Cautare



ATENTIE

Aceste informatii au doar scop informativ si in niciun caz nu trebuie sa inlocuiasca recomandarea medicului sau a personalului medical autorizat. Nu trebuie sa folositi aceste informatii pentru auto-diagnostic sau auto-tratament. Medipedia nu isi asuma responsabilitatea asupra efectelor pe care le poate avea folosirea acestor informatii in alte scopuri decat au fost oferite.

OLANZAPINE NEOPHARMA 2,5mg
 
Denumire OLANZAPINE NEOPHARMA 2,5mg
Denumire comuna internationala OLANZAPINUM
Actiune terapeutica ANTIPSIHOTICE DIAZEPINE, OXAZEPINE SI TIAZEPINE
Prescriptie P-RF - Medicamente si produse medicamentoase care se elibereaza in farmacii pe baza de prescriptie medicala care se retine la farmacie
Forma farmaceutica Comprimate filmate
Concentratia 2,5mg
Ambalaj Cutie x 28 compr. film. (Al/Al)
Valabilitate ambalaj 3 ani
Cod ATC N05AH03
Firma - Tara producatoare NEOLAB - MAREA BRITANIE
Autorizatie de punere pe piata NEOPHARMA LIMITED - MAREA BRITANIE

Ai un comentariu sau o intrebare despre OLANZAPINE NEOPHARMA 2,5mg ? Intreaba pe forum:  
Nume afisat:
E-mail (optional):
Intrebare:

Introduceti codul de mai sus:



>> OLANZAPINE TEVA 10mg Comprimate filmate, 10mg >> OLANZAPINE TEVA 15mg Comprimate filmate, 15mg >> OLANZAPINE TEVA 20mg Comprimate filmate, 20mg >> OLANZAPINE TEVA 5mg Comprimate orodispersabile, 5mg >> OLANZAPINE TEVA 5mg Comprimate filmate, 5mg >> OLANZAPINE TEVA 7,5mg Comprimate filmate, 7,5mg
Prospect si alte informatii despre OLANZAPINE NEOPHARMA 2,5mg, comprimate filmate       

ANEXA I
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Olanzepine Neopharma 2,5 mg comprimate filmate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat filmat conţine olanzapină 2,5 mg.
Excipient(ţi): Fiecare comprimat fimat conţine 80.7 mg lactoză monohidrat.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat
Comprimate filmate albe, rotunde, biconvexe, inscripţionate "2,5" pe o parte şi "OLZ" pe cealaltă.

4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice

Adulţi:

Olanzapina este indicată pentru tratamentul schizofreniei.

La pacienţii care au răspuns iniţial la olanzapină, tratamentul de întreţinere cu olanzapină este eficace
în menţinerea ameliorării clinice.
Olanzapina este indicată în tratamentul episoadelor maniacale moderate până la severe.
Olanzapina este indicată pentru prevenirea recurenţelor la pacienţii cu tulburare bipolară, al căror

episod maniacal a răspuns la tratamentul cu olanzapină (vezi pct. 5.1).

4.2 Doze şi mod de administrare

Adulţi:

Schizofrenie: Doza iniţială recomandată de olanzapină este de 10 mg/zi.

Episoade maniacale: Doza iniţială este de 15 mg ca doză zilnică unică în monoterapie sau de 10 mg pe zi în terapia asociată (vezi pct. 5.1).

Prevenirea recurenţelor în tulburarea bipolară: Doza iniţială recomandată este de 10 mg/zi. Pentru pacienţii la care s-a administrat olanzapină pentru tratamentul episoadelor maniacale, tratamentul de prevenire a recăderilor se continuă cu aceeaşi doză. Dacă apare un nou episod maniacal, mixt sau depresiv, tratamentul cu olanzapină trebuie continuat (cu ajustarea dozelor dacă este necesar) şi dacă starea clinică o impune, se suplimentează medicaţia, pentru tratamentul simptomelor modificărilor de dispoziţie.

În timpul tratamentului schizofreniei, episoadelor maniacale şi prevenirii recurenţelor din tulburarea bipolară, doza zilnică poate fi ajustată în funcţie de starea clinică individuală, în intervalul 5-20 mg/zi. O creştere până la o doză mai mare decât doza iniţială recomandată este indicată numai după reevaluarea clinică adecvatăşi nu trebuie realizată, în general, la intervale mai mici de 24 ore. Olanzapina se poate administra indiferent de orarul meselor, deoarece absorbţia nu este afectată de alimente. La întreruperea tratamentului cu olanzapină trebuie luată în considerare reducerea treptată a dozei.

Copii şi adolescenţi:

Olanzapina nu este recomandata pentru utilizare la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani datorită lipsei datelor privind siguranţa şi eficacitatea. În studiile clinice pe termen scurt,la pacienţii adolescenţi s-a raportat o amplitudine mai mare a creşterii în greutate, a alterării profilului lipidicşi prolactinemiei decât în studiile la pacienţi adulţi (vezi pct. 4.4, 4.8, 5.1 şi 5.2).

Vârstnici:

Nu este indicată folosirea de rutină a unei doze iniţiale mai mici (5 mg/zi), dar aceasta trebuie luată în considerare la pacienţii cu vârsta de 65 ani sau peste, atunci când factorii clinici o justifică (vezi şi pct. 4.4).

Insuficienţă renalăşi/sau hepatică:

La aceşti pacienţi trebuie luată în considerare o doză iniţială mai mică (5 mg). În caz de insuficienţă hepatică moderată (ciroză, clasa Child-Pugh A sau B), doza iniţială trebuie să fie de 5 mg şi poate fi crescută numai cu prudenţă.

Sexul:

Nu este necesar ca doza iniţialăşi intervalul dintre doze să fie modificate de rutină la femei comparativ cu bărbaţii.

Fumători:

Nu este necesar ca doza iniţialăşi intervalul dintre doze să fie modificate de rutină la nefumători în comparaţie cu fumătorii.

În cazul în care este prezent mai mult de un singur factor care ar putea determina metabolizarea mai lentă a medicamentului (sex feminin, vârsta înaintată, nefumător), trebuie luată în considerare posibilitatea unei doze iniţiale mai mici. Atunci când este indicată, creşterea dozelor la aceşti pacienţi trebuie făcută cu prudenţă.

(Vezi şi pct. 4.5 şi pct. 5.2).

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi. Pacienţii cu risc cunoscut de glaucom cu unghi închis.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

În timpul tratamentului antipsihotic, ameliorarea stării clinice a pacientului poate să necesite câteva zile până la câteva săptămâni. Pe durata acestei perioade, pacienţii trebuie monitorizaţi atent.

Psihoza asociată demenţei şi/sau alte tulburări de comportament

Olanzapina nu este autorizată pentru a fi utilizată în tratamentul psihozelor şi/sau tulburărilor de comportament asociate demenţei şi nu se recomandată la acest grup special de pacienţi, deoarece determină creşterea mortalităţii şi a riscului de accident vascular cerebral. În studii clinice controlate cu placebo (cu o durată de 6-12 săptămâni) la pacienţi vârstnici (vârsta medie 78 ani) cu psihoze şi/sau tulburări de comportament asociate demenţei, s-a înregistrat o creştere de 2 ori a incidenţei deceselor la pacienţii trataţi cu olanzapină comparativ cu cei la care s-a administrat placebo (3,5%, respectiv 1,5%). Incidenţa crescută a deceselor nu a fost asociată cu doza de olanzapină administrată (doza medie zilnică 4,4 mg) sau cu durata tratamentului. Factorii de risc care pot predispune această grupă de pacienţi la creşterea mortalităţii includ vârsta >65 ani, disfagia, sedarea, malnutriţia şi deshidratarea, afecţiunile pulmonare (de exemplu pneumonia de aspiraţie sau cu altă etiologie) sau utilizarea concomitentă a benzodiazepinelor. Cu toate acestea, independent de factorii de risc enumeraţi, incidenţa deceselor a fost mai mare în rândul pacienţilor trataţi cu olanzapină comparativ cu cei la care s-a administrat placebo.

În aceleaşi studii s-au raportat evenimente adverse cerebrovasculare (EACV, de exemplu accident vascular cerebral, accident ischemic tranzitor) inclusiv decese. S-a înregistrat o creştere de 3 ori a EACV la pacienţii trataţi cu olanzapină comparativ cu cei la care s-a administrat placebo (1,3%, respectiv 0,4%). Toţi pacienţii trataţi cu olanzapină sau la care s-a administrat placebo şi care au prezentat evenimente adverse cerebrovasculare aveau factori de risc pre-existenţi. Vârsta > 75 ani şi demenţa de tip vascular/mixtă au fost identificaţi ca factori de risc asociaţi tratamentului cu olanzapină pentru apariţia EACV. În aceste studii clinice nu s-a stabilit eficacitatea olanzapinei.

Boala Parkinson

Nu se recomandă utilizarea olanzapinei în tratamentul psihozei asociate cu agoniştii dopaminergici la pacienţii cu boala Parkinson. În studiile clinice, s-a raportat foarte frecvent şi mai frecvent decât cu placebo agravarea simptomatologiei parkinsoniene şi a halucinaţiilor (vezi şi 4.8 Reacţii adverse), iarolanzapina nu a fost mai eficace decât placebo în tratamentul simptomelor psihotice. În aceste studii clinice, iniţial a fost necesar ca pacienţii să fie stabili la cea mai mică doză eficace de medicaţie antiparkinsoniană (agonist dopaminergic) şi să rămână cu aceleaşi medicaţii şi doze de antiparkinsoniene pe întreaga durată a studiului. S-a iniţiat administrarea de olanzapină cu o doză de 2,5 mg/zi care a fost crescută treptat până la maxim 15 mg/zi, în funcţie de aprecierea investigatorului.

