Cautare



ATENTIE

Aceste informatii au doar scop informativ si in niciun caz nu trebuie sa inlocuiasca recomandarea medicului sau a personalului medical autorizat. Nu trebuie sa folositi aceste informatii pentru auto-diagnostic sau auto-tratament. Medipedia nu isi asuma responsabilitatea asupra efectelor pe care le poate avea folosirea acestor informatii in alte scopuri decat au fost oferite.

ORENCIA
Denumire ORENCIA
Descriere ORENCIA în combinaţie cu methotrexate este indicată pentru tratamentul poliartritei reumatoide active moderate sau severe la pacienţii adulţi care au răspuns insuficient sau au avut intoleranţă la alte medicamente antireumatice modificatoare de boală, inclusiv la cel puţin un inhibitor al factorului de necroză tumorală (TNF). Reducerea progresiei afecţiunii articulaţiilor şi îmbunătăţirea funcţiei fizice au fost demonstrate pe durata tratamentului combinat cu abatacept şi methotrexate.
Denumire comuna internationala ABATACEPTUM
Actiune terapeutica IMUNOSUPRESOARE IMUNOSUPRESOARE SELECTIVE
Prescriptie S - Medicamente si produse medicamentoase care se utilizeaza numai in spatii cu destinatie speciala (spitale, dispensare medicale etc.)
Forma farmaceutica Pulbere pentru concentrat pentru solutie perfuzabila
Concentratia 250mg
Ambalaj Cutie x 2 flac. x 250 mg pulb. + 2 seringi
Valabilitate ambalaj 2 ani
Cod ATC L04AA24
Firma - Tara producatoare BRISTOL-MYERS SQUIBB SRL - ITALIA
Autorizatie de punere pe piata BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG - MAREA BRITANIE

Ai un comentariu sau o intrebare despre ORENCIA ? Intreaba pe forum:  
Nume afisat:
E-mail (optional):
Intrebare:

Introduceti codul de mai sus:



>> ORENCIA Pulbere pentru concentrat pentru solutie perfuzabila, 250mg
Prospect si alte informatii despre ORENCIA, pulbere pentru concentrat pentru solutie perfuzabila       

1.       DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

ORENCIA 250 mg pulbere pentru concentrat pentru solutie perfuzabilă.

2.       COMPOZITIE CANTITATIVĂ SI CALITATIVĂ

Fiecare flacon contine abatacept 250 mg.

Fiecare ml contine abatacept 25 mg, după reconstituire.

Abatacept este o proteină de fuziune produsă prin tehnologia recombinantă ADN din celule de ovar de hamster chinezesc.

Excipient: sodiu: 0,375 mmol pe flacon.

Pentru lista tuturor excipientilor, vezi pct. 6.1.

3.       FORMA FARMACEUTICĂ

Pulbere pentru concentrat pentru solutie perfuzabilă. Pulberea este albă sau aproape albă, întreagă sau fărâmitată.

4. DATE CLINICE

4.1     Indicatii terapeutice

Poliartrita reumatoidă

ORENCIA în combinatie cu metotrexat este indicată pentru tratamentul poliartritei reumatoide active moderate până la severe la pacientii adulti care au răspuns inadecvat la terapia anterioară cu unul sau mai multe medicamente antireumatice modificatoare de boală (DMARD) inclusiv metotrexat (MTX) sau un inhibitor al TNF-alfa.

Reducerea progresiei afectiunii articulatiilor si îmbunătătirea functiei fizice au fost demonstrate pe durata tratamentului combinat cu abatacept si metotrexat.

Artrita idiopatică juvenilă poliarticulară

ORENCIA în combinatie cu metotrexat este indicată pentru tratamentul artritei idiopatice juvenile (AIJ) poliarticulare activă moderată până la severă la pacientii pediatrici în vârstă de 6 ani si peste care au răspuns insuficient la alte DMARD, inclusiv cel putin un inhibitor TNF. ORENCIA nu a fost studiată la copii mai mici de 6 ani.

4.2     Doze si mod de administrare

Tratamentul trebuie initiat si supervizat de medici specialisti cu experientă în diagnosticul si tratamentul poliartritei reumatoide.

Dacă nu apare un răspuns la abatacept în 6 luni de tratament, continuarea tratamentului trebuie reconsiderată (vezi pct. 5.1).

Adulti

Se va administra ca perfuzie intravenoasă de 30 minute la doza specificată în Tabelul l. În urma administrării initiale, ORENCIA trebuie administrată la 2 si la 4 săptămâni după prima perfuzie, apoi o dată la fiecare 4 săptămâni.

Tabelul 1: 

Doza de  RENCIAa

Greutatea corporală a pacientului

Doza

Număr de flacoaneb

< 60 kg

500 mg

2

60 kg la 100 kg

750 mg

3

> 100 kg

1000 mg

4

a Aproximativ 10 mg/kg.

 b Fiecare flacon contine 250 mg de abatacept pentru administrare.

Nu este necesară ajustarea dozei când se foloseste în combinatie cu alti DMARD, corticosteroizi, salicilati, medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) ori analgezice.

Vârstnici

Nu este necesară ajustarea dozei.

Copii si adolescenti

Artrita idiopatică juvenilă. Doza recomandată de ORENCIA la pacientii cu vârste între 6 si 17 ani cu

artrită idiopatică juvenilă cu greutate mai mică de 75 kg este de 10 mg/kg, calculată pe baza greutătii

corporale a pacientului la fiecare administrare. La copiii si adolescentii cu greutate de 75 kg sau mai

mare ORENCIA se va administra respectând regimul de dozare de la adulti, fără a se depăsi o doză

maximă de 1000 mg. ORENCIA se va administra ca perfuzie intravenoasă de 30 minute. După

administrarea initială, ORENCIA trebuie administrată la 2 si la 4 săptămâni după prima perfuzie si la

fiecare 4 săptămâni după aceea.

Siguranta si eficacitatea ORENCIA la copiii mai mici de 6 ani nu au fost studiate; prin urmare,

ORENCIA nu este recomandată pentru utilizare la copiii cu vârste mai mici de 6 ani.

Insuficientă renală sau hepatică

ORENCIA nu a fost studiată în aceste populatii de pacienti. Nu se pot face recomandări de doze.

Mod de administrare

Fiecare flacon de ORENCIA 250 mg trebuie reconstituit cu 10 ml de apă pentru preparate injectabile, utilizând seringa din material non-siliconic furnizată. Solutia reconstituită trebuie apoi diluată până la 100 ml cu solutie perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%), înainte de administrarea prin perfuzie intravenoasă (vezi pct. 6.6).

4.3     Contraindicatii

Hipersensibilitate la substanta activă sau la oricare dintre excipienti.

Infectii severe sau necontrolate cum ar fi septicemia si infectiile oportuniste (vezi pct. 4.4).

4.4     Atentionări si precautii speciale pentru utilizare

Combinatia cu antagonisti TNF

Există experientă limitată în folosirea abatacept în combinatie cu antagonisti TNF (vezi pct. 5.1). In studiile clinice controlate cu placebo, în comparatie cu pacientii tratati cu antagonisti TNF si placebo, pacientii care au primit combinatia antagonisti TNF cu abatacept au înregistrat o crestere a infectiilor generalizate si infectiilor grave (vezi pct. 4.5). Abatacept nu este recomandat a se folosi în combinatie cu antagonisti TNF.

La trecerea de la terapia cu antagonisti TNF la terapia cu ORENCIA, pacientii trebuie monitorizati pentru semne de infectie (vezi pct. 5.1, Studiul VII).

Reactii alergice

Reactiile alergice au fost raportate putin frecvent la administrarea de abatacept în studiile clinice în care pacientii nu trebuiau tratati anterior pentru prevenirea reactiilor alergice (vezi pct. 4.8). Reactiile anafilactice au fost rareori raportate. Trebuie exercitată precautie specială la pacientii cu istoric de reactii alergice la abatacept sau la oricare dintre excipienti. Dacă se produce o reactie alergică gravă sau o reactie anafilactică, terapia cu ORENCIA trebuie întreruptă imediat si trebuie începută o terapie corespunzătoare.

Efecte asupra sistemului imunitar

Medicamentele ce afectează sistemul imunitar, inclusiv ORENCIA, pot afecta apărarea organismului

gazdă împotriva infectiilor si cancerului, si afectează răspunsul la vaccinare.

Administrarea concomitentă de ORENCIA cu agenti biologici imunosupresivi ori imunomodulatori poate potenta efectul ORENCIA asupra sistemului imunitar. Nu există dovezi suficiente pentru a evalua siguranta si eficacitatea ORENCIA în combinatie cu anakinra sau rituximab.

