Cautare



ATENTIE

Aceste informatii au doar scop informativ si in niciun caz nu trebuie sa inlocuiasca recomandarea medicului sau a personalului medical autorizat. Nu trebuie sa folositi aceste informatii pentru auto-diagnostic sau auto-tratament. Medipedia nu isi asuma responsabilitatea asupra efectelor pe care le poate avea folosirea acestor informatii in alte scopuri decat au fost oferite.

ADVAGRAF 1mg
Denumire ADVAGRAF 1mg
Descriere Indicaţii terapeutice Profilaxia rejetului de alogrefă la adulţii cu transplant hepatic sau renal. Tratamentul rejetului de alogrefă rezistent la alte terapii imunosupresoare, la pacienţii adulţi
Denumire comuna internationala TACROLIMUSUM
Actiune terapeutica IMUNOSUPRESOARE INHIBITORI DE CALCINEURINA
Prescriptie P-RF/R
Forma farmaceutica Capsule eliberare prelungita
Concentratia 1mg
Ambalaj Cutie x 60 caps. elib. prel. ( blist. PVC-PVDC/Al)
Valabilitate ambalaj 3 ani
Cod ATC L04AD02
Firma - Tara producatoare ASTELLAS IRELAND CO. LTD. - IRLANDA
Autorizatie de punere pe piata ASTELLAS PHARMA GMBH - GERMANIA

Ai un comentariu sau o intrebare despre ADVAGRAF 1mg ? Intreaba pe forum:  
Nume afisat:
E-mail (optional):
Intrebare:

Introduceti codul de mai sus:



Prospect si alte informatii despre ADVAGRAF 1mg, capsule eliberare prelungita       

ANEXA I REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Advagraf 0,5 mg capsule cu eliberare prelungită 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare capsulă cu eliberare prelungită conţine tacrolimus 0,5 mg. Excipient: Fiecare capsulă cu eliberare prelungită conţine lactoză monohidrat 53,64 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Capsule cu eliberare prelungită. Capsule gelatinoase galben-portocaliu, având inscripţionat cu roşu „0.5 mg” la capătul galben deschis al capsulei şi „647” pe corpul portocaliu al capsulei şi care conţin o pulbere albă. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Profilaxia rejetului de alogrefă la adulţii cu transplant hepatic sau renal. Tratamentul rejetului de alogrefă rezistent la alte terapii imunosupresoare, la pacienţii adulţi. 4.2 Doze şi mod de administrare Advagraf este o formă farmaceutică orală cu administrare o dată pe zi a tacrolimus.Tratamentul cu Advagraf necesită o atentă monitorizare de către personal medical calificat şi echipat corespunzător. Prescrierea medicamentului sau iniţierea oricărei modificări a terapiei imunosupresoare trebuie efectuate numai de către medici cu experienţă în tratamentul imunosupresor şi în controlul terapeutic al pacienţilor transplantaţi. Trecerea inadecvată, neintenţionată sau nesupravegheată de la tratamentul cu forma farmaceutică cu eliberare imediată sau prelungită de tacrolimus este lipsită de siguranţă. Aceasta poate conduce la rejetul grefei sau la creşterea incidenţei de apariţie a reacţiilor adverse, inclusiv imunosupresia deficitară sau exacerbată, datorită diferenţelor semnificative clinic ale expunerii sistemice la tacrolimus. Pacienţii trebuie menţinuţi în tratament cu o singură formă farmaceutică de tacrolimus, în schema corespunzătoare de administrare zilnică a dozelor; modificări ale formei farmaceutice administrate sau ale modului de administrare trebuie făcute numai sub atenta supraveghere a medicului specialist în transplant (vezi pct. 4.4 şi 4.8). După conversia la orice formă farmaceutică alternativă este necesară monitorizarea medicaţiei terapeutice şi ajustarea dozelor administrate pentru menţinerea similară a expuneri sistemice la tacrolimus. Consideraţii generale Dozele iniţiale, recomandate mai jos, au, în principal, valoare orientativă. Advagraf este administrat de rutină în asociere cu alte imunosupresoare în perioada iniţială postoperatorie. Doza poate varia în funcţie de regimul imunosupresor ales. Alegerea dozei de Advagraf trebuie să se realizeze în funcţie de evaluarea clinică a rejetului şi a tolerabilităţii individuale a fiecărui pacient, corelate cu monitorizarea concentraţiei sanguine (vezi mai jos ”Valorile ţintă recomandate ale concentraţiei minime de tacrolimus”). Dacă semnele clinice de rejet sunt evidente, trebuie luată în considerare modificarea regimului imunosupresor.

La pacienţii stabili covertiţi de la Prograf (de două ori pe zi) către Advagraf (o dată pe zi) cu doza zilnică de bază de 1:1 (mg/mg) expunerea sistemică la tacrolimus (ASC0-24) pentru Advagraf a fost cu aproximativ 10% mai mică decât pentru Prograf. Relaţia dintre concentraţiile sanguine minime ale tacrolimus (C24) şi expunerea sistemică (ASC0-24) pentru Advagraf este similară cu cea pentru Prograf. Când se face conversia de la Prograf capsule la Advagraf, valoarea concentratiei plasmatice minime de tacrolimus trebuie măsurată înaintea conversiei şi monitorizată timp de două săptămâni după conversie. Trebuie să se realizeze ajustarea dozei aşa încât să fie menţinută expunerea sistemică similară. La pacienţii cu transplant renal şi hepatic de novo ASC0-24 pentru tacrolimus în cazul Advagraf în Ziua 1 a fost cu 30% şi, respectiv, 50% mai mică în comparaţie cu cea pentru Prograf la aceleaşi doze. Din ziua a 4-a, expunerea sistemică măsurată prin valorile concentraţiei sanguine minime este similară pentru ambele categorii de pacienţi cu transplant renal şi hepatic, în cazul ambelor forme farmaceutice. Este recomandată monitorizarea atentă şi frecventă a concentraţiei minime de tacrolimus în cursul terapiei cu Advagraf în primele două săptămâni post-transplant pentru asigurarea unei expuneri adecvate de medicament în perioada imediat post-transplant. Deoarece tacrolimus este o substanţă cu clearance redus, ajustarea dozelor de Advagraf poate dura câteva zile, până la atingerea stării de echilibru. La pacienţii care nu pot primi medicamente pe cale orală în timpul perioadei imediat post-transplant, tratamentul cu tacrolimus poate fi iniţiat intravenos (Prograf 5 mg/ml Concentrat pentru soluţie perfuzabilă) la o doză de aproximativ 1/5 din doza orală recomandată pentru acea indicaţie. Mod de administrare Se recomandă ca doza zilnică orală de Advagraf să se administreze o dată pe zi, dimineaţa. Capsulele cu eliberare prelungită Advagraf trebuie înghiţite imediat după scoaterea lor din folie. Pacienţii trebuie sfătuiţi să nu înghită desicantul. Capsulele trebuiesc înghiţite cu lichide (preferabil cu apă). În general, capsulele Advagraf se vor administra în condiţii de repaus alimentar sau cu cel puţin o oră înainte ori la 2-3 ore după masă, pentru asigurarea unei absorbţii maxime (vezi pct. 5.2).O doză de dimineaţă omisă trebuie luată cât se poate de repede în aceeaşi zi. Nu trebuie luată o doză dublă a doua zi dimineaţa. Durata adminsitrării Pentru prevenirea rejetului de grefă este necesară menţinerea imunosupresiei; prin urmare, nu există o durată limită a tratamentului oral. Doze recomandate-Transplant renal Profilaxia rejetului de grefă Tratamentul oral cu Advagraf trebuie iniţiat cu o doză de 0,20-0,30 mg/kg şi zi, administrată o dată pe zi, dimineaţa. Administrarea trebuie începută într-un interval de 24 de ore de la încheierea intervenţiei chirurgicale. Profilaxia rejetului de grefă Tratamentul oral cu Advagraf trebuie iniţiat cu o doză de 0,10-0,20 mg/kg şi zi, administrată o dată pe zi, dimineaţa. Administrarea trebuie începută la aproximativ 12-18 de ore de la încheierea intervenţiei chirurgicale. Ajustarea dozelor în perioada post-transplant Dozele de Advagraf sunt, de obicei, reduse în perioada post-transplant. În unele cazuri se poate renunţa la administrarea concomitentă a altor medicamente imunosupresoare, aceasta ducând la monoterapia cu Advagraf. Ameliorarea stării generale a pacientului post-transplant, poate modifica farmacocinetica tacrolimus şi poate necesita ajustări ulterioare ale dozelor. Doze recomandate-Transplant hepatic Ajustarea dozelor în perioada post-transplant Dozele de Advagraf sunt, de obicei, reduse în perioada post-transplant. În unele cazuri se poate renunţa la administrarea concomitentă a altor medicamente imunosupresoare, fiind suficientă monoterapia cu Advagraf. Ameliorarea stării generale a pacientului post-transplant, poate modifica farmacocinetica tacrolimus şi poate necesita ajustări ulterioare ale dozelor.

Doze recomandate-Conversia de la tratamentul cu Prograf la Advagraf La pacienţii cu transplant alogen aflaţi în tratament de întreţinere cu Prograf capsule de două ori pe zi care solicită trecerea la administrarea o dată pe zi de Advagraf, conversia se poate face în raport de 1:1 (mg/mg) din doza zilnică totală. Advagraf trebuie administrat dimineaţa. După conversie, concentraţiile plasmatice de tacrolimus trebuie monitorizate şi, dacă este necesar, se va face ajustarea dozei pentru a menţine similară expunerea sistemică. Doze recomandate-Tratamentul rejetului În tratamentul episoadelor de rejet s-au încercat creşterea dozelor de tacrolimus, corticoterapia şi administrarea unor cure scurte de anticorpi mono-/policlonali. Dacă apar semne de toxicitate importantă (de exemplu, reacţii adverse semnificative – vezi pct. 4.8) este necesară reducerea dozei de Advagraf. Pentru informaţii despre trecerea de la tratamentul cu ciclosporină la Advagraf, vezi mai jos capitolul « Ajustarea dozei la grupe speciale de pacienţi». Transplantul renal şi hepatic Pentru trecerea de la alte tratamente imunosupresoare la tratamentul cu Advagraf o dată pe zi, tratamentul trebuie început cu doza orala iniţială recomandată în transplantul renal şi hepatic, respectiv pentru profilaxia rejetului transplantului. Alte tipuri de transplant alogen Deşi nu există experienţă clinică cu Advagraf la pacienţii cu transplant de plămân, transplant de pancreas sau transplant de intestin, Prograf a fost utilizat la pacienţii cu transplant de plamân cu o doză iniţială de 0,10-0,15mg/kg şi zi, la pacienţii cu transplant pancreatic doza iniţială a fost de 0,2 mg/kg şi zi, iar la pacienţii cu transplant de intestin doza iniţiala a fost de 0,3 mg/kg şi zi. Ajustarea dozei la grupe speciale de pacienţi Pacienţi cu insuficienţă renală Întrucât, din punct de vedere farmacocinetic, tacrolimus nu este influenţat de funcţia renală, nu este necesară o ajustare suplimentară a dozelor. Cu toate acestea, având în vedere potenţialul nefrotoxic al tacrolimus, se recomandă monitorizarea atentă a funcţiei renale (prin determinări repetate ale valorii creatininemiei, a clearance-ului la creatinină şi monitorizarea diurezei). Sexul Nu există dovezi care să arate că pacienţii bărbaţi sau femei necesită doze diferite pentru realizarea concentraţiilor minime sanguine similare. ciclosporină la Advagraf Trecerea pacienţilor de la tratamentul cu ciclosporină la cel cu tacrolimus trebuie făcută cu multă precauţie (vezi pct. 4.4 şi 4.5). Tratamentul cu Advagraf trebuie iniţiat după determinarea ciclosporinemiei şi după evaluarea stării clinice a pacientului. Administrarea trebuie amânată la pacienţii cu valori crescute ale ciclosporinemiei. În practică, tratamentul cu tacrolimus a fost iniţiat la 12-24 ore de la întreruperea administrării de ciclosporină. Determinarea ciclosporinemiei trebuie continuată şi după conversie, întrucât clearance-ul ciclosporinei poate fi influenţat. Valorile ţintă recomandate ale concentraţiei minime de tacrolimus Stabilirea dozelor trebuie să se realizeze în funcţie de evaluarea clinică a rejetului şi a tolerabilităţii individuale, însoţită de monitorizarea concentraţiilor minime sanguine de tacrolimus. Transplantul cardiac La pacienţii adulţi la care s-a făcut conversia la Advagraf, trebuie administată o doză iniţială de 0,15 mg/kg şi zi, o dată pe zi dimineaţa. Pacienţi cu insuficienţă hepatică La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă poate fi necesară reducerea dozelor pentru menţinerea unor valori ale concentraţiei minime de tacrolimus în intervalul ţintă recomandat. Diferenţe etnice În comparaţie cu Caucazienii, pacienţii negroizi pot necesita doze mai mari de tacrolimus pentru realizarea concentraţiilor minime sanguine similare. Pacienţii vâstnici Nu există, până în prezent, dovezi care să ateste necesitatea reducerii dozelor la pacienţii vârstnici. Trecerea de la tratamentul cu

Pentru optimizarea dozării sunt disponibile câteva imunoteste ce determină concentraţia de tacrolimus în sângele total.Comparaţiile între concentraţiile publicate în literatură şi valorile individuale din

practică trebuie efectuate cu precauţie şi în condiţiile unei cunoaşteri temeinice a metodelor utilizate. În activitatea clinică de zi cu zi, concentraţiile sanguine sunt monitorizate cu ajutorul imunotestelor. Relaţia dintre concentraţiile minime sanguine de tacrolimus (C24) şi expunerea sistemică (ASC0-24) este similară între cele două forme farmaceutice, Advagraf şi Prograf. În perioada post-transplant trebuie monitorizată concentraţia minimă sanguină de tacrolimus. În cazul administrarii de Advagraf, tacrolinemia trebuie determinată la aproximativ 24 ore de la administrare, chiar înainte de administrarea următoarei doze. Este recomandată monitorizarea frecventă a concentraţiei minime în primele două săptămâni post-transplant, urmată de monitorizarea periodică pe durata terapiei. De asemenea, concentraţia minimă de tacrolimus trebuie monitorizată în urma coversiei de la Prograf la Advagraf, ajustarii dozei, schimbărilor în tratamentul imunosupresor sau administrării concomitente de substanţe care pot altera concentraţia sanguină a tacrolimus (vezi capitolul 4.5). Frecvenţa determinărilor depinde de necesităţile clinice. Întrucât Advagraf este un medicament cu un clearance scăzut, ajustarea dozelor de Advagraf durează câteva zile, până se atinge starea de echilibru. Studiile clinice au arătat că majoritatea pacienţilor poate fi controlată cu succes dacă valoarea concentraţiei minime de tacrolimus este menţinută sub 20 ng/ml. Pentru interpretarea valorilor concentraţiei sanguine de tacrolimus trebuie ţinut cont de starea clinică a pacienţilor. În practică, în perioada post-transplant precoce, valorile concentraţiilor minime sanguine de tacrolimus sunt menţinute, în general, în intervalul 5-20 ng/ml, la pacienţii cu transplant hepatic, şi în intervalul 10-20 ng/ml, la cei cu transplant renal sau de cord. Pe durata tratamentului de întreţinere, concentraţiile sanguine variază, la bolnavii cu transplant hepatic, renal sau cardiac, între 5 şi 15 ng/ml. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la tacrolimus sau alte macrolide sau la oricare dintre excipienţi. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare S-a constatat existenţa unei serii de cazuri de erori de medicaţie, cum ar fi trecerea inadecvată, neintenţionată sau nesupravegheata de la tratamentul cu forma farmaceutică cu eliberare imediată sau prelungită de tacrolimus. Acestea au condus la apariţia reacţiilor adverse grave, inclusiv rejetul grefei sau apariţia altor a reacţii adverse care ar putea fi consecinţa atât a unei expuneri sistemice scăzute la tacrolimus, cât şi a unei expuneri sistemice crescute la tacrolimus. Pacienţii trebuie menţinuţi în tratament cu o singură formă farmaceutică de tacrolimus, în schema corespunzătoare de administrare zilnică a dozelor; modificări ale formei farmaceutice administrate sau ale modului de administrare trebuie făcute numai sub atenta supraveghere a medicului specialist în transplant (vezi pct. 4.4 şi 4.8). Există experienţă limitată în cazul pacienţilor non-Caucazieni şi al pacienţilor cu risc imunologic crescut (de exemplu cu transplant repetat, dovezi de anticorpi reactivi anti HLA (PRA)). Nu sunt încă disponibile date clinice referitoare la tratamentul cu Adagraf capsule cu eliberare prelungită a rejetului de alogrefă rezistent la tratamentul cu alte medicamente imunosupresoare la pacienţii adulţi. Nu sunt încă disponibile date clinice referitoare la tratamentul cu Advagraf capsule cu eliberare prelungită pentru profilaxia rejetului de grefă la adulţii cu alogrefă cardiacă sau în cazul transplantului alogen la copii. În perioada post-transplant precoce trebuie determinaţi de rutină următorii parametri: tensiunea arterială, ECG, statusul neurologic şi vizual, glicemia în condiţii de repaus alimentar, electroliţii (în special potasiul), probele hepatice şi renale, parametrii hematologici, probele de coagulare şi proteinele plasmatice. Dacă se decelează modificări clinic semnificative, se va avea în vedere ajustarea regimului imunosupresor. Preparatele vegetale care conţin sunătoare (Hypericum perforatum) sau alte preparate vegetale trebuie evitate pe parcursul tratamentului cu Advagraf, datorită riscului de producere a unor interacţiuni ce pot reduce concentraţiile sanguine de tacrolimus, cu reducerea efectelor lui clinice (vezi pct. 4.5).

Întrucât concentraţiile de tacrolimus se pot modifica semnificativ în timpul episoadelor de diaree, se recomandă monitorizarea suplimentară a concentraţiei sanguine de tacrolimus pe durata acestor episoade. Se recomandă evitarea administrării asociate de tacrolimus cu ciclosporină. Administrarea de tacrolimus la pacienţi trataţi, anterior, cu ciclosporină trebuie să se facă cu prudenţă. (vezi pct. 4.2 şi 4.5). În cazul pacienţilor trataţi cu Prograf s-a observat rareori prezenţa hipertrofiei ventriculare sau septale, raportate drept cardiomiopatie şi, de aceea, acestea pot apare şi în cazul Advagraf. Majoritatea cazurilor au fost reversibile, apărând în special la valori ale concentraţiei minime de tacrolimus mult mai mari decât cele maxime recomandate. La creşterea riscului de instalare a unor asemenea afecţiuni au mai fost implicaţi următorii factori: afecţiune cardiacă preexistentă, tratament corticoid, hipertensiune arterială, disfuncţie renală sau hepatică, infecţiile, supraîncărcare lichidiană şi edeme. În consecinţă, pacienţii cu risc care urmează tratament imunosupresor agresiv, trebuie monitorizaţi ecocardiografic sau ECG, pre- şi postransplant (de exemplu, iniţial, la 3 luni, apoi la 9-12 luni). Dacă apar anomalii, se recomandă reducerea dozei de Advagraf sau, eventual, schimbarea medicamentului imunosupresor. Tacrolimus poate prelungi intervalul QT, dar, până în prezent, nu sunt date disponibile despre riscul dezvoltării torsadei vârfurilor. Este necesară adoptarea unei atitudini prudente în cazul pacienţilor suspectaţi sau diagnosticaţi cu sindrom de QT prelungit congenital. La pacienţii trataţi cu tacrolimus s-a raportat apariţia de afecţiuni limfoproliferative asociate cu VEB (virusul Epstein-Barr). O asociere de imunosupresoare cum ar fi anticorpi antilimfocitari administraţi concomitent cresc riscul de apariţie al afecţiunilor limfoproliferative asociate cu VEB. La pacienţii cu Antigenul Capsidic Viral (ACV) VEB-negativ s-a raportat un risc crescut de apariţie al afecţiunilor limfoproliferative. De aceea, la acest grup de pacienţi, serologia Antigenului Capsidic Viral al Virusului Epstei-Barr (ACV-VEB) trebuie stabilită înaintea începerii tratamentului cu Advagraf. Se recomandă monitorizarea cu atenţie a ACV-PCR în cursul tratamentului. Pozitivarea EBV-PCR poate persista luni de zile şi nu este per se un indicator al afecţiunii limfoproliferative sau al limfomului. Pacienţii trataţi cu medicamente imunosupresoare, inclusiv cu Advagraf, prezintă un risc crescut de apariţie a infecţiilor oportuniste (bacteriene, fungice, virale sau parazitare). Printre acestea se poate afla şi virusul BK, asociat cu nefropatie, şi virusul JC, asociat cu leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP). Aceste infecţii sunt frecvent datorate unei imunosupresii majore, şi pot determina afecţiuni grave sau letale pe care medicii trebuie să le ia în considerare în diagnosticul diferenţial la pacienţii imunosupresaţi la care apar deteriorare a funcţiei renale sau simptome neurologice. Similar altor medicamente imunosupresoare, datorită riscului de dezvoltare a afecţiunilor maligne cutanate, se recomandă evitarea expunerii la soare şi la radiaţii ultraviolete, prin aplicarea unor măsuri fotoprotectoare, purtarea de haine de protecţie şi utilizarea cremelor cu indice fotoprotector ridicat. Similar altor imunosupresoare, nu se cunoaşte riscul instalării unor neoplazii secundare (vezi pct. 4.8). La pacienţii trataţi cu tacrolimus s-a raportat apariţia sindromului de encefalopatie posterioară reversibilă (SEPR). În cazul în care la pacienţii care urmează tratament cu tacrolimus apar simptome care să indice apariţia sindromului de encefalopatie posterioară reversibilă cum ar fi cefalee, alterarea statusului mental, convulsii şi tulburări vizuale, se recomandă efectuarea unor investigaţii radiologice suplimentare (de exemplu IRM). Dacă este diagnosticat sindromul de encefalopatie posterioară reversibilă se recomandăcontrol adecvat al tensiunii arteriale şi al convulsiilor şi oprirea imediată a tratamentului sistemic cu tacrolimus. Majoritatea pacienţilor se refac complet după administrarea măsurilor adecvate. Deoarece Advagraf capsule cu eliberare prelungită conţine lactoză, trebuie acordată o atenţie specială pacienţilor cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţa la galactoză, deficit de lactază Lapp sau sindrom de malabsorbţie glucoză-galactoză. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Interacţiuni de ordin metabolic Tacrolimusul de la nivel sistemic este metabolizat hepatic de CYP3A4. Există şi dovezi ale metabolizării gastrointestinale, de către CYP3A4, în peretele intestinal. Utilizarea concomitentă a unor medicamente sau preparate vegetale, cunoscute pentru efectul lor inhibitor sau inductor asupra CYP3A4, poate influenţa metabolizarea tacrolimus, crescând sau scăzând, prin urmare, concentraţiile.sanguine ale acestuia. De aceea, dacă se administrează, concomitent, substanţe ce pot inflenţa metabolizarea prin CYP3A, se recomandă monitorizarea concentraţiilor sanguine de tacrolimus, cu ajustarea corespunzătoare a dozei de tacrolimus pentru menţinerea unei expuneri similare (vezi capitolele 4.2 şi 4.4). Inhibitori ai metabolizării Din punct de vedere clinic, s-a demonstrat că următoarele substanţe pot creşte concentraţiile sanguine de tacrolimus: S-au observat interacţiuni semnificative cu medicamente antifungice cum ar fi ketoconazol, fluconazol, itraconazol şi voriconazol, cu eritromicina şi cu inhibitorii proteazici utilizaţi în infecţia cu HIV (de exemplu, ritonavir). Administrarea concomitentă a substanţelor citate poate necesită reducerea dozelor de tacrolimus la aproape toţi pacienţii.Studiile farmacocinetice au arătat că aceste creşteri ale concentraţiilor sanguine sunt în principal rezultatul creşterii biodisponibilităţii orale a tacrolimusului datorită inhibării metabolizării la nivel gastrointestinal. Efectele asupra clearance-ului hepatic sunt mai puţin pronunţate. Au fost constatate interacţiuni mai slabe cu: clotrimazol, claritromicină, josamicină, nifedipină, nicardipină, diltiazem, verapamil, danazol, etinilestradiol, omeprazol şi nefazodonă. In vitro s-a demonstrat că următoarele substanţe sunt potenţiali inhibitori ai metabolizării tacrolimus: bromocriptina, cortizonul, dapsona, ergotamina, gestoden, lidocaina, mefenitoina, miconazol, midazolam, nilvadipina, noretindrona, chinidina, tamoxifen, (triacetil)oleandomicina. S-a raportat că sucul de grepfrut creşte valorile concentraţiei de tacrolimus şi, de aceea, trebuie evitat. Lansoprazolul şi ciclosporina pot fi potenţiali inhibitori ai metabolizării mediate de CYP3A4 a tacrolimus şi astfel determina creşterea concentraţiei sanguine a acestuia. Inductori ai metabolizării Din punct de vedere clinic, s-a demonstrat că următoarele substanţe pot scădea concentraţiile sanguine de tacrolimus: S-au observat interacţiuni semnificative cu rifampicina, fenitoina, sunătoare (Hypericum perforatum), ceea ce va necesita creşterea dozei de tacrolimus la aproape toţi pacienţii. Interacţiuni semnificative clinic au mai fost semnalate şi în cazul fenobarbitalului. S-a demonstrat că dozele de întreţinere de corticosteroizi reduc concentraţiile sanguine de tacrolimus. Dozele mari de prednisolon sau metilprednisolon, administrate în tratamentul rejetului acut, pot să crescă sau să scadă concentraţiile sanguine de tacrolimus. Carbamazepina, metamizolul şi izoniazida pot reduce concentraţiile de tacrolimus. Efectul tacrolimus asupra metabolizării altor medicamente Tacrolimus este un cunoscut inhibitor al CYP3A4; astfel, utilizarea lui concomitent cu alte medicamente, despre care se ştie că sunt metabolizate de CYP3A4, poate afecta metabolizarea acestora. Timpul de înjumătăţire plasmatică al ciclosporinei este crescut când se administrează concomitent cu tacrolimus. În plus, pot apărea şi efecte sinergice/aditive nefrotoxice. De aceea, nu se recomandă administrarea asociată a ciclosporinei şi a tacrolimus. Administrarea de tacrolimus la pacienţi aflaţi anterior,în tratament cu ciclosporină impune prudenţă (vezi pct. 4.2 şi 4.4). S-a demonstrat că tacrolimus creşte concentraţia sanguină a fenitoinei. Întrucât tacrolimus poate reduce clearance-ul anticoncepţionalelor sterioidiene, crescând expunerea hormonală, o atenţie deosebită trebuie acordată luării deciziilor legate de tratamentul contraceptiv. Sunt puţine date disponibile despre interacţiunea dintre tacrolimus şi statine. Datele clinice care sugerează că farmacocinetica statinelor este, în mare măsură, neinfluenţată de administrarea concomitentă a tacrolimusului. O serie de studii efectuate pe animale au demonstrat că tacrolimus poate să reducă clearance-ul şi să prelungească timpul de înjumătăţire plasmatică al pentobarbitalului şi al antipirinei.

