Cautare



ATENTIE

Aceste informatii au doar scop informativ si in niciun caz nu trebuie sa inlocuiasca recomandarea medicului sau a personalului medical autorizat. Nu trebuie sa folositi aceste informatii pentru auto-diagnostic sau auto-tratament. Medipedia nu isi asuma responsabilitatea asupra efectelor pe care le poate avea folosirea acestor informatii in alte scopuri decat au fost oferite.

INTRON A 5 milioane U.I./ml
Denumire INTRON A 5 milioane U.I./ml
Descriere Hepatită cronică B: Tratamentul pacienţilor adulţi cu hepatită cronică B asociată cu dovezi de replicare a virusului hepatitic B (prezenţa ADN-VHB şi a AgHBe), valori crescute ale alanin aminotransferazei (ALT) şi inflamaţie hepatică activă şi/sau fibroză dovedită histologic. IntronA este indicat în tratamentul pacienţilor adulţi cu hepatită cronică C, care prezintă valori crescute ale transaminazelor, fără decompensare hepatică şi care sunt pozitivi pentru ARN-VHC seric sau anticorpi anti-VHC. IntronA este indicat, în asociere cu ribavirina în tratamentul copiilor şi adolescenţilor cu vârsta de 3 ani şi peste cu hepatită cronică C, netrataţi anterior, fără decompensare hepatică şi care au ARN-VHC seric pozitiv. Decizia de tratament trebuie luată pentru fiecare caz în parte, luând în considerare orice dovadă de progresie a bolii cum ar fi inflamaţia hepatică şi fibroza la fel ca şi factorii prognostici de răspuns, genotipul VHC şi încărcătura virală. Beneficiul aşteptat al tratamentului trebuie evaluat faţă de profilul de siguranţă observat la subiecţii pediatrici în studiile clinice; Leucemie mieloidă cronică; Mielom multiplu: Ca terapie de întreţinere, la pacienţii la care s-a obţinut o remisiune obiectivă (o scădere cu peste 50 % a proteinelor mielomatoase), ca urmare a chimioterapiei iniţiale de inducţie. Limfom folicular: Tratamentul limfomului folicular cu o încărcătură tumorală mare, ca terapie adjuvantă la chimioterapia asociată de inducţie, cum ar fi o schemă asemănătoare schemei CHOP. Încărcătura tumorală mare este definită ca având cel puţin una dintre următoarele caracteristici: masă tumorală mare (> 7 cm), apariţia unui număr de 3 sau mai multe determinări ganglionare (fiecare > 3 cm), simptome sistemice (pierdere în greutate > 10 %, febră > 38º C, timp de peste opt zile sau transpiraţii nocturne), splenomegalie depăşind zona ombilicului, obstrucţie majoră a organelor sau sindrom de compresie, afectare orbitală sau epidurală, efuziune seroasă sau leucemie. Tumoră carcinoidă: Tratamentul tumorilor carcinoide cu metastaze limfatice ganglionare sau hepatice şi cu "sindrom carcinoid". Melanom malign: Ca terapie adjuvantă la pacienţii care după intervenţia chirurgicală nu mai prezintă tumoră, dar la care există un risc crescut de recurenţă sistemică, de exemplu pacienţii cu interesare primară sau recurentă (clinică sau patologică) a ganglionilor limfatici.
Denumire comuna internationala INTERFERONUM ALFA 2b
Actiune terapeutica IMUNOSTIMULANTE INTERFERONI
Prescriptie P-RF/R
Forma farmaceutica PULB+SOLV. PT. SOL. INJ./PERF.
Concentratia 5 milioaneU.I./ml
Ambalaj Cutie x 1 flac. x 24 mg pulb. + 1 fiola x 1 ml solv. + 1 seringa + 2 ace + 1 tampon dezinfectant
Valabilitate ambalaj 3 ani
Cod ATC L03AB05
Firma - Tara producatoare SP (BRINNY) COMPANY - IRLANDA
Autorizatie de punere pe piata SP EUROPE - BELGIA

Ai un comentariu sau o intrebare despre INTRON A 5 milioane U.I./ml ? Intreaba pe forum:  
Nume afisat:
E-mail (optional):
Intrebare:

Introduceti codul de mai sus:



>> INTRON A 10 milioane U.I./ml Solutie injectabila/perfuzabila, 10 milioane U.I./ml >> INTRON A 3 milioane U.I./0,5ml Solutie injectabila/perfuzabila, 3 milioane U.I./0,5ml >> INTRON A 3 milioane U.I./ml PULB+SOLV. PT. SOL. INJ./PERF., 3 milioane U.I./ml >> INTRON A 5 milioane U.I./0,5ml Solutie injectabila/perfuzabila, 5 milioane U.I./0,5ml >> INTRON A 1 milion U.I./ml PULB+SOLV. PT. SOL. INJ./PERF., 1 milion U.I./ml >> INTRON A 18 milioane U.I. SOL. INJ. PEN MULTIDOZA, 18 milioane U.I. >> INTRON A 18 milioane U.I./0,3ml Solutie injectabila/perfuzabila, 18 milioane U.I./0,3 ml >> INTRON A 18 milioane U.I./ml PULB+SOLV. PT. SOL. INJ./PERF., 18 milioane U.I./ml >> INTRON A 30 milioane U.I. SOL. INJ. PEN MULTIDOZA, 30 milioane U.I.
Prospect si alte informatii despre INTRON A 5 milioane U.I./ml, pulb+solv. pt. sol. inj./perf.       

1.        DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

IntronA 5 milioane UI/0,5 ml soluţie injectabilă sau perfuzabilă

2.        COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Un flacon cu soluţie injectabilă sau perfuzabilă, conţine interferon alfa-2b recombinant produs de E.coli prin tehnologia ADN recombinant 5 milioane UI în 0,5 ml soluţie.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3.        FORMA FARMACEUTICĂ

Soluţie injectabilă sau perfuzabilă. Soluţie limpede şi incoloră.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Hepatită cronică B

Tratamentul pacienţilor adulţi cu hepatită cronică B asociată cu dovezi de replicare a virusului hepatitic B (prezenţa ADN pentru virusul hepatitic B (ADN-VHB) şi a antigenului hepatitei B (AgHBe)), valori crescute ale alanin aminotransferazei (ALT) şi inflamaţie hepatică activă şi/sau fibroză dovedită histologic.

Hepatită cronică C

Înainte de iniţierea tratamentului cu IntronA, trebuie luate în considerare rezultatele din cadrul studiilor clinice ce au comparat IntronA cu interferon pegilat (vezi punctul 5.1).

Adulţi

IntronA este indicat în tratamentul pacienţilor adulţi cu hepatită cronică C, care prezintă valori crescute ale transaminazelor, fără decompensare hepatică şi care sunt pozitivi pentru ARN viral al virusului hepatitic C (ARN-VHC seric) (vezi pct. 4.4).

Pentru această indicaţie cea mai bună utilizare a IntronA este în asociere cu ribavirină.

Copii cu vârsta de minim 3 ani şi adolescenţi

IntronA este indicat, în asociere cu ribavirină în tratamentul copiilor cu vârsta de minim 3 ani şi adolescenţilor cu hepatită cronică C, netrataţi anterior, fără decompensare hepatică şi care au ARN-VHC pozitiv.

Când este luată decizia de a nu întârzia tratamentul până la vârsta adultă, este important de luat în considerare faptul că terapia în asociere induce o inhibare a creşterii. Reversibilitatea inhibării creşterii este nesigură. Decizia de tratament trebuie luată pentru fiecare caz în parte (vezi pct. 4.4).

Leucemie cu celule păroase

Tratamentul pacienţilor cu leucemie cu celule păroase.

Leucemie mieloidă cronică

Monoterapie

Tratamentul pacienţilor adulţi cu cromozom Philadelphia prezent sau leucemie mieloidă cronică cu

translocaţie bcr/abl pozitivă.

Experienţa clinică arată că, la majoritatea pacienţilor trataţi, se poate obţine un răspuns hematologic şi citogenetic major/minor. Un răspuns citogenetic major este definit de < 34 % celule leucemice Ph+ prezente în măduva osoasă, în timp ce un răspuns citogenetic minor este definit de ≥ 34 %, dar < 90 % celule Ph+ în măduva osoasă.

Tratament asociat

S-a demonstrat că tratamentul asociat interferon alfa-2b şi citarabină (Ara-C) administrat în cursul primelor 12 luni de tratament a crescut în mod semnificativ rata răspunsurilor citogenetice majore şi a prelungit semnificativ durata supravieţuirii globale la trei ani, în comparaţie cu monoterapia cu interferon alfa-2b.

Mielom multiplu

Ca terapie de întreţinere, la pacienţii la care s-a obţinut o remisiune obiectivă (o scădere cu peste 50 %

a proteinelor mielomatoase), ca urmare a chimioterapiei iniţiale de inducţie.

Experienţa clinică curentă arată faptul că terapia de întreţinere cu interferon alfa-2b prelungeşte faza de platou; cu toate acestea, nu au fost concluzionate efectele asupra supravieţuirii globale.

Limfom folicular

Tratamentul limfomului folicular cu o încărcătură tumorală mare, ca terapie adjuvantă la chimioterapia asociată de inducţie, cum ar fi o schemă asemănătoare schemei CHOP. Încărcătura tumorală mare este definită ca având cel puţin una dintre următoarele caracteristici: masă tumorală mare (> 7 cm), apariţia unui număr de 3 sau mai multe determinări ganglionare (fiecare > 3 cm), simptome sistemice (pierdere în greutate > 10 %, febră > 38º C, timp de peste opt zile sau transpiraţii nocturne), splenomegalie depăşind zona ombilicului, obstrucţie majoră a organelor sau sindrom de compresie, afectare orbitală sau epidurală, efuziune seroasă sau leucemie.

Tumoră carcinoidă

Tratamentul tumorilor carcinoide cu metastaze limfatice ganglionare sau hepatice şi cu "sindrom

carcinoid".

Melanom malign

Ca terapie adjuvantă la pacienţii care după intervenţia chirurgicală nu mai prezintă tumoră, dar la care există un risc crescut de recurenţă sistemică, de exemplu pacienţii cu interesare primară sau recurentă (clinică sau patologică) a ganglionilor limfatici.

4.2 Doze şi mod de administrare

Tratamentul trebuie iniţiat de către un medic cu experienţă în managementul afecţiunii respective.

Nu toate formele de prezentare şi concentraţiile sunt potrivite pentru anumite indicaţii. Trebuie selectată forma de prezentare şi concentraţia potrivită.

Dacă apar reacţii adverse în cursul tratamentului cu IntronA pentru oricare indicaţie, dozajul trebuie modificat sau terapia va fi întreruptă temporar, până la remiterea reacţiilor adverse. Dacă în urma ajustării corespunzătoare a dozei se dezvoltă o intoleranţă persistentă sau recurentă sau dacă boala progresează, tratamentul cu IntronA trebuie întrerupt. Medicul va decide dacă în cazul schemelor de tratament de întreţinere cu injecţii subcutanate pacientul îşi poate autoadministra doza.

Hepatita cronică B

Doza recomandată este cuprinsă în intervalul 5 până la 10 milioane UI, administrată subcutanat, de trei

ori pe săptămână (o dată la două zile), timp de 4 până la 6 luni.

Doza administrată trebuie scăzută cu 50 % în cazul în care se semnalează apariţia unor tulburări hematologice (celule sanguine albe < 1500/mm3, granulocite < 1000/mm3, trombocite < 100000/mm3).

