Cautare



ATENTIE

Aceste informatii au doar scop informativ si in niciun caz nu trebuie sa inlocuiasca recomandarea medicului sau a personalului medical autorizat. Nu trebuie sa folositi aceste informatii pentru auto-diagnostic sau auto-tratament. Medipedia nu isi asuma responsabilitatea asupra efectelor pe care le poate avea folosirea acestor informatii in alte scopuri decat au fost oferite.

ADVAGRAF 0,5mg
Denumire ADVAGRAF 0,5mg
Descriere Indicaţii terapeutice Profilaxia rejetului de alogrefă la adulţii cu transplant hepatic sau renal. Tratamentul rejetului de alogrefă rezistent la alte terapii imunosupresoare, la pacienţii adulţi
Denumire comuna internationala TACROLIMUSUM
Actiune terapeutica IMUNOSUPRESOARE INHIBITORI DE CALCINEURINA
Prescriptie P-RF/R
Forma farmaceutica Capsule eliberare prelungita
Concentratia 0,5mg
Ambalaj Cutie x 30 caps. elib. prel. ( blist. PVC-PVDC/Al)
Valabilitate ambalaj 3 ani
Cod ATC L04AD02
Firma - Tara producatoare ASTELLAS IRELAND CO. LTD. - IRLANDA
Autorizatie de punere pe piata ASTELLAS PHARMA EUROPE B.V. - OLANDA

Ai un comentariu sau o intrebare despre ADVAGRAF 0,5mg ? Intreaba pe forum:  
Nume afisat:
E-mail (optional):
Intrebare:

Introduceti codul de mai sus:



>> ADVAGRAF 0,5mg Capsule eliberare prelungita, 0,5mg >> ADVAGRAF 1mg Capsule eliberare prelungita, 1mg >> ADVAGRAF 5mg Capsule eliberare prelungita, 5mg
Prospect si alte informatii despre ADVAGRAF 0,5mg, capsule eliberare prelungita       

ANEXA I REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂA MEDICAMENTULUI

Advagraf 0,5 mg capsule cu eliberare prelungită

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂŞI CANTITATIVĂ

Fiecare capsulă cu eliberare prelungită conţine tacrolimus 0,5 mg.

Excipient: Fiecare capsulă cu eliberare prelungită conţine lactoză monohidrat 53,64 mg. Cerneala de inscripţionare a capsulei conţine urme fine de lecitină de soia (0,48% din totalul compoziţiei cernelii de inscripţionare).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Capsule cu eliberare prelungită.

Capsule gelatinoase, având inscripţionat cu roşu „0.5 mg” la capătul galben deschis al capsulei şi „‘647” pe corpul portocaliu al capsulei şi care conţin o pulbere albă.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Profilaxia rejetului de alogrefă la adulţii cu transplant hepatic sau renal.

Tratamentul rejetului de alogrefă rezistent la alte terapii imunosupresoare, la pacienţii adulţi.

4.2 Doze şi mod de administrare

Advagraf este o formă farmaceutică orală cu administrare o dată pe zi a tacrolimus.Tratamentul cu Advagraf necesită o atentămonitorizare de către personal medical calificat şi echipat corespunzător. Prescrierea medicamentului sau iniţierea oricărei modificări a terapiei imunosupresoare trebuie efectuate numai de către medici cu experienţă în tratamentul imunosupresor şi în controlul terapeutic al pacienţilor transplantaţi.

Trecerea inadecvată, neintenţionată sau nesupravegheată de la tratamentul cu forma farmaceutică cu eliberare imediată sau prelungită de tacrolimus este lipsită de siguranţă. Aceasta poate conduce la rejetul grefei sau la creşterea incidenţei de apariţie a reacţiilor adverse, inclusiv imunosupresia deficitară sau exacerbată, datorită diferenţelor semnificative clinic ale expunerii sistemice la tacrolimus. Pacienţii trebuie menţinuţi în tratament cu o singură formă farmaceutică de tacrolimus, în schema corespunzătoare de administrare zilnică a dozelor; modificări ale formei farmaceutice administrate sau ale modului de administrare trebuie făcute numai sub atenta supraveghere a medicului specialist în transplant (vezi pct. 4.4 şi 4.8). După conversia la orice formă farmaceuticăalternativă este necesară monitorizarea medicaţiei terapeutice şi ajustarea dozelor administrate pentru menţinerea similară a expuneri sistemice la tacrolimus.

Doze

Dozele iniţiale, recomandate mai jos, au, în principal, valoare orientativă. Advagraf este administrat de rutină în asociere cu alte imunosupresoare în perioada iniţială postoperatorie. Doza poate varia în funcţie de regimul imunosupresor ales. Alegerea dozei de Advagraf trebuie să se realizeze în funcţie de evaluarea clinică a rejetului şi a tolerabilităţii individuale a fiecărui pacient, corelate cu monitorizarea concentraţiei sanguine (vezi mai jos ”Monitorizarea medicaţiei terapeutice”). Dacăsemnele clinice de rejet sunt evidente, trebuie luată în considerare modificarea regimului imunosupresor.

La pacienţii cu transplant renal şi hepatic de novo ASC0-24 pentru tacrolimus în cazul Advagraf în Ziua 1 a fost cu 30% şi, respectiv, 50% mai mică în comparaţie cu cea pentru Prograf la aceleaşi doze. Din ziua a 4-a, expunerea sistemică măsurată prin valorile concentraţiei sanguine minime este similarăpentru ambele categorii de pacienţi cu transplant renal şi hepatic, în cazul ambelor forme farmaceutice. Este recomandată monitorizarea atentăşi frecventă a concentraţiei minime de tacrolimus în cursul terapiei cu Advagraf în primele două săptămâni post-transplant pentru asigurarea unei expuneri adecvate de medicament în perioada imediat post-transplant. Deoarece tacrolimus este o substanţă cu clearance redus, ajustarea dozelor de Advagraf poate dura câteva zile, până la atingerea stării de echilibru.

Pentru prevenirea rejetului de grefă este necesară menţinerea imunosupresiei; prin urmare, nu există o durată limită a tratamentului oral.

Profilaxia rejetului de grefă în transplantul renal Tratamentul oral cu Advagraf trebuie iniţiat cu o doză de 0,20-0,30 mg/kg şi zi, administrată o dată pe zi, dimineaţa. Administrarea trebuie începută într-un interval de 24 de ore de la încheierea intervenţiei chirurgicale.Dozele de Advagraf sunt, de obicei, reduse în perioada post-transplant. În unele cazuri se poate renunţa la administrarea concomitentăa altor medicamente imunosupresoare, aceasta ducând la monoterapia cu Advagraf. Modificarea afecţiunii pacientului post-transplant, poate modifica farmacocinetica tacrolimus şi poate necesita ajustări ulterioare ale dozelor.

Profilaxia rejetului de grefă în transplantul hepatic Tratamentul oral cu Advagraf trebuie iniţiat cu o doză de 0,10-0,20 mg/kg şi zi, administrată o dată pe zi, dimineaţa. Administrarea trebuie începută la aproximativ 12-18 de ore de la încheierea intervenţiei chirurgicale.Dozele de Advagraf sunt, de obicei, reduse în perioada post-transplant. În unele cazuri se poate renunţa la administrarea concomitentăa altor medicamente imunosupresoare, fiind suficientămonoterapia cu Advagraf. Ameliorarea afecţiunii pacientului post-transplant, poate modifica farmacocinetica tacrolimus şi poate necesita ajustări ulterioare ale dozelor.

Conversia de la tratamentul cu Prograf la Advagraf La pacienţii cu transplant alogen aflaţi în tratament de întreţinere cu Prograf capsule de două ori pe zi care solicită trecerea la administrarea o dată pe zi de Advagraf, conversia se poate face în raport de 1:1 (mg/mg) din doza zilnică totală. Advagraf trebuie administrat dimineaţa.

La pacienţii stabili trecuţi de la tratamentul cu Prograf capsule (de două ori pe zi) la Advagraf (o datăpe zi) cu doza zilnică de bază de 1:1 (mg/mg) expunerea sistemică la tacrolimus (ASC0-24) pentru Advagraf a fost cu aproximativ 10% mai mică decât pentru Prograf. Relaţia dintre concentraţiile sanguine minime ale tacrolimus (C24) şi expunerea sistemică (ASC0-24) pentru Advagraf este similarăcu cea pentru Prograf. Când se face conversia de la Prograf capsule la Advagraf, valoarea concentratiei plasmatice minime de tacrolimus trebuie măsurată înaintea conversiei şi monitorizatătimp de două săptămâni după conversie. După conversie trebuie masurată valoarea concentratiei plasmatice minimede tacrolimus şi trebuie să se realizeze ajustarea dozelor pentru menţinerea similarăa expunerii sistemice. Trebuie să se realizeze ajustarea dozei aşa încât să fie menţinută expunerea sistemică similară.

Conversia de la tratamentul cu ciclosporină la tacrolimus

Trecerea pacienţilor de la tratamentul cu ciclosporină la cel cu tacrolimus trebuie făcută cu multăprecauţie (vezi pct. 4.4 şi 4.5). Nu se recomanda administrarea concomitentă de ciclosporinăşi tacrolimus. Tratamentul cu Advagraf trebuie iniţiat după determinarea ciclosporinemiei şi dupăevaluarea stării clinice a pacientului. Administrarea trebuie amânată la pacienţii cu valori crescute ale ciclosporinemiei. În practică, tratamentul cu tacrolimus a fost iniţiat la 12-24 ore de la întreruperea administrării de ciclosporină. Determinarea ciclosporinemiei trebuie continuatăşi după conversie, întrucât clearance-ul ciclosporinei poate fi influenţat.

Tratamentul rejetului de alogrefă În tratamentul episoadelor de rejet s-au încercat creşterea dozelor de tacrolimus, corticoterapia şi administrarea unor cure scurte de anticorpi mono-/policlonali. Dacă apar semne de toxicitate cum ar fi apariţia reacţiilor adverse severe (vezi pct. 4.8) este necesară reducerea dozei de Advagraf.

Tratamentul rejetului de alogrefă după transplantul renal şi hepatic

Pentru trecerea de la alte tratamente imunosupresoare la tratamentul cu Advagraf o dată pe zi, tratamentul trebuie început cu doza orala iniţială recomandată în transplantul renal şi hepatic, respectiv pentru profilaxia rejetului transplantului.

Tratamentul rejetului de alogrefă după transplantul cardiac

La pacienţii adulţi la care s-a făcut conversia la Advagraf, trebuie administată o doză iniţială de 0,15 mg/kg şi zi, o dată pe zi dimineaţa.

Tratamentul rejetului de alogrefă după alte tipuri de transplant alogen

Deşi nu există experienţă clinică cu Advagraf la pacienţii cu transplant de plămân, transplant de pancreas sau transplant de intestin, Prograf a fost utilizat la pacienţii cu transplant de plamân cu o dozăiniţială de 0,10-0,15mg/kg şi zi, la pacienţii cu transplant pancreatic doza iniţială a fost de 0,2 mg/kg şi zi, iar la pacienţii cu transplant de intestin doza iniţiala a fost de 0,3 mg/kg şi zi.

Ajustarea dozei la grupe speciale de pacienţi Pacienţi cu insuficienţă hepatică: La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă poate fi necesarăreducerea dozelor pentru menţinerea unor valori ale concentraţiei minime de tacrolimus în intervalul ţintă recomandat.

