Cautare



ATENTIE

Aceste informatii au doar scop informativ si in niciun caz nu trebuie sa inlocuiasca recomandarea medicului sau a personalului medical autorizat. Nu trebuie sa folositi aceste informatii pentru auto-diagnostic sau auto-tratament. Medipedia nu isi asuma responsabilitatea asupra efectelor pe care le poate avea folosirea acestor informatii in alte scopuri decat au fost oferite.

SEBIVO 600mg
Denumire SEBIVO 600mg
Descriere Sebivo este indicat pentru tratamentul hepatitei cronice B la pacienţii adulţi cu boală de ficat compensată şi semne de replicare virală, valoare plasmatică crescută în mod repetat a alanin aminotransferazei (ALT) şi cu semne histologice de inflamare activă şi/sau fibroză. A se vedea pct. 5.1 pentru detaliile studiului şi caracteristicile specifice pacientului, pe care se bazează această indicaţie.
Denumire comuna internationala TELBIVUDINUM
Actiune terapeutica ANTIVIRALE CU ACTIUNE DIRECTA INHIB. NUCLEOZIDICI SI NUCLEOTIDICI AI REVERSTRANSCRIPTAZEI
Prescriptie PR
Forma farmaceutica COMPR. FILM
Concentratia 600mg
Ambalaj Cutie x 1 blist. Al/PVC x 28 compr. film
Valabilitate ambalaj 2 ani
Cod ATC J05AF11
Firma - Tara producatoare NOVARTIS PHARMA S.A.S. - FRANTA
Autorizatie de punere pe piata NOVARTIS EUROPHARM LTD. - MAREA BRITANIE

Ai un comentariu sau o intrebare despre SEBIVO 600mg ? Intreaba pe forum:  
Nume afisat:
E-mail (optional):
Intrebare:

Introduceti codul de mai sus:



>> SEBIVO 600mg COMPR. FILM, 600mg
Prospect si alte informatii despre SEBIVO 600mg, compr. film       

ANEXA I
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Sebivo 600 mg comprimate filmate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat filmat conţine telbivudină 600 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat -Comprimate filmate de culoare albă până la galben pal, ovale, inscripţionate cu „LDT” pe una din feţe.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Sebivo este indicat pentru tratamentul hepatitei cronice B la pacienţii adulţi cu boală de ficat compensată şi semne de replicare virală, valoare plasmatică crescută în mod repetat a alanin aminotransferazei (ALT) şi cu semne histologice de inflamare activă şi/sau fibroză. A se vedea pct.

5.1 pentru detaliile studiului şi caracteristicile specifice pacientului, pe care se bazează această indicaţie.

4.2 Doze şi mod de administrare

Tratamentul trebuie iniţiat de un medic cu experienţă în tratamentul infecţiei hepatitei cronice B. Adulţi Doza recomandată de Sebivo este de 600 mg (un comprimat) o dată pe zi, administrată oral, cu sau fără alimente. Sebivo soluţie orală poate fi avut în vedere pentru pacienţi care au dificultăţi în înghiţirea comprimatelor.

Durata tratamentului
Nu se cunoaşte durata optimă a tratamentului.
Trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului, după cum urmează:La pacienţii cu AgHBe pozitiv fără ciroză, tratamentul trebuie administrat pentru cel puţin 6-12 luni după ce conversia serologică HBe (pierderea de AgHBe şi pierderea ADN-ului HBV cu detectare anti-HBe) este confirmată sau până la conversia serologică HBs sau apariţia semnelor de pierdere a eficacităţii. Concentraţiile serice ale ALT şi ale ADN-ului HBV trebuie urmărite în mod regulat după întreruperea tratamentului pentru a detecta orice recidivă virală târzie.

La pacienţii cu AgHBe negativ fără ciroză, tratamentul trebuie administrat cel puţin până la conversia serologică HBs sau până când apar semne de pierdere a eficacităţii. În cazul tratamentului prelungit pentru mai mult de 2 ani, se recomandă reevaluarea periodică pentru a se confirma faptul că o continuare a tratamentului selectat rămâne adecvată pentru pacient.

S-a demonstrat că răspunsul sub tratament la săptămâna 24 este predictiv pentru răspunsul terapeutic pe termen îndelungat (vezi Tabelul 7 de la pct. 5.1) şi poate fi util în ceea ce priveşte stabilirea abordării terapeutice ulterioare a pacienţilor trataţi cu telbivudină în monoterapie.

Insuficienţă renală Nu este necesară modificarea dozei recomandate de telbivudină la pacienţii al căror clearance al creatininei este ³ 50 ml/min. Se impune modificarea dozei la pacienţii cu clearance-ul creatininei < 50 ml/min, inclusiv la cei cu boli renale în stadiul final (BRSF) cu hemodializă. Se recomandă o reducere a dozei zilnice de Sebivo soluţie orală, după cum se detaliază în Tabelul 1 de mai jos. Dacă nu este posibilă utilizarea soluţiei orale, ar putea să se utilizeze Sebivo comprimate filmate ca alternativă, iar dozarea trebuie ajustată prin creşterea intervalului de timp dintre doze, după cum se detaliază în Tabelul 1.

Tabelul 1 Modificarea schemei de administrare a dozelor de Sebivo la pacienţii cu insuficienţă renală

 

Clearance-ul

Telbivudină 20 mg/ml soluţie

Telbivudină 600 mg comprimate

creatininei (ml/min)

orală

filmate

 

Modificarea dozei zilnice

Modificare alternativă** a dozei cu

 

 

intervale de administrare a dozei

 

 

crescute

³ 50

600 mg (30 ml) o dată pe zi

600 mg o dată pe zi

30-49

400 mg (20 ml) o dată pe zi

600 mg o dată la fiecare 48 ore

< 30 (nu necesită

200 mg (10 ml) o dată pe zi

600 mg o dată la fiecare 72 ore

dializă)

 

 

BRSF*

120 mg (6 ml) o dată pe zi

600 mg o dată la fiecare 96 ore

 

* Boli renale în stadiul final ** În cazul în care nu este posibilă utilizarea soluţiei orale

Modificările propuse ale dozei se bazează pe extrapolare şi este posibil să nu fie optimă. Nu s-au evaluat clinic siguranţa şi eficacitatea acestor recomandări cu privire la modificarea administrării dozelor. Prin urmare, se recomandă o monitorizare clinică atentă în cazul acestor pacienţi.

Pacienţi cu boli renale în stadiul final

În cazul pacienţilor cu BRSF, Sebivo trebuie administrat după hemodializă (vezi pct. 5.2). Insuficienţă hepatică Nu este necesară modificarea dozei recomandate de Sebivo la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 5.2).

Copii şi adolescenţi Sebivo nu este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi sub vârsta de 16 ani datorită lipsei datelor privind siguranţa şi eficacitatea.

Vârstnici (cu vârste peste 65 ani)
Nu sunt disponibile date care să susţină recomandarea unei dozei specifice pacienţilor cu vârste depeste 65 ani (vezi pct. 4.4).

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi. Combinaţia de telbivudinăşi interferon alfa pegilat sau standard (vezi pct. 4.4 şi 4.5).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Exacerbările acute severe ale hepatitei cronice B sunt relativ frecvente şi se caracterizează prin creşterea temporară a ALT plasmatice. Ulterior iniţierii tratamentului antiviral, valoarea ALT plasmatice poate creşte la anumiţi pacienţi, în timp ce valoarea serică a ADN-ului HBV scade (vezi pct. 4.8). În medie, au trecut 4–5 săptămâni până la apariţia unei exacerbări la pacienţii trataţi cu telbivudină. În total, creşterile bruşte ALT au fost mai frecvente la pacienţii cu AgHBe pozitiv decât la pacienţii cu AgHBe negativ. În cazul pacienţilor cu boli hepatice compensate, această creştere a concentraţiei ALT plasmatice nu este însoţită, în general, de o concentraţie crescută a bilirubinei serice sau de alte semne de decompensare hepatică. Este posibil ca riscul decompensării hepatice – şi a unei exacerbări ulterioare a hepatitei – să fie crescut la pacienţii cu ciroză. Prin urmare, aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi cu atenţie.

De asemenea, s-au raportat exacerbări ale hepatitei la pacienţii care au terminat tratamentul împotriva hepatitei B. Creşterile bruşte ale ALT ulterioare tratamentului sunt asociate în mod normal cu o creştere a concentraţiilor plasmatice ale ADN-ului HBV şi s-a dovedit că majoritatea acestor cazuri sunt individuale. Cu toate acestea, s-au raportat, de asemenea, exacerbări ulterioare tratamentului ale bolii severe – şi uneori fatale. Prin urmare, funcţia hepatică trebuie monitorizată la intervale regulate prin urmărire clinică şi de laborator timp de cel puţin 6 luni ulterior întreruperii tratamentului utilizat pentru combaterea hepatitei B.

S-a raportat apariţia acidozei lactice (în absenţa hipoxemiei), care uneori poate fi fatală, şi care este asociată de obicei cu hepatomegalia severă cu steatoză, în cazul utilizării analogilor

nucleozid/nucleotid. Deoarece telbivudina este un analog nucleozid, acest risc nu poate fi exclus. Trebuie întrerupt tratamentul cu analogi nucleozid atunci când apar creşteri rapide ale concentraţiei aminotransferazei, hepatomegalia progresivă sau acidoza metabolică/lactică de etiologie necunoscută. Simptomele digestive benigne, cum ar fi greaţă, vărsături şi dureri abdominale, pot fi semne ale dezvoltării acidozei lactice. Cazuri severe, cu rezultat uneori fatal, au fost asociate cu pancreatita, insuficienţa hepatică/steatoza hepatică, insuficienţa renală şi concentraţiile crescute ale acidului lactic din plasmă. Se recomandă prudenţă atunci când se prescriu analogii nucleozid oricărui pacient (în special femeilor obeze) cu hepatomegalie, hepatită sau alţi factori de risc cunoscuţi pentru boli hepatice. Aceşti pacienţi trebuie urmăriţi cu atenţie.

Reacţii musculare S-au raportat cazuri de miopatie şi mialgie în cazul utilizării telbivudinei la câteva săptămâni sau luni de la iniţierea tratamentului (vezi pct. 4.8). Au fost raportate cazuri de rabdomioliză după punerea pe piaţă a telbivudinei (vezi pct.4.8).

Trebuie avută în vedere miopatia, definită ca dureri musculare persistente inexplicabile şi/sau slăbiciune musculară, indiferent de gradul de creştere a concentraţiilor creatin kinazei, la pacienţii cu mialgii extinse inexplicabile, sensibilitate musculară, slăbiciune musculară sau miozită (definită ca miopatie cu dovezi histologice de leziune musculară). Pacienţii trebuie sfătuiţi să raporteze prompt orice durere musculară, sensibilitate sau slăbiciune musculară inexplicabilă persistentă. Dacă oricare dintre aceste simptome sunt raportate, trebuie realizată o examinare detaliată a musculaturii pentru a evalua activitatea musculară. Tratamentul cu telbivudină trebuie întrerupt dacă se diagnostichează miopatia.

Nu se ştie dacă riscul de miopatie pe durata tratamentului cu telbivudină creşte prin administrarea concomitentă a altor medicamente asociate cu miopatia (de exemplu statine, fibraţi sau ciclosporină). Medicii care au în vedere tratamentul concomitent cu alte medicamente asociate cu miopatia trebuie să analizeze cu atenţie potenţialele riscuri şi beneficii şi trebuie să monitorizeze pacienţii, în vederea depistării oricăror semne sau simptome care sugerează miopatia.

Neuropatie periferică Neuropatia periferică a fost raportată mai puţin frecvent la pacienţii trataţi cu telbivudină. Dacă este suspectată neuropatia periferică, tratamentul cu telbivudină trebuie reevaluat (vezi pct. 4.8).

În cadrul unui studiu, a fost observat un risc crescut de apariţie a neuropatiei periferice atunci când telbivudina şi interferonul alfa-2a pegilat au fost administrate concomitent (vezi pct. 4.5). Acest risc crescut nu poate fi exclus pentru alte tipuri de interferon alfa (pegilat sau standard). În plus, în prezent, nu s-a stabilit beneficiul acestei asocieri de telbivudină cu interferon alfa (pegilat sau standard). Ca urmare, combinaţia de telbivudină şi interferon alfa pegilat sau standard este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Funcţia renală Telbivudina se elimină în primul rând prin excreţie renală, prin urmare se recomandă modificarea intervalului de administrare a dozelor la pacienţii cu clearance-ul creatininei < 50 ml/min, inclusiv la pacienţii cu hemodializă. Nu s-a evaluat clinic eficacitatea modificării intervalului de administrare a dozelor. Prin urmare, trebuie monitorizat cu atenţie răspunsul virologic la pacienţii cu frecvenţă de administrare crescută (vezi pct. 4.2 şi pct. 5.2).

Pacienţii cu ciroză fără decompensare Datorită datelor disponibile limitate (aproximativ 3% din pacienţii înrolaţi au avut ciroză), telbivudina trebuie utilizată cu deosebită atenţie la pacienţii cirotici. Aceşti pacienţi trebuie atent monitorizaţi în timpul tratamentului şi după ce tratamentul a fost întrerupt în ceea ce priveşte parametrii clinici, biochimici şi virologici asociaţi hepatitei B.

Pacienţii cu ciroză cu decompensare
Nu există date privind eficacitatea şi siguranţa la pacienţii cu ciroză decompensată.

Pacienţii cu expunere anterioară la analogi nucleozidici/nucleotidici In vitro, telbivudina nu a fost activă împotriva tulpinilor HBV care prezintă mutaţiile rtM204V/rtL180M sau rtM204I (vezi pct. 5.1). Telbivudina în monoterapie nu este o opţiune pentru pacienţii diagnosticaţi ca infectaţi cu virusul hepatitei B rezistentă la lamivudină. Există probabilitatea ca pacienţii care nu răspund virologic la lamivudină la peste 24 săptămâni de tratament să nu beneficieze de pe urma monoterapiei cu telbivudină. În prezent, nu există date clinice pentru a evalua în mod corespunzător beneficiile şi riscurile trecerii la tratamentul cu telbivudină pentru pacienţii trataţi cu lamivudină care ating un nivel complet de supresie virală după tratamentul cu lamivudină. Nu există date despre tratamentul cu telbivudină în cazul pacienţilor cu infecţie diagnosticată cu virusul hepatitei B rezistentă la adefovir care prezintă mutaţii singulare rtN236T sau A181V. Rezultatele ale testelor efectuate pe celule au indicat că substituţia A181V care asociază rezistenţă la adefovir a determinat o scădere de 1,5 până la aproximativ 4 ori a sensibilităţii la telbivudină.

Pacienţi cu transplant de ficat
Nu se cunosc siguranţa şi eficacitatea telbivudinei la pacienţii cu transplant de ficat.Vârstnici Studiile clinice cu telbivudină nu au inclus un număr suficient de pacienţii cu vârsta ³ 65 ani pentru a determina dacă aceştia răspund diferit faţă de subiecţii mai tineri. În general, Sebivo trebuie prescris cu prudenţă pacienţilor în vârstă, din cauza frecvenţei mai mari a funcţiei renale diminuate datorate unei boli asociate sau utilizării concomitente a altor medicamente.

Alte populaţii speciale Sebivo nu a fost studiat la pacienţii cu hepatita B şi infecţie concomitentă cu alt virus (de exemplu, pacienţi cu infecţie concomitentă cu virusul imunodeficienţei umane [HIV], virusul hepatitei C

[VHC] sau virusul hepatitei D [VHD]).

Generalităţi Pacienţii trebuie sfătuiţi că tratamentul cu Sebivo nu a demonstrat că reduce riscul transmiterii altor persoane a virusului HBV prin contact sexual sau contaminare prin sânge.