Sindrom Neuroleptic Malign (SNM)

SNM este o afecţiune care pune viaţa în pericol, asociată cu medicaţia antipsihotică. Cazuri rare raportate ca SNM au fost, de asemenea, asociate cu tratamentul cu olanzapină. Manifestările clinice ale SNM sunt hiperpirexie, rigiditate musculară, alterarea stării mintale şi semne de instabilitate vegetativă (puls neregulat sau oscilaţii tensionale, tahicardie, diaforezăşi disritmii cardiace). Alte semne pot include creşterea creatinfosfokinazei, mioglobinurie (rabdomioliză) şi insuficienţă renală acută. Dacă bolnavul dezvoltă semne şi simptome care indică SNM sau prezintă febră mare inexplicabilă fără alte manifestări clinice ale SNM, toate medicamentele antipsihotice, inclusiv olanzapina, trebuie întrerupte.

Hiperglicemie şi diabet zaharat

Rar s-au raportat hiperglicemie şi/sau apariţia sau agravarea diabetului zaharat preexistent, asociate ocazional cu cetoacidoză sau comă, inclusiv unele cazuri letale (vezi pct. 4.8). În unele cazuri, s-a raportat creşterea iniţială a greutăţii corporale care poate fi un factor predispozant. Se recomandă o monitorizare clinică adecvată, în concordanţă cu ghidurile privind utilizarea medicamentelor antipsihotice. Pacienţii trataţi cu oricare antipsihotice, inclusiv OLANZAPINE NEOPHARMA, trebuie monitorizaţi pentru apariţia semnelor şi simptomelor de hiperglicemie (ca de exemplu polidipsie, poliurie, polifagie şi stare de slăbiciune), iar la pacienţii diabetici şi la pacienţii cu factori de risc pentru apariţia diabetului zaharat se recomandă monitorizarea clinică adecvată pentru detectarea deteriorării controlului glicemic. Greutatea corporală trebuie monitorizată regulat.

Alterări ale profilului lipidic

În studiile clinice controlate placebo s-au observat alterări nedorite ale profilului lipidic în rândul pacienţilor trataţi cu olanzapină (vezi pct. 4.8). Alterările profilului lipidic trebuie abordate după cum este indicat din punct de vedere clinic, în special la pacienţii cu dislipidemii precum şi la pacienţii cu factori de risc pentru apariţia tulburărilor lipidice. Pacienţii trataţi cu oricare antipsihotice, inclusiv OLANZAPINE NEOPHARMA, trebuie monitorizaţi periodic pentru evaluarea concentraţiei plasmatice a lipidelor în concordanţă cu ghidurile privind utilizarea medicamentelor antipsihotice.

Activitate anticolinergică Cu toate că olanzapina a demonstrat activitate anticolinergică in vitro, experienţa din studiile clinice a evidenţiat o frecvenţă mică a evenimentelor legate de această acţiune. Cu toate acestea, deoarece experienţa clinică cu olanzapină la pacienţii cu boli asociate este limitată, se recomandă prudenţă în prescrierea medicamentului la pacienţii cu hipertrofie de prostată, ileus paralitic şi afecţiuni înrudite.

Funcţia hepatică

S-au constatat frecvent creşteri tranzitorii, asimptomatice ale valorilor transaminazelor hepatice ALAT şi ASAT, în special în perioada de început a tratamentului. Este necesară prudenţă la pacienţii cu valori ale ALAT şi/sau ASAT crescute, la pacienţii cu semne şi simptome de insuficienţă hepatică, la pacienţii cu afecţiuni pre-existente care se asociază cu o rezervă funcţională hepatică limitatăşi la pacienţii trataţi cu medicamente cu potenţial hepatotoxic. În caz de valori crescute ale ALAT şi/sau ASAT în timpul tratamentului, trebuie instituită monitorizarea şi trebuie luată în considerare reducerea dozei. În cazurile în care s-a diagnosticat o hepatită (incluzând forme prin afectare hepatocelulară, prin colestază sau prin mecanism mixt), tratamentul cu olanzapină trebuie întrerupt.

Neutropenie

Este necesară prudenţă la pacienţii cu valori scăzute ale numărului de leucocite şi/sau de neutrofile, indiferent de cauză, la pacienţii trataţi cu medicamente cunoscute că determină neutropenie, la pacienţii cu antecedente de toxicitate/deprimare medulară determinate de medicamente, la pacienţii cu deprimare medulară provocată de boli concomitente, radioterapie sau chimioterapie şi la pacienţii cu hipereozinofilie sau cu boli mieloproliferative. În cazul în care olanzapina s-a administrat concomitent cu valproat s-a raportat frecvent neutropenie (vezi pct. 4.8).

Întreruperea tratamentului

În cazul în care administrarea olanzapinei se întrerupe brusc, s-au raportat foarte rar (<0,01%) simptome acute cum ar fi transpiraţii, insomnie, tremor, anxietate, greaţă sau vărsături.

Intervalul QT

În studiile clinice, la pacienţii trataţi cu olanzapină comparativ cu cei la care s-a administrat placebo prelungirea semnificativă clinic a intervalului QTc (corecţia tip Fridericia a intervalului QT [QTcF] ≥500 milisecunde [msec] în orice moment post-evaluare iniţială la pacienţii cu valori iniţiale ale QTcF<500 msec) a fost mai puţin frecventă (0,1% până la 1%), fără diferenţe semnificative asupra evenimentelor cardiace asociate. Cu toate acestea, similar altor antipsihotice, este necesară prudenţă când olanzapina se prescrie în asociere cu medicamente cunoscute ca prelungind intervalul QTc, în special la pacienţii vârstnici, la pacienţii cu sindrom QT prelungit congenital, cu insuficienţă cardiacă congestivă, hipertrofie cardiacă, hipokaliemie sau hipomagneziemie.

Tromboembolism

Asocierea temporală dintre tratamentul cu olanzapinăşi tromboembolismul venos s-a raportat foarte rar (<0,01%). Nu s-a stabilit o relaţie cauzală între apariţia tromboembolismului venos şi tratamentul cu olanzapină. Cu toate acestea, deoarece pacienţii cu schizofrenie prezintă adesea factori de risc pentru tromboembolism venos, toţi factorii de risc de TEV, ca de exemplu imobilizarea pacienţilor, trebuie identificaţi şi trebuie luate măsurile preventive necesare.

Activitatea generală asupra SNC

Ca urmare a efectelor olanzapinei în primul rând asupra sistemului nervos central (SNC), este necesară prudenţă atunci când aceasta se administrează în asociere cu alte medicamente cu acţiune centralăşi cu alcoolul etilic. Deoarece prezintă antagonism dopaminergic in vitro, olanzapina poate să acţioneze antagonist faţă de efectele agoniştilor dopaminergici direcţi şi indirecţi.

Convulsii

Olanzapina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii cu antecedente convulsive sau la cei expuşi unor factori care pot să scadă pragul convulsivant. La pacienţii trataţi cu olanzapină s-a raportat rareori apariţia convulsiilor. În majoritatea acestor cazuri s-au raportat antecedente convulsive sau factori de risc pentru convulsii.

Diskinezie tardivă

În studiile comparative cu durată de un an sau mai puţin, olanzapina s-a asociat cu o frecvenţă mai mică, semnificativă statistic, a diskineziei iatrogene. Cu toate acestea, riscul de diskinezie tardivă creşte odată cu expunerea pe termen lung şi, în consecinţă, dacă la un pacient tratat cu olanzapină apar semne sau simptome de diskinezie tardivă, trebuie luată în considerare reducerea dozei sau întreruperea medicamentului. Simptomele se pot accentua în timp sau apar chiar după întreruperea tratamentului.

Hipotensiune arterială posturală

În studiile clinice cu olanzapină la pacienţii vârstnici s-a observat rareori hipotensiune arterială posturală. Ca şi în cazul altor antipsihotice, se recomandă determinarea periodică a tensiunii arteriale la pacienţii în vârsta peste 65 ani.

Utilizarea la copii şi adolescenţicu vârsta sub 18 ani

Olanzapina nu este indicată pentru a fi utilizată în tratamentul copiilor şi adolescenţilor. Studii efectuate la pacienţi cu vârsta cuprinsă între 13 şi17 ani au evidenţiat diverse reacţii adverse, incluzând creştere în greutate, modificări ale parametrilor metabolici şi creşteri ale valorilor concentraţiei de prolactină. Nu au fost studiate efectele pe termen lung asociate cu aceste evenimente şi ca urmare acestea rămân necunoscute (vezi pct. 4.8 şi 5.1).

Lactoză

Comprimatele de OLANZAPINE NEOPHARMA conţin lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază Lapp sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Studiile privind interacţiunile s-au efectuat doar la adulţi.

Interacţiuni potenţiale care afectează olanzapina

Deoarece olanzapina este metabolizată de către CYP1A2, substanţele care pot induce sau inhiba specific această izoenzimă pot afecta farmacocinetica olanzapinei.

Inducţia CYP1A2

Metabolizarea olanzapinei poate fi indusă de fumat şi de carbamazepină, ceea ce poate reduce concentraţiile olanzapinei. S-a observat numai creşterea uşoară până la moderată a clearance-ului olanzapinei. Consecinţele clinice sunt, probabil, limitate, dar se recomandă monitorizarea clinicăşi, dacă este necesar, se poate lua în considerare creşterea dozei de olanzapină (vezi pct. 4.2).