Tratamentul trebuie întrerupt în cazul apariţiei leucopeniei severe (< 1200/mm3), a neutropeniei severe (< 750/mm3) sau a trombocitopeniei severe (< 70000/mm3).

Pentru toţi pacienţii, în cazul în care, după 3 – 4 luni de tratament (cu doza maximă tolerată), nu se observă o îmbunătăţire a valorilor ADN-VHB seric, tratamentul cu IntronA trebuie întrerupt.

Hepatita cronică C

Adulţi

IntronA se administrează subcutanat în doza recomandată de 3 milioane UI, de trei ori pe săptămână (o

dată la două zile) la adulţi, atât în monoterapie, cât şi în asociere cu ribavirină.

Copii cu vârsta de minim 3 ani şi adolescenţi

Se administrează subcutanat IntronA 3 milioane UI/m2 de trei ori pe săptămână (o dată la două zile) în asociere cu ribavirină, capsule sau soluţie orală administrată oral, divizată în 2 prize zilnice, în timpul meselor (dimineaţa şi seara).

(Vezi RCP pentru ribavirină capsule pentru dozele de ribavirină capsule şi ghidurile de modificare pentru terapia asociată. Pentru pacienţii pediatrici cu greutate < 47 kg sau care nu pot înghiţi capsule, vezi RCP pentru ribavirină soluţie orală).

Pacienţi cu recădere (adulţi)

IntronA se administrează în asociere cu ribavirină. Pe baza rezultatelor studiilor clinice, în cadrul cărora sunt disponibile date pentru 6 luni de tratament, se recomandă ca pacienţii să fie trataţi cu IntronA în asociere cu ribavirină timp de 6 luni.

Pacienţi netrataţi anterior (adulţi)

Eficacitatea IntronA este crescută dacă se administrează în asociere cu ribavirină. IntronA trebuie

administrat în monoterapie, în special în caz de intoleranţă sau contraindicaţie la ribavirină.

- IntronA în asociere cu ribavirină

Pe baza rezultatelor studiilor clinice în cadrul cărora sunt disponibile date pentru 12 luni de tratament, se recomandă ca pacienţii să fie trataţi cu IntronA în asociere cu ribavirină, timp de cel puţin 6 luni.

Tratamentul trebuie continuat pe o perioadă de încă 6 luni (adică în total 12 luni) la pacienţii care prezintă ARN-VHC negativ la 6 luni, genotip viral 1 (determinat într-o probă prelevată anterior tratamentului) şi o încărcătură virală ridicată anterior tratamentului.

În vederea extinderii tratamentului la 12 luni, trebuie să se ia în considerare şi alţi factori de prognostic negativ (vârsta > 40 ani, sexul masculin, fibroza în punţi).

În timpul studiilor clinice, pacienţii care nu au obţinut un răspuns virusologic după 6 luni de tratament (ARN-VHC sub limita inferioară de detecţie) nu au obţinut răspuns virusologic susţinut (ARN-VHC sub limita inferioară de detecţie la şase luni de la întreruperea tratamentului).

- IntronA administrat în monoterapie

Durata optimă a monoterapiei cu IntronA nu a fost deocamdată stabilită definitiv; se recomandă însă ca tratamentul să aibă o durată cuprinsă între 12 - 18 luni.

Se recomandă ca pacienţii să fie trataţi cu IntronA administrat în monoterapie timp de cel puţin 3 -4 luni, moment în care trebuie să se determine statusul ARN-VHC. Tratamentul trebuie continuat de către pacienţii care prezintă ARN-VHC negativ.

Pacienţi netrataţi anterior (copii şi adolescenţi)

Eficacitatea şi siguranţa IntronA în asociere cu ribavirină s-au studiat la copii şi adolescenţi cu hepatită

cronică C, netrataţi anterior.

Durata tratamentului la copii şi adolescenţi

     Genotip 1: Durata recomandată a tratamentului este 1 an. Pacienţii la care nu se observă răspuns virusologic la 12 săptămâni este foarte puţin probabil să prezinte răspuns virusologic susţinut (valoare predictivă negativă 96 %). Ca urmare, se recomandă întreruperea tratamentului cu asocierea IntronA/ribavirină la copii şi adolescenţi dacă ARN-VHC la săptămâna 12 a scăzut < 2 log10 comparativ cu perioada anterioară tratamentului sau dacă prezintă ARN-VHC detectabil la săptămâna 24 de tratament.

     Genotip 2/3: Durata recomandată a tratamentului este de 24 săptămâni.

Leucemie cu celule păroase

Doza recomandată este de 2 milioane UI/m2, administrată subcutanat, de trei ori pe săptămână (o dată la două zile), atât pentru pacienţii care au fost, cât şi pentru cei care nu au fost supuşi splenectomiei. La majoritatea pacienţilor cu leucemie cu celule păroase, normalizarea uneia sau mai multor variabile hematologice apare într-o perioadă de una până la două luni de tratament cu IntronA. Ameliorarea celor trei variabile hematologice (numărul de granulocite, numărul de trombocite şi nivelul de hemoglobină) pot necesita şase luni sau mai mult. Dacă boala nu prezintă o evoluţie rapidă sau dacă nu se manifestă o intoleranţă severă, trebuie menţinută această schemă de tratament.

Leucemie mieloidă cronică

Doza recomandată de IntronA este de 4 până la 5 milioane UI/m2, administrate zilnic, subcutanat. S-a demonstrat că unii pacienţi obţin un beneficiu în urma tratamentului cu IntronA, 5 milioane UI/m2, administrat zilnic, subcutanat, în asociere cu citarabina (Ara-C), 20 mg/m2, administrată zilnic, subcutanat, timp de 10 zile pe lună (până la o doză maximă zilnică de 40 mg). Când numărul de celule sanguine albe este sub control, pentru a menţine remisia hematologică trebuie să se administreze doza maximă tolerată de IntronA (4 –5 milioane UI/m2 şi zi).

Tratamentul cu IntronA trebuie întrerupt după 8 – 12 săptămâni, dacă nu se realizează cel puţin o remisie hematologică parţială sau o citoreducţie relevantă din punct de vedere clinic.

Mielom multiplu

Terapie de întreţinere

La pacienţii care se află în faza de platou (o reducere de peste 50 % a proteinei mielomatoase) după

chimioterapia iniţială de inducţie, interferon alfa-2b poate fi administrat în monoterapie, subcutanat, în

doză de 3 milioane UI/m2, de trei ori pe săptămână (o dată la două zile).

Limfom folicular

Interferon alfa-2b poate fi administrat subcutanat, ca adjuvant la chimioterapie, în doză de

5 milioane UI, de trei ori pe săptămână (o dată la două zile), timp de 18 luni. Sunt recomandate

schemele de tratament de tip CHOP, dar dispunem de experienţă clinică numai pentru schemele de

tratament CHVP (asocierea de ciclofosfamidă, doxorubicină, tenipozidă şi prednisolonă).

Tumoră carcinoidă

Doza uzuală este de 5 milioane UI (3 – 9 milioane UI), administrată subcutanat, de trei ori pe

săptămână, (o dată la două zile). Pentru pacienţii cu boală avansată, poate fi necesară o doză zilnică de

5 milioane UI. Tratamentul trebuie întrerupt temporar în timpul şi după intervenţia chirurgicală.

Tratamentul trebuie continuat cât timp pacientul răspunde la tratamentul cu interferon alfa-2b.

Melanom malign

Ca terapie de inducţie, interferon alfa-2b se administrează intravenos, în doză de 20 milioane UI/m2, zilnic, timp de cinci zile pe săptămână, pe o perioadă de patru săptămâni; doza de interferon alfa-2b calculată se adaugă în soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9 %) şi se administrează sub forma unei perfuzii cu o durată de 20 minute (vezi pct. 6.6). Ca tratament de întreţinere, doza recomandată este de 10 milioane UI/m2, administrată subcutanat, de trei ori pe săptămână (o dată la două zile), timp de 48 săptămâni.

Dacă, în timpul tratamentului cu interferon alfa-2b apar reacţii adverse severe, îndeosebi dacă granulocitele scad la < 500/mm3 sau dacă alanin aminotransferaza/aspartat aminotransferaza (ALT/AST) cresc la > 5 x limita superioară a valorii normale, tratamentul trebuie întrerupt temporar până când se remite reacţia adversă. Tratamentul cu interferon alfa-2b se va relua la 50 % din doza anterioară. Dacă intoleranţa persistă după ajustarea dozei sau dacă granulocitele scad la < 250/mm3 sau dacă ALT/AST cresc la > 10 x limita superioară a valorii normale tratamentul cu interferon alfa-2b trebuie întrerupt.

Deşi nu se cunoaşte doza optimă (minimă) pentru un beneficiu clinic maxim, pacienţilor trebuie să li se administreze doza recomandată, aceasta putând fi redusă aşa cum a fost descris, dacă apar manifestări toxice.

IntronA poate fi administrat utilizând seringi din sticlă sau din plastic.

4.3      Contraindicaţii

-          Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.

-         Antecedente de afecţiuni cardiace severe pre-existente, de exemplu insuficienţă cardiacă congestivă necontrolată, infarct miocardic recent, tulburări de ritm cardiac severe.

-         Disfuncţie renală sau hepatică severă; incluzând cea produsă de metastaze.

-         Epilepsie şi/sau afectare funcţională a sistemului nervos central (SNC) (vezi pct. 4.4).

-         Hepatită cronică cu ciroză decompensată.

-         Hepatită cronică la pacienţi care sunt sau au fost trataţi recent cu medicamente imunosupresoare, excluzând întreruperea recentă a corticosteroizilor.

-         Hepatită autoimună; o boală autoimună în antecedente; sau pacienţi cu transplant cu tratament imunosupresor.

-          Afecţiune tiroidiană pre-existentă, dacă aceasta nu poate fi controlată prin tratament convenţional.

Copii şi adolescenţi

-         Existenţa sau antecedente de boală psihică severă, în special depresie severă, ideaţie suicidală sau tentativă de suicid.

Tratament asociat cu ribavirină

Vezi de asemenea RCP pentru ribavirină, în cazul în care IntronA se administrează în asociere cu

ribavirină la pacienţi cu hepatită cronică C.

4.4      Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Afecţiuni psihice şi ale sistemului nervos central (SNC)

În cursul tratamentului cu IntronA şi chiar după întreruperea tratamentului mai ales în perioada de urmărire de 6 luni, la unii pacienţi s-au observat efecte severe la nivelul SNC, în special depresie, ideaţie suicidală şi tentativă de suicid. Ideaţia suicidală sau tentativele de suicid s-au raportat mai frecvent la copii şi adolescenţi comparativ cu pacienţii adulţi (2,4 % comparativ cu 1 %) în timpul tratamentului cu asociaţia IntronA şi ribavirină şi a celor 6 luni de urmărire. Similar pacienţilor adulţi, copiii şi adolescenţii au prezentat şi alte reacţii adverse psihice (de exemplu depresie, labilitate emoţională şi somnolenţă). Alte efecte la nivelul SNC, incluzând comportament agresiv (uneori îndreptat împotriva altora, cum ar fi ideaţie de omucidere), tulburări bipolare, manie, stare de confuzie sau alterare a statusului mental au fost observate cu interferoni alfa. Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru orice semne sau simptome de tulburări psihice. Dacă apar astfel de simptome, medicul care a prescris tratamentul trebuie să aibă în vedere gravitatea potenţială a acestor reacţii adverse, precum şi necesitatea instituirii unor măsuri terapeutice adecvate. Dacă simptomele persistă sau se agravează sau se semnalează ideaţie suicidală, se întrerupe administrarea IntronA, iar pacientul trebuie urmărit şi tratat psihiatric dacă este nevoie.