Nu se recomandă utilizarea telbivudinei cu lamivudină deoarece într-un studiu de fază II răspunsul la tratament observat în cazul tratamentului combinat cu telbivudină şi lamivudină a fost mai scăzut decât în cazul telbivudinei administrate în monoterapie. În prezent, nu există date privind eficacitatea şi siguranţa în ceea ce priveşte asocierea altor medicamente antivirale cu telbivudina.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Deoarece telbivudina se elimină în primul rând prin excreţie renală, administrarea concomitentă de Sebivo împreună cu alte substanţe care afectează funcţia renală (cum sunt aminoglicozidele, diureticele de ansă, compuşii cu platină, vancomicina, amfotericina B) poate afecta concentraţiile plasmatice ale telbivudinei şi/sau ale substanţei administrate concomitent. Asocierea telbivudinei cu aceste medicamente trebuie administrată cu precauţie. Farmacocinetica la starea de echilibru a telbivudinei a rămas aceleaşi în urma administrării de doze multiple în asociere cu lamivudină, adefovir dipivoxil, tenofovir disoproxil fumarat, ciclosporină sau interferon alfa-2a pegilat. În plus, telbivudina nu modifică farmacocinetica lamivudinei, adefovirului dipivoxil, tenofovirului disoproxil fumarat sau ciclosporinei. Nu s-a putut ajunge la nicio concluzie definitivă cu privire la efectele telbivudinei asupra proprietăţilor farmacocinetice ale interferonului pegilat, din cauza variabilităţii ridicate interindividuale a concentraţiilor de interferon alfa-2a pegilat. Un studiu clinic ce investighează asocierea dintre telbivudină, 600 mg pe zi şi interferon alfa-2a pegilat, 180 micrograme o dată pe săptămână în administrare subcutanată, indică faptul că această asociere este asociată cu un risc crescut de apariţie a neuropatiei periferice. Mecanismul acestor evenimente adverse nu este cunoscut (vezi pct. 4.4). Combinaţia de telbivudină şi orice medicament care conţine interferon alfa este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Telbivudina nu este un substrat, inhibitor sau inductor al sistemului enzimatic al citocromului P450 (CYP450) (vezi pct. 5.2). Prin urmare, potenţialul interacţiunilor medicamentoase mediate de CYP450, care includ Sebivo, este scăzut.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Pentru telbivudină nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea sa la femeile gravide. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare directe asupra sarcinii, dezoltării embrionare/fetale, naşterii sau dezvoltării post-natale (vezi pct. 5.3). Studiile la femelele de şobolan şi iepuri gestante au demonstrat că telbivudina traversează placenta. Studiile la femelele de iepuri gestante au demonstrat un travaliu prematur şi/sau avort, ca rezultat secundar al toxicităţii materne. Sebivo trebuie utilizat în perioada sarcinii doar dacă beneficiul matern este mai mare decât riscul potenţial asupra fătului.

Nu există informaţii despre efectul telbivudinei asupra transmiterii virusului HBV de la mamă la nou născut. Prin urmare, trebuie să se recurgă la intervenţii adecvate, pentru a împiedica contactarea neonatală a infecţiei HBV.

La şobolan, telbivudina se excretă în lapte. Nu se ştie dacă telbivudina se excretă în laptele matern la om. Femeile nu trebuie să alăpteze dacă li se administrează Sebivo.

Nu există informaţii clinice despre efectele telbivudinei asupra fertilităţii la masculi sau la femele. În studiile de toxicologie asupra funcţiei de reproducere la animale adulte, fertilitatea a fost uşor redusă la administrarea de telbivudină, atât la femelele de şobolani, cât şi la masculi. Reacţiile adverse asupra fertilităţii au fost mai grave în cadrul unui studiu separat la animalele tinere unde la ambele sexe li s-a administrat telbivudină (vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Evaluarea reacţiilor adverse se bazează în mod esenţial pe două studii (NV-02B-007 „GLOBE” şi NV-02B-015) în care 1699 pacienţi cu hepatită cronică B au primit tratament dublu-orb cu telbivudină 600 mg/zi (n = 847) sau cu lamivudină (n = 852) timp de 104 săptămâni.

În studiile clinice cu durată de 104 săptămâni, reacţiile adverse raportate au fost clasificate de obicei ca fiind cu gravitate redusă sau moderată. Cele mai frecvente reacţii adverse cu cel puţin o asociere posibilă cu telbivudina au inclus valori sanguine crescute ale creatininkinazei de gradul 3/4 (6,8%), oboseală (4,4%), dureri de cap (3,0%) şi greaţă (2,6%).

Tabelul 2 prezintă reacţiile adverse înregistrate în centralizarea la 104 săptămâni a studiilor NV-02B007 GLOBE şi NV-02B-015 grupate pe clase de sisteme, aparate şi organe şi de frecvenţă, folosind următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tabelul 2 Reacţiile adverse clinice la pacienţii cu hepatită cronică B, trataţi cu telbivudină 600 mg, raportate în centralizarea la 104 săptămâni a studiilor NV-02B-007 GLOBE şi NV-02B-015*

 

Tulburări ale sistemului nervos

 

Frecvente

Ameţeală, cefalee

Mai puţin frecvente

Neuropatie periferică, disgeuzie, hipoestezie, parestezie, sciatică

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

 

Frecvente

Tuse

Tulburări gastro-intestinale

 

Frecvente

Creşterea concentraţiei amilazei sanguine, diaree, creşterea lipazei sanguine, greaţă, dureri abdominale

Tulburări hepatobiliare

 

Frecvente

Creşterea concentraţiei alanin aminotransferazei sanguine

Mai puţin frecvene

Creşterea concentraţiei aspartat aminotransferazei

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

 

Frecvente

Erupţii cutanate

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

 

Frecvente

Creşterea concentraţiei creatin fosfokinazei sanguine

Mai puţin frecvente

Artralgie, mialgie, miopatie/miozită, durere la nivelul extremităţilor, durere dorsală, spasm muscular, durere nucală, durere în flanc

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

 

Frecvente

Oboseală

Mai puţin frecvente

Stare generală de rău

 

* Datorită mărimii lotului de subiecţi din centralizarea la 104 săptămâni a studiilor NV-02B-007 GLOBE şi NV-02B-015, numărul de pacienţi trataţi cu telbivudină este insuficient pentru a detecta evenimentele rare şi foarte rare.

În analiza centralizată, la 104 săptămâni s-au produs creşteri ale creatin kinazei de gradul 3/4 (> 7x LSVN) în cazul a 12,6% din pacienţii trataţi cu telbivudină şi în cazul a 4,0% din pacienţii trataţi cu lamivudină. Cele mai multe creşteri ale valorilor creatin kinazei au fost asimptomatice, iar valorile creatin kinazei au scăzut în general la următoarea vizită, în cazul în care tratamentul a fost continuat. În studiul pivotal NV-02B-007 (GLOBE), valorile crescute ale CK anterior tratamentului şi rasa caucaziană au fost identificate la ambele grupe de tratament ca factori predispozanţi pentru creşteri de gradul 3/4 în 104 săptămâni.

Incidenţa creşterilor bruşte ale alanin aminotransferazei (ALT) în timpul tratamentului în cazul celor două grupuri de tratament conform definiţiei AASLD (American Association for the Study of Liver Diseases) (creşteri ale ALT > 2x valoarea iniţială şi > 10x LSVN) este prezentată în tabelul 3.

Tabelul 3 Rezumatul creşterilor bruşte ale ALT (UI/l) în timpul tratamentului – Centralizarea NV-02B-007/NV-02B-015

 

Creşterea bruscă a ALT: Creştere a ALT > 2x valoarea iniţială şi > 10x LSVN

Lamivudină n/N (%)

Telbivudină n/N (%)

General

67/852 (7,9)

41/847 (4,8)

Din momentul iniţial până în săptămâna 24

25/852 (2,9)

25/847 (3,0)

Din săptămâna 24 până la sfârşitul studiului

44/837 (5,3)

17/834 (2,0)

 

Se recomandă monitorizarea periodică a funcţiei hepatice în timpul tratamentului (vezi pct. 4.4).

Exacerbări ale hepatitei B după întreruperea tratamentului S-au raportat exacerbări acute severe ale hepatitei B la pacienţii care au întrerupt tratamentul antihepatită B care a inclus telbivudină (vezi pct. 4.4).

Incidenţa creşterilor bruşte post-terapeutice ale alanin aminotransferazei (ALT) în cadrul celor două braţe de tratament este prezentată în tabelul 4.

Tabelul 4 Rezumatul creşterilor bruşte post-terapeutice ale ALT– Centralizarea NV-02B007/NV-02B-015

 

 

Lamivudină

Telbivudină

Creşterea bruscă a ALT

n/N (%)

n/N (%)

Creştere a ALT > 2x valoarea iniţială şi > 10x LSVN

10/180 (5,6)

9/154 (5,8)

 

Experienţa după punerea pe piaţă Au fost identificate următoarele reacţii adverse pe baza rapoartelor spontane de după punerea pe piaţă, organizate pe aparate, sisteme şi organe. Din cauză că aceste reacţii au fost raportate în mod voluntar de un număr incert de persoane, nu este întotdeauna posibil să se facă o estimare precisă a frecvenţei lor, aşadar frecvenţa este „necunoscută”.

Tulburări de metabolism şi nutriţie

Au fost raportate cazuri de acidoză lactică, ca eveniment advers, deseori asociate cu stări grave (de exemplu, insuficienţă la nivelul mai multor organe sau septicemie).

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv şi osos

Au fost raportate cazuri de rabdomioliză.

4.9 Supradozaj

Nu există informaţii în legătură cu supradozajul intenţionat cu telbivudină, dar i s-a administrat unui subiect o supradoză neintenţionată, care a fost asimptomatică. Dozele testate de până la 1800 mg/zi, de trei ori mai mari decât doza zilnică recomandată, au fost bine tolerate. Nu s-a determinat o doză maximă tolerată de telbivudină. În cazul unui supradozaj, Sebivo trebuie întrerupt şi trebuie aplicat tratament general adecvat de susţinere, după cum este necesar.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Inhibitori nucleozidici şi nucleotidici ai revers transcriptazei, codul ATC: J05AF11

Telbivudina este un analog sintetic al nucleozidului timidină cu acţiune împotriva polimerazei ADNului HBV. Este fosforilat eficient de kinazele celulare la forma activă trifosfat, care are un timp de înjumătăţire intracelulară de 14 ore. Telbivudina-5’-trifosfat inhibă polimeraza ADN-ului HBV (revers transcriptaza) prin concurarea cu substratul natural, timidină 5’-trifosfat. Incorporarea telbivudinei-5’-trifosfat în ADN-ul viral determină întreruperea lanţului ADN, ce are drept rezultat inhibarea replicării virusului HBV. Telbivudina este un inhibitor al sintezei atât a răsucirii principale HBV (EC50 = 0,4-1,3 mM) cât şi a răsucirii secundare (EC50 = 0,12-0,24 mM), şi prezintă o preferinţă distinctă pentru inhibarea producerii răsucirii secundare. Prin contrast, telbivudina-5’-trifosfat în concentraţii de până la 100 mM nu a inhibat polimerazele celulare ale ADN-ului a, b, sau g. În cadrul determinărilor privind legate de structura mitocondrială, activitatea şi conţinutul ADN-ului, telbivudina nu a avut un efect toxic apreciabil în concentraţii de până la 10 mM şi nu a crescut producţia de acid lactic in vitro.

Activitatea in vitro antivirală a telbivudinei a fost evaluată în linia de celule a hepatomului uman care exprimă virusul HBV 2.2.15. Concentraţia de telbiduvină care a inhibat efectiv 50% din sinteza virală (EC50) a fost de aproximativ 0,2 mM. Activitatea antivirală a telbivudinei este specifică virusului hepatitei B şi hepadnavirusurilor asemănătoare. In vitro, telbivudina nu a fost activă împotriva HIV. Absenţa activităţii telbivudinei împotriva HIV nu a fost evaluată în studii clinice.

Experienţă clinică S-au stabilit siguranţa şi eficacitatea pe termen lung (104 săptămâni) a tratamentului cu Sebivo în cadrul a două studii clinice cu control activ care au inclus 1699 pacienţi cu hepatită cronică B (NV02B-007 GLOBE şi NV-02B-015).

Studiul NV-02B-007 GLOBE

Studiul NV-02B-007 GLOBE, este un studiu randomizat, dublu-orb, multinaţional, de fază III în ceea ce priveşte telbivudina în comparaţie cu lamivudina pentru o perioadă de tratament de 104 săptămâni la 1367 pacienţi cu hepatită cronică B cu AgHBe pozitiv şi cu AgHBe negativ care nu au ştiut că li se administra nucleozid. Majoritatea populaţiei înrolate a fost asiatică. Cele mai frecvente genotipuri HBV au fost B (26%) şi C (51%). Un mic număr (un total de 98) de pacienţi caucazieni au fost trataţi cu telbivudină. Analiza datelor principale s-a desfăşurat după ce toţi pacienţii au ajuns în săptămâna 52.

Pacienţi cu AgHBe pozitiv: Vârsta medie a pacienţilor a fost de 32 ani, 74% au fost bărbaţi, 82% au fost asiatici, 12% au fost caucazieni, şi 6% au efectuat anterior tratament cu alfa-interferon.

Pacienţi cu AgHBe negativ: Vârsta medie a pacienţilor a fost de 43 ani, 79% au fost bărbaţi, 65% au fost asiatici, 23% au fost caucazieni, şi 11% au efectuat anterior tratament cu alfa-interferon.

Rezultatele clinice la săptămâna 52

S-au evaluat separat criteriile finale de evaluare a eficacităţii clinice şi virologice în cazul populaţiilor de pacienţi cu AgHBe pozitiv şi cu AgHBe negativ. Criteriul final principal de evaluare a răspunsului terapeutic a reprezentat un criteriu final de evaluare serologic complex care necesită suprimarea ADN-ului HBV la < 5 log10 copii/ml în asociere fie cu scăderea AgHBe plasmatic, fie cu normalizarea ALT. Criteriile finale secundare de evaluare au inclus răspunsul histologic, normalizarea ALT şi diverse determinări ale eficacităţii antivirale.

Indiferent de caracteristicile iniţiale, majoritatea pacienţilor cărora li s-a administrat Sebivo au prezentat răspunsuri histologice, virologice, biochimice şi serologice la tratament. Valorile iniţiale ALT > 2 x LSVN şi valoarea iniţială a ADN-ului HBV < 9 log10 copii/ml au fost asociate cu rate crescute de conversie serologică eAg la pacienţii cu AgHBe pozitiv. Pacienţii care au dobândit concentraţii ale ADN-ului HBV < 3 log10 copii/ml până în săptămâna 24 au avut răspunsuri optime la tratament; în mod contrar, pacienţii cu concentraţii ale ADN-ului HBV > 4 log10 copii/ml la 24 săptămâni au înregistrat rezultate mai puţin favorabile în săptămâna 52.

La pacienţii cu AgHBe pozitiv, telbivudina a fost superioară lamivudinei în ceea ce priveşte răspunsul terapeutic (75,3% comparativ cu 67,0% respondenţi; p = 0,0047). La pacienţii cu AgHBe negativ, telbivudina nu a fost inferioară lamivudinei (75,2% şi 77,2% respondenţi; p = 0,6187). Rasa caucaziană a fost asociată cu un răspuns la tratament mai scăzut în cazul ambelor medicamente antiviral utilizate în studiul GLOBE; cu toate acestea, populaţia de pacienţi caucazieni a fost foarte redusă (n = 98).

În săptămâna 24, 203 subiecţi cu AgHBe pozitiv şi 178 subiecţi cu AgHBe negativ au atins valori nedetectabile ale ADN-ului HBV. Din acei subiecţi cu AgHBe pozitiv, 95% au atins o valoare nedetectabilă a ADN-ului HBV, 39% au atins conversia serologică AgHBe, 90% au atins normalizarea ALT în săptămâna 52 şi 0,5% au prezentat rezistenţă în săptămâna 48. În mod similar, din acei subiecţi cu AgHBe negativ, 96% au atins o valoare nedetectabilă a ADN-ului HBV, 79% au atins normalizarea ALT în săptămâna 52 şi 0% au prezentat rezistenţă în săptămâna 48.