Inhibiţia CYP1A2

S-a evidenţiat că fluvoxamina, un inhibitor specific al CYP1A2, inhibă semnificativ metabolizarea olanzapinei. Creşterea medie a Cmax a olanzapinei după fluvoxamină a fost de 54% la femeile nefumătoare şi de 77% la bărbaţii fumători. Creşterea medie a ASC a olanzapinei, a fost de 52%, respectiv 108%. La pacienţii care folosesc fluvoxamină sau orice alţi inhibitori ai CYP1A2, cum ar fi ciprofloxacina, trebuie luată în considerare o doză iniţială mai mică de olanzapină. Trebuie avută în vedere scăderea dozei de olanzapină dacă se instituie un tratament cu un inhibitor de CYP1A2.

Reducerea biodisponibilităţii

Cărbunele activat reduce biodisponibilitatea după administrarea orală a olanzapinei cu 50 până la 60% şi trebuie administrat cu cel puţin 2 ore înainte sau după olanzapină.

S-a constatat că fluoxetina (un inhibitor al CYP2D6), dozele unice de antiacide (aluminiu, magneziu) sau cimetidina nu afectează semnificativ farmacocinetica olanzapinei.

Potenţialul ca olanzapina să afecteze alte medicamente

Olanzapina poate antagoniza efectele agoniştilor direcţi sau indirecţi ai dopaminei.

Olanzapina nu inhibă in vitro principalele izoenzime CYP450 (de exemplu, 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Astfel, nu se aşteaptă o interacţiune specială, fapt verificat prin studiile in vivo, în care nu s-a constatat inhibarea metabolizării următoarelor substanţe active: antidepresive triciclice (reprezentând în special calea CYP2D6), warfarină (CYP2C9), teofilină (CYP1A2) sau diazepam (CYP3A4 şi 2C19).

Olanzapina nu a prezentat interacţiuni atunci când a fost asociată cu litiu sau biperiden.

Monitorizarea terapeutică a concentraţiilor plasmatice ale valproatului nu a indicat necesitatea unei ajustări a dozei de valproat după introducerea concomitentă a olanzapinei.

Activitatea generală a SNC

Este necesară prudenţă la pacienţii care consumă băuturi alcoolice sau sunt în tratament cu medicamente care pot determina deprimarea sistemului nervos central.

Utilizarea concomitentă a olanzapinei cu medicamente anti-parkinsoniene la pacienţi boală Parkinson şi demenţă nu este recomandată (vezi pct. 4.4).

Intervalul QTc

Este necesară prudenţă dacă olanzapina se administrează concomitent cu medicamente cunoscute că determină prelungirea intervalului QTc (vezi pct. 4.4).

4.6 Sarcina şi alăptarea

Nu există studii adecvate şi bine controlate la femeile gravide. Pacientelor trebuie să li se recomande să-şi anunţe medicul dacă devin gravide sau intenţionează să devină gravide în timpul tratamentului cu olanzapină. Cu toate acestea, deoarece experienţa la om este limitată, olanzapina nu trebuie folosită în timpul sarcinii decât dacă beneficiul potenţial justifică riscul potenţial pentru făt.

S-au primit foarte rar raportări spontane cu privire la tremor, hipertonie, letargie şi somnolenţă, la sugari născuţi din mame care au utilizat olanzapină în cursul celui de-al 3-lea trimestru de sarcină.

Într-un studiu la femei sănătoase care alăptau, olanzapina s-a excretat în lapte. Expunerea medie a sugarului (mg/kg) la concentraţia de echilibru a fost estimată la 1,8% din doza de olanzapină de la mamă (mg/kg). Pacientelor trebuie să li se recomande să nu alăpteze în timpul tratamentului cu olanzapină.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Deoarece olanzapina poate produce somnolenţăşi ameţeală, pacienţii trebuie avertizaţi în legătura cu operarea utilajelor, inclusiv a autovehiculelor.

4.8 Reacţii adverse

Adulţi

Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent (observate la ≥ 1% dintre pacienţi) în studii clinice asociate cu utilizarea olanzapinei au fost somnolenţa, creşterea în greutate, eozinofilia, creşterea nivelurilor prolactinei, colesterolului, glucozei şi trigliceridelor (vezi pct. 4.4), glucozuria, creşterea apetitului alimentar, ameţeala, akatizia, parkinsonismul (vezi pct. 4.4), diskinezia, hipotensiunea ortostatică, efectele anticolinergice, creşterile tranzitorii asimptomatice ale transaminazelor hepatice (vezi pct. 4.4), erupţiile cutanate, astenia, oboseala şi edemele.

Următorul tabel prezintă reacţiile adverse şi investigaţiile de laborator observate în timpul studiilor clinice precum şi în urma raportărilor spontane. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Frecvenţa evenimentelor listate este definită după cum urmează: foarte frecvente (≥10%), frecvente (≥1% şi <10%), mai puţin frecvente (≥0,1% şi <1%), rare (≥0,01 şi <0,1%), foarte rare (<0,01%), frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele existente).

Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Necunoscută
Tulburări hematologice şi limfatice
Eozinofilie Leucopenie Neutropenie Trombocitopenie
Tulburări ale sistemului imunitar
Reacţie alergică
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Creştere în greutate1 Valori crescute ale colesterolului2,3 Valori crescute ale glucozei4 Valori crescute ale trigliceridelor2,5 Glucozurie Apetit alimentar crescut Apariţia sau exacerbarea diabetului zaharat asociat ocazional cu cetoacidoză sau comă, inclusiv unele decese (vezi pct. 4.4) Hipotermie
Tulburări ale sistemului nervos
Somnolenţă Ameţeli Akatizie6 Parkinsonism6 Dyskinezie6 Convulsii în majoritatea cazurilor în care s-a raportat un risc de convulsii sau de factori de risc pentru apariţia convulsiilor Sindrom neuroleptic malign (vezi pct. 4.4) Distonie (incluzând mişcări oculogire) Diskinezie tardivă Simptomatologie dată de întreruperea tratamentului7
Tulburări cardiace
Bradicardie Prelungirea intervalului QTc (vezi pct. 4.4) Tahicardie/fibrilaţie ventriculară, moarte subită (vezi pct. 4.4)
Tulburări vasculare
Hipotensiune arterială ortostatică Tromboembolism (incluzând embolism pulmonar şi tromboză venoasă profundă)
Tulburări gastrointestinale
Efecte anticolinergice uşoare, tranzitorii incluzând constipaţie şi uscăciunea gurii Pancreatită
Tulburări hepatobiliare
Creşteri tranzitorii, asimptomatice ale transaminazelor hepatice (ALAT, ASAT), în special la iniţierea tratamentului (vezi pct. 4.4) Hepatită (incluzând forme prin afectare hepatocelulară, prin colestază sau prin mecanism mixt)
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Erupţie cutanată Reacţii de fotosensibilizare Alopecie
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Rabdomioliză
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Iniţierea ezitantă a micţiunii
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Priapism
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Astenie Oboseală Edeme
Investigaţii diagnostice
Concentraţii plasmatice crescute ale prolactinei8 Creşterea valorilor creatin fosfokinazei Creşterea valorilor bilirubinei totale Creşterea valorilor fosfatazei alcaline

1Creşterea semnificativă în greutate a fost observată iniţial la toate categoriile de Indici de Masă Corporală (IMC). Creşterea în greutate ≥ 7% faţă de masa corporală iniţială a fost foarte frecventă iar creşterea ≥ 15% faţă de masa corporală iniţială a fost frecventă. Creşterea în greutate ≥ 25% faţă de momentul iniţial a fost observată foarte frecvent la pacienţii trataţi pe termen lung.

2Creşterile medii ale lipidelor à jeun (colesterol total, colesterol LDL şi trigliceride) au fost mai mari la pacienţii ce nu au prezentat modificări iniţiale ale lipidelor.

3Observată pentru valori iniţiale normale à jeun (< 5,17 mmol/l) care au atins valori crescute (≥ 6,2 mmol/l). Modificările valorilor iniţiale ale colesterolului à jeun de la valori limită (≥ 5,17 mmol/l - < 6,2 mmol/l) la valori crescute (≥ 6,2 mmol/l) au fost frecvente.

4Observată pentru valori iniţiale normale ale glicemiei à jeun ( < 5,56 mmol/l) care au atins valori crescute ( ≥ 7 mmol/l). Modificările glicemiei iniţiale à jeun de la valori la limită (≥ 5,56 - > 7 mmol/l) la valori crescute (≥ 7 mmol/l) au fost foarte frecvente.

5Observată pentru valori iniţiale normale à jeun (< 1,69 mmol/l) care au atins valori crescute (≥ 2,26 mmol/l). Modificările valorilor iniţiale ale trigliceridelor à jeun de la valori limită (≥ 1,69 mmol/l - < 2,26 mmol/l) la valori crescute (≥ 2,26 mmol/l) au fost foarte frecvente.

6În studii clinice, incidenţa parkinsonismului şi distoniei la pacienţii trataţi cu olanzapină a fost mai mare numeric, dar nu a fost semnificativ statistic diferită faţă de placebo. Pacienţii trataţi cu olanzapină au prezentat o incidenţă mai mică a parkinsonismului, akatisiei şi distoniei comparativ cu pacienţii trataţi cu doze progresive de haloperidol. În absenţa unor informaţii detaliate privind antecedente individuale preexistente de tulburări motorii extrapiramidale acute şi tardive, în prezent nu se poate concluziona că olanzapina produce mai puţin diskinezie tardivăşi/sau alte sindroame extrapiramidale tardive.