Infectii

Au fost raportate infectii grave la abatacept, inclusiv sepsis si pneumonie (vezi pct. 4.8). Unele din aceste infectii au fost letale. Multe din infectiile grave au apărut la pacientii aflati sub terapie imunosupresivă concomitentă care pe lângă bolile de fond, îi pot predispune la infectii. Tratamentul cu ORENCIA nu trebuie initiat la pacientii cu infectii active până când infectiile nu sunt controlate. Medicii trebuie să fie precauti când au în vedere folosirea ORENCIA la pacientii cu istoric de infectii recurente sau cu afectiuni concomitente care îi pot predispune la infectii. Pacientii care dezvoltă o nouă infectie în timp ce fac tratament cu ORENCIA trebuie monitorizati îndeaproape. Administrarea de ORENCIA trebuie oprită dacă un pacient dezvoltă o infectie gravă.

Nu s-a observat o crestere a tuberculozei în studiile pivot controlate cu placebo. Totusi, pacientii trebuie testati pentru tuberculoză latentă înainte de a începe tratamentul cu ORENCIA. De asemenea, recomandările medicale disponibile trebuie luate în calcul.

Terapiile antireumatice au fost asociate cu reactivarea hepatitei B. Asadar, testarea pentru hepatită trebuie efectuată în conformitate cu recomandările publicate înainte de începerea terapiei cu ORENCIA.

Tratamentul cu terapii imunosupresoare, cum este ORENCIA, poate fi asociat cu leucoencefalopatia progresivă multifocală (LPM). Dacă pe durata terapiei cu ORENCIA apar simptome neurologice sugestive de LPM, tratamentul cu ORENCIA trebuie întrerupt si se vor initia măsurile diagnostice adecvate.

Neoplazii

În studiile clinice controlate cu placebo, frecventa neoplaziilor la pacientii tratati cu abatacept si cu placebo a fost de 1,4% si respectiv 1,1% (vezi pct. 4.8). Pacientii cu neoplazii cunoscute nu au fost inclusi în aceste studii clinice. În studiile de carcinogenicitate pe soareci, s-au observat cresteri ale limfoamelor si tumorilor mamare. Semnificatia clinică a acestor observatii e necunoscută (vezi pct. 5.3). Rolul potential al ORENCIA în dezvoltarea neoplaziilor, inclusiv a limfoamelor, la oameni este necunoscut.

Vaccinări

Vaccinurile vii nu trebuie administrate simultan cu ORENCIA sau în termen de 3 luni de la

întreruperea definitivă a tratamentului. Nu sunt disponibile date legate de transmiterea secundară a

infectiilor de la persoanele ce primesc vaccinuri vii la pacientii care primesc ORENCIA. Sunt

disponibile date insuficiente despre efectele vaccinărilor la pacientii ce primesc ORENCIA.

Medicamentele ce afectează sistemul imunitar, inclusiv ORENCIA, pot slăbi efectul anumitor

imunizări.

Se recomandă ca pacientii cu artrită idiopatică juvenilă să fie vaccinati la zi în conformitate cu

ghidurile actuale de imunizare înaintea initierii terapiei cu ORENCIA.

Pacienti vârstnici

Un total de 323 pacienti de 65 ani si peste, inclusiv 53 pacienti de 75 ani si peste au primit abatacept în studii clinice controlate cu placebo. S-a observat o eficacitate similară la acesti pacienti comparativ cu pacientii mai tineri. Frecventa infectiilor grave si neoplaziilor la pacientii de peste 65 de ani tratati cu abatacept comparativ cu placebo a fost mai mare decât a celor sub 65 de ani. Deoarece există o incidentă mai mare a infectiilor si neoplaziilor la vârstnici în general, trebuie exercitată precautie când se tratează vârstnici (vezi pct. 4.8).

Procese autoimune

Există o preocupare teoretică asupra faptului că tratamentul cu ORENCIA poate creste riscul proceselor autoimune, la adulti si copii, de exemplu exacerbarea sclerozei multiple. În studiile clinice controlate cu placebo, tratamentul cu abatacept nu a condus la cresterea formării de autoanticorpi, cum ar fi anticorpii antinucleari si anti-ds ADN, comparativ cu tratamentul cu placebo (vezi pct. 4.8 si 5.3).

Testarea glicemiei

Medicamentele parenterale ce contin maltoză pot interfera cu rezultatele monitoarelor de testarea glicemiei care folosesc benzi de testare cu pirolochinolinechinonă glucoză dehidrogenază (PQQ-GDH). Sistemele de monitorizare a glucozei pe bază de PQQ-GDH pot reactiona la maltoza prezentă în ORENCIA, ceea ce generează valori fals crescute ale glucozei în ziua perfuziei. Când primesc ORENCIA, pacientii ce necesită monitorizarea glicemiei trebuie sfătuiti să aibă în vedere metode ce nu reactionează cu maltoza, cum ar fi cele bazate pe nicotină adenină dinucleotidă glucoză dehidrogenază (NAD-GDH), glucoză oxidază, sau glucoză hexokinază.

Pacientii cu dietă hiposodată

Acest medicament contine 1,5 mmol (ori 34,5 mg) sodiu pe doza maximă de 4 flacoane (0,375 mmol ori 8,625 mg sodiu per flacon). Trebuie avut în vedere acest lucru în tratarea pacientilor cu dietă hiposodată.

4.5     Interactiuni cu alte medicamente si alte forme de interactiune

Combinatia cu antagonisti TNF

Există experientă limitată în folosirea abatacept în combinatie cu antagonisti TNF (vezi pct. 5.1). Desi antagonistii TNF nu influentează eliminarea abatacept, în studiile clinice controlate cu placebo, pacientii care au primit tratament concomitent cu abatacept si antagonisti TNF au înregistrat mai multe infectii si infectii grave în comparatie cu pacientii tratati doar cu antagonisti TNF. Asadar, tratamentul concomitent cu ORENCIA si un antagonist TNF nu este recomandat.

Combinatia cu alte medicamente

Analizele populationale de farmacocinetică nu au detectat vreun efect al metotrexatului, AINS si

corticosteroizilor asupra eliminării abatacept (vezi pct. 5.2).

Nu au fost identificate probleme majore de sigurantă la folosirea abatacept în combinatie cu

sulfasalazină, hidroxiclorochină ori leflunomidă.

Vezi pct. 4.4 cu privire la combinatia cu alte medicamente ce afectează sistemul imunitar si cu vaccinările.

4.6     Sarcina si alăptarea

Nu există date adecvate privind folosirea abatacept la femeile gravide. În studiile pre-clinice de dezvoltare embrio-fetală nu s-au observat reactii adverse la doze de până la 29 de ori doza umană de 10 mg/kg bazată pe ASC. Într-un studiu de dezvoltare pre- si postnatal la sobolani s-au observat modificări limitate ale functiei imune la doze de 11 ori doza umană de 10 mg/kg bazată pe ASC (vezi pct. 5.3). ORENCIA nu trebuie folosită la femeile gravide decât dacă este în mod evident necesar. Femeile de vârstă fertilă trebuie să folosească metode contraceptive eficiente în timpul tratamentului cu ORENCIA si până la 14 săptămâni după ultima doză din tratamentul cu abatacept.

Folosirea în timpul alăptării

Abatacept a fost descoperit ca fiind prezent în laptele soarecilor femele. Nu se stie dacă abatacept este excretat în laptele uman. Femeile nu trebuie să alăpteze când sunt tratate cu ORENCIA si până la 14 săptămâni după ultima doză din tratamentul cu abatacept.

Fertilitate

Nu s-au desfăsurat studii specifice asupra potentialului efect al ORENCIA asupra fertilitătii umane. La

soareci, abatacept nu a avut efecte nedorite asupra fertilitătii masculine sau feminine (vezi pct. 5.3).

4.7     Efecte asupra capacitătii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacitătii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

4.8     Reactii adverse

Reactii adverse la adulti

Abatacept a fost studiat la pacienti cu poliartrită reumatoidă activă în studii clinice controlate cu placebo (1955 pacienti pe abatacept, 989 pe placebo). Studiile au avut fie o perioadă de 6 luni de dublu orb controlat cu placebo (258 pacienti pe abatacept, 133 pe placebo), fie de un an (1697 pacienti pe abatacept, 856 pe placebo). Majoritatea pacientilor din aceste studii au luat metotrexat (81,9% pe abatacept, 83,3% pe placebo). Alte medicatii concomitente au inclus: AINS (83,9% pe abatacept, 85,1% pe placebo); corticosteroizi sistemici (74,7% pe abatacept, 75,8% pe placebo); terapie DMARD non-biologică, cel mai frecvent cu clorochină/hidroxiclorochină, leflunomidă si/sau sulfasalazină (26,9% pe abatacept, 32,1% pe placebo); antagonisti TNF, în principal etanercept (9,4% pe abatacept, 12,3% pe placebo); si anakinra (1,1% pe abatacept, 1,6% pe placebo).

În studiile clinice controlate cu placebo pe abatacept, reactiile adverse la medicatie (ADR) au fost raportate la 52,2% din pacientii tratati cu abatacept si la 46,1% din pacientii tratati cu placebo. Cele mai frecvente reactii adverse medicamentoase raportate (≥ 5%) la pacientii tratati cu abatacept au fost durerile de cap si greata. Proportia pacientilor care au întrerupt tratamentul din cauza ADR a fost de 3,4% pentru pacientii tratati cu abatacept si de 2,2% pentru pacientii tratati cu placebo.