Măsurile selectate ale rezultatelor virologice, biochimice şi serologice sunt prezentate în tabelul 5, iar răspunsul histologic, în tabelul 6.

Tabelul 5 Criteriile finale de evaluare virologică, biochimică şi serologică în săptămâna 52 (studiul NV-02B-007 GLOBE)

 

Parametrul de răspuns

AgHBe pozitiv (n = 921)

AgHBe negativ (n = 446)

Telbivudină 600 mg (n = 458)

Lamivudină 100 mg (n = 463)

Telbivudină 600 mg (n = 222)

Lamivudină 100 mg (n = 224)

Reducerea medie a ADN-ului faţă de valoarea iniţială (log10 copii/ml) ± ESM1,2,3

-6,45 (0,11)*

-5,54 (0,11)

-5,23 (0,13)*

-4,40 (0,13)

% Pacienţi cu ADN HBV negativ prin PCR

60%*

40%

88%*

71%

Normalizare ALT4

77%

75%

74%

79%

Conversie serologică AgHBe4

23%

22%

-

-

Pierdere AgHBe5

26%

23%

-

-

ESM: Eroarea standard a mediei

Determinarea PCR Roche COBAS Amplicor(limita inferioară a cuantificării £ 300 copii/ml).

AgHBe pozitiv n = 443 şi 444, AgHBe negativ n = 219 şi 219, atât pentru grupul căruia i se administrează telvibudină cât şi, respectiv, pentru grupul căruia i se administrează lamivudină. Diferenţa între populaţii se datorează ieşirii pacienţilor din studiu şi lipsei determinării ADN-ului HBV în săptămâna 52.

AgHBe pozitiv n = 440 şi 446, AgHBe negativ n = 203 şi 207, pentru grupul căruia i se administrează telvibudină şi, respectiv, pentru grupul căruia i se administrează lamivudină. Normalizare ALT evaluată doar la pacienţii cu ALT > LSVN la momentul iniţial.

n= 432 şi 442, pentru grupul căruia i se administrează telbivudină şi, respectiv, pentru grupul căruia i se administrează lamiduvină. Conversia serologică şi pierderea AgHBe evaluate doar la pacienţii cu AgHBe detectabil la momentul iniţial. *p < 0,0001

Tabelul 6 Ameliorarea histologică şi modificarea Scorului Fibrozei Ishak în săptămâna 52 (studiul NV-02B-007 GLOBE)

 

 

AgHBe pozitiv (n = 921)

AgHBe negativ (n = 446)

Telbivudină 600 mg (n = 384)1

Lamivudină 100 mg (n = 386)1

Telbivudină 600 mg (n = 199)1

Lamivudină 100 mg (n = 207)1

Răspuns histologic2

Ameliorare

71%*

61%

71%

70%

Nicio ameliorare

17%

24%

21%

24%

Scorul Fibrozei Ishak3

Ameliorare

42%

47%

49%

45%

Nicio schimbare

39%

32%

34%

43%

Înrăutăţire

8%

7%

9%

5%

Lipsa biopsiei din săptămâna 52

12%

15%

9%

7%

1 Pacienţi cu ≥ o doză de medicament de studiu, cu biopsii ale ficatului evaluabile la momentul iniţial şi cu un scor al Indexului Activităţii Histologice (IAH) Knodell pentru momentul iniţial > 3. 2 Răspuns histologic definit ca o reducere cu ≥ 2 puncte a Scorului Necroinflamator Knodell faţă de momentul iniţial, fără înrăutăţirea Scorului Fibrozei Knodell. 3 În cazul Scorului Fibrozei Ishak, ameliorarea măsurată ca o reducere cu ≥ 1 punct a Scorului Fibrozei Ishak din momentul iniţial până în săptămâna 52. *p = 0,0024

 

Rezultatele clinice la săptămâna 104

În general, rezultatele clinice la săptămâna 104 obţinute la pacienţii trataţi cu telbivudină au corespuns cu cele obţinute la săptămâna 52, demonstrând durabilitatea eficacităţii răspunsului terapeutic la pacienţii trataţi cu telbivudină ca urmare a continuării tratamentului.

La pacienţii cu AgHBe pozitiv, răspunsul terapeutic (63% faţă de 48%; p < 0,0001) şi principalele criterii finale secundare de evaluare (reducerea medie log10 a ADN HBV: -5,74 faţă de -4,42; p< 0,0001, negativarea PCR: 56% faţă de 39%; p <0,0001 şi normalizarea ALT de 70% faţă de 62%) au demonstrat o diferenţă crescândă la săptămâna 104 între telbivudină, respectiv, lamivudină. De asemenea, pentru telbivudină s-a observat o tendinţă spre rate mai mari de dispariţie a AgHBe (35% faţă de 29%) şi de seroconversie (30% faţă de 25%). Mai mult decât atât, în subgrupul de pacienţi cu valori iniţiale de ALT ≥ 2x LSVN (320), în săptămâna 104 s-au obţinut seroconversii ale AgHBe întro proporţie semnificativ mai mare la pacienţii trataţi cu telbivudină decât la cei trataţi cu lamivudină (36% faţă de, respectiv, 28%).

La pacienţii cu AgHBe negativ, diferenţele de răspuns terapeutic (78% faţă de 66%) şi principalele criterii finale secundare de evaluare (reducerea medie log10 a ADN HBV: -5,00 faţă de -4,17 şi negativarea PCR: 82% faţă de 57%; p < 0,0001) au fost superioare pentru telbivudină până la săptămâna 104. Ratele de normalizare a ALT (78% faţă de 70%) au continuat să fie mai mari până în săptămâna 104.

Predictibilitatea la săptămâna 24

La săptămâna 24, la subiecţii trataţi cu telbivudină, s-au obţinut valori nedecelabile ale ADN HBV la 203 subiecţi cu AgHBe pozitiv (44%) şi la 177 subiecţi cu AgHBe negativ (80%).

Atât pentru pacienţii cu AgHBe pozitiv cât şi negativ, rezultatele la 24 săptămâni ale determinării ADN HBV au fost un predictor pentru evoluţia terapeutică favorabilă pe termen lung. Pacienţii trataţi cu telbivudină la care s-a obţinut rezultat negativ al PCR la săptămâna 24 au prezentat cele mai mari rate de obţinere a unui rezultat negativ al PCR şi de seroconversie a AgHBe (la pacienţii cu AgHBe pozitiv) şi cele mai scăzute rate generale de reacutizare virală până la săptămâna 104.

Rezultatele evoluţiei la săptămâna 104, evaluate pe baza valorii ADN HBV la săptămâna 24, atât pentru pacienţii cu AgHBe pozitiv cât şi pentru pacienţii cu AgHBe negativ, sunt prezentate în tabelul 7.

Tabelul 7 Criteriile finale principale de evaluare a eficacităţii la săptămâna 104 în funcţie de ADN HBV la săptămâna 24, pacienţi trataţi cu telbivudină (NV-02B-007 GLOBE)

 

ADN HBV la săptămâna 24

Evoluţia criteriilor finale principale de evaluare a eficacităţii la săptămâna 104 în funcţie de ADN HBV la săptămâna 24

Răspuns terapeutic n/N (%)

PCR ADN HBV negativ n/N (%)

Seroconversie AgHbe n/N (%)

Normalizare ALT n/N (%)

Reacutizare virală* n/N (%)

Ag Hbe pozitiv

 

 

 

 

 

< 300 copii/ml

172/203 (85)

166/203 (82)

84/183 (46)

160/194 (82)

22/203 (11)

300 copii/ml până la < 3 log10 copii/ml

36/57 (63)

35/57 (61)

21/54 (39)

40/54 (74)

18/57 (32)

≥ 3 log10 copii/ml

82/190 (43)

54/190 (28)

23/188 (12)

106/184 (58)

90/190 (47)

Ag Hbe negativ

 

 

 

 

 

< 300 copii/ml

146/177 (82)

156/177 (88)

N/A

131/159 (82)

11/177 (6)

300 copii/ml până la < 3 log10 copii/ml

13/18 (72)

14/18 (78)

N/A

13/17 (76)

4/18 (22)

≥ 3 log10 copii/ml

13/26 (50)

12/26 (46)

N/A

14/26 (54)

12/26 (46)

 

N/A = nu este cazul

* Reacutizare virală: modificare de „1 log peste valoarea nadir” definiţie evaluată la săptămâna 104

Studiul NV-02B-015

Rezultatele de eficacitate şi de siguranţă ale studiului 007 GLOBE au fost confirmate în studiul NV02B-015. Acesta este un studiu de fază III, randomizat, dublu-orb de administrare a telbivudinei în doză unică zilnică de 600 mg comparativ cu administrarea lamivudinei în doză unică zilnică de 100 mg pentru o perioadă de tratament de 104 săptămâni, efectuat la 332 pacienţi chinezi, cu hepatită cronică B, cu AgHBe pozitiv şi cu Ag Hbe negativ, care nu au fost trataţi anterior cu nucleozide.

Durabilitatea seroconversiei AgHBe

Durabilitatea seroconversiei AgHBe a fost evaluată pe baza datelor centralizate din studiile NV-02B007 şi NV-02B-015. Estimatele Kaplan-Meier ale proporţiei de pacienţi la care seroconversia AgHBe s-a menţinut timp de cel puţin 52 săptămâni după întreruperea tratamentului au fost de 86,2% pentru telbivudină şi de 92,8% pentru lamivudină. Pacienţii incluşi în această analiză au încheiat o perioadă de tratament cu medicamentul studiat de ≥ 52 săptămâni şi au prezentat dispariţia AgHBe timp de ≥ 24 săptămâni, valoarea ADN HBV la ultima vizită fiind de < 5 log10 copii/ml sau, dacă la înrolarea în studiu erau AgHBe negativ, au încheiat o perioadă de ≥ 52 săptămâni de tratament cu medicamentul studiat şi li s-a documentat dispariţia AgHBs la ≥ 2 vizite de studiu consecutive.

Rezistenţă clinică

Analiza pacienţilor cu recidivă virologică (creştere confirmată de ≥ 1 log10 copii ADN HBV/ml faţă de valoarea nadir) în studiul pivot (NV-02B-007) la săptămâna 48 a indicat faptul că, dintre pacienţii cu AgHBe pozitiv şi cu AgHBe negativ, 5% (23/458) şi, respectiv, 2% (5/222), din pacienţii cărora li s-a administrat telbivudină au prezentat recidivă virologică, împreună cu mutaţii HBV cu rezistenţă detectabile. Ratele cumulative ale rezistenţei la telbivudină confirmată genotipic la săptămâna 104 au fost de 25,1% (115/458) la pacienţii cu AgHBe pozitiv şi de 10,8% (24/222) la pacienţii cu AgHBe negativ.

Analiza genotipică a 203 perechi de mostre evaluabile cu ADN HBV ≥ 1000 copii/ml la săptămâna 104 a demonstrat că mutaţia principală asociată cu rezistenţă la telbivudină a fost rtM2401, adeseori asociată cu mutaţiile rtL180M şi rtL80I/V şi mai puţin frecvent cu rtV27A, rtL82M, rtV173L, rtT184I şi rtA200V. Factorii iniţiali asociaţi cu rezistenţă genotipică la medicament au inclus: tratamentul cu lamivudină, valori iniţiale mai mari ale ADN HBV, valori mai mici ale concentraţiei serice a ALT şi greutate corporală/IMC crescut. Parametrii de răspuns sub tratament la săptămâna 24 care au fost predictibili pentru apariţia tulpinii virale rezistente la tratament la săptămâna 104 au fost ADN HBV > 300 copii/ml şi creşterea ALT serice.

În ceea ce priveşte pacienţii cu recidivă virologică până în săptămâna 104, rata de rezistenţă a fost mai redusă la pacienţii cu ADN HBV < 300 copii/ml în săptămâna 24 decât la pacienţii cu ADN HBV ≥ 300 copii/ml în săptămâna 24. La pacienţii cu AgHBe pozitiv cu ADN HBV < 300 copii/ml în săptămâna 24, rezistenţa a fost de 1% (3/203) după 48 săptămâni şi de 9% (18/203) în săptămâna 104, în timp ce la pacienţi cu ADN HBV ≥ 300 copii/ml, rezistenţa a fost de 8% (20/247) după 48 săptămâni şi de 39% (97/247) în săptămâna 104. La pacienţii cu AgHBe negativ cu ADN HBV < 300 copii/ml în săptămâna 24, rezistenţa a fost de 0% (0/177) după 48 săptămâni şi de 5% (9/177) în săptămâna 104, în timp ce la pacienţii cu ADN HBV ≥ 300 copii/ml, rezistenţa a fost de 11% (5/44) după 48 săptămâni şi de 34% (15/44) în săptămâna 104.

Rezistenţă încrucişată

S-a observat rezistenţă încrucişată la analogii nucleozid HBV (vezi pct. 4.4). În cadrul evaluărilor pe bază de celule, tulpinile HBV rezistente la lamivudină care au conţinut fie mutaţia rtM204I, fie mutaţia dublă rtL180M/rtM204V au prezentat o sensibilitate redusă de ≥ 1000 ori la telbivudină. HBV-ul cu substituţiile rtN236T sau rtA181asociate rezistenţei la adefovir a prezentat o modificare de 0,3, respectiv, de 4 ori a sensibilităţii la telbivudină în culturile celulare (vezi pct. 4.4).

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

S-au evaluat caracteristicile farmacocinetice ale dozei individuale şi multiple de telbivudină la subiecţii sănătoşi şi la pacienţii cu hepatită cronică B. Proprietăţile farmacocinetice ale telbivudinei nu au fost determinate în cazul dozei recomandate de 600 mg la pacienţii cu hepatită B cronică. Cu toate acestea, proprietăţile farmacocinetice ale telbivudinei sunt similare la ambele populaţii.

Absorbţie După administrarea orală a unei doze individuale de 600 mg telbivudină unor subiecţi sănătoşi (n = 42), concentraţia plasmatică maximă (Cmax) de telbivudină a fost 3,2 ± 1,1 mg/ml (medie ± DS) şi a apărut ca mediană la aproximativ 3,0 ore ulterior administrării dozei. Aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC0-∞) a telbivudinei a fost de 28,0 ± 8,5 mgŸh/ml (medie ± DS). Variabilitatea de la un subiect la altul (CV%) în cazul determinărilor expunerilor sistemice (Cmax, ASC) a fost în general de aproximativ 30%.

Efectul alimentelor asupra absorbţiei orale

Absorbţia telbivudinei şi expunerea nu au fost afectate atunci când s-a administrat o doză individuală de 600 mg cu alimente.

Distribuţia
In vitro legarea telbivudinei de proteinele plasmatice umane este scăzută (3,3%).

Biotransformarea

14

Nu s-au detectat metaboliţi ai telbivudinei după administrarea C-telbivudinei la oameni. Telbivudina nu este un substrat, inhibitor sau inductor al sistemului de enzime ale citocromului P450 (CYP450).

Eliminarea După atingerea concentraţiei maxime, dispunerea plasmatică a telbivudinei a scăzut într-un mod biexponenţial cu un timp terminal de înjumătăţire prin eliminare (t1/2) de 41,8 ± 11,8 ore. Telbivudina se elimină în principal prin excreţia urinară a substanţei nemodificate. Clearance-ul renal al telbivudinei se apropie de rata normală de filtrare glomerulară, sugerând faptul că filtrarea reprezintă mecanismul principal al excreţiei. Aproximativ 42% din doză se regăseşte în urină după 7 zile de la administrarea unei doze orale individuale de 600 mg telbivudină. Deoarece excreţia renală reprezintă principala cale de eliminare, pacienţii cu disfuncţie renală moderată şi severă, ca şi cei hemodializaţi necesită o modificare a intervalului de administrare a dozelor (vezi pct. 4.2).