7Simptome acute precum transpiraţii, insomnie,tremor,anxietate, greaţă şi vărsături au fost raportate atunci când olanzapina a fost întreruptă brusc.

8Manifestările clinice asociate (de ex., ginecomastia, galactoreea şi mărirea sânilor) au fost rare. La majoritatea pacienţilor valorile au revenit în limitele normale fără întreruperea tratamentului.

Expunere îndelungată (cel puţin 48 săptămâni)

Proporţia pacienţilor care au înregistrat modificări nedorite, semnificative clinic ale creşterii în greutate, glicemiei, raportului colesterol total/LDL/HDL sau trigliceridelor, a crescut de-a lungul timpului. La pacienţii adulţi care au încheiat o perioada de tratament de 9-12 luni, rata de creştere a valorilor medii ale glicemiei s-a încetinit după aproximativ 4-6 luni.

Informaţii suplimentare referitoare la grupe speciale de pacienţi

În studiile clinice la pacienţi vârstnici cu demenţă, tratamentul cu olanzapină comparativ cu placebo s-a asociat cu o incidenţă crescută a deceselor şi a evenimentelor adverse cerebrovasculare (vezi şi pct. 4.4). Reacţiile adverse foarte frecvente asociate cu utilizarea olanzapinei la acest grup de pacienţi au fost tulburările de mers şi căderile. Frecvent s-au observat pneumonie, creşterea temperaturii corpului, letargie, eritem, halucinaţii vizuale şi inconţinenţă urinară.

În studiile clinice la pacienţii cu psihoză indusă medicamentos (agonist dopaminergic) asociată cu boala Parkinson, s-au raportat foarte frecvent şi mai frecvent decât după administrarea de placebo agravarea simptomatologiei parkinsoniene şi a halucinaţiilor.

Într-un studiu clinic la pacienţi cu manie bipolară, terapia asociată cu valproat şi olanzapină a dus la o incidenţă de 4,1% a neutropeniei; un factor potenţial care a contribuit la aceasta este concentraţia plasmatică crescută a valproatului. Olanzapina administrată cu litiu sau valproat a dus la creşterea frecvenţei (>10%) tremorului, xerostomiei, creşterii apetitului alimentar şi creşterii în greutate. De asemenea, s-au raportat frecvent (1% până la 10%) tulburări de vorbire. În timpul tratamentului cu olanzapină în asociere cu litiu sau divalproex, în faza tratamentului acut (până la 6 săptămâni) la 17,4% dintre pacienţi s-a produs o creştere de ≥7% a greutăţii corporale faţă de valoarea iniţială. Tratamentul îndelungat cu olanzapină (până la 12 luni) pentru prevenirea recurenţelor la pacienţii cu tulburare bipolară s-a asociat la 39,9% dintre pacienţi cu o creştere de ≥7% a greutăţii corporale faţă de momentul iniţierii tratamentului.

Copii şi adolescenţi

Olanzapina nu este indicată pentru tratamentul copiilor şi adolescenţilor sub 18 ani. Chiar dacă nu s-au efectuat studii clinice menite să compare adolescenţii cu adulţii, informaţiile din studiile clinice la adolescenţi au fost comparate cu cele la populaţia adultă.

Următorul tabel sumarizează reacţiile adverse raportate cu o frecvenţă mai mare la pacienţii adolescenţi (vârsta 13-17 ani) faţă de cei adulţi sau reacţii adverse identificate doar în cadrul studiilor la pacienţi adolescenţi. Creşterea în greutate semnificativă din punct de vedere clinic pare să apară mai frecvent în rândul adolescenţilor faţă de adulţii ce au avut expuneri comparabile. Amploarea creşterii în greutate şi proporţia pacienţilor adolescenţi care au avut creşteri în greutate semnificative clinic au fost mai mari în cazul expunerii îndelungate (cel puţin 24 săptămâni) decât în cazul expunerilor de scurtă durată.

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Frecvenţa evenimentelor listate este definită după cum urmează: foarte frecvente (≥10%), frecvente (≥1% şi <10%).

Tulburări metabolice şi de nutriţie Foarte frecvente: Creştere în greutate9 , creşterea concentraţiei trigliceridelor10, apetit alimentar crescut. Frecvente: Valori crescute ale colesterolului11 .
Tulburări ale sistemului nervos Foarte frecvente: Sedare (incluzând hipersomnie, letargie, sedare, somnolenţă).
Tulburări gastro-intestinale Frecvente: Xerostomie.
Tulburări hepatobiliare Foarte frecvente: Creşteri ale transaminazelor hepatice (ALAT/ASAT, vezi pct. 4.4).
Investigaţii diagnostice Foarte frecvente: Scăderea bilirubinei totale, creşterea GGT, niveluri plasmatice crescute ale prolactinei12 .

9Creşterea în greutate ≥ 7% faţă de masa corporală iniţială a fost foarte frecventă, iar creşterea ≥ 15% faţă de masa corporală iniţială a fost frecventă. În cazul expunerii îndelungate (cel puţin 24 săptămâni), aproximativ jumătate dintre pacienţii adolescenţi au avut o creştere în greutate ≥ 15% şi aproape o treime o creştere ≥ 25% faţă de masa corporală iniţială. În cadrul pacienţilor adolescenţi, creşterea medie în greutate a avut cea mai mare valoare în rândul pacienţilor care la momentul iniţial erau supraponderali sau obezi.

10Observată pentru valori iniţiale normale à jeun (< 1,016 mmol/l) care au atins valori crescute (≥ 1,467 mmol/l) şi modificările valorilor iniţiale ale trigliceridelor à jeun de la valori limită (≥ 1,016 mmol/l - < 1,467 mmol/l) la valori crescute (≥ 1,467 mmol/l) au fost foarte frecvente.

11Observată frecvent pentru valori iniţiale normale à jeun (< 4,39 mmol/l) care au atins valori crescute (≥ 5,17 mmol/l). Modificările valorilor iniţiale ale colesterolului à jeun de la valori limită (≥ 4,39 mmol/l - < 5,17 mmol/l) la valori crescute (≥ 5,17 mmol/l) au fost foarte frecvente.

12Niveluri plasmatice crescute ale prolactinei au fost raportate la 47,4% dintre pacienţii adolescenţi.

4.9 Supradozaj

Semne şi simptome

Simptomele de supradozaj foarte frecvente (incidenţa >10%) includ tahicardie, agitaţie/agresivitate, dizartrie, diferite simptome extrapiramidale şi pierderea conştienţei, de la sedare până la comă.

Alte manifestări semnificative de supradozaj sunt delir, convulsii, comă, sindrom neuroleptic malign posibil, deprimare respiratorie, aspiraţie traheobronşică, hipertensiune sau hipotensiune arterială, aritmii cardiace (< 2% din cazurile de supradozaj) şi stop cardiorespirator. S-au raportat cazuri letale în urma unui supradozaj acut de numai 450 mg, dar s-a raportat şi supravieţuirea după un supradozaj acut de aproximativ 2 g de olanzapină administrată oral.

Tratamentul supradozajului

Nu există un antidot specific pentru olanzapină. Nu se recomandă provocarea de vărsături. Pot fi indicate măsurile standard pentru tratamentul supradozajului (de exemplu, spălături gastrice, administrarea de cărbune activat). S-a demonstrat că administrarea concomitentă a cărbunelui activat reduce biodisponibilitatea orală a olanzapinei cu 50-60%.

Trebuie instituit tratament simptomatic şi monitorizarea funcţiilor vitale în funcţie de starea clinică, incluzând tratamentul hipotensiunii arteriale şi a colapsului circulator şi susţinerea funcţiei respiratorii. A nu se utiliza adrenalină, dopamină sau alte simpatomimetice beta-agoniste, deoarece stimularea beta poate agrava hipotensiunea arterială. Este necesară monitorizare cardiovasculară, pentru evidenţierea unor posibile aritmii. Supravegherea şi monitorizarea medicală strictă trebuie continuate până când pacientul este recuperat din punct de vedere clinic.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: diazepine, oxazepine şi tiazepine, cod ATC: N05A H03.

Olanzapina este un antipsihotic, antimaniacal şi stabilizator de dispoziţie cu profil farmacologic larg, care include mai multe sisteme de receptori.

În studiile preclinice, olanzapina a demonstrat afinitate faţă de unii receptori (Ki < 100 nM) pentru serotonină 5 HT2A/2C; 5 HT3, 5 HT6; pentru dopamină D1, D2, D3, D4, D5; pentru receptorii colinergici muscarinici m1-m5; pentru receptorii α1 adrenergici; pentru receptorii histaminergici H1. Studiile comportamentale cu olanzapină la animale au evidenţiat că aceasta prezintă antagonism 5 HT serotoninergic, dopaminergic şi colinergic, în concordanţă cu profilul legării de receptori. Pe modele in vitro olanzapina a demonstrat o afinitate mai mare pentru receptorii serotoninergici 5 HT2 decât pentru cei dopaminergici D2 şi, pe modele in vivo, o activitate mai mare pentru receptorii 5 HT2 decât pentru cei D2. Studiile electrofiziologice au demonstrat că olanzapina reduce selectiv descărcările neuronilor dopaminergici mezolimbici (A10), având, în acelaşi timp, acţiune slabă asupra căilor striatale (A9) implicate în funcţia motorie. Olanzapina a redus răspunsul de evitare condiţionată, test elocvent pentru activitatea antipsihotică, la doze mai mici decât cele care produc catalepsie, efect care indică reacţii adverse motorii. Spre deosebire de anumite alte antipsihotice, olanzapina determină un răspuns crescut într-un test „anxiolitic”.