Pacienţi cu insuficienţă renală: Întrucât, din punct de vedere farmacocinetic, tacrolimus nu este influenţat de funcţia renală, nu este necesară o ajustare suplimentară a dozelor. Cu toate acestea, având în vedere potenţialul nefrotoxic al tacrolimus, se recomandă monitorizarea atentă a funcţiei renale (prin determinări repetate ale valorii creatininemiei, a clearance-ului la creatininăşi monitorizarea diurezei).

Diferenţe etnice: În comparaţie cu Caucazienii, pacienţii negroizi pot necesita doze mai mari de tacrolimus pentru realizarea concentraţiilor minime sanguine similare.

Sexul: Nu există dovezi care să arate că pacienţii bărbaţi sau femei necesită doze diferite pentru realizarea concentraţiilor minime sanguine similare.

Pacienţii vâstnici: Nu există, până în prezent, dovezi care săateste necesitatea reducerii dozelor la pacienţii vârstnici.

Monitorizarea medicaţiei terapeutice Stabilirea dozelor trebuie să se realizeze în funcţie de evaluarea clinică a rejetului şi a tolerabilităţii individuale, însoţită de monitorizarea concentraţiilor minime sanguine de tacrolimus.

Pentru optimizarea dozării sunt disponibile câteva imunoteste ce determină concentraţia de tacrolimus în sângele total.Comparaţiile între concentraţiile publicate în literaturăşi valorile individuale din practică trebuie efectuate cu precauţie şi în condiţiile unei cunoaşteri temeinice a metodelor utilizate. În activitatea clinică de zi cu zi, concentraţiile sanguine sunt monitorizate cu ajutorul imunotestelor. Relaţia dintre concentraţiile minime sanguine de tacrolimus (C24) şi expunerea sistemică (ASC0-24) este similară între cele două forme farmaceutice, Advagraf şi Prograf.

În perioada post-transplant trebuie monitorizată concentraţia minimă sanguină de tacrolimus. În cazul administrarii de Advagraf, concentraţia minimă sanguină de tacrolimus trebuie determinată la aproximativ 24 ore de la administrare, chiar înainte de administrarea următoarei doze. Este recomandată monitorizarea frecventă a concentraţiei minime în primele două săptămâni post-transplant, urmată de monitorizarea periodică pe durata terapiei. De asemenea, concentraţia minimă de tacrolimus trebuie atent monitorizată în urma coversiei de la Prograf la Advagraf, ajustarii dozei, schimbărilor în tratamentul imunosupresor sau administrării concomitente de substanţe care pot altera concentraţia sanguină a tacrolimus (vezi capitolul 4.5). Frecvenţa determinărilor depinde de necesităţile clinice. Întrucât tacrolimus este un medicament cu un clearance mic, ajustarea dozelor de Advagraf durează câteva zile, până se atinge starea de echilibru.

Datele obţinute din studiile clinice au arătat că majoritatea pacienţilor poate fi controlată cu succes dacă valoarea concentraţiei minime de tacrolimus este menţinută sub 20 ng/ml. Pentru interpretarea valorilor concentraţiei sanguine de tacrolimus trebuie ţinut cont de starea clinică a pacienţilor. În practică, în perioada post-transplant precoce, valorile concentraţiilor minime sanguine de tacrolimus sunt menţinute, în general, în intervalul 5-20 ng/ml, la pacienţii cu transplant hepatic, şi în intervalul 10-20 ng/ml, la cei cu transplant renal sau de cord. Pe durata tratamentului de întreţinere, concentraţiile sanguine variază, la bolnavii cu transplant hepatic, renal sau cardiac, între 5 şi 15 ng/ml.

Mod de administrare

Advagraf este o formă farmaceuticăcu administrae o dată pe zi a tacrolimusului. Se recomandă ca doza zilnică orală de Advagraf să se administreze o dată pe zi, dimineaţa. Capsulele cu eliberare prelungită Advagraf trebuie înghiţite imediat după scoaterea lor din blister. Pacienţii trebuie sfătuiţi sănu înghită desicantul. Capsulele trebuiesc înghiţite întregi cu lichid (preferabil cu apă).În general, capsulele Advagraf trebuie administrate în condiţii de repaus alimentar sau cu cel puţin o oră înainte ori la 2-3 ore după masă, pentru asigurarea unei absorbţii maxime (vezi pct. 5.2). O doză de dimineaţă omisă trebuie luată cât se poate de repede în aceeaşi zi. Nu trebuie luată o doză dublă a doua zi dimineaţa.

La pacienţii care nu pot primi medicamente pe cale orală în timpul perioadei imediat post-transplant, tratamentul cu tacrolimus poate fi iniţiat intravenos (vezi Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru Prograf 5 mg/ml Concentrat pentru soluţie perfuzabilă) la o doză de aproximativ 1/5 din doza orală recomandată pentru indicaţia corespunzătoare.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la tacrolimus sau la oricare dintre excipienţi (vezi pct.6.1) Hipersensibilitate la alte macrolide

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

S-a constatat existenţa unei serii de cazuri de erori de medicaţie, cum ar fi trecerea inadecvată, neintenţionată sau nesupravegheata de la tratamentul cu forma farmaceutică cu eliberare imediată sau prelungită de tacrolimus. Acestea au condus la apariţia reacţiilor adverse grave, inclusiv rejetul grefei sau apariţia altor a reacţii adverse care ar putea fi consecinţa atât a unei expuneri sistemice scăzute la tacrolimus, cât şi a unei expuneri sistemice crescute la tacrolimus. Pacienţii trebuie menţinuţi în tratament cu o singură formă farmaceutică de tacrolimus, în schema corespunzătoare de administrare zilnică a dozelor; modificări ale formei farmaceutice administrate sau ale modului de administrare trebuie făcute numai sub atenta supraveghere a medicului specialist în transplant (vezi pct. 4.4 şi 4.8).

Nu este recomandată utilizarea Advagraf la copii cu vârsta sub 18 ani datorită datelor insufuciente referitoare la eficacitate şi/sau siguranţă.

Nu sunt încădisponibile date clinice referitoare la tratamentul cu Adagraf capsule cu eliberare prelungită a rejetului de alogrefă rezistent la tratamentul cu alte medicamente imunosupresoare la pacienţii adulţi.

Nu sunt încădisponibile date clinice referitoare la tratamentul cu Advagraf pentru profilaxia rejetului de grefă la adulţii cu alogrefă cardiacă.

În perioada post-transplant precoce trebuie determinaţi de rutină următorii parametri: tensiunea arterială, ECG, statusul neurologic şi vizual, glicemia în condiţii de repaus alimentar, electroliţii (în special potasiul), probele hepatice şi renale, parametrii hematologici, probele de coagulare şi proteinele plasmatice. Dacă se decelează modificări clinic semnificative, se va avea în vedere ajustarea regimului imunosupresor.

Atunci când concomitent cu tacrolimus se administrează substanţe cu potenţial crescut de a interacţiona (vezi pct. 4.5) – mai ales inhibitori potenţi ai CYP3A4 (cum ar fi ketoconazol, voriconazol, itraconazol, telitromicină sau claritromicină) sau inductori ai CYP3A4 (cum ar fi rifampicina, rifabutina), este necesară monitorizarea concentraţiior serice de tacrolimus pentru ajustarea corespunzătoare a dozelor de tacrolimus în vederea menţinerii unei expuneri sistemice similare.

Preparatele vegetale care conţin sunătoare (Hypericum perforatum) sau alte preparate vegetale trebuie evitate pe parcursul tratamentului cu Advagraf, datorită riscului de producere a unor interacţiuni ce pot reduce atât concentraţiile sanguine de tacrolimus cât şi efectul terapeutic (vezi pct. 4.5).

Se recomandă evitarea administrării asociate de tacrolimus cu ciclosporină. Administrarea de tacrolimus la pacienţi trataţi, anterior, cu ciclosporină trebuie să se facă cu prudenţă. (vezi pct. 4.2 şi 4.5).

Se recomandă evitarea aportului crescut de potasiu şi a diureticelor care economisesc potasiu (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitentă de tacrolimus cu medicamente cunoscute a fi nefrotoxice sau neurotoxice poate accentua asemenea efecte (vezi pct. 4.5).

Imunosupresoarele pot modifica răspunsul faţă de vaccinare; de aceea, este posibil ca vaccinarea în timpul tratamentului cu tacrolimus să fie mai puţin eficace. Se recomandă evitarea utilizării vaccinurilor vii atenuate.

Întrucât concentraţiile de tacrolimus se pot modifica semnificativ în timpul episoadelor de diaree, se recomandă monitorizarea suplimentară a concentraţiei sanguine de tacrolimus pe durata acestor episoade.

Afecţiuni cardiace În cazul pacienţilor trataţi cu Prograf s-a observat rareori prezenţa hipertrofiei ventriculare sau septale, raportate drept cardiomiopatie şi, de aceea, acestea pot apare şi în cazul Advagraf. Majoritatea cazurilor au fost reversibile, apărând în special la valori ale concentraţiei minime de tacrolimus mult mai mari decât cele maxime recomandate. La creşterea riscului de instalare a unor asemenea afecţiuni au mai fost implicaţi următorii factori: afecţiune cardiacă preexistentă, tratament corticoid, hipertensiune arterială, disfuncţie renală sau hepatică, infecţiile, supraîncărcare lichidianăşi edeme. În consecinţă, pacienţii cu risc care urmează tratament imunosupresor agresiv, trebuie monitorizaţi ecocardiografic sau ECG, pre- şi postransplant (de exemplu, iniţial, la 3 luni, apoi la 9-12 luni). Dacăapar anomalii, se recomandă reducerea dozei de Advagraf sau, eventual, schimbarea medicamentului imunosupresor. Tacrolimus poate prelungi intervalul QT, dar, până în prezent, nu sunt date disponibile despre riscul dezvoltării torsadei vârfurilor. Este necesară adoptarea unei atitudini prudente în cazul pacienţilor suspectaţi sau diagnosticaţi cu sindrom de QT prelungit congenital.

Afecţiuni limfoproliferative sau maligne La pacienţii trataţi cu tacrolimus s-a raportat apariţia de afecţiuni limfoproliferative asociate cu VEB (virusul Epstein-Barr) (vezi pct. 4.8). O asociere de imunosupresoare cum ar fi anticorpi antilimfocitari (cum ar fi baziliximab, daclizumab) administraţi concomitent cresc riscul de apariţie al afecţiunilor limfoproliferative asociate cu VEB. La pacienţii cu Antigenul Capsidic Viral (ACV) VEB-negativ s-a raportat un risc crescut de apariţie al afecţiunilor limfoproliferative. De aceea, la acest grup de pacienţi, serologia Antigenului Capsidic Viral al Virusului Epstei-Barr (ACV-VEB) trebuie stabilită înaintea începerii tratamentului cu Advagraf. Se recomandămonitorizarea cu atenţie a ACV-PCR în cursul tratamentului. Pozitivarea EBV-PCR poate persista luni de zile şi nu este per se un indicator al afecţiunii limfoproliferative sau al limfomului.

Similar altor imunosupresoare, nu se cunoaşte riscul declanşării unor neoplazii secundare (vezi pct. 4.8).

Similar altor medicamente imunosupresoare, datorită riscului de dezvoltare al afecţiunilor maligne cutanate, se recomandă evitarea expunerii la soare şi la radiaţii ultraviolete, prin aplicarea unor măsuri fotoprotectoare, purtarea de haine de protecţie şi utilizarea cremelor cu indice fotoprotector mare.

