Cautare



ATENTIE

Aceste informatii au doar scop informativ si in niciun caz nu trebuie sa inlocuiasca recomandarea medicului sau a personalului medical autorizat. Nu trebuie sa folositi aceste informatii pentru auto-diagnostic sau auto-tratament. Medipedia nu isi asuma responsabilitatea asupra efectelor pe care le poate avea folosirea acestor informatii in alte scopuri decat au fost oferite.

ANTIFOLAN 50 mg
Denumire ANTIFOLAN 50 mg
Denumire comuna internationala METHOTREXATUM
Actiune terapeutica ANTIMETABOLITI ANALOGI AI ACIDULUI FOLIC
Prescriptie S - Medicamente si produse medicamentoase care se utilizeaza numai in spatii cu destinatie speciala (spitale, dispensare medicale etc.)
Forma farmaceutica Pulbere pentru solutie injectabila/perfuzabila
Concentratia 50mg
Ambalaj Cutie x 1 flac. de sticla incolora cu pulb. pt. sol. inj./perf.
Valabilitate ambalaj 2 ani
Cod ATC L01BA01
Firma - Tara producatoare SINDAN - PHARMA SRL - ROMANIA
Autorizatie de punere pe piata ACTAVIS S.R.L. - ROMANIA

Ai un comentariu sau o intrebare despre ANTIFOLAN 50 mg ? Intreaba pe forum:  
Nume afisat:
E-mail (optional):
Intrebare:

Introduceti codul de mai sus:



Prospect si alte informatii despre ANTIFOLAN 50 mg, pulbere pentru solutie injectabila/perfuzabila   Rezumatul caracteristicilor produsului       

AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 1077/2008/01                                                     Anexa 2

Rezumatul caracteristicilor produsului

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

ANTIFOLAN 50 mg, pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă Metotrexat

2.       COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Un flacon conţine 50 mg metotrexat (sub formă de sare de sodiu). Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi punctul 6.1.

3.       FORMA FARMACEUTICĂ

Pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă. Pulbere de culoare galbenă.

4. DATE CLINICE

4.1     Indicaţii terapeutice

Antifolan 50 mg, pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă este indicat în

-tratamentul bolilor neoplazice, precum neoplasme trofoblastice şi leucemie

-tratamentul simptomatic al psoriazisului sever, recidivant, care nu a răspuns adecvat la alte tipuri de

tratament.

4.2     Doze şi mod de administrare

Adulţi, vârtnici şi copii

Boli neoplazice

Metotrexat se administrează pe cale parenterală, intramuscular, intravenos, intraarterial sau intratecal. Doza se stabileşte în funcţie de greutatea şi suprafaţa corporală a pacientului. Metotrexat, în monoterapie sau în asociere cu alte medicamente citostatice poate avea efecte benefice în numeroase boli neoplazice.

Coriocarcinom şi boli trofoblastice similare

Metotrexat se administrează intramuscular în doze zilnice de 15-30 mg metotrexat, pentru un ciclu de 5 zile. Ciclurile de tratament pot fi repetate de 3-5 ori, dacă este necesar, cu o pauză de una sau mai multe săptămâni între cicluri, până la dispariţia manifestărilor toxice.

Eficacitatea terapiei este evaluată, de obicei, prin analiza cantitativă a gonadotropinei corionice (hCG) în urina colectată timp de 24 de ore. Asocierea cu alte medicamente citostatice poate fi, de asemenea utilă.

1

Deoarece mola hidatiformă poate precede apariţia coriocarcinomului, în această situaţie se recomandă administrarea de metotrexat în doze similare pentru mola hidatiformă şi corioadenomul destruens.

Cancer de sân

Administrarea ciclică, prelungită a regimului combinat cu ciclofosfamidă, metotrexat şi fluorouracil, ca tratament adjuvant al mastectomiei radicale în cancerul mamar primar cu determinări secundare la nivelul ganglionilor limfatici axilari a avut rezultate favorabile. Metotrexatul s-a administrat intravenos în doză de 40 mg/m2 în prima zi şi a 8-a zi a ciclului.

Leucemie

Leucemia granulocitară acută este rară la copii, dar frecventă la adulţi şi nu răspunde, în mod special,

la tratamentul cu metotrexat, comparativ cu alte tipuri de tratament citostatic.

Metotrexat nu este considerat, în general, medicamentul de alegere pentru inducţia remisiunii în leucemia limfoblastică. După obţinerea remisiunii, metotrexat poate fi administrat intramuscular de două ori pe săptămână, doza de menţinere fiind de 20 - 30 mg/m2. Administrarea bisăptămânală a dozei pare a fi mult mai eficace decât administrarea zilnică. De asemenea, se poate administra şi intravenos în doză de 2,5 mg metotrexat/kg, la interval de 14 zile.

Leucemia meningeală

Unii pacienţi cu leucemie pot prezenta complicaţii la nivelul sistemului nervos central şi, de aceea,

trebuie efectuată analiza lichidului cefalorahidian în toate cazurile de leucemie acută.

Trecerea metotrexat din sânge în LCR fiind minimă, pentru un tratament adecvat, medicamentul trebuie administrat intratecal. Metotrexat poate fi administrat profilactic în toate cazurile de leucemie limfocitară. În funcţie de vârstă şi suprafaţă corporală, la pacienţi cu vârsta peste 3 ani, doza maximă fiind de 12 mg la aceşti pacienţi şi concentraţia maximă 5 mg/ml. Copiii cu vârsta sub 3 ani trebuie trataţi în conformitate cu protocoalele terapeutice combinate. Administrarea se face la interval de o săptămână şi se repetă până la dispariţia blaştilor din LCR. În acest moment se mai poate administra o doză suplimentară. Dozele mari pot deterrmina apariţia convulsiilor şi a reacţiilor adverse nedorite, în mod frecvent neurologice, care apar obişnuit în cazul oricărui tip de injecţie intratecală.

