Cautare



ATENTIE

Aceste informatii au doar scop informativ si in niciun caz nu trebuie sa inlocuiasca recomandarea medicului sau a personalului medical autorizat. Nu trebuie sa folositi aceste informatii pentru auto-diagnostic sau auto-tratament. Medipedia nu isi asuma responsabilitatea asupra efectelor pe care le poate avea folosirea acestor informatii in alte scopuri decat au fost oferite.

YONDELIS 0,25mg
Denumire YONDELIS 0,25mg
Descriere Yondelis este indicat pentru tratamentul pacienţilor cu sarcom de ţesuturi moi aflat în stadii avansate, după eşecul terapeutic al antraciclinelor şi ifosfamidei, sau care nu sunt eligibili pentru a primi aceste medicamente. Datele referitoare la eficacitate provin în principal de la pacienţi cu liposarcom şi leiomiosarcom
Denumire comuna internationala TRABECTEDINUM
Actiune terapeutica ALCALOIZI DIN PLANTE SI ALTE PRODUSE NATURALE ALTI ALCALOIZI DIN PLANTE SI PRODUSE NATURALE
Prescriptie S - Medicamente si produse medicamentoase care se utilizeaza numai in spatii cu destinatie speciala (spitale, dispensare medicale etc.)
Forma farmaceutica Pulbere pentru concentrat pentru solutie perfuzabila
Concentratia 0,25mg
Ambalaj Cutie x 1 flac. cu pulb. pt. conc. pt. sol. perf.
Valabilitate ambalaj 24 luni
Cod ATC L01CX01
Firma - Tara producatoare PHARMA MAR S.A. - SPANIA
Autorizatie de punere pe piata PHARMA MAR S.A. - SPANIA

Ai un comentariu sau o intrebare despre YONDELIS 0,25mg ? Intreaba pe forum:  
Nume afisat:
E-mail (optional):
Intrebare:

Introduceti codul de mai sus:



>> YONDELIS 1mg Pulbere pentru concentrat pentru solutie perfuzabila, 1mg
Prospect si alte informatii despre YONDELIS 0,25mg, pulbere pentru concentrat pentru solutie perfuzabila       

ANEXA I

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Yondelis 0,25 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă.

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare flacon conţine trabectedin 0,25 mg.

1 ml soluţie reconstituită conţine trabectedin 0,05 mg.

Excipienţi:

Fiecare flacon conţine potasiu 2 mg şi zahăr 0,1 g.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă.

Pulbere de culoare albă sau aproape albă.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Yondelis este indicat pentru tratamentul pacienţilor cu sarcom de ţesuturi moi aflat în stadii avansate, după eşecul terapeutic al antraciclinelor şi ifosfamidei, sau care nu sunt eligibili pentru tratamentul cu aceste medicamente. Datele referitoare la eficacitate provin în principal de la pacienţi cu liposarcom şi leiomiosarcom.

Yondelis, în asociere cu doxorubicina lipozomală pegilată (DLP), este indicat pentru tratamentul pacientelor cu cancer ovarian sensibil la compuşi de platină, cu episoade de recădere.

4.2 Doze şi mod de administrare

Yondelis trebuie administrat sub supravegherea unui medic cu experienţă în utilizarea chimioterapiei. Utilizarea acestuia trebuie rezervată pentru oncologi şi alt personal medical specializat în administrarea medicamentelor citotoxice.

Doze

Pentru tratamentul sarcomului de ţesuturi moi, doza recomandată este de 1,5 mg/m2 suprafaţă corporală, administrată prin perfuzie intravenoasă cu durata de 24 ore, cu o pauză de trei săptămâni între ciclurile de tratament.

În tratamentul cancerului ovarian, Yondelis este administrat la fiecare trei săptămâni sub formă de perfuzie cu durata de 3 ore, în doză de 1,1 mg/m2, imediat după DLP 30 mg/m2. Pentru a reduce la minimum riscul de apariţie a reacţiilor adverse la perfuzarea cu DLP, doza iniţială este administrată cu o viteză care să nu depăşească 1 mg/minut. Dacă nu se observă nicio reacţie adversă asociată perfuzării, se poate continua perfuzarea cu DLP timp de o oră. (Pentru recomandări speciale privind modul de administrare, vezi şi Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru DLP).

Tuturor pacienţilor trebuie să li se administreze corticosteroizi, de exemplu 20 mg dexametazonă intravenos cu 30 de minute înainte de administrarea DLP (în asociere terapeutică) sau Yondelis (în monoterapie); aceasta nu este numai o măsură profilactică antiemetică dar pare să furnizeze şi efecte hepatoprotectoare. Dacă este nevoie, pot fi administrate anti-emetice suplimentare.

Pentru a indica oportunitatea tratamentului cu Yondelis este necesară îndeplinirea următoarelor criterii:

-Numărul absolut de neutrofile (NAN) ³ 1.500/mm3

-Numărul trombocitelor ³ 100.000/mm3

-Bilirubina £ limita superioară a valorilor normale (LSVN)

-Fosfataza alcalină £ 2,5 x LSVN (dacă creşterea ar putea fi de origine osoasă, va fi luată în considerare valoarea izoenzimelor hepatice 5-nucleotidază sau a GGT).

-Albumina ³ 25 g/l.

-Alanin aminotransferaza (ALT) şi aspartat aminotransferaza (AST) £ 2,5 x LSVN

-Clearance-ul creatininei ³ 30 ml/min (în monoterapie), concentraţia plasmatică a creatininei £ 1,5 mg/dl (£ 132,6 μmol/l) sau clearance-ul creatininei ³ 60 ml/min (tratament asociat)

-Creatin fosfokinaza (CPK) £ 2,5 x LSVN

-Hemoglobina ³ 9 g/l.

Aceleaşi criterii, enunţate mai sus, trebuie să fie îndeplinite şi înainte de reluarea tratamentului. În caz contrar, tratamentul trebuie amânat cu cel mult 3 săptămâni, până când criteriile sunt îndeplinite.

Monitorizarea suplimentară a parametrilor hematologici bilirubină, fosfatază alcalină, aminotransferaze şi CPK trebuie să se facă săptămânal în cursul primelor două cicluri de tratament şi cel puţin o dată între ciclurile de tratament, pentru cele următoare.

Trebuie administrată aceeaşi doză în toate ciclurile de tratament, în condiţiile în care nu se observă toxicitate de gradul 3-4 iar pacientul îndeplineşte criteriile pentru reluarea tratamentului.

Ajustările de doză în timpul tratamentului

Înainte de reluarea tratamentului, pacienţii trebuie să îndeplinească criteriile iniţiale enunţate mai sus. În cazul în care, oricând în perioada dintre ciclurile de tratament, apare oricare din următoarele evenimente, doza trebuie redusă la o valoare inferioară, conform tabelului 1 de mai jos pentru următoarele cicluri de tratament:

-Neutropenia < 500/mm3, care durează mai mult de 5 zile sau se asociază cu febră sau infecţie

-Trombocitopenie < 25.000/mm3

-Creşterea bilirubinei > LSVN şi/sau fosfataza alcalină > 2,5 x LSVN

-O creştere a aminotransferazelor (AST sau ALT) > 2,5 x LSVN (monoterapie) sau > 5 x LSVN (tratament asociat), care nu a revenit până în ziua 21

-Orice alte reacţii adverse de gradul 3 şi 4 (precum greaţă, vărsături, oboseală)

Odată ce s-a operat o reducere a dozei determinată de toxicitate, nu se recomandă creşterea dozei pentru ciclurile următoare. Dacă oricare dintre aceste reacţii toxice reapar în ciclurile următoare la un pacient care înregistrează beneficii clinice, doza poate fi redusă în mod suplimentar (vezi mai jos). În caz de toxicitate hematologică pot fi administraţi factori de stimulare ai liniilor celulare, conform standardelor locale de practică.

Tabelul 1. Tabelul de modificare a dozei pentru Yondelis (ca monoterapie pentru sarcom de ţesuturi moi sau în tratamentul asociat, pentru cancerul ovarian) şi DLP.

 

 

Sarcom de ţesuturi moi

Cancer ovarian

 

Yondelis

Yondelis

DLP

Doza iniţială

1,5 mg/m2

1,1 mg/m2

30 mg/m2

Prima reducere

1,2 mg/m2

0,9 mg/m2

25 mg/m2

A doua reducere

1 mg/m2

0,75 mg/m2

20 mg/m2

 

Vezi RCP-ul DLP pentru informaţii detaliate privind ajustarea dozei DLP.

În cazul în care sunt necesare ajustări suplimentare de doză, trebuie să se ia în considerare întreruperea tratamentului.

Durata tratamentului

În studiile clinice nu au existat limite pre-definite cu privire la numărul de cicluri de tratament administrate. Tratamentul a continuat atâta timp cât s-au înregistrat beneficii clinice. Yondelis a fost administrat timp de 6 sau mai multe cicluri la 29,5% şi 52% dintre pacienţi trataţi, respectiv, cu monoterapie şi cu tratament în asociere. Schemele terapeutice în monoterapie şi în asociere au fost utilizate pentru 38 şi respectiv, 21 de cicluri de tratament. Nu a fost observată toxicitate cumulativă la pacienţii trataţi cu cicluri de tratament multiple.

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea utilizării trabectedinului la copii şi adolescenţi nu a fost stabilită. Prin urmare, nu trebuie utilizat acest medicament la copii şi adolescenţi până la apariţia de noi date.

Pacienţii vârstnici

Nu s-au efectuat studii specifice la pacienţii vârstnici. În mod global, 20% dintre cei 1164 de pacienţi incluşi în analiza integrată privind siguranţa în studiile clinice de monoterapie au avut vârste peste 65 de ani. Din 333 de paciente cu cancer ovarian cărora li s-a administrat trabectedin în asociere cu DLP, 24% au avut vârsta de 65 de ani sau peste şi 6% au avut vârsta peste 75 de ani. Nu au fost observate diferenţe relevante privind profilul de siguranţă pentru această grupă de pacienţi. Se pare că clearance-ul plasmatic şi volumul de distribuţie al trabectedinului nu sunt influenţate de vârstă. Prin urmare, nu se recomandă efectuarea de rutină a ajustărilor de doză numai pe baza criteriului de vârstă.

Pacienţi cu insuficienţă hepatică

Cu regimul terapeutic propus nu au fost efectuate studii la pacienţi cu disfuncţie hepatică. Din acest motiv, nu sunt disponibile date care să recomande începerea tratamentului cu o doză mai mică la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Cu toate acestea, se recomandă o atitudine deosebit de precaută şi pot fi necesare ajustări de doză la aceşti pacienţi, întrucât gradul de expunere sistemică este, probabil, crescut, iar riscul de hepatotoxicitate poate fi crescut la rândul său. Pacienţii cu valori crescute ale bilirubinemiei nu trebuie trataţi cu Yondelis (vezi pct. 4.4).