Pacienţii trataţi cu medicamente imunosupresoare, inclusiv cu Advagraf, prezintă un risc crescut de apariţie a infecţiilor oportuniste (bacteriene, fungice, virale sau parazitare). Printre acestea se poate afla şi virusul BK, asociat cu nefropatie, şi virusul JC, asociat cu leucoencefalopatie multifocalăprogresivă (LMP). Aceste infecţii sunt frecvent datorate unei imunosupresii majore, şi pot determina afecţiuni grave sau letale pe care medicii trebuie să le ia în considerare în diagnosticul diferenţial la pacienţii imunosupresaţi la care apar deteriorare a funcţiei renale sau simptome neurologice.

La pacienţii trataţi cu tacrolimus s-a raportat apariţia sindromului de encefalopatie posterioarăreversibilă (SEPR). În cazul în care la pacienţii care urmează tratament cu tacrolimus apar simptome care să indice apariţia sindromului de encefalopatie posterioară reversibilă cum ar fi cefalee, alterarea statusului mental, convulsii şi tulburări vizuale, se recomandă efectuarea unor investigaţii radiologice suplimentare (de exemplu IRM). Dacăeste diagnosticat sindromul de encefalopatie posterioarăreversibilă se recomandăcontrol adecvat al tensiunii arteriale şi al convulsiilor şi oprirea imediată a tratamentului sistemic cu tacrolimus. Majoritatea pacienţilor se refac complet după administrarea măsurilor adecvate.

Grupe speciale de pacienţi Există experienţă limitată în cazul pacienţilor non-Caucazieni şi al pacienţilor cu risc imunologic crescut (de exemplu cu transplant repetat, dovezi de anticorpi reactivi anti HLA (PRA)).

La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă poate fi necesară reducerea dozelor (vezi pct. 4.2).

Advagraf capsule conţine lactoză. Acest medicament nu trebuie administrat pacienţilor cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţa la galactoză, deficit de lactază Lapp sau sindrom de malabsorbţie glucozăgalactoză. Cerneala de inscripţionare a capsulelor de Advagraf conţine lecitină din soia. La pacienţii cu hipersensibilitate la alune sau la soia trebuie trebuie evaluat raportul între riscul de apariţie şi severitatea hipersensibilităţii şi beneficiul administrării de Advagraf.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Tacrolimusul de la nivel sistemic este metabolizat hepatic de CYP3A4. Existăşi dovezi ale metabolizării gastrointestinale, de către CYP3A4, în peretele intestinal. Utilizarea concomitentă a unor substanţe cunoscute pentru efectul lor inhibitor sau inductor asupra CYP3A4 poate influenţa metabolizarea tacrolimus, crescând sau scăzând, prin urmare, concentraţiile.sanguine ale acestuia. Dacă se administrează concomitent substanţe ce pot inflenţa metabolizarea prin CYP3A sau pot influenţa prin orice mecanism valorile concentraţiilor serice de tacrolimus, se recomandămonitorizarea concentraţiilor sanguine de tacrolimus, cu ajustarea corespunzătoare a dozei de tacrolimus pentru menţinerea unei expuneri similare (vezi pct. 4.2 şi 4.4).

Inhibitori ai CYP3A4 care pot determina creşterea concentraţiilor serice de tacrolimus

Din punct de vedere clinic, s-a demonstrat că următoarele substanţe pot creşte concentraţiile sanguine de tacrolimus: S-au observat interacţiuni semnificative cu medicamente antifungice cum ar fi ketoconazol, fluconazol, itraconazol şi voriconazol, cu eritromicina şi cu inhibitorii proteazici utilizaţi în infecţia cu HIV (de exemplu, ritonavir). Administrarea concomitentă a substanţelor citate poate necesităreducerea dozelor de tacrolimus la aproape toţi pacienţii.Studiile farmacocinetice au arătat că aceste creşteri ale concentraţiilor sanguine sunt în principal rezultatul creşterii biodisponibilităţii orale a tacrolimusului datorită inhibării metabolizării la nivel gastrointestinal. Efectele asupra clearance-ului hepatic sunt mai puţin pronunţate. Au fost constatate interacţiuni mai slabe cu: clotrimazol, claritromicină, josamicină, nifedipină, nicardipină, diltiazem, verapamil, danazol, etinilestradiol, omeprazol şi nefazodonă. In vitro s-a demonstrat că următoarele substanţe sunt potenţiali inhibitori ai metabolizării tacrolimus: bromocriptina, cortizonul, dapsona, ergotamina, gestoden, lidocaina, mefenitoina, miconazol, midazolam, nilvadipina, noretindrona, chinidina, tamoxifen, (triacetil)oleandomicina. S-a raportat că sucul de grepfrut creşte valorile concentraţiei de tacrolimus şi, de aceea, trebuie evitat. Lansoprazolul şi ciclosporina pot fi potenţiali inhibitori ai metabolizării mediate de CYP3A4 a tacrolimus şi astfel determina creşterea concentraţiei sanguine a acestuia.

Alte interacţiuni care pot conduce la creşterea concentraţiilor serice de tacrolimus

Tacrolimus se leagă extensiv de proteinele plasmatice. Trebuie avute în vedere posibilele interacţiuni cu alte medicamente cunoscute a avea o afinitate crescută faţă de proteinele plasmatice (de exemplu, AINS, anticoagulantele orale sau antidiabeticele orale). Alte potenţiale interacţiuni care pot duce la creşterea expunerii sistemice la tacrolimus pot fi induse de prokinetice (ca metoclopramidă sau cisapridă), cimetidina şi hidroxidul de magneziu-aluminiu.

Inductori ai CYP3A4 care pot determina scăderea concentraţiilor serice de tacrolimus

Din punct de vedere clinic, s-a demonstrat că următoarele substanţe pot scădea concentraţiile sanguine de tacrolimus: S-au observat interacţiuni semnificative cu rifampicina, fenitoina, sunătoare (Hypericum perforatum), ceea ce va necesita creşterea dozei de tacrolimus la aproape toţi pacienţii. Interacţiuni semnificative clinic au mai fost semnalate şi în cazul fenobarbitalului. S-a demonstrat că dozele de întreţinere de corticosteroizi reduc concentraţiile sanguine de tacrolimus.

Dozele mari de prednisolon sau metilprednisolon, administrate în tratamentul rejetului acut, pot săcrescă sau să scadă concentraţiile sanguine de tacrolimus. Carbamazepina, metamizolul şi izoniazida pot reduce concentraţiile de tacrolimus.

Efectul tacrolimus asupra metabolizării altor medicamenteTacrolimus este un cunoscut inhibitor al CYP3A4; astfel, utilizarea lui concomitent cu alte medicamente, despre care se ştie căsunt metabolizate de CYP3A4, poate afecta metabolizareaacestora. Timpul de înjumătăţire plasmatică al ciclosporinei este crescut când se administrează concomitent cu tacrolimus. În plus, pot apărea şi efecte sinergice/aditive nefrotoxice. De aceea, nu se recomandăadministrarea asociată a ciclosporinei şi a tacrolimus. Administrarea de tacrolimus la pacienţi aflaţi anterior,în tratament cu ciclosporină impune prudenţă(vezi pct. 4.2 şi 4.4). S-a demonstrat că tacrolimus creşte concentraţia sanguină a fenitoinei. Întrucât tacrolimus poate reduce clearance-ul anticoncepţionalelor sterioidiene, crescând expunerea hormonală, o atenţie deosebită trebuie acordată luării deciziilor legate de tratamentul contraceptiv. Sunt puţine date disponibile despre interacţiunea dintre tacrolimus şi statine. Datele clinice care sugerează căfarmacocinetica statinelor este, în mare măsură, neinfluenţată de administrarea concomitentă a tacrolimusului. O serie de studii efectuate pe animale au demonstrat că tacrolimus poate să reducă clearance-ul şi săprelungeascătimpul de înjumătăţire plasmatică al pentobarbitalului şi al antipirinei.

Alte interacţiuni care au condus la efecte clinice nociveAdministrarea concomitentă de tacrolimus cu medicamente cunoscute a fi nefrotoxice sau neurotoxice poate accentua asemenea efecte (de exemplu, aminoglicozide, inhibitori de girază, vancomicina, cotrimoxazol, AINS, ganciclovir sau aciclovir). Creşterea nefrotoxicităţii a fost observată după administrarea de amfotericină B şi ibuprofen înasociere cu tacrolimus.

Întrucât tratamentul cu tacrolimus poate fi asociat cu hiperpotasemie sau poate accentua o hiperpotasemie preexistentă, se recomandă evitarea aportului crescut de potasiu şi a diureticelor care economisesc potasiu (de exemplu, amilorid, triamteren sau spironolactonă) (vezi pct. 4.4).

Imunosupresoarele pot modifica răspunsul faţă de vaccinare; de aceea, e posibil ca vaccinarea în timpul tratamentului cu tacrolimus să fie mai puţin eficace. Se recomandă evitarea utilizării vaccinurilor vii atenuate (vezi pct. 4.4).

4.6 Sarcina şi alăptarea

Sarcina S-a demonstrat că, la om, tacrolimus poate traversa placenta. Numărul limitat al datelor de la pacientele cu transplant nu a permis identificarea unui risc crescut al evenimentelor adverse în timpul sau asupra evoluţiei sarcinii sub tratament cu tacrolimus, în comparaţie cu alte imunosupresoare. Pânăîn prezent, nu sunt disponibile alte date epidemiologice relevante. Având în vedere necesitatea tratamentului, la femeile gravide poate fi luată în considerare administrarea de tacrolimus când nu sunt disponibile alte soluţii mai sigure şi când beneficiul urmărit justifică potenţialele riscuri asupra fătului. În caz de expunere in utero, se recomandă monitorizarea nou-născuţilor pentru potenţialele evenimente adverse ale tacrolimus (în special efecte renale). Există riscul de naştere prematură (<37 de săptămâni) (incidenţă 66 din 123 nou-născuţi, adică 53,7%; totuşi datele arată că majoritatea nounăscuţilor au avut o greutate normală pentru vârsta gestaţională), precum şi cel de hiperpotasemie la nou-născuţi (incidenţă 8 din 111 nou-născuţi, adică 7,2%), care, totuşi, se normalizează spontan. La şobolani şi iepuri, tacrolimusul a determinat toxicitate embriofetală, la doze demonstrate a fi toxice pentru mamă(vezi pct. 5.3). Tacrolimus a afectat fertilitatea la şobolanii de sex masculin (vezi pct. 5.3).

Alăptarea S-a demonstrat că, la om, tacrolimus este excretat în lapte. Întrucât nu pot fi excluse efectele nocive asupra nou-născutului, femeile nu trebuie să alăpteze pe durata tratamentului cu Advagraf.

Fertilitatea La şobolani s-a constatat un efect negativ al tacrolimus asupra fertilităţii masculine sub forma reducerii motilităţii şi a numărului de spermatozoizi (vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Tacrolimus poate induce tulburări de vedere şi neurologice. Acest efect poate fi accentuat dacăAdvagraf se administrează concomitent cu alcool etilic.

Nu au fost efectuate studii asupra efectelor tacrolimus (Advagraf) asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

4.8 Reacţii adverse

Având în vedere afecţiunea de bazăşi administrarea simultană a mai multor medicamente, profilul reacţiilor adverse asociate medicamentelor imunosupresoare este, deseori, dificil de stabilit.