Alte potenţiale interacţiuni care pot duce la creşterea expunerii sistemice la tacrolimus Prokinetice ca metoclopramidă sau cisapridă. Cimetidina. Hidroxid de magneziu-aluminiu. Alte interacţiuni care au condus la efecte clinice nocive Administrarea concomitentă de tacrolimus cu medicamente cunoscute a fi nefrotoxice sau neurotoxice poate accentua asemenea efecte (de exemplu, aminoglicozide, inhibitori de girază, vancomicina, cotrimoxazol, AINS, ganciclovir sau aciclovir). Creşterea nefrotoxicităţii a fost observată după administrarea de amfotericină B şi ibuprofen în asociere cu tacrolimus. Întrucât tratamentul cu tacrolimus poate fi asociat cu hiperpotasemie sau poate accentua o hiperpotasemie preexistentă, se recomandă evitarea aportului crescut de potasiu şi a diureticelor care economisesc potasiu (de exemplu, amilorid, triamteren sau spironolactonă). Imunosupresoarele pot modifica răspunsul faţă de vaccinare; de aceea, e posibil ca vaccinarea în timpul tratamentului cu tacrolimus să fie mai puţin eficace. Se recomandă evitarea vaccinurilor vii atenuate. Capacitatea leg rii de proteine Tacrolimus se leagă extensiv de proteinele plasmatice. Trebuie avute în vedere posibilele interacţiuni cu alte medicamente cunoscute a avea o afinitate crescută faţă de proteinele plasmatice (de exemplu, AINS, anticoagulantele orale sau antidiabeticele orale). 4.6 Sarcina şi alăptarea S-a demonstrat că, la om, tacrolimus poate traversa placenta. Numărul limitat al datelor de la pacientele cu transplant nu a permis identificarea unui risc crescut al evenimentelor adverse în timpul sau asupra evoluţiei sarcinii sub tratament cu tacrolimus, în comparaţie cu alte imunosupresoare. Până în prezent, nu sunt disponibile alte date epidemiologice relevante. Având în vedere necesitatea tratamentului, la femeile gravide poate fi luată în considerare administrarea de tacrolimus când nu sunt disponibile alte soluţii mai sigure şi când beneficiul urmărit justifică potenţialele riscuri asupra fătului. În caz de expunere in utero, se recomandă monitorizarea nou-născuţilor pentru potenţialele evenimente adverse ale tacrolimus (în special efecte renale). Există riscul de naştere prematură (<37 de săptămâni) precum şi cel de hiperpotasemie la nou-născuţi (incidenţă 8 din 111 nou-născuţi, aceasta este 7,2%), care, totuşi, se normalizează spontan. La şobolani şi iepuri, tacrolimusul a determinat toxicitate embriofetală, la doze demonstrate a fi toxice pentru mamă (vezi pct. 5.3). Tacrolimus a afectat fertilitatea la şobolanii de sex masculin (vezi pct. 5.3). ăAlăptarea S-a demonstrat că, la om, tacrolimus este excretat în lapte. Întrucât nu pot fi excluse efectele nocive asupra nou-născutului, femeile nu trebuie să alăpteze pe durata tratamentului cu Advagraf. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Tacrolimus poate induce tulburări de vedere şi neurologice. Acest efect poate fi accentuat dacă Advagraf se administrează concomitent cu alcool etilic. 4.8 Reacţii adverse Având în vedere afecţiunea de bază şi administrarea simultană a mai multor medicamente, profilul reacţiilor adverse asociate medicamentelor imunosupresoare este, deseori, dificil de stabilit. Multe dintre reacţiile adverse enumerate mai jos sunt reversibile şi/sau răspund la reducerea dozei. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 la <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 la <1/100); rare (≥1/10000 la <1/1000); foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Tulburări cardiace frecvente: boală coronariană ischemică, tahicardie mai puţin frecvente: aritmii ventriculare şi stop cardiac, insuficienţă cardiacă, cardiomiopatie, hipertrofie ventriculară, aritmii supraventriculare, palpitaţii, anomalii ECG, anomalii de frecvenţă cardiacă şi puls rare: pericardită foarte rare: anomalii ecocardiografice Tulburări ale sistemului nervos foarte frecvente: tremor, cefalee frecvente: convulsii, tulburarea conştienţei, parestezii şi disestezii, neuropatie periferică, ameţeli, afectarea scrisului, afectarea sistemului nervos mai puţin frecvente: comă, hemoragii la nivelul sistemului nervos central şi accidente vasculare cerebrale, paralizii şi pareze, encefalopatie, afectarea vorbirii şi a limbajului, amnezie rare: hipertonie foarte rare: miastenie Tulburări acustice şi vestibulare frecvente: tinitus mai puţin frecvente: hipoacuzie rare: surditate neurosensorială foarte rare: afectarea auzului Tulburări gastro-intestinale foarte frecvente: diaree, greaţă frecvente: sindrom inflamator gastro-intestinal, ulcerare şi perforare gastro-intestinală, hemoragie gastro-intestinală, stomatită şi ulceraţii, ascită, vomismente, dureri gastro-intestinale şi abdominale, semne şi simptome de dispepsie, constipaţie, flatulenţă, balonare, scaune de consistenţă scăzută, semne şi simptome gastro-intestinale mai puţin frecvente: ileus paralitic, peritonită, pancreatită acută şi cronică, hiperamilazemie, sindrom de reflux gastroesofagian, evacuare gastrică dificilă rare: subileus, pseudochist pancreatic Tulburări hematologice şi limfatice frecvente: anemie, leucopenie, trombocitopenie, leucocitoză, anomalii eritrocitare mai puţin frecvente: coagulopatii, probe de coagulare şi de sângerare anormale, pancitopenie, neutropenie rare: purupră trombotică trombocitopenică, hipoprotrombinemie Tulburări oculare frecvente: vedere înceţoşată, fotofobie, afecţiuni oculare mai puţin frecvente: cataractă rare: cecitate Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale frecvente: dispnee, boli pulmonare parenchimatoase, pleurezie, faringită, tuse, congestie şi inflamaţie nazală mai puţin frecvente: insuficienţă respiratorie, boli de tract respirator, astm bronşic rare: sindrom de detresă respiratorie acută Tulburări renale şi ale căilor urinare

foarte frecvente: alterarea funcţiei renale frecvente: insuficienţă renală, insuficienţă renală acută, oligurie, necroză tubulară renală, nefropatie toxică, anomalii urinare, simptome vezicale şi uretrale mai puţin frecvente: anuria, sindrom hemolitic uremic foarte rare: nefropatie, cistită hemoragică Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat frecvente: prurit, erupţii cutanate, alopecie, acnee, hipersudoraţie mai puţin frecvente: dermatită, fotosensibilitate rare: necroliză epidermică toxică (sindrom Lyell) foarte rare: sindrom Stevens Johnson Tulburări endocrine rare: hirsutism Infecţii şi infestări Similar altor medicamente imunosupresoare potente, pacienţii trataţi cu tacrolimus au frecvent un risc crescut de infecţii (virale, bacteriene, fungice, cu protozoare). Poate fi agravată evoluţia unor infecţii preexistente. Pot apărea atât infecţii generalizate cât şi localizate. La pacienţii trataţi cu medicamente imunosupresoare, inclusiv Advagraf, au fost raportate atât cazuri de infecţii cu virusul BK asociate cu nefropatie, cât şi cazurile de infecţii cu virusul JC asociate cu leucoencefalopatie multifocală progresivă. Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi) Pacienţii trataţi cu medicamente imunosupresoare au un risc crescut de a dezvolta tumori maligne. Tratamentul cu tacrolimus a fost asociat cu dezvoltarea de tumori benigne dar şi maligne, inclusiv afecţiuni limfoproliferative asociate VEB şi tumori maligne cutante. Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare frecvente: astenie, febră, edem, durere şi discomfort, creşterea fosfatazei alcaline sanguine, creştere în greutate, tulburări de percepere a temperaturii corpului Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv frecvente: artralgii, crampe musculare, dureri la nivelul extremităţilor, dorsalgii mai puţin frecvente: afectare articulară Tulburări metabolice şi de nutriţie foarte frecvente: hiperglicemie, diabet zaharat, hiperpotasemie frecvente: hipomagneziemie, hipofosfatemie, hipopotasemie, hipocalcemie, hiponatremie, supraîncărcare lichidiană, hiperuricemie, scăderea poftei de mâncare, anorexie, acidoză metabolică, hiperlipidemie, hipercolesterolemie, hipertrigliceridemie, alte diselectrolitemii mai puţin frecvente: deshidratare, hipoproteinemie, hiperfosfatemie, hipoglicemie Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate frecvente: disfuncţie primară a grefei S-a constatat existenţa unei serii de cazuri de erori de medicaţie, cum ar fi trecerea inadecvată, neintenţionată sau nesupravegheata de la tratamentul cu forma farmaceutică cu eliberare imediată sau prelungită de tacrolimus. S-a raportat un numar asociat de cazuri de rejet al organului transplantat (frecvenţa de apariţie a acestora nu a putut fi stabilită din datele disponibile). Tulburări vasculare foarte frecvente: hipertensiune arterială frecvente: evenimente hemoragice, tromboembolice şi ischemice, afcţiuni vasculare periferice, afecţiuni hipotensive de cauză vasculară puţin frecvente: infarct, tromboflebită profundă a membrelor, şoc

mai puţin frecvente: insuficienţă multiorganică, afectiuni asemănătoare gripei, intoleranţă la temperatura mediului, senzaţie de presiune toracică, nervozitate, senzaţie de anormalitate, creşterea lactat dehidrogenazei sanguine, scădere ponderală rare: sete, lipotimie, consţricţie toracică, diminuarea mobilităţii, ulcer foarte rare : creşterea volumului ţesutului adipos Tulburări ale sistemului imunitar Au fost observate reacţii alergice şi anafilactoide la pacienţi aflaţi în tratament cu tacrolimus (vezi pct. 4.4). Tulburări ale aparatului genital şi sânului mai puţin frecvente: dismenoree şi sângerare uterină Mecanism de acţiune şi efecte farmacodinamice La nivel molecular, efectele tacrolimus par a fi mediate prin legarea de o proteină citozolică (FKBP12), responsabilă de acumularea intracelulară a compusului. Complexul FKBP12-tacrolimus se leagă specific şi competitiv de calcineurină si o inhibă. Astfel este inhibată calea de transducţie calciu-dependentă a semnalului limfocitelor T, prevenind transcripţia unor gene care codifică limfokinele. Tacrolimus este un medicament imunosupresor de potenţă ridicată, a cărui acţiune a fost demonstrată experimental atât in vitro cât şi in vivo. În particular, tacrolimus inhibă formarea limfocitelor citotoxice, care sunt, în principal, responsabile de rejetul grefei. Tacrolimus inhibă activarea limfocitelor T şi a limfocitelor B dependente de limfocitele T helper, precum şi formarea limfokinelor (precum interleukinele 2, 3 şi γ interferon) şi expresia receptorului pentru interleukina 2. Tulburări hepatobiliare frecvente: anomalii ale enzimelor şi funcţiei hepatice, colestază şi icter, leziuni hepatocelulare şi hepatită, colangită rare: tromboză de arteră hepatică, boală veno-ocluzivă hepatică foarte rare: insuficienţă hepatică, stenoză de duct biliar Tulburări psihice foarte frecvente: insomnie frecvente: anxietate, confuzie şi dezorientare, depresie, dispoziţie depresivă, tulburări de dispoziţie, coşmaruri, halucinaţii şi tulburări mintale mai puţin frecvente: tulburări psihotice 4.9 Supradozaj Experienţa legată de supradozaj este relativ limitată. Au fost raportate câtvea cazuri de supradozaj accidental cu tacrolimus; simptomele citate au fost tremor, cefalee, greaţă şi vărsături, infecţii, urticarie, letargie, creşterea concentraţiilor serice de uree, creatinină şi alanil-aminotransferază. Nu este diponibil nici un antidot specific pentru tacrolimus. În caz de supradozaj, trebuie asigurate măsuri suportive generale şi tratament simptomatic. Datorită greutăţii moleculare crescute, a hidrosolubilităţii scăzute şi a legării extensive de eritrocite şi proteine plasmatice se anticipează că tacrolimus nu poate fi dializat. La câteva cazuri izolate, cu valori ale concentraţiilor plasmatice foarte mari, au fost efectuate cu succes proceduri de hemofiltrare sau hemodiafiltrare, pentru reducerea concentraţiilor toxice. În cazurile de intoxicare orală lavajul gastric şi/sau utilizarea de absorbanţi (precum cărbunele activat) pot fi de folos, dacă sunt realizate imediat după administrare. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: Inhibitori de calcineurină, codul ATC: L04AD02

Rezultatele din studiile clinice în care s-a administrat o dată pe zi tacrolimus sub formă de Advagraf Transplant renal A fost comparată eficacitatea şi siguranţa utilizării Advagraf şi Prograf la 667 de pacienţi transplantaţi renal trataţi de novo cu aceste medicamente, ambele în asociere cu micofenolat de mofetil (MMF) şi corticosteroizi. Rata de apariţie a episoadelor de rejet acut confirmat bioptic în primele 24 de săptămâni de tratament post-transplant a fost de 18,6% în grupul de pacienţi trataţi cu Advagraf (N= 331) şi de 14,9% în grupul pacienţilor trataţi cu Prograf (N=336). Diferenţa de tratament (Advagraf – Prograf) a fost de 3,8% (interval de încredere 95% [-2,1%, 9,6%]). Rata de supravieţuire a pacienţilor la 12 luni post-transplant a fost de 96,9% pentru Advagraf şi de 97,5% pentru Prograf; în grupul pacienţilor trataţi cu Advagraf s-au înregistrat 10 pacienţi decedaţi (3 femei, 7 bărbaţi) şi în grupul pacienţilor trataţi cu Prograf s-au înregistrat 8 pacienţi decedaţi (3 femei, 5 bărbaţi). Rata de supravieţuire a grefei la 12 luni post-transplant a fost de 91,5% în cazul pacienţilor trataţi cu Advagraf şi de 92,8% în cazul celor trataţi cu Prograf. A fost comparată eficacitatea şi siguranţa utilizării Prograf, ciclosporinei şi Advagraf la 638 de pacienţi transplantaţi renal trataţi de novo cu aceste medicamente, toate fiind administrate în asociere cu basiliximab, MMF şi corticosteroizi. Incidenţa de apariţie a eşecurilor terapeutice la 12 luni post-transplant (definite prin deces, pierderea grefei, rejet acut al grefei confirmat bioptic sau lipsa evaluării prin neprezentarea pacientului) a fost de 14,0% în grupul de pacienţi trataţi cu Advagraf (N=214), 15,1% în grupul pacienţilor trataţi cu Prograf (N=212) şi de 17,0% în grupul pacienţilor trataţi cu ciclosporină (N=212). Diferenţa de tratament (Advagraf – ciclosporină) a fost de -3,0% (interval de încredere 95,2% [-9,9%, 4,0%]) pentru Advagraf comparativ cu ciclosporină şi de -1,9% (Prograf - ciclosporină)(interval de încredere 95,2% [-8,9%, 5,2%]) pentru Prograf comparativ cu ciclosporină. Rata de supravieţuire a pacienţilor la 12 luni post-transplant a fost de 98,6% pentru Advagraf, de 95,7% pentru Prograf şi de 97,6% pentru ciclosporină; în grupul pacienţilor trataţi cu Advagraf s-au înregistrat 3 pacienţi decedati (toţi bărbaţi), în grupul pacienţilor trataţi cu Prograf s-au înregistrat 10 pacienţi decedaţi (3 femei, 7 bărbaţi) şi în grupul pacienţilor trataţi cu ciclosporină s-au înregistrat 6 pacienţi decedaţi (3 femei, 3 bărbaţi). Rata de supravieţuire a grefei la 12 luni post-transplant a fost de 96,7% în cazul pacienţilor trataţi cu Advagraf, de 92,9% în cazul celor trataţi cu Prograf şi de 95,7% în cazul pacienţilor trataţi cu ciclosporină. Transplant pulmonar Transplant hepatic A fost comparată eficacitatea şi siguranţa utilizării Advagraf şi Prograf la 471 de pacienţi transplantaţi hepatic trataţi de novo cu aceste medicamente, ambele în asociere cu corticosteroizi. Rata de apariţie a episoadelor de rejet acut confirmat bioptic în primele 24 de săptămâni de tratament post-transplant a fost de 32,6% în grupul de pacienţi tratati cu Advagraf (N= 237), şi de 29,3% în grupul pacienţilor trataţi cu Prograf (N=234). Diferenţa de tratament (Advagraf – Prograf) a fost de 3,3% (interval de încredere 95% [-5,7%, 12,3%]). Rata de supravieţuire a pacienţilor la 12 luni post-transplant a fost de 89,2% pentru Advagraf şi de 90,8% pentru Prograf; în grupul pacienţilor trataţi cu Advagraf s-au înregistrat 25 de pacienţi decedaţi (14 femei, 11 bărbaţi) şi în grupul pacienţilor trataţi cu Prograf s-au înregistrat 24 de pacienţi decedaţi (5 femei, 19 bărbaţi). Rata de supravieţuire a grefei la 12 luni post-transplant a fost de 85,3% în cazul pacienţilor trataţi cu Advagraf şi de 85,6% în cazul celor trataţi cu Prograf. Rezultate din date publicate despre tacrolimus administrat de două ori pe zi ca Prograf capsule în alte transplante primare de organ Prograf a devenit un medicament imunosupresor acceptat şi în cazul transplantului pancreatic, pulmonar şi intestinal. Într-un studiu prospectiv publicat a fost analizat Prograf cu administrare orală ca imunosupresor primar, la aproximativ 175 pacienţi cu transplant pulmonar, 475 bolnavi cu transplant pancreatic şi 630 pacienţi cu transplant intestinal. Profilul global de siguranţă al Prograf pe cale orală, în aceste studii, pare să fie similar cu cel raportat de studiile mari, unde Prograf a fost folosit ca tratament primar la pacienţi cu transplant hepatic, renal sau cardiac. Rezultatele celor mai importante studii sunt sintetizate mai jos.

Analiza interimară a unui recent studiu multicentric în care s-a administrat Prograf pe cale orală a cuprins 110 pacienţi care au fost repartizaţi aleatoriu 1:1, fie în grupul trataţi cu tacrolimus, fie în cel