Pacienţi cu afecţiuni psihice severe existente sau în antecedente:

Dacă tratamentul cu interferon alfa-2b este considerat necesar la pacienţi adulţi cu afecţiuni psihice severe existente sau în antecedente, acesta poate fi iniţiat numai după un diagnostic individualizat corespunzător şi un tratament adecvat al bolii psihice.

Utilizarea interferon alfa-2b la copii şi adolescenţi cu afecţiuni psihice severe existente sau în antecedente este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Copii şi adolescenţi: creşterea şi dezvoltarea (hepatita cronică de tip C)

În timpul tratamentului cu asocierea ribavirină/interferon (standard şi pegilat) care durează până la 48 de săptămâni, la pacienţi cu vârsta cuprinsă între 3 şi 17 ani au fost observate frecvent scădere în greutate şi inhibare a creşterii (vezi pct. 4.8 şi 5.1). Datele pe termen lung disponibile la copii trataţi cu asocierea interferon standard/ribavirină indică, de asemenea, o scădere substanţială a creşterii (o scădere>15 percentile a creşterii în înălţime, comparativ cu valorile de referinţă) la 21% dintre copii, deşi aceştia nu mai urmau tratamentul de mai mult de 5 ani.

Evaluarea raportului beneficiu/risc la copii, în funcţie de fiecare caz în parte:

Beneficiul aşteptat al tratamentului trebuie evaluat cu atenţie în funcţie de datele de siguranţă observate la

copii şi adolescenţi în studiile clinice (vezi pct. 4.8 şi 5.1)

-       Este important de luat în considerare faptul că tratamentul asociat induce o inhibare a creşterii, a cărei reversibilitate este nesigură.

-       Riscul trebuie evaluat în funcţie de caracteristicile bolii la copil, cum sunt datele evidente de progresie a bolii (în special fibroză), morbidităţi concomitente care pot influenţa negativ progresia bolii (cum este infecţia concomitentă cu HIV), precum şi factorii de prognostic ai răspunsului la tratament (genotipul VHC şi încărcarea virală).

Oricând este posibil, copilul trebuie tratat după debutul creşterii pubertale, pentru a reduce riscul de inhibare a creşterii. Nu sunt disponibile date despre efectele pe termen lung asupra maturării sexuale.

Reacţiile de hipersensibilitate

Reacţiile de hipersensibilitate acută (de exemplu urticarie, angioedem, constricţie bronşică, anafilaxie) la interferon alfa-2b s-au constatat rar în timpul tratamentului cu IntronA. Dacă apare o astfel de reacţie, administrarea acestui medicament trebuie întreruptă şi se va institui imediat o terapie medicală adecvată. Erupţiile cutanate temporare nu necesită întreruperea tratamentului.

Reacţiile adverse, incluzând valori prelungite ale parametrilor de coagulare şi anomalii ale funcţiei

hepatice

Reacţiile adverse moderate-severe pot impune modificarea schemei de tratament a pacientului sau, în

unele cazuri, întreruperea tratamentului cu IntronA.

Tratamentul cu IntronA trebuie întrerupt la pacienţii cu hepatită cronică care prezintă valori prelungite

ale parametrilor de coagulare, care pot indica o decompensare hepatică.

Orice pacient care dezvoltă disfuncţii hepatice în timpul tratamentului cu IntronA trebuie monitorizat

cu atenţie, iar tratamentul se întrerupe dacă se constată o evoluţie a semnelor şi a simptomelor bolii.

Hipotensiunea arterială

Hipotensiunea arterială poate să apară în cursul tratamentului cu IntronA sau în timp de până la două

zile post-tratament şi poate necesita tratament de susţinere.

Necesitatea hidratării adecvate

La pacienţii trataţi cu IntronA, trebuie să se menţină o hidratare adecvată, întrucât unii dintre pacienţi prezintă hipotensiune arterială determinată de depleţie lichidiană. Poate fi necesară reechilibrarea hidrică.

Febra

Deoarece febră poate fi asociată cu sindromul asemănător gripei, semnalat în mod curent în timpul

tratamentului cu interferon, trebuie eliminate alte posibile cauze ale febrei persistente.

Pacienţii cu condiţii medicale debilitante

IntronA se va utiliza cu precauţie la pacienţii debilitaţi, cum ar fi cei cu antecedente de boli pulmonare

(de exemplu, bronhopneumopatie obstructivă cronică) sau diabet zaharat cu predispoziţie la cetoacidoză. Totodată, este necesară prudenţă la pacienţii care prezintă tulburări de coagulare (de exemplu tromboflebită, embolie pulmonară) sau mielosupresie severă.

Afectarea pulmonară

La pacienţii trataţi cu interferon alfa, incluzând la cei trataţi cu IntronA, s-au raportat rar apariţia de infiltrate pulmonare, pneumonita şi pneumonia, ocazional letale. Nu s-a putut stabili o etiologie certă. Aceste simptome au fost semnalate mai frecvent când shosaikoto, un medicament chinezesc pe bază de plante, s-a administrat concomitent cu interferon alfa (vezi pct. 4.5). La pacienţii care prezintă febră, tuse, dispnee sau alte simptome respiratorii, trebuie să se efectueze radiografii pulmonare. Dacă radiografia arată prezenţa infiltratelor pulmonare sau dacă există date privind afectarea funcţionării plămânilor, pacientul trebuie monitorizat cu atenţie, iar dacă este cazul, tratamentul cu interferon alfa trebuie întrerupt. Deşi s-au semnalat mai frecvent la pacienţii cu hepatită cronică C, trataţi cu interferon alfa, acestea s-au observat şi la pacienţii cu afecţiuni oncologice, trataţi cu interferon alfa. Întreruperea promptă a administrării interferonului alfa şi tratamentul cu corticosteroizi par să se asocieze rezolvării evenimentelor adverse pulmonare.

Reacţiile adverse oculare

Rareori, după tratamentul cu interferoni alfa s-au raportat evenimente adverse oculare (vezi pct. 4.8), incluzând hemoragii retiniene, exsudate moi vătuite şi obstrucţie de arteră sau venă retiniană. Înainte de iniţierea tratamentului la toţi pacienţii trebuie efectuat un examen oftalmologic. Toţi pacienţii care acuză modificarea acuităţii vizuale sau a câmpului vizual sau care prezintă alte simptome de natură oftalmologică în timpul tratamentului cu IntronA trebuie să efectueze imediat un examen oftalmologic complet. În timpul tratamentului cu IntronA se recomandă controlul periodic al vederii, mai ales la pacienţii care prezintă boli ce pot asocia retinopatie, cum ar fi diabetul zaharat sau hipertensiunea arterială. La pacienţii la care apar afecţiuni oftalmologice noi sau la care se agravează cele pre-existente trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului cu IntronA.

Obnubilarea, coma şi encefalopatia

Starea de obnubilare semnificativă şi coma, incluzând cazuri de encefalopatie, s-au observat la unii pacienţi, de obicei vârstnici, cărora li s-au administrat doze mai mari. Deşi aceste efecte sunt, în general reversibile, la unii pacienţi remiterea lor a necesitat o perioadă de timp de până la trei săptămâni. Foarte rar, la doze mari de IntronA s-au semnalat crize convulsive.

Pacienţii cu boală cardiacă pre-existentă

Pacienţii adulţi care prezintă în antecedente insuficienţă cardiacă congestivă, infarct miocardic şi/sau aritmii anterioare sau curente şi care necesită tratament cu IntronA trebuie monitorizaţi cu atenţie. La pacienţii cu tulburări cardiace în antecedente şi/sau care sunt în stadii avansate de cancer trebuie să li se efectueze electrocardiogramă înainte şi în timpul tratamentului. Aritmiile cardiace (îndeosebi supraventriculare) răspund, de obicei, la terapia convenţională, însă pot impune întreruperea tratamentului cu IntronA. Nu există date la copii şi adolescenţi cu antecedente de boală cardiacă.

Hipertrigliceridemia

S-au semnalat hipertrigliceridemia şi agravarea hipertrigliceridemiei, uneori severă. De aceea, se

recomandă monitorizarea nivelului lipidelor.

Pacienţii cu psoriazis şi sarcoidoză

Având în vedere datele privind exacerbarea psoriazisului preexistent şi a sarcoidozei, IntronA se va

administra la pacienţi cu psoriazis sau sarcoidoză numai dacă beneficiul potenţial justifică potenţialele

riscuri.

Rejecţia grefei hepatice şi renale

Datele preliminare sugerează faptul că tratamentul cu interferon alfa se asociază cu o rată crescută a

rejetului de grefă în transplantul de rinichi. Rejetul de grefă de ficat a fost, de asemenea, raportat.

Autoanticorpii şi boli autoimune

În timpul tratamentului cu interferoni alfa s-a raportat apariţia auto-anticorpilor şi a bolilor autoimune. Pacienţii predispuşi la apariţia bolilor autoimune pot prezenta un risc mai mare. Pacienţii cu semne sau simptome de tulburare autoimună trebuie urmăriţi cu atenţie, iar la aceştia trebuie reevaluat raportul risc-beneficiu al continuării tratamentului cu inteferon (vezi de asemenea pct. 4.4 Hepatita cronică C, Monoterapie (afectare tiroidiană) şi pct. 4.8).

La pacienţii cu hepatită cronică C trataţi cu interferon, au fost raportate cazuri de sindrom Vogt-Koyanagi-Harada (sindrom VKH). Acest sindrom este o afecţiune inflamatorie granulomatoasă care afectează ochii, aparatul auditiv, meningele şi tegumentul. Dacă se suspectează sindromul VKH, tratamentul antiviral trebuie întrerupt şi trebuie luat în considerare tratamentul cu corticosteroizi (vezi pct. 4.8).

Chimioterapie concomitentă

Administrarea IntronA în asociere cu alte chimioterapice (de exemplu Ara-C, ciclofosfamidă, doxorubicină, tenipozidă) poate duce la creşterea riscului de toxicitate (din punct de vedere al severităţii şi duratei), care poate pune în pericol viaţa pacientului sau poate fi letală, ca rezultat al administrării concomitente a medicamentului. Evenimentele adverse cel mai frecvent raportate şi care prezintă potenţial de a pune viaţa în pericol sau pot fi letale, includ: mucozită, diaree, neutropenie, insuficienţă renală şi tulburări electrolitice. Din cauza riscului de toxicitate crescută, se impun ajustări atente ale dozelor de IntronA şi ale dozelor medicamentelor chimioterapice administrate concomitent (vezi pct. 4.5). Atunci când IntronA este utilizat în asociere cu hidroxiuree, poate creşte frecvenţa şi severitatea vasculitei cutanate.

Hepatită cronică C

Terapia asociată cu ribavirină

A se vedea şi RCP pentru ribavirină în cazul în care IntronA urmează să se administreze în asociere cu

ribavirină, pacienţilor cu hepatită cronică C.

La toţi pacienţii în studiile cu hepatită cronică C s-a efectuat o puncţie biopsie hepatică înainte de includere, dar în unele cazuri (adică la pacienţii cu genotip 2 şi 3) tratamentul poate fi început şi fără a avea confirmarea histologică. Trebuie urmărite recomandările de tratament actuale pentru a se stabili dacă este necesară efectuarea puncţiei biopsie hepatică înainte de începerea tratamentului.