Pacienţi cu insuficienţă renală

Nu au fost efectuate studii care să includă pacienţi cu insuficienţă renală (clearance-ul creatininei < 30 ml/min pentru monoterapie, şi < 60 ml/min pentru schema terapeutică în asociere), prin urmare Yondelis nu trebuie să fie utilizat la această grupă de pacienţi (vezi pct. 4.4). Având în vedere caracteristicile farmacocinetice ale trabectedinului (vezi pct. 5.2), nu sunt justificate ajustări ale dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată.

Mod de administrare

Se recomandă în mod insistent administrarea pe linie venoasă centrală (vezi pct. 6.6).

Pentru instrucţiuni privind reconstituirea şi diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

4.3 Contraindicaţii

-Hipersensibilitate la trabectedin sau la oricare dintre excipienţi

-Infecţii concomitente, severe sau necontrolate terapeutic

-Alăptare (vezi pct. 4.6)

-Asocierea cu vaccinul febrei galbene (vezi pct. 4.4)

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Insuficienţa hepatică

Pentru a începe tratamentul cu Yondelis, pacienţii trebuie să îndeplinească criterii specifice referitoare la parametrii funcţiei hepatice. Întrucât expunerea sistemică la trabectedin este, probabil, crescută datorită insuficienţei hepatice şi, prin urmare, riscul de hepatotoxicitate ar putea fi sporit, pacienţii cu boli de ficat relevante din punct de vedere clinic, cum este hepatita cronică activă, trebuie să fie monitorizaţi îndeaproape iar doza să fie ajustată, dacă este necesar. Pacienţii cu valori crescute ale bilirubinemiei nu trebuie trataţi cu trabectedin (vezi pct. 4.2).

Insuficienţa renală

Clearance-ul creatininei trebuie monitorizat înainte de tratament şi în timpul tratamentului. Monoterapia cu Yondelis şi schemele terapeutice în asociere nu trebuie utilizate la pacienţii cu un clearance al creatininei < 30 ml/min şi, respectiv, < 60 ml/min (vezi pct. 4.2).

Neutropenia şi trombocitopenia

Au fost foarte frecvent raportate cazuri de neutropenie şi trombocitopenie de grad 3 şi 4, asociate cu tratamentul cu Yondelis. Trebuie să fie efectuată o numărătoare completă a elementelor figurate sanguine, incluzând formula leucocitară şi numărătoarea plachetelor sanguine, la momentul iniţial, săptămânal în timpul primelor două cicluri de tratament, apoi câte o dată între ciclurile de tratament (vezi pct. 4.2). Pacienţii care fac febră trebuie să solicite urgent asistenţă medicală. În cazul apariţiei acesteia, trebuie iniţiat imediat tratamentul activ de susţinere.

Yondelis nu trebuie administrat pacienţilor cu un număr iniţial al neutrofilelor mai mic de 1.500 celule/mm3 şi un număr al trombocitelor mai mic de 100.000 celule/mm3. Dacă apare neutropenie severă (NAN < 500 celule/mm3) cu o durată mai mare de 5 zile sau asociată cu febră şi infecţie, se recomandă scăderea dozei (vezi pct. 4.2).

Greaţă şi vărsături

Tratamentul profilactic antiemetic cu corticosteroizi cum este dexametazona trebuie administrat la toţi pacienţii (vezi pct. 4.2).

Rabdomioliza şi creşterile severe ale CPK (> 5 x LSVN)

Trabectedinul nu trebuie utilizat la pacienţii cu CPK > 2,5 x LSVN (vezi pct. 4.2). Rabdomioliza a fost raportată mai puţin frecvent, de obicei în asociere cu mielotoxicitatea, modificări severe ale valorilor testelor funcţiei hepatice şi/sau insuficienţa renală sau insuficienţă multiplă de organ. Prin urmare, CPK trebuie monitorizată atent în toate cazurile în care pacientul ar putea prezenta vreuna din aceste reacţii toxice, slăbiciune musculară sau durere musculară. Dacă intervine rabdomioliza, trebuie instituite urgent măsuri de susţinere a funcţiilor vitale precum hidratarea parenterală, alcalinizarea urinei şi dializa, după cum este indicat. Tratamentul cu Yondelis trebuie întrerupt până la recuperarea completă a pacientului.

Trebuie luate măsuri de precauţie în cazul în care medicamente asociate cu rabdomioliza (de exemplu, statine) sunt administrate concomitent cu trabectedinul întrucât riscul de rabdomioliză ar putea fi crescut.

Rezultate anormale ale testelor funcţiei hepatice (TFH)

La majoritatea pacienţilor au fost raportate creşteri acute reversibile ale valorilor aspartat aminotransferazei (AST) şi alanin aminotransferazei (ALT). Yondelis nu trebuie utilizat la pacienţii cu valori mari ale bilirubinemiei. Pacienţii care prezintă creşteri ale valorilor AST, ALT şi fosfatazei alcaline între ciclurile de tratament pot avea nevoie de o reducere a dozei (vezi pct. 4.2).

Reacţii la locul de injectare

Se recomandă în mod insistent utilizarea unei linii venoase centrale (vezi pct. 4.2). În cazul în care trabectedinul este administrat printr-o linie venoasă periferică, pacienţii pot dezvolta o reacţie potenţial severă la locul de injectare.

Extravazarea trabectedinului poate determina necrozarea ţesuturilor, necesitând debridarea. Nu există un antidot specific în cazul extravazării trabectedinului. Tratamentul extravazării se va face conform practicii locale.

Alte reacţii

Trebuie evitată administrarea concomitentă a Yondelis cu inhibitori puternici ai enzimei CYP3A4 (vezi pct. 4.5). Dacă acest lucru nu este posibil, devine necesară monitorizarea atentă a reacţiilor toxice şi trebuie luate în considerare reduceri ale dozei de trabectedin.

Trebuie luate măsuri de precauţie în cazul în care medicamente asociate cu hepatotoxicitatea sunt administrate concomitent cu trabectedinul întrucât riscul de hepatotoxicitate ar putea fi crescut.

Utilizarea concomitentă a trabectedinului cu fenitoină poate reduce absorbţia fenitoinei, conducând la o exacerbare a convulsiilor. Nu este recomandată administrarea concomitentă a trabectedinului cu fenitoină sau vaccinurile vii atenuate, iar cea cu vaccinul împotriva febrei galbene este contraindicată în mod specific (vezi pct. 4.3).

Trebuie evitată utilizarea concomitentă a trabectedinului cu alcool etilic (vezi pct. 4.5).

Bărbaţii de vârstă fertilă şi femeile cu potenţial fertil trebuie să utilizeze mijloace eficace de contracepţie pe durata tratamentului şi 3 luni după încheierea acestuia pentru femei, care trebuie să informeze imediat medicul curant în cazul în care intervine o sarcină, respectiv timp de 5 luni după încheierea tratamentului pentru bărbaţi (vezi pct. 4.6).

Acest medicament conţine potasiu, într-o cantitate mai mică de 1 mmol (39 mg) per flacon, adicǎ practic „nu conţine potasiu”.

Vezi şi Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru DLP pentru informaţii detaliate privind atenţionări şi precauţiile.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Efectele altor substanţe asupra trabectedinului

Nu s-au efectuat studii in vivo privind interacţiunile. Întrucât trabectedinul este metabolizat în principal de către CYP3A4, administrarea concomitentă a substanţelor care inhibă această izoenzimă, de exemplu ketoconazolul, fluconazolul, ritonavirul, claritromicina sau aprepitantul poate reduce metabolizarea trabectedinului şi creşte concentraţiile acestuia. Dacă sunt necesare asemenea asocieri, este nevoie de o monitorizare atentă a reacţiilor toxice (vezi pct. 4.4). În mod similar, administrarea concomitentă a unor inductori puternici ai acestei enzime (de exemplu rifampicina, fenobarbitalul, preparate vegetale care conţin sunătoare) poate reduce expunerea sistemică la trabectedin.

Trebuie evitat consumul de alcool etilic în timpul tratamentului cu trabectedin datorită hepatotoxicităţii medicamentului (vezi pct. 4.4).

Datele preclinice au demonstrat că trabectedin este un substrat al P-gp. Administrarea concomitentă de inhibitori ai P-gp, de exemplu ciclosporină şi verapamil, poate influenţa distribuţia şi/sau eliminarea trabectedinului. Relevanţa acestei interacţiuni, de exemplu în privinţa toxicităţii asupra SNC, nu a fost stabilită. În asemenea situaţii trebuie adoptate măsuri de precauţie.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Nu sunt disponibile date clinice suficiente privind utilizarea la femeile gravide. Cu toate acestea, având în vedere mecanismul său de acţiune cunoscut, trabectedinul poate determina malformaţii congenitale severe atunci când este administrat în timpul sarcinii. Trabectedinul nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar. În cazul utilizării în timpul sarcinii, pacienta trebuie informată asupra riscului potenţial asupra fătului (vezi pct. 5.3) şi trebuie monitorizată cu atenţie. În cazul utilizării trabectedinului în ultima perioadă a sarcinii, trebuie monitorizate atent potenţialele reacţii adverse la nou-născuţi.

Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă trabectedinul este excretat în laptele uman. Excreţia trabectedinului în lapte nu a fost studiată la animale. Alăptarea este contraindicată în timpul tratamentului şi timp de 3 luni după încheierea acestuia (vezi pct. 4.3).

Fertilitatea

Bărbaţii de vârstă fertilă şi femeile cu potenţial fertil trebuie să utilizeze mijloace eficace de contracepţie pe durata tratamentului şi 3 luni după încheierea acestuia pentru femei, care trebuie să informeze imediat medicul curant în cazul în care intervine o sarcină (vezi pct. 5.3), respectiv timp de 5 luni după încheierea tratamentului pentru bărbaţi (vezi pct. 4.4).

Trabectedinul poate avea efecte genotoxice. Trebuie să se ceară sfatul privind oportunitatea conservării spermei înainte de tratament datorită posibilităţii instalării unei infertilităţi ireversibile în urma tratamentului cu Yondelis.