cu ciclosporină. Tacrolimus a fost administrat, iniţial, intravenos, în perfuzie continuă, în doză de 0,01-0,03 mg/kg şi zi sau oral în doză de 0,05-0,3 mg/kg şi zi. În primul an post-transplant s-a obţinut o incidenţă mai mică a episoadelor de rejet acut în lotul pacienţilor trataţi cu tacrolimus comparativ cu ciclosporină (11,5% versus 22,6%) şi o incidenţă mai scăzută a rejetului cronic, a sindromului de bronşiolită obliterantă (2,86% versus 8.57%). Rata de supravieţuire a pacienţilor la un an post-transplant a fost de 80,8% în grupul tratat cu tacrolimus şi de 83% în cel tratat cu ciclosporină (Treede et al., 3rd ICI San Diego, US, 2004;Abstract 22). Un alt studiu randomizat a cuprins 66 de pacienţi trataţi cu tacrolimus versus 67 de subiecţi trataţi cu ciclosporină. Iniţial, tacrolimus a fost administrat intravenos, în perfuzie continuă, în doză de 0,025 mg/kg şi zi, iar oral, în doză de 0,15 mg/kg şi zi, cu ajustarea dozelor pentru menţinerea unor concentraţii minime de tacrolimus între 10 şi 20 ng/ml. Supravieţuirea pacienţilor la un an post-transplant a fost de 83%, în lotul tratat cu tacrolimus, şi de 71%, în cel cu ciclosporină, iar rata de supravieţuire la doi ani a fost de 76% şi, respectiv, de 66%. Episoadele de rejet acut per 100 de pacienţi-zile au fost numeric mai puţine în lotul tratat cu tacrolimus (0,85 episoade) decât în cel tratat cu ciclosporină (1,09 episoade). Bronşiolita obliterantă a apărut la 21,7% pacienţi din grupul tacrolimus, comparativ cu 38,0% dintre cei din lotul tratat cu ciclosporină (p = 0,025). Un număr semnificativ mai mare de subiecţi trataţi cu ciclosporină (n = 13) a necesitat înlocuirea acesteia cu tacrolimus, decât numărul celor trataţi cu tacrolimus, care a necesitat trecerea la tratament cu ciclosporină (n = 2) (p = 0,02) (Keenan et al., Ann Thoracic Surg 1995;60:580). Într-un alt studiu, desfăşurat în două centre, 26 de pacienţi au fost repartizaţi aleatoriu în lotul tratat cu tacrolimus versus 24 de pacienţi în lotul tratat cu ciclosporină. Iniţial, tacrolimus a fost administrat intravenos, în perfuzie continuă, în doză de 0,05 mg/kg şi zi, iar oral, în doză de 0,1-0,3 mg/kg şi zi, cu ajustarea dozelor pentru menţinerea unor concentraţii minime de tacrolimus între 12 şi 15 ng/ml. Supravieţuirea pacienţilor la un an post-transplant a fost de 73,1%, în lotul tratat cu tacrolimus, şi de 79,2%, în cel cu ciclosporină. Perioada făra episoade de rejet acut a fost mai lungă în lotul tratat cu tacrolimus la 6 luni (57,7% versus 45,8%) şi la un an post-transplnat (50% versus 33,3%) (Treede et al., J Heart Lung Transplant 2001;20:511). Cele trei studii au relevat rate similare de supravieţuire. Incidenţa episoadelor de rejet acut a fost numeric mai scăzută la pacienţii trataţi cu tacrolimus, în toate cele trei studii, iar într-unul dintre experimente a fost raportată o incidenţă semnificativ mai scăzută a bronşiolitei obliterante la pacienţii trataţi cu tacrolimus. Transplantul pancreatic Un studiu multicentric cu Prograf administrat pe cale orală a inclus 205 pacienţi la care s-a efectuat simultan transplant renal şi pancreatic; ei au fost repartizaţi în două loturi, unul tratat cu tacrolimus (n=103) şi celălalt, cu ciclosporină (n=102). Doza iniţială orală de tacrolimus per protocol a fost de 0,2 mg/kg şi zi, cu ajustarea ulterioară a dozelor pentru menţinerea unor concentraţii minime de tacrolimus între 8 şi 15 ng/ml, până în ziua 5, şi între 5 şi 10 ng/mL după luna 6 post-transplant. Supravieţuirea grefei pancreatice la un an a fost semnificativ mai mare în cazul tacrolimus: 91,3% versus 74,5% cu ciclosporină (p < 0,0005), în timp ce supravieţuirea grefei renale a fost similară în cele două grupuri. În total, 34 de pacienţi au necesitat schimbarea tratamentului cu tacrolimus în loc de ciclosporină, în timp ce doar şase bolnavi trataţi cu tacrolimus au necesitat terapii alternative. (Bechstein et al., Transplantation 2004;77:1221). Transplantul intestinal Au fost publicate rezultatele unui singur studiu clinic, monocentric, care a urmărit eficacitatea Prograf pe cale orală ca tratament primar post-transplant intestinal. Ele au arătat că rata de supravieţuire a celor 155 de pacienţi (65cu transplant doar intestinal, 75 hepatic şi intestinal, şi 25 multivisceral) trataţi cu tacrolimus şi prednison a fost de 75% la un an, 54% la cinci ani şi de 42% la 10 ani. În primii ani, doza iniţială de tacrolimus oral a fost 0,3 mg/kg şi zi. Rezultatele au fost îmbunătăţite permanent, pe măsura creşterii experienţei în decursul celor 11 ani. Astfel, se consideră că la ameliorarea rezultatelor de-a lungul timpului au contribuit diverse inovaţii, precum tehnicile de detectare precoce a infecţiei cu Epstein-Barr (VEB) sau VCM, augmentarea măduvei osoase, utilizarea ca adjuvant a antagonistului de interleukină-2 daclizumab, doze iniţial mai scăzute de tacrolimus cu valori ţintă ale concentraţiei minime de tacrolimus între 10 şi 15 ng/ml şi, mult mai recent, iradierea grefei. (Abu-Elmagd et al., Ann Surg 2001;234:404). 5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie S-a demonstrat că, la om, tacrolimus poate fi absorbit la nivelul tractului gastrointestinal. Disponibilul de tacrolimus este în general rapid absorbit. Advagraf este o formă farmaceutică cu eliberare prelungită a tacrolimus, cu un profil de absorbţie orală extins, cu un timp mediu de atingere a Cmax de aproximativ 2 ore. Absorbţia este variabilă şi biodisponibilitatea orală a tacrolimus (investigată cu forma farmaceutică Prograf) este între 20% - 25% (cu variaţii individuale la adulţi între 6%-43%). Biodisponibilitatea orală a Advagraf a fost redusă când acesta a fost administrat după mese. Rata şi gradul de absorbţie al Advagraf au fost reduse când acesta a fost administrat cu alimente. Fluxul biliar nu influenţează absorbţia tacrolimus şi, de aceea, tratamentul cu Advagraf se poate iniţia pe cale orală. Există o strânsă corelaţie între ASC şi valorile concentraţiei sanguine minime la starea de echilibru ale Advagraf. De aceea, monitorizarea acestor concentratii sanguine minime estimează fidel expunerea sistemică. Distribuţie şi eliminare La om, distribuţia tacrolimusului după perfuzie intravenoasă poate fi descrisă drept bifazică. În circulaţia sistemică, tacrolimusul se leagă strâns de eritrocite, într-un raport de distribuţie de aproximativ 20:1 sânge total/concentraţie plasmatică. În plasmă, tacrolimus este legat de proteine plasmatice (> 98,8%), în special de albumina serică şi de α-1-acid glicoproteina. Tacrolimus se distribuie pe scară largă în organism. Volumul de distribuţie la starea de echilibru în funcţie de concentraţia plasmatică este de aproximativ 1 300 l (la subiecţi sănătoşi). În funcţie de concentraţia în sânge are o valoare medie de 47,6 l. Tacrolimus este o substanţă cu un clearance scăzut. La subiecţii sănătoşi, clearance-ul total mediu al organismului, estimat în funcţie de concentraţia sanguină, a fost de 2,25 l/h. La adulţii cu transplant hepatic, renal sau cardiac s-au înregistrat valori de 4,1 l/h, respectiv de 6,7 l/h şi 3,9 l/h. Valoarea mai mare a clearance-ului observată post-transplant poate fi explicată de anumiţi factori, precum valorile scăzute ale hematocritului şi proteinemiei, care determină creşterea fracţiunii libere a tacrolimus sau accelerarea metabolică indusă de corticosteroizi. Timpul de înjumătăţire a tacrolimusului este lung şi variabil. La subiecţii sănătoşi, durata medie a timpului de înjumătăţire în sângele total este de aproximativ 43 de ore. Metabolizare si biotransformare Tacrolimus este extensiv metabolizat hepatic, în special de citocromul P450-3A4. Se consideră, de asemenea că tacrolimus este metabolizat considerabil şi la nivelul peretelui intestinal. Au fost identificaţi câţiva metaboliţi. In vitro s-a demonstrat că doar unul dintre ei are o activitate imunosupresoare similară cu a tacrolimus. Ceilalţi metaboliţi au o activitate imunosupresoare minimă sau absentă. În circulaţia sistemică, doar unul dintre metaboliţii inactivi este prezent în concentraţii scăzute. Prin urmare, metaboliţii nu influenţează activitatea farmacologică a tacrolimus. Eliminare După administrarea intravenoasă sau orală a tacrolimus marcat cu 14C, cea mai mare parte a radiotrasorului a fost eliminată prin fecale. Aproximativ 2% a fost eliminată prin urină. Mai puţin de 1% din tacrolimus nemodificat a fost decelat în urină şi fecale, indicând faptul că tacrolimus este metabolizat aproape complet înainte de eliminare: calea biliară este principala cale de eliminare. 5.3 Date preclinice de siguranţă Rinichii şi pancreasul reprezintă principalele organe afectate în studiile de toxicitate efectuate la şobolani şi la babuini. La şobolani, tacrolimus a determinat efecte toxice la nivelul sistemului nervos şi ochilor. După administrarea intravenoasă de tacrolimus la iepuri au fost constatate efecte cardiotoxice reversibile. La şobolani şi iepuri s-a observat toxicitate embriofetală, care a fost limitată la cazurile la care s-a înregistrat toxicitate semnificativă maternă. La şobolani, funcţia reproductivă a femelelor, inclusiv naşterea, a fost afectată la doze toxice, cu reducerea greutăţii la naştere, a viabilităţii şi a creşterii. La şobolani s-a observat un efect negativ al tacrolimus asupra fertilităţii masculilor, constând în reducerea numărului şi motilităţii spermatozoizilor.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Conţinutul capsulei: Hipromeloză Etilceluloză Lactoză monohidrat Stearat de magneziu. Învelişul capsulei: Dioxid de titan (E 171) Oxid galben de fer (E172) Oxid roşu de fer (E172) Gelatină. Cerneala de inscripţionare (Opacode S-1-15083): Shellac Lecitină (soia) Simeticonă Oxid roşu de fer (E172) Hidroxipropil celuloză. 6.2 Incompatibilităţi Tacrolimus nu este compatibil cu PVC. Tuburile, seringile şi alte echipamente utilizate pentru prepararea unei suspensii din conţinutul Advagraf capsule trebuie să nu conţină PVC. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani. După deschiderea ambalajului din aluminiu: 1 an. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra în ambalajul original, la loc uscat pentru a fi protejat de umiditate. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Blister transparent din aluminiu /PVC-PVDC ambalat într-o pungă din aluminiu cu desicant. 10 capsule per blister. Mărimea ambalajului: 30, 50 şi 100 capsule cu eliberare prelungită. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Fără cerinţe speciale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Astellas Pharma Europe B.V. Elisabethhof 19

2353 EW Leiderdorp Olanda 8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/07/387/001 EU/1/07/387/002 EU/1/07/387/009 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI 23/04/2007 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI {LL/AAAA}

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Advagraf 1 mg capsule cu eliberare prelungită 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare capsulă cu eliberare prelungită conţine tacrolimus 1 mg. Excipient: Fiecare capsulă cu eliberare prelungită conţine lactoză monohidrat 107,28 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Capsule cu eliberare prelungită. Capsule gelatinoase alb-portocaliu, având inscripţionat cu roşu „1 mg” la capătul alb al capsulei şi „677” pe corpul portocaliu al capsulei şi care conţin o pulbere albă. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Profilaxia rejetului de alogrefă la adulţii cu transplant hepatic sau renal. Tratamentul rejetului de alogrefă rezistent la alte terapii imunosupresoare, la pacienţii adulţi. 4.2 Doze şi mod de administrare Advagraf este o formă farmaceutică orală cu administrare o dată pe zi a tacrolimus.Tratamentul cu Advagraf necesită o atentă monitorizare de către personal medical calificat şi echipat corespunzător. Prescrierea medicamentului sau iniţierea oricărei modificări a terapiei imunosupresoare trebuie efectuate numai de către medici cu experienţă în tratamentul imunosupresor şi în controlul terapeutic al pacienţilor transplantaţi. Trecerea inadecvată, neintenţionată sau nesupravegheată de la tratamentul cu forma farmaceutică cu eliberare imediată sau prelungită de tacrolimus este lipsită de siguranţă. Aceasta poate conduce la rejetul grefei sau la creşterea incidenţei de apariţie a reacţiilor adverse, inclusiv imunosupresia deficitară sau exacerbată, datorită diferenţelor semnificative clinic ale expunerii sistemice la tacrolimus. Pacienţii trebuie menţinuţi în tratament cu o singură formă farmaceutică de tacrolimus, în schema corespunzătoare de administrare zilnică a dozelor; modificări ale formei farmaceutice administrate sau ale modului de administrare trebuie făcute numai sub atenta supraveghere a medicului specialist în transplant (vezi pct. 4.4 şi 4.8). După conversia la orice formă farmaceutică alternativă este necesară monitorizarea medicaţiei terapeutice şi ajustarea dozelor administrate pentru menţinerea similară a expuneri sistemice la tacrolimus. Consideraţii generale Dozele iniţiale, recomandate mai jos, au, în principal, valoare orientativă. Advagraf este administrat de rutină în asociere cu alte imunosupresoare în perioada iniţială postoperatorie. Doza poate varia în funcţie de regimul imunosupresor ales. Alegerea dozei de Advagraf trebuie să se realizeze în funcţie de evaluarea clinică a rejetului şi a tolerabilităţii individuale a fiecărui pacient, corelate cu monitorizarea concentraţiei sanguine (vezi mai jos ”Valorile ţintă recomandate ale concentraţiei minime de tacrolimus”). Dacă semnele clinice de rejet sunt evidente, trebuie luată în considerare modificarea regimului imunosupresor.

La pacienţii stabili covertiţi de la Prograf (de două ori pe zi) către Advagraf (o dată pe zi) cu doza zilnică de bază de 1:1 (mg/mg) expunerea sistemică la tacrolimus (ASC0-24) pentru Advagraf a fost cu aproximativ 10% mai mică decât pentru Prograf. Relaţia dintre concentraţiile sanguine minime ale tacrolimus (C24) şi expunerea sistemică (ASC0-24) pentru Advagraf este similară cu cea pentru Prograf. Când se face conversia de la Prograf capsule la Advagraf, valoarea concentratiei plasmatice minime de tacrolimus trebuie măsurată înaintea conversiei şi monitorizată timp de două săptămâni după conversie. Trebuie să se realizeze ajustarea dozei aşa încât să fie menţinută expunerea sistemică similară. La pacienţii cu transplant renal şi hepatic de novo ASC0-24 pentru tacrolimus în cazul Advagraf în Ziua 1 a fost cu 30% şi, respectiv, 50% mai mică în comparaţie cu cea pentru Prograf la aceleaşi doze. Din ziua a 4-a, expunerea sistemică măsurată prin valorile concentraţiei sanguine minime este similară pentru ambele categorii de pacienţi cu transplant renal şi hepatic, în cazul ambelor forme farmaceutice. Este recomandată monitorizarea atentă şi frecventă a concentraţiei minime de tacrolimus în cursul terapiei cu Advagraf în primele două săptămâni post-transplant pentru asigurarea unei expuneri adecvate de medicament în perioada imediat post-transplant. Deoarece tacrolimus este o substanţă cu clearance redus, ajustarea dozelor de Advagraf poate dura câteva zile, până la atingerea stării de echilibru. La pacienţii care nu pot primi medicamente pe cale orală în timpul perioadei imediat post-transplant, tratamentul cu tacrolimus poate fi iniţiat intravenos (Prograf 5 mg/ml Concentrat pentru soluţie perfuzabilă) la o doză de aproximativ 1/5 din doza orală recomandată pentru acea indicaţie. Mod de administrare Se recomandă ca doza zilnică orală de Advagraf să se administreze o dată pe zi, dimineaţa. Capsulele cu eliberare prelungită Advagraf trebuie înghiţite imediat după scoaterea lor din folie. Pacienţii trebuie sfătuiţi să nu înghită desicantul. Capsulele trebuiesc înghiţite cu lichide (preferabil cu apă). În general, capsulele Advagraf se vor administra în condiţii de repaus alimentar sau cu cel puţin o oră înainte ori la 2-3 ore după masă, pentru asigurarea unei absorbţii maxime (vezi pct. 5.2).O doză de dimineaţă omisă trebuie luată cât se poate de repede în aceeaşi zi. Nu trebuie luată o doză dublă a doua zi dimineaţa. Durata adminsitrării Pentru prevenirea rejetului de grefă este necesară menţinerea imunosupresiei; prin urmare, nu există o durată limită a tratamentului oral. Doze recomandate-Transplant renal Profilaxia rejetului de grefă Tratamentul oral cu Advagraf trebuie iniţiat cu o doză de 0,20-0,30 mg/kg şi zi, administrată o dată pe zi, dimineaţa. Administrarea trebuie începută într-un interval de 24 de ore de la încheierea intervenţiei chirurgicale. Profilaxia rejetului de grefă Tratamentul oral cu Advagraf trebuie iniţiat cu o doză de 0,10-0,20 mg/kg şi zi, administrată o dată pe zi, dimineaţa. Administrarea trebuie începută la aproximativ 12-18 de ore de la încheierea intervenţiei chirurgicale. Ajustarea dozelor în perioada post-transplant Dozele de Advagraf sunt, de obicei, reduse în perioada post-transplant. În unele cazuri se poate renunţa la administrarea concomitentă a altor medicamente imunosupresoare, aceasta ducând la monoterapia cu Advagraf. Ameliorarea stării generale a pacientului post-transplant, poate modifica farmacocinetica tacrolimus şi poate necesita ajustări ulterioare ale dozelor. Doze recomandate-Transplant hepatic Ajustarea dozelor în perioada post-transplant Dozele de Advagraf sunt, de obicei, reduse în perioada post-transplant. În unele cazuri se poate renunţa la administrarea concomitentă a altor medicamente imunosupresoare, fiind suficientă monoterapia cu Advagraf. Ameliorarea stării generale a pacientului post-transplant, poate modifica farmacocinetica tacrolimus şi poate necesita ajustări ulterioare ale dozelor.

Doze recomandate-Conversia de la tratamentul cu Prograf la Advagraf La pacienţii cu transplant alogen aflaţi în tratament de întreţinere cu Prograf capsule de două ori pe zi care solicită trecerea la administrarea o dată pe zi de Advagraf conversia se poate face în raport de 1:1 (mg/mg) din doza zilnică totală. Advagraf trebuie administrat dimineaţa. După conversie, concentraţiile plasmatice de tacrolimus trebuie monitorizate şi, dacă este necesar, se va face ajustarea dozei pentru a menţine similară expunerea sistemică. Doze recomandate-Tratamentul rejetului În tratamentul episoadelor de rejet s-au încercat creşterea dozelor de tacrolimus, corticoterapia şi administrarea unor cure scurte de anticorpi mono-/policlonali. Dacă apar semne de toxicitate importantă (de exemplu, reacţii adverse semnificative – vezi pct. 4.8) este necesară reducerea dozei de Advagraf. Pentru informaţii despre trecerea de la tratamentul cu ciclosporină la Advagraf, vezi mai jos capitolul « Ajustarea dozei la grupe speciale de pacienţi». Transplantul renal şi hepatic Pentru trecerea de la alte tratamente imunosupresoare la tratamentul cu Advagraf o dată pe zi, tratamentul trebuie început cu doza orala iniţială recomandată în transplantul renal şi hepatic, respectiv pentru profilaxia rejetului transplantului. Alte tipuri de transplant alogen Deşi nu există experienţă clinică cu Advagraf la pacienţii cu transplant de plămân, transplant de pancreas sau transplant de intestin, Prograf a fost utilizat la pacienţii cu transplant de plamân cu o doză iniţială de 0,10-0,15mg/kg şi zi, la pacienţii cu transplant pancreatic doza iniţială a fost de 0,2 mg/kg şi zi, iar la pacienţii cu transplant de intestin doza iniţiala a fost de 0,3 mg/kg şi zi. Ajustarea dozei la grupe speciale de pacienţi Pacienţi cu insuficienţă renală Întrucât, din punct de vedere farmacocinetic, tacrolimus nu este influenţat de funcţia renală, nu este necesară o ajustare suplimentară a dozelor. Cu toate acestea, având în vedere potenţialul nefrotoxic al tacrolimus, se recomandă monitorizarea atentă a funcţiei renale (prin determinări repetate ale valorii creatininemiei, a clearance-ului la creatinină şi monitorizarea diurezei). Sexul Nu există dovezi care să arate că pacienţii bărbaţi sau femei necesită doze diferite pentru realizarea concentraţiilor minime sanguine similare. Trecerea de la tratamentul cu ciclosporină la Advagraf Trecerea pacienţilor de la tratamentul cu ciclosporină la cel cu tacrolimus trebuie făcută cu multă precauţie (vezi pct. 4.4 şi 4.5). Tratamentul cu Advagraf trebuie iniţiat după determinarea ciclosporinemiei şi după evaluarea stării clinice a pacientului. Administrarea trebuie amânată la pacienţii cu valori crescute ale ciclosporinemiei. În practică, tratamentul cu tacrolimus a fost iniţiat la 12-24 ore de la întreruperea administrării de ciclosporină. Determinarea ciclosporinemiei trebuie continuată şi după conversie, întrucât clearance-ul ciclosporinei poate fi influenţat. Valorile ţintă recomandate ale concentraţiei minime de tacrolimus Stabilirea dozelor trebuie să se realizeze în funcţie de evaluarea clinică a rejetului şi a tolerabilităţii individuale, însoţită de monitorizarea concentraţiilor minime sanguine de tacrolimus. Transplantul cardiac La pacienţii adulţi la care s-a făcut conversia la Advagraf, trebuie administată o doză iniţială de 0,15 mg/kg şi zi, o dată pe zi dimineaţa. Pacienţi cu insuficienţă hepatică La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă poate fi necesară reducerea dozelor pentru menţinerea unor valori ale concentraţiei minime de tacrolimus în intervalul ţintă recomandat. Diferenţe etnice În comparaţie cu Caucazienii, pacienţii negroizi pot necesita doze mai mari de tacrolimus pentru realizarea concentraţiilor minime sanguine similare. Pacienţii vâstnici Nu există, până în prezent, dovezi care să ateste necesitatea reducerii dozelor la pacienţii vârstnici.

Pentru optimizarea dozării sunt disponibile câteva imunoteste ce determină concentraţia de tacrolimus în sângele total.Comparaţiile între concentraţiile publicate în literatură şi valorile individuale din

practică trebuie efectuate cu precauţie şi în condiţiile unei cunoaşteri temeinice a metodelor utilizate. În activitatea clinică de zi cu zi, concentraţiile sanguine sunt monitorizate cu ajutorul imunotestelor. Relaţia dintre concentraţiile minime sanguine de tacrolimus (C24) şi expunerea sistemică (ASC0-24) este similară între cele două forme farmaceutice, Advagraf şi Prograf. În perioada post-transplant trebuie monitorizată concentraţia minimă sanguină de tacrolimus. În cazul administrarii de Advagraf, tacrolinemia trebuie determinată la aproximativ 24 ore de la administrare, chiar înainte de administrarea următoarei doze. Este recomandată monitorizarea frecventă a concentraţiei minime în primele două săptămâni post-transplant, urmată de monitorizarea periodică pe durata terapiei. De asemenea, concentraţia minimă de tacrolimus trebuie monitorizată în urma coversiei de la Prograf la Advagraf, ajustarii dozei, schimbărilor în tratamentul imunosupresor sau administrării concomitente de substanţe care pot altera concentraţia sanguină a tacrolimus (vezi capitolul 4.5). Frecvenţa determinărilor depinde de necesităţile clinice. Întrucât Advagraf este un medicament cu un clearance scăzut, ajustarea dozelor de Advagraf durează câteva zile, până se atinge starea de echilibru. Studiile clinice au arătat că majoritatea pacienţilor poate fi controlată cu succes dacă valoarea concentraţiei minime de tacrolimus este menţinută sub 20 ng/ml. Pentru interpretarea valorilor concentraţiei sanguine de tacrolimus trebuie ţinut cont de starea clinică a pacienţilor. În practică, în perioada post-transplant precoce, valorile concentraţiilor minime sanguine de tacrolimus sunt menţinute, în general, în intervalul 5-20 ng/ml, la pacienţii cu transplant hepatic, şi în intervalul 10-20 ng/ml, la cei cu transplant renal sau de cord. Pe durata tratamentului de întreţinere, concentraţiile sanguine variază, la bolnavii cu transplant hepatic, renal sau cardiac, între 5 şi 15 ng/ml. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la tacrolimus sau alte macrolide sau la oricare dintre excipienţi. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare S-a constatat existenţa unei serii de cazuri de erori de medicaţie, cum ar fi trecerea inadecvată, neintenţionată sau nesupravegheata de la tratamentul cu forma farmaceutică cu eliberare imediată sau prelungită de tacrolimus. Acestea au condus la apariţia reacţiilor adverse grave, inclusiv rejetul grefei sau apariţia altor a reacţii adverse care ar putea fi consecinţa atât a unei expuneri sistemice scăzute la tacrolimus, cât şi a unei expuneri sistemice crescute la tacrolimus. Pacienţii trebuie menţinuţi în tratament cu o singură formă farmaceutică de tacrolimus, în schema corespunzătoare de administrare zilnică a dozelor; modificări ale formei farmaceutice administrate sau ale modului de administrare trebuie făcute numai sub atenta supraveghere a medicului specialist în transplant (vezi pct. 4.4 şi 4.8). Există experienţă limitată în cazul pacienţilor non-Caucazieni şi al pacienţilor cu risc imunologic crescut (de exemplu cu transplant repetat, dovezi de anticorpi reactivi anti HLA (PRA)). Nu sunt încă disponibile date clinice referitoare la tratamentul cu Adagraf capsule cu eliberare prelungită a rejetului de alogrefă rezistent la tratamentul cu alte medicamente imunosupresoare la pacienţii adulţi. Nu sunt încă disponibile date clinice referitoare la tratamentul cu Advagraf capsule cu eliberare prelungită pentru profilaxia rejetului de grefă la adulţii cu alogrefă cardiacă sau în cazul transplantului alogen la copii. În perioada post-transplant precoce trebuie determinaţi de rutină următorii parametri: tensiunea arterială, ECG, statusul neurologic şi vizual, glicemia în condiţii de repaus alimentar, electroliţii (în special potasiul), probele hepatice şi renale, parametrii hematologici, probele de coagulare şi proteinele plasmatice. Dacă se decelează modificări clinic semnificative, se va avea în vedere ajustarea regimului imunosupresor. Preparatele vegetale care conţin sunătoare (Hypericum perforatum) sau alte preparate vegetale trebuie evitate pe parcursul tratamentului cu Advagraf, datorită riscului de producere a unor interacţiuni ce pot reduce concentraţiile sanguine de tacrolimus, cu reducerea efectelor lui clinice (vezi pct. 4.5).

