Cautare



ATENTIE

Aceste informatii au doar scop informativ si in niciun caz nu trebuie sa inlocuiasca recomandarea medicului sau a personalului medical autorizat. Nu trebuie sa folositi aceste informatii pentru auto-diagnostic sau auto-tratament. Medipedia nu isi asuma responsabilitatea asupra efectelor pe care le poate avea folosirea acestor informatii in alte scopuri decat au fost oferite.

COPEGUS(R)
Denumire COPEGUS(R)
Descriere Tratamentul hepatitei cronice de tip C, numai ca parte a regimului combinat cu peginterferon alfa-2a sau cu interferon alfa-2a. Copegus nu trebuie utilizat în monoterapie.
Asocierea dintre Copegus şi peginterferon alfa-2a sau interferon alfa-2a este indicată la pacienţi adulţi, cu valori crescute ale transaminazelor şi la care testul pentru determinarea ARN-VHC plasmatic este pozitiv, inclusiv la pacienţii cu ciroză compensată. Regimurile combinate sunt indicate la pacienţii care nu au fost trataţi anterior, precum şi la pacienţii care au răspuns anterior la tratamentul cu interferon alfa şi care au avut recăderi după ce tratamentul a fost întrerupt.A se vedea Rezumatul Caracteristicilor Produsului (RCP) ale peginterferon alfa-2a sau interferon alfa -2a pentru informaţiile de prescriere pentru fiecare dintre aceste produse.
Denumire comuna internationala RIBAVIRINUM
Actiune terapeutica ANTIVARICOS
Prescriptie P-RF - Medicamente si produse medicamentoase care se elibereaza in farmacii pe baza de prescriptie medicala care se retine la farmacie
Forma farmaceutica Comprimate filmate
Concentratia 200 mg
Ambalaj Cutie x 1 flac. x 28 compr. film.
Valabilitate ambalaj 3 ani
Cod ATC J05AB04
Firma - Tara producatoare F. HOFFMANN LA ROCHE AG. - GERMANIA
Autorizatie de punere pe piata ROCHE ROMANIA SRL - ROMANIA

Ai un comentariu sau o intrebare despre COPEGUS ? Intreaba pe forum:  
Nume afisat:
E-mail (optional):
Intrebare:

Introduceti codul de mai sus:



>> ELENA (vizitator) : DOMNE AM UTILAZAT COPEGUS FARA PEGINTERFORON LAM LUAT CU L-ARGININE < DE 1000 MG SI INTRACELLULAR ANTI...
>> Miha (vizitator) : Am uitat sa imi iau doza azi dimineta, iau doua pastile dimineata si trei seara, ce sa fac acum? Cum...
>> Dr. Petre : Nu compensati nimic. Luati doza in mod normal.
>> DANIEL : Vand copegus.tratament pentru 2 luni,exp.2015,pret 1/3 fata de farmacie. 0724249575
>> ANGELO : CEL MAI BINE INTREABA DOCTORUL TAU CE TEA DIACNOSTICAT SI DAT REFERATUL EL STIE CEL MAI BINE CE AI VOIE...
>> ANGELO : sunt multe dar depinde de fie care organizm in patre si cum reactioneaza
>> angelo : e mica stai linistit sunt alte cazuri de temperatura si 40
>> Grecu Alexei (vizitator) : Buna. De o saptamina fac tratament pentru HCV (dubla terapie) vrea sa stiu cind aparoximativ apar reactiele...
>> dr. Oana Iordache : Nu exista o perioada standard.
>> dr. Oana Iordache : Cu placere.
Prospect si alte informatii despre COPEGUS(R), comprimate filmate       

AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR.  3190/2003/01-02-03-04                                                      Anexa 2

Rezumatul Caracteristicilor Produsului

 

 

 

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

 

 

 

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A PRODUSULUI MEDICAMENTOS

 

COPEGUS® comprimate filmate 200 miligrame (mg)

 

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

 

Un comprimat filmat conţine ribavirină 200 miligrame.

Pentru excipienţi, vezi 6.1

 

3. FORMA FARMACEUTICĂ

 

Comprimate filmate.

 

Comprimate filmate roz deschis, de formă ovală, (inscripţionate RIB 200 pe o parte şi ROCHE pe cealaltă).

 

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

 

Tratamentul hepatitei cronice de tip C, numai ca parte a regimului combinat cu peginterferon alfa-2a sau cu interferon alfa-2a. Copegus nu trebuie utilizat în monoterapie.

 

Asocierea dintre Copegus şi peginterferon alfa-2a sau interferon alfa-2a este indicată la pacienţi adulţi, cu valori crescute ale transaminazelor şi la care testul pentru determinarea ARN-VHC plasmatic este pozitiv, inclusiv la pacienţii cu ciroză compensată. Regimurile combinate sunt indicate la pacienţii care nu au fost trataţi anterior, precum şi la pacienţii care au răspuns anterior la tratamentul cu interferon alfa şi care au avut recăderi după ce tratamentul a fost întrerupt.

 

A se vedea Rezumatul Caracteristicilor Produsului (RCP) ale peginterferon alfa-2a sau interferon alfa -2a pentru informaţiile de prescriere pentru fiecare dintre aceste produse.

 

4.2 Doze şi mod de administrare

 

Tratamentul trebuie iniţiat şi monitorizat de către un medic cu experienţă în tratarea hepatitelor cronice de tip C.

 

Modul de administrare

 

Comprimatele filmate Copegus se administrează oral, divizat în două prize, concomitent cu ingestia de alimente (dimineaţa şi seara). Comprimatele filmate nu trebuie sparte sau mestecate. Având în vedere că ribavirina este considerată un potenţial teratogen, este necesară atenţie deosebită în mânuirea comprimatelor filmate sparte.

 

 

 

 

Doze

 

Copegus este utilizat în asociere cu peginterferon alfa-2a sau interferon alfa-2a. Doza exactă şi durata tratamentului depind de produsul de interferon utilizat.

 

A se vedea RCP-ul pentru peginterferon alfa-2a sau interferon alfa-2a pentru informaţii suplimentare despre doze şi durata tratamentului, în cazul în care Copegus este utilizat în asociere cu oricare dintre aceste produse.

 

Dozele în asociere cu peginterferon alfa-2a:

 

Dozele recomandate

Doza de Copegus recomandată  în asociere cu peginterferon alfa-2a, soluţie injectabilă depinde de genotipul viral şi de greutatea pacientului (vezi Tabelul 1).

 

Durata tratamentului

Durata tratamentului combinat cu peginterferon alfa-2a depinde de genotipul viral.

La pacienţii infectaţi cu VHC genotipul 1 sau 4 , indiferent de încărcătura virală, trebuie să se administreze tratamentul timp de 48 săptămâni.

La pacienţii infectaţi cu VHC genotipul 2/3, indiferent de încărcătura virală, trebuie să se administreze tratamentul timp de 24 săptămâni (Tabelul 1).

 

Tabelul 1 Dozele de Copegus recomandate în asociere cu Peginterferon alfa-2a

Genotip**

Doza zilnică de ribavirină

Durata tratamentului

Numărul de comprimate filmate Copegus a 200 mg ribavirină

Genotip 1 şi 4*

<75 kg=1000 mg ribavirină

≥75 kg=1200 mg ribavirină

48 săptămâni

48 săptămâni

5 (2 dimineaţa, 3 seara)

6 (3 dimineaţa, 3 seara)

Genotip 2/3

800 mg ribavirină

24 săptămâni

4 (2 dimineaţa, 2 seara)

*La grupul mic de pacienţi infectaţi cu genotipul 4, în toate grupurile de tratament în cadrul studiului NV15942(N=36), răspunsul virusologic susţinut (RVS) a fost cel mai mare în grupul pacienţilor trataţi timp de 48 săptămâni cu 1000 mg sau 1200 mg ribavirină (5-6 comprimate filmate Copegus) (N=9/11, 82%).