În Tabelul 2 sunt listate toate reactiile adverse medicamentoase bazate pe experienta din studiile clinice controlate la adulti ce s-au produs cu frecventă mai ridicată (diferentă > 0,2%) la pacientii tratati cu abatacept fată de pacientii tratati cu placebo. Lista este prezentată pe clase de organe, aparate si sisteme si în functie de frecvente folosind următoarele categorii: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 la < 1/10); mai putin frecvent (≥ 1/1000 la < 1/100); rare (≥ 1/10000 la < 1/1000); foarte rare (< 1/10000). În cadrul fiecărui grup de frecventă reactiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravitătii.

Tabelul 2: Efecte nedorite în studiile controlate cu placebo

Investigatii diagnostice

Frecvente

 

Mai putin frecvente

Hipertensiune, teste anormale ale functiei hepatice (inclusiv cresterea transaminazelor)

Hipotensiune, scădere în greutate

Tulburări cardiace

Mai putin frecvente

Tahicardie, bradicardie, palpitatii

Tulburări hematologice si limfatice

Mai putin frecvente

Trombocitopenie, leucopenie

Tulburări ale sistemului nervos

Foarte frecvente

Frecvente

Mai putin frecvente

Dureri de cap

Ameteală

Parestezie

Tulburări oculare

Mai putin frecvente

Conjunctivită, reducerea acuitătii vizuale

Tulburări acustice si vestibulare

Mai putin frecvente

Vertij

 

Tulburări respiratorii, toracice si mediastinale

Frecvente

Tuse

Tulburări gastrointestinale

Frecvente

Mai putin frecvente

Dureri abdominale, diaree, greată, dispepsie

Gastrită, ulceratii bucale, stomatită aftoasă

Tulburări cutanate si ale tesutului subcutanat

Frecvente

Mai putin frecvente

Eruptii (inclusiv dermatită)

Tendintă crescută de aparitie a echimozelor, alopecie, uscăciunea pielii

Tulburări musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv

Mai putin frecvente

Artralgie, dureri de extremităti

 

Infectii si infestări

Frecvente

 

 

 

Mai putin frecvente

Infectii ale tractului respirator inferior(inclusiv bronsită), infectii ale tractului urinar, herpes simplex, infectii ale tractului respirator superior (inclusiv traheită, rinofaringită), rinită

Infectii dentare, ulcer infectios al pielii, onicomicoză

Tumori benigne, maligne si nespecificate (incluzând chisturi si polipi)

Mai putin frecvente

Carcinom cu celule bazale

Tulburări vasculare

Frecvente

Mai putin frecvente

Hipertensiune, roseată

Hipotensiune, bufeuri

Tulburări generale si la nivelul locului de administrare

Frecvente

Mai putin frecvente

Oboseală, astenie

Simptome de gripă

Tulburări ale aparatului genital si sânului

Mai putin frecvente

Amenoree

Tulburări psihice

Mai putin frecvente

Depresie, anxietate

              

RA raportate la pacientii tratati cu abatacept ce nu s-au produs cu incidentă excesivă (de exemplu, diferenta nu a fost > 0,2%) fată de placebo dar au fost considerate relevante din punct de vedere medical includ următoarele evenimente:

Frecvent: herpes zoster;

Mai putin frecvent: pneumonie, hipersensibilitate, pielonefrită, bronhospasm, urticarie, psoriazis,

cistită, migrenă, sufocare, uscăciunea ochilor

Rar: septicemie, bacteremie.

Informatii suplimentare

Infectii

În studiile clinice controlate cu placebo, infectiile cel putin posibil legate de tratament au fost raportate

la 23,2% din pacientii tratati cu abatacept si la 19,5% din pacientii tratati cu placebo.

Infectiile grave cel putin posibil legate de tratament au fost raportate la 1,8% din pacientii tratati cu abatacept si 1,0% din pacientii tratati cu placebo. Infectiile grave raportate la cel putin un pacient tratat cu abatacept (0,05% din pacienti) au inclus următoarele: pneumonia; bronsita; celulita; pielonefrita acută; infectia tractului urinar; diverticulita, abcesul intestinal; infectia localizată; abcesul pielii; infectii musculoscheletale; septicemie; empiem; hepatită E si tuberculoză (vezi pct. 4.4).

În studiile clinice dublu-orb si deschise la 4149 pacienti tratati cu abatacept timp de 11658 ani-pacient, incidenta ratei infectiilor grave a fost 2,87 per 100 ani-pacient, iar incidenta ratei anualizată a rămas stabilă.

Neoplazii

In studiile clinice controlate cu placebo, neoplaziile au fost raportate la 27 din cei 1955 din pacientii tratati cu abatacept observati pe 1687 ani-pacient, iar în 11 din cei 989 din pacientii tratati cu placebo observati pe 794 ani-pacient.

În studiile clinice dublu orb si deschise, la 4149 pacientii tratati cu abatacept pe o perioadă de 11658 ani-pacient (dintre care peste 1000 au fost tratati cu abatacept timp de peste 5 ani), incidenta ratei neoplaziilor a fost de 1,43 la 100 ani-pacient, iar incidenta ratei anualizată a rămas stabilă. Incidenta ratelor la 100 ani-pacient a fost 0,72 pentru cancerul de piele non-melanom, 0,59 pentru tumori solide si 0,13 pentru neoplazii hematologice. Tumora malignă cel mai frecvent raportată a fost cancerul de plămâni (0,17 la 100 ani-pacient) si cea mai frecventă neoplazie hematologică a fost limfomul (0,06 la 100 ani-pacient). În general, incidenta ratei nu a crescut pentru neoplazii, prin tipul major (cancerul de piele non-melanom, tumori solide si neoplazii hematologice), sau pentru tipurile de tumori individuale în perioada dublu-orb si deschisă comparativ cu experienta dublu-orb. Tipul si tiparul neoplaziilor raportate pe perioada deschisă a studiilor au fost similare cu cele raportate în perioada dublu-orb.

Incidenta ratei neoplaziilor observate a fost consecvent cu cel asteptat în populatia cu poliartrită reumatoidă similară ca vârstă si sex (vezi pct. 4.4).

Reactii la perfuzie

Evenimentele acute legate de perfuzie (reactii adverse produse în 1 oră de la începerea perfuziei) în Studiile II, III, si IV (vezi pct. 5.1) au fost mai frecvente la pacientii tratati cu abatacept decât la pacientii tratati cu placebo (9,8% pentru abatacept, 6,7% pentru placebo). Cele mai frecvent raportate evenimente la abatacept (1-2%) au fost ameteala, durerile de cap si hipertensiunea.

Evenimentele acute legate de perfuzie care au fost raportate în > 0,1% si 1% din pacientii tratati cu abatacept au inclus simptome cardiopulmonare cum ar fi hipotensiunea, hipertensiunea, scăderea presiunii sanguine si dispneea; alte simptome au inclus greata, roseata, urticaria, tusea, hipersensibilitatea, pruritul, eruptiile si strănutul. Majoritatea acestor reactii au fost de la usoare la moderate.

Cazurile de anafilaxie au rămas rare în experienta terapeutică cu design dublu-orb si cea cu design deschis, pe termen lung. Hipersensibilitatea a fost raportată mai putin frecvent. Alte reactii potential asociate cu hipersensibilitatea la medicament cum ar fi hipotensiunea, urticaria si dispneea care s-au produs în 24 de ore de la perfuzia cu ORENCIA, au fost mai putin frecvente.

Oprirea tratamentului din cauza unei reactii acute la perfuzie s-a produs la 0,4% din pacientii care au primit abatacept si în 0,2% din pacientii tratati cu placebo.

Reactii adverse medicamentoase la pacientii cu boală pulmonară obstructivă cronică (BPOC) În Studiul IV, au existat 37 pacienti cu BPOC tratati cu abatacept si 17 tratati cu placebo. Pacientii cu BPOC tratati cu abatacept au prezentat reactii adverse medicamentoase mai frecvent decât aceia tratati cu placebo (51,4% vs. 47,1%, respectiv). Afectiunile respiratorii s-au produs mai frecvent la pacientii tratati cu abatacept decât la pacientii tratati cu placebo (10,8% vs. 5,9%, respectiv); acestea au inclus exacerbarea BPOC si dispneea. Un procent mai mare din pacientii tratati cu abatacept decât cei cu placebo având BPOC au dezvoltat reactii adverse serioase (5,4% vs. 0%), inclusiv exacerbarea BPOC (1 din 37 pacienti [2,7%]) si bronsita (1 din 37 pacienti [2,7%]).

Procese autoimune

Terapia cu abatacept nu a dus la formarea crescândă de autoanticorpi, adică anticorpi antinucleari si

anti-ds ADN, comparativ cu placebo.