Limfoame

La pacienţii cu limfoame stadiul III, metotrexat se administrează în asociere cu alte medicamente citostatice. Tratamentul, indiferent de stadiu, constă în administrarea mai multor cicluri de metotrexat, cu pauză de 7 - 10 zile între ele. În cazul limfoamelor stadiul III, pacienţii răspund la terapia asociată cu metotrexat administrat în doze zilnice de 0,625 - 2,5 mg/kg. De obicei, boala Hodgkin nu răspunde la tratamentul cu metotrexat administrat în monoterapie, dar asocierea mai multor chimioterapice poate avea rezultate favorabile.

Micozis fungoid

Tratamentul cu metotrexat a avut ca rezultat remisiunea clinică într-un procent de 50% din cazuri, dozele administrate fiind ajustate, în funcţie de răspunsul la tratament şi de toleranţa hematologică a pacienţilor. Metotrexat poate fi administrat intramuscular săptămânal, în doză de 50 mg sau de două ori pe săptămână în doză de 25 mg.

Psoriazis

Cazurile severe de psoriazis, necontrolate de tratamentul convenţional au răspuns la tratamentul cu metotrexat administrat o dată pe săptămână, rar intramuscular sau intravenos, în doză de 10 – 25 mg. Doze se ajustează în funcţie de răspunsul pacientului la tratament. Se recomandă administrarea iniţială a unei doze test, cu o săptămână înainte de începerea tratamentului pentru a detecta o eventuală hipersensibilitate a pacienţilor la metotrexat. Doza sugerată este de 5 - 10 mg.

Pacientul trebuie informat despre potenţialele riscuri ale tratamentului iar medicul trebuie să acorde o atenţie deosebită efectuării investigaţiilor de laborator care evaluează funcţia hepatică înainte de începerea tratamentului cu metotrexat şi la intervale de 2 – 4 luni în timpul tratamentului. Scopul tratamentului este reducerea dozei la cea mai mică valoare posibilă, cu o perioadă de repaus cât mai

2

lungă. Tratamentul cu metotrexat poate permite revenirea la terapia convenţională topică care trebuie încurajată.

Insuficienţă renală

La pacienţii cu insuficienţă renală este necesară reducerea dozei de metotrexat (vezi punctul 4.4).

4.3     Contraindicaţii

Hipersensibilitate cunoscută la metotrexat sau la oricare dintre excipienţi;

Insuficienţă renală severă;

Insuficienţă hepatică severă;

Discrazii sanguine preexistente (un grad semnificativ de hipoplazie medulară, leucopenie,

trombocitopenie sau anemie);

Sarcină şi alăptare.

Toxicitate pulmonară determinată de tratamentul anterior cu metotrexat.

Boli infecţioase acute, sindrom de imunodeficienţă.

4.4     Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Tratamentul cu Antifolan 50 mg, pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă se efectuează doar sub supravegherea unor medici specialişti oncologi cu experienţă în chimioterapia cu antimetaboliţi.

Datorită posibilităţii de apariţie a reacţiilor adverse toxice sau letale, pacientul trebuie să fie pe deplin informat în ceea ce priveşte posibilele riscuri ale tratamentului şi monitorizat continuu de către medic. În cazul utilizării metotrexat în tratamentul psoriazisului au fost raportate decese. În tratamentul psoriazisului, utilizarea metrotrexat se restricţionează doar la cazurile severe, recidivante, incapacitante care nu răspund la alte forme de tratament şi doar atunci când diagnosticul a fost stabilit prin biopsie şi/sau de către medicul dermatolog.

Au fost raportate pneumonii interstiţiale acute sau cronice deseori asociate cu eozinofilie precum şi decese. Simptomele caracteristice includ: dispnee, tuse (în special tuse uscată) şi febră. Aceste simptome trebuie monitorizate la fiecare dintre vizitele stabilite pentru urmărirea tratamentului. Pacienţii trebuie avertizaţi în privinţa riscului de apariţie a pneumoniilor şi sfătuiţi să contacteze imediat medicul în cazul în care dezvoltă simptome precum tusea sau dispneea. Tratamentul cu metotrexat trebuie întrerupt în cazul pacienţilor cu simptome respiratorii şi, pentru a putea fi exclusă infecţia, trebuie efectuate investigaţii complete. Dacă se suspectează că metotrexat induce afecţiuni respiratorii pulmonare se recomandă corticoterapia, iar tratamentul cu metotrexat nu trebuie iniţiat.

Hemoleucograma completă, cu determinarea formulei leucocitare şi a numărului de trombocite trebuie atent monitorizată, anterior începerii, în timpul şi după terminarea tratamentului cu metotrexat. Dacă se observă o scădere semnificativă clinic a numărului de leucocite şi trombocite, tratamentul cu metotrexat trebuie întrerupt imediat. Pacienţii sunt sfătuiţi să raporteze toate simptomele sau semnele sugestive de infecţie.