Întrucât concentraţiile de tacrolimus se pot modifica semnificativ în timpul episoadelor de diaree, se recomandă monitorizarea suplimentară a concentraţiei sanguine de tacrolimus pe durata acestor episoade. Se recomandă evitarea administrării asociate de tacrolimus cu ciclosporină. Administrarea de tacrolimus la pacienţi trataţi, anterior, cu ciclosporină trebuie să se facă cu prudenţă. (vezi pct. 4.2 şi 4.5). În cazul pacienţilor trataţi cu Prograf s-a observat rareori prezenţa hipertrofiei ventriculare sau septale, raportate drept cardiomiopatie şi, de aceea, acestea pot apare şi în cazul Advagraf. Majoritatea cazurilor au fost reversibile, apărând în special la valori ale concentraţiei minime de tacrolimus mult mai mari decât cele maxime recomandate. La creşterea riscului de instalare a unor asemenea afecţiuni au mai fost implicaţi următorii factori: afecţiune cardiacă preexistentă, tratament corticoid, hipertensiune arterială, disfuncţie renală sau hepatică, infecţiile, supraîncărcare lichidiană şi edeme. În consecinţă, pacienţii cu risc care urmează tratament imunosupresor agresiv, trebuie monitorizaţi ecocardiografic sau ECG, pre- şi postransplant (de exemplu, iniţial, la 3 luni, apoi la 9-12 luni). Dacă apar anomalii, se recomandă reducerea dozei de Advagraf sau, eventual, schimbarea medicamentului imunosupresor. Tacrolimus poate prelungi intervalul QT, dar, până în prezent, nu sunt date disponibile despre riscul dezvoltării torsadei vârfurilor. Este necesară adoptarea unei atitudini prudente în cazul pacienţilor suspectaţi sau diagnosticaţi cu sindrom de QT prelungit congenital. La pacienţii trataţi cu tacrolimus s-a raportat apariţia de afecţiuni limfoproliferative asociate cu VEB (virusul Epstein-Barr). O asociere de imunosupresoare cum ar fi anticorpi antilimfocitari administraţi concomitent cresc riscul de apariţie al afecţiunilor limfoproliferative asociate cu VEB. La pacienţii cu Antigenul Capsidic Viral (ACV) VEB-negativ s-a raportat un risc crescut de apariţie al afecţiunilor limfoproliferative. De aceea, la acest grup de pacienţi, serologia Antigenului Capsidic Viral al Virusului Epstei-Barr (ACV-VEB) trebuie stabilită înaintea începerii tratamentului cu Advagraf. Se recomandă monitorizarea cu atenţie a ACV-PCR în cursul tratamentului. Pozitivarea EBV-PCR poate persista luni de zile şi nu este per se un indicator al afecţiunii limfoproliferative sau al limfomului. Pacienţii trataţi cu medicamente imunosupresoare, inclusiv cu Advagraf, prezintă un risc crescut de apariţie a infecţiilor oportuniste (bacteriene, fungice, virale sau parazitare). Printre acestea se poate afla şi virusul BK, asociat cu nefropatie, şi virusul JC, asociat cu leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP). Aceste infecţii sunt frecvent datorate unei imunosupresii majore, şi pot determina afecţiuni grave sau letale pe care medicii trebuie să le ia în considerare în diagnosticul diferenţial la pacienţii imunosupresaţi la care apar deteriorare a funcţiei renale sau simptome neurologice. Similar altor medicamente imunosupresoare, datorită riscului de dezvoltare a afecţiunilor maligne cutanate, se recomandă evitarea expunerii la soare şi la radiaţii ultraviolete, prin aplicarea unor măsuri fotoprotectoare, purtarea de haine de protecţie şi utilizarea cremelor cu indice fotoprotector ridicat. Similar altor imunosupresoare, nu se cunoaşte riscul instalării unor neoplazii secundare (vezi pct. 4.8). La pacienţii trataţi cu tacrolimus s-a raportat apariţia sindromului de encefalopatie posterioară reversibilă (SEPR). În cazul în care la pacienţii care urmează tratament cu tacrolimus apar simptome care să indice apariţia sindromului de encefalopatie posterioară reversibilă cum ar fi cefalee, alterarea statusului mental, convulsii şi tulburări vizuale, se recomandă efectuarea unor investigaţii radiologice suplimentare (de exemplu IRM). Dacă este diagnosticat sindromul de encefalopatie posterioară reversibilă se recomandăcontrol adecvat al tensiunii arteriale şi al convulsiilor şi oprirea imediată a tratamentului sistemic cu tacrolimus. Majoritatea pacienţilor se refac complet după administrarea măsurilor adecvate. Deoarece Advagraf capsule cu eliberare prelungită conţine lactoză, trebuie acordată o atenţie specială pacienţilor cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţa la galactoză, deficit de lactază Lapp sau sindrom de malabsorbţie glucoză-galactoză. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Interacţiuni de ordin metabolic Tacrolimusul de la nivel sistemic este metabolizat hepatic de CYP3A4. Există şi dovezi ale metabolizării gastrointestinale, de către CYP3A4, în peretele intestinal. Utilizarea concomitentă a unor medicamente sau preparate vegetale, cunoscute pentru efectul lor inhibitor sau inductor asupra CYP3A4, poate influenţa metabolizarea tacrolimus, crescând sau scăzând, prin urmare, concentraţiile.sanguine ale acestuia. De aceea, dacă se administrează, concomitent, substanţe ce pot inflenţa metabolizarea prin CYP3A, se recomandă monitorizarea concentraţiilor sanguine de tacrolimus, cu ajustarea corespunzătoare a dozei de tacrolimus pentru menţinerea unei expuneri similare (vezi capitolele 4.2 şi 4.4). Inhibitori ai metabolizării Din punct de vedere clinic, s-a demonstrat că următoarele substanţe pot creşte concentraţiile sanguine de tacrolimus: S-au observat interacţiuni semnificative cu medicamente antifungice cum ar fi ketoconazol, fluconazol, itraconazol şi voriconazol, cu eritromicina şi cu inhibitorii proteazici utilizaţi în infecţia cu HIV (de exemplu, ritonavir). Administrarea concomitentă a substanţelor citate poate necesită reducerea dozelor de tacrolimus la aproape toţi pacienţii.Studiile farmacocinetice au arătat că aceste creşteri ale concentraţiilor sanguine sunt în principal rezultatul creşterii biodisponibilităţii orale a tacrolimusului datorită inhibării metabolizării la nivel gastrointestinal. Efectele asupra clearance-ului hepatic sunt mai puţin pronunţate. Au fost constatate interacţiuni mai slabe cu: clotrimazol, claritromicină, josamicină, nifedipină, nicardipină, diltiazem, verapamil, danazol, etinilestradiol, omeprazol şi nefazodonă. In vitro s-a demonstrat că următoarele substanţe sunt potenţiali inhibitori ai metabolizării tacrolimus: bromocriptina, cortizonul, dapsona, ergotamina, gestoden, lidocaina, mefenitoina, miconazol, midazolam, nilvadipina, noretindrona, chinidina, tamoxifen, (triacetil)oleandomicina. S-a raportat că sucul de grepfrut creşte valorile concentraţiei de tacrolimus şi, de aceea, trebuie evitat. Lansoprazolul şi ciclosporina pot fi potenţiali inhibitori ai metabolizării mediate de CYP3A4 a tacrolimus şi astfel determina creşterea concentraţiei sanguine a acestuia. Inductori ai metabolizării Din punct de vedere clinic, s-a demonstrat că următoarele substanţe pot scădea concentraţiile sanguine de tacrolimus: S-au observat interacţiuni semnificative cu rifampicina, fenitoina, sunătoare (Hypericum perforatum), ceea ce va necesita creşterea dozei de tacrolimus la aproape toţi pacienţii. Interacţiuni semnificative clinic au mai fost semnalate şi în cazul fenobarbitalului. S-a demonstrat că dozele de întreţinere de corticosteroizi reduc concentraţiile sanguine de tacrolimus. Dozele mari de prednisolon sau metilprednisolon, administrate în tratamentul rejetului acut, pot să crescă sau să scadă concentraţiile sanguine de tacrolimus. Carbamazepina, metamizolul şi izoniazida pot reduce concentraţiile de tacrolimus. Efectul tacrolimus asupra metabolizării altor medicamente Tacrolimus este un cunoscut inhibitor al CYP3A4; astfel, utilizarea lui concomitent cu alte medicamente, despre care se ştie că sunt metabolizate de CYP3A4, poate afecta metabolizarea acestora. Timpul de înjumătăţire plasmatică al ciclosporinei este crescut când se administrează concomitent cu tacrolimus. În plus, pot apărea şi efecte sinergice/aditive nefrotoxice. De aceea, nu se recomandă administrarea asociată a ciclosporinei şi a tacrolimus. Administrarea de tacrolimus la pacienţi aflaţi anterior,în tratament cu ciclosporină impune prudenţă (vezi pct. 4.2 şi 4.4). S-a demonstrat că tacrolimus creşte concentraţia sanguină a fenitoinei. Întrucât tacrolimus poate reduce clearance-ul anticoncepţionalelor sterioidiene, crescând expunerea hormonală, o atenţie deosebită trebuie acordată luării deciziilor legate de tratamentul contraceptiv. Sunt puţine date disponibile despre interacţiunea dintre tacrolimus şi statine. Datele clinice care sugerează că farmacocinetica statinelor este, în mare măsură, neinfluenţată de administrarea concomitentă a tacrolimusului. O serie de studii efectuate pe animale au demonstrat că tacrolimus poate să reducă clearance-ul şi să prelungească timpul de înjumătăţire plasmatică al pentobarbitalului şi al antipirinei.

Alte potenţiale interacţiuni care pot duce la creşterea expunerii sistemice la tacrolimus Prokinetice ca metoclopramidă sau cisapridă. Cimetidina. Hidroxid de magneziu-aluminiu. Alte interacţiuni care au condus la efecte clinice nocive Administrarea concomitentă de tacrolimus cu medicamente cunoscute a fi nefrotoxice sau neurotoxice poate accentua asemenea efecte (de exemplu, aminoglicozide, inhibitori de girază, vancomicina, cotrimoxazol, AINS, ganciclovir sau aciclovir). Creşterea nefrotoxicităţii a fost observată după administrarea de amfotericină B şi ibuprofen în asociere cu tacrolimus. Întrucât tratamentul cu tacrolimus poate fi asociat cu hiperpotasemie sau poate accentua o hiperpotasemie preexistentă, se recomandă evitarea aportului crescut de potasiu şi a diureticelor care economisesc potasiu (de exemplu, amilorid, triamteren sau spironolactonă). Imunosupresoarele pot modifica răspunsul faţă de vaccinare; de aceea, e posibil ca vaccinarea în timpul tratamentului cu tacrolimus să fie mai puţin eficace. Se recomandă evitarea vaccinurilor vii atenuate. Capacitatea leg rii de proteine Tacrolimus se leagă extensiv de proteinele plasmatice. Trebuie avute în vedere posibilele interacţiuni cu alte medicamente cunoscute a avea o afinitate crescută faţă de proteinele plasmatice (de exemplu, AINS, anticoagulantele orale sau antidiabeticele orale). 4.6 Sarcina şi alăptarea S-a demonstrat că, la om, tacrolimus poate traversa placenta. Numărul limitat al datelor de la pacientele cu transplant nu a permis identificarea unui risc crescut al evenimentelor adverse în timpul sau asupra evoluţiei sarcinii sub tratament cu tacrolimus, în comparaţie cu alte imunosupresoare. Până în prezent, nu sunt disponibile alte date epidemiologice relevante. Având în vedere necesitatea tratamentului, la femeile gravide poate fi luată în considerare administrarea de tacrolimus când nu sunt disponibile alte soluţii mai sigure şi când beneficiul urmărit justifică potenţialele riscuri asupra fătului. În caz de expunere in utero, se recomandă monitorizarea nou-născuţilor pentru potenţialele evenimente adverse ale tacrolimus (în special efecte renale). Există riscul de naştere prematură (<37 de săptămâni) precum şi cel de hiperpotasemie la nou-născuţi (incidenţă 8 din 111 nou-născuţi, aceasta este 7,2%), care, totuşi, se normalizează spontan. La şobolani şi iepuri, tacrolimusul a determinat toxicitate embriofetală, la doze demonstrate a fi toxice pentru mamă (vezi pct. 5.3). Tacrolimus a afectat fertilitatea la şobolanii de sex masculin (vezi pct. 5.3). ăAlăptarea S-a demonstrat că, la om, tacrolimus este excretat în lapte. Întrucât nu pot fi excluse efectele nocive asupra nou-născutului, femeile nu trebuie să alăpteze pe durata tratamentului cu Advagraf. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Tacrolimus poate induce tulburări de vedere şi neurologice. Acest efect poate fi accentuat dacă Advagraf se administrează concomitent cu alcool etilic. 4.8 Reacţii adverse Având în vedere afecţiunea de bază şi administrarea simultană a mai multor medicamente, profilul reacţiilor adverse asociate medicamentelor imunosupresoare este, deseori, dificil de stabilit. Multe dintre reacţiile adverse enumerate mai jos sunt reversibile şi/sau răspund la reducerea dozei. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii:foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 la <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 la <1/100); rare (≥1/10000 la <1/1000); foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Tulburări cardiace frecvente: boală coronariană ischemică, tahicardie mai puţin frecvente: aritmii ventriculare şi stop cardiac, insuficienţă cardiacă, cardiomiopatie, hipertrofie ventriculară, aritmii supraventriculare, palpitaţii, anomalii ECG, anomalii de frecvenţă cardiacă şi puls rare: pericardită foarte rare: anomalii ecocardiografice Tulburări ale sistemului nervos foarte frecvente: tremor, cefalee frecvente: convulsii, tulburarea conştienţei, parestezii şi disestezii, neuropatie periferică, ameţeli, afectarea scrisului, afectarea sistemului nervos mai puţin frecvente: comă, hemoragii la nivelul sistemului nervos central şi accidente vasculare cerebrale, paralizii şi pareze, encefalopatie, afectarea vorbirii şi a limbajului, amnezie rare: hipertonie foarte rare: miastenie Tulburări acustice şi vestibulare frecvente: tinitus mai puţin frecvente: hipoacuzie rare: surditate neurosensorială foarte rare: afectarea auzului Tulburări gastro-intestinale foarte frecvente: diaree, greaţă frecvente: sindrom inflamator gastro-intestinal, ulcerare şi perforare gastro-intestinală, hemoragie gastro-intestinală, stomatită şi ulceraţii, ascită, vomismente, dureri gastro-intestinale şi abdominale, semne şi simptome de dispepsie, constipaţie, flatulenţă, balonare, scaune de consistenţă scăzută, semne şi simptome gastro-intestinale mai puţin frecvente: ileus paralitic, peritonită, pancreatită acută şi cronică, hiperamilazemie, sindrom de reflux gastroesofagian, evacuare gastrică dificilă rare: subileus, pseudochist pancreatic Tulburări hematologice şi limfatice frecvente: anemie, leucopenie, trombocitopenie, leucocitoză, anomalii eritrocitare mai puţin frecvente: coagulopatii, probe de coagulare şi de sângerare anormale, pancitopenie, neutropenie rare: purupră trombotică trombocitopenică, hipoprotrombinemie Tulburări oculare frecvente: vedere înceţoşată, fotofobie, afecţiuni oculare mai puţin frecvente: cataractă rare: cecitate Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale frecvente: dispnee, boli pulmonare parenchimatoase, pleurezie, faringită, tuse, congestie şi inflamaţie nazală mai puţin frecvente: insuficienţă respiratorie, boli de tract respirator, astm bronşic rare: sindrom de detresă respiratorie acută Tulburări renale şi ale căilor urinare

foarte frecvente: alterarea funcţiei renale frecvente: insuficienţă renală, insuficienţă renală acută, oligurie, necroză tubulară renală, nefropatie toxică, anomalii urinare, simptome vezicale şi uretrale mai puţin frecvente: anuria, sindrom hemolitic uremic foarte rare: nefropatie, cistită hemoragică Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat frecvente: prurit, erupţii cutanate, alopecie, acnee, hipersudoraţie mai puţin frecvente: dermatită, fotosensibilitate rare: necroliză epidermică toxică (sindrom Lyell) foarte rare: sindrom Stevens Johnson Tulburări endocrine rare: hirsutism Infecţii şi infestări Similar altor medicamente imunosupresoare potente, pacienţii trataţi cu tacrolimus au frecvent un risc crescut de infecţii (virale, bacteriene, fungice, cu protozoare). Poate fi agravată evoluţia unor infecţii preexistente. Pot apărea atât infecţii generalizate cât şi localizate. La pacienţii trataţi cu medicamente imunosupresoare, inclusiv Advagraf, au fost raportate atât cazuri de infecţii cu virusul BK asociate cu nefropatie, cât şi cazurile de infecţii cu virusul JC asociate cu leucoencefalopatie multifocală progresivă. Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi) Pacienţii trataţi cu medicamente imunosupresoare au un risc crescut de a dezvolta tumori maligne. Tratamentul cu tacrolimus a fost asociat cu dezvoltarea de tumori benigne dar şi maligne, inclusiv afecţiuni limfoproliferative asociate VEB şi tumori maligne cutante. Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare frecvente: astenie, febră, edem, durere şi discomfort, creşterea fosfatazei alcaline sanguine, creştere în greutate, tulburări de percepere a temperaturii corpului Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv frecvente: artralgii, crampe musculare, dureri la nivelul extremităţilor, dorsalgii mai puţin frecvente: afectare articulară Tulburări metabolice şi de nutriţie foarte frecvente: hiperglicemie, diabet zaharat, hiperpotasemie frecvente: hipomagneziemie, hipofosfatemie, hipopotasemie, hipocalcemie, hiponatremie, supraîncărcare lichidiană, hiperuricemie, scăderea poftei de mâncare, anorexie, acidoză metabolică, hiperlipidemie, hipercolesterolemie, hipertrigliceridemie, alte diselectrolitemii mai puţin frecvente: deshidratare, hipoproteinemie, hiperfosfatemie, hipoglicemie Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate frecvente: disfuncţie primară a grefei S-a constatat existenţa unei serii de cazuri de erori de medicaţie, cum ar fi trecerea inadecvată, neintenţionată sau nesupravegheata de la tratamentul cu forma farmaceutică cu eliberare imediată sau prelungită de tacrolimus. S-a raportat un numar asociat de cazuri de rejet al organului transplantat (frecvenţa de apariţie a acestora nu a putut fi stabilită din datele disponibile). Tulburări vasculare foarte frecvente: hipertensiune arterială frecvente: evenimente hemoragice, tromboembolice şi ischemice, afcţiuni vasculare periferice, afecţiuni hipotensive de cauză vasculară puţin frecvente: infarct, tromboflebită profundă a membrelor, şoc

mai puţin frecvente: insuficienţă multiorganică, afectiuni asemănătoare gripei, intoleranţă la temperatura mediului, senzaţie de presiune toracică, nervozitate, senzaţie de anormalitate, creşterea lactat dehidrogenazei sanguine, scădere ponderală rare: sete, lipotimie, consţricţie toracică, diminuarea mobilităţii, ulcer foarte rare : creşterea volumului ţesutului adipos Tulburări ale sistemului imunitar Au fost observate reacţii alergice şi anafilactoide la pacienţi aflaţi în tratament cu tacrolimus (vezi pct. 4.4). Tulburări ale aparatului genital şi sânului mai puţin frecvente: dismenoree şi sângerare uterină Mecanism de acţiune şi efecte farmacodinamice La nivel molecular, efectele tacrolimus par a fi mediate prin legarea de o proteină citozolică (FKBP12), responsabilă de acumularea intracelulară a compusului. Complexul FKBP12-tacrolimus se leagă specific şi competitiv de calcineurină si o inhibă. Astfel este inhibată calea de transducţie calciu-dependentă a semnalului limfocitelor T, prevenind transcripţia unor gene care codifică limfokinele. Tacrolimus este un medicament imunosupresor de potenţă ridicată, a cărui acţiune a fost demonstrată experimental atât in vitro cât şi in vivo. În particular, tacrolimus inhibă formarea limfocitelor citotoxice, care sunt, în principal, responsabile de rejetul grefei. Tacrolimus inhibă activarea limfocitelor T şi a limfocitelor B dependente de limfocitele T helper, precum şi formarea limfokinelor (precum interleukinele 2, 3 şi γ interferon) şi expresia receptorului pentru interleukina 2. Tulburări hepatobiliare frecvente: anomalii ale enzimelor şi funcţiei hepatice, colestază şi icter, leziuni hepatocelulare şi hepatită, colangită rare: tromboză de arteră hepatică, boală veno-ocluzivă hepatică foarte rare: insuficienţă hepatică, stenoză de duct biliar Tulburări psihice foarte frecvente: insomnie frecvente: anxietate, confuzie şi dezorientare, depresie, dispoziţie depresivă, tulburări de dispoziţie, coşmaruri, halucinaţii şi tulburări mintale mai puţin frecvente: tulburări psihotice 4.9 Supradozaj Experienţa legată de supradozaj este relativ limitată. Au fost raportate câtvea cazuri de supradozaj accidental cu tacrolimus; simptomele citate au fost tremor, cefalee, greaţă şi vărsături, infecţii, urticarie, letargie, creşterea concentraţiilor serice de uree, creatinină şi alanil-aminotransferază. Nu este diponibil nici un antidot specific pentru tacrolimus. În caz de supradozaj, trebuie asigurate măsuri suportive generale şi tratament simptomatic. Datorită greutăţii moleculare crescute, a hidrosolubilităţii scăzute şi a legării extensive de eritrocite şi proteine plasmatice se anticipează că tacrolimus nu poate fi dializat. La câteva cazuri izolate, cu valori ale concentraţiilor plasmatice foarte mari, au fost efectuate cu succes proceduri de hemofiltrare sau hemodiafiltrare, pentru reducerea concentraţiilor toxice. În cazurile de intoxicare orală lavajul gastric şi/sau utilizarea de absorbanţi (precum cărbunele activat) pot fi de folos, dacă sunt realizate imediat după administrare. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: Inhibitori de calcineurină, codul ATC: L04AD02

Rezultatele din studiile clinice în care s-a administrat o dată pe zi tacrolimus sub formă de Advagraf Transplant renal A fost comparată eficacitatea şi siguranţa utilizării Advagraf şi Prograf la 667 de pacienţi transplantaţi renal trataţi de novo cu aceste medicamente, ambele în asociere cu micofenolat de mofetil (MMF) şi corticosteroizi. Rata de apariţie a episoadelor de rejet acut confirmat bioptic în primele 24 de săptămâni de tratament post-transplant a fost de 18,6% în grupul de pacienţi trataţi cu Advagraf (N= 331) şi de 14,9% în grupul pacienţilor trataţi cu Prograf (N=336). Diferenţa de tratament (Advagraf – Prograf) a fost de 3,8% (interval de încredere 95% [-2,1%, 9,6%]). Rata de supravieţuire a pacienţilor la 12 luni post-transplant a fost de 96,9% pentru Advagraf şi de 97,5% pentru Prograf; în grupul pacienţilor trataţi cu Advagraf s-au înregistrat 10 pacienţi decedaţi (3 femei, 7 bărbaţi) şi în grupul pacienţilor trataţi cu Prograf s-au înregistrat 8 pacienţi decedaţi (3 femei, 5 bărbaţi). Rata de supravieţuire a grefei la 12 luni post-transplant a fost de 91,5% în cazul pacienţilor trataţi cu Advagraf şi de 92,8% în cazul celor trataţi cu Prograf. A fost comparată eficacitatea şi siguranţa utilizării Prograf, ciclosporinei şi Advagraf la 638 de pacienţi transplantaţi renal trataţi de novo cu aceste medicamente, toate fiind administrate în asociere cu basiliximab, MMF şi corticosteroizi. Incidenţa de apariţie a eşecurilor terapeutice la 12 luni post-transplant (definite prin deces, pierderea grefei, rejet acut al grefei confirmat bioptic sau lipsa evaluării prin neprezentarea pacientului) a fost de 14,0% în grupul de pacienţi trataţi cu Advagraf (N=214), 15,1% în grupul pacienţilor trataţi cu Prograf (N=212) şi de 17,0% în grupul pacienţilor trataţi cu ciclosporină (N=212). Diferenţa de tratament (Advagraf – ciclosporină) a fost de -3,0% (interval de încredere 95,2% [-9,9%, 4,0%]) pentru Advagraf comparativ cu ciclosporină şi de -1,9% (Prograf - ciclosporină)(interval de încredere 95,2% [-8,9%, 5,2%]) pentru Prograf comparativ cu ciclosporină. Rata de supravieţuire a pacienţilor la 12 luni post-transplant a fost de 98,6% pentru Advagraf, de 95,7% pentru Prograf şi de 97,6% pentru ciclosporină; în grupul pacienţilor trataţi cu Advagraf s-au înregistrat 3 pacienţi decedati (toţi bărbaţi), în grupul pacienţilor trataţi cu Prograf s-au înregistrat 10 pacienţi decedaţi (3 femei, 7 bărbaţi) şi în grupul pacienţilor trataţi cu ciclosporină s-au înregistrat 6 pacienţi decedaţi (3 femei, 3 bărbaţi). Rata de supravieţuire a grefei la 12 luni post-transplant a fost de 96,7% în cazul pacienţilor trataţi cu Advagraf, de 92,9% în cazul celor trataţi cu Prograf şi de 95,7% în cazul pacienţilor trataţi cu ciclosporină. Transplant pulmonar Transplant hepatic A fost comparată eficacitatea şi siguranţa utilizării Advagraf şi Prograf la 471 de pacienţi transplantaţi hepatic trataţi de novo cu aceste medicamente, ambele în asociere cu corticosteroizi. Rata de apariţie a episoadelor de rejet acut confirmat bioptic în primele 24 de săptămâni de tratament post-transplant a fost de 32,6% în grupul de pacienţi tratati cu Advagraf (N= 237), şi de 29,3% în grupul pacienţilor trataţi cu Prograf (N=234). Diferenţa de tratament (Advagraf – Prograf) a fost de 3,3% (interval de încredere 95% [-5,7%, 12,3%]). Rata de supravieţuire a pacienţilor la 12 luni post-transplant a fost de 89,2% pentru Advagraf şi de 90,8% pentru Prograf; în grupul pacienţilor trataţi cu Advagraf s-au înregistrat 25 de pacienţi decedaţi (14 femei, 11 bărbaţi) şi în grupul pacienţilor trataţi cu Prograf s-au înregistrat 24 de pacienţi decedaţi (5 femei, 19 bărbaţi). Rata de supravieţuire a grefei la 12 luni post-transplant a fost de 85,3% în cazul pacienţilor trataţi cu Advagraf şi de 85,6% în cazul celor trataţi cu Prograf. Rezultate din date publicate despre tacrolimus administrat de două ori pe zi ca Prograf capsule în alte transplante primare de organ Prograf a devenit un medicament imunosupresor acceptat şi în cazul transplantului pancreatic, pulmonar şi intestinal. Într-un studiu prospectiv publicat a fost analizat Prograf cu administrare orală ca imunosupresor primar, la aproximativ 175 pacienţi cu transplant pulmonar, 475 bolnavi cu transplant pancreatic şi 630 pacienţi cu transplant intestinal. Profilul global de siguranţă al Prograf pe cale orală, în aceste studii, pare să fie similar cu cel raportat de studiile mari, unde Prograf a fost folosit ca tratament primar la pacienţi cu transplant hepatic, renal sau cardiac. Rezultatele celor mai importante studii sunt sintetizate mai jos.