Cele mai frecvent raportate reacţii adverse (apărând la > 10% dintre pacienţi) sunt tremorul, alterarea funcţiei renale, hiperglicemie, diabet zaharat, hiperpotasemie, infecţii, hipertensiune arterialăşi insomnie.

Multe dintre reacţiile adverse enumerate mai jos sunt reversibile şi/sau răspund la reducerea dozei. Frecvenţa de apariţie a reacţiilor adverse este definită ca fiind următoarea: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tulburări cardiace frecvente: boală coronariană ischemică, tahicardie mai puţin frecvente: insuficienţă cardiacă, aritmii ventriculare şi stop cardiac, aritmii supraventriculare, cardiomiopatie, anomalii ECG, hipertrofie ventriculară, palpitaţii, anomalii de frecvenţă cardiacăşi puls rare: pericardităfoarte rare: anomalii ecocardiografice

Tulburări hematologice şi limfatice frecvente: anemie, trombocitopenie, leucopenie, anomalii eritrocitare, leucocitozămai puţin frecvente: coagulopatii, pancitopenie, neutropenie, probe de coagulare şi de sângerare anormale rare: purupră trombotică trombocitopenică, hipoprotrombinemie

Tulburări ale sistemului nervos foarte frecvente: cefalee, tremor frecvente: afectarea sistemului nervos, convulsii, tulburarea conştienţei, neuropatie periferică, ameţeli, parestezii şi disestezii, afectarea scrisului mai puţin frecvente: encefalopatie, hemoragii la nivelul sistemului nervos central şi accidente vasculare cerebrale, comă, afectarea vorbirii şi a limbajului, paralizii şi pareze, amnezie rare: hipertonie foarte rare: miastenie

Tulburări oculare frecvente: afecţiuni oculare, vedere înceţoşată, fotofobie mai puţin frecvente: cataractărare: cecitate

Tulburări acustice şi vestibulare frecvente: tinitus mai puţin frecvente: hipoacuzie rare: surditate neurosenzorialăfoarte rare: afectarea auzului

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale frecvente: boli pulmonare parenchimatoase, dispnee, pleurezie, tuse, faringită, congestie şi inflamaţie nazalămai puţin frecvente: insuficienţă respiratorie, boli de tract respirator, astm bronşic rare: sindrom de detresă respiratorie acută

Tulburări gastro-intestinale foarte frecvente: diaree, greaţăfrecvente: semne şi simptome gastro-intestinale, vărsături, dureri gastro-intestinale şi abdominale, sindrom inflamator gastro-intestinal, hemoragie gastro-intestinalăulcerare şi perforare gastro-intestinală, ascită, stomatităşi ulceraţii, constipaţie, semne şi simptome de dispepsie, flatulenţă, balonare şi distensie, scaune de consistenţă scăzutămai puţin frecvente: pancreatită acutăşi cronică, peritonită, hiperamilazemie, ileus paralitic, sindrom de reflux gastroesofagian, evacuare gastrică dificilărare: pseudochist pancreatic, subileus

Tulburări renale şi ale căilor urinare foarte frecvente: alterarea funcţiei renale frecvente: insuficienţă renală, insuficienţă renală acută, nefropatie toxică, necroză tubulară renală, anomalii urinare, oligurie, simptome vezicale şi uretrale mai puţin frecvente: sindrom hemolitic uremic, anuria foarte rare: nefropatie, cistită hemoragică

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat frecvente: erupţii cutanate, prurit, alopecie, acnee, hipersudoraţie mai puţin frecvente: dermatită, fotosensibilitate rare: necroliză epidermică toxică (sindrom Lyell) foarte rare: sindrom Stevens Johnson

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv frecvente: artralgii, dorsalgii, crampe musculare, dureri la nivelul extremităţilor mai puţin frecvente: afectare articulară

Tulburări endocrine rare: hirsutism

Tulburări metabolice şi de nutriţie

 

foarte frecvente: frecvente:mai puţin frecvente:

diabet zaharat, hiperglicemie, hiperpotasemie anorexie, acidoză metabolică, alte diselectrolitemii, hiponatremie, supraîncărcare lichidiană, hiperuricemie,hipomagneziemie, hipopotasemie, hipocalcemie, scăderea poftei de mâncare, hipercolesterolemie, hiperlipidemie, hipertrigliceridemie, hipofosfatemie deshidratare, hipoglicemie, hipoproteinemie, hiperfosfatemie

Infecţii şi infestări

 

 

Similar altor medicamente imunosupresoare potente, pacienţii trataţi cu tacrolimus au frecvent un risc crescut de infecţii (virale, bacteriene, fungice, cu protozoare). Poate fi agravată evoluţia unor infecţii preexistente. Pot apărea atât infecţii generalizate cât şi localizate. La pacienţii trataţi cu medicamente imunosupresoare, inclusiv Advagraf, au fost raportate atât cazuri de infecţii cu virusul BK asociate cu nefropatie, cât şi cazurile de infecţii cu virusul JC asociate cu leucoencefalopatie multifocală progresivă.

Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate frecvente: disfuncţie primară a grefei S-a constatat existenţa unei serii de cazuri de erori de medicaţie, cum ar fi trecerea inadecvată, neintenţionatăsau nesupravegheata de la tratamentul cu forma farmaceuticăcu eliberare imediată sau prelungită de tacrolimus. S-a raportat un numar asociat de cazuri de rejet al organului transplantat (frecvenţa de apariţie a acestora nu a putut fi stabilită din datele disponibile).

Tumori benigne, maligne şi nespecificatePacienţii trataţi cu medicamente imunosupresoare au un risc crescut de a dezvolta tumori maligne. Tratamentul cu tacrolimus a fost asociat cu dezvoltarea de tumori benigne dar şi maligne, inclusiv afecţiuni limfoproliferative asociate VEB şi tumori maligne cutante.

Tulburări vasculare foarte frecvente: hipertensiune arterialăfrecvente: evenimente tromboembolice şi ischemice, afecţiuni hipotensive de cauzăvasculară, hemoragii, afecţiuni vasculare periferice puţin frecvente: tromboflebită profundă a membrelor, şoc, infarct

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare frecvente: febră, durere şi discomfort, astenie, edem, tulburări de percepere a temperaturii corpului, creşterea fosfatazei alcaline sanguine, creştere în greutate mai puţin frecvente: scădere ponderală, afectiuni asemănătoare gripei, creşterea valorilor lactat dehidrogenazei sanguine, nervozitate, senzaţie de anormalitate, insuficienţămultiorganică, senzaţie de presiune toracică, intoleranţă la temperatura mediului

rare:lipotimie, ulcer, consţricţie toracică, diminuarea mobilităţii, sete

foarte rare: creşterea volumului ţesutului adipos

Tulburări ale sistemului imunitarAu fost observate reacţii alergice şi anafilactoide la pacienţi aflaţi în tratament cu tacrolimus (vezi pct. 4.4).

Tulburări hepatobiliare frecvente: teste funcţionale hepatice anormale rare: afecţiuni de duct biliar, leziuni hepatocelulare şi hepatită, colestazăşi icter, boală veno-ocluzivă hepatică, tromboză de arteră hepaticăfoarte rare: insuficienţă hepatică

Tulburări ale aparatului genital şi sânului mai puţin frecvente: dismenoree şi sângerare uterină

Tulburări psihice foarte frecvente: insomnie frecvente: confuzie şi dezorientare, depresie, anxietate, halucinaţii şi tulburări mintale dispoziţie depresivă, tulburări de dispoziţie, coşmaruri mai puţin frecvente: tulburări psihotice

4.9 Supradozaj

Experienţa legată de supradozaj este relativ limitată. Au fost raportate câtvea cazuri de supradozaj accidental cu tacrolimus; simptomele citate au fost tremor, cefalee, greaţăşi vărsături, infecţii, urticarie, letargie şi creşterile concentraţiilor serice de uree, creatininăşi alanil-aminotransferază. Nu este diponibil nici un antidot specific pentru tacrolimus. În caz de supradozaj, trebuie asigurate măsuri suportive generale şi tratament simptomatic. Datorită greutăţii moleculare crescute, a hidrosolubilităţii scăzute şi a legării extensive de eritrocite şi proteine plasmatice se anticipează că tacrolimus nu poate fi dializat. La câteva cazuri izolate, cu valori ale concentraţiilor plasmatice foarte mari, au fost efectuate cu succes proceduri de hemofiltrare sau hemodiafiltrare, pentru reducerea concentraţiilor toxice. În cazurile de intoxicare orală lavajul gastric şi/sau utilizarea de absorbanţi (precum cărbunele activat) pot fi de folos, dacă sunt realizate imediat după administrare.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Inhibitori de calcineurină, codul ATC: L04AD02

Mecanism de acţiune La nivel molecular, efectele tacrolimus par a fi mediate prin legarea de o proteină citozolică(FKBP12), responsabilă de acumularea intracelulară a compusului. Complexul FKBP12-tacrolimus se leagă specific şi competitiv de calcineurină si o inhibă. Astfel este inhibată calea de transducţie calciudependentă a semnalului limfocitelor T, prevenind transcripţia unor gene care codifică citokinele. Tacrolimus este un medicament imunosupresor de potenţă ridicată, a cărui acţiune a fost demonstratăexperimental atât in vitro cât şi in vivo. În particular, tacrolimus inhibă formarea limfocitelor citotoxice, care sunt, în principal, responsabile de rejetul grefei. Tacrolimus inhibă activarea limfocitelor T şi a limfocitelor B dependente de limfocitele T helper, precum şi formarea limfokinelor (precum interleukinele 2, 3 şi γ interferon) şi expresia receptorului pentru interleukina 2.

Rezultatele din studiile clinice în care s-a administrat o dată pe zi tacrolimus sub formă de Advagraf Transplant hepatic A fost comparată eficacitatea şi siguranţa utilizării Advagraf şi Prograf la 471 de pacienţi transplantaţi hepatic trataţi de novo cu aceste medicamente, ambele în asociere cu corticosteroizi. Rata de apariţie a episoadelor de rejet acut confirmat bioptic în primele 24 de săptămâni de tratament post-transplant a fost de 32,6% în grupul de pacienţi tratati cu Advagraf (N= 237), şi de 29,3% în grupul pacienţilor trataţi cu Prograf (N=234). Diferenţa de tratament (Advagraf – Prograf) a fost de 3,3% (interval de încredere 95% [-5,7%, 12,3%]). Rata de supravieţuire a pacienţilor la 12 luni post-transplant a fost de 89,2% pentru Advagraf şi de 90,8% pentru Prograf; în grupul pacienţilor trataţi cu Advagraf s-au înregistrat 25 de pacienţi decedaţi (14 femei, 11 bărbaţi) şi în grupul pacienţilor trataţi cu Prograf s-au înregistrat 24 de pacienţi decedaţi (5 femei, 19 bărbaţi). Rata de supravieţuire a grefei la 12 luni post-transplant a fost de 85,3% în cazul pacienţilor trataţi cu Advagraf şi de 85,6% în cazul celor trataţi cu Prograf.