Studii de tomografie cu emisie de pozitroni (TEP) la voluntari sănătoşi au evidenţiat, pentru o doză orală unică (10 mg) de olanzapină, un grad de ocupare a receptorilor 5 HT2A mai mare decât a celor dopaminici D2. În plus, un studiu de imagistică SPECT la pacienţi cu schizofrenie a evidenţiat că pacienţii care prezintă răspuns la olanzapină au un grad de ocupare a receptorilor D2 striatali mai mic decât cei care prezintă răspuns la anumite alte antipsihotice şi la risperidonă, dar comparabil cu cei care au răspuns la clozapină.

În ambele studii controlate cu placebo, precum şi în două din cele trei studii controlate cu un comparator, efectuate la peste 2900 pacienţi cu schizofrenie, care au prezentat atât simptome pozitive cât şi negative, olanzapina s-a asociat cu ameliorări superioare semnificative statistic, atât pentru simptomele negative, cât şi pentru cele pozitive.

Într-un studiu comparativ, multinaţional, dublu-orb, care a inclus 1481 pacienţi cu schizofrenie, tulburare shizoafectivăşi tulburări asociate având diferite grade de simptome depresive asociate (valoare bazală a scorului de 16,6 pe Montgomery-Asberg Depression Rating Scale), o analiză secundară prospectivă a modificării scorului dispoziţiei de la momentul iniţierii tratamentului până la încetarea acestuia a demonstrat că îmbunătăţirea acestui scor (p=0,001) este semnificativă statistic în grupul tratat cu olanzapină (-6,0) comparativ cu grupul tratat cu haloperidol (-3,1).

La pacienţii cu episod maniacal sau mixt în cadrul tulburării bipolare, olanzapina a demonstrat eficacitate superioară comparativ cu placebo şi comparativ cu valproat semisodic (divalproex) privind reducerea simptomelor maniacale după 3 săptămâni. Olanzapina a demonstrat şi eficacitate comparabilă cu haloperidolul în ceea ce priveşte proporţia pacienţilor cu remisiune simptomatică a maniei şi depresiei la 6 şi 12 săptămâni. Într-un studiu de asociere terapeutică la pacienţi trataţi cu litiu sau valproat timp de minim 2 săptămâni, asocierea olanzapinei 10 mg (tratament asociat cu litiu sau valproat) a determinat, după 6 săptămâni, o reducere mai mare a simptomelor maniacale decât în cazul monoterapiei cu litiu sau cu valproat.

Într-un studiu de prevenire a recurenţelor episoadelor maniacale cu durata de 12 luni la pacienţi aflaţi în remisiune după tratament cu olanzapinăşi care au fost apoi randomizaţi cu olanzapină sau placebo, olanzapina a demonstrat superioritate semnificativă statistic comparativ cu placebo din punct de vedere al parametrului principal, recurenţa tulburării bipolare. Olanzapina a demonstrat de asemenea avantaj semnificativ statistic comparativ cu placebo în ceea ce priveşte prevenirea recurenţelor episoadelor maniacale sau depresive.

Într-un al doilea studiu cu durata de 12 luni de prevenire a recurenţelor episoadelor maniacale la pacienţi aflaţi în remisie după tratament cu olanzapină în asociere cu litiu şi care au fost apoi randomizaţi cu olanzapină sau litiu în monoterapie, olanzapina a prezentat statistic non-inferioritate faţă de litiu din punct de vedere al parametrului principal, recurenţa tulburării bipolare (olanzapină 30,0%, litiu 38,3%; p=0,055).

Într-un studiu de tratament asociat, cu durata de 18 luni, la pacienţi cu episoade maniacale sau mixte stabilizaţi cu olanzapinăşi un stabilizator de dispoziţie (litiu sau valproat), asocierea de lungă durată dintre olanzapinăşi litiu sau valproat nu a fost semnificativ statistic superioară monoterapiei cu litiu sau valproat în întârzierea recurenţei tulburării bipolare, definită conform criteriilor diagnostice.

Copii şi adolescenţi

Experienţa la adolescenţi (vârsta între 13 şi 17 ani) este limitată la date de eficacitate pe termen scurt în tratamentul schizofreniei (6 săptămâni) şi al maniei ascociate tulburării bipolare I (3 săptămâni), ce au inclus mai puţin de 200 adolescenţi. Olanzapina a fost utilizată într-un interval de dozare flexibil începând de la 2,5 şi ajungând până la 20 mg.zi. În timpul tratamentului cu olanzapină, adolescenţii au crescut semnificativ mai mult în greutate faţă de adulţi. Amplitudinea modificărilor valorilor colesterolului total în condiţii de repaus alimentar, a colesterolului LDL, trigliceridelor şi prolactinei (vezi pct. 4.4 şi 4.8) a fost mai mare la adolescenţi decât la adulţi. Nu există informaţii referitoare la menţinerea efectului şi datele referitoare la siguranţa în administrare pe termen îndelungat sunt limitate (vezi pct. 4.4 şi 4.8).

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Olanzapina se absoarbe bine după administrare orală, atingând concentraţia plasmatică maximă după 5-8 ore. Absorbţia nu este influenţată de alimente. Biodisponibilitatea orală absolută în comparaţie cu administrarea intravenoasă nu a fost determinată.

Olanzapina se metabolizează în ficat, prin conjugare şi oxidare. Metabolitul circulant principal este 10-N-glucuronidul, care nu traversează bariera hemato-encefalică. Enzimele citocromului P450CYP1A2 şi P450-CYP2D6 contribuie la formarea metaboliţilor N-demetil şi 2-hidroximetil care, în studii la animale, au prezentat activitate farmacologică in vivo semnificativ mai mică decât olanzapina. Responsabilă de efectele farmacologice este în principal olanzapina netransformată. La voluntari sănătoşi, după administrare orală, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al olanzapinei a variat în funcţie de vârsta şi sex.

La vârstnici (65 ani şi peste) sănătoşi comparativ cu subiecţii mai tineri, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost mai lung (51,8 ore comparativ cu 33,8 ore), iar clearance-ul a fost mai mic (17,5 l/oră comparativ cu 18,2 l/oră). Variabilitatea farmacocinetică observată la vârstnici se încadrează în domeniul de variaţie pentru subiecţii mai tineri. La 44 pacienţi cu schizofrenie cu vârsta > 65 ani, dozele între 5 şi 20 mg/zi nu s-au asociat cu un profil remarcabil al evenimentelor adverse.

La subiecţii de sex feminin comparativ cu cei de sex masculin, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost ceva mai lung (36,7 ore comparativ cu 32,3 ore) şi clearance-ul a fost mai mic (18,9 l/oră comparativ cu 27,3 l/oră). Cu toate acestea, olanzapina (5-20 mg/zi) a demonstrat un profil de siguranţă comparabil la femei (n=467) şi la barbaţi (n=869).

La pacienţii cu insuficienţă renală (clearance-ul creatininei < 10 ml/min) comparativ cu subiecţii sănătoşi, nu au existat diferenţe semnificative privind timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (37,7 ore comparativ cu 32,4 ore) sau clearance-ul medicamentului (21,2 l/oră comparativ cu 25,0 l/oră). Într-un studiu de echilibru al maselor (aport/excreţie) s-a evidenţiat că aproximativ 57% din olanzapina marcată radioactiv s-a regăsit în urină, în principal ca metaboliţi.

La subiecţi fumători cu insuficienţă hepatică uşoară, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (39,3 ore) a fost prelungit şi clearance-ul (18,0 l/oră) a fost redus comparativ cu subiecţii sănătoşi nefumători (48,8 ore, respectiv 14,1 l/oră).

La subiecţii nefumători, comparativ cu cei fumători (bărbaţi şi femei), timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost prelungit (38,6 ore comparativ cu 30,4 ore) şi clearance-ul a fost redus (18,6 l/oră comparativ cu 27,7 l/oră).

Clearance-ul plasmatic al olanzapinei este mai mic la subiecţii vârstnici comparativ cu cei tineri, la femei comparativ cu bărbaţi şi la nefumători comparativ cu fumători. Cu toate acestea, importanţa impactului vârstei, sexului sau fumatului asupra clearance-ului şi timpului de înjumătăţire plasmatică este mic în comparaţie cu variabilitatea interindividuală generală.

Într-un studiu la subiecţi caucazieni, japonezi şi chinezi, nu au existat diferenţe ale parametrilor farmacocinetici între cele trei populaţii.

Legarea olanzapinei de proteinele plasmatice a fost de aproximativ 93% în intervalul concentraţiilor cuprinse între aproximativ 7 ng/ml şi aproximativ 1000 ng/ml. Olanzapina se leagă predominant de albuminăşi de α1-glicoproteina acidă.