Monoterapie

Rar, pacienţii adulţi trataţi pentru hepatită cronică C cu IntronA au dezvoltat anomalii tiroidiene, fie hipotiroidiene, fie hipertiroidiene. În studiile clinice utilizând tratament cu IntronA, 2,8 % dintre pacienţi au dezvoltat tulburări tiroidiene. Tulburările au fost controlate prin administrarea terapiei convenţionale pentru disfuncţii tiroidiene. Nu se cunoaşte mecanismul prin care IntronA poate modifica statusul tiroidian. Înaintea iniţierii tratamentului cu IntronA pentru tratarea hepatitei cronice C, trebuie evaluate valorile concentraţiei plasmatice a hormonului de stimulare a tiroidei (TSH). Orice tulburare tiroidiană detectată trebuie tratată prin terapie convenţională. Tratamentul cu IntronA poate fi iniţiat dacă valorile TSH pot fi menţinute, prin medicaţie, în limite normale. Dacă în timpul tratamentului cu IntronA, pacienţii dezvoltă simptome care indică o posibilă disfuncţie tiroidiană, trebuie să se evalueze valorile TSH. În prezenţa disfuncţiei tiroidiene, tratamentul cu IntronA poate fi continuat dacă valorile TSH pot fi menţinute în limite normale prin medicaţie. Întreruperea tratamentului cu IntronA nu a condus la rezolvarea disfuncţiei tiroidiene, apărută în timpul tratamentului (vezi şi Copii şi adolescenţi, Monitorizarea tiroidiană).

Monitorizare suplimentară tiroidiană specifică pentru copii şi adolescenţi Aproximativ 12 % din copiii trataţi cu tratamentul asociat cu interferon alfa-2b şi ribavirină au prezentat creşteri ale hormonul stimulant tiroidian (TSH). Alţi 4 % au avut o scădere temporară sub limita inferioară a valorilor normale. Înainte de iniţierea tratamentului cu IntronA, trebuie evaluate valorile TSH şi orice modificare la nivel tiroidian detectată trebuie tratată cu terapia convenţională. Tratamentul cu IntronA poate fi iniţiat dacă valorile TSH pot fi menţinute în limite normale prin medicaţie. S-au observat disfuncţii tiroidiene pe durata tratamentului cu interferon alfa-2b şi ribavirină. Dacă se depistează modificări la nivel tiroidian, statusul tiroidian al pacientului trebuie

evaluat şi tratat clinic adecvat. Copiii şi adolescenţii trebuie monitorizaţi la fiecare 3 luni pentru determinarea unei disfuncţii tiroidiene (de exemplu TSH).

Infecţie concomitentă VHC/HIV

Pacienţii care prezintă infecţie concomitentă cu HIV şi la care se administrează tratament antiretroviral

înalt activ (HAART) pot prezenta un risc mai mare de dezvoltare a acidozei lactice. Este necesară prudenţă

la adăugarea de IntronA şi ribavirină la tratamentul HAART (vezi RCP pentru ribavirină). Pacienţii trataţi

cu asociaţia terapeutică IntronA şi ribavirină şi zidovudină pot prezenta un risc crescut de a dezvolta

anemie.

Pacienţii care prezintă infecţie concomitentă cu HIV , şi au ciroză în stadiu avansat şi cărora li se

administrează HAART pot prezenta un risc mai mare de decompensare hepatică şi deces. Suplimentarea

tratamentului cu interferoni alfa în monoterapie sau în asociaţie cu ribavirină poate creşte riscul la acest

subgrup de pacienţi.

Tulburări dentare şi periodontale

Tulburările dentare şi periodontale care pot conduce la pierderea danturii au fost raportate la pacienţii la care s-a administrat asociaţia terapeutică IntronA şi ribavirină. În plus, uscăciunea gurii poate avea un efect dăunător asupra danturii şi mucoasei bucale în cazul administrării pe termen lung a tratamentului asociat cu IntronA şi ribavirină. Pacienţii trebuie să se spele pe dinţi de două ori pe zi şi să facă examene dentare regulate. În plus, unii pacienţi pot prezenta vărsături. Dacă această reacţie apare, pacienţii trebuie sfătuiţi să-şi clătească bine gura după episod.

Teste de laborator

Testele hematologice standard şi analizele de biochimie a sângelui (numărul total şi diferenţiat de elemente sanguine, numărul de trombocite, electroliţi, enzime hepatice, proteine plasmatice, bilirubină plasmatică şi creatinină plasmatică) trebuie efectuate la toţi pacienţii înainte şi apoi periodic în timpul tratamentului sistemic cu IntronA.

În timpul tratamentului pentru hepatită B şi C, se recomandă efectuarea de teste în săptămânile 1, 2, 4, 8, 12, 16, şi apoi din două în două luni, pe întreg parcursul tratamentului. Dacă în timpul tratamentului cu IntronA, se observă o creştere bruscă a ALT la valori mai mari sau egale cu de două ori valoarea iniţială, tratamentul cu IntronA poate fi continuat, dacă nu se constată semne sau simptome de insuficienţă hepatică. În timpul creşterii bruşte a ALT, trebuie monitorizate o dată la două săptămâni următoarele teste funcţionale hepatice : ALT, timpul de protrombină, fosfataza alcalină, albumina şi bilirubina.

La pacienţii trataţi pentru melanom malign, funcţia hepatică, numărul de leucocite (WBC) şi formula leucocitară trebuie să se monitorizeze săptămânal în timpul fazei de inducţie a terapiei şi lunar în timpul fazei de întreţinere a terapiei.

Efecte asupra fertilităţii

Interferonul poate avea efecte negative asupra fertilităţii (vezi pct. 4.6 şi pct. 5.3).

Informaţii importante referitoare la anumite componente ale IntronA

Acest medicament conţine mai puţin de 1 mmol sodiu (23 mg) per 0,5 ml, adică practic „nu conţine

sodiu”.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Narcoticele, hipnoticele sau sedativele trebuie administrate cu atenţie concomitent cu IntronA.

Nu au fost încă evaluate complet interacţiunile dintre IntronA şi alte medicamente. Trebuie să se manifeste precauţie la administrarea IntronA în asociere cu alte medicamente cu potenţial mielosupresor.

Interferonii pot afecta procesele metabolice oxidative. Acest aspect trebuie avut în vedere în timpul tratamentului concomitent cu medicamente metabolizate pe această cale, cum ar fi derivaţii xantinici

teofilina sau aminofilina. În timpul terapiei concomitente cu derivaţi xantinici, trebuie monitorizate concentraţiile de teofilină din ser, iar doza trebuie ajustată, dacă este cazul.

Infiltratele pulmonare, pneumonita şi pneumonia, având uneori drept consecinţă decesul pacientului, s-au observat rar la pacienţii trataţi cu interferon alfa, incluzând la cei cărora li s-a administrat IntronA. Nu a fost definită etiologia. Aceste simptome s-au semnalat mai frecvent în cazul administrării concomitent cu interferon alfa-2b a medicamentului chinezesc conţinând planta medicinală denumită shosaikoto (vezi pct. 4.4).

Administrarea IntronA împreună cu alte chimioterapice (de exemplu, Ara-C, ciclofosfamidă, doxorubicină, tenipozidă) poate să determine un risc crescut de toxicitate (în severitate şi durată) (vezi pct. 4.4.).

(Vezi de asemenea RCP pentru ribavirină, în cazul în care IntronA se administrează în asociere cu ribavirină la pacienţii cu hepatită cronică C).

4.6      Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Femei aflate la vârsta fertilă/contracepţia la bărbaţi şi femei

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului. La pacientele tratate cu interferon leucocitar uman, s-au observat concentraţii plasmatice scăzute de estradiol şi progesteron.

IntronA trebuie utilizat cu prudenţă la bărbaţii aflaţi la vârsta fertilă.

Tratamentul asociat cu ribavirină

Ribavirină determină malformaţii congenitale grave atunci când se administrează în timpul sarcinii. Atunci când se administrează IntronA în asociere cu ribavirină, pentru a evita sarcina, este necesară precauţie marcată la pacienţii de sex feminin şi la partenerii lor de sex masculin. În timpul tratamentului şi 4 luni după terminarea acestuia, atât femeile aflate la vârsta fertilă cât şi partenerii lor trebuie să utilizeze un mijloc contraceptiv eficace. Pacienţii de sex masculin şi partenerele lor trebuie să utilizeze un contraceptiv eficace pe durata tratamentului şi timp de 7 luni după terminarea tratamentului (vezi RCP pentru ribavirină).

Sarcina

Nu există date adecvate privind utilizarea interferon alfa-2b la femeile gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om este necunoscut. IntronA se va utiliza în cursul sarcinii numai dacă beneficiul potenţial justifică riscul potenţial pentru făt.

Tratamentul asociat cu ribavirină

Tratamentul cu ribavirină este contraindicat la femeile gravide.

Alăptarea

Nu se ştie dacă componentele acestui medicament se excretă în laptele uman.

Datorită potenţialului de apariţie al reacţiilor adverse ale IntronA la sugari, trebuie să se întrerupă

alăptarea înainte de iniţierea tratamentului.

4.7      Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Pacienţii care dezvoltă oboseală, somnolenţă sau stare de confuzie în timpul tratamentului cu IntronA trebuie avertizaţi să evite conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor.

4.8 Reacţii adverse

Vezi RCP-ul pentru ribavirină - reacţii adverse, în cazul în care IntronA urmează să se administreze în asociere cu ribavirină, la pacienţii cu hepatită cronică C.

În studiile clinice efectuate pentru o gamă largă de afecţiuni şi utilizând o gamă variată de doze (de la 6 milioane UI/m2 şi săptămână în leucemia cu celule păroase, până la 100 milioane UI/m2 şi săptămână în melanom), cele mai frecvent raportate reacţii adverse au fost: febră, oboseală, cefalee şi mialgie. Febră şi oboseala au fost reversibile în decurs de 72 ore după întreruperea sau sistarea tratamentului.

Adulţi

În studiile clinice efectuate la pacienţi cu hepatită C, aceştia au fost trataţi cu IntronA în monoterapie sau în asociere cu ribavirină, timp de un an. Tuturor pacienţilor din aceste studii li s-au administrat 3 milioane UI IntronA, de trei ori pe săptămână. În Tabelul 1 este prezentată frecvenţa reacţiilor adverse (legate de tratament) raportate în studiile clinice, la pacienţi netrataţi anterior, trataţi timp de un an. Severitatea a fost, în general, uşoară până la moderată.