**La pacienţii infectaţi cu genotipul 5 sau 6 trebuie luat în considerare regimul standard de dozare (1000 mg ribavirină/1200 mg ribavirină, timp de 48 săptămâni).

 

Predictibilitatea lipsei de răspuns la tratament

 

La pacienţii, cu sau fără ciroză, trataţi cu Copegus în asociere cu peginterferon alfa-2a, eşecul obţinerii răspunsului susţinut a fost prezis de o lipsă precoce a răspunsului virusologic până în săptămâna 12. In cadrul studiilor clinice, răspunsul virusologic precoce a fost definit ca valori necuantificabile de ARN-VHC sau ca o scădere cu 99% (scădere 2 log) a titrului viral de la valoarea iniţială până în săptămâna 12 de tratament.

 

Pacienţii trataţi cu Copegus în asociere cu peginterferon alfa-2a care nu au avut un răspuns virusologic precoce este puţin probabil (<15%) să aibă răspuns virusologic susţinut la continuarea tratamentului.

 

In studiile clinice, 97 din 102 pacienţi dificil de tratat (genotipul 1) la care s-a administrat tratament combinat cu Copegus şi peginterferon alfa-2a  timp de 48 săptămâni şi care nu au avut răspuns virusologic precoce, au eşuat şi în atingerea răspunsului virusologic susţinut la 24 săptămâni după terapie. Aceasta indică o predictibilitate negativă de 95% până în săptamâna 12. La aceşti pacienţi, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului antiviral, în special dacă nu au ajuns în stadiul de ciroză.

 

Dozele în asociere cu interferon alfa-2a:

 

Dozele recomandate

 

Doza de Copegus recomandată în asociere cu interferon alfa-2a soluţie injectabilă depinde de greutatea pacientului (vezi Tabelul 2).

 

Durata tratamentului:

 

Pe baza rezultatelor studiilor clinice se recomandă ca pacienţii să fie trataţi obligatoriu cu tratamentul combinat cu interferon alfa-2a, timp de cel puţin şase luni.

 

La pacienţii cu infecţii VHC genotip 1, trebuie să se administreze tratament combinat, timp de 48 săptămâni.

 

La pacienţii infectaţi cu VHC cu alte genotipuri, decizia de a prelungi tratamentul mai mult de 48 săptămâni trebuie să se bazeze pe alţi factori de prognostic (cum sunt încărcătura virală la momentul începerii terapiei, sexul masculin, vârsta peste 40 ani şi evidenţa fibrozei în punte).

Tabelul 2 Dozele de Copegus recomandate în asociere cu Interferon alfa-2a

Greutatea pacientului (kg)

Doza zilnică de Copegus

Durata tratamentului

Numărul de comprimate filmate Copegus a 200 mg ribavirină

< 75

1000 mg ribavirină

24 sau 48 săptămâni

5  (2 dimineaţa, 3 seara)

= 75

1200 mg ribavirină

24 sau 48 săptămâni

6  (3 dimineaţa, 3 seara)

 

Modificări de doze pentru reacţii adverse

A se vedea Rezumatele Caracteristicilor Produsului (RCP) pentru peginterferon  alfa-2a sau interferon alfa-2a pentru informaţii suplimentare asupra ajustării dozelor şi a întreruperii tratamentului pentru fiecare dintre aceste medicamente.

 

Dacă în timpul tratamentului cu Copegus şi peginterferon alfa-2a sau interferon alfa-2a apar reacţii adverse grave sau modificări ale rezultatelor testelor de laborator, trebuie modificate dozele fiecărui medicament, până la dispariţia reacţiilor adverse. In cursul studiilor clinice, au fost dezvoltate ghiduri de modificare a dozelor (vezi Ghiduri de Modificare a Dozelor Pentru Tratamentul Anemiei Care Apare In Cursul Terapiei, Tabelul 3).

 

Dacă intoleranţa persistă după ajustarea dozelor, poate fi necesară întreruperea tratamentului cu Copegus sau a tratamentului cu Copegus şi peginterferon alfa-2a sau interferon alfa-2a.

 

Tabelul 3 Ghiduri de Modificare a Dozelor Pentru Tratamentul Anemiei Care Apare In Cursul Terapiei

Rezultate de laborator

Reducerea numai a dozei de Copegus la 600 mg ribavirină/zi* dacă:

Intreruperea Copegus dacă:**

Hemoglobina la pacienţii fără afecţiuni cardiace

   

< 10 g/dl

 

 < 8,5 g/dl

Hemoglobina: Pacienţi cu antecedente de afecţiuni cardiace stabile

scădere a hemoglobinei ≥ 2 g/dl în timpul oricărei perioade de 4 săptămâni în timpul tratamentului (reducere permanentă a dozei)

< 12 g/dl, în pofida reducerii dozei timp de 4 săptămâni

 

*La pacienţii la care doza de Copegus se reduce la 600 mg ribavirină zilnic, se administrează 200 mg ribavirină (un comprimat filmat Copegus) dimineaţa şi 400 mg ribavirină (două comprimate filmate Copegus) seara.

**Dacă anemia dispare, tratamentul cu Copegus poate fi reînceput cu 600 mg ribavirină zilnic şi doza poate fi crescută ulterior la 800 mg ribavirină zilnic. Cu toate acestea, nu este recomandată revenirea la dozele iniţiale.

 

Categorii speciale de populaţie

 

Utilizarea in insuficienţa renală: La pacienţii cu insuficienţă renală, schemele terapeutice recomandate de ribavirină (ajustate în funcţie de greutate până la 75 kg) au determinat o creştere substanţială a concentraţiilor plasmatice ale ribavirinei. La pacienţii cu creatininemie > 2 mg/dl sau cu clearance plasmatic al creatininei < 50 ml/min, care sunt sau nu hemodializaţi, nu există date suficiente cu privire la siguranţa şi eficacitatea ribavirinei, pentru a susţine recomandările de ajustare a dozelor. De aceea, la aceşti pacienţi, utilizarea ribavirinei este recomandată numai dacă este absolut necesar. Tratamentul trebuie început sau continuat (dacă insuficienţa renală a apărut în timpul terapiei) cu prudenţă şi este necesară monitorizarea atentă a hemoglobinemiei, precum şi măsuri de corectare care trebuie implementate în cursul terapiei, dacă este necesar (vezi pct. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale şi pct 5.2 Proprietăţi farmacocinetice).

 

Utilizarea in insuficienţa hepatică: Nu apar nici un fel de interacţiuni farmacocinetice între ribavirină şi funcţia hepatică (vezi pct 5.2 Proprietăţi farmacocinetice). De aceea, la pacienţii cu insuficienţă hepatică, nu este necesară nici o ajustare a dozelor Copegus. La pacienţii cu ciroză decompensată sau cu alte forme de insuficienţă hepatică severă, utilizarea peginterferon alfa-2a sau interferon alfa-2a este contraindicată.

 

Utilizarea la pacienţi cu vârste peste 65 ani: La pacienţii vârstnici, nu s-a dovedit existenţa nici unui efect  semnificativ asupra farmacocineticii ribavirinei. Cu toate acestea, ca şi la pacienţii tineri, funcţia renală trebuie evaluată înaintea administrarii Copegus.

 

Utilizarea la pacienţii cu vârste sub 18 ani: La aceşti pacienţi, nu au fost complet evaluate siguranţa şi eficacitatea ribavirinei în asociere cu peginterferon alfa-2a şi interferon alfa-2a. La copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani, nu se recomandă utilizarea Copegus.

 

4.3 Contraindicaţii

 

Vezi informaţiile privitoare la indicaţiile terapeutice ale peginterferon alfa-2a sau interferon alfa-2a pentru contraindicaţiile legate de administrarea fiecăruia dintre cele două medicamente.

 

- Hipersensibilitate la ribavirină sau la oricare dintre excipienţii produsului.