Liniaritate / neliniaritate Proprietăţile farmacocinetice ale telbivudinei sunt proporţionale cu doza în intervalul 25 şi 1800 mg. S-a realizat starea de echilibru după 5 până la 7 zile de administrare zilnică cu o acumulare aproximativă de 1,5 ori în expunerea sistemică, sugerând un timp efectiv de înjumătăţire a acumulării de aproximativ 15 ore. Ulterior administrării o dată pe zi a 600 mg telbivudină, starea de echilibru în plasmă a fost de aproximativ 0,2-0,3 mg/ml.

Populaţii speciale

Sex

Nu există diferenţe semnificative legate de sex în ceea ce priveşte proprietăţile farmacocinetice ale telbivudinei.

Rasă

Nu există diferenţe semnificative legate de rasă în ceea ce priveşte proprietăţile farmacocinetice ale telbivudinei.

Pediatrie şi geriatrie

Nu au fost desfăşurate studii farmacocinetice la pacienţi pediatrici sau vârstnici.

Insuficienţă renală

Au fost evaluate proprietăţile farmacocinetice ale unei doze individuale de telbivudină (200, 400 şi 600 mg) la pacienţi (fără hepatită cronică B) cu grade diferite de insuficienţă renală (evaluate pe baza clearance-ului creatininei). Pe baza rezultatelor prezentate în tabelul 8, se recomandă modificarea intervalului de administrare a dozelor telbivudinei la pacienţii cu clearance-ul creatininei < 50 ml/min (vezi pct. 4.2 şi 4.4).

Tabelul 8 Parametri farmacocinetici (mede ± DS) ai telbivudinei la pacienţi cu grade diferite ale funcţiei renale

 

 

 

Funcţia renală (clearance-ul creatininei în ml/min)

 

Normală (> 80) (n = 8) 600 mg

Uşoară (50-80) (n = 8) 600 mg

Moderată (30-49) (n = 8) 400 mg

Severă (< 30) (n = 6) 200 mg

BRSF/ Hemodializă (n = 6) 200 mg

Cmax (mg/ml)

3,4 ± 0,9

3,2 ± 0,9

2,8 ± 1,3

1,6 ± 0,8

2,1 ± 0,9

ASC0-∞ (mg•h/ml)

28,5 ± 9,6

32,5 ± 10,1

36,0 ± 13,2

32,5 ± 13,2

67,4 ± 36,9

CLRENAL (ml/min)

126,7 ± 48,3

83,3 ± 20,0

43,3 ± 20,0

11,7 ± 6,7

-

 

Pacienţii cu insuficienţă renală, care efectuează hemodializă

Hemodializa (până la 4 ore) reduce expunerea sistemică la telbivudină cu aproximativ 23%. După modificarea intervalului de administrare a dozelor conform clearance-ului creatininei, nu este necesară nicio modificare suplimentară a dozelor în timpul hemodializei de rutină (vezi pct. 4.2). Telbivudina trebuie administrată după hemodializă.

Insuficienţă hepatică

Au fost studiate proprietăţile farmacocinetice ale telbivudinei la pacienţi (fără hepatită cronică B) cu grade diferite de insuficienţă hepatică şi la unii pacienţi cu boală hepatică decompensată. Nu s-au înregistrat modificări semnificative ale proprietăţilor farmacocinetice ale telbivudinei la subiecţii cu insuficienţă hepatică, în comparaţie cu cele întâlnite la subiecţii care nu prezentau insuficienţă hepatică. Rezultatele acestor studii indică faptul că nu este necesară modificarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2).

5.3 Date preclinice de siguranţă

Datele non-clinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate şi genotoxicitatea. Telbivudina nu a prezentat un potenţial carcinogenic. Nu s-au observat semne ale unui efect toxic direct al telbivudinei în cadrul testelor standard asupra toxicologiei funcţiei de reproducere. La iepure, dozele de telbivudină care asigură niveluri ale expunerii de 37 ori mai mari decât cele observate la om la doză terapeutică (600 mg) au fost asociate unei incidenţe crescute a avortului şi a naşterii premature. Acest efect a fost considerat secundar toxicităţii materne.

Fertilitatea a fost evaluată în studii convenţionale efectuate la şobolanii adulţi şi ca parte a unui studiu de toxicologie juvenilă.

La şobolanii adulţi, fertilitatea a fost redusă când atât şobolanii masculi, cât şi şobolanii femele au fost trataţi cu telbivudină la doze de 500 sau 1000 mg/kg şi zi (indice mai mic al fertilităţii faţă de controalele concomitente). Nu au existat anormalii ale morfologiei sau funcţiei spermei, iar testiculele şi ovarele nu au indicat nimic remarcabil din punct de vedere histologic.

Nu au fost observate dovezi privind afectarea fertilităţii în alte studii când atât şobolanii masculi, cât şi şobolanii femele au fost trataţi cu doze de până la 2000 mg/kg şi zi şi împerecheaţi cu şobolani netrataţi (valori ale expunerii sistemice de aproximativ 6-14 ori mai mari decât cele obţinute la om).

În studiul de toxicologie juvenilă, şobolanii au fost trataţi din ziua 14 până în ziua 70 post-partum şi au fost împerecheaţi cu şobolani cărora li s-a administrat acelaşi tratament (fără împerechere între fraţi). Fertilitatea a fost redusă la perechile tratate cu ≥ 1000 mg/kg şi zi conform scăderii indicilor de fertilitate şi împerechere şi reducerii ratei de concepţie. Cu toate acestea, parametrii ovarieni şi uterini ai femelelor care au fost împerecheate cu succes nu au fost afectaţi.

Valoarea la care nu se observă reacţii adverse (NOAEL) privind efectele asupra parametrilor de fertilitate sau împerechere s-a ridicat la 250 mg/kg şi zi, asigurând valori ale expunerii de 2,5 până la 2,8 ori mai mari decât cele obţinute la om cu funcţie renală normală la doză terapeutică.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Nucleu

Celuloză microcristalină Povidonă

Amidon glicolat de sodiu Dioxid de siliciu coloidal anhidru Stearat de magneziu

Filmul comprimatului Dioxid de titan (E171) Macrogol Talc

Hipromeloză

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Blistere din PVC/aluminiu Mărimea ambalajelor: 28 sau 98 comprimate filmate Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Marea Britanie

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/07/388/001
EU/1/07/388/002

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

24.04.2007

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului: http://www.ema.europa.eu

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Sebivo 20 mg/ml soluţie orală

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Un ml conţine conţine telbivudină 20 mg.

Excipient: O doză de 600 mg (30 ml) de soluţie orală conţine sodiu aproximativ 47 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Soluţie orală

Soluţie limpede, incoloră până la galben pal.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Sebivo este indicat pentru tratamentul hepatitei cronice B la pacienţii adulţi cu boală de ficat compensată şi semne de replicare virală, valoare plasmatică crescută în mod repetat a alanin aminotransferazei (ALT) şi cu semne histologice de inflamare activă şi/sau fibroză. A se vedea pct.

5.1 pentru detaliile studiului şi caracteristicile specifice pacientului, pe care se bazează această indicaţie.

4.2 Doze şi mod de administrare

Tratamentul trebuie iniţiat de un medic cu experienţă în tratamentul infecţiei hepatitei cronice B.

Adulţi
Doza recomandată de Sebivo este de 30 ml, asigurând echivalentul unei doze de 600 mg o dată pe zi,
administrată oral, cu sau fără alimente.

Durata tratamentului

Nu se cunoaşte durata optimă a tratamentului. Trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului, după cum urmează: La pacienţii cu AgHBe pozitiv fără ciroză, tratamentul trebuie administrat pentru cel puţin 6-12 luni după ce conversia serologică HBe (pierderea de AgHBe şi pierderea ADN-ului HBV cu detectare anti-HBe) este confirmată sau până la conversia serologică HBs sau apariţia semnelor de pierdere a eficacităţii. Concentraţiile serice ale ALT şi ale ADN-ului HBV trebuie urmărite în mod regulat după întreruperea tratamentului pentru a detecta orice recidivă virală târzie.

La pacienţii cu AgHBe negativ fără ciroză, tratamentul trebuie administrat cel puţin până la conversia serologică HBs sau până când apar semne de pierdere a eficacităţii. În cazul tratamentului prelungit pentru mai mult de 2 ani, se recomandă reevaluarea periodică pentru a se confirma faptul că o continuare a tratamentului selectat rămâne adecvată pentru pacient.

S-a demonstrat că răspunsul sub tratament la săptămâna 24 este predictiv pentru răspunsul terapeutic pe termen îndelungat (vezi Tabelul 7 de la pct. 5.1) şi poate fi util în ceea ce priveşte stabilirea abordării terapeutice ulterioare a pacienţilor trataţi cu telbivudină în monoterapie.

Insuficienţă renală Nu este necesară modificarea dozei recomandate de telbivudină la pacienţii al căror clearance al creatininei este ³ 50 ml/min. Se impune modificarea dozei la pacienţii cu clearance-ul creatininei < 50 ml/min, inclusiv la cei cu boli renale în stadiul final (BRSF) cu hemodializă. Se recomandă o reducere a dozei zilnice de Sebivo soluţie orală, după cum se detaliază în Tabelul 1 de mai jos. Dacă nu este posibilă utilizarea soluţiei orale, ar putea să se utilizeze Sebivo comprimate filmate ca alternativă, iar dozarea trebuie ajustată prin creşterea intervalului de timp dintre doze, după cum se detaliază în Tabelul 1.

Tabelul 1 Modificarea schemei de administrare a dozelor de Sebivo la pacienţii cu insuficienţă renală

 

Clearance-ul

Telbivudină 20 mg/ml soluţie

Telbivudină 600 mg comprimate

creatininei (ml/min)

orală

filmate

 

Modificarea dozei zilnice

Modificare alternativă** a dozei cu

 

 

intervale de administrare a dozei

 

 

crescute

³ 50

600 mg (30 ml) o dată pe zi

600 mg o dată pe zi

30-49

400 mg (20 ml) o dată pe zi

600 mg o dată la fiecare 48 ore

< 30 (nu necesită

200 mg (10 ml) o dată pe zi

600 mg o dată la fiecare 72 ore

dializă)

 

 

BRSF*

120 mg (6 ml) o dată pe zi

600 mg o dată la fiecare 96 ore

 

* Boli renale în stadiul final

** În cazul în care nu este posibilă utilizarea soluţiei orale

Modificările propuse ale dozei se bazează pe extrapolare şi este posibil să nu fie optimă. Nu s-au evaluat clinic siguranţa şi eficacitatea acestor recomandări cu privire la modificarea administrării dozelor. Prin urmarese recomandă o monitorizare clinică atentă în cazul acestor pacienţi.

Pacienţi cu boli renale în stadiul final

În cazul pacienţilor cu BRSF, Sebivo trebuie administrat după hemodializă (vezi pct. 5.2).

Insuficienţă hepatică Nu este necesară modificarea dozei recomandate de Sebivo la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 5.2).

Copii şi adolescenţi Sebivo nu este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi sub vârsta de 16 ani datorită lipsei datelor privind siguranţa şi eficacitatea.

Vârstnici (cu vârste peste 65 ani)

Nu sunt disponibile date care să susţină recomandarea unei dozei specifice pacienţilor cu vârste de peste 65 ani (vezi pct. 4.4).

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi. Combinaţia de telbivudină şi interferon alfa pegilat sau standard (vezi pct. 4.4 şi 4.5).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Exacerbările acute severe ale hepatitei cronice B sunt relativ frecvente şi se caracterizează prin creşterea temporară a ALT plasmatice. Ulterior iniţierii tratamentului antiviral, valoarea ALT plasmatice poate creşte la anumiţi pacienţi, în timp ce valoarea serică a ADN-ului HBV scade (vezi pct. 4.8). În medie, au trecut 4–5 săptămâni până la apariţia unei exacerbări la pacienţii trataţi cu telbivudină. În total, creşterile bruşte ALT au fost mai frecvente la pacienţii cu AgHBe pozitiv decât la pacienţii cu AgHBe negativ. În cazul pacienţilor cu boli hepatice compensate, această creştere a concentraţiei ALT plasmatice nu este însoţită, în general, de o concentraţie crescută a bilirubinei serice sau de alte semne de decompensare hepatică. Este posibil ca riscul decompensării hepatice – şi a unei exacerbări ulterioare a hepatitei – să fie crescut la pacienţii cu ciroză. Prin urmare, aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi cu atenţie.

De asemenea, s-au raportat exacerbări ale hepatitei la pacienţii care au terminat tratamentul împotriva hepatitei B. Creşterile bruşte ale ALT ulterioare tratamentului sunt asociate în mod normal cu o creştere a concentraţiilor plasmatice ale ADN-ului HBV şi s-a dovedit că majoritatea acestor cazuri sunt individuale. Cu toate acestea, s-au raportat, de asemenea, exacerbări ulterioare tratamentului ale bolii severe – şi uneori fatale. Prin urmare, funcţia hepatică trebuie monitorizată la intervale regulate prin urmărire clinică şi de laborator timp de cel puţin 6 luni ulterior întreruperii tratamentului utilizat pentru combaterea hepatitei B.

S-a raportat apariţia acidozei lactice (în absenţa hipoxemiei), care uneori poate fi fatală, şi care este asociată de obicei cu hepatomegalia severă cu steatoză, în cazul utilizării analogilor nucleozid/nucleotid. Deoarece telbivudina este un analog nucleozid, acest risc nu poate fi exclus.

Trebuie întrerupt tratamentul cu analogi nucleozid atunci când apar creşteri rapide ale concentraţiei aminotransferazei, hepatomegalia progresivă sau acidoza metabolică/lactică de etiologie necunoscută. Simptomele digestive benigne, cum ar fi greaţă, vărsături şi dureri abdominale, pot fi semne ale dezvoltării acidozei lactice. Cazuri severe, cu rezultat uneori fatal, au fost asociate cu pancreatita, insuficienţa hepatică/steatoza hepatică, insuficienţa renală şi concentraţiile crescute ale acidului lactic din plasmă. Se recomandă prudenţă atunci când se prescriu analogii nucleozid oricărui pacient (în special femeilor obeze) cu hepatomegalie, hepatită sau alţi factori de risc cunoscuţi pentru boli hepatice. Aceşti pacienţi trebuie urmăriţi cu atenţie.

Reacţii musculare S-au raportat cazuri de miopatie şi mialgie în cazul utilizării telbivudinei la câteva săptămâni sau luni de la iniţierea tratamentului (vezi pct. 4.8). Au fost raportate cazuri de rabdomioliză după punerea pe piaţă a telbivudinei (vezi pct.4.8).

Trebuie avută în vedere miopatia, definită ca dureri musculare persistente inexplicabile şi/sau slăbiciune musculară, indiferent de gradul de creştere a concentraţiilor creatin kinazei, la pacienţii cu mialgii extinse inexplicabile, sensibilitate musculară, slăbiciune musculară sau miozită (definită ca miopatie cu dovezi histologice de leziune musculară). Pacienţii trebuie sfătuiţi să raporteze prompt orice durere musculară, sensibilitate sau slăbiciune musculară inexplicabilă persistentă. Dacă oricare dintre aceste simptome sunt raportate, trebuie realizată o examinare detaliată a musculaturii pentru a evalua activitatea musculară. Tratamentul cu telbivudină trebuie întrerupt dacă se diagnostichează

miopatia.

Nu se ştie dacă riscul de miopatie pe durata tratamentului cu telbivudină creşte prin administrarea concomitentă a altor medicamente asociate cu miopatia (de exemplu statine, fibraţi sau ciclosporină). Medicii care au în vedere tratamentul concomitent cu alte medicamente asociate cu miopatia trebuie să analizeze cu atenţie potenţialele riscuri şi beneficii şi trebuie să monitorizeze pacienţii, în vederea depistării oricăror semne sau simptome care sugerează miopatia.

Neuropatie periferică Neuropatia periferică a fost raportată mai puţin frecvent la pacienţii trataţi cu telbivudină. Dacă este suspectată neuropatia periferică, tratamentul cu telbivudină trebuie reevaluat (vezi pct. 4.8).