Transplant renal A fost comparată eficacitatea şi siguranţa utilizării Advagraf şi Prograf la 667 de pacienţi transplantaţi renal trataţi de novo cu aceste medicamente, ambele în asociere cu micofenolat de mofetil (MMF) şi corticosteroizi. Rata de apariţie a episoadelor de rejet acut confirmat bioptic în primele 24 de săptămâni de tratament post-transplant a fost de 18,6% în grupul de pacienţi trataţi cu Advagraf (N= 331) şi de 14,9% în grupul pacienţilor trataţi cu Prograf (N=336). Diferenţa de tratament (Advagraf – Prograf) a fost de 3,8% (interval de încredere 95% [-2,1%, 9,6%]). Rata de supravieţuire a pacienţilor la 12 luni post-transplant a fost de 96,9% pentru Advagraf şi de 97,5% pentru Prograf; în grupul pacienţilor trataţi cu Advagraf s-au înregistrat 10 pacienţi decedaţi (3 femei, 7 bărbaţi) şi în grupul pacienţilor trataţi cu Prograf s-au înregistrat 8 pacienţi decedaţi (3 femei, 5 bărbaţi). Rata de supravieţuire a grefei la 12 luni post-transplant a fost de 91,5% în cazul pacienţilor trataţi cu Advagraf şi de 92,8% în cazul celor trataţi cu Prograf.

A fost comparată eficacitatea şi siguranţa utilizării Prograf, ciclosporinei şi Advagraf la 638 de pacienţi transplantaţi renal trataţi de novo cu aceste medicamente, toate fiind administrate în asociere cu basiliximab, MMF şi corticosteroizi. Incidenţa de apariţie a eşecurilor terapeutice la 12 luni post-transplant (definite prin deces, pierderea grefei, rejet acut al grefei confirmat bioptic sau lipsa evaluării prin neprezentarea pacientului) a fost de 14,0% în grupul de pacienţi trataţi cu Advagraf (N=214), 15,1% în grupul pacienţilor trataţi cu Prograf (N=212) şi de 17,0% în grupul pacienţilor trataţi cu ciclosporină (N=212). Diferenţa de tratament (Advagraf – ciclosporină) a fost de -3,0% (interval de încredere 95,2% [-9,9%, 4,0%]) pentru Advagraf comparativ cu ciclosporinăşi de -1,9% (Prograf -ciclosporină)(interval de încredere 95,2% [-8,9%, 5,2%]) pentru Prograf comparativ cu ciclosporină. Rata de supravieţuire a pacienţilor la 12 luni post-transplant a fost de 98,6% pentru Advagraf, de 95,7% pentru Prograf şi de 97,6% pentru ciclosporină; în grupul pacienţilor trataţi cu Advagraf s-au înregistrat 3 pacienţi decedati (toţi bărbaţi), în grupul pacienţilor trataţi cu Prograf s-au înregistrat 10 pacienţi decedaţi (3 femei, 7 bărbaţi) şi în grupul pacienţilor trataţi cu ciclosporină s-au înregistrat 6 pacienţi decedaţi (3 femei, 3 bărbaţi). Rata de supravieţuire a grefei la 12 luni post-transplant a fost de 96,7% în cazul pacienţilor trataţi cu Advagraf, de 92,9% în cazul celor trataţi cu Prograf şi de 95,7% în cazul pacienţilor trataţi cu ciclosporină.

Eficacitatea şi siguranţa clinică a Prograf capsule administrat de două ori pe zi în transplante primare de organÎntr-un studiu prospectiv publicat a fost analizat Prograf cu administrare orală ca imunosupresor primar, la aproximativ 175 pacienţi cu transplant pulmonar, 475 bolnavi cu transplant pancreatic şi 630 pacienţi cu transplant intestinal. Profilul global de siguranţă al Prograf pe cale orală, în aceste studii, pare să fie similar cu cel raportat de studiile mari, unde Prograf a fost folosit ca tratament primar la pacienţi cu transplant hepatic, renal sau cardiac. Rezultatele celor mai importante studii sunt sintetizate mai jos.

Transplant pulmonar

Analiza interimarăa unui recent studiu multicentric în care s-a administrat Prograf pe cale orală a cuprins 110 pacienţi care au fost repartizaţi aleatoriu 1:1, fie în grupul trataţi cu tacrolimus, fie în cel cu ciclosporină. Tacrolimus a fost administrat, iniţial, intravenos, în perfuzie continuă, în doză de 0,01-0,03 mg/kg şi zi sau oral în doză de 0,05-0,3 mg/kg şi zi. În primul an post-transplant s-a obţinut o incidenţă mai micăa episoadelor de rejet acut în lotul pacienţilor trataţi cu tacrolimus comparativ cu ciclosporină (11,5% versus 22,6%) şi o incidenţă mai scăzutăa rejetului cronic, a sindromului de bronşiolită obliterantă (2,86% versus 8.57%). Rata de supravieţuire a pacienţilor la un an post-transplant a fost de 80,8% în grupul tratat cu tacrolimus şi de 83% în cel tratat cu ciclosporină. Un alt studiu randomizat a cuprins 66 de pacienţi trataţi cu tacrolimus versus 67 de subiecţi trataţi cu ciclosporină. Iniţial, tacrolimus a fost administrat intravenos, în perfuzie continuă, în doză de 0,025 mg/kg şi zi, iar oral, în doză de 0,15 mg/kg şi zi, cu ajustarea dozelor pentru menţinerea unor concentraţii minime de tacrolimus între 10 şi 20 ng/ml. Supravieţuirea pacienţilor la un an post-transplant a fost de 83%, în lotul tratat cu tacrolimus, şi de 71%, în cel cu ciclosporină, iar rata de supravieţuire la doi ani a fost de 76% şi, respectiv, de 66%. Episoadele de rejet acut per 100 de pacienţi-zile au fost numeric mai puţine în lotul tratat cu tacrolimus (0,85 episoade) decât în cel tratat cu ciclosporină (1,09 episoade). Bronşiolita obliterantă a apărut la 21,7% pacienţi din grupul tacrolimus, comparativ cu 38,0% dintre cei din lotul tratat cu ciclosporină (p = 0,025). Un număr semnificativ mai mare de subiecţi trataţi cu ciclosporină (n = 13) a necesitat înlocuirea acesteia cu tacrolimus, decât numărul celor trataţi cu tacrolimus, care a necesitat trecerea la tratament cu ciclosporină (n = 2) (p = 0,02) (Keenan et al., Ann Thoracic Surg 1995;60:580). Într-un alt studiu, desfăşurat în două centre, 26 de pacienţi au fost repartizaţi aleatoriu în lotul tratat cu tacrolimus versus 24 de pacienţi în lotul tratat cu ciclosporină. Iniţial, tacrolimus a fost administrat intravenos, în perfuzie continuă, în doză de 0,05 mg/kg şi zi, iar oral, în doză de 0,1-0,3 mg/kg şi zi, cu ajustarea dozelor pentru menţinerea unor concentraţii minime de tacrolimus între 12 şi 15 ng/ml. Supravieţuirea pacienţilor la un an post-transplant a fost de 73,1%, în lotul tratat cu tacrolimus, şi de 79,2%, în cel cu ciclosporină. Perioada făra episoade de rejet acut a fost mai lungă în lotul tratat cu tacrolimus la 6 luni (57,7% versus 45,8%) şi la un an post-transplnat (50% versus 33,3%) . Cele trei studii au relevat rate similare de supravieţuire. Incidenţa episoadelor de rejet acut a fost numeric mai scăzută la pacienţii trataţi cu tacrolimus, în toate cele trei studii, iar într-unul dintre experimente a fost raportată o incidenţăsemnificativ mai scăzută a bronşiolitei obliterante la pacienţii trataţi cu tacrolimus.

Transplantul pancreatic

Un studiu multicentric cu Prograf administrat pe cale orală a inclus 205 pacienţi la care s-a efectuat simultan transplant renal şi pancreatic; ei au fost repartizaţi în douăloturi, unul tratat cu tacrolimus (n=103) şi celălalt, cu ciclosporină (n=102). Doza iniţială orală de tacrolimus per protocol a fost de 0,2 mg/kg şi zi, cu ajustarea ulterioară a dozelor pentru menţinerea unor concentraţii minime de tacrolimus între 8 şi 15 ng/ml, până în ziua 5, şi între 5 şi 10 ng/ml după luna 6 post-transplant. Supravieţuirea grefei pancreatice la un an a fost semnificativ mai mare în cazul tacrolimus: 91,3% versus 74,5% cu ciclosporină (p < 0,0005), în timp ce supravieţuirea grefei renale a fost similară în cele două grupuri. În total, 34 de pacienţi au necesitat schimbarea tratamentului cu tacrolimus în loc de ciclosporină, în timp ce doar şase bolnavi trataţi cu tacrolimus au necesitat terapii alternative.

Transplantul intestinal

Au fost publicate rezultatele unui singur studiu clinic, monocentric, care a urmărit eficacitatea Prograf pe cale oralăca tratament primar post-transplant intestinal. Ele au arătat că rata de supravieţuire a celor 155 de pacienţi (65cu transplant doar intestinal, 75 hepatic şi intestinal, şi 25 multivisceral) trataţi cu tacrolimus şi prednison a fost de 75% la un an, 54% la cinci ani şi de 42% la 10 ani. În primii ani, doza iniţială de tacrolimus oral a fost 0,3 mg/kg şi zi. Rezultatele au fost îmbunătăţite permanent, pe măsura creşterii experienţei în decursul celor 11 ani. Astfel, se consideră că la ameliorarea rezultatelor de-a lungul timpului au contribuit diverse inovaţii, precum tehnicile de detectare precoce a infecţiei cu Epstein-Barr (VEB) sau VCM, augmentarea măduvei osoase, utilizarea ca adjuvant a antagonistului de interleukină-2 daclizumab, doze iniţial mai scăzute de tacrolimus cu valori ţintă ale concentraţiei minime de tacrolimus între 10 şi 15 ng/ml şi, mult mai recent, iradierea grefei.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie S-a demonstrat că, la om, tacrolimus poate fi absorbit la nivelul tractului gastrointestinal. Disponibilul de tacrolimus este în general rapid absorbit. Advagraf este o formă farmaceutică cu eliberare prelungită a tacrolimus, cu un profil de absorbţie orală extins, cu un timp mediu de atingere a concentraţiei sanguine maxime (Cmax) de aproximativ 2 ore (tmax).

Absorbţia este variabilăşi biodisponibilitatea orală a tacrolimus (investigată cu forma farmaceuticăPrograf) este între 20% - 25% (cu variaţii individuale la adulţi între 6%-43%). Biodisponibilitatea orală a Advagraf a fost redusă când acesta a fost administrat după mese. Rata şi gradul de absorbţie al Advagraf au fost reduse când acesta a fost administrat cu alimente. Fluxul biliar nu influenţează absorbţia tacrolimus şi, de aceea, tratamentul cu Advagraf se poate iniţia pe cale orală. Există o strânsă corelaţie între ASC şi valorile concentraţiei sanguine minime la starea de echilibru ale Advagraf. De aceea, monitorizarea acestor concentratii sanguine minime estimează fidel expunerea sistemică.

Distribuţie La om, distribuţia tacrolimusului după perfuzie intravenoasă poate fi descrisă drept bifazică. În circulaţia sistemică, tacrolimusul se leagă strâns de eritrocite, într-un raport de distribuţie de aproximativ 20:1 sânge total/concentraţie plasmatică. În plasmă, tacrolimus este legat de proteine plasmatice (> 98,8%), în special de albumina sericăşi de α-1-acid glicoproteina. Tacrolimus se distribuie pe scară largă în organism. Volumul de distribuţie la starea de echilibru în funcţie de concentraţia plasmatică este de aproximativ 1 300 l (la subiecţi sănătoşi). În funcţie de concentraţia în sânge are o valoare medie de 47,6 l.