- Sarcină (vezi pct 4.4 Atenţionari şi precauţii speciale). Tratamentul  cu Copegus nu trebuie început, până când nu se obţine un test de sarcină negativ imediat înainte de iniţierea terapiei.

- Alăptare (vezi pct 4.7 Sarcina şi alăptarea).

- Afecţiuni cardiace severe pre-existente, inclusiv afecţiuni cardiace instabile sau necontrolate în ultimele 6 luni.

- Disfuncţii hepatice severe sau ciroză hepatică decompensată.

- Hemoglobinopatii (de exemplu, talasemii, siclemie).

 

4.4.Atenţionări   şi  precauţii  speciale 

 

Vezi informaţiile privitoare la indicaţiile terapeutice ale peginterferon alfa-2a sau interferon alfa-2a pentru atenţionări şi precauţii speciale suplimentare pentru fiecare dintre aceste medicamente.

 

Pe baza rezultatelor studiilor clinice, utilizarea ribavirinei în monoterapie nu este eficace şi Copegus nu trebuie utilizat în monoterapie.

 

Teratogenitate: vezi pct 4.6 Sarcina şi alăptarea.

Inainte de începerea terapiei cu ribavirină, medicul trebuie să informeze pacientul despre riscului teratogen al ribavirinei, despre necesitatea contracepţiei eficace şi continue, asupra posibilităţii ca metodele de contracepţie să eşueze şi asupra posibilelor consecinţe ale apariţiei unei sarcini în timpul terapiei cu ribavirină.

 

Carcinogenitate: In unele studii in vitro şi in vivo asupra genotoxicităţii, ribavirina s-a dovedit a fi mutagenă. Nu poate fi exclus un potenţial efect carcinogen al ribavirinei (vezi pct 5.3 Date preclinice de siguranţă).

 

Hemoliza şi aparatul cardiovascular: La până la 13% dintre pacienţii trataţi cu Copegus în doze de 1000-1200 mg ribavirină timp de 48 săptămâni în asociere cu peginterferon alfa-2a şi până la 19% dintre pacienţii trataţi cu interferon alfa-2a s-a observat a scădere a valorii hemoglobinei de până la < 10g/dl. Atunci când Copegus în doze de 800 mg ribavirină a fost administrat concomitent cu peginterferon alfa-2a timp de 24 săptămâni, 3% dintre pacienţi au prezentat o scădere a valorii hemoglobinei de până la < 10g/dl. Deşi ribavirina nu are efecte directe cardiovasculare, anemia asociată administrării Copegus poate determina deteriorarea funcţiei cardiace sau exacerbarea simptomelor afecţiunilor coronariene sau ambele. De aceea, la pacienţii cu afecţiuni cardiace preexistente, Copegus trebuie administrat cu prudenţă. Funcţia cardiacă trebuie evaluată înainte de începerea tratamentului şi monitorizată clinic în timpul terapiei; dacă apar modificări, terapia trebuie întreruptă (vezi pct 4.2 Doze şi mod de administrare). Pacienţii cu antecedente de insuficienţă cardiacă congestivă, infarct miocardic şi/sau afecţiuni cardiace anterioare sau curente trebuie monitorizaţi cu atenţie. Se recomandă ca la pacienţii cu afecţiuni cardiace preexistente să se efectueze o electrocardiogramă înainte şi în timpul tratamentului. Aritmiile cardiace (în special cele supraventriculare) răspund, de obicei, la tratamentul convenţional, dar pot necesita întreruperea tratamentului.

 

Hipersensibilitate acută: Dacă apare o reacţie de hipersensibilitate acută ( de exemplu, urticarie, angioedem, bronhoconstricţie, anafilaxie), tratamentul cu Copegus trebuie înterupt imediat şi trebuie iniţiat tratament adecvat. Nu este necesară întreruperea tratamentului dacă apare erupţie cutanată tranzitorie.

 

Funcţia hepatică: La pacienţii la care apare decompensare hepatică în timpul tratamentului, administrarea tratamentului combinat Copegus - interferon alfa-2a sau peginterferon alfa-2a  trebuie întreruptă. Tratamentul trebuie întrerupt atunci când creşterea valorilor ALT este progresivă şi semnificativă clinic, deşi dozele au fost reduse sau atuni când este însoţită de creşterea bilirubinei directe.

 

Psihiatrie sau Sistem Nervos Central (SNC): La unii pacienţi, în timpul tratamentului cu Copegus şi peginterferon alfa-2a sau interferon alfa-2a s-au observat reacţii adverse grave asupra SNC, în mod special depresie, gânduri suicidare şi sinucideri. In cazul administrării interferonului alfa-2a s-au observat alte reacţii adverse asupra SNC, incluzând comportament agresiv, confuzie şi alterarea statusului mental. In cazul în care pacienţii prezintă afecţiuni psihice sau ale SNC, inclusiv depresie clinic manifestă, se recomandă monitorizare atentă. Dacă apar astfel de simptome, gravitatea potenţială a acestor reacţii adverse trebuie avută în vedere. Dacă aceste simptome persistă sau se agravează, tratamentul cu Copegus şi peginterferon alfa-2a sau interferon alfa-2a trebuie întrerupt.

 

Insuficienţa renală: La pacienţii cu insuficienţă renală, farmacocinetica ribavirinei este modificată datorită scăderii clearance-ului aparent la aceşti pacienţi (vezi pct. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice). De aceea, se recomandă ca funcţia renală să fie evaluată la toti pacienţii înainte de iniţierea terapiei cu Copegus, de preferat prin măsurarea clearance-ului plasmatic al creatininei la pacientul respectiv. La pacienţii cu creatininemia > 2 mg/dl sau cu clearance-ul plasmatic al creatininei < 50ml/min, s-a observat o creştere substanţială a concentraţiilor plasmatice ale ribavirinei, în cazul utilizării schemelor terapeutice recomandate. La aceşti pacienţi, nu există date suficiente despre siguranţa şi eficacitatea Copegus pentru a susţine ajustarea dozelor. La astfel de pacienţi, hemodializaţi sau nu, nu trebuie iniţiată terapia cu Copegus sau nu trebuie continuată (dacă insuficienţa renală apare în cursul terapiei), decât dacă este absolut necesar. Este necesară prudenţă. In timpul tratamentului, valoarea hemoglobinei trebuie monitorizată atent şi, dacă este necesar, trebuie luate măsuri corectoare (vezi pct. 4.2 Doze şi mod de administrare şi pct. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice).

 

Co-infecţia HIV/VHC: Pacienţii cu hepatită cronica virală de tip C co-infectaţi cu HIV şi la care se administrează Terapie Anti-retrovirală Puternic Activă (TARPA) pot prezenta un risc crescut de apariţie a reacţiilor adverse grave (de exemplu, acidoză lactică, neuropatie periferică, pancreatită, decompensare hepatică la pacienţii HIV/VHC cu ciroză) (vezi pct. 4.4 Interacţiuni cu alte produse medicamentoase, alte interacţiuni).

 

Teste de laborator: La toţi pacienţii trebuie să se efectueze înainte de iniţierea terapiei teste hematologice standard şi teste biochimice (hemoleucograma completă cu formula leucocitară, numărul de trombocite, electroliţi, creatininemie, testele funcţionale hepatice, acid uric). Valorile iniţiale acceptabile care pot fi considerate ca reper înainte de iniţierea terapiei cu Copegus în asociere cu peginterferon alfa-2a sau interferon alfa-2a:

 

Hemoglobina :               ³ 12 g/dl (la femei);  ³ 13 g/dl (la bărbaţi)

Trombocite  :                 ³  90000/mm3

Numărul de neutrofile:  ³1500/mm3

 

Evaluările de laborator trebuie efectuate în săptămânile 2 şi 4 de tratament şi apoi periodic, după cum este adecvat clinic.

 

Pentru femeile de vârstă fertilă: Pacientele trebuie să efectueze lunar teste de sarcină de rutină în timpul tratamentului şi timp de 6 luni după încheierea tratamentului. Partenerele pacienţilor de sex masculin trebuie să efectueze lunar teste de sarcină de rutină în timpul tratamentului şi timp de 6 luni după încheierea tratamentului.