Metotrexat poate fi hepatotoxic, în special în cazul utilizării de doze mari sau după tratament prelungit. Reacţiile hepatotoxice raportate sunt: atrofie hepatică, necroză, ciroză, steatoză şi fibroză periportală. Deoarece efectele hepatotoxice pot surveni fără a fi observate anterior semne de toxicitate hematologică sau gastro-intestinală, este absolut necesară testarea funcţiei hepatice înaintea începerii tratamentului şi monitorizarea periodică a acesteia pe toată durata tratamentului. Dacă survin modificări semnificative ale testelor funcţionale hepatice, tratamentul cu metotrexat trebuie întrerupt pentru o perioadă de cel puţin 2 săptămâni. În cazul pacienţilor cu afecţiuni hepatice pre-existente şi insuficienţă hepatică se recomandă precauţie. Trebuie evitată asocierea altor medicamente cu potenţial hepatotoxic, precum şi consumul de alcool etilic.

Metotrexat s-a dovedit a avea efecte teratogene, producând malformaţii congenitale şi/sau moartea fetusului. De aceea, nu trebuie utilizat de femei aflate în perioada fertilă decât dacă beneficiul potenţial

3

asupra mamei justifică potenţialul risc asupra fătului. Femeile gravide diagnosticate cu psoriazis nu trebuie să înceapă tratamentul cu metotrexat.

Se recomandă monitorizarea atentă a funcţiei renale, anterior începerii, în timpul şi după terminarea tratamentului cu metotrexat. Trebuie acordată o atenţie deosebită dacă se descoperă o insuficienţă renală semnificativă. La pacienţii cu insuficienţă renală este necesară reducerea dozelor. Administrarea de doze mari poate determina precipitarea metotrexatului sau a metaboliţilor săi la nivelul tubilor renali. Ca măsuri de prevenţie se recomandă creşterea diurezei şi alcalinizarea urinii la un pH de 6,5 – 7,0 prin administrarea orală sau intravenoasă de bicarbonat de sodiu (5 comprimate a 625 mg, administrate la interval de trei ore) sau acetazolamidă (500 mg administrată oral, de 4 ori pe zi). Metotrexat se elimină în principal pe cale renală. Utilizarea acestuia la pacienţi cu insuficienţă renală poate determina acumularea de cantităţi toxice sau chiar afectare suplimentară renală.

Diareea şi stomatitele ulcerative sunt efecte toxice raportate frecvent care necesită întreruperea tratamentului, deoarece pot surveni hemoragii intestinale şi deces determinate de perforaţiile intestinale.

Tratamentul cu metotrexat afectează gametogeneza şi determină scăderea fertilităţii care este reversibilă odată cu întreruperea acestuia. În timpul şi cel puţin 6 luni după întreruperea tratamentului trebuie evitată concepţia prin utilizarea de metode contraceptive eficace. Pacienţii şi partenerii lor trebuie avertizaţi despre acest efect.

Metotrexat prezintă o anumită activitate imunosupresivă şi răspunsul imunologic în cazul vaccinării concomitente poate fi scăzut. Efectul imunosupresiv al metotrexatului trebuie luat în considerare atunci când răspunsurile imunologice ale pacienţilor sunt importante sau esenţiale.

Anterior iniţierii tratamentului cu metotrexat, lichidul extravazat în caz de pleurezie sau ascită trebuie drenat.

Au fost raportate decese în cazul utilizării metotrexat. Reacţiile adverse grave inclusiv decesele au fost raportate în cazul administrării concomitente a metotrexat (de obicei la doze mari), împreună cu anumite medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitentă a antagoniştilor de acid folic, precum trimetoprim/sulfametoxazol a determinat în rare cazuri, o pancitopenie megaloblastică acută.

Toxicitatea sistemică poate surveni şi după administrarea intratecală. Hemoleucograma completă trebuie periodic monitorizată.

Înaintea iniţierii tratamentului cu metotrexat se recomandă efectuarea unei radiografii toracice.

În cazul apariţiei semnelor specifice de toxicitate acută la metotrexat, pacienţii pot necesita administrarea de folinat de calciu.

Metotrexat prezintă un potenţial toxic sever, de obicei corelat cu doza şi frecvenţa administrării. De aceea, metotrexat trebuie utilizat doar de medici oncologi cu experienţă în chimioterapia cu antimetaboliţi, pacienţii trataţi fiind sub permanenta supraveghere a acestora. Medicul trebuie să fie obişnuit cu diversele caracteristici ale medicamentului şi cu utilizarea clinică bine stabilită a acestuia.

Înaintea începerii tratamentului cu metotrexat sau în cazul reînceperii tratamentului după o perioadă de pauză, trebuie efectuată evaluarea funcţiei renale, hepatice şi a parametrilor hematologici prin anamneză, examen obiectiv şi analize de laborator.

Trebuie notat că, dozele administrate intratecal sunt distribuite la nivelul sistemului cardiovascular şi pot creşte toxicitatea sistemică. Toxicitatea sistemică a metotrexat poate fi, de asemenea, crescută la pacienţii cu insuficienţă renală, ascită sau alte tipuri de revărsat lichidian, datorită prelungirii timpului de înjumătăţire plasmatică.

4

Carcinogeneză, mutageneză şi afectarea fertilităţii: studiile de carcinogenitate efectuate la animale au demonstrat că metotrexat nu are potenţial carcinogen. Deşi studiile efectuate la animale au evidenţiat că metotrexat produce modificări cromozomiale la nivelul celulelor somatice şi ale măduvei osoase, la om aceste efecte sunt tranzitorii şi reversibile. La pacienţii trataţi cu metotrexat există date insuficiente privind riscul crescut de neoplazii.