Copii şi adolescenţi

Adolescenţi (vârsta între 13 şi 17 ani): Farmacocinetica olanzapinei este similară la adolescenţi şi adulţi. În studiile clinice, expunerea medie la olanzapină a fost cu aproximativ 27% mai mare la adolescenţi. Diferenţele demografice dintre adolescenţi şi adulţi includ o greutate corporală medie mai micăşi faptul că mai puţini adolescenţi erau fumători. Este posibil ca asemenea factori să contribuie la

o expunere medie mai mare observată în rândul adolescenţilor.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Toxicitate acută (după doză unică)

Semnele de toxicitate orală la rozătoare au fost cele caracteristice pentru neurolepticele cu potenţă mare: hipoactivitate, comă, tremor, convulsii clonice, salivaţie şi pierdere în greutate. Dozele letale medii au fost de aproximativ 210 mg/kg (şoarece) şi de 175 mg/kg (şobolan). Câinii au tolerat doze orale unice de până la 100 mg/kg fără mortalitate. Semnele clinice au inclus sedare, ataxie, tremor, frecvenţă cardiacă crescută, respiraţie dificilă, miozăşi anorexie. La maimuţe, doze orale unice de până la 100 mg/kg au provocat o stare de prostraţie şi, la doze mai mari, semiconştienţă.

Toxicitate după doze repetate

În studii cu durata de până la 3 luni la şoarece şi de până la 1 an la şobolan şi câine, efectele predominante au fost deprimarea SNC, efecte anticolinergice şi tulburări hematologice periferice. Ca efect al deprimării SNC se dezvoltă toleranţa. La doze mari, parametrii de creştere au fost scăzuţi. La şobolan, efectele reversibile concordante cu creşterea prolactinei au inclus reducerea greutăţii ovarelor şi a uterului şi modificări morfologice ale epiteliului vaginal şi glandei mamare.

Toxicitate hematologică: La fiecare specie s-au observat efecte asupra parametrilor hematologici, incluzând reduceri dependente de doză ale numărului leucocitelor circulante la şoarece şi reduceri nespecifice ale numărului leucocitelor circulante la şobolan; cu toate acestea, nu s-au evidenţiat fenomene de citotoxicitate la nivelul măduvei hematopoietice. La câţiva câini trataţi cu 8 sau 10 mg/kg şi zi (expunere totală la olanzapină [ASC] de 12-15 ori mai mare decât pentru doza de 12 mg/zi la om) s-au dezvoltat neutropenie, trombocitopenie sau anemie reversibile. La câinii cu citopenie nu au existat reacţii adverse asupra celulelor progenitoare şi proliferante din măduva osoasă.

Toxicitate asupra funcţiei de reproducere

Olanzapina nu are efecte teratogene. La şobolani masculi sedarea a afectat performanţa funcţiei de reproducere. Perioada fertilă a fost afectată la doze de 1,1 mg/kg (de 3 ori mai mari decât doza maximă la om), iar parametrii de reproducere au fost influenţaţi la şobolanii cărora li s-au administrat 3 mg/kg (de 9 ori doza maximă la om). La puii femelelor de şobolan trataţi cu olanzapină s-au observat întârzieri ale dezvoltării fetale şi reduceri tranzitorii ale activităţii puilor.

Mutagenitate

Olanzapina nu a prezentat potenţial mutagen sau clastogen în întreaga gamă de teste standard, care au inclus teste de mutaţii bacteriene şi teste in vitro şi in vivo la mamifere.

Carcinogenitate

Pe baza rezultatelor studiilor la şoarece şi şobolan, s-a concluzionat că olanzapina nu este carcinogenă.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor

Nucleul comprimatului Lactoza monohidrat Amidon de porumb Hidroxipropilceluloza Stearat de magneziu

Film Opadry II White care conţine: Hipromeloza (E464) Dioxid de titan (E171) Lactoză monohidrat Poletilenglicol 3000 Glicerol triacetat

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra în ambalajul original.
A se depozita la temperaturi sub 30 ºC.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Blistere din aluminiu ambutisate la rece, în cutii conţinând 28 sau 56 comprimate filmate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

  1. Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
  2. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Fără cerinţe speciale.

Neopharma Limited 57 High Street Odiham Hampshire RG29 1LF Marea Britanie

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/07/426/001 – Olanzapine Neopharma – 2.5 mg comprimate filmate - 28 comprimate, pe cutie. EU/1/07/426/002 – Olanzapine Neopharma – 2.5 mg comprimate filmate - 56 comprimate, pe cutie.

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 14 Noiembrie 1996

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate despre acest produs medicinal sunt disponibile pe situl web al Agenţiei Europene pentru Medicamente (EMEA) http://www.emea.europa.eu/

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Olanzepine Neopharma 5 mg comprimate filmate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat filmat conţine olanzapină 5 mg.

Excipient(ţi): Fiecare comprimat fimat conţine 161.3 mg lactoză monohidrat. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat

Comprimate filmate albe, rotunde, biconvexe, inscripţionate "5" pe o parte şi "OLZ" pe cealaltă

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Adulţi:

Olanzapina este indicată pentru tratamentul schizofreniei.

La pacienţii care au răspuns iniţial la olanzapină, tratamentul de întreţinere cu olanzapină este eficace în menţinerea ameliorării clinice.

Olanzapina este indicată în tratamentul episoadelor maniacale moderate până la severe.

Olanzapina este indicată pentru prevenirea recurenţelor la pacienţii cu tulburare bipolară, al căror episod maniacal a răspuns la tratamentul cu olanzapină (vezi pct. 5.1).

4.2 Doze şi mod de administrare

Adulţi:

Schizofrenie: Doza iniţială recomandată de olanzapină este de 10 mg/zi.

Episoade maniacale: Doza iniţială este de 15 mg ca doză zilnică unică în monoterapie sau de 10 mg pe zi în terapia asociată (vezi pct. 5.1).

Prevenirea recurenţelor în tulburarea bipolară: Doza iniţială recomandată este de 10 mg/zi. Pentru pacienţii la care s-a administrat olanzapină pentru tratamentul episoadelor maniacale, tratamentul de prevenire a recăderilor se continuă cu aceeaşi doză. Dacă apare un nou episod maniacal, mixt sau depresiv, tratamentul cu olanzapină trebuie continuat (cu ajustarea dozelor dacă este necesar) şi dacă starea clinică o impune, se suplimentează medicaţia, pentru tratamentul simptomelor modificărilor de dispoziţie.

În timpul tratamentului schizofreniei, episoadelor maniacale şi prevenirii recurenţelor din tulburarea bipolară, doza zilnică poate fi ajustată în funcţie de starea clinică individuală, în intervalul 5-20 mg/zi. O creştere până la o doză mai mare decât doza iniţială recomandată este indicată numai după reevaluarea clinică adecvatăşi nu trebuie realizată, în general, la intervale mai mici de 24 ore. Olanzapina se poate administra indiferent de orarul meselor, deoarece absorbţia nu este afectată de alimente. La întreruperea tratamentului cu olanzapină trebuie luată în considerare reducerea treptată a dozei.

Copii şi adolescenţi:

Olanzapina nu este recomandata pentru utilizare la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani datorită lipsei datelor privind siguranţa şi eficacitatea. În studiile clinice pe termen scurt,la pacienţii adolescenţi s-a raportat o amplitudine mai mare a creşterii în greutate, a alterării profilului lipidicşi prolactinemiei decât în studiile la pacienţi adulţi (vezi pct. 4.4, 4.8, 5.1 şi 5.2).

Vârstnici:

Nu este indicată folosirea de rutină a unei doze iniţiale mai mici (5 mg/zi), dar aceasta trebuie luată în considerare la pacienţii cu vârsta de 65 ani sau peste, atunci când factorii clinici o justifică (vezi şi pct. 4.4).

Insuficienţă renalăşi/sau hepatică:

La aceşti pacienţi trebuie luată în considerare o doză iniţială mai mică (5 mg). În caz de insuficienţă hepatică moderată (ciroză, clasa Child-Pugh A sau B), doza iniţială trebuie să fie de 5 mg şi poate fi crescută numai cu prudenţă.

Sexul:

Nu este necesar ca doza iniţialăşi intervalul dintre doze să fie modificate de rutină la femei comparativ cu bărbaţii.

Fumători:

Nu este necesar ca doza iniţialăşi intervalul dintre doze să fie modificate de rutină la nefumători în comparaţie cu fumătorii.

În cazul în care este prezent mai mult de un singur factor care ar putea determina metabolizarea mai lentă a medicamentului (sex feminin, vârsta înaintată, nefumător), trebuie luată în considerare posibilitatea unei doze iniţiale mai mici. Atunci când este indicată, creşterea dozelor la aceşti pacienţi trebuie făcută cu prudenţă.

(Vezi şi pct. 4.5 şi pct. 5.2).

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi. Pacienţii cu risc cunoscut de glaucom cu unghi închis.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

În timpul tratamentului antipsihotic, ameliorarea stării clinice a pacientului poate să necesite câteva zile până la câteva săptămâni. Pe durata acestei perioade, pacienţii trebuie monitorizaţi atent.

Psihoza asociată demenţei şi/sau alte tulburări de comportament

Olanzapina nu este autorizată pentru a fi utilizată în tratamentul psihozelor şi/sau tulburărilor de comportament asociate demenţei şi nu se recomandată la acest grup special de pacienţi, deoarece determină creşterea mortalităţii şi a riscului de accident vascular cerebral. În studii clinice controlate cu placebo (cu o durată de 6-12 săptămâni) la pacienţi vârstnici (vârsta medie 78 ani) cu psihoze şi/sau tulburări de comportament asociate demenţei, s-a înregistrat o creştere de 2 ori a incidenţei deceselor la pacienţii trataţi cu olanzapină comparativ cu cei la care s-a administrat placebo (3,5%, respectiv 1,5%). Incidenţa crescută a deceselor nu a fost asociată cu doza de olanzapină administrată (doza medie zilnică 4,4 mg) sau cu durata tratamentului. Factorii de risc care pot predispune această grupă de pacienţi la creşterea mortalităţii includ vârsta >65 ani, disfagia, sedarea, malnutriţia şi deshidratarea, afecţiunile pulmonare (de exemplu pneumonia de aspiraţie sau cu altă etiologie) sau utilizarea concomitentă a benzodiazepinelor. Cu toate acestea, independent de factorii de risc enumeraţi, incidenţa deceselor a fost mai mare în rândul pacienţilor trataţi cu olanzapină comparativ cu cei la care s-a administrat placebo.