Reacţiile adverse menţionate în Tabelul 1 se bazează pe experinţa acumulată din studiile clinice şi din cea de după punerea pe piaţă a medicamentului. În cadrul clasificării pe aparate, sisteme şi organe, reacţiile adverse sunt enumerate pe categorii de frecvenţă, utilizând următoarele grupe: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi 1/1000); foarte rare (< 1/10000); cu frecvenţă necunoscută. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

 

Tabelul 1. Reacţii adverse raportate în timpul studiilor clinice sau ca urmare a utilizării după punerea pe piaţă a IntronA în monoterapie sau în asociere cu ribavirină

Aparate, sisteme şi organe

Reacţii adverse

Infecţii şi infestări

Foarte frecvente:

Frecvente:

Mai puţin frecvente:

Rare:

 

Faringită*, infecţii virale*

Bronşită, sinuzită, herpes simplex (rezistent), rinită

Infecţie bacteriană

Pneumonie§, sepsis

Tulburări hematologice şi limfatice

Foarte frecvente:

Frecvente:

Foarte rare:

Cu frecvenţă necunoscută:

 

Leucopenie

Trombocitopenie, limfadenopatie, limfopenie

Anemie aplastică

Aplazia seriei eritrocitare, purpura trombocitopenică idiopatică, purpura trombocitopenică trombotică

Tulburări ale sistemului imunitar§

Foarte rare:

Cu frecvenţă necunoscută:

 

Sarcoidoză, exacerbarea sarcoidozei

Lupus eritematos sistemic, vasculită, poliartrită reumatoidă (nouă sau agravată), sindrom Vogt-Koyanagi-Harada, reacţii de hipersensibilitate acută incluzând urticarie, angioedem, bronhoconstricţie, anafilaxie§

Tulburări endocrine

Frecvente:

Foarte rare:

 

Hipotiroidism§, hipertiroidism§

Diabet zaharat, agravarea diabetului zaharat

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Foarte frecvente:

Frecvente:

Rare:

 

Anorexie

Hipocalcemie, deshidratare, hiperuricemie, sete

Hiperglicemie, hipertrigliceridemie§, creşterea apetituluialimentar

Tulburări psihice§

 

Foarte frecvente:

 

 

Frecvente:

Rare:

Foarte rare:

 

Cu frecvenţă necunoscută:

 

Depresie, insomnie, anxietate, labilitate emoţională*, agitaţie, nervozitate

Stare de confuzie, tulburări de somn, libido scăzut

Ideaţie suicidală

Suicid, tentative de suicid, comportament agresiv (uneori îndreptat împotriva altora), psihoză, incluzând halucinaţii

Ideaţie homicidă, modificări ale statusului mintal, manie, tulburări bipolare

Tulburări ale sistemului nervos§

Foarte frecvente:

Frecvente:

 

Mai puţin frecvente:

Foarte rare:

 

Cu frecvenţă necunoscută:

 

Ameţeli, cefalee, tulburări de concentrare, xerostomie

Tremor, parestezie, hipoestezie, migrenă, hiperemiefacială, somnolenţă, pervertirea gustului

Neuropatie periferică

Hemoragie cerebrovasculară, ischemie cerebrovasculară,

convulsii, afectarea stării de conştienţă, encefalopatie

Mononeuropatie, comă§

Tulburări oculare

Foarte frecvente:

Frecvente:

 

Rare:

 

Vedere înţeţoşată

Conjunctivită, vedere anormală, tulburări ale glandelor

lacrimale, durere oculară

Hemoragii retiniene§, retinopatii (incluzând edem papilar),

obstrucţie de arteră sau venă retiniană§, nevrită optică,

edem papilar, scăderea acuităţii vizuale sau micşorarea

câmpului vizual, imagine punctată§

Tulburări acustice şi vestibulare

Frecvente:

Foate rare:

 

Vertij, tinitus

Pierderea auzului, tulburări auditive

Tulburări cardiace

Frecvente:

Rare:

Foarte rare:

Cu frecvenţă necunoscută:

 

Palpitaţii, tahicardie

Cardiomiopatie

Infarct miocardic, ischemie cardiacă

Insuficienţă cardiacă congestivă, revărsat pericardic, aritmie

Tulburări vasculare

Frecvente:

Foarte rare:

 

Hipertensiune arterială

Ischemie periferică, hipotensiune arterială§

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

Foarte frecvente:

Frecvente:

 

Foarte rare:

 

 

Dispnee*, tuse*

Epistaxis, tulburări respiratorii, congestie nazală, rinoree, tuse neproductivă

Infiltrate pulmonare§, pneumonie§

Tulburări gastro-intestinale

Foarte frecvente:

 

Frecvente:

 

Foarte rare:

 

Cu frecvenţă necunoscută:

 

Greaţă/vărsături, durere abdominală, diaree, stomatită,

dispepsie

Stomatită ulcerativă, durere în hipocondrul drept, glosită,

gingivită, constipaţie, scune moi

Pancreatită, colită ischemică, colită ulcerativă, sângerări

gingivale

Tulburări periodontale NOS, tulburări dentare NOS§

Tulburări hepatobiliare

Frecvente:

Foarte rare:

 

Hepatomegalie

Hepatotoxicitate, (incluzând deces)

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Foarte frecvente:

 

Frecvente:

 

Foarte rare:

 

 

Alopecie, prurit*, tegumente uscate*, erupţie cutanată*,

transpiraţii abundente

Psoriazis (nou sau agravat)§, erupţie cutanată maculopapulară, erupţie cutanată eritematoasă, eczeme, eritem, afecţiuni cutanate

Sindrom Steven-Jonson, necroliză toxică epidermică, eritem polimorf

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjuntiv

Foarte frecvente:

Frecvente:

Foarte rare:

 

 

Mialgii, artralgii, dureri musculo-scheletice

Artrită

Rabdomioliză, miozită, crampe musculare, dureri de spate

Tulburări renale şi ale căilor urinare

Frecvente:

Foarte rare:

 

 

Micţiuni frecvente

Anurie, insuficienţă renală, sindrom nefrotic

Tulburări ale aparatului genital şi sânului

Frecvente:

 

 

Amenoree, mastodinie, dismenoree, menoragie, tulburări menstruale, tulburări vaginale

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Foarte frecvente:

 

 

Frecvente:

Foarte rare:

 

 

Inflamaţie la locul administrării, reacţie la locul injectării*, oboseală, frison, febră§, simptome asemănătoare gripei§, astenie, iritabilitate, durere toracică, stare generală de rău

Durere la locul injectării

Necroză la locul injectării, edem facial

Investigaţii diagnostice

Foarte frecvente:

 

Scădere în greutate

*Aceste evenimente au fost frecvente doar cu IntronA în monoterapie Vezi punctul 4.4

Aceste reacţii adverse au fost raportate şi în cazul monoterapiei cu IntronA.

Reacţiile adverse raportate în cazul hepatitei C sunt reprezentative şi pentru situaţiile în care IntronA este administrat pentru alte indicaţii, cu anumite creşteri anticipate ale incidenţei dependente de doză. De exemplu, într-un studiu în care s-a analizat tratamentul adjuvant cu IntronA în doză mare la pacienţi cu melanom, incidenţa oboselii, febrei, mialgiilor, neutropeniei/anemiei, anorexiei, apariţiei de greaţă şi vărsături, diareei, frisoanelor, sindromului asemănător gripei, depresiei, alopeciei, tulburărilor de gust şi ameţelilor a fost mai mare decât în studiile efectuate la pacienţi cu hepatită C. De asemenea, severitatea a crescut (OMS gradele 3 şi 4, la 66 % şi, respectiv, 14 % din pacienţi) în contextul unui tratament cu doze mai mari, în comparaţie cu severitatea uşoară până la moderată înregistrată de obicei la doze mici. Reacţiile adverse s-au rezolvat de obicei prin ajustarea dozei.

Evenimentele adverse cardiovasculare (CV), în special aritmiile, par să se coreleze în cea mai mare parte cu o afecţiune CV pre-existentă şi cu un tratament anterior cu medicamente cardiotoxice (vezi pct. 4.4). Cardiomiopatia, care poate fi reversibilă prin întreruperea tratamentului cu interferon alfa a fost raportată rar la pacienţi care nu prezentau în antecedente semne de boală cardiacă (vezi pct. 4.4).

În cadrul tratamentului cu interferoni alfa s-a raportat apariţia unui spectru larg de afecţiuni autoimune şi mediate imun, incluzând tulburări tiroidiene, lupus eritematos sistemic, artrită reumatoidă (nouă sau agravată), purpură trombocitopenică idiopatică şi trombotică, vasculită, neuropatii, incluzând mononeuropatii (vezi şi pct. 4.4).

Anomaliile evidenţiate de testele de laborator, semnificative din punct de vedere clinic, care s-au înregistrat mai frecvent în cazul administrării unor doze mai mari de 10 milioane UI zilnic, includ: scăderea numărului de granulocite şi de leucocite; scăderi ale concentraţiei de hemoglobină şi ale numărului de trombocite; creşteri ale valorilor fosfatazei alcaline, LDH şi ale creatininei şi ureei plasmatice. A fost raportată pancitopenie moderată şi de cele mai multe ori reversibilă. Creşterea concentraţiilor plasmatice de ALT/AST (SGPT/SGOT) a fost observată ca o anomalie la unii pacienţi care nu prezentau hepatită, precum şi la pacienţi cu hepatită cronică B, care a coincis cu clearance-ul ADNp viral.

Pentru siguranţa privind agenţii transmisibili vezi pct. 4.4.

Copii şi adolescenţi

Hepatită cronică C - Tratamentul în asociere cu ribavirină

În studiile clinice, din 118 pacienţi copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 3 şi 16 ani), 6% au întrerupt tratamentul din cauza reacţiilor adverse. În general, profilul reacţiilor adverse la populaţia de copii şi adolescenţi limitată studiată a fost similar cu cel observat la adulţi, deşi există probleme specifice pediatrice, referitoare la inhibarea creşterii, cum sunt stagnarea creşterii în înălţime (scădere procentuală medie de 9 procente) şi a greutăţii (scădere procentuală medie de 13 procente) au fost observate pe durata tratamentului. În decursul perioadei de urmărire de 5 ani după tratament, copiii au avut o creştere medie a înălţimii de 44 procente, care este sub media populaţiei standard şi mai mică decât creşterea iniţială medie (48 procente). Douăzeci şi unu (21%) din 97 copii au avut o scădere >15 procente a ratei de creştere în înălţime, iar dintre aceştia - 10 din 20 de copii- au avut o scădere >30 procente a ratei de creştere în înălţime de la debutul tratamentului până la terminarea perioadei de urmărire (până la 5 ani). Pe durata tratamentului de asociere cu IntronA şi ribavirină pentru o perioadă de până la 48 de săptămâni, a fost observată inhibarea creşterii, a cărei reversibilitate este nesigură. În particular, scăderea procentului de creştere în înălţime, de la valorile iniţiale până la terminarea perioadei de urmărire, a fost mai marcată la copiii de vârstă prepubertară (vezi pct. 4.4).

În plus, ideaţia suicidală sau tentativa de suicid s-au raportat mai frecvent comparativ cu pacienţii adulţi (2,4 % comparativ cu 1 %) pe durata tratamentului şi timp de 6 luni de urmărire după tratament. Similar pacienţilor adulţi, copiii şi adolescenţii au manifestat şi alte reacţii adverse psihice (de exemplu depresie, labilitate emoţională şi somnolenţă) (vezi pct. 4.4). În plus, reacţiile de la locul de injectare, febră, anorexia, vărsăturile şi labilitatea emoţională au apărut mai frecvent la copii şi adolescenţi comparativ cu pacienţii adulţi. La 30 % din pacienţi au fost necesare modificări ale dozelor, cel mai frecvent pentru anemie şi neutropenie.