Incidenta ratei tulburărilor autoimune a rămas stabilă în timpul experientei terapeutice cu design deschis (1,63 per 100 ani-pacient) comparativ cu cea dublu-orb (2,07 per 100 ani-pacient). Tulburările legate de procesele autoimune cel mai frecvent raportate în experienta cu design deschis au fost psoriazisul, vasculita si sindromul Sjogren.

Imunogenicitate

Anticorpii directionati către molecula de abatacept au fost evaluati cu teste ELISA la 3985 pacienti cu poliartrită reumatoidă tratati până la 8 ani cu abatacept. O sută optzeci si sapte din 3877 (4,8%) pacienti au dezvoltat anticorpi anti-abatacept în timpul tratamentului. La pacientii evaluati pentru anticorpi anti-abatacept după întreruperea abatacept (> 42 zile după administrarea ultimei doze), 103 din 1888 (5,5%) au fost seropozitivi.

Mostrele cu activitate de legare confirmată fată de CTLA-4 au fost analizate pentru prezenta anticorpilor de neutralizare. Douăzeci si doi din 48 pacienti evaluabili au demonstrat activitate semnificativă de neutralizare. Posibila relevantă clinică a formării de anticorpi de neutralizare nu este cunoscută.

În ansamblu, nu a existat o corelare aparentă între dezvoltarea anticorpilor si răspunsul clinic sau evenimentele adverse. Totusi, numărul de pacienti care a dezvoltat anticorpi a fost prea limitat pentru a face o evaluare definitivă. Testele referitoare la imunogenicitate sunt specifice fiecărui produs, de aceea, nu este indicată compararea ratei de anticorpi cu cea provenită de la alte produse.

Informatii de sigurantă legate de clasa farmacologică

Abatacept este primul modulator selectiv de costimulare. Informatiile asupra sigurantei relative în

studiile clinice comparativ cu infliximab sunt sumarizate în pct. 5.1.

Reactii adverse la copiii si adolesecntii cu artrită idiopatică juvenilă poliarticulară

Foarte frecvente: cefalee, greată;

Frecvente: diaree, tuse, infectii ale tractului respirator superior, pirexie, nazofaringită, durere în

cadranul abdominal superior.

ORENCIA a fost studiată la 190 copii si adolescenti, cu vârste între 6 si 17 ani, care sufereau de AIJ poliarticulară (vezi pct. 5.1). Reactiile adverse (evenimentele adverse care au survenit cu o prevalentă de cel putin 5% în perioada de initiere, cu durată de 4 luni într-un studiu deschis) au fost similare ca tip celor observate la adulti (Tabelul 2), cu exceptia faptului că la pacientii pediatrici a fost raportată pirexia.

Infectii

Tipurile de infectii au fost aceleasi cu cele observate de regulă la copiii si adolescentii din ambulator. Infectiile s-au rezolvat fără sechele. O infectie severă (varicela) a fost raportată în cursul primelor 4 luni de tratament cu ORENCIA.

Reactii la perfuzie

Din totalul celor 190 de pacienti cu AIJ tratati cu ORENCIA în acest studiu, unul singur (0,5%) a întrerupt studiul din cauza reactiilor la perfuzie non-consecutive, constând din bronhospasm si urticarie. În cursul perioadelor A, B si C, reactiile acute la perfuzie au apărut cu o frecventă de 4%, 2% si respectiv 3%, fiind similare cu tipurile de reactii raportate la adulti.

Imunogenicitate

Anticorpii îndreptati împotriva întregii molecule de abatacept sau împotriva portiunii CTLA-4 a abatacept au fost dozati prin metoda ELISA la pacientii cu AIJ poliarticulară după cure terapeutice repetate cu ORENCIA. Rata de seropozitivitate pe durata terapiei cu abatacept a fost de 0,5% (1/189) în cursul Perioadei A, 13,0% (7/54) în cursul Perioadei B si 11,4% (17/149) în cursul Perioadei C. La pacientii din Perioada B care au fost randomizati cu placebo (de aceea, s-au retras din tratament pe o perioadă de până la 6 luni), rata de seropozitivitate a fost 40,7% (22/54). Anticorpii anti-abatacept au fost în general tranzitorii si în titru redus. Absenta terapiei concomitente cu metotrexat (MTX) nu a părut să fie asociată cu a rată mai mare de seropozitivitate la pacientii care au primit placebo în cursul Perioadei B. Prezenta anticorpilor nu a fost asociată cu reactii adverse sau reactii la perfuzie, nici cu modificări ale eficacitătii sau ale concentratiilor serice de abatacept. Din cei 54 de pacienti retrasi de la terapia cu ORENCIA în cursul perioadei dublu-orb de maximum 6 luni, niciunul nu a prezentat reactii la perfuzie după reinitierea terapiei cu ORENCIA.

Perioada de extindere a studiului deschis

În cazul continuării tratamentului în perioada de extindere a studiului deschis, reactiile adverse au fost similare ca tip celor observate la pacientii adulti. Un pacient a fost diagnosticat cu scleroză multiplă în timpul Perioadei C (extensia deschisă).

4.9 Supradozaj

Dozele de până la 50 mg/kg s-au administrat fără efecte toxice aparente. În caz de supradozaj, se recomandă ca pacientul să fie monitorizat pentru orice semne si simptome de reactii adverse si trebuie instituit tratament simptomatic corespunzător.

5. PROPRIETĂTI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăti farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: imunosupresoare selective, Cod ATC: L04AA24

Abatacept este o proteină de fuziune care constă din domeniul extracelular al antigenului 4 asociat limfocitei T umane citotoxice (CTLA-4) legată de modificarea portiunii Fc din imunoglobulina umană G1 (IgG1). Abatacept este produs prin tehnologia de recombinare a ADN-ului pe o linie de celule de mamifere din ovar de hamster chinezesc.

Mecanismul de actiune

Abatacept modulează selectiv un semnal costimulator cheie necesar pentru activarea completă a limfocitelor T ce exprimă CD28. Activarea completă a limfocitelor T necesită două semnale furnizate de celulele care prezintă antigen: recunoasterea unui antigen specific de un receptor al celulei T (primul semnal) si al doilea, semnal de costimulare. O cale de costimulare importantă implică legarea moleculelor CD80 si CD86 de pe suprafata celulelor care prezintă antigen la receptorul CD28 din limfocitele T (al doilea semnal). Abatacept inhibă selectiv această cale de costimulare prin legarea specifică la CD80 si CD86. Studiile arată că răspunsul limfocitelor T naive este mai afectat de abatacept decât răspunsul limfocitelor T de memorie.

Studiile in vitro si pe modele animale demonstrează că abatacept modulează răspunsul anticorpilor care depind de limfocitele T si inflamatia. In vitro, abatacept atenuează activarea limfocitelor T umane măsurate prin scăderea proliferării si producerii de citokine. Abatacept scade nivelul de antigen specific TNFα, interferon-γ si interleukin-2 produse de limfocitele T.

Efecte farmacodinamice

Au fost observate la abatacept reduceri în functie de doză ale nivelului din ser al receptorului 2 de interleukină, marker al activării limfocitei T, al interleukinei 6 din ser, produs al macrofagelor sinoviale si al sinoviocitelor fibroblastice din poliartrita reumatoidă, al factorului reumatoid, auto-anticorp produs de celulele plasmatice, precum si al proteinei reactive C, reactant de fază acută în inflamatii. Suplimentar a fost scăzut nivelul seric al metaloproteinazei de matrice-3, care produce distrugerea cartilajelor si remodelarea tesutului. De asemenea au fost observate scăderi ale nivelului seric al TNFα.

Eficacitatea si siguranta clinică în poliartrita reumatoidă la adulti

Eficacitatea si siguranta abatacept au fost evaluate în studii clinice randomizate, dublu-orb, controlate cu placebo la pacienti adulti cu poliartrită reumatoidă activă diagnosticată în conformitate cu criteriile Colegiului American de Reumatologie (ACR). Studiile I, II, III, V si VI necesită pacienti care au randomizat cel putin 12 articulatii dureroase si 10 tumefiate. Studiul IV nu necesită niciun număr specific de articulatii dureroase sau tumefiate.

În Studiile I, II, si V eficacitatea si siguranta abatacept comparate cu placebo au fost evaluate la pacientii cu răspuns inadecvat la metotrexat si care au continuat administrarea dozei stabilite de metotrexat. Suplimentar, Studiul V a investigat siguranta si eficacitatea abatacept sau infliximab comparativ cu placebo. În Studiul III eficacitatea si siguranta abatacept au fost evaluate la pacientii cu un răspuns inadecvat la un medicament antagonist al TNF, care au întrerupt administrarea unui medicament antagonist al TNF înainte de randomizare; au fost permise alte DMARD. Initial, Studiul IV a evaluat siguranta la pacientii cu poliartrită reumatoidă activă care necesită interventii suplimentare cu DMARD non-biologice si/sau biologice netinând seama de terapia actuală; toate DMARD utilizate la înrolare au fost administrate în continuare. În studiul VI, eficacitatea si siguranta abatacept au fost evaluate la pacienti netratati anterior cu metotrexat, cu factor reumatoid (FR) pozitiv si/sau anticorpi anti-peptid 2 ciclic citrulinat (Anti-CCP2) prezenti, cu stadiu incipient de poliartrită reumatoidă si leziuni erozive (≤ 2 ani de evolutie a bolii) au fost randomizati pentru a li se administra abatacept plus metotrexat sau metotrexat plus placebo.