Dacă intervine o sarcină pe durata tratamentului, trebuie luată în considerare posibilitatea de a beneficia de sfat genetic. Sfatul genetic este, de asemenea, recomandat şi pentru pacienţii care doresc să aibă copii după tratament.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, au fost raportate oboseală şi/sau astenie la pacienţii la care s-a administrat trabectedin. Pacienţii care întâmpină oricare din aceste probleme în timpul tratamentului nu trebuie să conducă vehicule sau să folosească utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Dacă nu este altfel specificat, profilul de siguranţă al Yondelis prezentat mai jos se bazează pe evaluarea în cadrul studiilor clinice a pacienţilor trataţi cu schemele de tratament recomandate, pentru ambele indicaţii.

Este de aşteptat ca ,majoritatea pacienţilor trataţi cu Yondelis să aibă reacţii adverse cu grade diferite de severitate (91% în cazul monoterapiei şi 99% în cazul tratamentului asociat) şi mai puţin de o treime, reacţii adverse grave, cu grad 3 sau 4 de severitate (10% în cazul monoterapiei şi 25% în cazul tratamentului asociat). Cele mai frecvente reacţii adverse, de orice grad de severitate, au fost neutropenia, greaţa, vărsăturile, creşterile AST/ALT, anemia, oboseala, trombocitopenia, anorexia şi diareea.

Reacţii adverse cu potenţial letal au apărut la 1,9% şi 0,9% dintre pacienţii trataţi cărora li s-a administrat tratament în monoterapie şi respectiv,în asociere. Acestea au fost frecvent rezultatul asocierii unor evenimente incluzând pancitopenia, neutropenia febrilă, unele dintre ele cu sepsis, implicare hepatică, insuficienţă renală sau insuficienţă multiplă de organşi rabdomioliză.

Reacţii adverse

Frecvenţele reacţiilor adverse raportate mai jos sunt clasificate ca foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (între ≥ 1/100 şi < 1/10) şi mai puţin frecvente (între ≥ 1/1000 şi < 1/100).

Tabelul de mai jos prezintă reacţiile adverse raportate la ≥ 1% dintre pacienţii cărora li s-a administrat tratament pentru sarcomul ţesuturilor moi (1,5 mg/m2, perfuzie cu durata de 24 de ore la fiecare 3 săptămâni) conform standardului MedDRA pe aparate, sisteme şi organe. Pentru furnizarea frecvenţelor au fost utilizate atât reacţiile adverse cât şi rezultatele de laborator. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

 

Clasificarea pe aparate, sisteme şi organe

Reacţiile adverse raportate la ≥ 1% dintre pacienţi în cadrul studiilor clinice, la regimul de dozare recomandat [1,5 mg/m2, perfuzie de 24 de ore la fiecare 3 săptămâni]

Investigaţii diagnostice

Foarte frecvente

Creşterea valorilor concentraţiei creatin fosfokinazei sanguine* (Gradul 3-4 = 4%), creatininei sanguine*, scăderea albuminemiei*

Frecvente

Scădere a greutăţii corporale

Tulburări hematologice şi limfatice

Foarte frecvente

Neutropenie* (Gradul 3 = 26%, Gradul 4 = 24%), trombocitopenie* (Gradul 3 = 11%, Gradul 4 = 2%), anemie* (Gradul 3 = 10%, Gradul 4 = 3%), leucopenie*

Frecvente

Neutropenie febrilă

Tulburări ale sistemului nervos

Foarte frecvente

Cefalee

Frecvente

Neuropatie periferică senzorială, disgeuzie, ameţeli, parestezie

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

Frecvente

Dispnee (Gradul 3-4 = 2%), tuse

Tulburări gastro-intestinale

Foarte frecvente

Vărsături (Gradul 3-4 = 6.5%), greaţă (Gradul 3-4 = 6%), constipaţie (Gradul 3-4 < 1%)

Frecvente

Diaree (Gradul 3-4 < 1%), stomatită (Gradul 3-4 < 1%), durere abdominală, dispepsie, durere în etajul superior abdominal

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Frecvente

Alopecie

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Frecvente

Mialgie, artralgie, dureri de spate

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Foarte frecvente

Anorexie (Gradul 3-4 < 1%)

Frecvente

Deshidratare, scăderea apetitului alimentar, hipopotasemie

Infecţii şi infestări

Frecvente

Infecţie

Tulburări vasculare

Frecvente

Hipotensiune arterială, hiperemie facială

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Foarte frecvente

Oboseală (Gradul 3-4 = 9%), astenie (Gradul 3-4 = 1%)

Frecvente

Pirexie, edem, edem periferic, reacţii la locul de injectare

Tulburări hepatobiliare

Foarte frecvente

Hiperbilirubinemie* (Gradul 3 = 1%),

creşterea valorilor alanin aminotransferazei* (Gradul 3 = 38%, Gradul 4 = 3%),

creşterea valorilor aspartat aminotransferazei* (Gradul 3 = 44%, Gradul 4 = 7%), creşterea valorilor fosfatazei alcaline sanguine*, creşterea valorilor gama-glutamiltransferazei*

Tulburări psihice

Frecvente

Insomnie

 

*Obţinute din datele de laborator

Tabelul de mai jos prezintă frecvenţa şi severitatea reacţiilor adverse considerate posibil asociate medicamentului în studiu şi raportate la ≥ 5% dintre pacientele cu cancer ovarian, randomizate în timpul studiului pivot ET743-OVA-301 pentru a li se administra Yondelis 1,1 mg/m2/DLP 30 mg/m2 sau DLP 50 mg/m2. Au fost utilizate atât reacţiile adverse cât şi rezultatele de laborator. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

 

Reacţiile adverse raportate la ≥ 5% dintre pacienţii studiului clinic ET743-OVA-301

Clasificarea pe aparate, sisteme şi organe

Frecvenţă

Reacţie adversă

Yondelis+DLP n=333

DLP

n=330

 

 

Toate grad

(%)

Gradul 3

(%)

Gradul 4

(%)

Toate grad

(%)

Gradul 3

(%)

Gradul 4

(%)

Investigaţii diagnostice

Frecvente

Valori serice crescute ale creatin-fosfokinazei *

22,0

0,9

0,9

13,7

 

 

Tulburări hematologice şi limfatice

Foarte frecvente

Neutropenie*

91,6

29,7

42,3

73,5

19,7

9,8

Leucopenie*

94,9

44,7

17,7

81,8

16,0

4,0

Anemie*

94,9

12,9

5,7

82,1

6,2

2,2

Trombocitopenie*

63,7

12,3

10,8

27,4

2,5

1,8

Frecvente

Neutropenie febrilă*

6,9

4,5

2,4

2,1

1,8

0,3

Tulburări ale sistemului nervos

Frecvente

CCefalee

6,6

0,3

 

2,4

 

 

Disgeuzie

5,4

0,3

 

2,7

 

 

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

Frecvente

Dispnee

6,6

0,3

 

3,3

0,3

0,3

Tulburări gastrointestinale

Foarte frecvente

Greaţă

70,9

8,7

 

37,6

2,4

 

Vărsături

51,7

9,9

0,3

23,9

2,1

 

Constipaţie

20,4

0,9

 

15,5

0,3

 

Stomatită

19,2

0,9

 

31,2

4,8

0,3

Diaree

17,1

2,1

 

10

1,2

 

Frecvente

Durere abdominală

9,3

0,6

 

7

0,9

 

Dispepsie

7,5

0,3

 

6,1

0,6

 

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Foarte frecvente

Sindromul eritrodisesteziei palmo-plantare

24

3,9

 

53,6

18,5

1,2

Alopecie

12

 

 

13,3

0,3

 

Frecvente

Erupţii

8,1

 

 

16,1

0,9

 

Hiperpigmentări ale pielii

5,4

 

 

7

 

 

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Foarte frecvente

Anorexie

28,8

2,1

 

20

1,5

 

Frecvente

Hipokaliemie

6,3

2,1

 

2,1

 

 

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Foarte frecvente

Oboseală

42,3

5,7

0,3

29,7

2,4

0,3

Astenie

15,3

1,2

 

9,1

0,3

 

Inflamaţie a mucoaselor

11,4

2,1

 

18,8

5,8

 

Stare febrilă

10,2

0,9

 

4,5

0,3

 

Tulburări hepatobiliare

Foarte frecvente

Hiperbilirubinemie*

(25,2)

(0,3)

 

(12,9)

(0,3)

 

Valori serice crescute ale alanin-aminotransferazei*

96,1

45,6

4,5

36,0

2,2

 

Valori serice crescute ale aminotransferazei*

89,5

12,0

1,8

42,6

1,2

0,3

Valori serice crescute ale fosfatazei alcaline*

61,3

1,5

 

41,8

1,2

 

 

* Obţinute din datele de laborator

Reacţiile adverse de mai jos au fost raportate cu o frecvenţă mai mică de 5% în braţul de tratament în asociere, dar au fost incluse aici datorită semnificaţiei lor clinice: infecţia neutropenică (< 1%), sepsisul neutropenic (< 1%), pancitopenia (1,8%), insuficienţa medulară (1,5%), granulocitopenie (1,5%), dezhidratatre, insomnie, neuropatie senzorială periferică, sincopă, disfuncţia ventriculară stângă (< 1%), embolie pulmonară (1,2%), edem pulmonar (< 1%), tuse, hepatotoxicitate (< 1%), gama-glutamiltransferază crescută, valori crescute ale bilirubinei conjugate, dureri musculoscheletice, mialgie, valori serice crescute ale creatininei, edem/edem periferic, reacţii la locul de inserare a cateterului.

În grupul tratat cu Yondelis+DLP, pacienţii non caucazieni (în principal asiatici) au, comparativ cu pacienţii caucazieni o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse de gradul 3 sau 4 (96% comparativ cu 87%) şi a reacţiilor adverse severe (44% comparativ cu 23% în toate grad de severitate). Diferenţele au fost observate în principal în asociere cu neutropenia (93% comparativ cus 66%), anemia (37% comparativ cu 14%) şi trombocitopenia (41% comparativ cu 19%). Cu toate acestea, frecvenţele complicaţiilor clinice legate de toxicitatea hematologică, cum sunt infecţiile sau episoadele hemoragice severe, precum şi cele care au condus la deces sau la întreruperea tratamentului, au fost similare în ambele subgrupuri.

Reacţiile adverse cele mai frecvente

Tulburări hematologice şi limfatice

Neutropenia: Neutropenia este cea mai frecventă reacţie toxică hematologică. Aceasta a urmat un model previzibil, cu instalare şi recuperare rapidă, fiind rar asociată cu febră sau infecţie. Numărul minim de neutrofile a fost atins după o durată medie de 15 zile, iar a revenit la valoarea normală într-o săptămână. Analiza pe ciclu de tratament la pacienţii trataţi cu schema terapeutică în monoterapie a arătat că anemia de grad 3 şi 4 a apărut la aproximativ 19% şi, respectiv, 8% dintre ciclurile de tratament. La acest grup de pacienţi, neutropenia febrilă a apărut la 2% dintre pacienţi şi în < 1% dintre ciclurile de tratament.