Metabolizare Tacrolimus este extensiv metabolizat hepatic, în special de izoenzima 3A4 a citocromul P450. Se consideră, de asemenea că tacrolimus este metabolizat considerabil şi la nivelul peretelui intestinal. Au fost identificaţi câţiva metaboliţi. In vitro s-a demonstrat că doar unul dintre ei are o activitate imunosupresoare similarăcu a tacrolimus. Ceilalţi metaboliţi au o activitate imunosupresoare minimăsau absentă. În circulaţia sistemică, doar unul dintre metaboliţii inactivi este prezent în concentraţii scăzute. Prin urmare, metaboliţii nu influenţează activitatea farmacologică a tacrolimus.

Eliminare Tacrolimus este o substanţă cu un clearance mic. La subiecţii sănătoşi, clearance-ul total mediu al organismului, estimat în funcţie de concentraţia sanguină, a fost de 2,25 l/h. La adulţii cu transplant hepatic, renal sau cardiac s-au înregistrat valori de 4,1 l/h, respectiv de 6,7 l/h şi 3,9 l/h. Valoarea mai mare a clearance-ului observată post-transplant poate fi explicată de anumiţi factori, precum valorile scăzute ale hematocritului şi proteinemiei, care determină creşterea fracţiunii libere a tacrolimus sau accelerarea metabolică indusă de corticosteroizi. Timpul de înjumătăţire a tacrolimusului este lung şi variabil. La subiecţii sănătoşi, durata medie a timpului de înjumătăţire în sângele total este de aproximativ 43 de ore. După administrarea intravenoasă sau orală a tacrolimus marcat cu 14C, cea mai mare parte a radiotrasorului a fost eliminată prin fecale. Aproximativ 2% a fost eliminată prin urină. Mai puţin de 1% din tacrolimus nemodificat a fost decelat în urinăşi fecale, indicând faptul că tacrolimus este metabolizat aproape complet înainte de eliminare: calea biliară este principala cale de eliminare.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Rinichii şi pancreasul reprezintă principalele organe afectate în studiile de toxicitate efectuate la şobolani şi la babuini. La şobolani, tacrolimus a determinat efecte toxice la nivelul sistemului nervos şi ochilor. După administrarea intravenoasă de tacrolimus la iepuri au fost constatate efecte cardiotoxice reversibile. La şobolani şi iepuri s-a observat toxicitate embriofetală, care a fost limitată la cazurile la care s-a înregistrat toxicitate semnificativă maternă. La şobolani, funcţia reproductivă a femelelor, inclusiv naşterea, a fost afectată la doze toxice, cu reducerea greutăţii la naştere, a viabilităţii şi a creşterii. La şobolani s-a observat un efect negativ al tacrolimus asupra fertilităţii masculilor, constând în reducerea numărului şi motilităţii spermatozoizilor.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Conţinutul capsulei: HipromelozăEtilcelulozăLactoză monohidrat Stearat de magneziu.

Învelişul capsulei:Dioxid de titan (E 171) Oxid galben de fer (E172) Oxid roşu de fer (E172) Laurilsulfat de sodiu Gelatină.

Cerneala de inscripţionare (Opacode S-1-15083): Shellac Lecitină (soia) SimeticonăOxid roşu de fer (E172) Hidroxipropilceluloză.

6.2 Incompatibilităţi

Tacrolimus nu este compatibil cu PVC (policlorură de vinil). Tuburile, seringile şi alte echipamente utilizate pentru prepararea unei suspensii din conţinutul Advagraf capsule trebuie să nu conţină PVC.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani

După deschiderea ambalajului din aluminiu: 1 an

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Blister transparent din aluminiu PVC-PVDC sau blister perforat cu doză unică ambalat într-o pungădin aluminiu cu desicant, conţinând 10 capsule per blister.

Mărimea ambalajului: 30, 50 şi 100 capsule cu eliberare prelungită în blistere sau 30×1, 50×1 şi 100×1capsule cu eliberare prelungită în blistere perforate cu doză unică. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Astellas Pharma Europe B.V. Elisabethhof 19 2353 EW Leiderdorp Olanda

8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/07/387/001 EU/1/07/387/002 EU/1/07/387/009 EU/1/07/387/014 EU/1/07/387/015 EU/1/07/387/016

DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

DATA REVIZUIRII TEXTULUI

23/04/2007

{LL/AAAA}

ANEXA II

A. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE FABRICAŢIE RESPONSABIL PENTRU ELIBERAREA SERIEI

B. CONDIŢIILE EMITERII AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

A. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE FABRICAŢIE RESPONSABIL PENTRU ELIBERAREA SERIEI

Numele şi adresa producătorului responsabil pentru eliberarea seriei

Astellas Ireland Co. Ltd Killorglin Co. Kerry Irlanda

B. CONDIŢIILE EMITERII AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

• CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA IMPUSE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Medicament cu eliberare pe bază de prescripţie medicală restrictivă (vezi Anexa I: Rezumatul Caracteristicilor Produsului, pct. 4.2).

CONDIŢII SAU RESTRICŢII CU PRIVIRE LA SIGURANŢA ŞI EFICACITATEA UTILIZĂRII MEDICAMENTULUI

Nu este cazul.

ALTE CONDIŢII

Sistemul de farmacovigilenţă

Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă trebuie să se asigure că sistemul de farmacovigilenţă este în vigoare şi funcţionează aşa cum este descris în versiunea 4 prezentată în Modulul 1.8.1.al Cererii de autorizare de punere pe piaţă.

Planul de management al riscului

Deţinătorul Autorizaţiei de Punere pe Piaţă se obligă să desfăşoare studiile şi activităţile de farmacovigilenţă suplimentare detaliate în Planul de farmacovigilenţă, aşa cum s-a stabilit în versiunea 3.2 a Planului de management al riscului (PMR) prezentat în Modulul 1.8.2.al Cererii de autorizare de punere pe piaţă. şi orice actualizări ulterioare ale PMR aprobate de către CHMP.

Conform Ghidului CHPM referitor la Sistemul de Management al Riscului pentru medicamentele de uz uman, orice variantă actualizată a PMR trebuie depusă în acelaşi timp cu Raportul Periodic Actualizat referitor la Siguranţă (RPAS).

Suplimentar, un PMR actualizat trebuie depus -Când este primită o nouă informaţie care poate avea un impact asupra Specificaţiilor actuale de siguranţă, planului de farmacovigilenţă sau activităţilor de reducere la minimum a riscului -În interval de 60 de zile de la atingerea unui obiectiv important (de farmacovigilenţă sau de reducere la minimum a riscului) -La cererea EMEA

B. PROSPECTUL

PROSPECT: INFORMAŢII PENTRU UTILIZATOR

Advagraf 0,5 mg capsule cu eliberare prelungităAdvagraf 1 mg capsule cu eliberare prelungităAdvagraf 3 mg capsule cu eliberare prelungităAdvagraf 5 mg capsule cu eliberare prelungită

Tacrolimus

Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să utilizaţi acest medicament.

- Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi.

- Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului.

- Acest medicament a fost prescris pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleaşi simptome cu ale dumneavoastră.

- Dacă vreuna dintre reacţiile adverse devine gravă sau dacă observaţi orice altă reacţie adversănemenţionată în acest prospect, vă rugăm să-i spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului.

În acest prospect găsiţi:

Ce este Advagraf şi pentru ce se utilizează

Înainte să utilizaţi Advagraf

Cum să utilizaţi Advagraf

Reacţii adverse posibile

Cum se păstrează Advagraf

Informaţii suplimentare

1. CE ESTE ADVAGRAF ŞI PENTRU CE SE UTILIZEAZĂ

Advagraf este un imunosupresor. Dupăun transplant de organ (ficat, rinichi), sistemul dumneavoastrăimunitar va încerca să respingă noul organ. Advagraf este utilizat în scopul de a controla răspunsul imun, permiţând oraganismului dumneavoastră săaccepte organul transplantat.

Advagraf mai poate fi recomandat în caz de rejet al organului transplantat, ficat, rinichi, cord sau oricare alt organ, când tratamentul anterior nu a putut controla răspunsul imun după transplant.

Ambele medicamente Prograf şi Advagraf conţin substanţa activă tacrolimus. Totuşi Advagraf se administrează o dată pe zi, iar Prograf se administrează de două oti pe zi. Aceasta datorită faptului căAdvagraf capsule permit o eliberare prelungită a tacrolimus.

2. ÎNAINTE SĂ UTILIZAŢI ADVAGRAF

Nu utilizaţi Advagraf

-dacă sunteţi alergic (hipersensibil) la tacrolimus sau la oricare dintre componentele Advagraf (vezi pct. 6). ,dacă sunteţi alergic (hipersensibil) la sirolimus sau la oricare antibiotic ce aparţine grupului de antibiotice macrolide (de exemplu eritromicina, claritromicina, josamicina).

Aveţi grijă deosebită când utilizaţi Advagraf

Informaţi medicul dumneavoastră dacă sunteţi în una din urmatoarele situaţii: dacă luaţi orice medicament menţionat mai jos la paragraful „utilizarea altor medicamente” ,dacă aveţi probleme hepatice sau aţi avut o afecţiune care ar fi putut să vă afecteze ficatul ,dacă aveţi diaree de cel puţin o zi ,dacă este necesarăefectuarea unor vaccinuri. În aceste situaţii medicul dumneavoastră poate considera necesară modificarea dozei de Advagraf pe care o luaţi.

Trebuie să menţineţi legătura permanent cu medicul dumneavoastră. Din când în când, pe parcursul tratamentului cu Advagraf este posibil ca medicul dumneavoastră să dorească să efectuaţi anumite teste de sânge, urină, de evaluare a funcţiei cardiace, examen oftalmologic pentru stabilirea dozei corecte de Advagraf care trebuie administrată.

Nu se recomandă administrarea de Advagraf copiilor şi adolescenţilor cu vârsta sub 18 ani.

Trebuie să vă limitaţi expunerea la razele soarelui şi lumina UV (ultravioletă) în timpul administrării de Advagraf. Aceasta deoarece tratamentul cu imunosupresoare poate creşte riscul de apariţie a unor cancere de piele. Se recomandă purtarea de obiecte de îmbrăcăminte cu rol de protecţie, precum şi utilizarea de creme cu factor mare de fotoprotecţie.

Utilizarea altor medicamente

Vă rugăm să spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luaţi sau aţi luat recent orice alte medicamente, inclusiv dintre cele eliberate fără prescripţie medicală sau bazate pe plante.

Advagraf nu trebuire utilizat în asociere cu ciclosporină.