Pacientii din Studiul I au fost randomizati pentru a primi abatacept 2 sau 10 mg/kg sau placebo pentru o perioadă de 12 luni. Pacientii din Studiul II, III, IV si VI au fost randomizati pentru a primi o doză fixă de aproximativ 10 mg/kg de abatacept sau placebo pentru o perioadă de 12 luni (Studiile II, IV si VI) sau 6 luni (Studiul III). Doza de abatacept a fost de 500 mg pentru pacientii cu o greutate mai mică de 60 kg, 750 mg pentru pacientii cu o greutate de la 60 la 100 kg, si 1000 mg pentru pacientii cu o greutate mai mare de 100 kg. Pacientii din Studiul V au fost randomizati pentru a primi aceeasi doză fixă de abatacept sau 3 mg/kg infliximab sau placebo pentru o perioadă de 6 luni. Studiul V a continuat pe o perioadă suplimentară de 6 luni doar cu grupele de abatacept si infliximab.

Studiile I, II, III, IV, V si VI au evaluat 339, 638, 389, 1441, 431 si 509 pacienti adulti.

Răspuns clinic

Răspuns ACR

Procentul de pacienti tratati cu abatacept care obtin răspunsuri ACR 20, 50 si 70 în Studiul II (pacienti cu răspuns inadecvat la metotrexat), Studiul III (pacienti cu răspuns inadecvat la medicamente antagoniste ale TNF) si Studiul VI (pacienti netratati anterior cu metotrexat) este prezentat în Tabelul 3.

La pacientii tratati cu abatacept în Studiile II si III, îmbunătătirea semnificativă statistic la răspunsurile ACR 20 versus placebo a fost observată după administrarea primei doze (ziua 15), si această îmbunătătire a rămas semnificativă pe întreaga durată a studiilor. În Studiul VI, îmbunătătirea semnificativă statistic a răspunsului ACR 20 la pacientii tratati cu abatacept plus metotrexat versus pacientii tratati cu metotrexat plus placebo, a fost observată la 29 de zile, si s-a mentinut pe toată durata studiului. În Studiul II, 43% din pacientii care nu au avut un răspuns ACR 20 la 6 luni au obtinut un răspuns ACR 20 la 12 luni.

Tabelul 3:           Răspunsurile clinice în studiile controlate

 

Procentul de pacienti

 

Netratati anterior cu MTX

Răspuns inadecvat la MTX

Răspuns inadecvat la

medicament blocant al

TNF

 

Studiul VI

Studiul II

Studiul III

 

 

Rată de răspuns

Abatacepta

+MTX

n = 256

Placebo

+MTX

n = 253

Abatacepta

+MTX

n = 424

Placebo

+MTX

n = 214

Abatacepta +DMARDb

n = 256

Placebo

+DMARDb

n= 133

ACR 20

Ziua 15

Luna 6

Luna 12

24%

75%

76%

18%

62%

62%

23%*

68%***

73%*

14%

40%

40%

18%**

50%***

NAd

5%

20%

NAd

ACR 50

Luna 6

Luna 12

53%

57%

38%

42%

40%***

48%***

17%

18%

20%***

NAd

4%

NAd

ACR 70

Luna 6

Luna 12

32%

43%

20%

27%

20%***  29%***

7%

6%

10%**

NAd

2%

NAd

Răspuns clinic majorc

27%

12%

14%***

2%

NAd

NAd

Remisiune SAA28-PCRe

Luna 6

Luna 12

28%

41%

15%

23%

NA

NA

NA

NA

NA

NA

NA

NA

p < 0,05, abatacept vs. placebo * p < 0,01, abatacept vs. placebo

*** p < 0,001, abatacept vs. placebo

p < 0,01, abatacept plus MTX vs. MTX plus placebo

p < 0,001, abatacept plus MTX vs. MTX plus placebo

a Doză fixă de aproximativ 10 mg/kg (vezi pct. 4.2).

b Administrarea concomitentă de DMARD a inclus una sau mai multe din următoarele: metotrexat,

clorochină/hidroxiclorochină, sulfasalazină, leflunomide, azatioprină, aur si anakinra.

c Un răspunsul clinic major este definit prin obtinerea unui răspuns ACR 70 într-o perioadă continuă de 6 luni.

d După 6 luni, pacientii au avut oportunitatea de a intra într-un studiu deschis.

e Remisiunea SAA28-PCR este definită ca un scor SAA28-PCR < 2,6

Într-o prelungire deschisă a Studiilor I, II, III si VI răspunsurile ACR 20, 50 si 70 de durată si sustinute au fost observate timp de 7 ani, 5 ani, 5 ani si respectiv 2 ani de tratament cu abatacept. În studiul I, răspunsurile ACR au fost evaluate la 7 ani la 43 pacienti, cu 72% răspunsuri ACR 20, 58% răspunsuri ACR 50 si 44% răspunsuri ACR 70. În studiul II, răspunsurile ACR au fost evaluate la 5 ani la 270 pacienti, cu 84% răspunsuri ACR 20, 61% răspunsuri ACR 50 si 40% răspunsuri ACR 70. În studiul III, răspunsurile ACR au fost evaluate la 5 ani la 91 de pacienti, cu 74% răspunsuri ACR 20, 51% răspunsuri ACR 50 si 23% răspunsuri ACR 70. În studiul VI, răspunsurile ACR au fost evaluate la 2 ani la 232 pacienti, cu 85% răspunsuri ACR 20, 74% răspunsuri ACR 50 si 54% răspunsuri ACR 70.

Au fost observate îmbunătătiri mai importante cu abatacept decât cu placebo în alte măsurători ale activitătii poliartritei reumatoide neincluse în criteriile răspunsurilor ACR, cum ar fi rigiditatea matinală.

Răspuns SAA28

De asemenea, activitatea afectiunii a fost evaluată utilizând Scorul Activitătii Afectiunii 28. În Studiile

II, III, V si VI s-a observat o îmbunătătire a SAA comparativ cu placebo sau agentul comparator.

În studiul VI, o proportie semnificativ mai mare de pacienti din grupul tratat cu abatacept plus metotrexat (41%) au obtinut remisiune (scor < 2,6) definită prin SAA28 (PCR) versus grupul tratat cu metotrexat plus placebo (23%) în anul 1. Răspunsul în ziua 365 în grupul tratat cu abatacept s-a mentinut pe durata anului 2.

Studiul V: abatacept sau infliximab versus placebo

Un studiu randomizat, dublu-orb a fost efectuat pentru a evalua siguranta si eficacitatea abatacept-ului sau infliximab-ului versus placebo la pacientii cu răspuns inadecvat la metotrexat (Studiul V). Rezultatele primare au fost modificarea medie a activitătii bolii la pacientii tratati cu abatacept comparativ cu pacientii tratati cu placebo la 6 luni cu o evaluare ulterioară dublu-orb a sigurantei si eficacitătii abatacept si infliximab la 12 luni. Îmbunătătiri mai importante (p < 0,001) în SAA28 au fost observate cu abatacept si cu infliximab comparativ cu placebo la 6 luni din partea controlată cu placebo a studiului; rezultatele între grupele abatacept si infliximab au fost similare. Răspunsurile ACR din Studiul V au fot comparabile cu scorul SAA28. În continuare s-au observat îmbunătătiri la 12 luni de tratament cu abatacept. La 6 luni, incidenta efectelor adverse infectioase erau de 48,1% (75), 52,1% (86) si 51,8% (57) iar incidenta efectelor adverse grave infectioase a fost de 1,3% (2), 4,2% (7) si 2,7% (3) pentru grupurile tratate cu abatacept, infliximab si respectiv placebo. După 12 luni, incidenta efectelor adverse infectioase a fost de 59,6% (93), 68,5% (113) iar incidenta efectelor adverse infectioase grave a fost de 1,9% (3) si 8,5% (14) pentru grupurile tratate cu abatacept si respectiv infliximab. Perioada deschisă a studiului a furnizat o evaluare a capacitătii abatacept de a mentine eficacitatea la subiectii randomizati initial la abatacept si răspunsul de eficacitate la subiectii trecuti la abatacept după tratament cu infliximab. Reducerea fată de momentul initial a scorului mediu SAA28 în ziua 365 (-3,06) s-a mentinut până în ziua 729 (-3,34) la pacientii care au continuat tratamentul cu abatacept. La pacientii care au primit initial infliximab si au fost trecuti ulterior la abatacept, reducerea fată de momentul initial a scorului mediu SAA28 a fost 3,29 în ziua 729 si 2,48 în ziua 365.