 

Datorită hemolizei, acidul uric poate să crească în timpul tratamentului cu Copegus, de aceea, la pacienţii predispuşi, potenţialul de apariţie al gutei trebuie atent monitorizat.

 

4.5.Interacţiuni  cu alte  produse  medicamentoase, alte interacţiuni

 

Au fost efectuate studii asupra interacţiunilor dintre ribavirină în asociere cu peginterferon alfa-2a şi inteferon alfa-2a şi antiacide. Concentraţiile plasmatice ale ribavirinei sunt similare în cazul administrării concomitente cu interferon alfa-2a sau peginterferon alfa-2a. Concentraţiile plasmatice ale ribavirinei sunt similare în cazul administrării în monoterapie sau în asociere cu interferon alfa-2a.

 

După întreruperea tratamentului cu Copegus, datorită timpului lung de înjumătăţire plasmatică al Copegus, orice potenţial de interacţiune poate persista până la 2 luni (de 5 ori timpul de înjumătăţire plasmatică al ribavirinei).

 

Rezultatele studiilor in vitro care au utilizat atât preparate microsomale de ficat uman, precum şi de şobolan, au indicat că nu există metabolism mediat de enzimele citocromului P450 pentru ribavirină. Ribavirina nu inhibă enzimele citocromului P450. Studiile de toxicitate nu au evidenţiat vreo acţiune de inducţie enzimatică a ribavirinei. De aceea, există un potenţial minim de interacţiuni bazate pe intervenţia enzimelor citocromului P450.

 

Antiacide: După administrarea orală a 600 miligrame ribavirină, biodisponibilitatea a fost redusă de administrarea concomitentă cu un antiacid conţinând magneziu, aluminiu sau meticonă; aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp de la momentul 0 la ultima concentraţie plasmatică măsurabilă (ASCtf) a scăzut cu 14%. In acest studiu, este posibil ca scăderea biodisponibilităţii să se manifeste datorită tranzitului întârziat al ribavirinei sau modificării pH-ului. Această interacţiune nu este considerată semnificativă clinic.

 

Analogi nucleozidici: Studiile in vitro, au dovedit că ribavirina inhibă fosforilarea zidovudinei şi stavudinei. Nu se cunoaşte semnificaţia clinică a acestei constatări. Cu toate acestea, aceste constatări in vitro indică posibilitatea ca utilizarea concomitentă a zidovudinei sau stavudinei să determine apariţia de viremii HIV crescute. De aceea, la pacienţii trataţi cu Copegus concomitent cu oricare dintre cele două medicamente, se recomandă ca valorile ARN HIV să fie monitorizate atent. Dacă valoarea ARN HIV creşte, trebuie reconsiderată utilizarea Copegus concomitent cu inhibitori de revers-transcriptază.

 

Didanozina(ddI): Ribavirina potenţează efectul antiretroviral al didanozinei (ddI) in vitro şi la animale, prin stimularea formării anabolitului activ trifosfat (ddATP). Această observaţie arată posibilitatea ca administrarea concomitentă  a ribavirinei şi ddI să poată creşte riscul apariţiei reacţiilor adverse datorate administrarii ddI (cum sunt, neuropatie periferică, pancreatită şi steatoză hepatică cu acidoză lactică). In timp ce semnificaţia clinică a acestor observaţii nu este cunoscută, un studiu asupra administrării concomitente a ribavirinei şi ddI la pacienţii cu HIV nu a dovedit scăderi ulterioare ale viremiei sau creşterea incidenţei reacţiilor adverse. Farmacocinetica ddI nu a fost semnificativ afectată de administrarea concomitentă de ribavirină, deşi ddATP intracelular nu a fost determinat.

 

4.6.Sarcina  şi  alăptarea

 

Date preclinice: Pentru ribavirină, a fost demonstrat un potenţial teratogen şi/sau embriocid semnificativ la toate speciile de animale la care s-au efectuat studii adecvate, aceste efecte apărând la doze mult mai mici decât cele recomandate la om. Au fost observate malformaţii ale craniului, bolţii palatine, ochilor, maxilarelor, membrelor, scheletului şi tractului gastro-intestinal. Incidenţa şi gravitatea efectelor teratogene au crescut cu creşterea dozei de ribavirină. Au fost reduse rata de supravieţuire a fătului şi a nou-născutului.

 

Pacienţi de sex feminin: La gravide, administrarea Copegus este contraindicată (vezi pct. 4.3 Contraindicaţii şi pct. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale). La pacienţii de sex feminin, sunt necesare precauţii speciale pentru a evita apariţia sarcinii. Tratamentul cu Copegus nu trebuie iniţiat până când nu se obţine un rezultat negativ la testul de sarcină, imediat înainte de iniţierea terapiei. Orice metodă contraceptivă poate eşua. De aceea, este foarte important ca femeile de vârstă fertilă şi partenerii lor să utilizaze simultan două forme eficace de contracepţie în timpul terapiei şi timp de 6 săptămâni după încheierea tratamentului; în acest timp, trebuie efectuate lunar teste de sarcină, de rutină. Dacă intervine o sarcină în timpul terapiei sau în perioada de 6 luni de la întreruperea terapiei, pacienta trebuie informată asupra riscului teratogen semnificativ al ribavirinei asupra fătului.

 

Pacienţii de sex masculin şi partenerele lor: Trebuie acordată o deosebită atenţie evitării apariţiei unei sarcini la partenerele pacienţilor de sex masculin care sunt trataţi cu Copegus. Ribavirina se acumulează la nivel intracelular şi se elimină foarte lent din organism. In studiile efectuate la animale, ribavirina a determinat modificări ale spermei la doze mai mici decât doza administrată la om. Nu se ştie dacă ribavirina conţinută în spermă exercită un efect teratogen asupra fertilizării ovulului. De aceea, pacienţilor de sex masculin şi partenerelor acestora de vârstă fertilă trebuie să li se recomande să utilizeze simultan două mijloace contraceptive eficace în timpul tratamentului cu Copegus şi încă o perioadă de 6 luni după încheierea terapiei. Femeile trebuie să aibă test de sarcină negativ, înainte de începerea tratamentului. Pacienţii de sex masculin ale căror partenere sunt gravide trebuie să fie instruiţi să utilizeze prezervativul pentru a minimaliza transportul de ribavirină către parteneră.

 

Alăptarea: Nu se ştie dacă ribavirina se excretă în laptele matern uman. Datorită reacţiilor adverse potenţiale la sugar, alăptarea trebuie întreruptă înainte de începerea tratamentului.

 

4.7.Efecte asupra  capacităţii  de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje

 

Copegus nu are sau are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje; cu toate acestea, peginterferonul alfa-2a sau interferonul alfa-2a utilizate concomitent pot să aibă un efect. Cu toate acestea, pacienţii care prezintă fatigabilitate, somnolenţă sau stare de confuzie în timpul tratamentului, trebuie atenţionaţi pentru a evita conducerea de vehicule sau folosirea de utilaje.

 

4.8.Reacţii adverse

 

Vezi informaţiile privitoare la indicaţiile terapeutice ale peginterferon alfa-2a sau interferon alfa-2a pentru informaţii suplimentare asupra reacţiilor adverse pentru fiecare dintre aceste medicamente.

 

Tabelul 4 prezintă, pe baza experienţei din studiile clinice desfăşurate pentru tratament de la 6 luni la un an, schemele terapeutice şi expunerea pacienţilor.