Studiile efectuate la om au demonstrat că metotrexat produce afectarea fertilităţii, oligospermie, tulburări menstruale şi amenoree, în timpul şi la puţin timp după oprirea tratamentului. În plus, tot în studiile efectuate la om, s-a evidenţiat că metotrexat produce embriotoxicitate, pierderea sarcinii şi malformaţii congenitale. De aceea, în cazul administrării la femeile fertile trebuie discutate posibilele riscuri legate de efectele metotrexat asupra funcţiei de reproducere.

În timpul tratamentului cu metotrexat este absolut necesară monitorizarea periodică a pacienţilor pentru depistarea precoce a semnelor şi simptomelor de toxicitate şi a reacţiilor adverse. Este esenţială testarea parametrilor hematologici înaintea începerii tratamentului şi monitorizarea periodică a acestora pe parcursul tratamentului cu metotrexat, datorită incidenţei crescute a reacţiilor adverse hematologice legate de supresia măduvei. Aceste reacţii pot surveni brusc şi la o doză aparent sigură, orice scădere marcată a numărului de celule sanguine impunând întreruperea imediată a tratamentului şi măsuri terapeutice adecvate. La pacienţii neoplazici cu aplazie medulară preexistentă, trombocitopenie sau anemie, tratamentul cu metotrexat trebuie efectuat cu precauţie sau este contraindicat (vezi pct. 4.3).

În general, următoarele investigaţii de laborator sunt recomandate ca parte esenţială a evaluării clinice şi a monitorizării corespunzătoare a pacienţilor trataţi cu metotrexat: hemoleucograma completă, hematocrit, analize de urină, teste funcţionale renale şi hepatice, precum şi radiografie toracică.

Scopul acestor investigaţii este de a determina orice tulburare sau afectare de organ şi sistem. Investigaţiile trebuie efectuate înaintea începerii, la perioade corespunzătoare în timpul şi după terminarea tratamentului.

Dacă sunt administrate doze cumulative mai mari de 1,5 g şi este suspectată prezenţa insuficienţei hepatice poate fi luată în considerare efectuarea de puncţie biopsie hepatică.

După absorbţie, metotrexat se leagă parţial de albuminele plasmatice şi toxicitatea acestuia poate creşte datorită deplasării de pe locul său de legare de către anumite medicamente precum salicilaţi, sulfonamide, fenitoină, şi anumite antibiotice cum ar fi tetraciclina, cloramfenicol şi acid para-amino-benzoic (vezi pct. 4.5). Aceste medicamente, în special salicilaţii şi sulfonamidele, administrate pentru efectul lor antibacterian, hipoglicemic sau diuretic nu trebuie asociate cu metotrexat până când semnificaţia clinică a acestor interacţiuni nu este bine stabilită.

Suplimentele alimentare multivitaminice care conţin acid folic sau derivaţi ai acestuia pot modifica răspunsul la tratamentul cu metotrexat.

Metotrexat trebuie utilizat cu precauţie deosebită în cazul pacienţilor care prezintă infecţii, ulcer gastric, colite ulcerative, la pacienţii debilitaţi şi cu vârste extreme (copii şi vârstnici). Dacă în timpul tratamentului se dezvoltă leucopenie marcată, pot apărea infecţii bacteriene care pot deveni periculoase. De obicei, se recomandă întreruperea tratamentului şi antibioterapie corespunzătoare. În cazurile severe de supresie a măduvei osoase pot fi necesare transfuzii sanguine sau de masă trombocitară.

Deoarece s-a raportat existenţa acţiunii imonosupresive a metotrexat, acest factor trebuie luat în considerare în cazul evaluării pacienţilor pentru care răspunsul imun poate fi important sau esenţial în timpul tratamentului cu metotrexat.

În toate cazurile de chimioterapie cu metotrexat, medicul trebuie să evalueze necesitatea şi utilitatea medicamentului comparativ cu posibilele riscuri şi efectele toxice sau reacţii adverse. Cele mai multe

5

reacţii adverse sunt reversibile dacă sunt depistate precoce. În cazul apariţiei unor astfel de efecte sau reacţii adverse, doza de medicament se reduce sau tratamentul se întrerupe şi se instituite măsuri corective potrivite, corespunzător cu raţionamentul clinic al medicului. Reluarea terapiei cu metotrexat se poate face cu precauţie, luându-se în considerare necesitatea terapiei cu metotrexat şi avertizarea în ceea ce priveşte posibilitatea de reapariţie a efectelor toxice.

Asocierea tratamentului cu metotrexat cu radioterapia poate determina creşterea riscului de necroză tisulară a ţesuturilor moi şi de osteonecroză.

4.5     Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Metotrexat se leagă de albuminele plasmatice şi poate fi deplasat de la locul său de legare de către anumite medicamente cum ar fi, salicilaţi, medicamente antidiabetice, fenitoină, diuretice, sulfonamide, difenilhidantoină, tetraciclină, cloramfenicol, acid para-amino-benzoic şi medicamente antiinflamatoare nesteroidiene. Aceste medicamente pot creşte toxicitatea metotrexatului în cazul utilizării concomitente (vezi pct. 4.4).

Trebuie evitată administrarea concomitentă cu alte medicamente cu potenţial hepatotoxic sau nefrotoxic (inclusiv consumul de alcool etilic).