În cadrul unui studiu, a fost observat un risc crescut de apariţie a neuropatiei periferice atunci când telbivudina şi interferonul alfa-2a pegilat au fost administrate concomitent (vezi pct. 4.5). Acest risc crescut nu poate fi exclus pentru alte tipuri de interferon alfa (pegilat sau standard). În plus, în prezent, nu s-a stabilit beneficiul acestei asocieri de telbivudină cu interferon alfa (pegilat sau standard). Ca urmare, combinaţia de telbivudină şi interferon alfa pegilat sau standard este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Funcţia renală Telbivudina se elimină în primul rând prin excreţie renală, prin urmare se recomandă modificarea intervalului de administrare a dozelor la pacienţii cu clearance-ul creatininei < 50 ml/min, inclusiv la pacienţii cu hemodializă. Nu s-a evaluat clinic eficacitatea modificării intervalului de administrare a dozelor. Prin urmare, trebuie monitorizat cu atenţie răspunsul virologic la pacienţii cu frecvenţă de administrare crescută (vezi pct. 4.2 şi pct. 5.2).

Pacienţii cu ciroză fără decompensare Datorită datelor disponibile limitate (aproximativ 3% din pacienţii înrolaţi au avut ciroză), telbivudina trebuie utilizată cu deosebită atenţie la pacienţii cirotici. Aceşti pacienţi trebuie atent monitorizaţi în timpul tratamentului şi după ce tratamentul a fost întrerupt în ceea ce priveşte parametrii clinici, biochimici şi virologici asociaţi hepatitei B.

Pacienţii cu ciroză cu decompensare
Nu există date privind eficacitatea şi siguranţa la pacienţii cu ciroză decompensată.

Pacienţii cu expunere anterioară la analogi nucleozidici/nucleotidici In vitro, telbivudina nu a fost activă împotriva tulpinilor HBV care prezintă mutaţiile rtM204V/rtL180M sau rtM204I (vezi pct. 5.1). Telbivudina în monoterapie nu este o opţiune pentru pacienţii diagnosticaţi ca infectaţi cu virusul hepatitei B rezistentă la lamivudină. Există probabilitatea ca pacienţii care nu răspund virologic la lamivudină la peste 24 săptămâni de tratament să nu beneficieze de pe urma monoterapiei cu telbivudină. În prezent, nu există date clinice pentru a evalua în mod corespunzător beneficiile şi riscurile trecerii la tratamentul cu telbivudină pentru pacienţii trataţi cu lamivudină care ating un nivel complet de supresie virală după tratamentul cu lamivudină.

Nu există date despre tratamentul cu telbivudină în cazul pacienţilor cu infecţie diagnosticată cu virusul hepatitei B rezistentă la adefovir care prezintă mutaţii singulare rtN236T sau A181V. Rezultatele ale testelor efectuate pe celule au indicat că substituţia A181V care asociază rezistenţă la adefovir a determinat o scădere de 1,5 până la aproximativ 4 ori a sensibilităţii la telbivudină.

Pacienţi cu transplant de ficat
Nu se cunosc siguranţa şi eficacitatea telbivudinei la pacienţii cu transplant de ficat.

Vârstnici Studiile clinice cu telbivudină nu au inclus un număr suficient de pacienţii cu vârsta ³ 65 ani pentru a determina dacă aceştia răspund diferit faţă de subiecţii mai tineri. În general, Sebivo trebuie prescris cu prudenţă pacienţilor în vârstă, din cauza frecvenţei mai mari a funcţiei renale diminuate datorate unei boli asociate sau utilizării concomitente a altor medicamente.

Alte populaţii speciale Sebivo nu a fost studiat la pacienţii cu hepatita B şi infecţie concomitentă cu alt virus (de exemplu, pacienţi cu infecţie concomitentă cu virusul imunodeficienţei umane [HIV], virusul hepatitei C

[VHC] sau virusul hepatitei D [VHD]).

Sebivo soluţie orală conţine sodiu aproximativ 47 mg la doza de 600 mg (30 ml), ceea ce ar trebui avut în vedere de pacienţii care urmează un regim hiposodat. Generalităţi Pacienţii trebuie sfătuiţi că tratamentul cu Sebivo nu a demonstrat că reduce riscul transmiterii altor persoane a virusului HBV prin contact sexual sau contaminare prin sânge. Nu se recomandă utilizarea telbivudinei cu lamivudină deoarece într-un studiu de fază II răspunsul la tratament observat în cazul tratamentului combinat cu telbivudină şi lamivudină a fost mai scăzut decât în cazul telbivudinei administrate în monoterapie. In prezent, nu există date privind eficacitatea şi siguranţa în ceea ce priveşte asocierea altor medicamente antivirale cu telbivudina.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Deoarece telbivudina se elimină în primul rând prin excreţie renală, administrarea concomitentă de Sebivo împreună cu alte substanţe care afectează funcţia renală (cum sunt aminoglicozidele, diureticele de ansă, compuşii cu platină, vancomicina, amfotericina B) poate afecta concentraţiile plasmatice ale telbivudinei şi/sau ale substanţei administrate concomitent. Asocierea telbivudinei cu aceste medicamente trebuie administrată cu precauţie. Farmacocinetica la starea de echilibru a telbivudinei a rămas aceleaşi în urma administrării de doze multiple în asociere cu lamivudină, adefovir dipivoxil, tenofovir disoproxil fumarat, ciclosporină sau interferon alfa-2a pegilat. În plus, telbivudina nu modifică farmacocinetica lamivudinei, adefovirului dipivoxil, tenofovirului disoproxil fumarat sau ciclosporinei. Nu s-a putut ajunge la nicio concluzie definitivă cu privire la efectele telbivudinei asupra proprietăţilor farmacocinetice ale interferonului pegilat, din cauza variabilităţii ridicate interindividuale a concentraţiilor de interferon alfa-2a pegilat. Un studiu clinic ce investighează asocierea dintre telbivudină, 600 mg pe zi şi interferon alfa-2a pegilat, 180 micrograme o dată pe săptămână în administrare subcutanată, indică faptul că această asociere este asociată cu un risc crescut de apariţie a neuropatiei periferice. Mecanismul acestor evenimente adverse nu este cunoscut (vezi pct. 4.4). Combinaţia de telbivudină şi orice medicament care conţine interferon alfa este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Telbivudina nu este un substrat, inhibitor sau inductor al sistemului enzimatic al citocromului P450 (CYP450) (vezi pct. 5.2). Prin urmare, potenţialul interacţiunilor medicamentoase mediate de CYP450, care includ Sebivo, este scăzut.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Pentru telbivudină nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea sa la femeile gravide. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare directe asupra sarcinii, dezoltării embrionare/fetale, naşterii sau dezvoltării post-natale (vezi pct. 5.3). Studiile la femelele de şobolan şi iepuri gestante au demonstrat că telbivudina traversează placenta. Studiile la femelele de iepuri gestante au demonstrat un travaliu prematur şi/sau avort, ca rezultat secundar al toxicităţii materne. Sebivo trebuie utilizat în perioada sarcinii doar dacă beneficiul matern este mai mare decât riscul potenţial asupra fătului.

Nu există informaţii despre efectul telbivudinei asupra transmiterii virusului HBV de la mamă la nou născut. Prin urmare, trebuie să se recurgă la intervenţii adecvate, pentru a împiedica contactarea neonatală a infecţiei HBV.

La şobolan, telbivudina se excretă în lapte. Nu se ştie dacă telbivudina se excretă în laptele matern la om. Femeile nu trebuie să alăpteze dacă li se administrează Sebivo.

Nu există informaţii clinice despre efectele telbivudinei asupra fertilităţii la masculi sau la femele. În studiile de toxicologie asupra funcţiei de reproducere la animale adulte, fertilitatea a fost uşor redusă la administrarea de telbivudină, atât la femelele de şobolani, cât şi la masculi. Reacţiile adverse asupra fertilităţii au fost mai grave în cadrul unui studiu separat la animalele tinere unde la ambele sexe li s-a administrat telbivudină (vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Evaluarea reacţiilor adverse se bazează în mod esenţial pe două studii (NV-02B-007 „GLOBE” şi NV-02B-015) în care 1699 pacienţi cu hepatită cronică B au primit tratament dublu-orb cu telbivudină 600 mg/zi (n = 847) sau cu lamivudină (n = 852) timp de 104 săptămâni.

În studiile clinice cu durată de 104 săptămâni, reacţiile adverse raportate au fost clasificate de obicei ca fiind cu gravitate redusă sau moderată. Cele mai frecvente reacţii adverse cu cel puţin o asociere posibilă cu telbivudina au inclus valori sanguine crescute ale creatininkinazei de gradul 3/4 (6,8%), oboseală (4,4%), dureri de cap (3,0%) şi greaţă (2,6%).

Tabelul 2 prezintă reacţiile adverse înregistrate în centralizarea la 104 săptămâni a studiilor NV-02B007 GLOBE şi NV-02B-015 grupate pe clase de sisteme, aparate şi organe şi de frecvenţă, folosind următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tabelul 2 Reacţiile adverse clinice la pacienţii cu hepatită cronică B, trataţi cu telbivudină 600 mg, raportate în centralizarea la 104 săptămâni a studiilor NV-02B-007 GLOBE şi NV-02B-015*

 

Tulburări ale sistemului nervos

 

Frecvente

Ameţeală, cefalee

Mai puţin frecvente

Neuropatie periferică, disgeuzie, hipoestezie, parestezie, sciatică

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

 

Frecvente

Tuse

Tulburări gastro-intestinale

 

Frecvente

Creşterea concentraţiei amilazei sanguine, diaree, creşterea lipazei sanguine, greaţă, dureri abdominale

Tulburări hepatobiliare

 

Frecvente

Creşterea concentraţiei alanin aminotransferazei sanguine

Mai puţin frecvene

Creşterea concentraţiei aspartat aminotransferazei

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

 

Frecvente

Erupţii cutanate

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

 

Frecvente

Creşterea concentraţiei creatin fosfokinazei sanguine

Mai puţin frecvente

Artralgie, mialgie, miopatie/miozită, durere la nivelul extremităţilor, durere dorsală, spasm muscular, durere nucală, durere în flanc

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

 

Frecvente

Oboseală

Mai puţin frecvente

Stare generală de rău

 

* Datorită mărimii lotului de subiecţi din centralizarea la 104 săptămâni a studiilor NV-02B-007 GLOBE şi NV-02B-015, numărul de pacienţi trataţi cu telbivudină este insuficient pentru a detecta evenimentele rare şi foarte rare.

În analiza centralizată, la 104 săptămâni s-au produs creşteri ale creatin kinazei de gradul 3/4 (> 7x LSVN) în cazul a 12,6% din pacienţii trataţi cu telbivudină şi în cazul a 4,0% din pacienţii trataţi cu lamivudină. Cele mai multe creşteri ale valorilor creatin kinazei au fost asimptomatice, iar valorile creatin kinazei au scăzut în general la următoarea vizită, în cazul în care tratamentul a fost continuat. În studiul pivotal NV-02B-007 (GLOBE), valorile crescute ale CK anterior tratamentului şi rasa caucaziană au fost identificate la ambele grupe de tratament ca factori predispozanţi pentru creşteri de gradul 3/4 în 104 săptămâni.

Incidenţa creşterilor bruşte ale alanin aminotransferazei (ALT) în timpul tratamentului în cazul celor două grupuri de tratament conform definiţiei AASLD (American Association for the Study of Liver Diseases) (creşteri ale ALT > 2x valoarea iniţială şi > 10x LSVN) este prezentată în tabelul 3.

Tabelul 3 Rezumatul creşterilor bruşte ale ALT (UI/l) în timpul tratamentului – Centralizarea NV-02B-007/NV-02B-015

 

Creşterea bruscă a ALT: Creştere a ALT > 2x valoarea iniţială şi > 10x LSVN

Lamivudină n/N (%)

Telbivudină n/N (%)

General

67/852 (7,9)

41/847 (4,8)

Din momentul iniţial până în săptămâna 24

25/852 (2,9)

25/847 (3,0)

Din săptămâna 24 până la sfârşitul studiului

44/837 (5,3)

17/834 (2,0)

 

Se recomandă monitorizarea periodică a funcţiei hepatice în timpul tratamentului (vezi pct. 4.4).

Exacerbări ale hepatitei B după întreruperea tratamentului S-au raportat exacerbări acute severe ale hepatitei B la pacienţii care au întrerupt tratamentul antihepatită B care a inclus telbivudină (vezi pct. 4.4).

Incidenţa creşterilor bruşte post-terapeutice ale alanin aminotransferazei (ALT) în cadrul celor două braţe de tratament este prezentată în tabelul 4.

Tabelul 4 Rezumatul creşterilor bruşte post-terapeutice ale ALT– Centralizarea NV-02B007/NV-02B-015

 

 

Lamivudină

Telbivudină

Creşterea bruscă a ALT

n/N (%)

n/N (%)

Creştere a ALT > 2x valoarea iniţială şi > 10x LSVN

10/180 (5,6)

9/154 (5,8)

 

Experienţa după punerea pe piaţă Au fost identificate următoarele reacţii adverse pe baza rapoartelor spontane de după punerea pe piaţă, organizate pe aparate, sisteme şi organe. Din cauză că aceste reacţii au fost raportate în mod voluntar de un număr incert de persoane, nu este întotdeauna posibil să se facă o estimare precisă a frecvenţei lor, aşadar frecvenţa este „necunoscută”.

Tulburări de metabolism şi nutriţie

Au fost raportate cazuri de acidoză lactică, ca eveniment advers, deseori asociate cu stări grave (de exemplu, insuficienţă la nivelul mai multor organe sau septicemie).

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv şi osos

Au fost raportate cazuri de rabdomioliză.

4.9 Supradozaj

Nu există informaţii în legătură cu supradozajul intenţionat cu telbivudină, dar i s-a administrat unui subiect o supradoză neintenţionată, care a fost asimptomatică. Dozele testate de până la 1800 mg/zi, de trei ori mai mari decât doza zilnică recomandată, au fost bine tolerate. Nu s-a determinat o doză maximă tolerată de telbivudină. În cazul unui supradozaj, Sebivo trebuie întrerupt şi trebuie aplicat tratament general adecvat de susţinere, după cum este necesar.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Inhibitori nucleozidici şi nucleotidici ai revers transcriptazei, codul ATC:

J05AF11

Telbivudina este un analog sintetic al nucleozidului timidină cu acţiune împotriva polimerazei ADNului HBV. Este fosforilat eficient de kinazele celulare la forma activă trifosfat, care are un timp de înjumătăţire intracelulară de 14 ore. Telbivudina-5’-trifosfat inhibă polimeraza ADN-ului HBV (revers transcriptaza) prin concurarea cu substratul natural, timidină 5’-trifosfat. Incorporarea telbivudinei-5’-trifosfat în ADN-ul viral determină întreruperea lanţului ADN, ce are drept rezultat inhibarea replicării virusului HBV. Telbivudina este un inhibitor al sintezei atât a răsucirii principale HBV (EC50 = 0,4-1,3 mM) cât şi a răsucirii secundare (EC50 = 0,12-0,24 mM), şi prezintă o preferinţă distinctă pentru inhibarea producerii răsucirii secundare. Prin contrast, telbivudina-5’-trifosfat în concentraţii de până la 100 mM nu a inhibat polimerazele celulare ale ADN-ului a, b, sau g. În cadrul determinărilor privind legate de structura mitocondrială, activitatea şi conţinutul ADN-ului, telbivudina nu a avut un efect toxic apreciabil în concentraţii de până la 10 mM şi nu a crescut producţia de acid lactic in vitro.