Analiza interimară a unui recent studiu multicentric în care s-a administrat Prograf pe cale orală a cuprins 110 pacienţi care au fost repartizaţi aleatoriu 1:1, fie în grupul trataţi cu tacrolimus, fie în cel

cu ciclosporină. Tacrolimus a fost administrat, iniţial, intravenos, în perfuzie continuă, în doză de 0,01-0,03 mg/kg şi zi sau oral în doză de 0,05-0,3 mg/kg şi zi. În primul an post-transplant s-a obţinut o incidenţă mai mică a episoadelor de rejet acut în lotul pacienţilor trataţi cu tacrolimus comparativ cu ciclosporină (11,5% versus 22,6%) şi o incidenţă mai scăzută a rejetului cronic, a sindromului de bronşiolită obliterantă (2,86% versus 8.57%). Rata de supravieţuire a pacienţilor la un an post-transplant a fost de 80,8% în grupul tratat cu tacrolimus şi de 83% în cel tratat cu ciclosporină (Treede et al., 3rd ICI San Diego, US, 2004;Abstract 22). Un alt studiu randomizat a cuprins 66 de pacienţi trataţi cu tacrolimus versus 67 de subiecţi trataţi cu ciclosporină. Iniţial, tacrolimus a fost administrat intravenos, în perfuzie continuă, în doză de 0,025 mg/kg şi zi, iar oral, în doză de 0,15 mg/kg şi zi, cu ajustarea dozelor pentru menţinerea unor concentraţii minime de tacrolimus între 10 şi 20 ng/ml. Supravieţuirea pacienţilor la un an post-transplant a fost de 83%, în lotul tratat cu tacrolimus, şi de 71%, în cel cu ciclosporină, iar rata de supravieţuire la doi ani a fost de 76% şi, respectiv, de 66%. Episoadele de rejet acut per 100 de pacienţi-zile au fost numeric mai puţine în lotul tratat cu tacrolimus (0,85 episoade) decât în cel tratat cu ciclosporină (1,09 episoade). Bronşiolita obliterantă a apărut la 21,7% pacienţi din grupul tacrolimus, comparativ cu 38,0% dintre cei din lotul tratat cu ciclosporină (p = 0,025). Un număr semnificativ mai mare de subiecţi trataţi cu ciclosporină (n = 13) a necesitat înlocuirea acesteia cu tacrolimus, decât numărul celor trataţi cu tacrolimus, care a necesitat trecerea la tratament cu ciclosporină (n = 2) (p = 0,02) (Keenan et al., Ann Thoracic Surg 1995;60:580). Într-un alt studiu, desfăşurat în două centre, 26 de pacienţi au fost repartizaţi aleatoriu în lotul tratat cu tacrolimus versus 24 de pacienţi în lotul tratat cu ciclosporină. Iniţial, tacrolimus a fost administrat intravenos, în perfuzie continuă, în doză de 0,05 mg/kg şi zi, iar oral, în doză de 0,1-0,3 mg/kg şi zi, cu ajustarea dozelor pentru menţinerea unor concentraţii minime de tacrolimus între 12 şi 15 ng/ml. Supravieţuirea pacienţilor la un an post-transplant a fost de 73,1%, în lotul tratat cu tacrolimus, şi de 79,2%, în cel cu ciclosporină. Perioada făra episoade de rejet acut a fost mai lungă în lotul tratat cu tacrolimus la 6 luni (57,7% versus 45,8%) şi la un an post-transplnat (50% versus 33,3%) (Treede et al., J Heart Lung Transplant 2001;20:511). Cele trei studii au relevat rate similare de supravieţuire. Incidenţa episoadelor de rejet acut a fost numeric mai scăzută la pacienţii trataţi cu tacrolimus, în toate cele trei studii, iar într-unul dintre experimente a fost raportată o incidenţă semnificativ mai scăzută a bronşiolitei obliterante la pacienţii trataţi cu tacrolimus. Transplantul pancreatic Un studiu multicentric cu Prograf administrat pe cale orală a inclus 205 pacienţi la care s-a efectuat simultan transplant renal şi pancreatic; ei au fost repartizaţi în două loturi, unul tratat cu tacrolimus (n=103) şi celălalt, cu ciclosporină (n=102). Doza iniţială orală de tacrolimus per protocol a fost de 0,2 mg/kg şi zi, cu ajustarea ulterioară a dozelor pentru menţinerea unor concentraţii minime de tacrolimus între 8 şi 15 ng/ml, până în ziua 5, şi între 5 şi 10 ng/mL după luna 6 post-transplant. Supravieţuirea grefei pancreatice la un an a fost semnificativ mai mare în cazul tacrolimus: 91,3% versus 74,5% cu ciclosporină (p < 0,0005), în timp ce supravieţuirea grefei renale a fost similară în cele două grupuri. În total, 34 de pacienţi au necesitat schimbarea tratamentului cu tacrolimus în loc de ciclosporină, în timp ce doar şase bolnavi trataţi cu tacrolimus au necesitat terapii alternative. (Bechstein et al., Transplantation 2004;77:1221). Transplantul intestinal Au fost publicate rezultatele unui singur studiu clinic, monocentric, care a urmărit eficacitatea Prograf pe cale orală ca tratament primar post-transplant intestinal. Ele au arătat că rata de supravieţuire a celor 155 de pacienţi (65cu transplant doar intestinal, 75 hepatic şi intestinal, şi 25 multivisceral) trataţi cu tacrolimus şi prednison a fost de 75% la un an, 54% la cinci ani şi de 42% la 10 ani. În primii ani, doza iniţială de tacrolimus oral a fost 0,3 mg/kg şi zi. Rezultatele au fost îmbunătăţite permanent, pe măsura creşterii experienţei în decursul celor 11 ani. Astfel, se consideră că la ameliorarea rezultatelor de-a lungul timpului au contribuit diverse inovaţii, precum tehnicile de detectare precoce a infecţiei cu Epstein-Barr (VEB) sau VCM, augmentarea măduvei osoase, utilizarea ca adjuvant a antagonistului de interleukină-2 daclizumab, doze iniţial mai scăzute de tacrolimus cu valori ţintă ale concentraţiei minime de tacrolimus între 10 şi 15 ng/ml şi, mult mai recent, iradierea grefei. (Abu-Elmagd et al., Ann Surg 2001;234:404). 5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie S-a demonstrat că, la om, tacrolimus poate fi absorbit la nivelul tractului gastrointestinal. Disponibilul de tacrolimus este în general rapid absorbit. Advagraf este o formă farmaceutică cu eliberare prelungită a tacrolimus, cu un profil de absorbţie orală extins, cu un timp mediu de atingere a Cmax de aproximativ 2 ore. Absorbţia este variabilă şi biodisponibilitatea orală a tacrolimus (investigată cu forma farmaceutică Prograf) este între 20% - 25% (cu variaţii individuale la adulţi între 6%-43%). Biodisponibilitatea orală a Advagraf a fost redusă când acesta a fost administrat după mese. Rata şi gradul de absorbţie al Advagraf au fost reduse când acesta a fost administrat cu alimente. Fluxul biliar nu influenţează absorbţia tacrolimus şi, de aceea, tratamentul cu Advagraf se poate iniţia pe cale orală. Există o strânsă corelaţie între ASC şi valorile concentraţiei sanguine minime la starea de echilibru ale Advagraf. De aceea, monitorizarea acestor concentratii sanguine minime estimează fidel expunerea sistemică. Distribuţie şi eliminare La om, distribuţia tacrolimusului după perfuzie intravenoasă poate fi descrisă drept bifazică. În circulaţia sistemică, tacrolimusul se leagă strâns de eritrocite, într-un raport de distribuţie de aproximativ 20:1 sânge total/concentraţie plasmatică. În plasmă, tacrolimus este legat de proteine plasmatice (> 98,8%), în special de albumina serică şi de α-1-acid glicoproteina. Tacrolimus se distribuie pe scară largă în organism. Volumul de distribuţie la starea de echilibru în funcţie de concentraţia plasmatică este de aproximativ 1 300 l (la subiecţi sănătoşi). În funcţie de concentraţia în sânge are o valoare medie de 47,6 l. Tacrolimus este o substanţă cu un clearance scăzut. La subiecţii sănătoşi, clearance-ul total mediu al organismului, estimat în funcţie de concentraţia sanguină, a fost de 2,25 l/h. La adulţii cu transplant hepatic, renal sau cardiac s-au înregistrat valori de 4,1 l/h, respectiv de 6,7 l/h şi 3,9 l/h. Valoarea mai mare a clearance-ului observată post-transplant poate fi explicată de anumiţi factori, precum valorile scăzute ale hematocritului şi proteinemiei, care determină creşterea fracţiunii libere a tacrolimus sau accelerarea metabolică indusă de corticosteroizi. Timpul de înjumătăţire a tacrolimusului este lung şi variabil. La subiecţii sănătoşi, durata medie a timpului de înjumătăţire în sângele total este de aproximativ 43 de ore. Metabolizare si biotransformare Tacrolimus este extensiv metabolizat hepatic, în special de citocromul P450-3A4. Se consideră, de asemenea că tacrolimus este metabolizat considerabil şi la nivelul peretelui intestinal. Au fost identificaţi câţiva metaboliţi. In vitro s-a demonstrat că doar unul dintre ei are o activitate imunosupresoare similară cu a tacrolimus. Ceilalţi metaboliţi au o activitate imunosupresoare minimă sau absentă. În circulaţia sistemică, doar unul dintre metaboliţii inactivi este prezent în concentraţii scăzute. Prin urmare, metaboliţii nu influenţează activitatea farmacologică a tacrolimus. Eliminare După administrarea intravenoasă sau orală a tacrolimus marcat cu 14C, cea mai mare parte a radiotrasorului a fost eliminată prin fecale. Aproximativ 2% a fost eliminată prin urină. Mai puţin de 1% din tacrolimus nemodificat a fost decelat în urină şi fecale, indicând faptul că tacrolimus este metabolizat aproape complet înainte de eliminare: calea biliară este principala cale de eliminare. 5.3 Date preclinice de siguranţă Rinichii şi pancreasul reprezintă principalele organe afectate în studiile de toxicitate efectuate la şobolani şi la babuini. La şobolani, tacrolimus a determinat efecte toxice la nivelul sistemului nervos şi ochilor. După administrarea intravenoasă de tacrolimus la iepuri au fost constatate efecte cardiotoxice reversibile. La şobolani şi iepuri s-a observat toxicitate embriofetală, care a fost limitată la cazurile la care s-a înregistrat toxicitate semnificativă maternă. La şobolani, funcţia reproductivă a femelelor, inclusiv naşterea, a fost afectată la doze toxice, cu reducerea greutăţii la naştere, a viabilităţii şi a creşterii. La şobolani s-a observat un efect negativ al tacrolimus asupra fertilităţii masculilor, constând în reducerea numărului şi motilităţii spermatozoizilor.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Conţinutul capsulei: Hipromeloză Etilceluloză Lactoză monohidrat Stearat de magneziu. Învelişul capsulei: Dioxid de titan (E 171) Oxid galben de fer (E172) Oxid roşu de fer (E172) Gelatină. Cerneala de inscripţionare (Opacode S-1-15083): Shellac Lecitină (soia) Simeticonă Oxid roşu de fer (E172) Hidroxipropil celuloză. 6.2 Incompatibilităţi Tacrolimus nu este compatibil cu PVC. Tuburile, seringile şi alte echipamente utilizate pentru prepararea unei suspensii din conţinutul Advagraf capsule trebuie să nu conţină PVC. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani. După deschiderea ambalajului din aluminiu: 1 an. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra în ambalajul original, la loc uscat pentru a fi protejat de umiditate. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Blister transparent din aluminiu /PVC-PVDC ambalat într-o pungă din aluminiu cu desicant. 10 capsule per blister. Mărimea ambalajului: 30, 50, 60 şi 100 capsule cu eliberare prelungită. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Fără cerinţe speciale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Astellas Pharma Europe B.V. Elisabethhof 19

2353 EW Leiderdorp Olanda 8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/07/387/003 EU/1/07/387/004 EU/1/07/387/005 EU/1/07/387/006 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI 23/04/2007 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI {LL/AAAA}

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Advagraf 5 mg capsule cu eliberare prelungită 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare capsulă cu eliberare prelungită conţine tacrolimus 5 mg. Excipient: Fiecare capsulă cu eliberare prelungită conţine lactoză monohidrat 36,4 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Capsule cu eliberare prelungită. Capsule gelatinoase roşu închis-portocaliu, având inscripţionat cu roşu „5 mg” la capătul roşu închis al capsulei şi „687” pe corpul portocaliu al capsulei şi care conţin o pulbere albă. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Profilaxia rejetului de alogrefă la adulţii cu transplant hepatic sau renal. Tratamentul rejetului de alogrefă rezistent la alte terapii imunosupresoare, la pacienţii adulţi. 4.2 Doze şi mod de administrare Advagraf este o formă farmaceutică orală cu administrare o dată pe zi a tacrolimus.Tratamentul cu Advagraf necesită o atentă monitorizare de către personal medical calificat şi echipat corespunzător. Prescrierea medicamentului sau iniţierea oricărei modificări a terapiei imunosupresoare trebuie efectuate numai de către medici cu experienţă în tratamentul imunosupresor şi în controlul terapeutic al pacienţilor transplantaţi. Trecerea inadecvată, neintenţionată sau nesupravegheată de la tratamentul cu forma farmaceutică cu eliberare imediată sau prelungită de tacrolimus este lipsită de siguranţă. Aceasta poate conduce la rejetul grefei sau la creşterea incidenţei de apariţie a reacţiilor adverse, inclusiv imunosupresia deficitară sau exacerbată, datorită diferenţelor semnificative clinic ale expunerii sistemice la tacrolimus. Pacienţii trebuie menţinuţi în tratament cu o singură formă farmaceutică de tacrolimus, în schema corespunzătoare de administrare zilnică a dozelor; modificări ale formei farmaceutice administrate sau ale modului de administrare trebuie făcute numai sub atenta supraveghere a medicului specialist în transplant (vezi pct. 4.4 şi 4.8). După conversia la orice formă farmaceutică alternativă este necesară monitorizarea medicaţiei terapeutice şi ajustarea dozelor administrate pentru menţinerea similară a expuneri sistemice la tacrolimus. Consideraţii generale Dozele iniţiale, recomandate mai jos, au, în principal, valoare orientativă. Advagraf este administrat de rutină în asociere cu alte imunosupresoare în perioada iniţială postoperatorie. Doza poate varia în funcţie de regimul imunosupresor ales. Alegerea dozei de Advagraf trebuie să se realizeze în funcţie de evaluarea clinică a rejetului şi a tolerabilităţii individuale a fiecărui pacient, corelate cu monitorizarea concentraţiei sanguine (vezi mai jos ”Valorile ţintă recomandate ale concentraţiei minime de tacrolimus”). Dacă semnele clinice de rejet sunt evidente, trebuie luată în considerare modificarea regimului imunosupresor.

La pacienţii stabili covertiţi de la Prograf (de două ori pe zi) către Advagraf (o dată pe zi) cu doza zilnică de bază de 1:1 (mg/mg) expunerea sistemică la tacrolimus (ASC0-24) pentru Advagraf a fost cu aproximativ 10% mai mică decât pentru Prograf. Relaţia dintre concentraţiile sanguine minime ale tacrolimus (C24) şi expunerea sistemică (ASC0-24) pentru Advagraf este similară cu cea pentru Prograf. Când se face conversia de la Prograf capsule la Advagraf, valoarea concentratiei plasmatice minime de tacrolimus trebuie măsurată înaintea conversiei şi monitorizată timp de două săptămâni după conversie. Trebuie să se realizeze ajustarea dozei aşa încât să fie menţinută expunerea sistemică similară. La pacienţii cu transplant renal şi hepatic de novo ASC0-24 pentru tacrolimus în cazul Advagraf în Ziua 1 a fost cu 30% şi, respectiv, 50% mai mică în comparaţie cu cea pentru Prograf la aceleaşi doze. Din ziua a 4-a, expunerea sistemică măsurată prin valorile concentraţiei sanguine minime este similară pentru ambele categorii de pacienţi cu transplant renal şi hepatic, în cazul ambelor forme farmaceutice. Este recomandată monitorizarea atentă şi frecventă a concentraţiei minime de tacrolimus în cursul terapiei cu Advagraf în primele două săptămâni post-transplant pentru asigurarea unei expuneri adecvate de medicament în perioada imediat post-transplant. Deoarece tacrolimus este o substanţă cu clearance redus, ajustarea dozelor de Advagraf poate dura câteva zile, până la atingerea stării de echilibru. La pacienţii care nu pot primi medicamente pe cale orală în timpul perioadei imediat post-transplant, tratamentul cu tacrolimus poate fi iniţiat intravenos (Prograf 5 mg/ml Concentrat pentru soluţie perfuzabilă) la o doză de aproximativ 1/5 din doza orală recomandată pentru acea indicaţie. Mod de administrare Se recomandă ca doza zilnică orală de Advagraf să se administreze o dată pe zi, dimineaţa. Capsulele cu eliberare prelungită Advagraf trebuie înghiţite imediat după scoaterea lor din folie. Pacienţii trebuie sfătuiţi să nu înghită desicantul. Capsulele trebuiesc înghiţite cu lichide (preferabil cu apă). În general, capsulele Advagraf se vor administra în condiţii de repaus alimentar sau cu cel puţin o oră înainte ori la 2-3 ore după masă, pentru asigurarea unei absorbţii maxime (vezi pct. 5.2).O doză de dimineaţă omisă trebuie luată cât se poate de repede în aceeaşi zi. Nu trebuie luată o doză dublă a doua zi dimineaţa. Durata adminsitrării Pentru prevenirea rejetului de grefă este necesară menţinerea imunosupresiei; prin urmare, nu există o durată limită a tratamentului oral. Doze recomandate-Transplant renal Profilaxia rejetului de grefă Tratamentul oral cu Advagraf trebuie iniţiat cu o doză de 0,20-0,30 mg/kg şi zi, administrată o dată pe zi, dimineaţa. Administrarea trebuie începută într-un interval de 24 de ore de la încheierea intervenţiei chirurgicale. Profilaxia rejetului de grefă Tratamentul oral cu Advagraf trebuie iniţiat cu o doză de 0,10-0,20 mg/kg şi zi, administrată o dată pe zi, dimineaţa. Administrarea trebuie începută la aproximativ 12-18 de ore de la încheierea intervenţiei chirurgicale. Ajustarea dozelor în perioada post-transplant Dozele de Advagraf sunt, de obicei, reduse în perioada post-transplant. În unele cazuri se poate renunţa la administrarea concomitentă a altor medicamente imunosupresoare, aceasta ducând la monoterapia cu Advagraf. Ameliorarea stării generale a pacientului post-transplant, poate modifica farmacocinetica tacrolimus şi poate necesita ajustări ulterioare ale dozelor. Doze recomandate-Transplant hepatic Ajustarea dozelor în perioada post-transplant Dozele de Advagraf sunt, de obicei, reduse în perioada post-transplant. În unele cazuri se poate renunţa la administrarea concomitentă a altor medicamente imunosupresoare, fiind suficientă monoterapia cu Advagraf. Ameliorarea stării generale a pacientului post-transplant, poate modifica farmacocinetica tacrolimus şi poate necesita ajustări ulterioare ale dozelor.

Doze recomandate-Conversia de la tratamentul cu Prograf la Advagraf La pacienţii cu transplant alogen aflaţi în tratament de întreţinere cu Prograf capsule de două ori pe zi care solicită trecerea la administrarea o dată pe zi de Advagraf conversia se poate face în raport de 1:1 (mg/mg) din doza zilnică totală. Advagraf trebuie administrat dimineaţa. După conversie, concentraţiile plasmatice de tacrolimus trebuie monitorizate şi, dacă este necesar, se va face ajustarea dozei pentru a menţine similară expunerea sistemică. Doze recomandate-Tratamentul rejetului În tratamentul episoadelor de rejet s-au încercat creşterea dozelor de tacrolimus, corticoterapia şi administrarea unor cure scurte de anticorpi mono-/policlonali. Dacă apar semne de toxicitate importantă (de exemplu, reacţii adverse semnificative – vezi pct. 4.8) este necesară reducerea dozei de Advagraf. Pentru informaţii despre trecerea de la tratamentul cu ciclosporină la Advagraf, vezi mai jos capitolul « Ajustarea dozei la grupe speciale de pacienţi». Transplantul renal şi hepatic Pentru trecerea de la alte tratamente imunosupresoare la tratamentul cu Advagraf o dată pe zi, tratamentul trebuie început cu doza orala iniţială recomandată în transplantul renal şi hepatic, respectiv pentru profilaxia rejetului transplantului. Alte tipuri de transplant alogen Deşi nu există experienţă clinică cu Advagraf la pacienţii cu transplant de plămân, transplant de pancreas sau transplant de intestin, Prograf a fost utilizat la pacienţii cu transplant de plamân cu o doză iniţială de 0,10-0,15mg/kg şi zi, la pacienţii cu transplant pancreatic doza iniţială a fost de 0,2 mg/kg şi zi, iar la pacienţii cu transplant de intestin doza iniţiala a fost de 0,3 mg/kg şi zi. Ajustarea dozei la grupe speciale de pacienţi Pacienţi cu insuficienţă renală Întrucât, din punct de vedere farmacocinetic, tacrolimus nu este influenţat de funcţia renală, nu este necesară o ajustare suplimentară a dozelor. Cu toate acestea, având în vedere potenţialul nefrotoxic al tacrolimus, se recomandă monitorizarea atentă a funcţiei renale (prin determinări repetate ale valorii creatininemiei, a clearance-ului la creatinină şi monitorizarea diurezei). Sexul Nu există dovezi care să arate că pacienţii bărbaţi sau femei necesită doze diferite pentru realizarea concentraţiilor minime sanguine similare. Trecerea de la tratamentul cu ciclosporină la Advagraf Trecerea pacienţilor de la tratamentul cu ciclosporină la cel cu tacrolimus trebuie făcută cu multă precauţie (vezi pct. 4.4 şi 4.5). Tratamentul cu Advagraf trebuie iniţiat după determinarea ciclosporinemiei şi după evaluarea stării clinice a pacientului. Administrarea trebuie amânată la pacienţii cu valori crescute ale ciclosporinemiei. În practică, tratamentul cu tacrolimus a fost iniţiat la 12-24 ore de la întreruperea administrării de ciclosporină. Determinarea ciclosporinemiei trebuie continuată şi după conversie, întrucât clearance-ul ciclosporinei poate fi influenţat. Valorile ţintă recomandate ale concentraţiei minime de tacrolimus Stabilirea dozelor trebuie să se realizeze în funcţie de evaluarea clinică a rejetului şi a tolerabilităţii individuale, însoţită de monitorizarea concentraţiilor minime sanguine de tacrolimus. Transplantul cardiac La pacienţii adulţi la care s-a facut conversia la Advagraf, trebuie administată o doză iniţială de 0,15 mg/kg şi zi, o dată pe zi dimineaţa. Pacienţi cu insuficienţă hepatică La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă poate fi necesară reducerea dozelor pentru menţinerea unor valori ale concentraţiei minime de tacrolimus în intervalul ţintă recomandat. Diferenţe etnice În comparaţie cu Caucazienii, pacienţii negroizi pot necesita doze mai mari de tacrolimus pentru realizarea concentraţiilor minime sanguine similare. Pacienţii vâstnici Nu există, până în prezent, dovezi care să ateste necesitatea reducerii dozelor la pacienţii vârstnici.

Pentru optimizarea dozării sunt disponibile câteva imunoteste ce determină concentraţia de tacrolimus în sângele total.Comparaţiile între concentraţiile publicate în literatură şi valorile individuale din

practică trebuie efectuate cu precauţie şi în condiţiile unei cunoaşteri temeinice a metodelor utilizate. În activitatea clinică de zi cu zi, concentraţiile sanguine sunt monitorizate cu ajutorul imunotestelor. Relaţia dintre concentraţiile minime sanguine de tacrolimus (C24) şi expunerea sistemică (ASC0-24) este similară între cele două forme farmaceutice, Advagraf şi Prograf. În perioada post-transplant trebuie monitorizată concentraţia minimă sanguină de tacrolimus. În cazul administrarii de Advagraf, tacrolinemia trebuie determinată la aproximativ 24 ore de la administrare, chiar înainte de administrarea următoarei doze. Este recomandată monitorizarea frecventă a concentraţiei minime în primele două săptămâni post-transplant, urmată de monitorizarea periodică pe durata terapiei. De asemenea, concentraţia minimă de tacrolimus trebuie monitorizată în urma coversiei de la Prograf la Advagraf, ajustarii dozei, schimbărilor în tratamentul imunosupresor sau administrării concomitente de substanţe care pot altera concentraţia sanguină a tacrolimus (vezi capitolul 4.5). Frecvenţa determinărilor depinde de necesităţile clinice. Întrucât Advagraf este un medicament cu un clearance scăzut, ajustarea dozelor de Advagraf durează câteva zile, până se atinge starea de echilibru. Studiile clinice au arătat că majoritatea pacienţilor poate fi controlată cu succes dacă valoarea concentraţiei minime de tacrolimus este menţinută sub 20 ng/ml. Pentru interpretarea valorilor concentraţiei sanguine de tacrolimus trebuie ţinut cont de starea clinică a pacienţilor. În practică, în perioada post-transplant precoce, valorile concentraţiilor minime sanguine de tacrolimus sunt menţinute, în general, în intervalul 5-20 ng/ml, la pacienţii cu transplant hepatic, şi în intervalul 10-20 ng/ml, la cei cu transplant renal sau de cord. Pe durata tratamentului de întreţinere, concentraţiile sanguine variază, la bolnavii cu transplant hepatic, renal sau cardiac, între 5 şi 15 ng/ml. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la tacrolimus sau alte macrolide sau la oricare dintre excipienţi. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare S-a constatat existenţa unei serii de cazuri de erori de medicaţie, cum ar fi trecerea inadecvată, neintenţionată sau nesupravegheata de la tratamentul cu forma farmaceutică cu eliberare imediată sau prelungită de tacrolimus. Acestea au condus la apariţia reacţiilor adverse grave, inclusiv rejetul grefei sau apariţia altor a reacţii adverse care ar putea fi consecinţa atât a unei expuneri sistemice scăzute la tacrolimus, cât şi a unei expuneri sistemice crescute la tacrolimus. Pacienţii trebuie menţinuţi în tratament cu o singură formă farmaceutică de tacrolimus, în schema corespunzătoare de administrare zilnică a dozelor; modificări ale formei farmaceutice administrate sau ale modului de administrare trebuie făcute numai sub atenta supraveghere a medicului specialist în transplant (vezi pct. 4.4 şi 4.8). Există experienţă limitată în cazul pacienţilor non-Caucazieni şi al pacienţilor cu risc imunologic crescut (de exemplu cu transplant repetat, dovezi de anticorpi reactivi anti HLA (PRA)). Nu sunt încă disponibile date clinice referitoare la tratamentul cu Adagraf capsule cu eliberare prelungită a rejetului de alogrefă rezistent la tratamentul cu alte medicamente imunosupresoare la pacienţii adulţi. Nu sunt încă disponibile date clinice referitoare la tratamentul cu Advagraf capsule cu eliberare prelungită pentru profilaxia rejetului de grefă la adulţii cu alogrefă cardiacă sau în cazul transplantului alogen la copii. În perioada post-transplant precoce trebuie determinaţi de rutină următorii parametri: tensiunea arterială, ECG, statusul neurologic şi vizual, glicemia în condiţii de repaus alimentar, electroliţii (în special potasiul), probele hepatice şi renale, parametrii hematologici, probele de coagulare şi proteinele plasmatice. Dacă se decelează modificări clinic semnificative, se va avea în vedere ajustarea regimului imunosupresor. Preparatele vegetale care conţin sunătoare (Hypericum perforatum) sau alte preparate vegetale trebuie evitate pe parcursul tratamentului cu Advagraf, datorită riscului de producere a unor interacţiuni ce pot reduce concentraţiile sanguine de tacrolimus, cu reducerea efectelor lui clinice (vezi pct. 4.5).