Răspuns radiografic

Leziunile structurale ale articulatiilor au fost evaluate radiografic într-o perioadă de doi ani în Studiile II si VI. Rezultatele au fost măsurate utilizând scorul total Sharp modificat de Genant (TSS) si componentele acestuia, scorul de eroziune si scorul privind îngustarea spatiului articular (JSN).

În studiul II, TSS median la ziua 0 a fost de 31,7 la pacientii tratati cu abatacept si 33,4 la pacientii tratati cu placebo. Abatacept/metotrexat reduc rata de progresie a leziunilor structurale comparativ cu placebo/metotrexat după 12 luni de tratament asa cum este prezentat în Tabelul 4. Rata de progresie a leziunilor structurale în al 2-lea an a fost semnificativ mai scăzută decât cea din primul an la pacientii randomizati cu abatacept (p < 0,0001). Toti subiectii înrolati în extensia pe termen lung după 1 an de tratament dublu-orb au primit tratament cu abatacept si progresia confirmată radiografic a fost investigată până în anul 5. Datele au fost prelucrate ca analiză observată folosind modificarea medie a scorului total comparativ cu vizita anuală anterioară. Modificarea medie a fost 0,41 si 0,74 din anul 1 până în anul 2 (n=290, 130), 0,37 si 0,68 din anul 2 până în anul 3 (n=293, 130), 0,34 si 0,43 din anul 3 până în anul 4 (n=290, 128) si modificarea a fost 0,26 si 0,29 (n=233, 114) din anul 4 până în anul 5 pentru pacientii randomizati initial la abatacept + MTX si respectiv la placebo + MTX.

Tabelul 4:                    Modificări radiografice medii după 12 luni în Studiul II

Parametru

Abatacept/MTX

n = 391

Placebo/MTX

 n = 195

Valoare P a

Scorul total Sharp

1,21

2,32

0,012

Scor de eroziune

0,63

1,14

0,029

Punctaj JSN

0,58

1,18

0,009

Pe baza analizelor neparametrice.

În studiul VI, modificarea medie a TSS la 12 luni a fost semnificativ mai mică la pacientii tratati cu abatacept plus metotrexat comparativ cu cei tratati cu metotrexat plus placebo. La 12 luni, 61% (148/242) dintre pacientii tratati cu abatacept plus metotrexat si 53% (128/242) dintre pacientii tratati cu metotrexat plus placebo nu au prezentat progresie (TSS ≤ 0). Progresia leziunilor structurale a fost mai redusă la pacientii care au primit tratament continuu cu abatacept plus metotrexat (timp de 24 de luni) comparativ cu pacientii care au primit initial metotrexat plus placebo (timp de 12 luni) si au fost trecuti la abatacept plus metotrexat pentru următoarele 12 luni. Dintre pacientii inclusi în perioada deschisă cu durata de 12 luni, 59% (125/213) dintre pacientii care au primit tratament continuu cu abatacept plus metotrexat si 48% (92/192) dintre pacientii care au primit initial metotrexat si au fost trecuti la terapia combinată cu abatacept nu au avut progresie.

Răspunsul functiei fizice

Îmbunătătirea functiei fizice a fost măsurată prin Chestionarul de Evaluare a Sănătătii, Indexul de Dizabilitate (HAQ-DI) în Studiile II, III, IV, V si VI si prin HAQ-DI modificat în Studiul I. Rezultatele din Studiile II, III si VI sunt prezentate în Tabelul 5.

 

Tabelul 5:

Îmbunătătirea functiei fizice în studiile controlate

 

Netratati cu metotrexat

Răspuns inadecvat la Metotrexat

Răspuns in adecvat la medicamentul blocant al TNF

 

Studiul VI

Studiul II

Studiul III

Index de Dizabilitate HAQc

Abatacepta

+MTX

Placebo +MTX

Abatacepta

+MTX

Placebo +MTX

Abatacepta +DMARDb

Placebo

+DMARDb

Moment initial

(media)

1,7

(n=254)

1,7 (n=251)

1,69

(n=422)

1,69

(n=212)

1,83

(n=249)

1,82

(n=130)

Îmbunătătire medie fată de momentul initial

Luna 6

 

Luna 12

 

 

0,85

(n=250)

0,96

(n=254)

0,68

(n=249)

0,76

(n=251)

0,59***

(n=420)

0,66***

(n=422)

0,40

(n=21)

0,37

(n=212)

 

0,45***

(n=249)

NAe

 

0,11

(n=130)

NAe

 

Procentul pacientilor cu o îmbunătătire clinică semnificativăd

Luna 6

Luna 12

72%

72%

63%

62%

61%***

64%***

45%

39%

47%***

NAe

23%

NAe

 

*** p < 0,001, abatacept vs. placebo.

p < 0,05, abatacept plus MTX vs MTX plus placebo

a Doză fixă de aproximativ 10 mg/kg (vezi pct. 4.2).

b Administrarea concomitentă a DMARD a inclus una sau mai multe din următoarele: metotrexat,

clorochină/hidroxiclorochină, sulfasalazină, leflunomidă, azatioprină, aur si anakinra.

c Chestionar de Evaluare a Sănătătii; 0 = excelent, 3 = foarte rău; 20 întrebări; 8 categorii: îmbrăcatul, ridicatul din pat,

mâncatul, mersul, igiena, capacitatea de a atinge, de a apuca si activitătile.

d Reducerea în HAQ-DI cu ≥ 0,3 unităti fată de ziua 0.

e După 6 luni, pacientii au avut oportunitatea de a intra într-un studiu deschis.

În Studiul II, dintre pacientii cu îmbunătătire clinică semnificativă la luna 12, 88% au mentinut răspunsul si în luna 18, iar 85% au mentinut răspunsul în luna 24. Pe durata perioadelor deschise în Studiile I, II, III si VI, îmbunătătirea functiei fizice a fost mentinută timp de 7 ani, 5 ani, 5 ani si respectiv 2 ani.

Starea fizică si calitatea vietii asociate sănătătii

Calitatea vietii asociată sănătătii a fost evaluată prin chestionarul SF-36 la 6 luni în Studiile I, II si III si la 12 luni în Studiile I si II. În aceste studii, au fost observate îmbunătătirile clinice si statistice semnificative la grupele abatacept comparativ cu grupa placebo în toate cele 8 domenii ale SF-36 (4 domenii fizice: functia fizică, rolul fizic, dureri ale corpului, starea generală de sănătate; si 4 domenii mentale: vitalitate, functia socială, rol emotional, sănătate mentală), precum si Sumarul Componentei Fizice (SCF) si Sumarul Componentei Mentale (SCM). În studiul VI, îmbunătătirea a fost observată la 12 luni în grupul tratat cu abatacept plus metotrexat comparativ cu grupul tratat cu metotrexat plus placebo atât pentru SCF cât si pentru SCM si a fost mentinută timp de 2 ani.

Studiul VII: Siguranta administrării abatacept la pacienti cu sau fără perioadă de washout a tratamentului anterior cu medicament blocant al TNF

Un studiu cu abatacept administrat în manieră deschisă pe terapie nebiologică de fond cu DMARD a fost efectuat la pacienti cu PR activă cu răspuns inadecvat la tratamentul anterior (perioadă de washout de cel putin 2 luni; n=449) sau curent (fără perioadă de washout; n=597) cu medicament antagonist al TNF (Studiul VII). Criteriul principal, incidenta EA, EAG si a întreruperilor cauzate de EA pe durata a 6 luni de tratament, a fost similar între pacientii tratati cu terapie anti-TNF anterior sau curent la înrolare, ca si frecventa infectiilor grave.

Copiii si adolescentii cu artrită idiopatică juvenilă poliarticulară

Au fost înrolati copii si adolescentii cu AIJ activă moderată până la severă, cu vârstă între 6 si 17 ani, cu răspuns inadecvat sau intolerantă la cel putin un DMARD, care putea să includă si agenti biologici. Siguranta si eficacitatea ORENCIA au fost evaluate într-un studiu cu trei părti. Perioada A a fost concepută ca o perioadă de initiere de 4 luni, în manieră deschisă, pentru inducerea unui răspuns ACR Pedi 30. Pacientii care au obtinut cel putin un răspuns ACR Pedi 30 la sfârsitul Perioadei A au fost randomizati într-o fază dublu-orb, de întrerupere (Perioada B), în care au primit fie ORENCIA fie placebo timp de 6 luni sau până la reactivarea AIJ, conform studiului. Cu exceptia situatiei în care au întrerupt studiul din motive de sigurantă, toti pacientii care au finalizat sau au prezentat o reactivare în cursul Perioadei B sau care nu au obtinut un răspuns în Perioada A au avut posibilitatea de a intra în Perioada C, extensia deschisă, care a evaluat siguranta si eficacitatea pe termen lung.

În Perioada A, toti pacientii au primit 10 mg/kg de abatacept în zilele 1, 15, 29, 57 si 85 si au fost evaluati în ziua 113. În cursul perioadei A, 74% urmau tratament cu metotrexat (doza medie la includerea în studiu, 13,2 mg/m2/săptămână), asadar 26% dintre pacienti au primit ORENCIA în monoterapie în Perioada A. Din cei 190 de pacienti inclusi în studiu, 57 (30%) primiseră anterior terapie anti-TNF.