Activitatea in vitro antivirală a telbivudinei a fost evaluată în linia de celule a hepatomului uman care exprimă virusul HBV 2.2.15. Concentraţia de telbiduvină care a inhibat efectiv 50% din sinteza virală (EC50) a fost de aproximativ 0,2 mM. Activitatea antivirală a telbivudinei este specifică virusului hepatitei B şi hepadnavirusurilor asemănătoare. In vitro, telbivudina nu a fost activă împotriva HIV. Absenţa activităţii telbivudinei împotriva HIV nu a fost evaluată în studii clinice.

Experienţă clinică S-au stabilit siguranţa şi eficacitatea pe termen lung (104 săptămâni) a tratamentului cu Sebivo în cadrul a două studii clinice cu control activ care au inclus 1699 pacienţi cu hepatită cronică B (NV02B-007 GLOBE şi NV-02B-015).

Studiul NV-02B-007 GLOBE

Studiul NV-02B-007 GLOBE, este un studiu randomizat, dublu-orb, multinaţional, de fază III în ceea ce priveşte telbivudina în comparaţie cu lamivudina pentru o perioadă de tratament de 104 săptămâni la 1367 pacienţi cu hepatită cronică B cu AgHBe pozitiv şi cu AgHBe negativ care nu au ştiut că li se administra nucleozid. Majoritatea populaţiei înrolate a fost asiatică. Cele mai frecvente genotipuri HBV au fost B (26%) şi C (51%). Un mic număr (un total de 98) de pacienţi caucazieni au fost trataţi cu telbivudină. Analiza datelor principale s-a desfăşurat după ce toţi pacienţii au ajuns în săptămâna 52.

Pacienţi cu AgHBe pozitiv: Vârsta medie a pacienţilor a fost de 32 ani, 74% au fost bărbaţi, 82% au fost asiatici, 12% au fost caucazieni, şi 6% au efectuat anterior tratament cu alfa-interferon.

Pacienţi cu AgHBe negativ: Vârsta medie a pacienţilor a fost de 43 ani, 79% au fost bărbaţi, 65% au fost asiatici, 23% au fost caucazieni, şi 11% au efectuat anterior tratament cu alfa-interferon.

Rezultatele clinice la săptămâna 52

S-au evaluat separat criteriile finale de evaluare a eficacităţii clinice şi virologice în cazul populaţiilor de pacienţi cu AgHBe pozitiv şi cu AgHBe negativ. Criteriul final principal de evaluare a răspunsului terapeutic a reprezentat un criteriu final de evaluare serologic complex care necesită suprimarea ADN-ului HBV la < 5 log10 copii/ml în asociere fie cu scăderea AgHBe plasmatic, fie cu normalizarea ALT. Criteriile finale secundare de evaluare au inclus răspunsul histologic, normalizarea ALT şi diverse determinări ale eficacităţii antivirale.

Indiferent de caracteristicile iniţiale, majoritatea pacienţilor cărora li s-a administrat Sebivo au prezentat răspunsuri histologice, virologice, biochimice şi serologice la tratament. Valorile iniţiale ALT > 2 x LSVN şi valoarea iniţială a ADN-ului HBV < 9 log10 copii/ml au fost asociate cu rate crescute de conversie serologică eAg la pacienţii cu AgHBe pozitiv. Pacienţii care au dobândit concentraţii ale ADN-ului HBV < 3 log10 copii/ml până în săptămâna 24 au avut răspunsuri optime la tratament; în mod contrar, pacienţii cu concentraţii ale ADN-ului HBV > 4 log10 copii/ml la 24 săptămâni au înregistrat rezultate mai puţin favorabile în săptămâna 52.

La pacienţii cu AgHBe pozitiv, telbivudina a fost superioară lamivudinei în ceea ce priveşte răspunsul terapeutic (75,3% comparativ cu 67,0% respondenţi; p = 0,0047). La pacienţii cu AgHBe negativ, telbivudina nu a fost inferioară lamivudinei (75,2% şi 77,2% respondenţi; p = 0,6187). Rasa caucaziană a fost asociată cu un răspuns la tratament mai scăzut în cazul ambelor medicamente antiviral utilizate în studiul GLOBE; cu toate acestea, populaţia de pacienţi caucazieni a fost foarte redusă (n = 98).

În săptămâna 24, 203 subiecţi cu AgHBe pozitiv şi 178 subiecţi cu AgHBe negativ au atins valori nedetectabile ale ADN-ului HBV. Din acei subiecţi cu AgHBe pozitiv, 95% au atins o valoare nedetectabilă a ADN-ului HBV, 39% au atins conversia serologică AgHBe, 90% au atins normalizarea ALT în săptămâna 52 şi 0,5% au prezentat rezistenţă în săptămâna 48. În mod similar, din acei subiecţi cu AgHBe negativ, 96% au atins o valoare nedetectabilă a ADN-ului HBV, 79% au atins normalizarea ALT în săptămâna 52 şi 0% au prezentat rezistenţă în săptămâna 48.

Măsurile selectate ale rezultatelor virologice, biochimice şi serologice sunt prezentate în tabelul 5, iar răspunsul histologic, în tabelul 6.

Tabelul 5 Criteriile finale de evaluare virologică, biochimică şi serologică în săptămâna 52 (studiul NV-02B-007 GLOBE)

 

Parametrul de răspuns

AgHBe pozitiv (n = 921)

AgHBe negativ (n = 446)

Telbivudină 600 mg (n = 458)

Lamivudină 100 mg (n = 463)

Telbivudină 600 mg (n = 222)

Lamivudină 100 mg (n = 224)

Reducerea medie a ADN-ului faţă de valoarea iniţială (log10 copii/ml) ± ESM1,2,3

-6,45 (0,11)*

-5,54 (0,11)

-5,23 (0,13)*

-4,40 (0,13)

% Pacienţi cu ADN HBV negativ prin PCR

60%*

40%

88%*

71%

Normalizare ALT4

77%

75%

74%

79%

Conversie serologică AgHBe4

23%

22%

-

-

Pierdere AgHBe5

26%

23%

-

-

 

ESM: Eroarea standard a mediei

Determinarea PCR Roche COBAS Amplicor(limita inferioară a cuantificării £ 300 copii/ml).

AgHBe pozitiv n = 443 şi 444, AgHBe negativ n = 219 şi 219, atât pentru grupul căruia i se administrează telvibudină cât şi, respectiv, pentru grupul căruia i se administrează lamivudină. Diferenţa între populaţii se datorează ieşirii pacienţilor din studiu şi lipsei determinării ADN-ului HBV în săptămâna 52.

AgHBe pozitiv n = 440 şi 446, AgHBe negativ n = 203 şi 207, pentru grupul căruia i se administrează telvibudină şi, respectiv, pentru grupul căruia i se administrează lamivudină. Normalizare ALT evaluată doar la pacienţii cu ALT > LSVN la momentul iniţial.

n= 432 şi 442, pentru grupul căruia i se administrează telbivudină şi, respectiv, pentru grupul căruia i se administrează lamiduvină. Conversia serologică şi pierderea AgHBe evaluate doar la pacienţii cu AgHBe detectabil la momentul iniţial. *p < 0,0001

Tabelul 6 Ameliorarea histologică şi modificarea Scorului Fibrozei Ishak în săptămâna 52 (studiul NV-02B-007 GLOBE)

 

 

AgHBe pozitiv (n = 921)

AgHBe negativ (n = 446)

Telbivudină 600 mg (n = 384)1

Lamivudină 100 mg (n = 386)1

Telbivudină 600 mg (n = 199)1

Lamivudină 100 mg (n = 207)1

Răspuns histologic2

Ameliorare

71%*

61%

71%

70%

Nicio ameliorare

17%

24%

21%

24%

Scorul Fibrozei Ishak3

Ameliorare

42%

47%

49%

45%

Nicio schimbare

39%

32%

34%

43%

Înrăutăţire

8%

7%

9%

5%

Lipsa biopsiei din săptămâna 52

12%

15%

9%

7%

1 Pacienţi cu ≥ o doză de medicament de studiu, cu biopsii ale ficatului evaluabile la momentul iniţial şi cu un scor al Indexului Activităţii Histologice (IAH) Knodell pentru momentul iniţial > 3. 2 Răspuns histologic definit ca o reducere cu ≥ 2 puncte a Scorului Necroinflamator Knodell faţă de momentul iniţial, fără înrăutăţirea Scorului Fibrozei Knodell. 3 În cazul Scorului Fibrozei Ishak, ameliorarea măsurată ca o reducere cu ≥ 1 punct a Scorului Fibrozei Ishak din momentul iniţial până în săptămâna 52. *p = 0,0024

 

Rezultatele clinice la săptămâna 104

În general, rezultatele clinice la săptămâna 104 obţinute la pacienţii trataţi cu telbivudină au corespuns cu cele obţinute la săptămâna 52, demonstrând durabilitatea eficacităţii răspunsului terapeutic la pacienţii trataţi cu telbivudină ca urmare a continuării tratamentului.

La pacienţii cu AgHBe pozitiv, răspunsul terapeutic (63% faţă de 48%; p < 0,0001) şi principalele criterii finale secundare de evaluare (reducerea medie log10 a ADN HBV: -5,74 faţă de -4,42; p< 0,0001, negativarea PCR: 56% faţă de 39%; p < 0,0001 şi normalizarea ALT de 70% faţă de 62%) au demonstrat o diferenţă crescândă la săptămâna 104 între telbivudină, respectiv, lamivudină. De asemenea, pentru telbivudină s-a observat o tendinţă spre rate mai mari de dispariţie a AgHBe (35% faţă de 29%) şi de seroconversie (30% faţă de 25%). Mai mult decât atât, în subgrupul de pacienţi cu valori iniţiale de ALT ≥ 2x LSVN (320), în săptămâna 104 s-au obţinut seroconversii ale AgHBe întro proporţie semnificativ mai mare la pacienţii trataţi cu telbivudină decât la cei trataţi cu lamivudină (36% faţă de, respectiv, 28%).

La pacienţii cu AgHBe negativ, diferenţele de răspuns terapeutic (78% faţă de 66%) şi principalele criterii finale secundare de evaluare (reducerea medie log10 a ADN HBV: -5,00 faţă de -4,17 şi negativarea PCR: 82% faţă de 57%; p < 0,0001) au fost superioare pentru telbivudină până la săptămâna 104. Ratele de normalizare a ALT (78% faţă de 70%) au continuat să fie mai mari până în săptămâna 104.

Predictibilitatea la săptămâna 24

La săptămâna 24, la subiecţii trataţi cu telbivudină, s-au obţinut valori nedecelabile ale ADN HBV la 203 subiecţi cu AgHBe pozitiv (44%) şi la 177 subiecţi cu AgHBe negativ (80%).

Atât pentru pacienţii cu AgHBe pozitiv cât şi negativ, rezultatele la 24 săptămâni ale determinării ADN HBV au fost un predictor pentru evoluţia terapeutică favorabilă pe termen lung. Pacienţii trataţi cu telbivudină la care s-a obţinut rezultat negativ al PCR la săptămâna 24 au prezentat cele mai mari rate de obţinere a unui rezultat negativ al PCR şi de seroconversie a AgHBe (la pacienţii cu AgHBe pozitiv) şi cele mai scăzute rate generale de reacutizare virală până la săptămâna 104.

Rezultatele evoluţiei la săptămâna 104, evaluate pe baza valorii ADN HBV la săptămâna 24, atât pentru pacienţii cu AgHBe pozitiv cât şi pentru pacienţii cu AgHBe negativ, sunt prezentate în tabelul 7.

Tabelul 7 Criteriile finale principale de evaluare a eficacităţii la săptămâna 104 în funcţie de ADN HBV la săptămâna 24, pacienţi trataţi cu telbivudină (NV-02B-007 GLOBE)

 

ADN HBV la săptămâna 24

Evoluţia criteriilor finale principale de evaluare a eficacităţii la săptămâna 104 în funcţie de ADN HBV la săptămâna 24

Răspuns terapeutic n/N (%)

PCR ADN HBV negativ n/N (%)

Seroconversie AgHbe n/N (%)

Normalizare ALT n/N (%)

Reacutizare virală* n/N (%)

Ag Hbe pozitiv

 

 

 

 

 

< 300 copii/ml

172/203 (85)

166/203 (82)

84/183 (46)

160/194 (82)

22/203 (11)

300 copii/ml până la < 3 log10 copii/ml

36/57 (63)

35/57 (61)

21/54 (39)

40/54 (74)

18/57 (32)

≥ 3 log10 copii/ml

82/190 (43)

54/190 (28)

23/188 (12)

106/184 (58)

90/190 (47)

Ag Hbe negativ

 

 

 

 

 

< 300 copii/ml

146/177 (82)

156/177 (88)

N/A

131/159 (82)

11/177 (6)

300 copii/ml până la < 3 log10 copii/ml

13/18 (72)

14/18 (78)

N/A

13/17 (76)

4/18 (22)

≥ 3 log10 copii/ml

13/26 (50)

12/26 (46)

N/A

14/26 (54)

12/26 (46)

N/A = nu este cazul

* Reacutizare virală: modificare de „1 log peste valoarea nadir” definiţie evaluată la săptămâna 104

Studiul NV-02B-015

Rezultatele de eficacitate şi de siguranţă ale studiului 007 GLOBE au fost confirmate în studiul NV02B-015. Acesta este un studiu de fază III, randomizat, dublu-orb de administrare a telbivudinei în doză unică zilnică de 600 mg comparativ cu administrarea lamivudinei în doză unică zilnică de 100 mg pentru o perioadă de tratament de 104 săptămâni, efectuat la 332 pacienţi chinezi, cu hepatită cronică B, cu AgHBe pozitiv şi cu Ag Hbe negativ, care nu au fost trataţi anterior cu nucleozide.

Durabilitatea seroconversiei AgHBe

Durabilitatea seroconversiei AgHBe a fost evaluată pe baza datelor centralizate din studiile NV-02B007 şi NV-02B-015. Estimatele Kaplan-Meier ale proporţiei de pacienţi la care seroconversia AgHBe s-a menţinut timp de cel puţin 52 săptămâni după întreruperea tratamentului au fost de 86,2% pentru telbivudină şi de 92,8% pentru lamivudină. Pacienţii incluşi în această analiză au încheiat o perioadă de tratament cu medicamentul studiat de ≥ 52 săptămâni şi au prezentat dispariţia AgHBe timp de ≥ 24 săptămâni, valoarea ADN HBV la ultima vizită fiind de < 5 log10 copii/ml sau, dacă la înrolarea în studiu erau AgHBe negativ, au încheiat o perioadă de ≥ 52 săptămâni de tratament cu medicamentul studiat şi li s-a documentat dispariţia AgHBs la ≥ 2 vizite de studiu consecutive.

Rezistenţă clinică

Analiza pacienţilor cu recidivă virologică (creştere confirmată de ≥ 1 log10 copii ADN HBV/ml faţă de valoarea nadir) în studiul pivot (NV-02B-007) la săptămâna 48 a indicat faptul că, dintre pacienţii cu AgHBe pozitiv şi cu AgHBe negativ, 5% (23/458) şi, respectiv, 2% (5/222), din pacienţii cărora li s-a administrat telbivudină au prezentat recidivă virologică, împreună cu mutaţii HBV cu rezistenţă detectabile. Ratele cumulative ale rezistenţei la telbivudină confirmată genotipic la săptămâna 104 au fost de 25,1% (115/458) la pacienţii cu AgHBe pozitiv şi de 10,8% (24/222) la pacienţii cu AgHBe negativ.

Analiza genotipică a 203 perechi de mostre evaluabile cu ADN HBV ≥ 1000 copii/ml la săptămâna 104 a demonstrat că mutaţia principală asociată cu rezistenţă la telbivudină a fost rtM2401, adeseori asociată cu mutaţiile rtL180M şi rtL80I/V şi mai puţin frecvent cu rtV27A, rtL82M, rtV173L, rtT184I şi rtA200V. Factorii iniţiali asociaţi cu rezistenţă genotipică la medicament au inclus: tratamentul cu lamivudină, valori iniţiale mai mari ale ADN HBV, valori mai mici ale concentraţiei serice a ALT şi greutate corporală/IMC crescut. Parametrii de răspuns sub tratament la săptămâna 24 care au fost predictibili pentru apariţia tulpinii virale rezistente la tratament la săptămâna 104 au fost ADN HBV > 300 copii/ml şi creşterea ALT serice.