 

Tabel 4: Scheme terapeutice şi expunerea pacientului

Tratament

Schemă terapeutică

Numărul de pacienţi trataţi

Copegus +

Interferon alfa-2a

Copegus (1000 sau 1200 mg ribavirină pe zi) + 6 milioane UI interferon alfa-2a de trei ori pe săptămână timp de 3 sau 6 luni, urmate de 3 milioane UI interferon alfa-2a de trei ori pe săptămână timp de 3-9 luni

755

Copegus +

Peginterferon alfa-2a

Copegus (800,1000 sau 1200 mg ribavirină pe zi) + 180 mcg peginterferon alfa-2a o dată pe săptămână timp de 24 sau 48 săptămâni

1735

 

Tabelul 5 prezintă cele mai frecvente reacţii adverse raportate la  ³10% dintre pacienţii la care s-au administrat Copegus şi interferon alfa-2a sau peginterferon alfa-2a.

 

In comparaţie cu tratamentul de 48 săptămâni cu Copegus în doză de 1000/1200 miligrame ribavirină şi 180 micrograme peginterferon alfa-2a, reducerea duratei tratamentului la 24 săptămâni şi a dozei Copegus la 800 miligrame ribavirină a determinat scăderea incidenţei reacţiilor adverse grave (11% faţă de 3%), a întreruperilor precoce ale tratamentului din motive de siguranţă (13% faţă de 5%) şi a necesităţii modificării dozei Copegus (39% faţă de 19%).

 

Datele prezentate în Tabelul 5 sunt obţinute din trei studii clinice diferite şi de aceea nu pot fi comparate direct. In studiul asupra tratamentului combinat peginterferon-alfa-2a şi Copegus, spre deosebire de studiul asupra tratamentului combinat interferon alfa-2a şi Copegus, manifestările pseudogripale sau evenimentele gastro-intestinale au fost raportate ca evenimente individuale.

 

TABELUL 5: Reacţii adverse (³10% incidenţă în oricare dintre grupele de tratament)

 

Copegus

800 mg ribavirină

şi

180 micrograme

Peginterferon

alfa-2a

 

(NV 15942)

 

24 săptămâni

N=207

Copegus

1000 sau 1200 mg ribavirină

şi

180 micrograme

Peginterferon

alfa-2a

 

(NV 15801+ NV 15942)

 

48 săptămâni

N=889

Copegus

1000 sau 1200 mg ribavirină

şi

6 - 3 MUI

IFN alfa-2a

 

(M23153)

 

24 - 48 săptămâni

N=755

Corpul ca întreg

%

%

%

 

 

 

 

Afecţiuni metabolice şi de nutriţie

 

 

 

Anorexie

20%

27%

Vezi simptomele gastro-intestinale

 

 

 

 

Afecţiuni neurologice şi psihice

 

 

 

 Insomnie

30%

32%

5%

 Iritabilitate

28%

24%

2%

 Depresie

17%

21%

7%

 Ameţeli

13%

15%

-

Afectarea capacităţii de concentrare        

8%

10%

-

 

 

 

 

Afecţiuni respiratorii, toracice şi mediastinale

 

 

 

 Dispnee

11%

13%

2%

 Tuse

8%

13%

1%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Afecţiuni gastro-intestinale

 

 

 

Greaţă

29%

28%

Simptomele gastro-intestinale

31%

includ una sau mai multe din următoarele: greaţă, diaree, dureri abdominale, anorexie

 

Diaree

15%

14%

Dureri abdominale

 9%

10%

 

 

 

 

Afecţiuni cutanate şi ale  ţesutului celular subcutanat

 

 

 

 Alopecie

25%

24%

6%

 Prurit

25%

21%

5%

 

 

 

 

Afecţiuni osteo-articulare, musculare şi ale ţesutului conjunctiv

 

 

 

Mialgii

42%

38%

Vezi manifestări pseudogripale

Artralgii

20%

22%

 

 

 

 

Tulburări generale şi reacţii adverse la locul de puncţie

 

 

 

Cefalee

48%

47%

Manifestări pseudogripale 66%

includ una sau mai multe din următoarele: cefalee, fatigabilitate, febră, rigiditate, mialgii şi artralgii

Fatigabilitate

45%

49%

Febră

37%

39%

Rigiditate

30%

25%

Astenie

18%

15%

Durere

9%

10%

Reacţii la locul de puncţie

28%

21%

<1%

 

Reacţiile adverse raportate la ³ 2% dar la < 10% dintre pacienţii trataţi cu Copegus în asociere cu peginterferon alfa-2a sau Copegus în asociere cu interferon alfa-2a sunt:

 

Afecţiuni hematologice: adenopatii, anemie.

 

Afecţiuni endocrine: hipotiroidism, hipertiroidism.

 

Afecţiuni metabolice şi de nutriţie: scădere ponderală.

 

Afecţiuni neurologice şi psihice: tulburări de memorie, tulburări de gust, parestezii, hiperestezie, tremor, tulburări emoţionale, tulburări de dispoziţie, nervozitate, agresivitate, scăderea libidoului, impotenţă sexuală.

 

Afecţiuni oftalmologice: tulburări de vedere, xeroftalmie, inflamaţie oculară, dureri oculare.

 

Tulburări cardiace: palpitaţii.

 

Afecţiuni ale aparatului respirator: infecţii ale tractului respirator superior, faringite, rinită, rinofaringită, sinuzită, pneumonie, senzaţie de constricţie toracică, dispnee de efort, epistaxis.

 

Afecţiuni gastro-intestinale: vărsături, dispepsie, gastrită, flatulenţă, xerostomie, ulceraţii ale mucoasei bucale, gingivoragii, gingivită, cheilită, constipaţie.

 

Afecţiuni cutanate şi ale  ţesutului celular subcutanat: afecţiuni cutanate, erupţii cutanate, eczeme, psoriazis, urticarie, reacţii de fotosensibilitate, hipersudoraţie, transpiraţii nocturne.

 

Afecţiuni osteo-articulare, musculare şi ale ţesutului conjunctiv: dureri osoase, lombalgii, cefalalgii, crampe musculare, slăbiciune musculară, mialgii şi dureri osoase.

 

Tulburări generale şi reacţii adverse la locul de puncţie: manifestări pseudogripale, letargie – stare generală alterată, frisoane, hiperemie facială, slăbiciune, herpex simplex, dureri toracice.

 

Ca şi în cazul tratamentului cu alţi interferoni alfa, la pacienţii cu tratament combinat peginterferon alfa-2a/Copegus sau interferon alfa-2a/Copegus, în cadrul studiilor clinice, au fost raportate următoarele evenimente adverse grave mai puţin frecvente - rare: infecţii ale tractului respirator inferior, infecţii cutanate, otită externă, endocardită, tentativă de suicid, supradozaj medicamentos, disfuncţii hepatice, steatoză hepatică, colangită, carcinom hepatic, ulcer gastric sau duodenal, hemoragii digestive, reacţii pancreatice reversibile (de exemplu, creşterea concentraţiilor plasmatice ale amilazei/lipazei cu sau fără dureri abdominale), aritmii cardiace, fibrilaţie atrială, pericardită, angină pectorală, vertij, fenomene autoimune (de exemplu, purpură trombocitopenică idiopatică), miozită, neuropatie periferică, pneumonie interstiţială cu evoluţie spre deces, embolie pulmonară, ulcer cornean, comă şi hemoragie cerebrală.

 

Intr-un studiu clinic (NV15801), la 1%(5/451) dintre pacienţii la care s-a administrat peginterferon alfa-2a concomitent cu Copegus au fost raportate idei de suicid sau tentative de suicid.

 

Rezultatele analizelor de laborator: în studiile clinice asupra administrării Copegus în asociere cu peginterferon alfa-2a sau interferon alfa-2a, majoritatea cazurilor de modificări ale rezultatelor analizelor de laborator au fost tratate prin ajustarea dozelor (vezi pct. 4.2 Doze şi mod de administrare, Ghiduri de modificare a dozelor).