Trombocitopenia: Episoadele hemoragice asociate trombocitopeniei au apărut la < 1% dintre pacienţii trataţi cu schema terapeutică în monoterapie. Analiza pe ciclu de tratament efectuată la aceşti pacienţi a arătat faptul că trombocitopenia de grad 3 şi 4 a apărut la aproximativ 3% şi, respectiv, < 1% dintre ciclurile de tratament.

Anemia: Anemia a apărut la 93% şi 94% dintre pacienţii cărora li s-a administrat tratament în monoterapie şi, respectiv, tratament în asociere. Procentul de pacienţi anemici în momentul iniţial au fost de 46% şi, respectiv, 35%. Analiza pe ciclu de tratament la pacienţii trataţi cu regim terapeutic de monoterapie a arătat faptul că anemia de grad 3 şi 4 a apărut la aproximativ 3% şi, respectiv, 1% dintre ciclurile de tratament.

Tulburări hepatobiliare

Creşteri aleAST/ALT: Valoarea medie a timpului până la atingerea valorilor maxime atât pentru AST cât şi pentru ALT, a fost de 5 zile,. În majoritatea cazurilor, valorile au scăzut până la gradul 1 sau s-au remis până în ziua 14-15 (vezi pct. 4.4). Analiza pe ciclu de tratament la pacienţii cărora li s-a administrat tratament în monoterapie a demonstrat că creşterile de grad 3 ale AST şi ALT au apărut la 12% şi, respectiv, 20% dintre ciclurile de tratament.Creşterile de grad 4 ale valorilor AST şi ALT au apărut în 1% şi, respectiv, 2% dintre ciclurile de tratament. Cele mai multe creşteri ale valorilor transaminazelor s-au ameliorat în decurs de 15 zile până la gradul 1 sau până la valorile iniţiale , mai puţin de 2% dintre ciclurile de tratament prezentând perioade de recuperare mai lungi de 25 de zile. Creşterile valorilor ALT şi AST nu au respectat un model cumulativ, dar au prezentat, în timp, o tendinţă spre valori mai puţin severe ale creşterii.

Hiperbilirubinemie: Bilirubina ajunge la o valoare maximă la aproximativ o săptămână şi revine la valorile iniţiale la aproximativ două săptămâni de la instalarea hiperbilirubinemiei.

Testele funcţionale hepatice predictive ale toxicităţii severe (conform legii Hy) şi manifestările clinice de afectare hepatică severă au fost mai puţin frecvente, cu o incidenţă mai mică de 1% a semnelor şi simptomelor individuale, incluzând icter, hepatomegalie şi durere hepatică. Mortalitatea în prezenţa afectării hepatice a intervenit la mai puţin de 1% din pacienţi, pentru ambele scheme terapeutice.

Alte reacţii adverse

Creşterile valorilor CPK şi rabdomioliza: Creşteri ale valorilor CPK de orice grad au fost observate la 23-26% dintre pacienţi, pentru ambelescheme terapeutice. Creşteri ale CPK în asociere cu rabdomioliza au fost raportate la mai puţin de 1% dintre pacienţi.

Alopecie: Alopecia a fost raportată la aproximativ 3% din totalul pacienţilor cărora li s-a administrat tratament în monoterapie, la majoritatea fiind vorba de alopecie de gradul 1.

Experienţa după punerea pe piaţă

Pe perioada supravegherii după punerea pe piaţă au fost raportate câteva cazuri de extravazare a trabectedinului cu necroza ulterioară a ţesuturilor care au necesitat debridarea (vezi pct. 4.4).

4.9 Supradozaj

Datele referitoare la efectele supradozajului cu trabectedin sunt limitate. Efectele toxice majore care sunt de aşteptat sunt cele gastro-intestinale, de supresie a măduvei osoase şi hepatice. În prezent, nu este disponibil un antidot specific pentru trabectedin. În eventualitatea unui supradozaj, pacienţii trebuie instituită o monitorizare atentă şi măsuri de tratament simptomatic de susţinere, după cum este necesar.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Antineoplazice, codul ATC: L01CX01.

Mecanism de acţiune

Trabectedinul se leagă la nivelul concavităţii minore a ADN, îndoind helix-ul în direcţia concavităţii majore. Această legare de ADN declanşează o cascadă de evenimente care afectează câţiva factori de transcripţie, proteine cu legare de ADN şi mecanisme de reparare a ADN-ului, ceea ce conduce la o perturbare a ciclului celular. S-a constatat că trabectedinul exercită o activitate antiproliferativă in vitro şi in vivo împotriva unei game de linii celulare tumorale umane şi tumori experimentale, incluzând malignităţi precum sarcomul, cancerul de sân, cancerul pulmonar altul decât cel cu celule mici, cancerul ovarian şi melanomul.

Eficacitate clinică

Datele privind eficacitatea şi siguranţa trabectedinului în sarcomul ţesuturilor moi se bazează pe un studiu clinic randomizat la pacienţi cu lipo sau leiomiosarcom local avansat sau metastazat, la care boala a progresat sau a cunoscut o recădere după un tratament care a inclus cel puţin antracicline şi ifosfamidă. În acest studiu, trabectedinul a fost administrat fie la doza de 1,5 mg/m2 printr-o perfuzie intravenoasă cu durata de 24 de ore la fiecare 3 săptămâni, fie la doza de 0,58 mg/m2 săptămânal printr-o perfuzie intravenoasă cu durata de 3 ore timp de 3 săptămâni, în cicluri de 4 săptămâni. Analiza valorii finale a timpului până la apariţia progresiei tumorale (TTP) specificată în protocol a indicat o reducere de 26,6% a riscului relativ de progresie a bolii la pacienţii trataţi în cadrul grupului 24-h la 3 săptămâni. (Rata de risc = 0,734, IÎ 0,554-0,974). Valorile mediane ale TTP au fost de 3,7 luni (IÎ: 2,1-5,4 luni) în grupul 24-h la 3 săptămâni. şi de 2,3 luni (IÎ: 2,0-3,5 luni) în grupul 3-h săptămânal timp de 3 săptămâni. (p=0,0302). Nu au fost găsite diferenţe semnificative în ceea ce priveşte rata de supravieţuire globală (SG). Valoarea mediană a SG în regimul de 24-h la 3 săptămâni. a fost de 13,9 luni (IÎ: 12,5-18,6) şi 60,2% dintre pacienţi au supravieţuit primului an (IÎ: 52,0-68,5%).

Sunt disponibile date suplimentare privind eficacitatea din 3 studii de fază II, desfăşurate pe un singur braţ de studiu, cu grupuri similare tratate cu acelaşi regim de tratament. Aceste studii au evaluat, în total, 100 de pacienţi cu liposarcom şi leiomiosarcom şi 83 de pacienţi cu alte tipuri de sarcom.

Eficacitatea asocierii terapeutice Yondelis/DLP în recidivele de cancer ovarian se bazează pe ET743-OVA-301, un studiu randomizat, de fază 3, incluzând 672 de pacienţi care au primit fie trabectedin (1,1 mg/m2) şi DLP (30 mg/m2) la fiecare 3 săptămâni sau DLP(50 mg/m2) la fiecare 4 săptămâni. Analiza primară a timpului de supravieţuire fără progresie tumorală (PFS) a fost efectuată la 645 de pacienţi aflaţi într-un stadiu măsurabil al bolii şi care au beneficiat de evaluare radiologică independentă. Comparativ cu DLP în monoterapie, tratamentul în asociere a determinat o reducere cu 21 % a riscului de progresie a bolii (rata de risc=0,79, IÎ: 0,65-0,96, p=0,0190). Analizele secundare ale PFS şi rata de răspuns au fost, de asemenea, în favoarea tratamentului în asociere. Rezultatele referitoare la analizele principale de eficacitate sunt rezumate în tabelul de mai jos:

Analizele de eficacitate pentru ET743-OVA-301

Analizele de eficacitate din ET743-OVA-301

 

 

Yondelis+DLP

DLP

Raportul de risc/raportul şanselor

valoarea p

Timpul de supravieţuire fără progresie

Evaluare radiologică independentă, boală măsurabilă *

n=328

n=317

 

 

Valoare medie a PFS (IÎ 95%) (luni)

7,3 (5,9-7,9)

5,8 (5,5-7,1)

0,79 (0,65-0,96)

0,0190 a

Rata pe 12 luni a PFS (IÎ 95%) (%)

25,8 (19,7-32,3)

18,5 (12,9-24,9)

 

 

Evaluare oncologică independentă, complet randomizat

n=336

n=335

 

 

Valoare medie a PFS (IÎ 95%) (luni)

7,4 (6,4-9,2)

5,6 (4,2-6,8)

0,72 (0,60-0,88)

0,0008 a

Supravieţuire globală (Analiză intermediară - n=419 reacţii adverse, cenzurare 38%)

Complet randomizat

n=337

n=335

 

 

Valoare medie a SG (luni)

22,4 (19,4-25,1)

19,5 (17,4-22,1)

0,85 (0,70-1,03)

0,0920 a

Rata de răspuns global

Evaluare radiologică independentă, complet randomizat

n=337

n=335

 

 

RRG (95% IC) (%)

27,6 (22,9-32,7)

18,8 (14,8-23,4)

1,65 (1,14-2,37)

0,0080 b

 

* Analiza primară de eficacitate

a Testul log-rank

b Testul Fisher

Pe baza evaluării radiologice independente, pacienţii care aveau un interval de pauză de la tratamentul cu platină (PFI) < 6 luni (35% în cazul Yondelis+DLP şi 37% în cazul DLP) au prezentat valori similare ale PFS în cele două braţe ale studiului, valoarea mediană a PFS fiind în ambele de 3,7 luni (rata de risc = 0,89, IÎ: 0,67-1,20). La pacienţii cu PFI ³ 6 luni (65% în cazul Yondelis+DLP şi 63% în cazul DLP), valoarea mediană a PFS a fost de 9,7 luni în cazul Yondelis+DLP faţă de 7,2 luni în cazul monoterapiei cu DLP (rata de risc = 0,66, IÎ: 0,52-0,85).

În analiza intermediară, efectul asocierii Yondelis+DLP asupra supravieţuirii globale a fost mai pronunţat la pacienţii cu PFI ³ 6 luni (27,0 faţă de 24,3 luni, rata de risc = 0,82, IÎ: 0,63-1,06) comparativ cu cei cu PFI < 6 luni (14,2 faţă de 12,4 luni, rata de risc = 0,90, IÎ: 0,68-1,20).