Suplimentele alimentare multivitaminice care conţin acid folic sau derivaţi ai acestuia pot scădea eficacitatea metotrexat şi pot diminua răspunsul la tratament.

Administrarea concomitentă a metotrexat cu antiinflamatoare nesteroidiene şi salicilaţi se face cu precauţie (vezi pct. 4.4). Aceste medicamente reduc secreţia tubulară renală a metotrexat şi astfel pot creşte toxicitatea acestuia. Asocierea AINS şi a salicilaţilor la tratamentul cu metotrexat a determinat efecte toxice grave şi chiar decese. Totuşi, s-a observat că anumiţi pacienţi care utilizează constant AINS au putut fi trataţi cu metotrexat fără a avea probleme.

S-a observat că probenecid şi penicilinele cresc toxicitatea hematologică a metotrexat, datorită inhibării secreţiei tubulare renale a antineoplazicului; de aceea, asocierea acestora cu metotrexat trebuie atent monitorizată prin măsurarea concentraţiilor plasmatice de metotrexat.

Ca urmare a administrării concomitente a metotrexat cu co-trimoxazol sau trimetoprim a fost raportată o supresie gravă a măduvei osoase cu creşterea toxicităţii hematologice a metotrexatului prin inhibarea dihidrofolat-reductazei. De aceea, administrarea concomitentă trebuie evitată.

Stomatitele induse de tratamentul cu metotrexat precum şi alte efecte toxice ale acestuia pot fi potenţate de către protoxidul de azot.

S-a raportat o creştere a efectelor hepatotoxice după administrarea concomitentă a metotrexat cu derivaţii retinoizi: acitretin, etretinat. În consecinţă, asocierea metotrexat cu aceste tipuri de derivaţi trebuie evitată.

4.6        Sarcina şi alăptarea

Metotrexat determină avort, moarte fetală şi/sau malformaţii congenitale grave atunci când este administrat în timpul sarcinii, în special în primul trimestru de sarcină. De aceea, Antifolan 50 mg, este contraindicat în timpul sarcinii. La femeile aflate în perioada fertilă tratamentul cu metotrexat este recomandat doar după excluderea totală a sarcinii. Femeile gravide diagnosticate cu psoriazis nu trebuie să utilizeze metotrexat. Tratamentul psoriazisului trebuie iniţiat imediat după perioada de menstruaţie, iar în timpul şi cel puţin 6 luni după întreruperea tratamentului, pacienţii trataţi (femei şi bărbaţi) trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace.

Pacienţii trataţi cu metotrexat şi partenerii lor trebuie informaţi în ceea ce priveşte posibilele efecte toxice asupra funcţiei de reproducere. Femeile aflate în perioada fertilă trebuie informate despre posibilele efecte dăunătoare asupra fătului dacă rămân însărcinate în timpul tratamentului cu

6

metotrexat. În chimioterapia citostatică metotrexat nu trebuie utilizat la femeile gravide sau la femeile aflate în perioada fertilă, decât dacă beneficiul potenţial asupra mamei justifică potenţialul risc asupra fătului.

La pacienţii trataţi cu metotrexat au fost raportate tulburări de spermatogeneză şi ovogeneză, oligospermie tranzitorie, tulburări menstruale şi infertilitate.

Metrotrexat trece în laptele matern. Datorită reacţiilor adverse severe care pot surveni la nou-născut alăptarea este contraindicată în timpul tratamentului cu metotrexat.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Prin reacţiile adverse pe care le poate produce (de exemplu înceţoşarea vederii, pareză şi hemipareză), metotrexat poate influenţa capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje

4.8 Reacţii adverse

Metotrexatul prezintă potenţial toxic sever. Frecvenţa şi gravitatea efectelor toxice pot fi corelate cu doza şi frecvenţa administrării, dar au fost observate la toate dozele. Deoarece pot surveni în orice moment al tratamentului, este necesară supravegherea atentă a pacienţilor trataţi cu metotrexat.

Pentru acest produs nu există documentaţie clinică modernă care poate fi utilizată ca suport în determinarea frecvenţei reacţiilor adverse.

Frecvenţele raportate sunt definite astfel: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), inclusiv cazurile izolate.

Cele mai frecvente reacţii adverse raportate sunt: stomatita ulcerativă, leucopenie, greaţă şi tulburări gastro-intestinale. Alte reacţii adverse includ: indispoziţie, fatigabilitate, frison şi febră, ameţeli şi scăderea rezistenţei la infecţii. Deşi foarte rar, au fost raportate reacţii anafilactice la metotrexat. Mai jos sunt prezentate, clasificate pe aparate, sisteme şi organe, reacţiile adverse raportate:

Tulburări hematologice si limfatice:

Supresia măduvei osoase, leucopenie, trombocitopenie, anemie, hipogamaglobulinemie, urmate de neutropenie cu evoluţie rapidă, agranulocitoză sau pancitopenie. La pacienţii cu psoriazis şi poliartrită reumatoidă, apariţia toxicităţii medulare impune oprirea tratamentului.

Tulburări ale sistemului imunitar

Metotrexatul va fi utilizat cu mare precauţie în prezenţa unei infecţii şi, în general, este contraindicat pacienţilor cu sindrom de imunodeficienţă. Imunizarea poate fi inutilă dacă este efectuată în timpul terapiei cu metotrexat. De obicei, nu este recomandată imunizarea prin vaccinuri cu viruşi vii atenuaţi. Au fost raportate infecţii diseminate după administrarea de vaccin contra variolei pacienţilor care urmau deja un tratament cu metotrexat. Hipogammaglobulinemia a fost raportată rar.