 

Hemoliza este reacţia adversă toxică care defineşte tratamentul cu ribavirină. La până la 13% dintre pacienţii trataţi cu Copegus în doze de 1000/1200 miligrame ribavirină timp de 48 săptămâni în asociere cu peginterferon alfa-2a şi la până la 19% dintre cei trataţi în asociere cu interferon alfa-2a s-a observat o scădere hemoglobinemiei de până la < 10 g/dl. In cazul în care Copegus în doze de 800 miligrame ribavirină se administrează concomitent cu peginterferon alfa-2a timp de 24 săptămâni, 3% dintre pacienţi au prezentat o scădere a hemoglobinemiei  de până la < 10g/dl. Nu este de aşteptat să fie necesar ca pacienţii să întrerupă tratamentul numai datorită scăderii hemoglobinemiei. In majoritatea cazurilor scăderea valorilor hemoglobinei apare în prima perioadă a tratamentului şi se stabilizează odată cu  o creştere compensatorie a reticulocitelor.

 

Majoritatea cazurilor de anemie, leucopenie şi trombocitopenie au fost uşoare (gradul 1 WHO). Modificările rezultatelor testelor de laborator de gradul 2 WHO  au fost raportate pentru hemoglobină (4% dintre pacienţi), leucocite (24% dintre pacienţi) şi trombocite (2% dintre pacienţi). La 24% (216/887) şi respectiv 5% (41/887) dintre pacienţii la care s-a administrat Copegus în doze de 1000/1200 miligrame ribavirină 48 săptămâni în asociere cu peginterferon alfa-2a au fost observate neutropenie moderată ( numărul absolut de neutrofile (NAC): 0,749-0,5 x 109/L) şi severă (NAC: < 0,5 x 109/L).

 

La unii pacienţi tratati cu Copegus în asociere cu peginterferon alfa-2a sau interferon alfa-2a s-a observat  o creştere a valorilor acidului uric şi a bilirubinemiei indirecte asociată cu hemoliză, iar valorile au revenit la nivelul iniţial într-o perioadă de 4 săptămâni după încheierea tratamentului. In cazuri rare (2/755), acestea au fost  asociate cu manifestări clinice (gută acută).

 

4.9.Supradozaj

 

In studiile clinice nu a fost raportat nici un caz de supradozaj cu Copegus. Ribavirina nu se elimină eficace prin hemodializă.

 

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1. Proprietăţi  farmacodinamice

 

Grupa  farmacoterapeutică : antivirale cu acţiune directă, nucleozide şi nucleotide exclusiv inhibitori de reverstranscriptază.

Cod ATC: J05A B04

 

Mecanism de acţiune: ribavirina este un analog sintetic de nucleozidă care are activitate in vitro asupra unor virusuri ARN şi ADN. Nu este cunoscut mecanismul prin care ribavirina administrată concomitent cu peginterferon alfa-2a sau interferon alfa-2a este eficace împotriva VHC.

 

In mai multe studii clinice a fost investigată administrarea orală a ribavirinei în monoterapie pentru tratamentul hepatitelor cronice de tip C. După 6 - 12 luni de tratament şi după 6 luni de monitorizare, rezultatele acestor studii au arătat că ribavirina administrată în monoterapie nu are efect în eliminarea virusului hepatic (ARN-VHC) sau în ameliorarea histologiei hepatice.

 

Rezultatele studiilor clinice

 

Copegus în asociere cu peginterferon alfa-2a

 

Predictibilitatea răspunsului

         

Pacienţii care au un răspuns virusologic precoce până în săptămâna 12 (86% din totalul de pacienti trataţi) au o probabilitate crescută de atingere a unui răspuns virusologic susţinut după încheierea completă a tratamentului. Un răspuns virusologic precoce este definit ca valori necuantificabile de ARN-VHC sau o scădere de cel puţin 99% (scădere 2 log) a titrului viral faţă de valoarea iniţială până în săptămâna 12 de tratament. In studiile clinice, 66% dintre pacienţii care au avut un răspuns virusologic precoce au avut răspuns virusologic susţinut.

 

Rezultatele studiilor clinice

In două studii pivot (NV 15801 şi NV 15942) au fost trataţi 2405 pacienţi . Eficacitatea a fost evaluată ca răspuns virusologic susţinut la 24 săptămâni după întreruperea tratamentului.

 

In primul studiu cu Copegus administrat concomitent cu peginterferon alfa-2a (NV15801), 1121 pacienţi au fost trataţi timp de 48 săptămâni cu una dintre următoarele asocieri medicamentoase:

Copegus (1000/1200 miligrame ribavirină pe zi) + peginterferon alfa-2a (180 micrograme peginterferon alfa-2a, o dată pe săptămână), N=453;

-  Placebo + peginterferon alfa-2a (180 micrograme peginterferon alfa-2a, o dată pe săptămână), N=224;

-  Ribavirină (1000/1200 miligrame ribavirină pe zi) + interferon alfa-2b (3 MUI interferon alfa-2b de trei ori pe săptămână), N=444.

 

In acest studiu, în cazul administrării concomitente de Copegus şi peginterferon alfa-2a, rata răspunsului virusologic susţinut (evaluat la 24 săptămâni după terapie) a fost semnificativ mai mare decât ratele de răspuns la ribavirină în asociere cu interferon alfa-2b sau la peginterferon alfa-2a în monoterapie (vezi Tabelul 6). Aceste constatări se aplică în mod similar la pacienţii care erau infectaţi cu VHC genotipul 1 sau genotipurile 2/3. La pacienţii cu ciroză, în cazul administrării concomitente de Copegus şi peginterferon alfa-2a, rata de răspuns virusologic susţinut a fost de 23/56 (41%).

 

In studiul NV 15942, 1284 pacienţi au fost trataţi timp de 24 săptămâni sau timp de 48 săptămâni cu una dintre următoarele asocieri medicamentoase:

- Copegus (800 miligrame ribavirină pe zi) + peginterferon alfa-2a (180 micrograme peginterferon alfa-2a, o dată pe săptămână) timp de 24 săptămâni de tratament, N=207;

Copegus (1000/1200 miligrame ribavirină pe zi, în funcţie de greutate) + peginterferon alfa-2a (180 micrograme peginterferon alfa-2a, o dată pe săptămână) timp de 24 săptămâni de tratament, N=280;

Copegus (800 miligrame ribavirină pe zi) +peginterferon alfa-2a (180 micrograme peginterferon alfa-2a, o dată pe săptămână) timp de 48 săptămâni de tratament, N=361;

Copegus (1000/1200 miligrame ribavirină pe zi, în funcţie de greutate) + peginterferon alfa-2a (180 micrograme peginterferon alfa-2a, o dată pe săptămână)  timp de 48 săptămâni de tratament, N=436.

 

Răspunsurile virusologice din ambele studii, după 48 săptămâni de tratament cu Copegus în doze de 1000/1200 miligrame ribavirină în asociere cu peginterferon alfa-2a, sunt prezentate în Tabelul 6.

 

         Tabelul 6  Răspunsul virusologic la pacienţi non-cirotici şi cirotici

 

Studiul NV 15942

Studiul NV 15801

Copegus

1000/1200 mg ribavirină

şi

180 micrograme Peginterferon alfa-2a (N=436)

48 săptămâni

Copegus

1000/1200 mg ribavirină

şi

180 micrograme Peginterferon alfa-2a (N=453)

48 săptămâni

1000/1200 mg ribavirină

şi

3 MUI

Interferon alfa-2b

(N=444)

48 săptămâni

Răspunsul la încheierea tratamentului

68%

69%

52%

Răspunsul general susţinut

63%

54%

45%

Răspunsul virusologic a fost definit ca ARN-VHC nedetectabil măsurat cu Test VHC AMPLICORTM COBAS , versiunea 2,0 (limita de detectare 100 copii/ml echivalent cu 50 UI/ml).

 

La pacientii trataţi cu Copegus şi peginterferon alfa-2a, pe baza genotipului şi a încărcăturii virale, răspunsul virusologic este prezentat în Tabelul 7. Rezultatele studiului NV 15942 furnizează explicaţia pentru recomandările de scheme terapeutice în funcţie de genotip (vezi Tabelul 1).