În analiza multivariantă care a inclus PFI, efectul tratamentului a fost, în mod semnificativ din punct de vedere statistic, favorabil asocierii Yondelis+DLP (PFS, p = 0,0157; SG, p = 0,0407).

Nu există date de comparare a asocierii Yondelis+DLP cu un regim terapeutic bazat pe platină, la pacienţii care sunt sensibil la platină.

Nu au fost găsite diferenţe semnificative din punct de vedere statistic între braţele studiului, în ceea ce priveşte măsurările globale ale calităţii vieţii.

Acest medicament a fost autorizat în „Condiţii excepţionale”. Aceasta înseamnă că, datorită rarităţii sarcomului de ţesut moale, nu a fost posibilă obţinerea informaţiilor complete privind Yondelis pentru această indicaţie.

Agenţia Europeană a Medicamentului va revizui în fiecare an orice informaţii noi disponibile şi acest RCP va fi actualizat, după cum va fi necesar.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Expunerea sistemică după administrarea intravenoasă a unei perfuzii intravenoase cu durata de 24 de ore şi cu viteză constantă este proporţională cu doza pentru doze până la 1,8 mg/m2 inclusiv. Profilul farmacocinetic al trabectedinului este conform unui model de dispunere multicompartimental.

În urma administrării intravenoase, trabectedinul prezintă un volum aparent de distribuţie mare, concordant cu gradul mare de legare pe proteinele tisulare şi plasmatice (94% până la 98% din cantitatea de trabectedin din plasmă se leagă de proteine). La starea de echilibru, volumul de distribuţie al trabectedinului la subiecţii umani depăşeşte 5000 l.

Enzima citocromică P450 3A4 reprezintă principala izoenzimă a citocromului P450 responsabilă pentru metabolizarea oxidativă a trabectedinului la concentraţii relevante din punct de vedere clinic. La metabolizare pot contribui şi alte enzime ale citocromului P450. Trabectedinul nu induce şi nu inhibă principalele enzime majore ale citocromului P450.

La om, eliminarea renală a trabectedinului în formă nemodificată este scăzută (mai puţin de 1%). Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este lung (valoarea în populaţia generală a timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare: 180 ore). După administrarea unei doze de trabectedin marcat radioactiv la pacienţii cu cancer, valoarea medie a recuperării în fecale (DS) a radioactivităţii totale este de 58% (17%) iar valoarea medie a recuperării în urină (DS) este de 5,8% (1,73%) Pe baza estimării clearance-ului plasmatic al trabectedinului (30,9 l/h) şi raportului sânge/plasmă (0,89) în populaţia generală, clearance-ul trabectedinului în sângele integral este de aproximativ 35 l/h. Această valoare reprezintă aproximativ jumătate din rata fluxului sanguin hepatic la om. Astfel, raportul de extracţie al trabectedinului poate fi considerat unul moderat. Variabilitatea între pacienţi la populaţia luată în studiu pentru clearance-ul plasmatic al trabectedinului a fost de 49% iar variabilitatea intra-pacient a fost de 28%.

O analiză farmacocinetică grupe de populaţie a indicat faptul că, în cazul administrării în asociere cu DLP, clearance-ul plasmatic al trabedectinului a scăzut cu 31%; parametrii farmacocinetici ai DLP nu au fost influenţaţi de administrarea concomitentă a trabedectinului.

Grupe speciale de pacienţi

O analiză a parametrilor farmacocinetici pe grupe de populaţie a arătat faptul că clearance-ul plasmatic al trabedectinului nu este influenţat de vârstă (în intervalul 19-83 de ani), de sex, greutate corporală totală (în intervalul 36-148 kg) sau suprafaţă corporală (în intervalul 0,9-2,8 m2). O analiză efectuată pe un număr limitat de pacienţi a arătat că nu este de aşteptat ca rasa şi etnia să aibă efecte semnificative din punct de vedere clinic asupra parametrilor farmacocinetici ai trabedectinului.

Insuficienţă renală

Nu există o influenţă relevantă a funcţiei renale, măsurate prin clearance-ul creatininei, asupra parametrilor de farmacocinetică ai trabectedinului în intervalul de valori (≥ 30,3 ml/min) constatate la pacienţii incluşi în studiile clinice. Nu sunt disponibile date referitoare la pacienţii cu un clearance al creatininei mai mic de 30,3 ml/min. O rată mică de recuperare a radioactivităţii totale în urină (< 9% las totalul pacienţilor studiaţi) după o doză unică de trabectedin marcat cu 14C indică faptul că insuficienţa renală are o influenţă scăzută asupra eliminării trabectedinului sau metaboliţilor săi.

Insuficienţă hepatică

Cu toate că analiza populaţională nu a relevat nici o relaţie între concentraţiile serice ale enzimelor hepatice şi clearance-ul plasmatic al trabectedinului, nivelul expunerii sistemice la trabectedin ar putea fi crescut la pacienţii cu insuficienţă hepatică; prin urmare, este justificată instituirea unei monitorizări atente a toxicităţii.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Datele preclinice indică faptul că trabectedinul are un efect limitat asupra aparatelor cardio-vascular, respirator şi a sistemului nervos central, la valori de expunere inferioare intervalului clinic terapeutic, conform ASC.

Efectele trabectedinului asupra funcţiilor cardio-vasculară şi respiratorie au fost investigate in vivo (la maimuţe Cynomolgus anesteziate). A fost aleasă o schemă de perfuzie de 1 oră pentru a obţine valori ale concentraţiei plasmatice maxime (valori ale Cmax) aflate în intervalul celor observate în practica clinică. Concentraţiile plasmatice obţinute ale trabectedinului au fost de 10,6 ± 5,4 (Cmax), mai mari decât cele atinse la pacienţi după perfuzarea a 1500 mg/m2 timp de 24 de ore (Cmax de 1,8 ± 1,1 ng/ml) şi similare cu cele obţinute după administrarea aceleiaşi doze prin perfuzie de 3 ore (Cmax de 10,8 ± 3,7 ng/ml).

Supresia medulară şi hepatotoxicitatea au fost identificate ca principale efecte toxice ale trabectedinului. Efectele observate au inclus toxicitatea hematopoietică (leucopenie severă, anemie şi depleţie limfoidă şi medulară), precum şi creşterea valorilor testelor funcţionale hepatice degenerescenţă hepatocelulară, necroză epitelială intestinală şi reacţii locale severe la locul de injectare. Elementele de toxicitate renală au fost constatate în cadrul unor studii de toxicitate cu cicluri de tratament multiple, efectuate la maimuţe. Aceste elemente au apărut în urma unei reacţii locale severe la locul de administrare, prin urmare atribuirea lor trabectedinului este incertă; cu toate acestea, interpretarea acestor constatări din sfera renală trebuie să se facă cu precauţie, neputând fi exclusă toxicitatea legată de tratament.

Trabectedinul este genotoxic, atât in vitro cât şi in vivo. Nu s-au efectuat studii pe termen lung privind carcinogenitatea.

Nu au fost efectuate studii cu trabectedin privind afectarea fertilităţii dar au fost observate modificări histopatologice limitate la nivelul gonadelor, în cadrul studiilor de toxicitate cu doză repetată. Având în vedere natura medicamentului (citotoxic şi mutagen), este probabil ca acesta să afecteze capacitatea de reproducere.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Zahăr.

Potasiu dihidrogen fosfat.

Acid fosforic (pentru ajustare de pH).

Hidroxid de potasiu (pentru ajustare de pH).

6.2 Incompatibilităţi

Yondelis nu trebuie amestecat sau diluat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la punctul 6.6.

6.3 Perioada de valabilitate

Flacoane sigilate: 36 luni.

După reconstituire, stabilitatea chimică şi fizică a fost dovedită pentru o perioadă de 30 ore, la o temperatură de până la 25ºC.

Din punct de vedere microbiologic, soluţia reconstituită trebuie diluată şi utilizată imediat. Dacă nu este diluată şi utilizată imediat, intervalele de depozitare în perioada de utilizare şi condiţiile înainte de utilizarea medicamentului reconstituit sunt responsabilitatea utilizatorului şi nu trebuie să depăşească, în mod normal, 24 ore la 2 – 8°C, cu excepţia cazului în care reconstituirea a fost făcută în condiţii aseptice controlate şi validate.

După reconstituire, stabilitatea chimică şi fizică a fost dovedită pentru o perioadă de 30 ore, la o temperatură de până la 25ºC.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la frigider (2°C - 8°C).

Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului reconstituit şi diluat, vezi pct. 6.3.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Yondelis este livrat în flacoane din sticlă incoloră de tip I, cu dop de cauciuc brombutilic acoperit cu un capac detaşabil de aluminiu.

Fiecare flacon conţine trabectedin 0,25 mg.

Fiecare cutie conţine un flacon.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Prepararea perfuziei intravenoase

Trebuie utilizate tehnici aseptice corespunzătoare. Yondelis trebuie reconstituit şi diluat suplimentar înainte de perfuzie. În cazul tratamentului în asociere, linia de perfuzie intravenoasă trebuie bine spălată cu soluţie perfuzabilă de glucoză 50 mg/ml (5%) după administrarea DLP şi înainte de administrarea Yondelis. Utilizarea oricărui diluant în afara cantităţii de soluţiei perfuzabile de glucoză 50 mg/ml (5%) poate cauza precipitarea DLP. (Pentru recomandări specifice privind modul de manipulare, consultaţi şi Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru DLP)

Fiecare flacon conţinând trabectedin 0,25 mg este reconstituit cu 5 ml apă pentru preparate injectabile. Soluţia obţinută are o concentraţie de 0,05 mg/ml şi este de utilizare unică.

Instrucţiuni pentru reconstituire

Se utilizează o seringă pentru injectarea în flacon a 5 ml apă pentru preparate injectabile. Agitaţi flaconul până la dizolvarea completă. Soluţia reconstituită trebuie să aibă un aspect limpede, incolor sau uşor gălbui şi, în principiu, să nu conţină particule vizibile.

Această soluţie reconstituită conţine trabectedin 0,05 mg/ml. Ea trebuie diluată suplimentar şi este de utilizare unică.

Instrucţiuni pentru diluare

Soluţia reconstituită trebuie diluată cu soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau soluţie perfuzabilă de glucoză 50 mg/ml (5%). Volumul necesar va fi calculat după cum urmează:

Volumul (ml) = SC (m2) x doza individuală (mg/m2)

0,05 mg/ml

SC = Suprafaţa corporală

Dacă administrarea urmează să se facă printr-o linie venoasă centrală, trebuie extrasă din flacon cantitatea corespunzătoare de soluţie reconstituită şi adăugată în punga de perfuzie care conţine ³ 50 ml de solvent (soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau soluţie perfuzabilă de glucoză 50 mg/ml (5%)), concentraţia de trabectedin în soluţia perfuzabilă fiind de ≤0,030 mg/ml.