În aceleaşi studii s-au raportat evenimente adverse cerebrovasculare (EACV, de exemplu accident vascular cerebral, accident ischemic tranzitor) inclusiv decese. S-a înregistrat o creştere de 3 ori a EACV la pacienţii trataţi cu olanzapină comparativ cu cei la care s-a administrat placebo (1,3%, respectiv 0,4%). Toţi pacienţii trataţi cu olanzapină sau la care s-a administrat placebo şi care au prezentat evenimente adverse cerebrovasculare aveau factori de risc pre-existenţi. Vârsta > 75 ani şi demenţa de tip vascular/mixtă au fost identificaţi ca factori de risc asociaţi tratamentului cu olanzapină pentru apariţia EACV. În aceste studii clinice nu s-a stabilit eficacitatea olanzapinei.

Boala Parkinson

Nu se recomandă utilizarea olanzapinei în tratamentul psihozei asociate cu agoniştii dopaminergici la pacienţii cu boala Parkinson. În studiile clinice, s-a raportat foarte frecvent şi mai frecvent decât cu placebo agravarea simptomatologiei parkinsoniene şi a halucinaţiilor (vezi şi 4.8 Reacţii adverse), iarolanzapina nu a fost mai eficace decât placebo în tratamentul simptomelor psihotice. În aceste studii clinice, iniţial a fost necesar ca pacienţii să fie stabili la cea mai mică doză eficace de medicaţie antiparkinsoniană (agonist dopaminergic) şi să rămână cu aceleaşi medicaţii şi doze de antiparkinsoniene pe întreaga durată a studiului. S-a iniţiat administrarea de olanzapină cu o doză de 2,5 mg/zi care a fost crescută treptat până la maxim 15 mg/zi, în funcţie de aprecierea investigatorului.

Sindrom Neuroleptic Malign (SNM)

SNM este o afecţiune care pune viaţa în pericol, asociată cu medicaţia antipsihotică. Cazuri rare raportate ca SNM au fost, de asemenea, asociate cu tratamentul cu olanzapină. Manifestările clinice ale SNM sunt hiperpirexie, rigiditate musculară, alterarea stării mintale şi semne de instabilitate vegetativă (puls neregulat sau oscilaţii tensionale, tahicardie, diaforezăşi disritmii cardiace). Alte semne pot include creşterea creatinfosfokinazei, mioglobinurie (rabdomioliză) şi insuficienţă renală acută. Dacă bolnavul dezvoltă semne şi simptome care indică SNM sau prezintă febră mare inexplicabilă fără alte manifestări clinice ale SNM, toate medicamentele antipsihotice, inclusiv olanzapina, trebuie întrerupte.

Hiperglicemie şi diabet zaharat

Rar s-au raportat hiperglicemie şi/sau apariţia sau agravarea diabetului zaharat preexistent, asociate ocazional cu cetoacidoză sau comă, inclusiv unele cazuri letale (vezi pct. 4.8). În unele cazuri, s-a raportat creşterea iniţială a greutăţii corporale care poate fi un factor predispozant. Se recomandă o monitorizare clinică adecvată, în concordanţă cu ghidurile privind utilizarea medicamentelor antipsihotice. Pacienţii trataţi cu oricare antipsihotice, inclusiv OLANZAPINE NEOPHARMA, trebuie monitorizaţi pentru apariţia semnelor şi simptomelor de hiperglicemie (ca de exemplu polidipsie, poliurie, polifagie şi stare de slăbiciune), iar la pacienţii diabetici şi la pacienţii cu factori de risc pentru apariţia diabetului zaharat se recomandă monitorizarea clinică adecvată pentru detectarea deteriorării controlului glicemic. Greutatea corporală trebuie monitorizată regulat.

Alterări ale profilului lipidic

În studiile clinice controlate placebo s-au observat alterări nedorite ale profilului lipidic în rândul pacienţilor trataţi cu olanzapină (vezi pct. 4.8). Alterările profilului lipidic trebuie abordate după cum este indicat din punct de vedere clinic, în special la pacienţii cu dislipidemii precum şi la pacienţii cu factori de risc pentru apariţia tulburărilor lipidice. Pacienţii trataţi cu oricare antipsihotice, inclusiv OLANZAPINE NEOPHARMA, trebuie monitorizaţi periodic pentru evaluarea concentraţiei plasmatice a lipidelor în concordanţă cu ghidurile privind utilizarea medicamentelor antipsihotice.

Activitate anticolinergică Cu toate că olanzapina a demonstrat activitate anticolinergică in vitro, experienţa din studiile clinice a evidenţiat o frecvenţă mică a evenimentelor legate de această acţiune. Cu toate acestea, deoarece experienţa clinică cu olanzapină la pacienţii cu boli asociate este limitată, se recomandă prudenţă în prescrierea medicamentului la pacienţii cu hipertrofie de prostată, ileus paralitic şi afecţiuni înrudite.

Funcţia hepatică

S-au constatat frecvent creşteri tranzitorii, asimptomatice ale valorilor transaminazelor hepatice ALAT şi ASAT, în special în perioada de început a tratamentului. Este necesară prudenţă la pacienţii cu valori ale ALAT şi/sau ASAT crescute, la pacienţii cu semne şi simptome de insuficienţă hepatică, la pacienţii cu afecţiuni pre-existente care se asociază cu o rezervă funcţională hepatică limitatăşi la pacienţii trataţi cu medicamente cu potenţial hepatotoxic. În caz de valori crescute ale ALAT şi/sau ASAT în timpul tratamentului, trebuie instituită monitorizarea şi trebuie luată în considerare reducerea dozei. În cazurile în care s-a diagnosticat o hepatită (incluzând forme prin afectare hepatocelulară, prin colestază sau prin mecanism mixt), tratamentul cu olanzapină trebuie întrerupt.

Neutropenie

Este necesară prudenţă la pacienţii cu valori scăzute ale numărului de leucocite şi/sau de neutrofile, indiferent de cauză, la pacienţii trataţi cu medicamente cunoscute că determină neutropenie, la pacienţii cu antecedente de toxicitate/deprimare medulară determinate de medicamente, la pacienţii cu deprimare medulară provocată de boli concomitente, radioterapie sau chimioterapie şi la pacienţii cu hipereozinofilie sau cu boli mieloproliferative. În cazul în care olanzapina s-a administrat concomitent cu valproat s-a raportat frecvent neutropenie (vezi pct. 4.8).

Întreruperea tratamentului

În cazul în care administrarea olanzapinei se întrerupe brusc, s-au raportat foarte rar (<0,01%) simptome acute cum ar fi transpiraţii, insomnie, tremor, anxietate, greaţă sau vărsături.

Intervalul QT

În studiile clinice, la pacienţii trataţi cu olanzapină comparativ cu cei la care s-a administrat placebo prelungirea semnificativă clinic a intervalului QTc (corecţia tip Fridericia a intervalului QT [QTcF] ≥500 milisecunde [msec] în orice moment post-evaluare iniţială la pacienţii cu valori iniţiale ale QTcF<500 msec) a fost mai puţin frecventă (0,1% până la 1%), fără diferenţe semnificative asupra evenimentelor cardiace asociate. Cu toate acestea, similar altor antipsihotice, este necesară prudenţă când olanzapina se prescrie în asociere cu medicamente cunoscute ca prelungind intervalul QTc, în special la pacienţii vârstnici, la pacienţii cu sindrom QT prelungit congenital, cu insuficienţă cardiacă congestivă, hipertrofie cardiacă, hipokaliemie sau hipomagneziemie.

Tromboembolism

Asocierea temporală dintre tratamentul cu olanzapinăşi tromboembolismul venos s-a raportat foarte rar (<0,01%). Nu s-a stabilit o relaţie cauzală între apariţia tromboembolismului venos şi tratamentul cu olanzapină. Cu toate acestea, deoarece pacienţii cu schizofrenie prezintă adesea factori de risc pentru tromboembolism venos, toţi factorii de risc de TEV, ca de exemplu imobilizarea pacienţilor, trebuie identificaţi şi trebuie luate măsurile preventive necesare.

Activitatea generală asupra SNC

Ca urmare a efectelor olanzapinei în primul rând asupra sistemului nervos central (SNC), este necesară prudenţă atunci când aceasta se administrează în asociere cu alte medicamente cu acţiune centralăşi cu alcoolul etilic. Deoarece prezintă antagonism dopaminergic in vitro, olanzapina poate să acţioneze antagonist faţă de efectele agoniştilor dopaminergici direcţi şi indirecţi.

Convulsii

Olanzapina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii cu antecedente convulsive sau la cei expuşi unor factori care pot să scadă pragul convulsivant. La pacienţii trataţi cu olanzapină s-a raportat rareori apariţia convulsiilor. În majoritatea acestor cazuri s-au raportat antecedente convulsive sau factori de risc pentru convulsii.