Reacţiile adverse menţionate în Tabelul 2 se bazează pe experienţa acumulată din două studii clinice multicentrice la copii şi adolescenţi. În cadrul clasificării pe aparate, sisteme şi organe, reacţiile adverse sunt enumerate pe categorii de frecvenţă, utilizând următoarele grupe: forte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100, < 1/10). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tabelul 2 Reacţii adverse raportate foarte frecvent şi frecvent în studiile clinice la copii şi adolescenţi trataţi cu IntronA în asociere cu ribavirină

Aparate,sisteme şi organe

Reacţii adverse

Infecţii şi infestări

Foarte frecvente:

 Frecvente:

 

Infecţii virale, faringită

Infecţii fungice, infecţii bacteriene, infecţii pulmonare, otită medie, abcese dentare, herpes simplex, infecţii ale tractului urinar, vaginită, gastroenterită

Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi)

Frecvente:

 

 

 

Neoplasm (nespecificat)

Tulburări hematologice şi limfatice

Foarte frecvente:

Frecvente:

 

Anemie, neutropenie

Trombocitopenie, limfadenopatie

Tulburări endocrine:

Foarte frecvente:

Frecvente:

 

Hipotiroidism§

Hipertiroidism§, virilizare

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Foarte frecvente:

Frecvente:

 

Anorexie

Hipertrigliceridemie§, hiperuricemie, creşterea apetitului alimentar

Tulburări psihice§

Foarte frecvente:

 Frecvente:

 

Depresie, labilitate emoţională, insomnie

Ideaţie suicidală, reacţii agresive, confuzie, tulburări de comportament, agitaţie, somnambulism, anxietate, nervozitate, tulburări de somn, vise anormale, apatie

Tulburări ale sistemului

nervos§

Foarte frecvente:

Frecvente:

 

 

Cefalee, ameţeli

Hiperkinezie, tremor, disfonie, parestezie, hipoestezie, hiperestezie,

afectarea concentrării, somnolenţă

Tulburări oculare

Frecvente:

 

Conjunctivită, dureri oculare, anomalii de vedere, tulburări ale glandelor lacrimale

Tulburări vasculare

Frecvente:

 

Hiperemie facială, paloare

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

Frecvente:

 

 

Dispnee, tahipnee, epistaxis, tuse, congestie nazală, iritaţie nazală, rinoree, strănut

Tulburări gastro-intestinale

Foarte frecvente:

Frecvente:

 

Diaree, vărsături, greaţă, dureri abdominale

Ulceraţii orale, stomatită ulcerativă, stomatită, durere în hipocondrul drept, dispepsie, glosită, reflux gastroesofagian, afecţiuni rectale, tulburări gastrointestinale, constipaţie, scaune moi, dureri dentare, afecţiuni ale dinţilor

Tulburări hepatobiliare

Frecvente:

 

Anomalii ale funcţiei hepatice

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Foarte frecvente:

Frecvente:

 

 

Alopecie, erupţii cutanate

Reacţii de fotosensibilitate, erupţie cutanată maculopapulară, eczemă, acnee, afecţiuni cutanate, afecţiuni ale unghiilor, modificări de culoare pielii, prurit, xerodermie, eritem, echimoze, transpiraţii abundente

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Foarte frecvente:

 

 

Artralgii, mialgii, dureri musculo-scheletice

Tulburări renale şi ale căilor urinare

Frecvente:

 

Enurezis, tulburări ale micţiunii, incontinenţă urinară

Tulburări ale aparatului genital şi sânului

Frecvente:

 

 

Femei: amenoree, menoragie, tulburări menstruale, afecţiuni vaginale Bărbaţi: dureri testiculare

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Foarte frecvente:

 

 

Frecvente:

 

 

Inflamaţie la locul injectării, reacţie la locul injectării, oboseală, frisoane, febr㧠, simptome asemănătoare gripei§, indispoziţie, iritabilitate

Dureri toracice, astenie, edem, durere la locul injectării

Investigaţii diagnostice

Foarte frecvente:

 

Scăderea ratei de creştere (înălţime şi/sau greutate scăzute pentru vârsta respectivă)§

Leziuni şi intoxicaţii

Frecvente:

 

Leziuni cutanate

Vezi punctul 4.4

4.9 Supradozaj

Nu s-a raportat nici un caz de supradozaj care să determine manifestări clinice acute. Cu toate acestea, similar altor compuşi activi din punct de vedere farmacologic, se recomandă tratamentul simptomatic, cu monitorizarea frecventă a semnelor vitale şi supravegherea atentă a pacientului.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: interferon alfa-2b, codul ATC: L03A B05

IntronA este o formă farmaceutică sterilă, stabilă de interferon alfa-2b înalt purificat, produs prin tehnica ADN-ului recombinant. Interferon alfa-2b recombinant este o proteină solubilă în apă, cu o greutate moleculară de aproximativ 19300 daltoni. Se obţine dintr-o clonă de E.coli care găzduieşte un hibrid plasmidic modificat prin inginerie genetică, care cuprinde o genă de interferon alfa-2b din leucocitele umane.

Activitatea IntronA este exprimată în UI, 1 mg de proteină de interferon alfa-2b recombinant, corespunzând la 2,6 x 108 UI. Unităţile Internaţionale sunt determinate prin compararea activităţii interferonului alfa-2b recombinant cu activitatea preparatului de referinţă internaţional al interferonului leucocitar uman, stabilit de Organizaţia Mondială a Sănătăţii.

Interferonii sunt o familie de molecule proteice mici cu greutăţi moleculare de aproximativ 15000 -21000 daltoni. Aceştia sunt produşi şi secretaţi de celule ca răspuns la infecţii virale sau la diferiţi inductori sintetici şi biologici. S-au identificat trei clase majore de interferoni: alfa, beta şi gama. Aceste trei clase principale nu sunt omogene şi pot conţine mai multe specii moleculare diferite de interferon. S-au identificat peste 14 tipuri de interferoni alfa umani, distincţi din punct de vedere genetic. IntronA a fost clasificat ca interferon alfa-2b recombinant.

Interferonii îşi exercită activităţile celulare prin legare de receptori membranari specifici de pe suprafaţa celulei. Receptorii interferonului uman, izolaţi din celule limfoblastice umane (Daudi), par să fie proteine foarte asimetrice. Ei prezintă selectivitate pentru interferonii umani, nu şi pentru cei murini, sugerând o specificitate dependentă de specie. Studiile cu alte tipuri de interferon au demonstrat existenţa unei specificităţi dependente de specie. Cu toate acestea, anumite specii de maimuţe, de exemplu maimuţele rhesus, sunt susceptibile de stimulare farmacodinamică la expunerea la interferoni umani de tip 1.

Rezultatele mai multor studii sugerează faptul că, după legarea de membrana celulară, interferonul iniţiază o secvenţă complexă de evenimente intracelulare care includ producerea anumitor enzime. Se crede că acest proces este cel puţin parţial responsabil de răspunsurile celulare variate la interferon, incluzând inhibarea replicării virale în celulele infectate de virus, supresia proliferării celulare, precum şi de activităţi imunomodulatoare, cum ar fi creşterea activităţii fagocitare a macrofagelor şi creşterea citotoxicităţii specifice a limfocitelor pentru celulele ţintă. Fiecare dintre aceste activităţi sau toate împreună pot contribui la efectele terapeutice ale interferonului.

În studii care utilizează sisteme de culturi celulare animale şi umane, precum şi xenogrefe de tumori umane la animale, interferonul alfa-2b recombinant a dovedit că are efecte antiproliferative. Acesta a demonstrat o activitate imunomodulatoare semnificativă in vitro.

Interferonul alfa-2b recombinant inhibă replicarea virală in vitro şi in vivo. Deşi nu se cunoaşte cu exactitate modul de acţiune antivirală a interferonului alfa-2b recombinant, acesta pare să modifice metabolismul celulei gazdă. Această acţiune inhibă replicarea virală sau, dacă replicarea apare, virionii descendenţi nu pot părăsi celula.

Hepatita cronică B

Experienţa clinică curentă la pacienţii cărora continuă să li se administreze tratament cu interferon alfa-2b timp de 4 până la 6 luni arată că terapia poate produce eliminarea ADN-VHB seric. S-a observat o ameliorare a histologiei hepatice. La pacienţii adulţi care prezintă o pierdere a AgHBe şi ADN-VHB, s-a observat o scădere semnificativă a morbidităţii şi mortalităţii.

Interferonul alfa-2b (6 milioane UI/m2, de trei ori pe săptămână, timp de 6 luni) a fost administrat pacienţilor copii cu hepatită cronică activă de tip B. Din cauza unei deficienţe metodologice, nu a putut fi demonstrată eficacitatea. Mai mult chiar, la copiii trataţi cu interferon alfa-2b s-a observat o scădere a ratei de creştere şi s-au semnalat unele cazuri de depresie.

Hepatita cronică C la adulţi

La pacienţii adulţi cărora li se administrează interferon în asociere cu ribavirină, rata de răspuns

susţinut atins este de 47 %. Eficacitatea superioară a fost demonstrată cu asocierea interferon pegilat şi

ribavirină (rata de răspuns susţinut de 61 % obţinut într-un studiu realizat cu pacienţi netrataţi anterior,

folosind doze de ribavirină > 10,6 mg/kg, p< 0,01).

IntronA administrat în monoterapie sau în asociere cu ribavirină a fost investigat în patru studii clinice randomizate de Fază III, la 2552 pacienţi netrataţi anterior cu interferon, care prezentau hepatită cronică C. În cadrul studiilor, s-a comparat eficacitatea IntronA utilizat în monoterapie sau în asociere cu ribavirină. Eficacitatea a fost definită ca răspuns virusologic susţinut, la 6 luni după încheierea tratamentului. Pacienţii eligibili pentru includere în aceste studii prezentau hepatită cronică C, confirmată de un ARN-VHC pozitiv prin tehnica polimerazei în lanţ (PCR) (> 100 copii/ml), o biopsie hepatică care confirma diagnosticul histologic de hepatită cronică, fără o altă cauză care să determine hepatita cronică şi valorile anormale ale ALT plasmatice.

IntronA s-a administrat în doză de 3 milioane UI, de trei ori pe săptămână, în monoterapie sau în asociere cu ribavirină. Majoritatea pacienţilor din aceste studii clinice au primit tratament timp de 1 an. Toţi pacienţii au fost urmăriţi timp de încă 6 luni după încheierea tratamentului, în vederea determinării răspunsului virusologic susţinut. Ratele de răspuns virusologic susţinut în grupele de pacienţi trataţi timp de 1 an cu IntronA, în monoterapie sau în asociere cu ribavirină (din 2 studii), sunt prezentate în Tabelul 3.

Administrarea concomitentă a IntronA cu ribavirină a crescut de cel puţin două ori eficacitatea IntronA, în tratamentul hepatitei cronice C la pacienţii netrataţi anterior. Genotipul VHC şi încărcătura virală iniţială sunt factori prognostici despre care se cunoaşte că afectează ratele de răspuns. Rata crescută de răspuns la asocierea IntronA + ribavirină, în comparaţie cu IntronA administrat în monoterapie, se menţine la toate subgrupele de pacienţi. Beneficiul relativ al asocierii terapeutice IntronA + ribavirină este deosebit de semnificativ în subgrupa de pacienţi cea mai dificil de tratat (genotip 1 şi încărcătură virală înaltă) (Tabelul 3).

Ratele de răspuns observate în aceste studii au crescut odată cu complianţa. Indiferent de genotip, pacienţii cărora li s-a administrat IntronA în asociere cu ribavirină şi care au primit ≥ 80 % din tratament au prezentat un răspuns susţinut mai înalt la 6 luni după 1 an de tratament, decât pacienţii cărora li s-a administrat < 80 % din tratament (56 % comparativ cu 32 % în studiul C/I98-580).