Dacă accesul prin linie venoasă centrală nu este posibil, va fi utilizată o linie venoasă periferică; cantitatea de soluţie reconstituită trebuie adăugată într-o pungă de perfuzie care conţine ³ 1.000 ml solvent (soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau soluţie perfuzabilă de glucoză 50 mg/ml (5%)).

Soluţiile cu administrare parenterală trebuie inspectate vizual înainte de administrare pentru a detecta eventuala prezenţă de particule. După prepararea perfuziei, acesta trebuie administrată imediat.

Instrucţiuni privind manipularea şi eliminarea

Yondelis este medicament anticanceros citotoxic şi, similar altor compuşi cu potenţial toxic, manipularea acestuia trebuie să se facă cu precauţie. Trebuie să fie respectate procedurile corespunzătoare pentru manipularea şi eliminarea medicamentelor citotoxice. Personalul trebuie să fie instruit în ceea ce priveşte tehnicile corecte de reconstituire şi diluare a medicamentului şi trebuie să poarte echipament de protecţie care să includă mască, ochelari de protecţie şi mănuşi, în timpul operaţiunilor de reconstituire şi diluare. Femeile gravide din cadrul personalului nu trebuie să lucreze cu acest medicament.

În caz de contact accidental cu pielea, ochii sau mucoasele zona trebuie clătită imediat cu apă din abundenţă.

Orice cantitate de produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale privind medicamentele citotoxice.

Nu au fost observate incompatibilităţi între Yondelis pe de o parte şi flacoanele din sticlă tip I, pungile şi tubulatura din policlorură de vinil (PVC) şi polietilenă (PE), rezervoarele din poliizopren şi sistemele implantabile de acces vascular din titan, pe de altă parte.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Pharma Mar, S.A.

Avda. de los Reyes 1, Polígono Industrial La Mina

28770 Colmenar Viejo (Madrid)

Spania

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/07/417/001

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

17 Septembrie 2007

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

ANEXA II

A. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE FABRICAŢIE RESPONSABIL PENTRU ELIBERAREA SERIEI

B. CONDIŢIILE EMITERII AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

C. OBLIGAŢIILE SPECIFICE CARE TREBUIE ÎNDEPLINITE DE CĂTRE DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

A. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE FABRICAŢIE RESPONSABIL PENTRU ELIBERAREA SERIEI

Numele şi adresa fabricantului responsabil pentru eliberarea seriei

Pharma Mar S.A.

Polígono Industrial La Mina

Avda. de los Reyes, 1

E-28770 Colmenar Viejo

Madrid

Spania

B. CONDIŢIILE EMITERII AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

·CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA IMPUSE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Medicament cu eliberare pe bază de prescripţie medicală restrictivă (Vezi Anexa I: Rezumatul caracteristicilor produsului, pct. 4.2).

·CONDIŢII SAU RESTRICŢII CU PRIVIRE LA SIGURANŢA ŞI EFICACITATEA UTILIZĂRII MEDICAMENTULUI

Nu este cazul.

·ALTE CONDIŢII

Sistemul de farmacovigilenţă

DAPP trebuie să se asigure că sistemul de farmacovigilenţă, în forma prezentată în modulul 1.8.1 al Autorizaţiei de punere pe piaţă, este implementat şi funcţional înaintea şi în timpul existenţei medicamentului pe piaţă.

Planul de management al riscului

DAPP se angajează să efectueze studiile şi activităţile de farmacovigilenţă suplimentare detaliate în Planul de farmacovigilenţă, conform celor stabilite în versiunea 6.0 a Planului de management al riscului (PMR) prezentată în modulul 1.8.2 al Cererii de autorizare de punere pe piaţă şi orice actualizări ulterioare ale PMR, aprobate de CHMP.

În ceea ce priveşte ghidurile CHMP privind Sistemele de management ale riscului pentru medicamentele de uz uman, orice versiune actualizată a PMR trebuie depusă în acelaşi timp cu următorul Raport periodic actualizat referitor la siguranţă (RPAS).

În plus, versiunea actualizată a PMR trebuie depusă

·Când se primesc informaţii noi care pot avea impact asupra Specificaţiei de siguranţă actuale, Planului de farmacovigilenţă sau activităţilor de reducere la minimum a riscului

·În decurs de 60 de zile de la atingerea unui obiectiv important (de farmacovigilenţă sau de reducere la minimum a riscului)

·La cererea Agenţiei Europene a Medicamentului

C. OBLIGAŢIILE SPECIFICE CARE TREBUIE ÎNDEPLINITE DE CĂTRE DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă trebuie să finalizeze următorul program de studii în intervalul de timp specificat; rezultatele acestuia vor reprezenta baza reevaluării anuale a profilului beneficiu/risc.

Aspecte clinice:

Să efectueze investigaţii suplimentare pentru a elucida faptul dacă pot fi identificate elementele predictive pentru răspunsul la Yondelis la pacienţii cu sarcom de ţesuturi moi. Raportul final privind studiul trebuie predat până la data de 30 iunie 2011.

ANEXA III

ETICHETAREA ŞI PROSPECTUL

A. ETICHETAREA

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR

Cutie – flacon a 0,25 mg

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Yondelis 0,25 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă

Trabectedin

2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE

Fiecare flacon conţine trabectedin 0,25 mg.

1 ml soluţie reconstituită conţine trabectedin 0,05 mg.

3. LISTA EXCIPIENŢILOR

Conţine de asemenea: zahăr, potasiu dihidrogen fosfat, acid fosforic şi hidroxid de potasiu.

A se citi prospectul pentru informaţii suplimentare.

4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL

Pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă

1 flacon cu trabectedin 0,25 mg

5. MODUL ŞI CALEA (CĂILE) DE ADMINISTRARE

Administrare intravenoasă, după reconstituire şi diluare suplimentară.

A se citi prospectul înainte de utilizare.

6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.

7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E)

8. DATA DE EXPIRARE

EXP: {LL/AAAA}

9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE

A se păstra la frigider. Pentru condiţiile de păstrare ale soluţiilor reconstituite şi diluate, vezi prospectul.

10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL

Medicament citotoxic. Orice cantitate neutilizată de medicament sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Pharma Mar, S.A.

Avda. de los Reyes 1

Pol. Ind. La Mina

28770 Colmenar Viejo (Madrid)

Spania

12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/07/417/001

13. SERIA DE FABRICAŢIE

Lot: {număr}

14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE

Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală.

15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE

16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE

Justificare acceptată pentru neincluderea informaţiei în Braille.

MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE MICI

Eticheta flaconului – flacon a 0,25 mg

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ŞI CALEA (CĂILE) DE ADMINISTRARE

Yondelis 0,25 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă

Trabectedin

Intravenoasă

2. MODUL DE ADMINISTRARE

3. DATA DE EXPIRARE

EXP: {LL/AAAA}

4. SERIA DE FABRICAŢIE

Lot: {număr}

5. CONŢINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZĂ

trabectedin 0,25 mg

6. ALTE INFORMAŢII

B. PROSPECTUL

PROSPECT: INFORMAŢII PENTRU UTILIZATOR

Yondelis 0,25 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă

 (Trabectedin)

Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să utilizaţi acest medicament.

-Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi.

-Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră.

-Dacă vreuna dintre reacţiile adverse devine gravă sau dacă observaţi orice reacţie adversă nemenţionată în acest prospect, rugăm să-i spuneţi medicului dumneavoastră.

În acest prospect găsiţi:

1. Ce este Yondelis şi pentru ce se utilizează

2. Înainte de a vi se administra Yondelis

3. Cum să utilizaţi Yondelis

4. Reacţii adverse posibile

5. Cum se păstrează Yondelis

6. Informaţii suplimentare

1.CE ESTE YONDELIS ŞI PENTRU CE SE UTILIZEAZĂ

Yondelis este un medicament împotriva cancerului, care acţionează împiedicând celulele tumorale să se multiplice.

Yondelis este utilizat pentru tratamentul pacienţilor cu sarcom de ţesuturi moi aflat în stadii avansate, atunci când medicamentele folosite anterior nu au avut succes, sau când pacienţilor nu li se pot administra aceste medicamente. Sarcomul de ţesuturi moi este o boală malignă care începe într-un loc din ţesuturile moi, precum muşchii, ţesuturile grase sau alte ţesuturi (de exemplu, cartilagii sau vase de sânge).

Yondelis, în asociere cu doxorubicina lipozomală pegilată (DLP): un alt medicament împotriva cancerului), este utilizat pentru tratamentul pacientelor cu cancer ovarian care a revenit după minim 1 ciclu anterior de tratament, care nu prezintă rezistenţă la medicamentele pe bază de platină.

2.ÎNAINTE DE A VI SE ADMINISTRA YONDELIS

Nu utilizaţi Yondelis:

-dacă sunteţi alergic (hipersensibil) la trabectedin sau la oricare dintre celelalte componente ale Yondelis

-dacă aveţi o infecţie gravă

-dacă alăptaţi

-dacă urmează să vi se administreze vaccinul împotriva febrei galbene

Aveţi grijă deosebită când utilizaţi Yondelis:

Yondelis sau în asociere cu DLP nu trebuie utilizate dacă aveţi afecţiuni severe de ficat sau rinichi. Dacă ştiţi sau suspectaţi că aveţi o problemă de ficat sau de rinichi, spuneţi medicului dumneavoastră înainte de a începe tratamentul cu Yondelis.

Trebuie să solicitaţi imediat asistenţă medicală dacă intervine oricare dintre problemele următoare:

·Dacă faceţi febră, întrucât Yondelis poate provoca reacţii adverse care să vă afecteze sângele sau ficatul.

·Dacă simţiţi în continuare rău, vomaţi sau nu puteţi bea lichide şi, prin urmare, eliminaţi o cantitate mai mică de urină, cu toate că luaţi medicamente antivomitive

·Dacă aveţi dureri musculare severe sau slăbiciune musculară, acestea putând fi un semn de afectare a muşchilor (rabdomioliză, vezi pct. 4).

·Dacă, în timpul administrării perfuziei, observaţi că aceasta se scurge în afara venei. Acest lucru poate duce la vătămarea sau distrugerea celulelor ţesuturilor din jurul locului de injectare (necroza ţesuturilor, vezi şi pct. 4) care ar putea necesita o intervenţie chirurgicală.