Pacientii care au obtinut un răspuns ACR Pedi 30 la finele Perioadei A au fost randomizati în Perioada B, faza dublu-orb de întrerupere, pentru a primi fie ORENCIA fie placebo timp de 6 luni sau până la reactivare AIJ. Reactivarea a fost definită ca:

■         agravarea cu ≥ 30% a cel putin 3 din cele 6 seturi principale de variabile din AIJ poliarticulară

■         îmbunătătirea cu ≥30% a nu mai mult de 1 din cele 6 seturi principale de variabile din AIJ poliarticulară

■         agravarea cu ≥ 2 cm (posibil până la 10 cm) trebuia să fi fost prezentă, dacă pentru definitia reactivării s-a folosit Evaluarea Globală a Medicului sau a Părintelui

■         agravarea în ≥ 2 articulatii trebuie să fi fost prezentă, dacă pentru definitia reactivării s-a folosit numărul de articulatii active sau de articulatii cu limitare a miscării

Vârsta medie a pacientilor inclusi în studiu a fost de 12,4 ani, iar durata medie de evolutie a bolii de 4,4 ani. Pacientii aveau boală activă, cu un număr mediu de 16 articulatii active la momentul initial si un număr mediu de 16 articulatii cu reducerea mobilitătii si niveluri crescute ale proteinei C reactive (PCR) (media, 3,2 mg/dl) si ale VSH (media, 32 mm/h). Subtipurile de AIJ la debutul bolii au fost: oligoarticulară (16%), poliarticulară (64%; 20% din total au avut factor reumatoid pozitiv) si sistemică (20%).

Din cei 190 de pacienti înrolati, 170 au finalizat Perioada A, 65% (123/190) au obtinut un răspuns ACR Pedi 30, iar 122 au fost randomizati în Perioada B. Răspunsurile au fost similare pentru toate subtipurile de AIJ studiate, precum si la pacientii tratati sau nu cu metotrexat. Din cei 133 (70%) pacienti fără terapie anterioară cu antagonist TNF, 101 (76%) au obtinut cel putin un răspuns ACR Pedi 30; din cei 57 pacienti care primiseră anterior terapie cu antagonist TNF, 22 (39%) au obtinut cel putin un răspuns ACR Pedi 30.

În cursul Perioadei B, intervalul de timp până la reactivarea bolii pentru pacientii randomizati la placebo a fost semnificativ mai mic decât pentru cei randomizati la abatacept (obiectiv final principal, p=0,0002, testul log-rank). Semnificativ mai multi pacienti tratati cu placebo au prezentat reactivare în cursul Perioadei B (33/62; 53%) decât cei la care s-a mentinut tratamentul cu abatacept (12/60; 20%; p conform testului chi pătrat <0,001). Riscul de reactivare a bolii la pacientii care au continuat terapia cu abatacept a fost mai mic de o treime decât cel al pacientilor tratati cu placebo (estimarea ratei de risc = 0,31; IÎ 95% 0,16, 0,59).

Majoritatea pacientilor randomizati în Perioada B au intrat în perioada C (58/60 pacienti care au primit abatacept în Perioada B; 59/62 pacienti care au primit placebo în Perioada B), la fel si 36 din cei 47 de pacienti care nu au răspuns în Perioada A (n=153 de pacienti în total).

Ratele de răspuns la finele Perioadei A, la finele Perioadei B si după 21 de luni de expunere în Perioada C sunt rezumate în Tabelul 6:

Tabelul 6:                    Proportia (%) de pacienti cu AIJ poliarticulară cu răspunsuri ACR sau

boală inactivă

 

Finalul Perioadei A (Ziua 113)

Finalul Perioadei Ba

(Ziua 169)

Perioada C

(Ziua 589)

 

Abatacept

Abatacept Placebo

Grupul cu Grupul cu Non-respondent abatacept în placebo în în Perioada A Perioada B Perioada B

 

n= 190

n= 58

n= 59

n= 51

n= 47

n= 22

ACR30

65

85

68

90

87

73

ACR50

50

79

53

88

83

64

ACR70

28

55

31

75

75

46

ACR90

13

41

15

57

40

18

Boală inactivă

Neevaluat

31 1

0

43

23

5

Ziua 169 LOCF (ultima observatie extrapolată) pentru pacientii tratati în Perioda C

Participantii la Perioada C în ziua 589 au inclus 51 din cei 58 de pacienti tratati cu abatacept în cursul Perioadei B, 47 din cei 59 de pacienti care au primit placebo în cursul Perioadei B si 22 din cei 36 de pacienti care nu au răspuns din Perioada A. La momentul închiderii bazei de date, toti pacientii rămasi în Perioada C primiseră cel putin 21 de luni (589 de zile) de tratament. Durata mediană a tratamentului cu abatacept în Perioada C a fost 898 zile (interval 56-1322 zile; aproape 32 luni). Cincizeci si trei (35%) dintre subiecti au primit cel putin 1020 de zile (~ 36 luni) de terapie cu abatacept în Perioada C. Toti pacientii au beneficiat de minimum 4 luni de terapie anterioară cu abatacept administrat în manieră deschisă în Perioada A.

Agentia Europeană a Medicamentului a amânat obligatia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu ORENCIA la toate subgrupurile de copii si adolescenti, de la nastere până la mai putin de 18 ani, cu poliartrită reumatoidă.

5.2 Proprietăti farmacocinetice

După mai multe perfuzii intravenoase (ziua 1, 15, 30 si la fiecare 4 săptămâni după aceea), proprietătile farmacocinetice ale abatacept la pacientii cu poliartrită reumatoidă au arătat cresteri proportionale cu doza ale Cmax si ASC peste intervalul dozei de la 2 mg/kg până la 10 mg/kg. La 10 mg/kg, timpul mediu de înjumătătire a fost de 13,1 zile, cu valori în intervalul de la 8 până la 25 zile. Volumul mediu de distributie (Vss) a fost 0,07 l/kg cu valori în intervalul de la 0,02 până la 0,13 l/kg. Clearance-ul sistemic a fost de aproximativ 0,22 ml/h/kg. Starea de echilibru a concentratiilor a fost de aproximativ 25 μg/ml, iar concentratiile Cmax medii au fost de aproximativ 290 μg/ml. Nu s-au produs acumulări sistemice de abatacept la tratamentul continuat în mod repetat cu 10 mg/kg la intervale lunare la pacientii cu poliartrită reumatoidă.

Analiza farmacocinetică a populatiei a relevat că nu există nicio tendintă în legătură cu clearance-ul mai ridicat de abatacept odată cu cresterea în greutate. Vârsta si sexul (când s-au făcut corectii pentru greutatea corporală) nu au influentat clearance-ul. Nu s-a descoperit influentarea de metotrexat, AINS, corticosteroizi si medicamentele antagoniste ale TNF a clearance-ului abatacept. Nu au fost efectuate studii care să cerceteze efectele insuficientei functiei renale ori hepatice asupra farmacocineticii abatacept.

Copii si adolescenti

Analiza farmacocinetică a concentratiilor serice de abatacept la pacientii cu AIJ si vârste între 6 si 17 ani după administrarea de abatacept în doză de 10 mg/kg a relevat că clearance-ul estimat al abatacept, normalizat în functie de greutatea corporală la includerea în studiu, a fost mai mare la pacientii cu AIJ (0,4 ml/h/kg pentru un copil cu greutate de 40 kg) fată de pacientii adulti cu poliartrită reumatoidă. Estimările tipice ale volumului de distributie si ale timpului de înjumătătire prin eliminare au fost 0,12 l/kg si, respectiv, 11,4 zile pentru un copil cu greutate de 40 kg. Ca urmare a valorilor mai mari ale clearance-ului normalizat după greutatea corporală si ale volumului de distributie la pacientii cu AIJ, expunerile sistemice previzionate si observate la abatacept au fost mai reduse decât cele observate la adulti, astfel încât concentratile plasmatice medii (interval) maxime si minime au fost 204 (66-595) µg/ml si respectiv 10,6 (0,15-44,2) µg/ml la pacientii cu greutate mai mică de 40 kg si 229 (58-700) µg/ml, respectiv 13,1 (0,34-44,6) µg/ml la pacientii cu greutate de 40 kg sau peste.