Tabelul 3. Ratele de răspuns virusologic susţinut la administrarea IntronA + ribavirină (un an de tratament), în funcţie de genotip şi încărcătura virală

Genotip VHC

I

N=503

C95-132/I95-143

I/R

N=505

C95-132/I95-143

I/R

N=505

C/I98-580

Toate genotipurile

16 %

41 %

47 %

Genotip 1

9 %

29 %

33 %

Genotip 1 2 milioane copii/ml

25 %

33 %

45 %

Genotip 1 > 2 milioane copii/ml

3 %

27 %

29 %

Genotip 2/3

31 %

65 %

79 %

I  IntronA (3 milioane UI de trei ori pe săptămână)

I/R IntronA (3 milioane UI de trei ori pe săptămână) + ribavirină (1000/1200 mg/zi)

Pacienţii care au infecţie concomitentă cu VHC/HIV

Au fost efectuate două studii clinice la pacienţi cu infecţie concomitentă cu HIV şi VHC. Per total, în ambele studii, pacienţii la care s-a administrat Intron-A plus ribavirină au avut o probabilitate mai mică de răspuns la tratament, comparativ cu pacienţii la care s-a administrat interferon alfa-2b plus ribavirină. În Tabelul 4 sunt prezentate răspunsurile la tratament în cele două studii clinice. Studiul 1 (RIBAVIC; P01017) a fost un studiu randomizat, multicentric, care a înrolat 412 pacienţi adulţi netrataţi anterior, cu hepatită cronică C şi cu infecţie concomitentă cu HIV. Pacienţii au fost randomizaţi pentru a li se administra interferon pegilat alfa-2b (1,5 µg/kg/săptămână) + ribavirină (800 mg/zi) sau Intron-A (3 MIU TPS) + ribavirină (800 mg/zi), timp de 48 de săptămâni, cu o perioadă de urmărire de 6 luni. Studiul 2 (P02080) a fost un studiu randomizat, unicentric, care a înrolat 95 de pacienţi adulţi netrataţi anterior, cu hepatită cronică C şi cu infecţie concomitentă cu HIV. Pacienţii au fost randomizaţi pentru a li se administra interferon pegilat alfa-2b (100 sau 150 µg/săptămână, în funcţie de greutate) + ribavirină (800-1200 mg/zi, în funcţie de greutate) sau Intron-A (3 MIU TPS) + ribavirină (800-1200 mg/zi, în funcţie de greutate). Durata tratamentului a fost de 48 de săptămâni, cu o perioadă de urmărire de 6 luni, cu excepţia pacienţilor infectaţi cu genotipuri 2 sau 3 şi încărcare virală < 800000 UI/ml (Amplicor) care au fost trataţi timp de 24 de săptămâni, cu o perioadă de urmărire de 6 luni.

Tabelul 4 Răspunsul virusologic susţinut în funcţie de genotip după tratamentul cu Intron-A în asociere cu ribavirină versus interferon pegilat alfa-2b în asociere cu ribavirină la pacienţii cu infecţie concomitentă cu VHC/HIV.                                                     

 

Studiul 11

Studiul 22

 

interferon pegilat alfa-2b (1,5 µg/kg şi

săptămână) + ribavirină (800 mg)

IntronA

(3 MIU TPS)

+ ribavirină

(800 mg)

Valoarea

pa

interferon

pegilat

alfa-2b (100

sau

150c µg/

săptămână) + ribavirină

(800-1200 mg)d

IntronA

(3 MIU TPS)

+ ribavirină

(800-1200 mg)d

Valoarea

pb

Global

27 % (56/205)

20% (41/205)

0,047

44 % (23/52)

21 % (9/43)

0,017

Genotip 1, 4

17 % (21/125)

6% (8/129)

0,006

38 % (12/32)

7 % (2/27)

0,007

Genotip 2, 3

44 % (35/80)

43% (33/76)

0,88

53 % (10/19)

47 % (7/15)

0,730

MIU = milioane unităţi internaţionale;

TPS = de 3 ori pe săptămână. a: valoarea p pe baza testului Chi pătrat Cochran-Mantel Haenszel.

 b: valoarea p pe baza testului chi-pătrat.

c: la subiecţii cu greutatea <75 kg s-a administrat interferon pegilat alfa-2b în doză de 100 µg/săptămână, iar la subiecţii cu greutate ≥75 kg s-a administrat interferon pegilat alfa-2b în doză de 150 µg/săptămână. d: doza de ribavirină a fost de 800 mg la pacienţii < 60kg, 1000 mg la pacienţii cu greutatea cuprinsă între 60-75 kg şi de 1200 mg la pacienţii > 75kg.

1Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al. JAMA 2004; 292(23): 2839-2848. 2 Laguno M, Murillas J, Blanco J.L et al. AIDS 2004; 18(13): F27-F36.

Pacienţi cu recăderi

Un număr total de 345 pacienţi care au prezentat recăderi după tratament cu interferon alfa au fost trataţi în două studii clinice în care s-a administrat IntronA în monoterapie sau în asociere cu ribavirină. La aceşti pacienţi, asocierea ribavirinei la IntronA a crescut de 10 ori eficacitatea IntronA administrat în monoterapie în tratamentul hepatitei cronice C (48,6 % comparativ cu 4,7 %). Această creştere a eficacităţii a inclus pierderea VHC seric (< 100 copii/ml, prin PCR), ameliorarea inflamaţiei hepatice şi normalizarea ALT şi s-a menţinut la 6 luni de la încheierea tratamentului.

Date privind eficacitatea pe termen lung

Într-un studiu cu un număr mare de pacienţi, 1071 dintre aceştia au fost înrolaţi, după un tratament

anterior în studii cu interferon alfa-2b non-pegilat sau interferon alfa-2b non-pegilat/ribavirină, pentru

a evalua durabilitatea răspunsului virusologic susţinut şi pentru a determina impactul persistenţei

negativării virale asupra rezultatelor tratamentului. 462 pacienţi au terminat cel puţin 5 ani de urmărire

şi numai 12 din 492 dintre aceştia care au avut răspuns susţinut, au prezentat recădere pe durata acestui

studiu.

Estimarea Kaplan-Meier pentru persistenţa răspunsului susţinut pe o perioadă de 5 ani este de 97 %

pentru toţi pacienţii, cu un interval de încredere de 95 % [95 %, 99 %].

RVS după tratamentul VHC cronic cu interferon alfa-2b non-pegilat (cu sau fără ribavirină) are ca

rezultat eliminarea pe termen lung a virusului, oferind o vindecare a infecţiei hepatice şi o vindecare

clinică a VHC. Totuşi, aceasta nu exclude apariţia unor evenimente hepatice la pacienţii cu ciroza

(incluzând carcinom hepatocelular).

44

Hepatita cronică C la copii şi adolescenţi

Au fost realizate trei studii clinice care au inclus copii şi adolescenţi; două cu interferon standard şi ribavirină şi unul cu interferon pegilat şi ribavirină. Probabilitatea răspunsului a fost mai mică în cazul pacienţilor care au primit IntronA şi ribavirină comparativ cu pacienţii care au primit interferon pegilat alfa-2b şi ribavirină.

Pacienţii copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 3 – 16 ani cu hepatită cronică C, compensată şi nivele ARN-VHC detectabile (evaluat prin laboratorul central utilizând un test de cercetare RT PCR), au fost înrolaţi în două studii multicentrice şi li s-a administrat IntronA 3 milioane UI/m2, de trei ori pe săptămână, plus ribavirină 15 mg/kg şi zi, timp de 1 an, urmat de 6 luni de urmărire. Un total de 118 pacienţi au fost înrolaţi: 57 % de sex masculin, 80 % caucazieni şi 78 % genotip 1, 64 % cu vârsta ≤ 12 ani. Populaţia înrolată a constat în principal din copii cu hepatită cronică C uşoară spre moderată. În cele două studii multicentrice, ratele de răspuns virusologic susţinut la copii şi adolescenţi au fost similare cu cele ale adulţilor. Datorită lipsei datelor din aceste două studii clinice multicentrice, la copii cu progresie severă a bolii şi potenţialului reacţiilor adverse, raportul beneficiu/risc al asocierii de Rebetol şi interferon alfa-2b trebuie evaluat cu atenţie la această populaţie de pacienţi (vezi pct. 4.1, 4.4 şi 4.8).

Rezultatele studiului sunt prezentate pe scurt în Tabelul 5.

Tabelul 5. Răspuns virusologic susţinut la pacienţii copii şi adolescenţi netrataţi anterior

 

IntronA 3 milioane UI/m2 de trei ori pe săptămână

+

ribavirină 15 mg/kg şi zi

Răspuns globala (n=118)

54 (46 %)*

Genotip 1 (n=92)

33 (36 %)*

Genotip 2/3/4 (n=26)

21 (81 %)*

*Număr (%) de pacienţi

a. Definit ca ARN-VHC sub limita de detecţie utilizând un test de cercetare RT-PCR la sfârşitul tratamentului şi pe perioada

de urmărire

Date privind eficacitatea pe termen lung

Un studiu de urmărire pe termen lung, observaţional, cu o durata de 5 ani, a inclus 97 de pacienţii pediatrici cu hepatită cronică de tip C, după tratamentul cu interferon standard administrat în studiile multicentrice. Şaptezeci la sută (68/97) dintre subiecţii înrolaţi au terminat acest studiu, dintre care 75% (42/56) au prezentat răspuns susţinut. Obiectivul acestui studiu a fost evaluarea anuală a durabilităţii răspunsului virologic susţinut (RVS) şi estimarea impactului negativităţii virale continue asupra rezultatelor clinice la pacienţii care au avut răspuns susţinut la 24 săptămâni, după tratamentul cu durata de 48 de săptămâni cu asocierea interferon alfa-2b şi ribavirină. Toţi pacienţii, cu excepţia unui copil, au rămas în categoria cu răspuns virologic susţinut în timpul perioadei de urmărire pe termen lung, după terminarea tratamentului asociat cu interferon alfa-2b şi ribavirină. Valoarea estimată Kaplan-Meier pentru răspunsul virologic susţinut pe o perioadă de 5 ani este 98% [IÎ 95%: 95%, 100%], la pacienţii copii şi adolescenţi trataţi cu interferon alfa-2b şi ribavirină. În plus, la 98% dintre pacienţi (51/52) cu valori serice ale ALT în limite normale la săptămâna 24 de urmărire, la ultima evaluare s-au menţinut valori serice normale ale ALT.

RVS după tratamentul infecţiei cronice cu VHC cu interferon alfa-2b non-pegilat asociat cu ribavirină determină îndepărtarea pe termen lung a virusului, asigurând rezoluţia infecţiei hepatice şi “vindecarea” clinică a infecţiei cronice cu VHC. Totuşi, aceasta nu elimină apariţia evenimentelor hepatice la pacienţi cu ciroză (incluzând carcinomul hepatic).

Rezultate din studiile clinice cu interferon pegilat alfa-2b şi ribavirină

Într-un studiu multicentric, copii şi adolescenţi cu vărste cuprinse între 3 şi 17 ani, cu hepatită cronică de tip C compensată şi cu ARN-VHC detectabil, au fost trataţi cu peginterferon alfa-2b, 60 μg/m2 şi ribavirină 15 mg/kg pe zi, o dată pe săptămână, pentru o perioadă de 24 până la 48 de săptămâni, pe baza genotipului VHC şi a încărcăturii virale de la debut. Toţi pacienţii au fost planificaţi pentru o urmărire de 24 de luni după tratament. În total, 107 pacienţi au primit tratamentul, din care 52% au fost femei, 89% caucazieni, 67% cu Genotip VHC 1 şi 63% cu vărsta < 12 ani. Populaţia înrolată a inclus în principal copii cu forme uşoare sau moderate de hepatită C. Datorită lipsei informaţiilor provenite de la copii cu progresie severă a bolii, precum şi datorită riscului de efecte adverse, raportul risc/beneficiu al combinaţiei peginterferon alfa-2b şi ribavirină trebuie să fie considerat cu mare atenţie la această populaţie (vezi RCP peginterferon alfa-2b şi ribavirină pct. 4.4). Rezultatele studiului sunt prezentate în tabelul 6.