Întrucât concentraţiile de tacrolimus se pot modifica semnificativ în timpul episoadelor de diaree, se recomandă monitorizarea suplimentară a concentraţiei sanguine de tacrolimus pe durata acestor episoade. Se recomandă evitarea administrării asociate de tacrolimus cu ciclosporină. Administrarea de tacrolimus la pacienţi trataţi, anterior, cu ciclosporină trebuie să se facă cu prudenţă. (vezi pct. 4.2 şi 4.5). În cazul pacienţilor trataţi cu Prograf s-a observat rareori prezenţa hipertrofiei ventriculare sau septale, raportate drept cardiomiopatie şi, de aceea, acestea pot apare şi în cazul Advagraf. Majoritatea cazurilor au fost reversibile, apărând în special la valori ale concentraţiei minime de tacrolimus mult mai mari decât cele maxime recomandate. La creşterea riscului de instalare a unor asemenea afecţiuni au mai fost implicaţi următorii factori: afecţiune cardiacă preexistentă, tratament corticoid, hipertensiune arterială, disfuncţie renală sau hepatică, infecţiile, supraîncărcare lichidiană şi edeme. În consecinţă, pacienţii cu risc care urmează tratament imunosupresor agresiv, trebuie monitorizaţi ecocardiografic sau ECG, pre- şi postransplant (de exemplu, iniţial, la 3 luni, apoi la 9-12 luni). Dacă apar anomalii, se recomandă reducerea dozei de Advagraf sau, eventual, schimbarea medicamentului imunosupresor. Tacrolimus poate prelungi intervalul QT, dar, până în prezent, nu sunt date disponibile despre riscul dezvoltării torsadei vârfurilor. Este necesară adoptarea unei atitudini prudente în cazul pacienţilor suspectaţi sau diagnosticaţi cu sindrom de QT prelungit congenital. La pacienţii trataţi cu tacrolimus s-a raportat apariţia de afecţiuni limfoproliferative asociate cu VEB (virusul Epstein-Barr). O asociere de imunosupresoare cum ar fi anticorpi antilimfocitari administraţi concomitent cresc riscul de apariţie al afecţiunilor limfoproliferative asociate cu VEB. La pacienţii cu Antigenul Capsidic Viral (ACV) VEB-negativ s-a raportat un risc crescut de apariţie al afecţiunilor limfoproliferative. De aceea, la acest grup de pacienţi, serologia Antigenului Capsidic Viral al Virusului Epstei-Barr (ACV-VEB) trebuie stabilită înaintea începerii tratamentului cu Advagraf. Se recomandă monitorizarea cu atenţie a ACV-PCR în cursul tratamentului. Pozitivarea EBV-PCR poate persista luni de zile şi nu este per se un indicator al afecţiunii limfoproliferative sau al limfomului. Pacienţii trataţi cu medicamente imunosupresoare, inclusiv cu Advagraf, prezintă un risc crescut de apariţie a infecţiilor oportuniste (bacteriene, fungice, virale sau parazitare). Printre acestea se poate afla şi virusul BK, asociat cu nefropatie, şi virusul JC, asociat cu leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP). Aceste infecţii sunt frecvent datorate unei imunosupresii majore, şi pot determina afecţiuni grave sau letale pe care medicii trebuie să le ia în considerare în diagnosticul diferenţial la pacienţii imunosupresaţi la care apar deteriorare a funcţiei renale sau simptome neurologice. Similar altor medicamente imunosupresoare, datorită riscului de dezvoltare a afecţiunilor maligne cutanate, se recomandă evitarea expunerii la soare şi la radiaţii ultraviolete, prin aplicarea unor măsuri fotoprotectoare, purtarea de haine de protecţie şi utilizarea cremelor cu indice fotoprotector ridicat. Similar altor imunosupresoare, nu se cunoaşte riscul instalării unor neoplazii secundare (vezi pct. 4.8). La pacienţii trataţi cu tacrolimus s-a raportat apariţia sindromului de encefalopatie posterioară reversibilă (SEPR). În cazul în care la pacienţii care urmează tratament cu tacrolimus apar simptome care să indice apariţia sindromului de encefalopatie posterioară reversibilă cum ar fi cefalee, alterarea statusului mental, convulsii şi tulburări vizuale, se recomandă efectuarea unor investigaţii radiologice suplimentare (de exemplu IRM). Dacă este diagnosticat sindromul de encefalopatie posterioară reversibilă se recomandăcontrol adecvat al tensiunii arteriale şi al convulsiilor şi oprirea imediată a tratamentului sistemic cu tacrolimus. Majoritatea pacienţilor se refac complet după administrarea măsurilor adecvate. Deoarece Advagraf capsule cu eliberare prelungită conţine lactoză, trebuie acordată o atenţie specială pacienţilor cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţa la galactoză, deficit de lactază Lapp sau sindrom de malabsorbţie glucoză-galactoză. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Interacţiuni de ordin metabolic Tacrolimusul de la nivel sistemic este metabolizat hepatic de CYP3A4. Există şi dovezi ale metabolizării gastrointestinale, de către CYP3A4, în peretele intestinal. Utilizarea concomitentă a unor medicamente sau preparate vegetale, cunoscute pentru efectul lor inhibitor sau inductor asupra CYP3A4, poate influenţa metabolizarea tacrolimus, crescând sau scăzând, prin urmare, concentraţiile.sanguine ale acestuia. De aceea, dacă se administrează, concomitent, substanţe ce pot inflenţa metabolizarea prin CYP3A, se recomandă monitorizarea concentraţiilor sanguine de tacrolimus, cu ajustarea corespunzătoare a dozei de tacrolimus pentru menţinerea unei expuneri similare (vezi capitolele 4.2 şi 4.4). Inhibitori ai metabolizării Din punct de vedere clinic, s-a demonstrat că următoarele substanţe pot creşte concentraţiile sanguine de tacrolimus: S-au observat interacţiuni semnificative cu medicamente antifungice cum ar fi ketoconazol, fluconazol, itraconazol şi voriconazol, cu eritromicina şi cu inhibitorii proteazici utilizaţi în infecţia cu HIV (de exemplu, ritonavir). Administrarea concomitentă a substanţelor citate poate necesită reducerea dozelor de tacrolimus la aproape toţi pacienţii.Studiile farmacocinetice au arătat că aceste creşteri ale concentraţiilor sanguine sunt în principal rezultatul creşterii biodisponibilităţii orale a tacrolimusului datorită inhibării metabolizării la nivel gastrointestinal. Efectele asupra clearance-ului hepatic sunt mai puţin pronunţate. Au fost constatate interacţiuni mai slabe cu: clotrimazol, claritromicină, josamicină, nifedipină, nicardipină, diltiazem, verapamil, danazol, etinilestradiol, omeprazol şi nefazodonă. In vitro s-a demonstrat că următoarele substanţe sunt potenţiali inhibitori ai metabolizării tacrolimus: bromocriptina, cortizonul, dapsona, ergotamina, gestoden, lidocaina, mefenitoina, miconazol, midazolam, nilvadipina, noretindrona, chinidina, tamoxifen, (triacetil)oleandomicina. S-a raportat că sucul de grepfrut creşte valorile concentraţiei de tacrolimus şi, de aceea, trebuie evitat. Lansoprazolul şi ciclosporina pot fi potenţiali inhibitori ai metabolizării mediate de CYP3A4 a tacrolimus şi astfel determina creşterea concentraţiei sanguine a acestuia. Inductori ai metabolizării Din punct de vedere clinic, s-a demonstrat că următoarele substanţe pot scădea concentraţiile sanguine de tacrolimus: S-au observat interacţiuni semnificative cu rifampicina, fenitoina, sunătoare (Hypericum perforatum), ceea ce va necesita creşterea dozei de tacrolimus la aproape toţi pacienţii. Interacţiuni semnificative clinic au mai fost semnalate şi în cazul fenobarbitalului. S-a demonstrat că dozele de întreţinere de corticosteroizi reduc concentraţiile sanguine de tacrolimus. Dozele mari de prednisolon sau metilprednisolon, administrate în tratamentul rejetului acut, pot să crescă sau să scadă concentraţiile sanguine de tacrolimus. Carbamazepina, metamizolul şi izoniazida pot reduce concentraţiile de tacrolimus. Efectul tacrolimus asupra metabolizării altor medicamente Tacrolimus este un cunoscut inhibitor al CYP3A4; astfel, utilizarea lui concomitent cu alte medicamente, despre care se ştie că sunt metabolizate de CYP3A4, poate afecta metabolizarea acestora. Timpul de înjumătăţire plasmatică al ciclosporinei este crescut când se administrează concomitent cu tacrolimus. În plus, pot apărea şi efecte sinergice/aditive nefrotoxice. De aceea, nu se recomandă administrarea asociată a ciclosporinei şi a tacrolimus. Administrarea de tacrolimus la pacienţi aflaţi anterior,în tratament cu ciclosporină impune prudenţă (vezi pct. 4.2 şi 4.4). S-a demonstrat că tacrolimus creşte concentraţia sanguină a fenitoinei. Întrucât tacrolimus poate reduce clearance-ul anticoncepţionalelor sterioidiene, crescând expunerea hormonală, o atenţie deosebită trebuie acordată luării deciziilor legate de tratamentul contraceptiv. Sunt puţine date disponibile despre interacţiunea dintre tacrolimus şi statine. Datele clinice care sugerează că farmacocinetica statinelor este, în mare măsură, neinfluenţată de administrarea concomitentă a tacrolimusului. O serie de studii efectuate pe animale au demonstrat că tacrolimus poate să reducă clearance-ul şi să prelungească timpul de înjumătăţire plasmatică al pentobarbitalului şi al antipirinei.

Alte potenţiale interacţiuni care pot duce la creşterea expunerii sistemice la tacrolimus Prokinetice ca metoclopramidă sau cisapridă. Cimetidina. Hidroxid de magneziu-aluminiu. Alte interacţiuni care au condus la efecte clinice nocive Administrarea concomitentă de tacrolimus cu medicamente cunoscute a fi nefrotoxice sau neurotoxice poate accentua asemenea efecte (de exemplu, aminoglicozide, inhibitori de girază, vancomicina, cotrimoxazol, AINS, ganciclovir sau aciclovir). Creşterea nefrotoxicităţii a fost observată după administrarea de amfotericină B şi ibuprofen în asociere cu tacrolimus. Întrucât tratamentul cu tacrolimus poate fi asociat cu hiperpotasemie sau poate accentua o hiperpotasemie preexistentă, se recomandă evitarea aportului crescut de potasiu şi a diureticelor care economisesc potasiu (de exemplu, amilorid, triamteren sau spironolactonă). Imunosupresoarele pot modifica răspunsul faţă de vaccinare; de aceea, e posibil ca vaccinarea în timpul tratamentului cu tacrolimus să fie mai puţin eficace. Se recomandă evitarea vaccinurilor vii atenuate. Capacitatea leg rii de proteine Tacrolimus se leagă extensiv de proteinele plasmatice. Trebuie avute în vedere posibilele interacţiuni cu alte medicamente cunoscute a avea o afinitate crescută faţă de proteinele plasmatice (de exemplu, AINS, anticoagulantele orale sau antidiabeticele orale). 4.6 Sarcina şi alăptarea S-a demonstrat că, la om, tacrolimus poate traversa placenta. Numărul limitat al datelor de la pacientele cu transplant nu a permis identificarea unui risc crescut al evenimentelor adverse în timpul sau asupra evoluţiei sarcinii sub tratament cu tacrolimus, în comparaţie cu alte imunosupresoare. Până în prezent, nu sunt disponibile alte date epidemiologice relevante. Având în vedere necesitatea tratamentului, la femeile gravide poate fi luată în considerare administrarea de tacrolimus când nu sunt disponibile alte soluţii mai sigure şi când beneficiul urmărit justifică potenţialele riscuri asupra fătului. În caz de expunere in utero, se recomandă monitorizarea nou-născuţilor pentru potenţialele evenimente adverse ale tacrolimus (în special efecte renale). Există riscul de naştere prematură (<37 de săptămâni) precum şi cel de hiperpotasemie la nou-născuţi (incidenţă 8 din 111 nou-născuţi, aceasta este 7,2%), care, totuşi, se normalizează spontan. La şobolani şi iepuri, tacrolimusul a determinat toxicitate embriofetală, la doze demonstrate a fi toxice pentru mamă (vezi pct. 5.3). Tacrolimus a afectat fertilitatea la şobolanii de sex masculin (vezi pct. 5.3). ăAlăptarea S-a demonstrat că, la om, tacrolimus este excretat în lapte. Întrucât nu pot fi excluse efectele nocive asupra nou-născutului, femeile nu trebuie să alăpteze pe durata tratamentului cu Advagraf. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Tacrolimus poate induce tulburări de vedere şi neurologice. Acest efect poate fi accentuat dacă Advagraf se administrează concomitent cu alcool etilic. 4.8 Reacţii adverse Având în vedere afecţiunea de bază şi administrarea simultană a mai multor medicamente, profilul reacţiilor adverse asociate medicamentelor imunosupresoare este, deseori, dificil de stabilit. Multe dintre reacţiile adverse enumerate mai jos sunt reversibile şi/sau răspund la reducerea dozei. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 la <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 la <1/100); rare (≥1/10000 la <1/1000); foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Tulburări cardiace frecvente: boală coronariană ischemică, tahicardie mai puţin frecvente: aritmii ventriculare şi stop cardiac, insuficienţă cardiacă, cardiomiopatie, hipertrofie ventriculară, aritmii supraventriculare, palpitaţii, anomalii ECG, anomalii de frecvenţă cardiacă şi puls rare: pericardită foarte rare: anomalii ecocardiografice Tulburări ale sistemului nervos foarte frecvente: tremor, cefalee frecvente: convulsii, tulburarea conştienţei, parestezii şi disestezii, neuropatie periferică, ameţeli, afectarea scrisului, afectarea sistemului nervos mai puţin frecvente: comă, hemoragii la nivelul sistemului nervos central şi accidente vasculare cerebrale, paralizii şi pareze, encefalopatie, afectarea vorbirii şi a limbajului, amnezie rare: hipertonie foarte rare: miastenie Tulburări acustice şi vestibulare frecvente: tinitus mai puţin frecvente: hipoacuzie rare: surditate neurosensorială foarte rare: afectarea auzului Tulburări gastro-intestinale foarte frecvente: diaree, greaţă frecvente: sindrom inflamator gastro-intestinal, ulcerare şi perforare gastro-intestinală, hemoragie gastro-intestinală, stomatită şi ulceraţii, ascită, vomismente, dureri gastro-intestinale şi abdominale, semne şi simptome de dispepsie, constipaţie, flatulenţă, balonare, scaune de consistenţă scăzută, semne şi simptome gastro-intestinale mai puţin frecvente: ileus paralitic, peritonită, pancreatită acută şi cronică, hiperamilazemie, sindrom de reflux gastroesofagian, evacuare gastrică dificilă rare: subileus, pseudochist pancreatic Tulburări hematologice şi limfatice frecvente: anemie, leucopenie, trombocitopenie, leucocitoză, anomalii eritrocitare mai puţin frecvente: coagulopatii, probe de coagulare şi de sângerare anormale, pancitopenie, neutropenie rare: purupră trombotică trombocitopenică, hipoprotrombinemie Tulburări oculare frecvente: vedere înceţoşată, fotofobie, afecţiuni oculare mai puţin frecvente: cataractă rare: cecitate Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale frecvente: dispnee, boli pulmonare parenchimatoase, pleurezie, faringită, tuse, congestie şi inflamaţie nazală mai puţin frecvente: insuficienţă respiratorie, boli de tract respirator, astm bronşic rare: sindrom de detresă respiratorie acută Tulburări renale şi ale căilor urinare

foarte frecvente: alterarea funcţiei renale frecvente: insuficienţă renală, insuficienţă renală acută, oligurie, necroză tubulară renală, nefropatie toxică, anomalii urinare, simptome vezicale şi uretrale mai puţin frecvente: anuria, sindrom hemolitic uremic foarte rare: nefropatie, cistită hemoragică Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat frecvente: prurit, erupţii cutanate, alopecie, acnee, hipersudoraţie mai puţin frecvente: dermatită, fotosensibilitate rare: necroliză epidermică toxică (sindrom Lyell) foarte rare: sindrom Stevens Johnson Tulburări endocrine rare: hirsutism Infecţii şi infestări Similar altor medicamente imunosupresoare potente, pacienţii trataţi cu tacrolimus au frecvent un risc crescut de infecţii (virale, bacteriene, fungice, cu protozoare). Poate fi agravată evoluţia unor infecţii preexistente. Pot apărea atât infecţii generalizate cât şi localizate. La pacienţii trataţi cu medicamente imunosupresoare, inclusiv Advagraf, au fost raportate atât cazuri de infecţii cu virusul BK asociate cu nefropatie, cât şi cazurile de infecţii cu virusul JC asociate cu leucoencefalopatie multifocală progresivă. Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi) Pacienţii trataţi cu medicamente imunosupresoare au un risc crescut de a dezvolta tumori maligne. Tratamentul cu tacrolimus a fost asociat cu dezvoltarea de tumori benigne dar şi maligne, inclusiv afecţiuni limfoproliferative asociate VEB şi tumori maligne cutante. Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare frecvente: astenie, febră, edem, durere şi discomfort, creşterea fosfatazei alcaline sanguine, creştere în greutate, tulburări de percepere a temperaturii corpului Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv frecvente: artralgii, crampe musculare, dureri la nivelul extremităţilor, dorsalgii mai puţin frecvente: afectare articulară Tulburări metabolice şi de nutriţie foarte frecvente: hiperglicemie, diabet zaharat, hiperpotasemie frecvente: hipomagneziemie, hipofosfatemie, hipopotasemie, hipocalcemie, hiponatremie, supraîncărcare lichidiană, hiperuricemie, scăderea poftei de mâncare, anorexie, acidoză metabolică, hiperlipidemie, hipercolesterolemie, hipertrigliceridemie, alte diselectrolitemii mai puţin frecvente: deshidratare, hipoproteinemie, hiperfosfatemie, hipoglicemie Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate frecvente: disfuncţie primară a grefei S-a constatat existenţa unei serii de cazuri de erori de medicaţie, cum ar fi trecerea inadecvată, neintenţionată sau nesupravegheata de la tratamentul cu forma farmaceutică cu eliberare imediată sau prelungită de tacrolimus. S-a raportat un numar asociat de cazuri de rejet al organului transplantat (frecvenţa de apariţie a acestora nu a putut fi stabilită din datele disponibile). Tulburări vasculare foarte frecvente: hipertensiune arterială frecvente: evenimente hemoragice, tromboembolice şi ischemice, afcţiuni vasculare periferice, afecţiuni hipotensive de cauză vasculară puţin frecvente: infarct, tromboflebită profundă a membrelor, şoc

mai puţin frecvente: insuficienţă multiorganică, afectiuni asemănătoare gripei, intoleranţă la temperatura mediului, senzaţie de presiune toracică, nervozitate, senzaţie de anormalitate, creşterea lactat dehidrogenazei sanguine, scădere ponderală rare: sete, lipotimie, consţricţie toracică, diminuarea mobilităţii, ulcer foarte rare : creşterea volumului ţesutului adipos Tulburări ale sistemului imunitar Au fost observate reacţii alergice şi anafilactoide la pacienţi aflaţi în tratament cu tacrolimus (vezi pct. 4.4). Tulburări ale aparatului genital şi sânului mai puţin frecvente: dismenoree şi sângerare uterină Mecanism de acţiune şi efecte farmacodinamice La nivel molecular, efectele tacrolimus par a fi mediate prin legarea de o proteină citozolică (FKBP12), responsabilă de acumularea intracelulară a compusului. Complexul FKBP12-tacrolimus se leagă specific şi competitiv de calcineurină si o inhibă. Astfel este inhibată calea de transducţie calciu-dependentă a semnalului limfocitelor T, prevenind transcripţia unor gene care codifică limfokinele. Tacrolimus este un medicament imunosupresor de potenţă ridicată, a cărui acţiune a fost demonstrată experimental atât in vitro cât şi in vivo. În particular, tacrolimus inhibă formarea limfocitelor citotoxice, care sunt, în principal, responsabile de rejetul grefei. Tacrolimus inhibă activarea limfocitelor T şi a limfocitelor B dependente de limfocitele T helper, precum şi formarea limfokinelor (precum interleukinele 2, 3 şi γ interferon) şi expresia receptorului pentru interleukina 2. Tulburări hepatobiliare frecvente: anomalii ale enzimelor şi funcţiei hepatice, colestază şi icter, leziuni hepatocelulare şi hepatită, colangită rare: tromboză de arteră hepatică, boală veno-ocluzivă hepatică foarte rare: insuficienţă hepatică, stenoză de duct biliar Tulburări psihice foarte frecvente: insomnie frecvente: anxietate, confuzie şi dezorientare, depresie, dispoziţie depresivă, tulburări de dispoziţie, coşmaruri, halucinaţii şi tulburări mintale mai puţin frecvente: tulburări psihotice 4.9 Supradozaj Experienţa legată de supradozaj este relativ limitată. Au fost raportate câtvea cazuri de supradozaj accidental cu tacrolimus; simptomele citate au fost tremor, cefalee, greaţă şi vărsături, infecţii, urticarie, letargie, creşterea concentraţiilor serice de uree, creatinină şi alanil-aminotransferază. Nu este diponibil nici un antidot specific pentru tacrolimus. În caz de supradozaj, trebuie asigurate măsuri suportive generale şi tratament simptomatic. Datorită greutăţii moleculare crescute, a hidrosolubilităţii scăzute şi a legării extensive de eritrocite şi proteine plasmatice se anticipează că tacrolimus nu poate fi dializat. La câteva cazuri izolate, cu valori ale concentraţiilor plasmatice foarte mari, au fost efectuate cu succes proceduri de hemofiltrare sau hemodiafiltrare, pentru reducerea concentraţiilor toxice. În cazurile de intoxicare orală lavajul gastric şi/sau utilizarea de absorbanţi (precum cărbunele activat) pot fi de folos, dacă sunt realizate imediat după administrare. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: Inhibitori de calcineurină, codul ATC: L04AD02