- La pacienţii cu genotipul 1, răspunsul virusologic susţinut a fost mai mare la grupul tratat timp de 48 săptămâni cu Copegus în doză de 1000 sau 1200 miligrame ribavirină şi 180 micrograme peginterferon alfa-2a.

- La pacienţii cu genotipul non-1 (predominant genotipul 2 şi 3), răspunsul virusologic susţinut a fost similar la grupul tratat 48 săptămâni cu Copegus în doză de 1000 sau 1200 miligrame ribavirină şi 180 micrograme peginterferon alfa-2a şi grupul tratat timp de 24 săptămâni cu Copegus în doză de 800 miligrame ribavirină şi 180 micrograme peginterferon alfa-2a.

- La pacienţii cu genotipul 4, tratamentul de 48 săptămâni cu Copegus în doză de 1000 sau 1200 miligrame ribavirină şi 180 micrograme peginterferon alfa-2a pare a fi mai eficace la numărul mic de pacienţi evaluat (N=36).

 

Aceste tipuri de răspuns nu au fost influenţate de încărcătura virală sau de prezenţa/absenţa cirozei, de aceea recomandările de tratament sunt independente de aceste caracteristici iniţiale.

 

         Tabelul 7  Răspuns Virusologic Susţinut în funcţie de Genotip şi Incărcătură Virală

 

 

Studiul NV 15942

Studiul NV 15801

 

Copegus

800 mg ribavirină

şi

180 micrograme Peginterferon alfa-2a

24 săptămâni

Copegus

1000/1200 mg ribavirină

şi

180 micrograme Peginterferon alfa-2a

48 săptămâni

Copegus

1000/1200 mg ribavirină

şi

180 micrograme Peginterferon alfa-2a

48 săptămâni

1000/1200 mg ribavirină

şi

3 MUI

Interferon alfa-2b

48 săptămâni

Genotip 1

Incărcătură virală mică

Incărcătură virală mare

29%

41%

 

16%

52%

65%

 

47%

45%

53%

 

40 %

36%

44%

 

33%

 

 

Studiul NV 15942

Studiul NV 15801

 

Copegus

800 mg ribavirină

şi

180 micrograme Peginterferon alfa-2a

24 săptămâni

Copegus

1000/1200 mg ribavirină

şi

180 micrograme Peginterferon alfa-2a

48 săptămâni

Copegus

1000/1200 mg ribavirină

şi

180 micrograme Peginterferon alfa-2a

48 săptămâni

1000/1200 mg ribavirină

şi

3 MUI

Interferon alfa-2b

48 săptămâni

Genotip non-1

Incarcatura virala mica

Incarcatura virala mare

Genotip 2/3

Genotip 4

80%

77%

 

82%

 

84%

0%

81%

79%

 

81%

 

80%

82%

72%

75%

 

70%

 

71%

77%

60%

68%

 

55%

 

61%

45%

 

In aceste studii clinice nu a fost inclus nici un pacient cu infecţie concomitentă cu VHC şi HIV.

 

Copegus în asociere cu interferon alfa-2a

La pacienţi naivi (netrataţi anterior) şi la pacienţi cu recăderi care au avut hepatită cronică de tip C documentată virusologic, biochimic şi histologic, în studii clinice, a fost comparată eficacitatea terapeutică a interferonului alfa-2a în monoterapie şi în asociere cu ribavirina administrată oral. La 6 luni de la sfârşitul tratamentului au fost evaluate răspunsurile susţinute biochimic şi virusologic, precum şi ameliorarea histologică.

 

La pacienţii cu recăderi (M23136; N=99), a fost observată o creştere semnificativă statistic de 10 ori (de la 4% la 43%; p<0,01) a răspunsului virusologic susţinut şi a răspunsului biochimic. De asemenea, profilul favorabil al tratamentului combinat a fost reflectat în ratele de răspuns faţă de genotipul VHC sau faţă de încărcătura virală iniţială. La braţele cu terapie combinată  şi, respectiv, monoterapie cu interferon, ratele de răspuns susţinut la pacienţii cu HCV genotipul 1 au fost de 28% faţă de 0% şi pentru genotipurile non-1 au fost de 58% faţă de 8%. In plus, ameliorarea histologică favorizează tratamentul combinat. Intr-un studiu restrâns, la pacienţii naivi (N=40), în cazul administrării concomitente de 3 MUI interferon alfa-2a de 3 ori pe săptămână cu ribavirină, au fost raportate rezultate favorabile (monoterapie faţă de tratament combinat; 6% faţă de 48%, p<0,04).

 

5.2. Proprietăţi   farmacocinetice

 

După administrarea orală a unei doze unice de Copegus, ribavirina este rapid absorbită (Tmax mediu = 1-2 ore). După administrarea de doze unice de Copegus timpul mediu de înjumătăţire plasmatică terminal variază într-un interval cuprins între 140 şi 160 ore. Datele din literatură cu privire la ribavirină demonstrează că absorbţia se extinde până la 10% din dozele marcate radioactiv excretate în materiile fecale. Cu toate acestea, biodisponibilitatea absolută este de aproximativ 45%-65%, ceea ce pare a se datora metabolizării la primul pasaj. După administrarea dozelor unice de 200-1200 mg ribavirină există o relaţie lineară între doză şi ASCtf. Clearance-ul plasmatic aparent mediu al ribavirinei este cuprins în intervalul 22 - 29 litri/oră. După administrarea Copegus, volumul de distribuţie este de aproximativ 4500 litri. Ribavirina nu se leaga de proteinele plasmatice.

S-a dovedit că după administrarea orală de doze unice de Copegus, ribavirina determină o mare variabilitate farmacocinetică inter- şi intra-subiecţi (variabilitate intra-subiecţi de £25% atât pentru ASC, precum şi pentru Cmax), ceea ce se poate datora metabolizării extensive la primul pasaj şi distribuţiei tisulare.

 

Transportul ribavirinei în compartimentele non-plasmatice a fost cel mai intens studiat în eritrocite şi s-a identificat a se efectua, în primul rând, pe calea unui transportor nucleozidic echilibrant de tipul es. Acest tip de transportor este prezent pe toate tipurile virtuale de celule şi poate fi responsabil pentru volumul mare de distribuţie al ribavirinei. Raportul în sânge: concentraţia plasmatică a ribavirinei este de aproximativ 60:1; excesul de ribavirină în sânge se găseşte sub formă de nucleotide de ribavirină sechestrate în eritrocite.

 

Ribavirina se metabolizează pe două căi: 1)o cale de fosforilare reversibilă, 2) o cale de metabolizare care implică deribozilare şi hidroliză a amidelor care determină formarea unui metabolit triazol-carboxiacid. Ribavirina, precum şi ambii săi metaboliţii triazol-carboxiamidă şi triazol-acid carboxilic sunt excretaţi pe cale renală.

 

Conform datelor din literatură, după administrarea de mai multe doze, ribavirina se acumulează extensiv în plasmă, ASC12h fiind de şase ori mai mare decât cea de după administrarea de doze unice. După administrarea orală de doze de 600 mg ribavirină de două ori pe zi, starea de echilibru a fost atinsă după aproximativ 4 săptămâni, cu o valoare medie a concentraţiilor plasmatice în faza de platou de aproximativ 2200 ng/ml. După întreruperea administrării, timpul de înjumătăţire plasmatică a fost de aproximativ 300 ore, ceea ce reflectă, probabil, eliminarea lentă din compartimentele non-plasmatice.