În ceea ce priveşte pacienţii cu recidivă virologică până în săptămâna 104, rata de rezistenţă a fost mai redusă la pacienţii cu ADN HBV < 300 copii/ml în săptămâna 24 decât la pacienţii cu ADN HBV ≥ 300 copii/ml în săptămâna 24. La pacienţii cu AgHBe pozitiv cu ADN HBV < 300 copii/ml în săptămâna 24, rezistenţa a fost de 1% (3/203) după 48 săptămâni şi de 9% (18/203) în săptămâna 104, în timp ce la pacienţi cu ADN HBV ≥ 300 copii/ml, rezistenţa a fost de 8% (20/247) după 48 săptămâni şi de 39% (97/247) în săptămâna 104. La pacienţii cu AgHBe negativ cu ADN HBV < 300 copii/ml în săptămâna 24, rezistenţa a fost de 0% (0/177) după 48 săptămâni şi de 5% (9/177) în săptămâna 104, în timp ce la pacienţii cu ADN HBV ≥ 300 copii/ml, rezistenţa a fost de 11% (5/44) după 48 săptămâni şi de 34% (15/44) în săptămâna 104.

Rezistenţă încrucişată

S-a observat rezistenţă încrucişată la analogii nucleozid HBV (vezi pct. 4.4). În cadrul evaluărilor pe bază de celule, tulpinile HBV rezistente la lamivudină care au conţinut fie mutaţia rtM204I, fie mutaţia dublă rtL180M/rtM204V au prezentat o sensibilitate redusă de ≥ 1000 ori la telbivudină. HBV-ul cu substituţiile rtN236T sau rtA181asociate rezistenţei la adefovir a prezentat o modificare de 0,3, respectiv, de 4 ori a sensibilităţii la telbivudină în culturile celulare (vezi pct. 4.4).

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

S-au evaluat caracteristicile farmacocinetice ale dozei individuale şi multiple de telbivudină la subiecţii sănătoşi şi la pacienţii cu hepatită cronică B. Proprietăţile farmacocinetice ale telbivudinei nu au fost determinate în cazul dozei recomandate de 600 mg la pacienţii cu hepatită B cronică. Cu toate acestea, proprietăţile farmacocinetice ale telbivudinei sunt similare la ambele populaţii.

Absorbţie După administrarea orală a unei doze individuale de 600 mg telbivudină unor subiecţi sănătoşi (n = 42), concentraţia plasmatică maximă (Cmax) de telbivudină a fost 3,2 ± 1,1 mg/ml (medie ± DS) şi a apărut ca mediană la aproximativ 3,0 ore ulterior administrării dozei. Aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC0-∞) a telbivudinei a fost de 28,0 ± 8,5 mgŸh/ml (medie ± DS). Variabilitatea de la un subiect la altul (CV%) în cazul determinărilor expunerilor sistemice (Cmax, ASC) a fost în general de aproximativ 30%. Comprimatele filmate ce conţin telbivudină 600 mg sunt bioechivalente cu 30 ml de telbivudină soluţie orală (20 mg/ml).

Efectul alimentelor asupra absorbţiei orale

Absorbţia telbivudinei şi expunerea nu au fost afectate atunci când s-a administrat o doză individuală de 600 mg cu alimente.

Distribuţia
In vitro legarea telbivudinei de proteinele plasmatice umane este scăzută (3,3%).

Biotransformarea

Nu s-au detectat metaboliţi ai telbivudinei după administrarea C-telbivudinei la oameni. Telbivudina nu este un substrat, inhibitor sau inductor al sistemului de enzime ale citocromului P450 (CYP450).

Eliminarea După atingerea concentraţiei maxime, dispunerea plasmatică a telbivudinei a scăzut într-un mod biexponenţial cu un timp terminal de înjumătăţire prin eliminare (t1/2) de 41,8 ± 11,8 ore. Telbivudina se elimină în principal prin excreţia urinară a substanţei nemodificate. Clearance-ul renal al telbivudinei se apropie de rata normală de filtrare glomerulară, sugerând faptul că filtrarea reprezintă mecanismul principal al excreţiei. Aproximativ 42% din doză se regăseşte în urină după 7 zile de la administrarea unei doze orale individuale de 600 mg telbivudină. Deoarece excreţia renală reprezintă principala cale de eliminare, pacienţii cu disfuncţie renală moderată şi severă, ca şi cei hemodializaţi necesită o modificare a intervalului de administrare a dozelor (vezi pct. 4.2).

Liniaritate / neliniaritate Proprietăţile farmacocinetice ale telbivudinei sunt proporţionale cu doza în intervalul 25 şi 1800 mg. S-a realizat starea de echilibru după 5 până la 7 zile de administrare zilnică cu o acumulare aproximativă de 1,5 ori în expunerea sistemică, sugerând un timp efectiv de înjumătăţire a acumulării de aproximativ 15 ore. Ulterior administrării o dată pe zi a 600 mg telbivudină, starea de echilibru în plasmă a fost de aproximativ 0,2-0,3 mg/ml.

Populaţii speciale

Sex

Nu există diferenţe semnificative legate de sex în ceea ce priveşte proprietăţile farmacocinetice ale telbivudinei.

Rasă

Nu există diferenţe semnificative legate de rasă în ceea ce priveşte proprietăţile farmacocinetice ale telbivudinei.

Pediatrie şi geriatrie

Nu au fost desfăşurate studii farmacocinetice la pacienţi pediatrici sau vârstnici.

Insuficienţă renală

Au fost evaluate proprietăţile farmacocinetice ale unei doze individuale de telbivudină (200, 400 şi 600 mg) la pacienţi (fără hepatită cronică B) cu grade diferite de insuficienţă renală (evaluate pe baza clearance-ului creatininei). Pe baza rezultatelor prezentate în tabelul 8, se recomandă modificarea intervalului de administrare a dozelor telbivudinei la pacienţii cu clearance-ul creatininei < 50 ml/min (vezi pct. 4.2 şi 4.4).

Tabelul 8 Parametri farmacocinetici (mede ± DS) ai telbivudinei la pacienţi cu grade diferite ale funcţiei renale

 

 

 

Funcţia renală (clearance-ul creatininei în ml/min)

 

Normală (> 80) (n = 8) 600 mg

Uşoară (50-80) (n = 8) 600 mg

Moderată (30-49) (n = 8) 400 mg

Severă (< 30) (n = 6) 200 mg

BRSF/ Hemodializă (n = 6) 200 mg

Cmax (mg/ml)

3,4 ± 0,9

3,2 ± 0,9

2,8 ± 1,3

1,6 ± 0,8

2,1 ± 0,9

ASC0-∞ (mg•h/ml)

28,5 ± 9,6

32,5 ± 10,1

36,0 ± 13,2

32,5 ± 13,2

67,4 ± 36,9

CLRENAL (ml/min)

126,7 ± 48,3

83,3 ± 20,0

43,3 ± 20,0

11,7 ± 6,7

-

 

Pacienţii cu insuficienţă renală, care efectuează hemodializă

Hemodializa (până la 4 ore) reduce expunerea sistemică la telbivudină cu aproximativ 23%. După modificarea intervalului de administrare a dozelor conform clearance-ului creatininei, nu este necesară nicio modificare suplimentară a dozelor în timpul hemodializei de rutină (vezi pct. 4.2). Telbivudina trebuie administrată după hemodializă.

Insuficienţă hepatică

Au fost studiate proprietăţile farmacocinetice ale telbivudinei la pacienţi (fără hepatită cronică B) cu grade diferite de insuficienţă hepatică şi la unii pacienţi cu boală hepatică decompensată. Nu s-au înregistrat modificări semnificative ale proprietăţilor farmacocinetice ale telbivudinei la subiecţii cu insuficienţă hepatică, în comparaţie cu cele întâlnite la subiecţii care nu prezentau insuficienţă hepatică. Rezultatele acestor studii indică faptul că nu este necesară modificarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2).

5.3 Date preclinice de siguranţă

Datele non-clinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate şi genotoxicitatea. Telbivudina nu a prezentat un potenţial carcinogenic. Nu s-au observat semne ale unui efect toxic direct al telbivudinei în cadrul testelor standard asupra toxicologiei funcţiei de reproducere. La iepure, dozele de telbivudină care asigură niveluri ale expunerii de 37 ori mai mari decât cele observate la om la doză terapeutică (600 mg) au fost asociate unei incidenţe crescute a avortului şi a naşterii premature. Acest efect a fost considerat secundar toxicităţii materne. Fertilitatea a fost evaluată în studii convenţionale efectuate la şobolanii adulţi şi ca parte a unui studiu de toxicologie juvenilă.

La şobolanii adulţi, fertilitatea a fost redusă când atât şobolanii masculi, cât şi şobolanii femele au fost trataţi cu telbivudină la doze de 500 sau 1000 mg/kg şi zi (indice mai mic al fertilităţii faţă de controalele concomitente). Nu au existat anormalii ale morfologiei sau funcţiei spermei, iar testiculele şi ovarele nu au indicat nimic remarcabil din punct de vedere histologic.

Nu au fost observate dovezi privind afectarea fertilităţii în alte studii când atât şobolanii masculi, cât şi şobolanii femele au fost trataţi cu doze de până la 2000 mg/kg şi zi şi împerecheaţi cu şobolani netrataţi (valori ale expunerii sistemice de aproximativ 6-14 ori mai mari decât cele obţinute la om).

În studiul de toxicologie juvenilă, şobolanii au fost trataţi din ziua 14 până în ziua 70 post-partum şi au fost împerecheaţi cu şobolani cărora li s-a administrat acelaşi tratament (fără împerechere între fraţi). Fertilitatea a fost redusă la perechile tratate cu ≥ 1000 mg/kg şi zi conform scăderii indicilor de fertilitate şi împerechere şi reducerii ratei de concepţie. Cu toate acestea, parametrii ovarieni şi uterini ai femelelor care au fost împerecheate cu succes nu au fost afectaţi.

Valoarea la care nu se observă reacţii adverse (NOAEL) privind efectele asupra parametrilor de fertilitate sau împerechere s-a ridicat la 250 mg/kg şi zi, asigurând valori ale expunerii de 2,5 până la 2,8 ori mai mari decât cele obţinute la om cu funcţie renală normală la doză terapeutică.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Acid benzoic

Zaharină sodică Aromă de fructul pasiunii

Hidroxid de sodiu Acid citric anhidru

Apă purificată

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani
A se utiliza în decurs de 2 luni de la deschiderea flaconului.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A nu se păstra la temperaturi peste 30°C. A nu se congela.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Flacon din sticlă brună de 300 ml cu închidere de siguranţă pentru copii, incluzând un disc de sigilare din polietilenă şi un inel de garanţie, precum şi un capac dozator din polipropilenă cu gradaţii în relief de la 5 la 30 ml în incremente de 5 ml şi seringă din polipropilenă pentru administrare orală cu gradaţii de la 1 ml la 10 ml în incremente de 0,5 ml.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Marea Britanie

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/07/388/003

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

24.04.2007

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului: http://www.ema.europa.eu

ANEXA II

 

A. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE FABRICAŢIE RESPONSABIL PENTRU ELIBERAREA SERIEI

B. CONDIŢIILE EMITERII AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

A. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE FABRICAŢIE RESPONSABIL PENTRU ELIBERAREA SERIEI

Numele şi adresa fabricantului responsabil pentru eliberarea seriei

Novartis Pharma S.A.S. 26, rue de la Chapelle F-68330 Huningue

Franţa

B. CONDIŢIILE EMITERII AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA IMPUSE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Medicament cu eliberare pe bază de prescripţie medicală restrictivă (Vezi Anexa I: Rezumatul caracteristicilor produsului, pct. 4.2).

CONDIŢII SAU RESTRICŢII CU PRIVIRE LA SIGURANŢA ŞI EFICACITATEA UTILIZĂRII MEDICAMENTULUI

Nu este cazul.

ALTE CONDIŢII

Sistemul de farmacovigilenţă DAPP trebuie să asigure că sistemul de farmacovigilenţă, în forma prezentată în versiunea 8.0 inclusă în modulul 1.8.1 al Cererii de autorizare de punere pe piaţă, este implementat şi funcţional înaintea şi în timpul existenţei medicamentului pe piaţă.

Planul de management al riscului DAPP se angajază să efectueze studiile şi activităţile de farmacovigilenţă suplimentare detaliate în Planul de farmacovigilenţă, conform celor stabilite în versiunea 2 a Planului de management al riscului (PMR) prezentat în Modulul 1.8.2. al Autorizării de punere pe piaţă şi orice actualizări ulterioare ale PMR stabilite de CHMP.

În ceea ce priveşte ghidurile CHMP privind Sistemele de management ale riscului pentru medicamentele de uz uman, orice versiune actualizată a PMR trebuie depusă în acelaşi timp cu următorul Raport periodic actualizat referitor la Siguranţă (RPAS).

În plus, versiunea actualizată a PMR trebuie depusă ; Când se primesc informaţii noi care pot avea impact asupra Specificaţiei de siguranţă actuale, Planului de farmacovigilenţă sau activităţilor de reducere la minimum a riscului ; În decurs de 60 de zile de la atingerea unui obiectiv important (de farmacovigilenţă sau de reducere la minimum a riscului) ; La cererea Agenţiei Europene a Medicamentului.

ANEXA III

ETICHETAREA ŞI PROSPECTUL

A. ETICHETAREA

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Sebivo 600 mg comprimate filmate telbivudină

2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE

Un comprimat conţine telbivudină 600 mg.

LISTA EXCIPIENŢILOR

FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL

28 comprimate filmate 98 comprimate filmate

5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE

Orală.
A se citi prospectul înainte de utilizare.

6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.

ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E)

DATA DE EXPIRARE

EXP

9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE

10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL

DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL

11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Marea Britanie

12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/07/388/001 28 comprimate filmate
EU/1/07/388/002 98 comprimate filmate

13. SERIA DE FABRICAŢIE

Lot

14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE

Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală.

INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE

INFORMAŢII ÎN BRAILLE

Sebivo 600 mg

MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ

BLISTERE

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Sebivo 600 mg comprimate filmate telbivudină

2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Novartis Europharm Limited

3. DATA DE EXPIRARE

EXP

4. SERIA DE FABRICAŢIE

Lot

5. ALTE INFORMAŢII

Luni

Marţi

Miercuri Joi Vineri

Sâmbătă Duminică

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR ŞI AMBALAJUL PRIMAR

CUTIA PLIANTĂ ŞI ETICHETA FLACONULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Sebivo 20 mg/ml soluţie orală Telbivudină

2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE

Fiecare ml conţine telbivudină 20 mg.

3. LISTA EXCIPIENŢILOR

De asemenea, conţine sodiu. A ase vedea prospectul pentru informaţii suplimentare.

4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL

1 flacon ce conţine 300 ml de soluţie orală [numai cutia pliantă] 1 capac + 1 seringă pentru administrare orală [numai cutia pliantă]

300 ml [numai eticheta flaconului]

5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE

Orală.

A se citi prospectul înainte de utilizare.

6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.

ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E)

DATA DE EXPIRARE

EXP
A se utiliza în decurs de 2 luni de la deschiderea flaconului.

44

9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE

A nu se păstra la temperaturi peste 30°C. A nu se congela.

10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL

DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL

11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Marea Britanie

12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/07/388/003

13. SERIA DE FABRICAŢIE

Lot

14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE

Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală.

INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE

INFORMAŢII ÎN BRAILLE

Sebivo 20 mg/ml [doar cutia pliantă]

B. PROSPECTUL

PROSPECT: INFORMAŢII PENTRU UTILIZATOR

Sebivo 600 mg comprimate filmate

Telbivudină

Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să utilizaţi acest medicament. Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi.Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului.Acest medicament a fost prescris pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleaşi simptome cu ale dumneavoastră. Dacă vreuna dintre reacţiile adverse devine gravă sau dacă observaţi orice reacţie adversă nemenţionată în acest prospect, rugăm să-i spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului.