Rezultatele din studiile clinice în care s-a administrat o dată pe zi tacrolimus sub formă de Advagraf Transplant renal A fost comparată eficacitatea şi siguranţa utilizării Advagraf şi Prograf la 667 de pacienţi transplantaţi renal trataţi de novo cu aceste medicamente, ambele în asociere cu micofenolat de mofetil (MMF) şi corticosteroizi. Rata de apariţie a episoadelor de rejet acut confirmat bioptic în primele 24 de săptămâni de tratament post-transplant a fost de 18,6% în grupul de pacienţi trataţi cu Advagraf (N= 331) şi de 14,9% în grupul pacienţilor trataţi cu Prograf (N=336). Diferenţa de tratament (Advagraf – Prograf) a fost de 3,8% (interval de încredere 95% [-2,1%, 9,6%]). Rata de supravieţuire a pacienţilor la 12 luni post-transplant a fost de 96,9% pentru Advagraf şi de 97,5% pentru Prograf; în grupul pacienţilor trataţi cu Advagraf s-au înregistrat 10 pacienţi decedaţi (3 femei, 7 bărbaţi) şi în grupul pacienţilor trataţi cu Prograf s-au înregistrat 8 pacienţi decedaţi (3 femei, 5 bărbaţi). Rata de supravieţuire a grefei la 12 luni post-transplant a fost de 91,5% în cazul pacienţilor trataţi cu Advagraf şi de 92,8% în cazul celor trataţi cu Prograf. A fost comparată eficacitatea şi siguranţa utilizării Prograf, ciclosporinei şi Advagraf la 638 de pacienţi transplantaţi renal trataţi de novo cu aceste medicamente, toate fiind administrate în asociere cu basiliximab, MMF şi corticosteroizi. Incidenţa de apariţie a eşecurilor terapeutice la 12 luni post-transplant (definite prin deces, pierderea grefei, rejet acut al grefei confirmat bioptic sau lipsa evaluării prin neprezentarea pacientului) a fost de 14,0% în grupul de pacienţi trataţi cu Advagraf (N=214), 15,1% în grupul pacienţilor trataţi cu Prograf (N=212) şi de 17,0% în grupul pacienţilor trataţi cu ciclosporină (N=212). Diferenţa de tratament (Advagraf – ciclosporină) a fost de -3,0% (interval de încredere 95,2% [-9,9%, 4,0%]) pentru Advagraf comparativ cu ciclosporină şi de -1,9% (Prograf - ciclosporină)(interval de încredere 95,2% [-8,9%, 5,2%]) pentru Prograf comparativ cu ciclosporină. Rata de supravieţuire a pacienţilor la 12 luni post-transplant a fost de 98,6% pentru Advagraf, de 95,7% pentru Prograf şi de 97,6% pentru ciclosporină; în grupul pacienţilor trataţi cu Advagraf s-au înregistrat 3 pacienţi decedati (toţi bărbaţi), în grupul pacienţilor trataţi cu Prograf s-au înregistrat 10 pacienţi decedaţi (3 femei, 7 bărbaţi) şi în grupul pacienţilor trataţi cu ciclosporină s-au înregistrat 6 pacienţi decedaţi (3 femei, 3 bărbaţi). Rata de supravieţuire a grefei la 12 luni post-transplant a fost de 96,7% în cazul pacienţilor trataţi cu Advagraf, de 92,9% în cazul celor trataţi cu Prograf şi de 95,7% în cazul pacienţilor trataţi cu ciclosporină. Transplant pulmonar Transplant hepatic A fost comparată eficacitatea şi siguranţa utilizării Advagraf şi Prograf la 471 de pacienţi transplantaţi hepatic trataţi de novo cu aceste medicamente, ambele în asociere cu corticosteroizi. Rata de apariţie a episoadelor de rejet acut confirmat bioptic în primele 24 de săptămâni de tratament post-transplant a fost de 32,6% în grupul de pacienţi tratati cu Advagraf (N= 237), şi de 29,3% în grupul pacienţilor trataţi cu Prograf (N=234). Diferenţa de tratament (Advagraf – Prograf) a fost de 3,3% (interval de încredere 95% [-5,7%, 12,3%]). Rata de supravieţuire a pacienţilor la 12 luni post-transplant a fost de 89,2% pentru Advagraf şi de 90,8% pentru Prograf; în grupul pacienţilor trataţi cu Advagraf s-au înregistrat 25 de pacienţi decedaţi (14 femei, 11 bărbaţi) şi în grupul pacienţilor trataţi cu Prograf s-au înregistrat 24 de pacienţi decedaţi (5 femei, 19 bărbaţi). Rata de supravieţuire a grefei la 12 luni post-transplant a fost de 85,3% în cazul pacienţilor trataţi cu Advagraf şi de 85,6% în cazul celor trataţi cu Prograf. Rezultate din date publicate despre tacrolimus administrat de două ori pe zi ca Prograf capsule în alte transplante primare de organ Prograf a devenit un medicament imunosupresor acceptat şi în cazul transplantului pancreatic, pulmonar şi intestinal. Într-un studiu prospectiv publicat a fost analizat Prograf cu administrare orală ca imunosupresor primar, la aproximativ 175 pacienţi cu transplant pulmonar, 475 bolnavi cu transplant pancreatic şi 630 pacienţi cu transplant intestinal. Profilul global de siguranţă al Prograf pe cale orală, în aceste studii, pare să fie similar cu cel raportat de studiile mari, unde Prograf a fost folosit ca tratament primar la pacienţi cu transplant hepatic, renal sau cardiac. Rezultatele celor mai importante studii sunt sintetizate mai jos.

Analiza interimară a unui recent studiu multicentric în care s-a administrat Prograf pe cale orală a cuprins 110 pacienţi care au fost repartizaţi aleatoriu 1:1, fie în grupul trataţi cu tacrolimus, fie în cel

cu ciclosporină. Tacrolimus a fost administrat, iniţial, intravenos, în perfuzie continuă, în doză de 0,01-0,03 mg/kg şi zi sau oral în doză de 0,05-0,3 mg/kg şi zi. În primul an post-transplant s-a obţinut o incidenţă mai mică a episoadelor de rejet acut în lotul pacienţilor trataţi cu tacrolimus comparativ cu ciclosporină (11,5% versus 22,6%) şi o incidenţă mai scăzută a rejetului cronic, a sindromului de bronşiolită obliterantă (2,86% versus 8.57%). Rata de supravieţuire a pacienţilor la un an post-transplant a fost de 80,8% în grupul tratat cu tacrolimus şi de 83% în cel tratat cu ciclosporină (Treede et al., 3rd ICI San Diego, US, 2004;Abstract 22). Un alt studiu randomizat a cuprins 66 de pacienţi trataţi cu tacrolimus versus 67 de subiecţi trataţi cu ciclosporină. Iniţial, tacrolimus a fost administrat intravenos, în perfuzie continuă, în doză de 0,025 mg/kg şi zi, iar oral, în doză de 0,15 mg/kg şi zi, cu ajustarea dozelor pentru menţinerea unor concentraţii minime de tacrolimus între 10 şi 20 ng/ml. Supravieţuirea pacienţilor la un an post-transplant a fost de 83%, în lotul tratat cu tacrolimus, şi de 71%, în cel cu ciclosporină, iar rata de supravieţuire la doi ani a fost de 76% şi, respectiv, de 66%. Episoadele de rejet acut per 100 de pacienţi-zile au fost numeric mai puţine în lotul tratat cu tacrolimus (0,85 episoade) decât în cel tratat cu ciclosporină (1,09 episoade). Bronşiolita obliterantă a apărut la 21,7% pacienţi din grupul tacrolimus, comparativ cu 38,0% dintre cei din lotul tratat cu ciclosporină (p = 0,025). Un număr semnificativ mai mare de subiecţi trataţi cu ciclosporină (n = 13) a necesitat înlocuirea acesteia cu tacrolimus, decât numărul celor trataţi cu tacrolimus, care a necesitat trecerea la tratament cu ciclosporină (n = 2) (p = 0,02) (Keenan et al., Ann Thoracic Surg 1995;60:580). Într-un alt studiu, desfăşurat în două centre, 26 de pacienţi au fost repartizaţi aleatoriu în lotul tratat cu tacrolimus versus 24 de pacienţi în lotul tratat cu ciclosporină. Iniţial, tacrolimus a fost administrat intravenos, în perfuzie continuă, în doză de 0,05 mg/kg şi zi, iar oral, în doză de 0,1-0,3 mg/kg şi zi, cu ajustarea dozelor pentru menţinerea unor concentraţii minime de tacrolimus între 12 şi 15 ng/ml. Supravieţuirea pacienţilor la un an post-transplant a fost de 73,1%, în lotul tratat cu tacrolimus, şi de 79,2%, în cel cu ciclosporină. Perioada făra episoade de rejet acut a fost mai lungă în lotul tratat cu tacrolimus la 6 luni (57,7% versus 45,8%) şi la un an post-transplnat (50% versus 33,3%) (Treede et al., J Heart Lung Transplant 2001;20:511). Cele trei studii au relevat rate similare de supravieţuire. Incidenţa episoadelor de rejet acut a fost numeric mai scăzută la pacienţii trataţi cu tacrolimus, în toate cele trei studii, iar într-unul dintre experimente a fost raportată o incidenţă semnificativ mai scăzută a bronşiolitei obliterante la pacienţii trataţi cu tacrolimus. Transplantul pancreatic Un studiu multicentric cu Prograf administrat pe cale orală a inclus 205 pacienţi la care s-a efectuat simultan transplant renal şi pancreatic; ei au fost repartizaţi în două loturi, unul tratat cu tacrolimus (n=103) şi celălalt, cu ciclosporină (n=102). Doza iniţială orală de tacrolimus per protocol a fost de 0,2 mg/kg şi zi, cu ajustarea ulterioară a dozelor pentru menţinerea unor concentraţii minime de tacrolimus între 8 şi 15 ng/ml, până în ziua 5, şi între 5 şi 10 ng/mL după luna 6 post-transplant. Supravieţuirea grefei pancreatice la un an a fost semnificativ mai mare în cazul tacrolimus: 91,3% versus 74,5% cu ciclosporină (p < 0,0005), în timp ce supravieţuirea grefei renale a fost similară în cele două grupuri. În total, 34 de pacienţi au necesitat schimbarea tratamentului cu tacrolimus în loc de ciclosporină, în timp ce doar şase bolnavi trataţi cu tacrolimus au necesitat terapii alternative. (Bechstein et al., Transplantation 2004;77:1221). Transplantul intestinal Au fost publicate rezultatele unui singur studiu clinic, monocentric, care a urmărit eficacitatea Prograf pe cale orală ca tratament primar post-transplant intestinal. Ele au arătat că rata de supravieţuire a celor 155 de pacienţi (65cu transplant doar intestinal, 75 hepatic şi intestinal, şi 25 multivisceral) trataţi cu tacrolimus şi prednison a fost de 75% la un an, 54% la cinci ani şi de 42% la 10 ani. În primii ani, doza iniţială de tacrolimus oral a fost 0,3 mg/kg şi zi. Rezultatele au fost îmbunătăţite permanent, pe măsura creşterii experienţei în decursul celor 11 ani. Astfel, se consideră că la ameliorarea rezultatelor de-a lungul timpului au contribuit diverse inovaţii, precum tehnicile de detectare precoce a infecţiei cu Epstein-Barr (VEB) sau VCM, augmentarea măduvei osoase, utilizarea ca adjuvant a antagonistului de interleukină-2 daclizumab, doze iniţial mai scăzute de tacrolimus cu valori ţintă ale concentraţiei minime de tacrolimus între 10 şi 15 ng/ml şi, mult mai recent, iradierea grefei. (Abu-Elmagd et al., Ann Surg 2001;234:404). 5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie S-a demonstrat că, la om, tacrolimus poate fi absorbit la nivelul tractului gastrointestinal. Disponibilul de tacrolimus este în general rapid absorbit. Advagraf este o formă farmaceutică cu eliberare prelungită a tacrolimus, cu un profil de absorbţie orală extins, cu un timp mediu de atingere a Cmax de aproximativ 2 ore. Absorbţia este variabilă şi biodisponibilitatea orală a tacrolimus (investigată cu forma farmaceutică Prograf) este între 20% - 25% (cu variaţii individuale la adulţi între 6%-43%). Biodisponibilitatea orală a Advagraf a fost redusă când acesta a fost administrat după mese. Rata şi gradul de absorbţie al Advagraf au fost reduse când acesta a fost administrat cu alimente. Fluxul biliar nu influenţează absorbţia tacrolimus şi, de aceea, tratamentul cu Advagraf se poate iniţia pe cale orală. Există o strânsă corelaţie între ASC şi valorile concentraţiei sanguine minime la starea de echilibru ale Advagraf. De aceea, monitorizarea acestor concentratii sanguine minime estimează fidel expunerea sistemică. Distribuţie şi eliminare La om, distribuţia tacrolimusului după perfuzie intravenoasă poate fi descrisă drept bifazică. În circulaţia sistemică, tacrolimusul se leagă strâns de eritrocite, într-un raport de distribuţie de aproximativ 20:1 sânge total/concentraţie plasmatică. În plasmă, tacrolimus este legat de proteine plasmatice (> 98,8%), în special de albumina serică şi de α-1-acid glicoproteina. Tacrolimus se distribuie pe scară largă în organism. Volumul de distribuţie la starea de echilibru în funcţie de concentraţia plasmatică este de aproximativ 1 300 l (la subiecţi sănătoşi). În funcţie de concentraţia în sânge are o valoare medie de 47,6 l. Tacrolimus este o substanţă cu un clearance scăzut. La subiecţii sănătoşi, clearance-ul total mediu al organismului, estimat în funcţie de concentraţia sanguină, a fost de 2,25 l/h. La adulţii cu transplant hepatic, renal sau cardiac s-au înregistrat valori de 4,1 l/h, respectiv de 6,7 l/h şi 3,9 l/h. Valoarea mai mare a clearance-ului observată post-transplant poate fi explicată de anumiţi factori, precum valorile scăzute ale hematocritului şi proteinemiei, care determină creşterea fracţiunii libere a tacrolimus sau accelerarea metabolică indusă de corticosteroizi. Timpul de înjumătăţire a tacrolimusului este lung şi variabil. La subiecţii sănătoşi, durata medie a timpului de înjumătăţire în sângele total este de aproximativ 43 de ore. Metabolizare si biotransformare Tacrolimus este extensiv metabolizat hepatic, în special de citocromul P450-3A4. Se consideră, de asemenea că tacrolimus este metabolizat considerabil şi la nivelul peretelui intestinal. Au fost identificaţi câţiva metaboliţi. In vitro s-a demonstrat că doar unul dintre ei are o activitate imunosupresoare similară cu a tacrolimus. Ceilalţi metaboliţi au o activitate imunosupresoare minimă sau absentă. În circulaţia sistemică, doar unul dintre metaboliţii inactivi este prezent în concentraţii scăzute. Prin urmare, metaboliţii nu influenţează activitatea farmacologică a tacrolimus. Eliminare După administrarea intravenoasă sau orală a tacrolimus marcat cu 14C, cea mai mare parte a radiotrasorului a fost eliminată prin fecale. Aproximativ 2% a fost eliminată prin urină. Mai puţin de 1% din tacrolimus nemodificat a fost decelat în urină şi fecale, indicând faptul că tacrolimus este metabolizat aproape complet înainte de eliminare: calea biliară este principala cale de eliminare. 5.3 Date preclinice de siguranţă Rinichii şi pancreasul reprezintă principalele organe afectate în studiile de toxicitate efectuate la şobolani şi la babuini. La şobolani, tacrolimus a determinat efecte toxice la nivelul sistemului nervos şi ochilor. După administrarea intravenoasă de tacrolimus la iepuri au fost constatate efecte cardiotoxice reversibile. La şobolani şi iepuri s-a observat toxicitate embriofetală, care a fost limitată la cazurile la care s-a înregistrat toxicitate semnificativă maternă. La şobolani, funcţia reproductivă a femelelor, inclusiv naşterea, a fost afectată la doze toxice, cu reducerea greutăţii la naştere, a viabilităţii şi a creşterii. La şobolani s-a observat un efect negativ al tacrolimus asupra fertilităţii masculilor, constând în reducerea numărului şi motilităţii spermatozoizilor.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Conţinutul capsulei: Hipromeloză Etilceluloză Lactoză monohidrat Stearat de magneziu. Învelişul capsulei: Dioxid de titan (E 171) Oxid galben de fer (E172) Oxid roşu de fer (E172) Gelatină. Cerneala de inscripţionare (Opacode S-1-15083): Shellac Lecitină (soia) Simeticonă Oxid roşu de fer (E172) Hidroxipropil celuloză. 6.2 Incompatibilităţi Tacrolimus nu este compatibil cu PVC. Tuburile, seringile şi alte echipamente utilizate pentru prepararea unei suspensii din conţinutul Advagraf capsule trebuie să nu conţină PVC. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani. După deschiderea ambalajului din aluminiu: 1 an. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra în ambalajul original, la loc uscat pentru a fi protejat de umiditate. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Blister transparent din aluminiu /PVC-PVDC ambalat într-o pungă din aluminiu cu desicant. 10 capsule per blister. Mărimea ambalajului: 30, 50 şi 100 capsule cu eliberare prelungită. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Fără cerinţe speciale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Astellas Pharma Europe B.V. Elisabethhof 19

2353 EW Leiderdorp Olanda 8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/07/387/007 EU/1/07/387/008 EU/1/07/387/010 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI 23/04/2007 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI {LL/AAAA}

ANEXA II A. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE FABRICAŢIE RESPONSABIL PENTRU ELIBERAREA SERIEI B. CONDIŢIILE EMITERII AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

A. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE FABRICAŢIE RESPONSABIL PENTRU ELIBERAREA SERIEI Numele şi adresa producătorului responsabil pentru eliberarea seriei Astellas Ireland Co. Ltd Killorglin Co. Kerry Irlanda B. CONDIŢIILE EMITERII AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

• CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA IMPUSE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Medicament cu eliberare pe bază de prescripţie medicală restrictivă (vezi Anexa I: Rezumatul Caracteristicilor Produsului, pct. 4.2).

• CONDIŢII SAU RESTRICŢII CU PRIVIRE LA SIGURANŢA ŞI EFICACITATEA UTILIZĂRII MEDICAMENTULUI

Nu este cazul.

• ALTE CONDIŢII

Planul de management al riscului Deţinătorul Autorizaţiei de Punere pe Piaţă se obligă să desfăşoare studiile şi activităţile de farmacovigilenţă suplimentare detaliate în Planul de farmacovigilenţă, aşa cum s-a stabilit în versiunea 3.2 a Planului de management al riscului (PMR) prezentat în Modulul 1.8.2.al Cererii de autorizare de punere pe piaţă. şi orice actualizări ulterioare ale PMR aprobate de către CHMP. Conform Ghidului CHPM referitor la Sistemul de Management al Riscului pentru medicamentele de uz uman, orice variantă actualizată a PMR trebuie depusă în acelaşi timp cu Raportul Periodic Actualizat referitor la Siguranţă (RPAS). Suplimentar, un PMR actualizat trebuie depus

- Când este primită o nouă informaţie care poate avea un impact asupra Specificaţiilor actuale de siguranţă, planului de farmacovigilenţă sau activităţilor de reducere la minimum a riscului
- În interval de 60 de zile de la atingerea unui obiectiv important (de farmacovigilenţă sau de reducere la minimum a riscului)
- La cererea EMEA

ANEXA III ETICHETAREA ŞI PROSPECTUL

A. ETICHETAREA

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR Advagraf 0,5 mg capsule cu eliberare prelungită (cutie 30, 50, 100) 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Advagraf 0,5 mg capsule cu eliberare prelungită Tacrolimus 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI ACTIVE Fiecare capsulă conţine: tacrolimus 0,5 mg 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Mai conţine : lactoză, pentru informaţii suplimentare, vezi prospectul 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL 30 capsule cu eliberare prelungită 50 capsule cu eliberare prelungită 100 capsule cu eliberare prelungită 5. MODUL ŞI CALEA DE ADMINISTRARE Orală. O dată pe zi. A se citi prospectul înainte de utilizare. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor. 7. ALTĂ ATENŢIONARE SPECIALĂ, DACĂ ESTE NECESARĂ A nu se înghiţi desicantul. 8. DATA DE EXPIRARE EXP: {LL/AAAA} Utilizaţi toate capsulele în termen de un an de la deschiderea pungii din aluminiu şi înainte de termenul de expirare. 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE

A se păstra în ambalajul original, la loc uscat pentru a fi protejat de umiditate. 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Astellas Pharma Europe B.V. Elisabethhof 19 2353 EW Leiderdorp Olanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/07/387/001 30 capsule EU/1/07/387/002 50 capsule EU/1/07/387/009 100 capsule 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot: {număr} 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală. 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Advagraf 0,5 mg

MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ Advagraf 0,5 mg capsule cu eliberare prelungită (Blister) 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Advagraf 0,5 mg capsule cu eliberare prelungită Tacrolimus 2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Astellas Pharma Europe B.V. 3. DATA DE EXPIRARE EXP: {LL/AAAA} 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot: {număr} 5. ALTE INFORMAŢII O dată pe zi

MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE MICI Advagraf 0,5 mg capsule cu eliberare prelungită ( Pungă de aluminiu 30, 50 ) 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Advagraf 0,5 mg capsule cu eliberare prelungită Tacrolimus Orală 2. MODUL DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. 3. DATA DE EXPIRARE EXP: {LL/AAAA} Utilizaţi toate capsulele în termen de un an de la deschiderea pungii din aluminiu şi înainte de termenul de expirare. 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot: {număr} 5. CONŢINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZĂ 30 capsule cu eliberare prelungită 50 capsule cu eliberare prelungită 6. ALTE INFORMAŢII O dată pe zi

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL Advagraf 1 mg capsule cu eliberare prelungită (cutie 30, 50, 60, 100) 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Advagraf 1 mg capsule cu eliberare prelungită Tacrolimus 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI ACTIVE Fiecare capsulă conţine: tacrolimus 1 mg 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Mai conţine : lactoză pentru informaţii suplimentare vezi prospectul 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL 30 capsule cu eliberare prelungită 50 capsule cu eliberare prelungită 60 capsule cu eliberare prelungită 100 capsule cu eliberare prelungită 5. MODUL ŞI CALEA DE ADMINISTRARE Orală. O dată pe zi. A se citi prospectul înainte de utilizare. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor. 7. ALTĂ ATENŢIONARE SPECIALĂ, DACĂ ESTE NECESARĂ A nu se înghiţi desicantul. 8. DATA DE EXPIRARE EXP: {LL/AAAA} Utilizaţi toate capsulele în termen de un an de la deschiderea pungii de aluminiu şi înainte de termenul de expirare.

9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra în ambalajul original, la loc uscat pentru a fi protejat de umiditate. 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Astellas Pharma Europe B.V. Elisabethhof 19 2353 EW Leiderdorp Olanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/07/387/003 30 capsule EU/1/07/387/004 50 capsule EU/1/07/387/005 60 capsule EU/1/07/387/006 100 capsule 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot: {număr} 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală. 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Advagraf 1 mg

MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ Advagraf 1 mg capsule cu eliberare prelungită (Blister) 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Advagraf 1 mg capsule cu eliberare prelungită Tacrolimus 2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Astellas Pharma Europe B.V. 3. DATA DE EXPIRARE EXP: {LL/AAAA} 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot: {număr} 5. ALTE INFORMAŢII O dată pe zi

MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE MICI Advagraf 1 mg capsule cu eliberare prelungită (Pungă de aluminiu 30, 50, 60, 100) 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Advagraf 1 mg capsule cu eliberare prelungită Tacrolimus Administrare orală 2. MODUL DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. 3. DATA DE EXPIRARE EXP: {LL/AAAA} Utilizaţi toate capsulele în termen de un an de la deschiderea pungii din aluminiu şi înainte de termenul de expirare. 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot: {număr} 5. CONŢINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZĂ 30 capsule cu eliberare prelungită 50 capsule cu eliberare prelungită 60 capsule cu eliberare prelungită 100 capsule cu eliberare prelungită 6. ALTE INFORMAŢII O dată pe zi

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR Advagraf 5 mg capsule cu eliberare prelungită (cutie 30, 50, 100) 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Advagraf 5 mg capsule cu eliberare prelungită Tacrolimus 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI ACTIVE Fiecare capsulă conţine: tacrolimus 5 mg 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Mai conţine : lactoză, pentru informaţii suplimentare, vezi prospectul 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL 30 capsule cu eliberare prelungită 50 capsule cu eliberare prelungită 100 capsule cu eliberare prelungită 5. MODUL ŞI CALEA DE ADMINISTRARE Orală. O dată pe zi. A se citi prospectul înainte de utilizare. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor. 7. ALTĂ ATENŢIONARE SPECIALĂ, DACĂ ESTE NECESARĂ A nu se înghiţi desicantul. 8. DATA DE EXPIRARE EXP: {LL/AAAA} Utilizaţi toate capsulele în termen de un an de la deschiderea pungii di aluminiu şi înainte de termenul de expirare. 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE

A se păstra în ambalajul original, la loc uscat pentru a fi protejat de umiditate. 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Astellas Pharma Europe B.V. Elisabethhof 19 2353 EW Leiderdorp Olanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/07/387/007 30 capsule EU/1/07/387/008 50 capsule EU/1/07/387/010 100 capsule 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot: {număr} 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală. 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Advagraf 5 mg

MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ Advagraf 5 mg capsule cu eliberare prelungită (Blister) 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Advagraf 5 mg capsule cu eliberare prelungită Tacrolimus 2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Astellas Pharma Europe B.V. 3. DATA DE EXPIRARE EXP: {LL/AAAA} 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot: {număr} 5. ALTE INFORMAŢII O dată pe zi

MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE MICI Advagraf 5 mg capsule cu eliberare prelungită ( Pungă de aluminiu 30, 50) 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ŞI CALEA DE ADMINISTRARE Advagraf 5 mg capsule cu eliberare prelungită Tacrolimus Orală 2. MODUL DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. 3. DATA DE EXPIRARE EXP: {LL/AAAA} Utilizaţi toate capsulele în termen de un an de la deschiderea ambalajului de aluminiu, înainte de termenul de expirare. 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot: {număr} 5. CONŢINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZĂ 30 capsule cu eliberare prelungită 50 capsule cu eliberare prelungită 6. ALTE INFORMAŢII O dată pe zi

B. PROSPECTUL

PROSPECT: INFORMAŢII PENTRU UTILIZATOR Advagraf 0,5 mg capsule cu eliberare prelungită Advagraf 1 mg capsule cu eliberare prelungită Advagraf 5 mg capsule cu eliberare prelungită Tacrolimus Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să utilizaţi acest medicament. - Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. - Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. - Acest medicament a fost prescris pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleaşi simptome cu ale dumneavoastră. - Dacă vreuna dintre reacţiile adverse devine gravă sau dacă observaţi orice altă reacţie adversă nemenţionată în acest prospect, vă rugăm să-i spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului. În acest prospect găsiţi:

1. Ce este Advagraf şi pentru ce se utilizează
2. Înainte să utilizaţi Advagraf
3. Cum să utilizaţi Advagraf
4. Reacţii adverse posibile
5. Cum se păstrează Advagraf
6. Informaţii suplimentare

1. CE ESTE ADVAGRAF ŞI PENTRU CE SE UTILIZEAZĂ Advagraf capsule cu eliberare prelungită este o formă farmaceutică orală suplimentară a medicamentului deja disponibil, Prograf capsule. Advagraf se administrează o dată pe zi, în timp ce Prograf se administrază de două ori pe zi. Advagraf aparţine unui grup de medicamente denumite imunosupresoare. După un transplant de organ (ficat, rinichi), sistemul dumneavoastră imunitar va încerca să respingă noul organ. Advagraf este utilizat în scopul de a controla răspunsul imun, permiţând oraganismului dumneavoastră să accepte organul transplantat. Advagraf este frecvent utilizat în asociere cu alte medicamente care au rolul de a diminua activitatea sistemului imunitar. Advagraf mai poate fi recomandat în caz de rejet al organului transplantat, ficat, rinichi, cord sau oricare alt organ, sau dacă tratamentul anterior nu a putut controla răspunsul imun după transplant. 2. ÎNAINTE SĂ UTILIZAŢI ADVAGRAF Nu utilizaţi Advagraf

- dacă sunteţi alergic (hipersensibil) la tacrolimus sau la oricare dintre componentele Advagraf
- dacă sunteţi alergic (hipersensibil) la oricare antibiotic ce aparţine grupului de antibiotice macrolide (de exemplu eritromicina, claritromicina, josamicina).