 

Efectul alimentelor: După administrarea unei doze unice Copegus de 600 mg ribavirină concomitent cu ingestia unei mese cu conţinut mare de lipide, biodisponibilitatea a fost crescută. In cazul în care Copegus a fost administrat concomitent cu un mic-dejun cu conţinut mare de lipide faţă de situaţia în care a fost administrat à jeun, ASC(0-192 h) şi Cmax au crescut cu 42%, respectiv 66%. Nu se cunoaşte semnificaţia clinică a acestor rezultate obţinute într-un studiu cu doză unică. Expunerea la ribavirină după administrarea de doze multiple concomitent cu ingestia de alimente, a fost comparabilă la pacienţii la care s-au administrat peginterferon alfa-2a şi Copegus şi la cei la care s-au administrat interferon alfa-2b şi Copegus. Pentru obţinerea unor concentraţii plasmatice optime ale ribavirinei, se recomandă ca ribavirina să fie administrată concomitent cu ingestia de alimente.

 

Funcţia renală: La pacienţii cu disfuncţie renală, comparativ cu subiecţii martor la care clearance-ul plasmatic al creatininei a fost mai mare de 90 ml/min, după administrarea în priză unică, farmacocinetica ribavirinei a fost modificată (creşterea ASCtf şi Cmax). Clearance-ul plasmatic al ribavirinei  este semnificativ redus la pacienţii cu creatininemia > 2mg/dl sau cu clearance-ul plasmatic al creatininei < 50 ml/min. Nu există date suficiente asupra eficacităţii şi siguranţei administrării de ribavirină la această grupă de pacienţi, pentru a se putea susţine recomandări de ajustare a dozelor. Concentraţiile plasmatice ale ribavirinei nu sunt modificate de hemodializă.

 

Funcţia hepatică: La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară, moderată sau severă (clasificarea Child-Pugh A, B sau C), după administrarea de prize unice, farmacocinetica ribavirinei este similară cu cea a subiecţilor martor normali.

 

Utilizarea la pacienţii cu vârste peste 65 ani: La vârstnici, nu s-au efectuat evaluări farmacocinetice specifice. Cu toate acestea, într-un studiu de farmacocinetică publicat, vârsta nu a fost un factor cheie în cinetica ribavirinei; funcţia renală este factorul determinant.

 

Pacienţii cu vârsta sub 18 ani: La pacienţii cu vârsta sub 18 ani, proprietăţile farmacocinetice ale ribavirinei nu au fost complet evaluate. Copegus în asociere cu peginterferon alfa-2a sau cu interferon alfa-2b este indicat pentru tratamentul hepatitelor cronice de tip C numai la pacienţii cu vârsta de 18 ani sau mai mare.

 

Farmacocinetica la diferite grupe populaţionale: A fost efectuată o analiză a farmacocineticii la diferite grupe populaţionale utilizând valori ale concentraţiilor plasmatice ale ribavirinei din cinci studii clinice. In timp ce greutatea şi rasa au fost covariabile semnificative statistic pentru modelul de clearance plasmatic al ribavirinei, numai efectul greutăţii a fost semnificativ clinic. Clearance-ul plasmatic al ribavirinei a crescut ca funcţie a greutăţii şi a fost prezis a varia de la 17,7 la 24,8 L/oră, într-un interval de  greutate de la 44 la 155 kg. Clearance-ul creatininei (mai mare decat 34 ml/min) nu a afectat clearance-ul plasmatic al ribavirinei.

 

5.3. Date  preclinice  de  siguranţă

 

La toate speciile la care au fost efectuate studii adecvate cu doze mult mai mici decât doza recomandată la om, ribavirina este embriotoxică şi/sau teratogenă. Au fost remarcate malformaţii ale craniului, bolţii palatine, ochilor, obrajilor, feţei, scheletului şi tractului gastro-intestinal. Incidenţa şi gravitatea efectelor teratogene cresc odată cu creşterea dozelor. Supravieţuirea fătului şi a nou-născutului sunt reduse.

 

In studiile efectuate la animale, inclusiv la câine şi maimuţă, principala ţintă a toxicităţii ribavirinei au fost eritrocitele. La scurt timp după iniţierea terapiei a apărut anemia, care este rapid reversibilă după întreruperea tratamentului. Intr-un studiu subcronic, la şobolan, după administrarea de doze mai mari de 160 mg ribavirină/kg şi zi, a fost observată anemie hipoplastică.

 

In cadrul studiilor de toxicitate la doze repetate efectuate la rozătoare şi câine s-au observat leucopenie şi/sau limfopenie constantă după administrarea de ribavirină şi aceleaşi modificări, însă tranzitorii, la maimuţa tratată cu ribavirină în cadrul unui studiu subcronic. Studiile de toxicitate la doze repetate efectuate la şobolan au arătat depleţie limfo-timică şi/sau depleţia ariilor timus-dependente ale splinei (tecile limfoide periarteriolare, pulpa albă pulp) şi ale ganglionului limfatic mezenteric. La câine, după administrarea de doze repetate de ribavirină, s-a constatat dilataţiei/necroză extinsă a criptelor intestinale ale duodenului, precum şi inflamaţia cronică a intestinului subţire şi eroziunea ileonului.

 

La şoarece, în studiile cu doze repetate pentru evaluarea efectelor induse de ribavirină asupra testiculelor şi spermei,  au apărut modificări ale spermei la doze mult mai mici decât cele terapeutice. După întreruperea tratamentului, pe parcursul unuia sau a două cicluri spermatogene, a apărut refacerea esenţială totală a toxicităţii testiculare induse de ribavirină.

 

Studiile de genotoxicitate au demonstrat că ribavirina exercită activitate genotoxică. Ribavirina a fost activa intr-un test de transformare in vitro. La şobolan, evaluarea efectului letal a furnizat rezultate negative, indicând faptul că, dacă au apărut mutaţii la şobolan, acestea  nu au fost transmise prin gameţii masculini. Ribavirina este un posibil carcinogen uman.

 

La maimuţă, administrarea de ribavirină în asociere cu peginterferon alfa-2a nu determină nici un efect toxic neprevăzut. Modificarea majoră datorată tratamentului a fost anemia reversibilă, uşoară până la moderată, a cărei severitate a fost mai mare decât cea produsă de oricare dintre substanţele active administrate în monoterapie.

 

6. PROPRIETĂŢI  FARMACEUTICE

6.1.Lista  excipienţilor

 

Nucleu: amidon pregelatinizat, amidonglicolat de sodiu, celuloză microcristalină, amidon de porumb, stearat de magneziu.

Film: hidroxipropilmetilceluloză, talc, dioxid de titan (E 171), oxid galben de fer (E 172), oxid roşu de fer (E 172), etilceluloză dispersie apoasă, triacetină.

 

6.2.Incompatibilităţi

 

Nu este cazul.

 

6.3.Perioada  de  valabilitate

 

3 ani.

 

6.4.Precauţii  speciale  pentru  păstrare

 

A se păstra în ambalajul original.

6.5.Natura  şi  conţinutul  ambalajului

 

Cutie cu un flacon din polietilenă de densitate mare (HDPE) cu un sistem securizat de închidere din polipropilen a 28 comprimate filmate.

Cutie cu un flacon din polietilenă de densitate mare (HDPE) cu un sistem securizat de închidere din polipropilen a 42 comprimate filmate.

Cutie cu un flacon din polietilenă de densitate mare (HDPE) cu un sistem securizat de închidere din polipropilen a 112 comprimate filmate.

Cutie cu un flacon din polietilenă de densitate mare (HDPE) cu un sistem securizat de închidere din polipropilen a 168 comprimate filmate.

 

6.6.Instrucţiuni privind pregătirea produsului medicamentos în vederea administrării şi manipularea sa

 

Nu sunt necesare.

 

7.  DEŢINĂTORUL  AUTORIZAŢIEI  DE  PUNERE PE PIAŢĂ

 

F. Hoffmann – La Roche,

4070 Basel, Elveţia

 

8.   NUMĂRUL DIN REGISTRUL  PRODUSELOR  MEDICAMENTOASE

 

3190/2003/01-02-03-04

 

9. DATA AUTORIZĂRII SAU A ULTIMEI REAUTORIZĂRI

 

Autorizare – Februarie, 2003

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

 

Martie 2004

Ai o intrebare despre acest medicament? Poti intreba aici.