În acest prospect găsiţi:

1.      Ce este Sebivo şi pentru ce se utilizează

2.      Înainte să utilizaţi Sebivo

3.      Cum să utilizaţi Sebivo

4.      Reacţii adverse posibile

5.      Cum se păstrează Sebivo

6.      Informaţii suplimentare

1. CE ESTE SEBIVO ŞI PENTRU CE SE UTILIZEAZĂ

Sebivo aparţine unui grup de medicamente numit medicamente antivirale, care se utilizează pentru tratarea infecţiilor produse de virusuri.

Sebivo se utilizează în tratarea adulţilor cu hepatită cronică B.

Hepatita B este provocată de infectarea cu virusul hepatitei B, care se înmulţeşte în ficat şi provoacă leziuni ale ficatului. Tratamentul cu Sebivo reduce cantitatea virusului hepatitei B din corp prin blocarea dezvoltării acestuia, având ca rezultat reducerea leziunilor ficatului şi ameliorarea funcţiei hepatice.

2. ÎNAINTE SĂ UTILIZAŢI SEBIVO

Nu utilizaţi Sebivo dacă sunteţi alergic (hipersensibil) la telbivudină sau la oricare dintre celelalte componente ale Sebivo (enumerate la punctul 6). ;dacă sunteţi tratat cu interferon alfa pegilat sau standard (vezi „Utilizarea altor medicamente”). Dacă vi se aplică acest lucru, nu utilizaţi Sebivo. Discutaţi cu medicul dumneavoastră. Dacă presupuneţi că puteţi fi alergic(ă), cereţi sfatul medicului dumneavoastră.

Aveţi grijă deosebită când utilizaţi Sebivo

-dacă suferiţi sau aţi suferit de probleme renale. Medicul dumneavoastră poate solicita analize de laborator pentru a verifica dacă rinichii dumneavoastră funcţionează adecvat înainte şi în timpul tratamentului. În funcţie de rezultatele acestor teste, medicul dumneavoastră poate sfătui să schimbaţi cât de des utilizaţi Sebivo.

-dacă suferiţi de ciroză a ficatului (o afecţiune gravă care determină „cicatrizarea” ficatului). În acest caz, medicul dumneavoastră va dori să vă monitorizeze cu o mai mare atenţie. -dacă vi s-a efectuat un transplant de ficat.

Dacă vi se aplică oricare din aceste cazuri, informaţi medicul dumneavoastră înainte de administrarea Sebivo.

-Sebivo poate cauza slăbiciune musculară sau dureri musculare (miopatie) inexplicabile persistente. Simptomele musculare pot avansa şi deveni grave, uneori conducând la distrucţie musculară (rabdomioliză) care poate cauza deteriorare renală. -Mai puţin frecvent, Sebivo poate induce senzaţii de amorţire, furnicături, durere şi/sau arsuri la nivelul braţelor şi/sau picioarelor (neuropatie periferică). Dacă prezentaţi oricare din aceste simptome în timpul tratamentului cu Sebivo, informaţi imediat medicul dumneavoastră.

Alte reacţii la acest tip de medicament Sebivo aparţine unei clase de medicamente (un analog nucleozid) care pot provoca un exces de acid lactic în sânge (acidoză lactică) şi creşterea în dimensiuni a ficatului (hepatomegalie) cu ficat gras (steatoză). Acidoza lactică este o reacţie adversă rară, dar gravă, care, ocazional, poate fi letală. Acidoza letală se produce mai frecvent la femei, în special dacă sunt supraponderale. Medicul dumneavoastră va monitoriza cu regularitate în timp ce vi se administrează Sebivo. Dacă suferiţi dureri musculare, dureri stomacale severe şi persistente cu greaţă şi vărsături, dificultăţi la respiraţie severe şi persistente şi oboseală atunci când utilizaţi Sebivo, informaţi imediat medicul dumneavoastră.

Unele persoane pot prezenta simptome severe de hepatită atunci când încetează utilizarea unor medicamente precum Sebivo. Medicul dumneavoastră va monitoriza starea de sănătate şi va efectua analize de sânge periodice pentru a vă verifica funcţia hepatică după ce încetaţi tratamentul cu Sebivo. Anunţaţi imediat medicul dumneavoastră în legătură cu orice simptome noi sau neobişnuite pe care le observaţi după încetarea tratamentului (a se vedea „Dacă încetaţi să utilizaţi Sebivo” de la pct. 3 al acestui prospect).

Aveţi grijă să nu infectaţi alte persoane

Sebivo nu reduce riscul de infectare a altor persoane cu virusul hepatitei B (HBV) prin contact sexual sau expunere la sânge contaminat sau la alte lichide din organism. Nu daţi niciodată acele dumneavoastră altor persoane. Nu daţi altora articole personale care ar putea prezenta pe ele sânge sau alte lichide din organism, precum periuţe de dinţi sau lame de ras. Este disponibil un vaccin pentru prevenirea infectării cu HBV.

Utilizarea la copii
Nu se recomandă utilizarea Sebivo la copiii cu vârsta mai mică de 16 ani.

Utilizarea altor medicamente

Vă rugăm să spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luaţi sau aţi luat recent orice alte medicamente, inclusiv dintre cele eliberate fără prescripţie medicală.

Medicul dumneavoastră sau farmacistul trebuie să ştie despre alte medicamente, deoarece anumite medicamente ar putea afecta rinichii dumneavoastră şi deoarece Sebivo părăseşte în principal organismul trecând prin rinichi în urină.

Nu luaţi Sebivo dacă utilizaţi interferon alfa pegilat sau standard (vezi „Nu utilizaţi Sebivo”) deoarece combinaţia dintre aceste medicamente poate creşte riscul apariţiei neuropatiei periferice (amorţeală, senzaţie de gâdilat şi/sau senzaţie de arsură în braţe şi/sau picioare). Spuneţi medicului dumneavostră sau farmacistului dacă vi se administrează interferon.

Sarcina şi alăptarea

-Nu utilizaţi Sebivo în timpul sarcinii decât dacă vi-l recomandă medicul dumneavoastră. Dacă sunteţi sau credeţi că sunteţi gravidă, informaţi medicul dumneavoastră înainte de a utiliza Sebivo. Medicul dumneavoastră va discuta cu dumneavoastră riscul potenţial al administrării de

Sebivo în perioada sarcinii.

-Dacă aveţi hepatită B şi rămâneţi gravidă, discutaţi cu medicul dumneavoastră în legătură cu modul cel mai eficient în care puteţi proteja copilul dumneavoastră. Nu se cunoaşte dacă Sebivo reduce riscul de transmitere al virusului hepatitei B la copilul dumneavoastră nenăscut.

-Nu alăptaţi în timpul tratamentului cu Sebivo. Informaţi-vă medicul dacă alăptaţi.

3. CUM SĂ UTILIZAŢI SEBIVO

Utilizaţi întotdeauna Sebivo exact aşa cum v-a spus medicul dumneavoastră. Trebuie să discutaţi cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul dacă nu sunteţi sigur.

Cât Sebivo trebuie să luaţi

Doza uzuală de Sebivo este de un comprimat de 600 mg o dată pe zi. Luaţi comprimatul la aproximativ aceeaşi oră în fiecare zi.

Comprimatul poate fi luat cu sau fără alimente. Înghiţiţi-l întreg cu puţină apă. Nu îl mestecaţi, rupeţi în bucăţi sau zdrobiţi.

Poate fi necesar să utilizaţi Sebivo mai rar dacă aveţi probleme renale. Informaţi-vă medicul dacă aveţi, sau aţi avut anterior, probleme renale.

Cât timp se administrează Sebivo

Nu modificaţi doza sau nu întrerupeţi utilizarea Sebivo fără a consulta medicul dumneavoastră. Luaţi Sebivo în fiecare zi şi continuaţi tratamentul exact cum v-a fost prescris, cu excepţia cazului în care medicul dumneavoastră spune altceva. Medicul dumneavoastră va efectua verificări periodice pentru a se asigura că Sebivo acţionează. Simptomele dumneavoastră de hepatită B se pot înrăutăţi sau pot deveni foarte grave dacă încetaţi utilizarea Sebivo.

Dacă luaţi mai mult Sebivo decât trebuie

Dacă aţi luat prea mult Sebivo, sau dacă altcineva ia din greşeală comprimatele, contactaţi imediat medicul dumneavoastră sau spitalul pentru recomandări. Luaţi cutia la dumneavoastră şi arătaţi-o medicului dumneavoastră.

Dacă uitaţi să utilizaţi Sebivo

-Dacă uitaţi să utilizaţi Sebivo, luaţi-l imediat ce vă amintiţi şi luaţi apoi doza următoare la timpul cuvenit. -Cu toate aceste, dacă se apropie ora la care luaţi doza următoare, treceţi peste doza pe care nu aţi luat-o şi luaţi doza următoare la ora obişnuită.

Nu luaţi o doză dublă pentru a compensa comprimatul uitat. Aceasta poate creşte şansele de apariţie a reacţiilor adverse nedorite. Întrebaţi medicul dumneavoastră sau farmacistul dacă nu sunteţi sigur în privinţa a ceea ce trebuie să faceţi.

Dacă încetaţi să utilizaţi Sebivo

Încetarea tratamentului cu Sebivo poate atrage după sine o agravare a infecţiei dumneavoastră cu virusul hepatitei B. Nu încetaţi administrarea de Sebivo decât dacă medicul dumneavoastră spune să faceţi acest lucru. În timpul administrării Sebivo, aveţi grijă să nu rămâneţi fără Sebivo.

Medicul dumneavoastră vă va monitoriza starea de sănătate şi va efectua analize sanguine periodice pentru a vă examina ficatul după încetarea tratamentului cu Sebivo deoarece infecţia dumneavoastră cu virusul hepatitei B se poate agrava sau poate deveni foarte severă după încetarea tratamentului. Spuneţi imediat medicului dumneavoastră despre orice simptome noi sau neobişnuite pe care le observaţi după încetarea tratamentului.

4. REACŢII ADVERSE POSIBILE

Ca toate medicamentele, Sebivo poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele.

Frecvenţele sunt definite astfel:

 

foarte frecvente:

afectează mai mult de 1 pacient din 10

frecvente:

afectează 1 până la 10 pacienţi din 100

mai puţin frecvente:

afectează 1 până la 10 pacienţi din 1000

rare:

afectează 1 până la 10 pacienţi din 10000

foarte rare:

afectează mai puţin de 1 pacient din 10000

cu frecvenţă necunoscută:

frecvenţa nu se poate stabili din datele disponibile.

 

Unele reacţii adverse mai puţin frecvente ar putea fi grave: Slăbiciune musculară sau dureri musculare persistente ;Senzaţie de amorţire, furnicături, durere şi/sau arsuri la nivelul braţelor şi/sau picioarelor Dacă prezentaţi oricare dintre aceste simptome, informaţi imediat medicul dumneavoastră.

Sebivo poate provoca de asemenea alte reacţii adverse:

Reacţii adverse frecvente :Ameţeli, dureri de cap ;Tuse ;Diaree, senzaţie de rău (greaţă), durere stomacală (abdominală) ;Erupţii cutanate ;Extenuare (oboseală) ;Rezultate ale analizelor de sânge care prezintă valori crescute ale enzimelor hepatice, ale amilazei, lipazei sau creatin kinazei

Reacţii adverse mai puţin frecvente :Dureri ale articulaţiilor ;Slăbiciune musculară sau dureri musculare persistente (miopatie/miozită), crampe musculare ;Durere de spate, la nivelul gâtului şi în flanc ;Amorţeală, furnicături, durere şi/sau senzaţie de arsură la nivelul braţelor şi/sau picioarelor sau în jurul gurii ;Sciatică (durere în porţiunea inferioară a spatelui sau la nivelul şoldului şi care se poate extinde in picior) ;Modificări ale gustului ;Indispoziţie (stare generală de rău)

Frecvenţă necunoscută Au fost raportate excesul de acid lactic în sânge (acidoză lactică) şi distrucţie musculară (rabdomioliză).

Dacă vreuna dintre reacţiile adverse devine gravă sau dacă observaţi orice reacţie adversă nemenţionată în acest prospect, rugăm să spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului.

5. CUM SE PĂSTREAZĂ SEBIVO

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor. Nu utilizaţi Sebivo după data de expirare înscrisă pe cutie după EXP. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. A nu se utiliza în cazul în care ambalajul este distrus sau prezintă semne de deschidere anterioară. Medicamentele nu trebuie aruncate pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum să eliminaţi medicamentele care nu vă mai sunt necesare. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului.

6. INFORMAŢII SUPLIMENTARE Ce conţine Sebivo

Cum arată Sebivo şi conţinutul ambalajului

Comprimatele filmate de Sebivo sunt albe până la galben pal, ovale, inscripţionate cu „LDT” pe una din feţe.

Comprimatele filmate de Sebivo sunt disponibile în cutii cu 28 sau 98 comprimate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate în ţara dumneavoastră.

Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă

Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Marea Britanie

Fabricantul

Novartis Pharma S.A.S. rue de la Chapelle, nr. 26 F-68330 Huningue

Franţa

Pentru orice informaţii despre acest medicament, rugăm să contactaţi reprezentanţa locală a deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă:

België/Belgique/Belgien Luxembourg/Luxemburg

Novartis Pharma N.V. Novartis Pharma GmbH Tel: +32 2 246 16 11 Tel: +49 911 273 0

 

България

Magyarország

Novartis Pharma Services Inc.

Novartis Hungária Kft. Pharma

Тел.: +359 2 489 98 28

Tel.: +36 1 457 65 00

Česká republika

Malta

Novartis s.r.o.

Novartis Pharma Services Inc.

Tel: +420 225 775 111

Tel: +356 2298 3217

Danmark

Nederland

Novartis Healthcare A/S

Novartis Pharma B.V.

Tel: +45 39 16 84 00

Tel: +31 26 37 82 111

Deutschland

Norge

Novartis Pharma GmbH

Novartis Norge AS

Tel: +49 911 273 0

Tel: +47 23 05 20 00

Eesti

Österreich

Novartis Pharma Services Inc.

Novartis Pharma GmbH

Tel: +372 66 30 810

Tel: +43 1 86 6570

Ελλάδα

Polska

Novartis (Hellas) A.E.B.E.

Novartis Poland Sp. z o.o.

Τηλ: +30 210 281 17 12

Tel.: +48 22 550 8888

España

Portugal

Novartis Farmacéutica, S.A.

Novartis Farma -Produtos Farmacêuticos, S.A.

Tel: +34 93 306 42 00

Tel: +351 21 000 8600

France

România

Novartis Pharma S.A.S.

Novartis Pharma Services Inc.

Tel: +33 1 55 47 66 00

Tel: +40 21 31299 01

Ireland

Slovenija

Novartis Ireland Limited

Novartis Pharma Services Inc.

Tel: +353 1 260 12 55

Tel: +386 1 300 75 50

Ísland

Slovenská republika

Vistor hf.

Novartis Slovakia s.r.o.

Sími: +354 535 7000

Tel: +421 2 5542 5439

Italia

Suomi/Finland

Novartis Farma S.p.A.

Novartis Finland Oy

Tel: +39 02 96 54 1

Puh/Tel: +358 (0)10 6133 200

Κύπρος

Sverige

Novartis Pharma Services Inc.

Novartis Sverige AB

Τηλ: +357 22 690 690

Tel: +46 8 732 32 00

Latvija

United Kingdom

Novartis Pharma Services Inc.

Novartis Pharmaceuticals UK Ltd.

Tel: +371 67 887 070

Tel: +44 1276 698370

Acest prospect a fost aprobat în

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului: http://www.ema.europa.eu

Ai o intrebare despre acest medicament? Poti intreba aici.