Concentraţiile Advagraf din sânge pot fi modificate de celelalte medicamente pe care le luaţi iar concentraţiile din sânge ale acelor medicamente pot fi influenţate de Advagraf, fiind necesară creşterea sau scăderea dozei de Advagraf. Vă rugăm să comunicaţi medicului în mod special dacă luaţi sau aţi luat recent medicamente având următoarele substanţe active:

medicamente antifungice sau antibiotice, în special cele cunoscute sub denumirea de macrolide, utilzate în tratamentul infecţiilor, de exemplu ketoconazol, fluconazol, itraconazol, voriconazol, clotrimazol, ertromicină, claritromcină, josamicină, şi rifampicină

inhibitori de protează (de exemplu ritonavir) utilizaţi în tratamentul infecţiei HIV

medicamente utilizate pentru tratamentul ulcerului gastric şi a bolii de reflux acid (de exemplu omeprazol, lansoprazol sau cimetidină,)

antiemetice, utilizate pentru tratamentul greţurilor şi vărsăturilor (de exemplu metoclopramidă)

cisapridăsau antiacidul hidroxid de magneziu-aluminiu, utilizate pentru tratamentul senzaţiei de arsură din capul pieptului

contraceptive orale sau alte tratamente hormonale cu etinilestradiol sau tratamente anticoncepţionale cu danazol

medicamente pentru tratamentul hipertensiunii arteriale sau afecţiunilor cardiace (de exemplu nifedipină, nicardipină, diltiazem şi verapamil) medicamente cunoscute sub denumirea de “statine”, utilizate în tratamentul valorilor crescute ale colesterolului şi trigliceridelor

fenitoina sau fenobarbitalul, folosite pentru tratamentul epilepsiei

corticosteroizi cum ar fi prednisolon şi metilprednisolon, aparţinând clasei corticosteroizi utilizaţi pentru tratamentul inflamaţiilor sau pentru a determina supresia sistemului imun al organismului (de exemplu în cazul rejetului de organ transplantat).

nefazodona, utilizată pentru tratamentul depresiei

preparate pe bază de plante conţinând sunătoare (Hypericum perforatum)

Spuneţi medicului dumneavoastră dacă utilizaţi sau dacă este nevoie să utilizaţi ibuprofen, amfotericinăB, antivirale (de exemplu aciclovir). Acestea pot agrava problemele renale sau nervoase dacă sunt administrate simultan cu Advagraf.

Medicul trebuie de asemenea informat dacă în timpul tratamentului cu Advagraf luaţi suplimente de potasiu sau anumite diuretice care economisesc potasiu folosite pentru tratamentul insuficienţei cardiace, hipertensiunii arteriale sau afecţiunilor renale (de exemplu amilorid, triamteren, sau spironolactonă), antiinflamatoare noesteroidiene (AINS, de exemplu, ibuprofen) folosite pentru tratamentul febrei, inflamaţiei şi durerii,, anticoagulante (care fluidifică sângele) sau antidiabetice orale.

Dacă este necesarăefectuarea unor vaccinuri, vă rugăm să informaţi medicul îniante de administrarea lor.

Utilizarea Advagraf cu alimente şi băuturi

Advagraf trebuie luat pe stomacul gol sau la 2-3 ore după masă. Aşteptaţi cel puţin o oră până la următoarea masă. Trebuie evitat consumul de grepfrut (chiar şi sub forma de suc de grapefruit) în timpul tratamentului cu Advagraf, deoarece poate modifica valorile sale sanguine.

Sarcina si alăptarea

Dacă doriţi să rămâneţi gravidă sau credeţi că sunteţi gravidă, adresaţi-vă medicului pentrurecomandări înainte de a lua Advagraf. Advagraf se excretă în laptele matern. De aceea nu trebuie să alăptaţi în timpul tratamentului cu Advagraf.

Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor

Nu conduceţi vehicule şi nu folosiţi utilaje sau maşini dacă vă simţiţi ameţit sau somnolent sau dacăaveţi tulburări de vedere după adminsitrarea de Advagraf. Aceste efecte sunt mult mai frecvente în cazul consumului de băuturi alcoolice în timpul tratamentului cu Advagraf.

Informaţii importante privind unele componente ale Advagraf

Advagraf conţine lactoză (glucide din lapte). Dacă medicul dumneavoastră v-a atenţionat că aveţi intoleranţă la unele categorii de glucide, vă rugăm să-l întrebaţi înainte de a lua acest medicament. Cerneala de inscripţionare a capsulelor de Advagraf conţine lecitină din soia. Dacă sunteţi alergic la alune sau la soia, adresaţi-vă medicului dumneavoastră înainte de a lua acest medicament.

3. CUM SĂ UTILIZAŢI ADVAGRAF

Utilizaţi întotdeauna Advagraf exact aşa cum v-a spus medicul dumneavoastră. Trebuie să discutaţi cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul dacă nu sunteţi sigur.

Asiguraţi-vă ca primiţi aceaşi formă farmaceutică de tacrolimus de fiecare dată când vă ridicaţi medicamentul prescris pe reţetă, cu excepţia cazurilor în care medicul specialist în transplant a acceptat modificarea formei comerciale de tacrolimus recomandate. Acest medicament trebuie administrat o dată pe zi. Adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului imediat ce constataţi că aspectul medicamentului nu este acelaşi cu cel cu care sunteţi obişnuit sau dacă recomandările de administrare al dozelor s-a modificat, pentru a vă asigura că aţi primit medicaţia corectă.

Doza iniţialăpentru prevenirea rejetului organului transplantat va fi determinatăde medic în funcţie de greutatea corporală. Doza iniţială imediat post-transplant variază în general în intervalul 0,10 – 0,30 mg per kg greutate corporalăşi zi în funcţie de organul transplantat.

Doza depinde de starea generalăşi de celelalte medicamente imunosupresoare administrate simultan. În cursul iniţierii tratamentului cu Advagraf, se vor face frecvent recoltari de sânge pentru teste necesare pentru stabilirea dozei corecte de către medicul dumneavoastră. După aceea, va fi necesarăefectuarea periodică a analizelor de sânge pentru stabilirea dozei corecte şi pentru ajustarea acesteia din când în când. Medicul va reduce, de obicei, doza de Advagraf după stabilizarea stării clinice. Medicul vă va explica exact câte capsule să luaţi.

Advagraf trebuie administrat zilnic atât timp cât aveţi nevoie de imunosupresie pentru prevenirea rejetului acut al organului transplantat. Trebuie să păstraţi un contact permanent cu medicul dumneavoastră.

Advagraf se administrează o dată pe zi dimineaţa. Luaţi capsulele imediat după scoaterea lor din blister. Capsulele trebuie înghiţite întregi cu un pahar de apă. Nu înghiţiţi coţinutul plicului desicant din punga de aluminiu.

Dacă utilizaţi mai mult decât trebuie din Advagraf

Dacă accidental aţi luat o cantitate prea mare de Advagraf contactaţi imediat medicul dumneavoastrăsau cea mai apropiată unitate de primiri urgenţe.

Dacă uitaţi să luaţi Advagraf

Dacă aţi uitat să luaţi capsulele de Advagraf dimineaţa, luaţi-le cât se poate de repede în aceeaşi zi. Nu luaţi o doză dublă a doua zi dimineaţă.

Dacă încetaţi să luaţi Advagraf Întreruperea tratamentului cu Advagraf poate creşte riscul rejetului organului transplantat. Nu întrerupeţi tratamentul decât dacă aşa v-a recomandat medicul.

Dacă aveţi orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului.

4. REACŢII ADVERSE POSIBILE

Ca toate medicamentele, Advagraf poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele.

Advagraf, reduce mecanismele proprii de apărare ale organismului (sistemul imun) carte nu va mai lupta la fel de bine împotriva infecţiilor ca în mod normal. De aceea puteţi fi mai predispus la infecţii pe durata tratamentului cu Advagraf. Pot apare reacţii adverse severe, inclusiv reacţii alergice şi anafilactice. Au fost raportate tumoribenigne şi maligne duipă tratamentului cu Advagraf.

Posibilele reacţii adverse sunt enumerate în funcţie de următoarele categorii: Foarte frecvente: apar la mai mult de 1 pacient din 10 . Frecvente: apar la 1 până la 10 pacienţi din 100. Mai puţin frevente: apar la 1 până la 10 pacienţi din 1000. Rare: apar la 1 până la 10 pacienţi din 10000. Foarte rare: apar la mai puţin de 1 pacient din 10000 de pacienţi. Frecvenţă necunoscută: frecvenţa lor nu poate fi stabilită din datele disponibile.

Reacţii adverse foarte frecvente:

Creşterea concentratiei de glucoză din sânge, diabet zaharat, creşterea concentraţiei de potasiul din sânge

Dificultăţi de adormire

Tremurături, dureri de cap

Creşterea tensiunii arteriale

Teste funcţionale hepatice anormale

Diaree, greaţă

Probleme renale

Reacţii adverse frecvente:

Scăderea numărului celulelor din sânge (trombocite, globule roşii sau globule albe), creşterea numărului de globule albe, modificări ale numărului de globule roşii (observate în testele sanguine)

Scăderea concentraţiei de magneziu, fosfat, potasiu, calciu sau sodiu din sânge, încărcare lichidiană, creşterea concentraţiei de acid uric sau a lipide în sânge, scăderea poftei de mâncare, creşterea acidităţii sanguine, alte modificări ale sărurilor sanguine (observate în testele sanguine)

Simptome de anxietate, confuzie şi dezorientare, depresie, tulburări de dispoziţie, coşmaruri, halucinaţii şi tulburări mentale

Convulsii, tulburarea conştienţei, furnicături şi amorţeli (uneori dureroase) la nivelul mâinilor şi picioarelor, ameţeli, afectarea capacităţii de a scrie, afectări ale sistemului nervos

Vedere înceţoşată, creşterea sensibilităţii la lumină, afecţiuni oculare

Zgomote care ţiuie în urechi

Reducerea fluxului sanguin în vasele inimii, bătăi mai rapide ale inimii

Sângerări, astuparea parţială sau completă a vaselor de sânge, reducerea tensiunii arteriale

Scurtarea respiraţiei, modificarea ţesutului pulmonar, colectarea de lichid în jurul plămânilor, inflamarea faringelui, tuse, simptome asemănătoare gripei

Probleme la nivelul stomacului cum ar fi inflamare sau ulcere care determină dureri abdominale sau diaree, sângerări la nivelul stomacului, inflamare sau ulcere în gură, colectarea de lichid în burtă, vărsături, dureri abdominale, indigestie, constipaţie, vânturi, balonare, scaune moi, probleme stomacale

Afecţini la nivelul canalului biliar, îngălbenirea pielii datorită problemelor hepatice, lezarea şi inflamaţia ţesutului hepatic

Mâncărime, erupţii pe piele, căderea părului, acnee, transpiraţie abundentă

Dureri articulare, dureri ale membrelor sau dureri de spate, crampe musculare

Diminuarea funcţionalităţii rinichilor, reducerea producerii de urină, urinare dificilă sau dureroasă

Slăbiciune generală, febră, acumularea de lichide în organism, dureri şi discomfort, creşterea concentraţiei enzimei fosfatază alcalină în sânge, creştere în greutate, perturbarea percepţiei temperaturii

Funcţionare insuficientă a organului transplantat

Reacţii adverse mai puţin frecvente:

Anomalii de coagulare, scăderea numărului tuturor tipurilor de celulelor sanguine (observate în testele sanguine)

Deshidratare, imposibilitatea de a urina

Rezultate anormale ale testelor sanguine:scăderea concentraţiei proteinelor sau a glucozei sanguine, creşterea concentraţiei fosfatului în sânge, creşterea concentraţiei de lactat dehidrogenază în sânge

Comă, sângerări cerebrale, accident vascular cerebral, paralizii, tulburări cerebrale, tulburarea vorbirii, tulburări de memorie

Opacizarea cristalinului, afectarea auzului

Bătăi neregulate ale inimii, oprirea inimii, scăderea perfomanţei inimii, afectarea muşchiului inimii, creşterea muşchiului inimii, bătăi mai puternice ale inimii, ECG anormal, frecvenţăcardiacăşi puls anormale