5.3 Date preclinice de sigurantă

Nu s-a observat mutagenicitate ori clastogenicitate la abatacept într-o baterie de studii in vitro. Într-un studiu privind cancerul la soareci, s-au produs cresteri ale incidentei limfoamelor maligne si tumori ale glandelor mamare (la femele). Incidenta crescută a limfoamelor si tumorilor mamare observate la soarecii tratati cu abatacept poate fi asociată cu controlul scăzut al virusului leucemiei murine si respectiv virusul tumorii mamare la soareci în prezenta imunomodulării de lungă durată. Într-un studiu de toxicitate cu durata de un an la maimutele cynomolgus, abatacept nu a fost asociat cu o toxicitate semnificativă. Efectele farmacologice reversibile au constat în scăderi minime tranzitorii ale IgG din ser si depletie limfoidă minimă până la severă a centrelor germinale din splină si/sau ganglioni limfatici. Nu s-au observat dovezi ale limfoamelor sau modificărilor morfologice preneoplastice în pofida prezentei unui virus, limfocriptovirus, ce este cunoscut a cauza astfel de leziuni la maimutele imunosupresate pe durata studiului. Relevanta acestor descoperiri în utilizarea clinică a ORENCIA nu este cunoscută.

La soareci, abatacept nu a avut reactii adverse în privinta fertilitătii masculilor si a femelelor. S-au desfăsurat studii de dezvoltare embrio-fetale la soareci, sobolani si iepuri la doze până la 20 ori la 30 de ori doza umană de 10 mg/kg si nu s-au observat reactii adverse la pui. La sobolani si iepuri, expunerea la abatacept a fost până la 29 de ori doza umană de 10 mg/kg expunere bazată pe ASC. Abatacept a fost demonstrat ca trecând prin placentă la sobolani si iepuri. Într-un studiu de dezvoltare pre- si postnatală pe sobolani, nu s-au constatat efecte nedorite asupra puilor ai căror mame au primit abatacept la doze de până la 45 mg/kg, reprezentând de 3 ori doza umană de 10 mg/kg expunere bazată pe ASC. La o doză de 200 mg/kg, reprezentând de 11 ori doza umană de 10 mg/kg bazată pe ASC, s-au observat modificări limitate ale functiei imunologice (o crestere de 9 ori a răspunsului anticorpilor dependenti de celula T la puii femele si inflamarea tiroidei la 1 pui femelă din 10 pui masculi si 10 pui femelă evaluati cu această doză).

Studii non-clinice relevante pentru administrarea la copii si adolescenti

Studiile la sobolani expusi la abatacept au arătat anomalii ale sistemului imun, inclusiv o incidentă redusă a infectiilor cauzatoare de deces (sobolani tineri). În plus, inflamatia tiroidei si a pancreasului au fost frecvent observate, atât la sobolanii tineri cât si la cei adulti expusi la abatacept. Sobolanii tineri par a fi mai sensibili la inflamatia limfocitică a tiroidei. Studiile la soareci adulti si la maimute nu au demonstrat rezultate similare. Probabil că susceptibilitatea crescută la infectii oportuniste observată la sobolanii tineri este asociată cu expunerea la abatacept înaintea aparitiei răspunsului de memorie. Relevanta acestor rezultate pentru subiectii umani cu vârste mai mari de 6 ani este necunoscută.

6. PROPRIETĂTI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipientilor

Maltoză

Dihidrogenofosfat de sodiu monohidrat

Clorură de sodiu

6.2     Incompatibilităti

În absenta studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente. ORENCIA nu trebuie să fie perfuzată în aceeasi linie venoasă concomitent cu alte medicamente. ORENCIA nu trebuie să fie utilizată cu seringi din material siliconic (vezi sectiune 6.6).

6.3     Perioada de valabilitate

Flacon nedeschis: 3 ani

După reconstituire: stabilitatea fizico-chimică pentru solutia în uz a fost demonstrată pentru 24 ore la temperatura de 2°C - 8°C. Din punct de vedere microbiologic, solutia reconstituită trebuie diluată imediat.

După diluare: când solutia reconstituită este diluată imediat, stabilitatea fizico-chimică pentru solutia perfuzabilă diluată în uz a fost demonstrată pentru 24 ore la temperatura de 2°C - 8°C. Din punct de vedere microbiologic, produsul trebuie utilizat imediat.

6.4     Precautii speciale pentru păstrare

A se păstra la frigider (2°C - 8°C).

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

Pentru conditii de păstrare ale produsului reconstituit vezi pct. 6.3.

6.5     Natura si continutul ambalajului

250 mg de pulbere ambalată într-un flacon (sticlă de tip 1) cu un dop (cauciuc) si cu o capsă (aluminiu) cu o seringă din material non- siliconic (polietilenă).

Cutii de 1, 2, sau 3 flacoane (15 ml fiecare) si respectiv 1, 2 sau 3 seringi din material non- siliconic.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6     Precautii speciale pentru eliminarea reziduurilor si alte instructiuni de manipulare

Reconstituirea si diluarea trebuie efectuate în conformitate cu regulile de bună practică, în special tinând cont de asepsie.

Reconstituirea

1. Se determină doza si numărul de flacoane de ORENCIA necesare (vezi pct. 4.2).

2. În conditii aseptice, se reconstituie fiecare flacon cu 10 ml apă pentru preparate injectabile, utilizând seringa de unică folosintă din material non- siliconic furnizată cu fiecare flacon (vezi pct. 6.2) si un ac de calibrul 18-21.

- Se îndepărtează sigiliul flaconului si se sterge suprafata cu un tampon îmbibat în alcool.

- Se introduce acul seringii în flacon prin partea centrală a dopului de cauciuc se îndreaptă jetul de apă pentru preparate injectabile direct către peretele de sticlă al flaconului.

- Nu se utilizează flaconul dacă nu este vidat.

- Se îndepărtează seringa si acul după ce cei 10 ml de apă pentru preparate injectabile au fost injectati în flacon.

- Pentru a reduce formarea spumei în solutia de ORENCIA flaconul trebuie să fie rotit cu o agitare usoară până ce continutul este dizolvat complet. A nu se scutura flaconul. Se evită agitarea energică sau prelungită.

- La dizolvarea completă a pulberii, flaconul trebuie perforat cu acul pentru a disipa spuma ce poate să se producă.

- După reconstituire, solutia trebuie să fie limpede si incoloră până la galben deschis. Nu se utilizează solutia dacă prezintă particule opace, modificări de culoare, sau alte particule străine.

Diluarea

3. Imediat după reconstituire, produsul trebuie diluat până la 100 ml cu o solutie perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%).

- Din flaconul sau punga pentru perfuzie de 100 ml se extrage un volum de solutie perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) egal cu volumul flacoanelor reconstituite.

- Se adaugă usor solutia de ORENCIA reconstituită din fiecare flacon în flaconul sau punga pentru perfuzie utilizând aceeasi seringă de unică folosintă din material non- siliconic furnizată cu fiecare flacon.

- Se agită usor. Concentratia finală de abatacept din flaconul sau punga pentru perfuzie va depinde de cantitatea de medicament adăugată, însă nu va depăsi 10 mg/ml.

- Orice resturi de solutie rămase în flacoane trebuie aruncate imediat în conformitate cu reglementările locale.

4. Atunci când reconstituirea si diluarea sunt efectuate în conditii aseptice, solutia perfuzabilă ORENCIA poate fi utilizată imediat sau în 24 ore dacă este păstrată în frigider la 2°C până la 8°C. Înainte de administrare, solutia ORENCIA trebuie să fie verificată vizual dacă prezintă precipitat sau a suferit modificări de culoare. Aruncati solutia dacă observati precipitate sau modificări de culoare. Întreaga solutie ORENCIA complet diluată se administrează într-un interval de 30 minute si trebuie administrată cu un set pentru perfuzie cu filtru steril, apirogen, care leagă putin proteinele (dimensiunea porilor de la 0,2 până la 1,2 μm).

- A nu se păstra niciun rest de solutie perfuzabilă în vederea reutilizării.

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DETINĂTORUL AUTORIZATIEI DE PUNERE PE PIATĂ

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Marea Britanie

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZATIEI DE PUNERE PE PIATĂ

EU/1/07/389/001-003

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZATIEI

21/05/2007

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informatii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agentiei Europene a Medicamentului http://www.ema.europa.eu/

Ai o intrebare despre acest medicament? Poti intreba aici.
Citeste si...
Copiii bolnavi de artrita juvenila idiopatica – forma sistemica, victime ale unei suferinte care ar putea fi evitata Societatea Romana de Reumatologie Pediatrica atrage atentia asupra insuficientei tratamentului unor categorii de copii cu artrita idiopatica juvenila.
Despre artrita idiopatica juvenila Artrita idiopatica juvenila reprezinta un grup heterogen de artrite de etiologie necunoscuta, care apare la copiii sub 16 ani si persista o perioada mai mare de 6 saptamani. Ea afecteaza intre 16 și 150 de copii din 100.000. Artrita idiopatica juvenila este cea mai comuna boala reumatica la...
Doi clujeni vor alerga peste 200 de kilometri pe crestele munţilor pentru copiii bolnavi Doi clujeni vor parcurge, în alergare, timp de 5 zile, peste 200 de kilometri în munţii Făgăraş şi Bucegi, în beneficiul copiilor din taberele terapeutice Yuppi. Potrivit unui comunicat transmis vineri AGERPRES, taberele de terapie prin experienţă Yuppi sunt organizate în judeţul Mureş de o echipă clujeană...