Tabelul 6. Ratele de răspuns virologic susţinut (na,b (%)) la copii şi adolescenţi netrataţi anterior, în funcţie de genotip şi durata tratamentului – Toţi subiecţii n = 107

 

24 săptămâni

48 săptămâni

Toate genotipurile

26/27 (96 %)

44/80 (55 %)

Genotipul 1

-

38/72 (53 %)

Genotipul 2

14/15 (93 %)

-

Genotipul 3c

12/12 (100 %)

2/3 (67 %)

Genotipul 4

-

4/5 (80 %)

a: Răspunsul la tratament a fost definit ca valoare nedetectabilă a ARN-VHC la 24 săptămâni post-tratament, limita inferioară de detecţie = 125 UI/ml.

b: n = numărul de respondenţi/numărul de subiecţi cu un anumit genotip şi durata de tratament alocată.

c: Pacienţilor cu genotip 3 şi încărcătură virală mică (< 600000 UI/ml) li s-a administrat tratament pentru o perioada de 24 săptămâni în timp ce acelor pacienţi cu genotipul 3 şi încărcătură virală mare (≥ 600000 UI/ml) li s-a administrat tratament pentru o perioadă de 48 săptămâni.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Farmacocinetica IntronA s-a studiat la voluntari sănătoşi după administrarea unor doze unice de 5 milioane UI/m2 şi 10 milioane UI subcutanat, după 5 milioane UI/m2 administrate intramuscular şi sub forma unei perfuzii intravenoase cu o durată de 30 minute. Concentraţiile medii plasmatice de interferon după injecţiile subcutanate şi intramusculare au fost comparabile. Cmax s-a obţinut după 3 până la 12 ore de la administrarea dozei mai mici şi după 6 până la 8 ore de la administrarea dozei mai mari. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a interferonului administrat prin injecţie a fost de aproximativ 2 până la 3 ore şi, respectiv, 6 până la 7 ore. Concentraţiile plasmatice au fost sub limita de detecţie după 16 şi, respectiv, 24 ore post-injecţie. Atât administrarea subcutanată, cât şi cea intramusculară au avut drept rezultat biodisponibilitate > 100 %.

După administrarea intravenoasă, concentraţiile plasmatice de interferon au atins valoarea maximă (135 până la 273 UI/ml) până la sfârşitul perfuziei, apoi au scăzut într-un ritm uşor mai rapid decât după administrarea subcutanată sau intramusculară a medicamentului, devenind nedetectabile la patru ore de la injecţie. Timpul de înjumătăţire a fost de aproximativ 2 ore.

Concentraţiile de interferon din urină au fost sub limita de detecţie, în cazul tuturor celor trei căi de administrare.

Testele de evaluare a factorului de neutralizare a interferonului s-au efectuat pe probe de ser prelevate de la pacienţi cărora li s-a administrat IntronA, în cadrul unor studii clinice monitorizate de Schering-Plough. Factorii de neutralizare a interferonului sunt anticorpi care blochează activitatea antivirală a interferonului. Incidenţa clinică a factorilor de neutralizare care se dezvoltă la pacienţii cu neoplasm, trataţi sistemic, este de 2,9 %, iar la pacienţii cu hepatită cronică este de 6,2 %. Titrurile detectabile sunt mici la majoritatea cazurilor şi nu au fost asociate în mod regulat cu pierderea răspunsului sau cu orice alt fenomen autoimun. La pacienţii cu hepatită nu s-a observat pierderea răspunsului în prezenţa titrurilor scăzute.

Copii şi adolescenţi

Proprietăţile farmacocinetice după doze multiple pentru IntronA injectabil şi ribavirină capsule la copii şi adolescenţi cu hepatită cronică C, între 5 şi 16 ani, sunt prezentate pe scurt în Tabelul 7. Farmacocinetica IntronA şi ribavirinei (doze normale) este similară la adulţi şi copii şi adolescenţi.

Tabelul 7. Parametri medii farmacocinetici multi-doză (% CV) pentru IntronA şi ribavirină capsule când sunt administrate la pacienţii copii şi adolescenţi cu hepatită cronică C

Parametri

Ribavirină

15 mg/kg şi zi divizat în 2 doze (n = 17)

IntronA

3 milioane UI/m2 de trei ori pe săptămână

(n = 54)

Tmax (h)

1,9 (83)

5,9 (36)

Cmax (ng/ml)

3275 (25)

51 (48)

ASC*

29774 (26)

622 (48)

Clearance aparent l/h şi kg

0,27 (27)

Nu s-a efectuat

*ASC12 (ng.h/ml) pentru ribavirină; ASC0-24 (UI.h/ml) pentru IntronA

5.3 Date preclinice de siguranţă

Deşi interferonul este, în general, recunoscut ca fiind specific speciei, s-au efectuat studii de toxicitate la animale. Injecţiile cu interferon alfa-2b recombinant uman, administrate timp de până la trei luni, nu au scos în evidenţă semne de toxicitate la şoareci, şobolani şi iepuri. Administrarea zilnică de 20 x 106 UI/kg şi zi, timp de 3 luni, la maimuţele cynomolgus, nu a condus la instalarea unor semne importante de toxicitate. Toxicitatea a apărut la maimuţele care au primit 100 x 106 UI/kg şi zi, timp de 3 luni.

În studiile privind utilizarea interferonului la alte primate decât omul au apărut tulburări ale ciclului menstrual (vezi pct. 4.4).

Rezultatele studiilor privind reproducerea la animale arată că interferon alfa-2b recombinant nu a fost teratogen la şobolan sau iepure şi nici nu a afectat negativ sarcina, dezvoltarea fetală sau capacitatea de reproducere la puii de şobolan trataţi. Interferonul alfa-2b a demonstrat că are efecte abortive la Macaca mulatta (maimuţe rhesus) la doze de 90 şi 180 ori doza recomandată de 2 milioane UI/m2, administrate intramuscular sau subcutanat. Efectele abortive s-au observat la toate grupele de doze (7,5 milioane, 15 milioane şi 30 milioane UI/kg) şi au fost semnificative din punct de vedere statistic în comparaţie cu grupele martor, cărora li s-au administrat doze medii şi mari (corespunzând la 90 şi 180 ori doza recomandată de 2 milioane UI/m2, administrată intramuscular sau subcutanat). Se cunoaşte că dozele mari de alte forme de interferoni alfa şi beta produc efecte anovulatoare şi abortive dependente de doză, la maimuţele rhesus.

Studiile de mutagenitate pentru interferon alfa-2b nu au arătat reacţii adverse.

IntronA plus ribavirină

Nu au fost efectuate studii la animalele tinere pentru a examina efectele tratamentului cu interferon alfa-2b asupra creşterii, dezvoltării, maturizării sexuale şi comportamentului. Rezultatele studiilor preclinice de toxicitate juvenilă au demonstrat o scădere minoră, dependentă de doză, a creşterii generale la şobolanii nou-născuţi la care s-a administrat ribavirină (vezi pct. 5.3 al RCP-ului pentru Rebetol, în cazul în care IntronA se administrează în asociere cu ribavirină).

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor

Fosfat disodic anhidru

Dihidrogenofosfat de sodiu monohidrat

Edetat disodic

Clorură de sodiu

M-crezol

Polisorbat 80

Apă pentru preparate injectabile

6.2      Incompatibilităţi

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la punctul 6.6.

6.3      Perioada de valabilitate

18 luni.

Pe perioada de valabilitate, pentru a fi transportată, soluţia trebuie păstrată la temperaturi de 25°C sau sub 25°C timp de cel mult şapte zile înainte de utilizare. IntronA poate fi reintrodus la frigider în orice moment pe perioada acestor şapte zile. Dacă medicamentul nu este utilizat în această perioadă de şapte zile, nu mai poate fi reintrodus la frigider pentru o nouă perioadă de păstrare şi trebuie aruncat.

6.4      Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la frigider (2°C – 8°C).

A nu se congela.

Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului, vezi pct. 6.3.

6.5      Natura şi conţinutul ambalajului

0,5 ml soluţie (corespunzător la 5 milioane UI) în flacon cu doză unică (sticlă tip I) cu un dop (cauciuc halobutilic), sigiliu (aluminiu) şi capac (polipropilen). Cutie cu 1 flacon.

Sau

0,5 ml soluţie (corespunzător la 5 milioane UI) în flacon cu doză unică (sticlă tip I) cu un dop (cauciuc

halobutilic), sigiliu (aluminiu) şi capac (polipropilen).

Ambalajul conţine, de asemenea, 1 seringă pentru injecţie, 1 ac pentru injecţie şi 1 tampon

dezinfectant.

Cutie cu 1, 6 sau 12 flacoane.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6      Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Nu toate formele de ambalare şi concentraţiile sunt potrivite pentru anumite indicaţii. Vă rugăm să selectaţi cu grijă forma de dozare şi concentraţia potrivită.

IntronA soluţie injectabilă sau perfuzabilă poate fi injectată direct după extragerea dozei necesare din flacon cu o seringă sterilă pentru injecţie.

Instrucţiuni detaliate pentru administrarea subcutanată a medicamentului sunt furnizate în prospect (vezi “Cum să vă administraţi singur IntronA”).

Prepararea soluţiei perfuzabile de IntronA pentru administrare intravenoasă: Perfuzia trebuie pregătită imediat înaintea administrării. Pentru a extrage doza necesară poate fi utilizată orice mărime a flaconului; cu toate acestea, concentraţia finală de interferon din soluţia perfuzabilă de clorură de sodiu nu trebuie să fie mai mică de 0,3 milioane UI/ml. Doza necesară de IntronA se extrage din flacon (flacoane), se adaugă la 50 ml soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9 %) într-o pungă de PVC sau flacon din sticlă pentru administrare intravenoasă şi se administrează în interval de 20 minute.

Nu se administrează nici un alt medicament în aceeaşi perfuzie cu IntronA.

La fel ca în cazul tuturor medicamentelor cu administrare parenterală, se verifică vizual soluţia injectabilă sau perfuzabilă de IntronA înainte de administrare, pentru a se observa dacă există particule şi dacă apar modificări de culoare. Soluţia trebuie să fie limpede şi incoloră.

După extragerea dozei orice produs rămas neutilizat trebuie aruncat.

7.        DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

SP Europe 73, rue de Stalle B-1180 Bruxelles Belgia

8.        NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/99/127/015 EU/1/99/127/016 EU/1/99/127/017 EU/1/99/127/018

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 9 Martie 2000 Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei:

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului http://www.ema.europa.eu/

Ai o intrebare despre acest medicament? Poti intreba aici.
Citeste si...
Mecanismele de aparare impotriva virusurilor hepatice B si C - limba engleza Afla cum raspunde oranismul uman la infectia cu virusurile hepatice B si C.
Povestea ficatului - Totul despre Hepatita B - limba engleza (animatie) Afla cum se transmite, cum actioneaza, care sunt efectele si cum se trateaza infectia cu virusul hepatic B