Tulburări ale sistemului nervos:

Cefalee, somnolenţă, vedere înceţoşată, afazie, hemipareză şi convulsii a căror incidenţă este posibil

legată de hemoragie sau de complicaţiile cateterizării intra-arteriale.

După administrarea intratecală au fost raportate convulsii, pareză, sindrom Guillain-Barre şi creşterea

presiunii lichidului cefalorahidian.

Tulburări respiratorii, toracice si mediastinale

Mai puţin frecvent: pneumonii interstiţiale acute sau cronice deseori asociate cu eozinofilie sanguină şi

chiar decese (vezi pct. 4.4). Edemul pulmonar acut a fost raportat după administrarea intratecală.

Rar: fibroză pulmonară

După administrarea de doze mari a fost raportat un sindrom care constă din durere pleurală şi revărsat

pleural.

7

Tulburări gastro-intestinale:

Gingivită, faringită, stomatită, anorexie, vărsături, diaree, hematemeză, melenă, ulceraţii şi hemoragii

gastro-intestinale, enterite.

Rareori, efectul metotrexatului asupra mucoasei intestinale a determinat malabsorbţie sau megacolon

toxic.

Tulburări hepato-biliare:

Toxicitatea hepatică determină creşterea semnificativă clinic a enzimelor hepatice, frecvent reversibilă şi necroză sau atrofie hepatică acută; s-au raportat cazuri de steatoză hepatică, fibroză hepatică periportală, ciroză hepatică sau chiar deces, în cazul utilizării tratamentelor cronice.

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat:

Sindrom Stevens-Johnson, necroliză epidermică toxică, erupţii cutanate tranzitorii eritematoase, prurit, urticarie, fotosensibilitate, alopecie, depigmentare, echimoze, telangiectazie, acnee, furunculoză. Leziunile psoriazice pot fi agravate de expunerea concomitentă la radiaţii ultraviolete. În plus, la pacienţii psoriazici au fost raportate ulceraţii superficiale la nivelul tegumentelor şi rareori eroziunea dureroasă a plăcilor psoriazice. „Fenomenul de recall” a fost raportat atât în afecţiunile cutanate solare cât şi în cele provocate de radiaţii.

Tulburări renale şi ale căilor urinare:

Toxicitatea renală poate determina insuficienţă renală, azotemie, cistită, hematurie şi nefropatie severă, în general în cazul administrării de doze mari. Creşterea creatininemiei şi a ureei sanguine sunt parametrii care pot indica nefrotoxicitatea renală a metotrexat; hidratarea bolnavului şi alcalinizarea urinei micşorează riscul toxicităţii renale.

Tulburări ale aparatului genital şi sânului:

Tulburări de spermatogeneză şi ovogeneză, oligospermie tranzitorie, tulburări de menstruaţie,

infertilitate, avort, malformaţii congenitale. De asemenea, au fost raportate vaginite şi ulceraţii

vaginale.

Alte reacţii adverse raportate sunt: pneumopatii, modificări metabolice, decompensări ale diabetului zaharat, osteoporoză, modificări celulare sau tisulare, modificări morfologice ale hematiilor (de obicei megaloblastice) şi chiar moarte subită.

Au fost raportate cazuri de leucoencefalopatie care pot surveni în cazul administrării intravenoase de doze mari, sau la pacienţii care au suferit anterior iradieri ale regiunii craniene trataţi cu doze mici de metotrexat.

Reacţiile adverse raportate după administrarea intratecală a metotrexat sunt, în general, clasificate în trei categorii: acute, subacute şi cronice.

Forma acută este o arahnoidită chimică care produce cefalee, dureri lombare şi humerale, rigiditate nucală şi febră.

Forma subacută include pareză, de obicei tranzitorie, paraplegie, neuropatie şi disfuncţie cerebrală. Forma cronică este o leucoencefalopatie manifestată prin iritabilitate, confuzie, ataxie, spasticitate, convulsii ocazionale, demenţă, somnolenţă, comă şi rareori deces.

S-a observat că utilizarea concomitentă a radioterapiei craniene cu administrarea intratecală a metotrexat creşte incidenţa leucoencefalopatiei.

4.9 Supradozaj

Toxicitatea acută a metotrexatului poate fi contracarată prin administrarea de folinat de calciu (leucovorină). Folinatul de calciu este un medicament potent care neutralizează efectele toxice imediate ale metotrexatului asupra sistemului hematopoietic.

În cazul administrării de doze mari sau a unui supradozaj cu metotrexat, folinatul de calciu poate fi administrat în primele 12 ore, în perfuzie intravenoasă, în doze de până la 75 mg, urmat apoi de

8

injectarea intramusculară a 12 mg, la fiecare 6 ore pentru 4 doze. În cazul administrării dozelor medii de metotrexat care produc reacţii adverse, folinatul de calciu poate fi administrat în injecţie intramusculară, în doze de 6 – 12 mg la fiecare 6 ore, pentru patru doze. În general, dacă se suspectează o reacţie de supradozaj, doza de folinat de calciu trebuie să fie egală cu sau mai mare decât doza incriminată de metotrexat şi trebuie administrată cât mai curând posibil. Cu cât creşte intervalul de timp dintre administrarea antineoplazicului şi a folinatului, cu atât scade eficacitatea antidotului.