Apariţia de cheaguri de sânge în venele membrelor, şoc

Respirare dificilă, afecţiuni de tract respirator, astm bronşic

Ocluzie intestinală, creşterea concentraţiei sanguine a amilazelor, refluxul conţinutului gastric în gât, evacuare întârziată a stomacului

Inflamaţia pielii, senzaţie de arsură la soare

Afectare articulară

Menstruaţie dureroasăşi sângerare menstruală anormală

Insuficienţa anumitor organe, simptome asemănătoare gripei, creşterea sensibilităţii la căldurăşi la frig, senzaţie de apăsare în piept, nervozitate sau sentiment de anormalitatee, scădere în greutate

Reacţii adverse rare:

Mici sângerări la nivelul pielii datorită anomaliilor de coagulare

Creşterea rigidităţii musculare

Orbire, surditate

Acumulare de lichid în jurul inimii

Blocarea acută a respiraţiei

Formare de chiste în pancreas

Probleme ale circulaţiei sângelui la nivelul ficatului

Afectare gravă cu apariţia de vezicule pe piele, în gură, ochi şi în zona genitală; creşterea pilozităţii

Sete, leşin, sufocare, scăderea mobilităţii, ulcer

Reacţii adverse foarte rare:

Slăbiciune musculară

Ecocardiografie anormală

Insuficienţă hepatică, îngustarea canalului biliar

Urinare dureroasăşi cu sânge

Creşterea de volum a ţesutului gras

Dacă vreuna dintre reacţiile adverse devine gravǎ sau dacă observaţi orice reacţie adversǎnemenţionatǎ în acest prospect, vă rugăm să spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului.

5. CUM SE PĂSTREAZĂ ADVAGRAF

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.

Nu utilizaţi Advagraf după data de expirare înscrisăpe ambalaj după EXP. Data de expirare se referăla ultima zi a lunii respective. Utilizaţi toate capsulele cu eliberare prelungită în termen de 1 an de la deschiderea pungii din aluminiu.

A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate.

Medicamentele nu trebuie aruncate pe calea apei menajere sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum să aruncaţi medicamentele care nu vă mai sunt necesare. Aceste măsuri vor ajuta la protecţia mediului.

6. INFORMAŢII SUPLIMENTARE

Ce conţine Advagraf

Substanţa activă este tacrolimus: Fiecare capsulă de Advagraf 0,5 mg conţine tacrolimus 0,5 mg. Fiecare capsulă de Advagraf 1 mg conţine tacrolimus1 mg. Fiecare capsulă de Advagraf 3 mg conţine tacrolimus 3 mg. Fiecare capsulă de Advagraf 5 mg conţine tacrolimus 5 mg.

Celelalte componente sunt: Conţinutul capsulei: Hipromeloză, Etilceluloză, Lactoză, Stearat de magneziu Învelişul capsulei: Dioxid de titan (E 171), Oxid galben de fer (E172), Oxid roşu de fer (E172), Laurilsulfat de sodiu, GelatinăCerneala de inscripţionare: Shellac , Lecitină (soia), Simeticonă, Oxid roşu de fer (E172), Hidroxipropil celuloză.

Cum arată Advagraf şi conţinutul ambalajului

Advagraf 0,5 mg capsule cu eliberare prelungită sunt capsule gelatinoase tari având inscripţionat curoşu „0.5 mg” la capătul galben deschis al capsulei şi „‘647” pe corpul portocaliu al capsulei şi conţin o pulbere albă. Advagraf 0,5 mg capsule cu eliberare prelungită sunt furnizate în blistere sau blistere perforate cu dozăunică, conţinând câte 10 capsule, ambalate într-o folie protectoare, conţinând şi un plic cu desicant. Sunt disponibile cutii cu 30, 50 sau 100 de capsule cu eliberare prelungită în blistere şi cutii cu 30x1,50x1sau 100x1 de capsule cu eliberare prelungită în blistere perforate cu doză unică. .

Advagraf 1 mg capsule cu eliberare prelungită sunt capsule gelatinoase tari având inscripţionat cu roşu „1 mg” la capătul alb al capsulei şi „‘677” pe corpul portocaliu al capsulei şi conţin o pulbere albă. Advagraf 1 mg capsule cu eliberare prelungită sunt furnizate în blistere sau blistere perforate cu dozăunică, conţinând câte10 capsule, ambalate într-o folie protectoare, conţinând şi un plic cu desicant. Sunt disponibile cutii cu 30, 50, 60 sau 100 de capsule cu eliberare prelungită în blistere şi cutii cu 30x1, 50x1, 60x1 sau 100x1 de capsule cu eliberare prelungită în blistere perforate cu doză unică.

Advagraf 3 mg capsule cu eliberare prelungită sunt capsule gelatinoase tari având inscripţionat cu roşu „3 mg” la capătul portocaliu al capsulei şi „‘637” pe corpul portocaliu al capsulei şi conţin o pulbere albă. Advagraf 3 mg capsule cu eliberare prelungită sunt furnizate în blistere sau blistere perforate cu dozăunică, conţinând câte10 capsule, ambalate într-o folie protectoare, conţinând şi un plic cu desicant. Sunt disponibile cutii cu 30, 50 sau 100 de capsule cu eliberare prelungită în blistere şi cutii cu 30x1,50x1 sau 100x1 de capsule cu eliberare prelungită în blistere perforate cu doză unică.

Advagraf 5 mg capsule cu eliberare prelungită sunt capsule gelatinoase tari având inscripţionat cu roşu „5 mg” la capătul roşu închis al capsulei şi „‘687” pe corpul portocaliu al capsulei şi conţin o pulbere albă. Advagraf 5 mg capsule cu eliberare prelungită sunt furnizate în blistere sau blistere perforate cu dozăunică, conţinând câte10 capsule, ambalate într-o folie protectoare, conţinând şi un plic cu desicant. Sunt disponibile cutii cu 30, 50 sau 100 de capsule cu eliberare prelungită în blistere şi cutii cu 30x1,50x1 sau 100x1 de capsule cu eliberare prelungită în blistere perforate cu doză unică.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţăşi producătorul

Deţinător al Autorizaţiei de Punere pe PiaţăAstellas Pharma Europe B.V. Elisabethhof 19 2353 EW Leiderdorp Olanda

Producător Astellas Ireland Co. Ltd. Killorglin, County Kerry Irlanda

Pentru orice informaţii despre acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentanţii locali ai deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă:

België/Belgique/Belgien Luxembourg/Luxemburg

Astellas Pharma B.V. Branch Astellas Pharma B.V.Branch Erasmus Park/Parc Erasme Erasmus Park/Parc Erasme Square Marie Curie 50 Square Marie Curie 50 B-1070 Brüssel/Bruxelles B-1070 Brüssel/Bruxelles Tél/Tel: + 32 (0)2 5580710 Belgique/Belgien

Tél/Tel: + 32 (0)2 5580710

България Magyarország

АстеласФармаЕООДAstellas Pharma Kft. ул. ”Бигла” 6 Kelenhegyi út 43 София 1407 H-1118 Budapest Teл.: + 359 2 862 53 72 Tel.: + 36 (06)1 3614673

Česká republika

Astellas Pharma s.r.o. Sokolovská 100/94 CZ – 18600 Praha 8 Tel: +420 236 080300

Danmark

Astellas Pharma a/s Naverland 4 DK-2600 Glostrup Tlf: + 45 43 430355

Deutschland

Astellas Pharma GmbH Georg-Brauchle-Ring 64 – 66 D-80992 München Tel: + 49 (0)89 454401

Eesti

PharmaSwiss Eesti OÜ Tammsaare tee 47 11316 Tallinn Tel. +372 682 7403 Fax +372 682 7401

Ελλάδα

Astellas Pharmaceuticals AEBE Θουκυδίδου 1 GR-14565 ΆγιοςΣτέφανοςΑττικήςΤηλ: +30 210 8189900

España

Astellas Pharma S.A. Paseo del Club Deportivo n° 1 Bloque 14-2a E-28223 Pozuelo de Alarcón, Madrid Tel: + 34 91 4952700

France

Astellas Pharma S.A.S. 114 rue Victor Hugo F-92300 Levallois Perret Tél: + 33 (0)1 55917500

Ireland

Astellas Pharma Co. Ltd. 25, The Courtyard Kilcarbery Business Park, Clondalkin IRL – Dublin 22 Tel: + 353 (0)1 4671555

Malta

E.J. Busuttil Ltd Niche, 1, Triq ix-Xorrox B’Kara BKR 1633 Tel: +356 2144 7184

Nederland

Astellas Pharma B.V. Elisabethhof 19 NL-2353 EW Leiderdorp Tel: + 31 (0)71 5455745

Norge

Astellas Pharma Solbråveien 47 N-1383 Asker Tlf: + 47 66 76 46 00

Österreich

Astellas Pharma Ges.m.b.H. Linzer Straße 221/E02 A-1140 Wien Tel: + 43 (0)1 8772668

Polska

Astellas Pharma Sp.z.o.o. ul. Poleczki 21 PL – 02-822 Warszawa Tel.: + 48 (0) 225451 111

Portugal

Astellas Farma, Lda. Edifício Cinema Rua José Fontana, n.°1, 1°Andar P-2770−101 Paço de Arcos Tel: + 351 21 4401320

România

S.C.Astellas Pharma SRL Detalii de contact pentru România Şoseaua Bucureşti-Ploieşti 42-44, Clădire 1, Parter, 013696-Bucureşti Tel: +40 (0)21 361 0495

Slovenija

Astellas Pharma Europe B.V. Elisabethhof 19 NL-2353 EW Leiderdorp Nizozemska Tel: +31 (0)71 5455745

Ísland

Vistor hf Hörgatúni 2 IS-210 Garðabæ Sími: + 354 535 7000

Italia

Astellas Pharma S.p.A. Via delle Industrie 1 I-20061 Carugate (Milano) Tel: + 39 (0)2 921381

Κύπρος

Astellas Pharmaceuticals AEBE Θουκυδίδου 1 GR-14565 ΆγιοςΣτέφανοςΑττικήςΤηλ: +30 210 8189900

Latvija

SIA PharmaSwiss Latvia Ģertrūdes iela 54 – 5 Rīga, LV 1011 Tel: + 371 67502 185 Fakss: + 371 67502 190

Lietuva

UAB „PharmaSwiss“ Šeimyniškių g. 21b LT-09200, Vilnius Tel.: +370 5 279 0762 Faks.: +370 5 279 0702

Slovenská republika

Astellas Pharma s.r.o., organizačná zložka Galvániho 15/C SK-821 04 Bratislava 2 Tel: +421 2 4444 2157

Suomi/Finland

Astellas Pharma / Algol Pharma Oy Ab PL/Box 13 FIN-02611 Espoo/Esbo Puh/Tel: + 358 9 50991

Sverige

Astellas Pharma AB Per Albin Hanssons väg 41 S-205 12 Malmö Tel: + 46 (0)40-650 15 00

United Kingdom

Astellas Pharma Ltd. Lovett House Lovett Road, Staines Middlesex TW18 3AZ – UK Tel: + 44 (0) 1784 419615

Acest prospect a fost aprobat în {LL/AAAA}.

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului (EMEA) http://www.emea.europa.eu/.

Ai o intrebare despre acest medicament? Poti intreba aici.