Aveţi grijă deosebită când utilizaţi Advagraf - veţi avea nevoie să utilizaţi Advagraf zilnic, atâta timp cât este necesară imunosupresia, pentru a preveni rejetul organului transplantat. Trebuie să menţineţi legătura permanentă cu medicul dumneavoastră.

- Pe parcursul tratamentului cu Advagraf este posibil ca medicul dumneavoastră să dorească să efectuaţi anumite teste (de sânge, urinare, de evaluare a funcţiei cardiace, examen oftalmologic şi teste neurologice) din când în când. Este atitudinea corectă, iar rezultatele testelor îl vor ajuta pe medic să stabilească doza de Advagraf cea mai adecvată pentru dumneavoastră. - Evitaţi să luaţi orice remedii vegetale, de exemplu sunătoare (Hypericum perforatum) sau orice alte preparate vegetale întrucât pot influenţa eficacitatea tratamentului şi doza de Advagraf pe care ar trebui să o primiţi. Dacă nu sunteţi lămurit, vă rugăm să contactaţi medicul înainte de cosumul de preparate sau remedii vegetale. - Dacă aveţi probleme hepatice sau aţi avut o afecţiune care ar fi putut să vă afecteze ficatul, vă rugăm să le comunicaţi medicului întrucât poate fi necesară modificarea dozei de Advagraf pe care o primiţi. - Dacă aveţi diaree de cel puţin o zi, vă rugăm să anunţaţi medicul întrucât poate fi necesară ajustarea dozei de Advagraf pe care o primiţi. - Limitaţi expunerea la razele soarelui şi lumina UV în timpul administrării de Advagraf prin utilizarea unor obiecte de îmbrăcăminte cu rol de protecţie, precum şi utilizarea de creme cu indice înalt de fotoprotecţie. Aceasta se datorează potenţialul risc de apariţie a unor cancere de piele sub tratament imunosupresor. - Dacă este necesară efectuarea unor vaccinuri, vă rugăm să informaţi medicul îniante de administrarea lor. Medicul vă va informa asupra atitudinii optime. Utilizarea altor medicamente Vă rugăm să spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luaţi sau aţi luat recent orice alte medicamente, inclusiv dintre cele eliberate fără prescripţie medicală sau bazate pe plante. Advagraf nu trebuire utilizat în asociere cu ciclosporină. Concentraţiile Advagraf din sânge pot fi modificate de celelalte medicamente pe care le luaţi iar concentraţiile din sânge ale acelor medicamente pot fi influenţate de Advagraf, fiind necesară creşterea sau scăderea dozei de Advagraf. Vă rugăm să comunicaţi medicului în mod special dacă luaţi sau aţi luat recent medicamente având următoarele substanţe active: - medicamente antifungice sau antibiotice, în special cele cunoscute sub denumirea de macrolide, utilzate în tratamentul infecţiilor, de exemplu ketoconazol, fluconazol, itraconazol, voriconazol, clotrimazol, ertromicină, claritromcină, josamicină, şi rifampicină - inhibitori de protează utilizaţi în tratamentul infecţiei HIV de exemplu ritonavir - omeprazol, lansoprazol sau cimetidină, utilizate pentru tratamentul şi prevenirea ulcerului gastric - metoclopramidă, utilizată pentru tratamentul greţurilor şi vărsăturilor - cisapridă sau hidroxid de magneziu-aluminiu, utilizate pentru tratamentul senzaţiei de arsură din capul pieptului - contraceptive orale sau alte tratamente hormonale cu etinilestradiol sau tratamente anticoncepţionale cu danazol - nifedipină, nicardipină, diltiazem şi verapamil sau alte medicamente pentru tratamentul hipertensiunii arteriale sau afecţiunilor cardiace - medicamente cunoscute sub denumirea de “statine”, utilizate în tratamentul valorilor crescute ale colesterolului şi trigliceridelor - fenitoina sau fenobarbitalul, folosite pentru tratamentul epilepsiei - prednisolon şi metilprednisolon, aparţinând clasei corticosteroizi. - nefazodona, utilizată pentru tratamentul depresiei - sunătoare (Hypericum perforatum) Spuneţi medicului dumneavoastră dacă utilizaţi sau dacă este nevoie să utilizaţi ibuprofen, amfotericină B, antivirale (de exemplu aciclovir). Acestea pot agrava problemele renale sau nervoase dacă sunt administrate simultan cu Advagraf.

Medicul trebuie de asemenea informat dacă în timpul tratamentului cu Advagraf luaţi suplimente de potasiu sau diuretice ce economisesc potasiu (de exemplu amilorid, triamteren, sau spironolactonă),

anumite analgezice (aşa numitele antiinflamatoare noesteroidiene AINS, de exemplu, ibuprofen), anticoagulante sau antidiabetice orale. Dacă este necesară efectuarea unor vaccinuri, vă rugăm să informaţi medicul îniante de administrarea lor. Utilizarea Advagraf cu alimente şi băuturi În general trebuie să luaţi Advagraf pe stomacul gol sau cu o oră înainte sau 2-3 ore după masă. Trebuie evitat consumul de grepfrut sau suc de grapefruit în timpul tratamentului cu Advagraf. Sarcina si alăptarea Dacă doriţi să rămâneţi gravidă sau credeţi că sunteţi gravidă, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului pentru recomandări înainte de a lua orice medicament. Advagraf se excretă în laptele matern. De aceea nu trebuie să alăptaţi în timpul tratamentului cu Advagraf.. Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor Nu conduceţi vehicule şi nu folosiţi utilaje sau maşini dacă vă simţiţi ameţit sau somnolent sau dacă aveţi tulburări de vedere după adminsitrarea de Advagraf. Aceste efecte au fost frecvent observate în cazul consumului de băuturi alcoolice în timpul tratamentului cu Advagraf. Informaţii importante privind unele componente ale Advagraf Dacă medicul dumneavoastră v-a atenţionat că aveţi intoleranţă la unele categorii de glucide, vă rugăm să-l întrebaţi înainte de a lua acest medicament.

3. CUM SĂ UTILIZAŢI ADVAGRAF

Uutilizaţi întotdeauna Advagraf exact aşa cum v-a spus medicul dumneavoastră. Trebuie să discutaţi cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul dacă nu sunteţi sigur. Asiguraţi-vă ca primiţi aceaşi formă farmaceutică de tacrolimus de fiecare dată când vă ridicaţi medicamentul prescris pe reţetă, cu excepţia cazurilor în care medicul specialist în transplant a acceptat modificarea formei comerciale de tacrolimus recomandate. Acest medicament trebuie administrat o dată pe zi. Adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului imediat ce constataţi că aspectul medicamentului nu este acelaşi cu cel cu care sunteţi obişnuit sau dacă recomandările de administrare al dozelor s-a modificat, pentru a vă asigura că aţi primit medicaţia corectă. Doza iniţială pentru prevenirea rejetului organului transplantat va fi determinată de medic în funcţie de greutatea corporală. Doza iniţială imediat post-transplant variază în general în intervalul 0,10 – 0,30 mg per kg per zi în funcţie de organul transplantat. Doza depinde de starea generală şi de celelalte medicamente imunosupresoare administrate simultan. În cursul iniţierii tratamentului cu Advagraf, se vor face frecvent recoltari de sânge pentru teste necesare pentru stabilirea dozei corecte de către medicul dumneavoastră. După aceea, va fi necesară efectuarea periodică a analizelor de sânge pentru stabilirea dozei corecte şi pentru ajustarea acesteia din când în când. Medicul va reduce, de obicei, doza de Advagraf după stabilizarea stării clinice. Medicul vă va explica exact câte capsule să luaţi şi la ce interval. Advagraf se administrează o dată pe zi dimineaţa. În general, capsulele de Advagraf se vor administra pe stomacul gol sau cu cel puţin o oră înainte ori la 2-3 ore după masă. Capsulele trebuie înghiţite întregi cu un pahar de apă. Evitaţi consumul de grapepfruit şi sucul de grapefruit in timpul utilizării de Advagraf . Nu înghiţiţi coţinutul plicului desicant din punga de aluminiu.

Dacă utilizaţi mai mult decât trebuie din Advagraf

Dacă accidental aţi luat o cantitate prea mare de Advagraf mergeţi imediat la medic sau la cea mai apropiată unitate de primiri urgenţe.

Dacă uitaţi să luaţi Advagraf

Dacă aţi uitat să luaţi capsulele de Advagraf dimineaţa, luaţi-le cât se poate de repede în aceeaşi zi. Nu luaţi o doză dublă a doua zi dimineaţă.

Dacă încetaţi să luaţi Advagraf

Întreruperea tratamentului cu Advagraf poate creşte riscul rejetului organului transplantat. Nu întrerupeţi tratamentul decât dacă aşa v-a recomandat medicul. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. 4. REACŢII ADVERSE POSIBILE Ca toate medicamentele, Advagraf poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Medicamentele imunosupresoare, inclusiv Advagraf, reduc mecanismele proprii de apărare ale organismului pentru a vă împiedica organismul să respingă organul transplantat. În consecinţă, organismul dumneavoastră nu va mai lupta la fel de bine împotriva infecţiilor ca în mod normal. De aceea, dacă luaţi Advagraf, puteţi dezvolta mai multe infecţii decât în mod normal, cum ar fi infecţii la nivelul pielii, gurii, stomacului, intestinelor, plamânului şi căilor urinare. Pot apare reacţii adverse severe, inclusiv reacţiile alergice şi anafilactice. Au fost raportate tumori benigne şi maligne în timpul tratamentului cu Advagraf, ca rezultat al imunosupresiei. Posibilele reacţii adverse sunt enumerate în funcţie de următoarele categorii: Reacţii adverse foarte frecvente au apărut la cel puţin 1 pacient din 10 pacienţi. Reacţii adverse frecvente au apărut la mai puţin de 1 pacient din 10 dar la cel puţin 1 din 100 de pacienţi. Reacţii adverse mai puţin frevente au apărut la mai puţin de 1 pacient din 100 de pacienţi, dar la cel puţin 1 din 1000 de pacienţi. Reacţii adverse rare au apărut la mai puţin de 1 pacient din 1000 de pacienţi, dar la cel puţin 1 din 10000 de pacienţi. Reacţii adverse foarte rare au apărut la mai puţin de 1 pacient din 10000 de pacienţi. Reactii adverse foarte frecvente: - Creşterea concentratiei de glucoză din sânge, diabet zaharat, creşterea concentraţiei de potasiul din sânge - Dificultăţi de adormire - Tremurături, dureri de cap - Creşterea tensiunii arteriale - Diaree, greaţă - Probleme renale Reactii adverse frecvente: - Scăderea numărului celulelor din sânge (trombocite, globule roşii sau globule albe), creşterea numărului de globule albe, modificări ale numărului de globule roşii - Scăderea concentraţiei de magneziu, fosfat, potasiu, calciu sau sodiu din sânge, încărcare lichidiană, creşterea concentraţiei de acid uric sau a lipide în sânge, scăderea poftei de mâncare, creşterea acidităţii sanguine, alte modificări ale sărurilor sanguine

- Simptome de anxietate, confuzie şi dezorientare, depresie, tulburări de dispoziţie, coşmaruri, halucinaţii şi tulburări mentale - Convulsii, tulburarea conştienţei, furnicături şi amorţeli (uneori dureroase) la nivelul mâinilor şi picioarelor, ameţeli, afectarea capacităţii de a scrie, afectări ale sistemului nervos - Vedere înceţoşată, creşterea sensibilităţii la lumină, afecţiuni oculare - Zgomote care ţiuie în urechi - Reducerea fluxului sanguin în vasele inimii, bătăi mai rapide ale inimii - Sângerări, astuparea parţială sau completă a vaselor de sânge, reducerea tensiunii arteriale - Scurtarea respiraţiei, modificarea ţesutului pulmonar, colectarea de lichid în jurul plămânilor, inflamarea faringelui, tuse, simptome asemănătoare gripei - Inflamare sau ulcere care determină dureri abdominale sau diaree, sângerări la nivelul stomacului, inflamare sau ulcere în gură, colectarea de lichid în burtă, vărsături, dureri abdominale, indigestie, constipaţie, flatulenţă, balonare, scaune moi, probleme stomacale - Modificări ale enzimelor şi funcţiei hepatice, îngălbenirea pielii datorită problemelor hepatice, lezarea şi inflamaţia ţesutului hepatic - Mâncărime, erupţii pe piele, căderea părului, acnee, transpiraţie abundentă - Dureri articulare, dureri ale membrelor sau dureri de spate, crampe musculare - Diminuarea funcţionalităţii rinichilor, reducerea producerii de urină, urinare dificilă sau dureroasă - Slăbiciune generală, febră, acumularea de lichide în organism, dureri şi discomfort, creşterea concentraţiei enzimei fosfatază alcalină în sânge, creştere în greutate, perturbarea percepţiei temperaturii - Funcţionare insuficientă a organului transplantat Reactii adverse mai puţin frecvente: - Anomalii de coagulare, scăderea numărului tuturor celulelor sanguine - Deshidratare, scăderea concentraţiei proteinelor sau a glucozei sanguine, creşterea concentraţiei fosfatului în sânge - Comă, sângerări cerebrale, accident vascular cerebral, paralizii, tulburări cerebrale, tulburarea vorbirii, tulburări de memorie - Opacizarea cristalinului - Afectarea auzului - Bătăi neregulate ale inimii, oprirea inimii, scăderea perfomanţei inimii, afectarea muşchiului inimii, creşterea muşchiului inimii, bătăi mai puternice ale inimii, ECG anormal, frecvenţă cardiacă şi puls anormale - Apariţia de cheaguri de sânge în venele membrelor, şoc - Respirare dificilă, afecţiuni de tract respirator, astm bronşic - Ocluzie intestinală, creşterea concentraţiei sanguine a amilazelor, refluxul conţinutului gastric în gât, evacuare întârziată a stomacului - Dermatită, senzaţie de arsură la soare - Afectare articulară - Imposibilitatea de a urina, menstruaţie dureroasă şi sângerare menstruală anormală - Insuficienţa anumitor organe, afecţiuni asemănătoare gripei, creşterea sensibilităţii la căldură şi la frig, senzaţie de apăsare în piept, nervozitate sau sentiment de anormalitate, creşterea concentraţiei de lactat dehidrogenază în sânge, scădere în greutate Reactii adverse rare: - Mici sângerări la nivelul pielii datorită anomaliilor de coagulare - Creşterea rigidităţii musculare - Orbire - Surditate - Acumulare de lichid în jurul inimii - Blocarea acută a respiraţiei - Formare de chiste în pancreas - Probleme ale circulaţiei sângelui la nivelul ficatului - Afectare gravă cu apariţia de vezicule pe piele, în gură, ochi şi în zona genitală; creşterea pilozităţii

- Sete, leşin, sufocare, scăderea mobilităţii, ulcer Reactii adverse foarte rare: - Slăbiciune musculară - Ecocardiografie anormală - Insuficienţă hepatică, îngustarea canalului biliar - Urinare dureroasă şi cu sânge - Creşterea de volum a ţesutului gras Dacă vreuna dintre reacţiile adverse devine gravǎ sau dacă observaţi orice reacţie adversǎ nemenţionatǎ în acest prospect, vă rugăm să spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului. 5. CUM SE PĂSTREAZĂ ADVAGRAF A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor. A se păstra în ambalajul original, la loc uscat pentru a fi protejat de umiditate. Utilizaţi capsulele cu eliberare prelungită imediat după ce le-aţi scos din ambalaj. Nu utilizaţi Advagraf după data de expirare înscrisă pe ambalaj după EXP. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. Utilizaţi toate capsulele cu eliberare prelungită în termen de 1 an de la deschiderea pungii din aluminiu. 6. INFORMAŢII SUPLIMENTARE Ce conţine Advagraf

- Substanţa activă este tacrolimus

Fiecare capsulă de Advagraf 0,5 mg conţine tacrolimus 0,5 mg. Fiecare capsulă de Advagraf 1 mg conţine tacrolimus1 mg. Fiecare capsulă de Advagraf 5 mg conţine tacrolimus 5 mg.

- Celelalte componente sunt

Conţinutul capsulei: Hipromeloză, Etilceluloză, Lactoză, Stearat de magneziu Învelişul capsulei: Dioxid de titan (E 171), Oxid galben de fer (E172), Oxid roşu de fer (E172), Gelatină Cerneala de inscripţionare: Shellac , Lecitină (soia), Simeticonă, Oxid roşu de fer (E172), Hidroxipropil celuloză. Cum arată Advagraf şi conţinutul ambalajului Advagraf 0,5 mg capsule cu eliberare prelungită sunt capsule gelatinoase tari având inscripţionat cu roşu „0.5 mg” la capătul galben deschis al capsulei şi „647” pe corpul portocaliu al capsulei şi conţin o pulbere albă. Advagraf 0,5 mg capsule cu eliberare prelungită sunt furnizate în blistere conţinând câte 10 capsule, ambalate într-o folie protectoare, conţinând şi un plic cu desicant. Sunt disponibile cutii cu 30, 50 sau 100 de capsule cu eliberare prelungită. Advagraf 1 mg capsule cu eliberare prelungită sunt capsule gelatinoase tari având inscripţionat cu roşu „1 mg” la capătul alb al capsulei şi „677” pe corpul portocaliu al capsulei şi conţin o pulbere albă. Advagraf 1 mg capsule cu eliberare prelungită sunt furnizate în blistere conţinând câte10 capsule, ambalate într-o folie protectoare, conţinând şi un plic cu desicant. Sunt disponibile cutii cu 30, 50, 60 sau 100 de capsule cu eliberare prelungită.

Advagraf 5 mg capsule cu eliberare prelungită sunt capsule gelatinoase tari având inscripţionat cu roşu „0.5 mg” la capătul roşu închis al capsulei şi „687” pe corpul portocaliu al capsulei şi conţin o pulbere albă. Advagraf 5 mg capsule cu eliberare prelungită sunt furnizate în blistere conţinând câte10 capsule, ambalate într-o folie protectoare, conţinând şi un plic cu desicant. Sunt disponibile cutii cu 30, 50 sau 100 de capsule cu eliberare prelungită. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă şi producătorul Deţinător al Autorizaţiei de Punere pe Piaţă Astellas Pharma Europe B.V. Elisabethhof 19 2353 EW Leiderdorp Olanda Producător Astellas Ireland Co. Ltd. Killorglin, County Kerry Irlanda Pentru orice informaţii despre acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentanţii locali ai deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă:

België/Belgique/Belgien Astellas Pharma B.V. Branch Erasmus Park/Parc Erasme Square Marie Curie 50 B-1070 Brüssel/Bruxelles Tél/Tel: + 32 (0)2 5580710

Luxembourg/Luxemburg Astellas Pharma B.V.Branch Erasmus Park/Parc Erasme Square Marie Curie 50 B-1070 Brüssel/Bruxelles Belgique/Belgien Tél/Tel: + 32 (0)2 5580710

България Астелас Фарма Юръп Б.В./ЕВАГ ул.”Бигла” 6 София 1407 Тел. + 359 2 862 53 72

Magyarország Astellas Pharma Kft. Kelenhegyi út 43 H-1118 Budapest Tel.: + 36 (06)1 3614673

Česká republika Astellas Pharma s.r.o. Sokolovská 100/94 CZ – 18600 Praha 8 Tel: +420 236 080300

Malta Astellas Pharma Europe B.V. Elisabethhof 19 NL-2353 EW Leiderdorp L-Olanda Tel: + 31 (0)71 5455745

Danmark Astellas Pharma a/s Naverland 4 DK-2600 Glostrup Tlf: + 45 43 430355

Nederland Astellas Pharma B.V. Elisabethhof 19 NL-2353 EW Leiderdorp Tel: + 31 (0)71 5455745

Deutschland Astellas Pharma GmbH Georg-Brauchle-Ring 64 – 66 D-80992 München Tel: + 49 (0)89 454401

Norge Astellas Pharma Solbråveien 47 N-1383 Asker Tlf: + 47 66 76 46 00

Eesti Astellas Pharma Europe B.V. Elisabethhof 19 NL-2353 EW Leiderdorp Holland Tel: +31 (0)71 5455745

Österreich Astellas Pharma Ges.m.b.H. Linzer Straße 221/E02 A-1140 Wien Tel: + 43 (0)1 8772668

Ελλάδα Astellas Pharmaceuticals AEBE Θουκυδίδου 1 GR-14565 Άγιος Στέφανος Αττικής Τηλ: +30 210 8189900

Polska Astellas Pharma Sp. z o.o. ul. Poleczki 21 PL – 02-822 Warszawa Tel.: + 48 (0) 225451 111

España Astellas Pharma S.A. Paseo del Club Deportivo n° 1 Bloque 14-2ª E-28223 Pozuelo de Alarcón, Madrid Tel: + 34 91 4952700

Portugal Astellas Farma, Lda. Edifício Cinema Rua José Fontana, n.°1, 1°Andar P-2770−101 Paço de Arcos Tel: + 351 21 4401320

France Astellas Pharma S.A.S. 114 rue Victor Hugo F-92300 Levallois Perret Tél: + 33 (0)1 55917500

România Astellas Pharma Internaţional Detalii de contact pentru România Şoseaua Bucureşti-Ploieşti 42-44, Clădire 1, Parter, 013696-Bucureşti Tel: +40 (0)21 361 0495

Ireland Astellas Pharma Co. Ltd. 25, The Courtyard Kilcarbery Business Park, Clondalkin IRL – Dublin 22 Tel: + 353 (0)1 4671555

Slovenija Astellas Pharma Europe B.V. Elisabethhof 19 NL-2353 EW Leiderdorp Nizozemska Tel: +31 (0)71 5455745

Ísland Vistor hf Hörgatúni 2 IS-210 Garðabæ Sími: + 354 535 7000

Slovenská republika Astellas Pharma s.r.o., organizačná zložka Galvániho 15/C SK-821 04 Bratislava 2 Tel: +421 2 4444 2157

Italia Astellas Pharma S.p.A. Via delle Industrie 1 I-20061 Carugate (Milano) Tel: + 39 (0)2 921381

Suomi/Finland Astellas Pharma / Algol Pharma Oy Ab PL/Box 13 FIN-02611 Espoo/Esbo Puh/Tel: + 358 9 50991

Κύπρος Astellas Pharmaceuticals AEBE Θουκυδίδου 1 GR-14565 Άγιος Στέφανος Αττικής Τηλ: +30 210 8189900

Sverige Astellas Pharma AB Per Albin Hanssons väg 41 S- 205 12 Malmö Tel: + 46 (0)40-650 15 00

Latvija Astellas Pharma Europe B.V. Elisabethhof 19 NL-2353 EW Leiderdorp Nīderlande Tel: + 31 (0)71 5455745

United Kingdom Astellas Pharma Ltd. Lovett House Lovett Road, Staines Middlesex TW18 3AZ – UK Tel: + 44 (0) 1784 419615

Lietuva Astellas Pharma Europe B.V. Elisabethhof 19 NL-2353 EW Leiderdorp Nyderlandai Tel. +31 (0)71 5455745

.

Ai o intrebare despre acest medicament? Poti intreba aici.