Transfuziile sanguine şi hemodializa reprezintă alte măsuri terapeutice de susţinere care pot fi necesare în caz de supradozaj. Eliminarea eficientă a a metotrexatului se realizează prin hemodializa intermitentă utilizând un flux de dializă crescut.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1        Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: antimetaboliţi, analogi ai acidului folic, codul ATC: L01BA01

Metotrexatul este un analog al acidului folic, care acţionează în special prin inhibarea competitivă a dihidrofolat reductazei, enzimă care transformă acidul folic în acid tetrahidrofolic. Acţionează ca atare şi sub formă de derivaţi poliglutamaţi, care se formează intracelular şi sunt responsabili de efectul prelungit. Metotrexatul se fixează puternic de dihidrofolat-reductază, pe care o inhibă competitiv; enzima nu mai poate reduce acidul dihidrofolic în acid tetrahidrofolic (forma activă, capabilă să fixeze şi să transfere grupările de un carbon). Consecutiv, sunt inhibate reacţii esenţiale pentru sinteza nucleotizilor purinici şi pirimidinici, respectiv pentru formarea ADN, ARN şi a proteinelor. De importanţă majoră pentru citotoxicitate este blocarea transformării dezoxiuridilatului în timidilat - un component al ADN-ului, reacţie care implică transferul unei grupări metil prin intermediul tetrahidrofolatului. Metotrexatul acţionează specific în faza S a ciclului celular. Ţesuturile caracterizate printr-o proliferare celulară intensă, cum sunt ţesutul neoplazic, măduva osoasă, celulele epiteliale sau celulele fetale, sunt cele mai sensibile. De aceea, metotrexatul este utilizat şi în tratamentul psoriazisului, în care rata proliferării celulelor epiteliale cutanate este mult mai mare decât cea a celulelor normale.

Metotrexat prezintă, de asemenea, acţiune imunosupresivă, posibil ca rezultat al inhibiţiei limfocitare. Mecanismul de acţiune în tratamentul poliartritei reumatoide este necunoscut. Se presupune că mecanismul de acţiune implică efecte imunosupresive şi/sau antiinflamatoare.

5.2        Proprietăţi farmacocinetice

După administrarea intravenoasă, intramusculară sau intra-arterială, metotrexat realizează concentraţia plasmatică maximă la aproximativ 0,5 – 2 ore.

Metotrexat este transportat activ la nivelul membranelor celulare. Medicamentul se distribuie larg la nivelul ţesuturilor, concentraţii crescute regăsindu-se în rinichi, vezica urinară, splină, ficat şi piele. Mici cantităţi de metotrexat sunt reţinute în unele ţesuturi (pentru mai multe săptămâni la nivelul rinichilor şi pentru mai multe luni în ficat), ceea ce favorizează toxicitatea. După administrarea în doze repetate zilnice concentraţiile plasmatice ating un nivel de echilibru şi metotrexat se acumulează la nivelul ţesuturilor. Metotrexat traversează bariera placentară şi se distribuie în lapte.

Metotrexat se leagă în proporţie de aproximativ 50% de proteinele plasmatice.

Într-un studiu clinic, metotrexat a prezentat un timp de înjumătăţire plasmatică de 2 - 4 ore, după administrarea intramusculară.

Metotrexat se metabolizează în proporţie mică. Eliminarea metotrexat se realizează predominant pe cale renală prin filtrare glomerulară şi transport activ, sub formă nemodificată. Mici cantităţi de

9

metotrexat se elimină prin materiile fecale, probabil pe cale biliară. Metotrexat prezintă un profil de eliminare bifazic.

Riscul de apariţie a efectelor toxice este crescut la pacienţii cu insuficienţă renală, datorită acumulării metotrexat. În plus, administrarea concomitentă cu acizi organici slabi, precum salicilaţii poate întârzia eliminarea metotrexat (vezi pct. 4.5).

Dozele uzuale nu realizează concentraţii eficace în lichidul cefalorahidian şi în sistemul nervos central. Atunci când sunt necesare concentraţii mari la nivelul sistemului nervos central, metotrexatul trebuie administrat intratecal.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Metotrexatul acţionează în special pe ţesuturile proliferative.

Toxicitatea asupra funcţiei de reproducere: metotrexatul poate induce efecte teratogene şi embrioletale

la mai multe specii, la doze netoxice pentru mamă.

Studiile de carcinogenitate efectuate la animale, au demonstrat că metotrexatul nu are potenţial

carcinogen. Deşi s-a constatat că produce modificări cromozomiale ale celulelor somatice animale şi

ale celulelor măduvei osoase umane, aceste efecte sunt tranzitorii şi reversibile. Datele obţinute de la

pacienţii trataţi cu metotrexat sunt insuficiente pentru evaluarea unui eventual risc carcinogen crescut.

Mutagenitate: testele in vitro şi in vivo la mamifere au dovedit că metotrexatul este genotoxic.

6.          PROPRIETĂTI FARMACEUTICE

6.1        Lista excipienţilor:

Clorură de sodiu Hidroxid de sodiu

6.2        Incompatibilităţi

Metotrexatul nu se amestecă în aceeaşi seringă cu droperidol, heparină sodică, metoclopramid, sau ranitidină, deoarece precipită.

În absenţa studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia soluţiei de clorură de sodiu 0,9% şi a soluţiei de glucoză 5% (vezi pct. 6.6)

6.3        Perioada de valabilitate

2 ani

Soluţia reconstituită în flaconul original

Din considerente microbiologice, soluţia reconstitută trebuie utilizată imediat.