Yondelis nu trebuie utilizat la copii şi adolescenţi, întrucât nu au fost studiate siguranţa şi eficacitatea utilizării la această grupă de vârstă.

Utilizarea altor medicamente

Vă rugăm să spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă intenţionaţi să luaţi, luaţi sau aţi luat recent orice alte medicamente, inclusiv medicamente eliberate fără prescripţie medicală, vaccinuri sau medicamente fitoterapeutice.

Nu trebuie să utilizaţi Yondelis dacă urmează să vi se administreze vaccinul împotriva febrei galbene şi nu se recomandă să utilizaţi Yondelis dacă urmează să vi se administreze un vaccin conţinând particule de virus viu. Efectul medicamentelor care conţin fenitoină (pentru epilepsie) poate fi scăzut dacă sunt administrate împreună cu Yondelis, această asociere nefiind, deci, recomandată.

Dacă utilizaţi alte medicamente, este posibil să aveţi nevoie de o monitorizare atentă, întrucât aceasta poate duce la scăderea efectelor Yondelis [medicamentele conţinând rifampicină (pentru infecţii bacteriene), fenobarbital (pentru epilepsie) sau sunătoare (Hypericum perforatum, un medicament fitoterapeutic pentru depresie) sunt câteva exemple] sau la creşterea acestora [medicamentele conţinând ketoconazol sau fluconazol (pentru infecţii fungice), ritonavir (pentru infecţia cu HIV), claritromicina (pentru infecţii bacteriene), aprepitant (pentru prevenirea greţii şi vărsăturilor), ciclosporină (inhibă sistemul de apărare al organismului) sau verapamil (pentru hipertensiune arterială şi boli de inimă) sunt câteva exemple].

Dacă luaţi un Yondelis sau asocierea Yondelis+DLP, împreună cu un medicament care poate determina afectarea ficatului sau a muşchilor (rabdomioliză), este posibil să aveţi nevoie de o monitorizare atentă atunci când utilizaţi Yondelis împreună cu acest medicament întrucât riscul de producere a acestei afectări ar putea fi crescut. Medicamentele care conţin statine (pentru scăderea concentraţiilor de colesterol şi prevenirea bolilor cardiovasculare) reprezintă un exemplu de medicamente care pot determina afectare musculară.

Utilizarea Yondelis împreună cu alimente şi băuturi

Pe durata tratamentului cu Yondelis trebuie evitat consumul de alcool etilic, acest lucru putând afecta ficatul.

Sarcina şi alăptarea

Sarcina

Nu trebuie să utilizaţi Yondelis dacă sunteţi gravidă sau dacă încercaţi să rămâneţi gravidă, deoarece ar putea dăuna copilului nenăscut. Dacă sunteţi gravidă sau credeţi că este posibil să fiţi gravidă, trebuie să spuneţi imediat medicului dumneavoastră. În anumite împrejurări, medicul ar putea prescrie Yondelis în timpul sarcinii.

Bărbaţii de vârstă fertilă şi femeile cu potenţial fertil trebuie să utilizeze măsuri contraceptive adecvate pe durata tratamentului cu Yondelis precum şi după încheierea tratamentului timp de 3 luni pentru femei şi 5 luni pentru bărbaţi. Dacă intervine o sarcină trebuie să spuneţi imediat medicului dumneavoastră şi este recomandat să apelaţi la consiliere genetică întrucât Yondelis poate determina afectare genetică.

Sfatul genetic este, de asemenea, recomandat şi pentru pacienţii care doresc să aibă copii după tratament. Pacienţii de sex masculin trebuie să ceară sfatul privind oportunitatea conservării spermei înainte de tratament datorită riscului de instalare a unei infertilităţi ireversibile în urma tratamentului cu Yondelis.

Alăptarea

Yondelis nu trebuie utilizat la pacientele care alăptează. Prin urmare, trebuie să încetaţi să mai alăptaţi înainte de începerea tratamentului şi nu trebuie să reluaţi alăptarea până când nu primiţi o confirmare în acest sens din partea medicului.

Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor

Pe durata tratamentului cu Yondelis este posibil să vă simţiţi obosit şi să aveţi o senzaţie de pierdere a puterilor. Nu conduceţi vehicule şi nu folosiţi utilaje dacă aveţi oricare din aceste reacţii adverse.

Informaţii importante privind unele componente ale Yondelis

Acest medicament conţine potasiu, într-o cantitate mai mică de 1 mmol (39 mg) per flacon, adică practic „nu conţine potasiu”.

3.CUM SĂ UTILIZAŢI YONDELIS

Yondelis vă este administrat sub supravegherea unui medic cu experienţă în utilizarea chimioterapiei. Utilizarea acestuia trebuie să fie rezervată pentru medicii oncologi calificaţi şi alt personal medical specializat în administrarea de medicamente citotoxice.

Pentru tratamentul sarcomului de ţesuturi moi, doza obişnuită este de 1,5 mg/m2 de suprafaţă corporală. Pe durata tratamentului, medicul dumneavoastră vă va monitoriza atent şi va decide care este doza de Yondelis cea mai potrivită pentru a vă fi administrată.

Pentru tratamentul cancerului ovarian, doza uzuală este de 1,1 mg/m2 de suprafaţă corporală, după administrarea DLP în doză de 30 mg/m2 de suprafaţă corporală.

Înainte să vă fie administrat, Yondelis este reconstituit şi diluat pentru administrare intravenoasă. De fiecare dată când vi se administrează Yondelis pentru tratamentul sarcomului de ţesuturi moi, va dura aproximativ 24 de ore pentru ca întreaga cantitate de soluţie să ajungă în sângele dumneavoastră. Tratamentul pentru cancer ovarian va dura 3 ore.

Pentru a evita iritaţiile la locul de injectare, se recomandă ca Yondelis să vă fie administrat printr-o linie venoasă centrală.

Vi se vor da medicamente înainte de tratamentul cu Yondelis şi, după caz, şi în timpul acestuia, pentru a vă proteja ficatul şi a reduce riscul de reacţii adverse precum starea de rău (greaţa) şi vărsăturile.

Perfuzia vă va fi administrată la fiecare 3 săptămâni, deşi, ocazional, medicul dumneavoastră poate recomanda amânarea administrării pentru a se asigura că luaţi cea mai adecvată doză de Yondelis.

Lungimea întregii perioade de tratament va depinde de progresele pe care le faceţi şi de cât de bine vă veţi simţi. Medicul dumneavoastră vă va spune cât ar putea dura tratamentul dumneavoastră. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresaţi-vă medicului dumneavoastră.

4.REACŢII ADVERSE POSIBILE

Ca toate medicamentele, Yondelis sau asocierea sa cu DLP poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele.

Dacă nu sunteţi sigur despre ce reprezintă reacţiile adverse de mai jos, trebuie să vă întrebaţi medicul pentru a vi le explica mai în detaliu.

Reacţiile adverse determinate de tratamentul cu Yondelis în monoterapie:

Foarte frecvente (apar la cel puţin 1 din 10 pacienţi):

·Puteţi să:

· simţiţi obosit

·aveţi o respiraţie dificilă (dispnee)

·faceţi vânătăi mai uşor

·aveţi sângerări nazale

·fiţi mai sensibil la infecţii. O infecţie poate, de asemenea, să vă provoace creşterea temperaturii (febră).

Dacă apar oricare din aceste simptome, solicitaţi imediat asistenţă medicală.

·În anumite situaţii, medicul dumneavoastră poate să solicite efectuarea de teste de sânge pentru a evita să ajungeţi să suferiţi afectări ale muşchilor (rabdomioliză). În cazuri foarte grave, aceasta poate conduce la insuficienţă renală. Dacă aveţi dureri musculare puternice sau slăbiciune musculară, solicitaţi imediat asistenţă medicală.

·Puteţi avea în sânge concentraţii crescute ale pigmentului galben denumit bilirubină, ceea ce poate determina icter (o îngălbenire a pielii, mucoaselor şi ochilor).

·Puteţi avea dureri de cap şi o senzaţie de pierdere a puterilor.

·Puteţi, de asemenea, să vă pierdeţi pofta de mâncare, să vă simţiţi rău (greaţă) sau să vomaţi şi să vă constipaţi. Dacă vă simţiţi în continuare rău, vomaţi sau nu puteţi bea lichide şi, prin urmare, eliminaţi o cantitate mai mică de urină, cu toate că luaţi medicamente antivomitive, trebuie să solicitaţi imediat asistenţă medicală.

·Medicul dumneavoastră va efectua cu regularitate teste de sânge pentru a detecta orice anomalii sanguine.

Frecvente (apar la cel puţin 1 din 100 pacienţi):

·Puteţi avea febră. Dacă aveţi temperatură ridicată, solicitaţi imediat asistenţă medicală.

·Puteţi, de asemenea, să simţiţi dureri de spate, muşchi şi încheieturi. Puteţi avea afectări ale nervilor care pot cauza dureri musculare, stare de slăbiciune şi amorţeli. Puteţi avea o umflare generală a corpului sau umflarea membrelor şi o senzaţie de furnicături pe piele.

·Puteţi avea diaree, o pierdere a apei din corp, inflamaţia gurii (stomatită), durere în abdomen, scădere în greutate, disconfort digestiv şi o modificare a simţului gustului.

·Puteţi avea tuse.

·Puteţi avea o cădere a părului (alopecie).

·Puteţi, de asemenea, avea ameţeli, probleme cu somnul, scăderea tensiunii arteriale şi înroşirea feţei.

·Puteţi avea o reacţie la locul de injectare. Este posibil ca Yondelis să se scurgă în afara venei în timpul administrării ducând la vătămarea sau distrugerea celulelor ţesuturilor din jurul locului de injectare (necroza ţesuturilor, vezi şi pct. 2, Aveţi grijă deosebită când utilizaţi Yondelis) care ar putea necesita o intervenţie chirurgicală.

Alte reacţii adverse care pot să apară în cazul asocierii Yondelis cu DLP:

Când Yondelis este utilizat în asociere cu DLP, unele din aceste reacţii adverse au o probabilitate mai mare de apariţie iar unele pot să apară într-o formă mai severă.

Foarte frecvente (apar la cel puţin 1 din 10 pacienţi):

·Puteţi avea sindromul mână-picior. Acesta se poate manifesta sub forma înroşirii pielii la nivelul palmelor, degetelor şi tălpilor picioarelor, care ulterior devin tumefiate şi de culoare violacee. Leziunile fie se pot usca şi descuama, fie pot forma veziculecu ulceraţie.

Frecvente (apar la cel puţin 1 din 100 de pacienţi):

·Puteţi avea o pigmentare mai accentuată a pielii şi erupţii trecătoare pe piele.