Dacă soluţiile nu sunt utilizate imediat, responsabilitatea în ceea ce priveşte timpul şi condiţiile de

folosire revine utilizatorului.

În mod normal, după reconstituire, soluţia se poate păstra maximum 24 de ore la frigider (2°C -8°C).

6.4        Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original.

Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentelor reconstituite vezi pct. 6.3.

6.5        Natura şi conţinutul ambalajului

Cutie cu un flacon din sticlă incoloră, transparentă, închis cu dop din cauciuc bromobutilic sigilat cu capac din aluminiu şi disc din polipropilenă conţinând pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă

10

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Prepararea soluţiilor injectabile a medicamentelor citotoxice trebuie făcută de către personal calificat de specialitate care să cunoască medicamentele utilizate, şi să le utilizeze în condiţii de siguranţă a mediului şi a personalului care le manipulează.

Prepararea : infomaţii privind reconstituirea şi diluarea

Reconstituirea şi diluarea medicamentului trebuie efectuată în condiţii aseptice într-o arie specială

destinată constituirii medicamentelor.

Un flacon cu Antifolan 50 mg, pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă se reconstituie cu 2 ml apă pentru preparate injectabile. Soluţia reconstituită se va administra ca atare sau diluată în soluţie de clorură de sodiu 0,9 % sau soluţie de glucoză 5%. Din considerente microbiologice, soluţia reconstitută trebuie utilizată imediat după preparare (vezi punctul 6.3).

Conţinutul flaconului se găseşte sub presiune negativă. Pentru a reduce formarea aerosolilor în timpul constituirii, acul va trebui inserat cu grijă. De asemenea, trebuie evitată inhalarea aerosolilor formaţi în timpul constituirii.

Măsuri de protecţie

Datorită naturii toxice a substanţei, se recomandă următoarele măsuri de protecţie:

- trebuie stabilită o zonă specială pentru prepararea produsului. Suprafaţa de lucru trebuie protejată prin hârtie absorbantă de unică folosinţă, plastificată pe verso;

- personalul care manipulează substanţa trebuie să utilizeze haine de protecţie: ochelari de protecţie, halate, mănuşi şi măşti de unică folosinţă;

- metotrexat nu are efect vezicant şi nu ar trebui să afecteze pielea cu care intră în contact. Totuşi, în cazul contactului accidental cu pielea, zonele expuse trebuie spălate imediat cu apă şi săpun; orice iritaţie tranzitorie a pielii trebuie tratată cu o cremă hidtratantă;

- femeile gravide din personal nu trebuie să manevreze acest medicament;

- toate materialele utilizate în timpul administrării sau curăţeniei trebuie depozitate în saci pentru eliminarea reziduurilor de risc înalt, în vederea incinerării la temperaturi înalte.

Eliminarea reziduurilor:

Orice cantitate de produs neutilizată, precum şi materialele utilizate pentru reconstituire, diluare şi

administrare, trebuie dispuse în containere rigide, special fabricate pentru această destinaţie şi apoi

incinerate.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

ACTAVIS S.R.L.,

Bd-ul Ion Mihalache nr. 11, sector 1,

Cod 011171, Bucureşti,

România

8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

1077/2008/01

9.       DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Reînnoirea autorizaţiei: Septembrie 2008

10.     DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Septembrie 2008

11

Ai o intrebare despre acest medicament? Poti intreba aici.
Citeste si...
Iolu: Bolnavii de leucemie acută pot beneficia de diagnosticare şi tratament, dar şi de monitorizare a bolii Guvernul a adoptat, printr-o hotărâre, introducerea unui subprogram de diagnostic generic al tumorilor solide maligne în Programul naţional de oncologie, a anunţat purtătorul de cuvânt al Executivului, Liviu Iolu.
Cazurile de leucemie s-au dublat în apropierea centralelor nucleare din Franţa /studiu/ Incidenţa leucemiei este de două ori mai mare la copiii care locuiesc în apropiere de centrale nucleare în Franţa decât în rândul celor care locuiesc oriunde în ţară , potrivit unui studiu efectuat de experţi francezi în sănătate şi siguranţă nucleară, informează Reuters.
Fotbal: Diagnosticat cu leucemie, Stilian Petrov renunţă la cariera sportivă Jucătorul bulgar de fotbal Stilian Petrov, căpitanul echipei Aston Vila, diagnosticat cu leucemie, a anunţat că pune punct carierei sportive şi se luptă pentru viaţa sa.
SUA: Un tratament pentru leucemie în care tumorile 'dispar în săptămâni' Oameni de ştiinţă americani au dezvoltat nişte celule mutante care devin adevăraţi 'ucigaşi în serie' pentru tumorile apărute în leucemie, capabile să elimine cancerul într-o lună, relatează în ediţia de joi cotidianul britanic The Daily Telegraph.
Dorica Dan (ARCR): Nu există pacienţi cu leucemie mieloidă cronică pe lista de aşteptare la tratament Aproximativ 1.300 de români au leucemie mieloidă cronică, iar în prezent nu există pacienţi cu această afecţiune pe lista de aşteptare la tratament, a declarat marţi, într-o conferinţă de presă, preşedintele Asociaţiei Române de Cancere Rare, Dorica Dan.
Site destinat pacienţilor cu leucemie mieloidă cronică, lansat la Bucureşti Site-ul www.mycmllife.eu/ro, destinat pacienţilor cu leucemie mieloidă cronică (LMC), a fost lansat marţi la Bucureşti de Bristol-Myers Squibb.