·Puteţi avea inflamaţii ale mucoaselor sub forma unor umflături însoţite de înroşire în interiorul gurii, ducând la ulceraţii şi afte dureroase în gură sau inflamaţii ale tubului digestiv.

·De asemenea, puteţi avea infecţii ale sângelui (infecţie neutropenică şi sepsis neutropenic). Medicul dumneavoastră va efectua periodic teste de sânge pentru a detecta orice anomalii sanguine.

·Puteţi avea sincope, cunoscute şi sub numele de leşin.

·Puteţi suferi o slăbiciune la nivelul ventriculelor inimii, camerele principale ale inimii care pompează sângele (disfuncţie ventriculară stângă), blocare bruscă a unei artere pulmonare (embolie pulmonară) şi o acumulare anormală de lichid în plămâni, care determină edem (edem pulmonar).

Dacă vreuna dintre reacţiile adverse devine gravă sau dacă observaţi orice reacţie adversă nemenţionată în acest prospect, rugăm să-i spuneţi medicului dumneavoastră.

5.CUM SE PĂSTREAZĂ YONDELIS

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.

Nu utilizaţi Yondelis după data de expirare înscrisă pe cutie şi pe eticheta flaconului, după EXP. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective.

A se păstra la frigider (2°C - 8°C).

Informaţiile referitoare la stabilitatea soluţiilor reconstituite şi diluate sunt incluse în secţiunea destinată medicilor şi profesioniştilor din domeniul sănătăţii.

6.INFORMAŢII SUPLIMENTARE

Ce conţine Yondelis:

-Substanţa activă este trabectedin.

Yondelis 0,25 mg: Fiecare flacon conţine trabectedin 0,25 mg

Yondelis 1 mg: Fiecare flacon conţine trabectedin 1 mg.

-Celelalte componente sunt zahăr, potasiu dihidrogen fosfat, acid fosforic (pentru ajustarea pH-ului) şi hidroxid de potasiu (pentru ajustarea pH-ului).

Cum arată Yondelis şi conţinutul ambalajului

Yondelis este o pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă. Pulberea are o culoare albă sau aproape albă şi este livrată în flacoane din sticlă.

Fiecare cutie conţine 1 flacon cu trabectedin 0,25 mg sau 1 mg.

Deţinǎtorul autorizaţiei de punere pe piaţǎ şi fabricantul:

Pharma Mar, S.A.

Avda. de los Reyes 1

Polígono Industrial La Mina

28770 Colmenar Viejo (Madrid)

Spania

Tel: +34 91 846 60 00

Fax: +34 91 846 60 01

Pentru orice informaţii despre acest medicament, vă rugăm să contactaţi deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă.

Acest prospect a fost aprobat în

Acest medicament a fost autorizat în „Condiţii excepţionale”. Aceasta înseamnă că, datorită rarităţii sarcomului de ţesut moale, nu a fost posibilă obţinerea informaţiilor complete privind Yondelis pentru această indicaţie.

Agenţia Europeană a Medicamentului (EMA) va revizui în fiecare an orice informaţii noi disponibile şi acest RCP va fi actualizat, după cum va fi necesar.

Următoarele informaţii sunt destinate numai medicilor şi profesioniştilor din domeniul sănătăţii:

Instrucţiuni de utilizare – prepararea, manipularea şi eliminarea

Trebuie să fie respectate procedurile specifice pentru manipularea şi eliminarea corespunzătoare a medicamentelor citotoxice. Orice cantitate neutilizată de medicament sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale privind medicamentele citotoxice.

Trebuie să fi fost instruit în ceea ce priveşte tehnicile corecte de reconstituire şi diluare a Yondelis sau asocierii sale cu DLP şi trebuie să purtaţi echipament de protecţie care să includă mască, ochelari de protecţie şi mănuşi, în timpul operaţiunilor de reconstituire şi diluare. În caz de contact accidental cu pielea, ochii sau mucoasele clătiţi imediat zona cu apă din abundenţă. Nu trebuie să lucraţi cu acest medicament dacă sunteţi gravidă.

Prepararea pentru perfuzia intravenoasă:

Yondelis trebuie să fie reconstituit şi diluat suplimentar înainte de perfuzie (vezi şi pct. 3). Trebuie să fie utilizate tehnici aseptice corespunzătoare.

Cu excepţia solventului, Yondelis nu trebuie administrat în amestec cu alte medicamente, în aceeaşi perfuzie. Nu au fost observate incompatibilităţi între Yondelis pe de o parte şi flacoanele din sticlă tip I, pungile şi tubulatura din policlorură de vinil (PVC) şi polietilenă (PE), rezervoarele din poliizopren şi sistemele implantabile de acces vascular din titan, pe de altă parte.

În cazul utilizării Yondelis în asociere cu DLP, linia de perfuzie intravenoasă trebuie bine spălată cu soluţie perfuzabilă de glucoză 50 mg/ml (5%) după administrarea DLP şi înainte de administrarea Yondelis. Utilizarea oricărui diluant în afara soluţiei perfuzabile de glucoză 50 mg/ml (5%) poate cauza precipitarea DLP. (Pentru recomandări specifice privind modul de manipulare, consultaţi şi Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru DLP).

Instrucţiuni pentru reconstituire:

Yondelis 0,25 mg: Injectaţi în flacon 5 ml apă pentru preparate injectabile.

Se utilizează o seringă pentru injectarea în flacon a cantităţii corecte de apă pentru preparate injectabile. Agitaţi flaconul până la dizolvarea completă. Soluţia reconstituită trebuie să aibă un aspect limpede, incolor sau uşor gălbui şi, în principiu, să nu conţină particule vizibile.

Această soluţie reconstituită conţine trabectedin 0,05 mg/ml. Ea trebuie diluată suplimentar şi este de administrare unică.

Instrucţiuni pentru diluare:

Soluţia reconstituită trebuie diluată cu soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau soluţie perfuzabilă de glucoză 50 mg/ml (5%). Volumul necesar se calculează astfel:

Volumul (ml) = SC (m2) x doza individuală (mg/m2)

0,05 mg/ml

SC = Suprafaţa corporală

Retrageţi cantitatea corespunzătoare de soluţie reconstituită din flacon. Dacă administrarea se va face pe o linie venoasă centrală, adăugaţi soluţia reconstituită într-o pungă de perfuzie care conţine ³50 ml solvent (soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau soluţie perfuzabilă de glucoză 50 mg/ml (5%)), concentraţia de trabectedin în soluţia perfuzabilă fiind de ≤0,030 mg/ml.

Dacă accesul prin linie venoasă centrală nu este posibil şi va fi utilizată o linie venoasă periferică, adăugaţi soluţia reconstituită într-o pungă de perfuzie care conţine ³ 1000 ml solvent (soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%)) sau soluţie perfuzabilă de glucoză 50 mg/ml (5%)).

Inspectaţi vizual soluţiile cu administrare parenterală înainte de administrare pentru a detecta eventuala prezenţă de particule. După prepararea perfuziei, acesta trebuie administrată imediat.

Stabilitatea soluţiilor în timpul perioadei de utilizare:

Soluţia reconstituită:

După reconstituire, stabilitatea chimică şi fizică a fost dovedită pentru o perioadă de 30 ore la o temperatură de până la 25ºC. Din punct de vedere microbiologic, soluţia reconstituită trebuie diluată şi utilizată imediat. Dacă nu este diluată şi utilizată imediat, intervalele de depozitare în perioada de utilizare şi condiţiile înainte de utilizarea soluţiei reconstituite sunt responsabilitatea utilizatorului şi nu trebuie să depăşească, în mod normal, 24 ore la 2 – 8°C, cu excepţia cazului în care reconstituirea a fost făcută în condiţii aseptice controlate şi validate.

Soluţia diluată:

După diluare, stabilitatea chimică şi fizică a fost dovedită pentru o perioadă de 30 ore la o temperatură de până la 25ºC.

Ai o intrebare despre acest medicament? Poti intreba aici.
Citeste si...
Comunicat de presă - Alianţa Pacienţilor Cronici din România În urma demersurilor judiciare desfăşurate cu sprijinul APCR, până în prezent, peste 120 de pacienţi cu cancer (melanom malign, adenocarcinom de prostată, neoplasm mamar, neoplasm pulmonar, adenocarcinom gastric, neoplasm ovarian, sarcom de ţesuturi moi), şi alte boli cronice (scleroză multiplă, artrită...
DOCUMENTAR: 35 de ani de când SIDA a fost descrisă pentru prima oară La 5 iunie 1981, o boală epidemică, numită ulterior SIDA ("sindromul imunodeficienţei umane dobândite"), a fost descrisă pentru prima oară de către medicul Michael Gottlieb de la UCLA Medical Center (SUA), specializat în imunologie. Gottlieb a descris în "Morbidity and Mortality Weekly Report", jurnalul...
Consultaţii internaţionale de diagnosticare a cancerului în cele mai importante clinici din reţeaua naţională Gral Medical GRAL Medical, în parteneriat cu AKH Viena, pune la dispoziţia pacienţilor din Piteşti, Rm. Vâlcea, Focşani, Sibiu şi Ploieşti consultaţii de second opinion în ONCOLOGIE. În premieră, un renumit medic oncolog din Viena a decis să ofere servicii de second opinion şi consultaţii preventive...
Operaţie de extirpare a unei tumori uriaşe, în premieră la SCJU Târgu Mureş O echipă de medici de la Spitalul Clinic Judeţean de Urgenţă (SCJU) Târgu Mureş a reuşit o operaţie de extirpare a unei tumori uriaşe, de peste un kilogram, crescută pe muşchii spatelui, pe cei costali şi intercostali, care a invadat patru coaste şi o parte a plămânilor, în urma unei intervenţii care...
Prof. Dr. Thomas Brodowicz ofera in premiera consultatii de second opinion la Clinica Gral Medical din Ploiesti Inca din anul 2010, Prof. Dr. Thomas Brodowicz ofera consultatii de second opinion in Bucuresti la Gral Medical. Ilustrul medic oncolog participa sustinut la intocmirea planului de tratament oncologic alaturi de o echipa multidisciplinara romano-vieneza din cadrul Spitalului OncoFort. In...
Terapia SoniFort - metoda eficienta de tratament a plagilor cronice cu ajutorul ESWT Plagile cronice (ulcere de decubit, ulcere de gamba, plagi ale piciorului diabetic, arsuri, escare...etc) sunt o problema din ce in ce mai mare in ingrijirea zilnica a pacientilor si o mare provocare pentru cadrele medicale specializate, care cauta metode noi de tratament.