Diskinezie tardivă

În studiile comparative cu durată de un an sau mai puţin, olanzapina s-a asociat cu o frecvenţă mai mică, semnificativă statistic, a diskineziei iatrogene. Cu toate acestea, riscul de diskinezie tardivă creşte odată cu expunerea pe termen lung şi, în consecinţă, dacă la un pacient tratat cu olanzapină apar semne sau simptome de diskinezie tardivă, trebuie luată în considerare reducerea dozei sau întreruperea medicamentului. Simptomele se pot accentua în timp sau apar chiar după întreruperea tratamentului.

Hipotensiune arterială posturală

În studiile clinice cu olanzapină la pacienţii vârstnici s-a observat rareori hipotensiune arterială posturală. Ca şi în cazul altor antipsihotice, se recomandă determinarea periodică a tensiunii arteriale la pacienţii în vârsta peste 65 ani.

Utilizarea la copii şi adolescenţicu vârsta sub 18 ani

Olanzapina nu este indicată pentru a fi utilizată în tratamentul copiilor şi adolescenţilor. Studii efectuate la pacienţi cu vârsta cuprinsă între 13 şi17 ani au evidenţiat diverse reacţii adverse, incluzând creştere în greutate, modificări ale parametrilor metabolici şi creşteri ale valorilor concentraţiei de prolactină. Nu au fost studiate efectele pe termen lung asociate cu aceste evenimente şi ca urmare acestea rămân necunoscute (vezi pct. 4.8 şi 5.1).

Lactoză

Comprimatele de OLANZAPINE NEOPHARMA conţin lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază Lapp sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Studiile privind interacţiunile s-au efectuat doar la adulţi.

Interacţiuni potenţiale care afectează olanzapina

Deoarece olanzapina este metabolizată de către CYP1A2, substanţele care pot induce sau inhiba specific această izoenzimă pot afecta farmacocinetica olanzapinei.

Inducţia CYP1A2

Metabolizarea olanzapinei poate fi indusă de fumat şi de carbamazepină, ceea ce poate reduce concentraţiile olanzapinei. S-a observat numai creşterea uşoară până la moderată a clearance-ului olanzapinei. Consecinţele clinice sunt, probabil, limitate, dar se recomandă monitorizarea clinicăşi, dacă este necesar, se poate lua în considerare creşterea dozei de olanzapină (vezi pct. 4.2).

Inhibiţia CYP1A2

S-a evidenţiat că fluvoxamina, un inhibitor specific al CYP1A2, inhibă semnificativ metabolizarea olanzapinei. Creşterea medie a Cmax a olanzapinei după fluvoxamină a fost de 54% la femeile nefumătoare şi de 77% la bărbaţii fumători. Creşterea medie a ASC a olanzapinei, a fost de 52%, respectiv 108%. La pacienţii care folosesc fluvoxamină sau orice alţi inhibitori ai CYP1A2, cum ar fi ciprofloxacina, trebuie luată în considerare o doză iniţială mai mică de olanzapină. Trebuie avută în vedere scăderea dozei de olanzapină dacă se instituie un tratament cu un inhibitor de CYP1A2.

Reducerea biodisponibilităţii

Cărbunele activat reduce biodisponibilitatea după administrarea orală a olanzapinei cu 50 până la 60% şi trebuie administrat cu cel puţin 2 ore înainte sau după olanzapină.

S-a constatat că fluoxetina (un inhibitor al CYP2D6), dozele unice de antiacide (aluminiu, magneziu) sau cimetidina nu afectează semnificativ farmacocinetica olanzapinei.

Potenţialul ca olanzapina să afecteze alte medicamente

Olanzapina poate antagoniza efectele agoniştilor direcţi sau indirecţi ai dopaminei.

Olanzapina nu inhibă in vitro principalele izoenzime CYP450 (de exemplu, 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Astfel, nu se aşteaptă o interacţiune specială, fapt verificat prin studiile in vivo, în care nu s-a constatat inhibarea metabolizării următoarelor substanţe active: antidepresive triciclice (reprezentând în special calea CYP2D6), warfarină (CYP2C9), teofilină (CYP1A2) sau diazepam (CYP3A4 şi 2C19).

Olanzapina nu a prezentat interacţiuni atunci când a fost asociată cu litiu sau biperiden.

Monitorizarea terapeutică a concentraţiilor plasmatice ale valproatului nu a indicat necesitatea unei ajustări a dozei de valproat după introducerea concomitentă a olanzapinei.

Activitatea generală a SNC

Este necesară prudenţă la pacienţii care consumă băuturi alcoolice sau sunt în tratament cu medicamente care pot determina deprimarea sistemului nervos central.

Utilizarea concomitentă a olanzapinei cu medicamente anti-parkinsoniene la pacienţi boală Parkinson şi demenţă nu este recomandată (vezi pct. 4.4).

Intervalul QTc

Este necesară prudenţă dacă olanzapina se administrează concomitent cu medicamente cunoscute că determină prelungirea intervalului QTc (vezi pct. 4.4).

4.6 Sarcina şi alăptarea

Nu există studii adecvate şi bine controlate la femeile gravide. Pacientelor trebuie să li se recomande să-şi anunţe medicul dacă devin gravide sau intenţionează să devină gravide în timpul tratamentului cu olanzapină. Cu toate acestea, deoarece experienţa la om este limitată, olanzapina nu trebuie folosită în timpul sarcinii decât dacă beneficiul potenţial justifică riscul potenţial pentru făt.

S-au primit foarte rar raportări spontane cu privire la tremor, hipertonie, letargie şi somnolenţă, la sugari născuţi din mame care au utilizat olanzapină în cursul celui de-al 3-lea trimestru de sarcină.

Într-un studiu la femei sănătoase care alăptau, olanzapina s-a excretat în lapte. Expunerea medie a sugarului (mg/kg) la concentraţia de echilibru a fost estimată la 1,8% din doza de olanzapină de la mamă (mg/kg). Pacientelor trebuie să li se recomande să nu alăpteze în timpul tratamentului cu olanzapină.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Deoarece olanzapina poate produce somnolenţăşi ameţeală, pacienţii trebuie avertizaţi în legătura cu operarea utilajelor, inclusiv a autovehiculelor.

4.8 Reacţii adverse

Adulţi

Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent (observate la ≥ 1% dintre pacienţi) în studii clinice asociate cu utilizarea olanzapinei au fost somnolenţa, creşterea în greutate, eozinofilia, creşterea nivelurilor prolactinei, colesterolului, glucozei şi trigliceridelor (vezi pct. 4.4), glucozuria, creşterea apetitului alimentar, ameţeala, akatizia, parkinsonismul (vezi pct. 4.4), diskinezia, hipotensiunea ortostatică, efectele anticolinergice, creşterile tranzitorii asimptomatice ale transaminazelor hepatice (vezi pct. 4.4), erupţiile cutanate, astenia, oboseala şi edemele.

Următorul tabel prezintă reacţiile adverse şi investigaţiile de laborator observate în timpul studiilor clinice precum şi în urma raportărilor spontane. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Frecvenţa evenimentelor listate este definită după cum urmează: foarte frecvente (≥10%), frecvente (≥1% şi <10%), mai puţin frecvente (≥0,1% şi <1%), rare (≥0,01 şi <0,1%), foarte rare (<0,01%), frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele existente).

Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Necunoscută
Tulburări hematologice şi limfatice
Eozinofilie Leucopenie Neutropenie Trombocitopenie
Tulburări ale sistemului imunitar
Reacţie alergică
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Creştere în greutate1 Valori crescute ale colesterolului2,3 Valori crescute ale glucozei4 Valori crescute ale trigliceridelor2,5 Glucozurie Apetit alimentar crescut Apariţia sau exacerbarea diabetului zaharat asociat ocazional cu cetoacidoză sau comă, inclusiv unele decese (vezi pct. 4.4) Hipotermie
Tulburări ale sistemului nervos
Somnolenţă Ameţeli Akatizie6 Parkinsonism6 Dyskinezie6 Convulsii în majoritatea cazurilor în care s-a raportat un risc de convulsii sau de factori de risc pentru apariţia convulsiilor Sindrom neuroleptic malign (vezi pct. 4.4) Distonie (incluzând mişcări oculogire) Diskinezie tardivă Simptomatologie dată de întreruperea tratamentului7
Tulburări cardiace
Bradicardie Prelungirea intervalului QTc (vezi pct. 4.4) Tahicardie/fibrilaţie ventriculară, moarte subită (vezi pct. 4.4)
Tulburări vasculare
Hipotensiune arterială ortostatică Tromboembolism (incluzând embolism pulmonar şi tromboză venoasă profundă)
Tulburări gastrointestinale
Efecte anticolinergice uşoare, tranzitorii incluzând constipaţie şi uscăciunea gurii Pancreatită
Tulburări hepatobiliare
Creşteri tranzitorii, asimptomatice ale transaminazelor hepatice (ALAT, ASAT), în special la iniţierea tratamentului (vezi pct. 4.4) Hepatită (incluzând forme prin afectare hepatocelulară, prin colestază sau prin mecanism mixt)
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Erupţie cutanată Reacţii de fotosensibilizare Alopecie
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Rabdomioliză
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Iniţierea ezitantă a micţiunii
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Priapism
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Astenie Oboseală Edeme
Investigaţii diagnostice
Concentraţii plasmatice crescute ale prolactinei8 Creşterea valorilor creatin fosfokinazei Creşterea valorilor bilirubinei totale Creşterea valorilor fosfatazei alcaline

1Creşterea semnificativă în greutate a fost observată iniţial la toate categoriile de Indici de Masă Corporală (IMC). Creşterea în greutate ≥ 7% faţă de masa corporală iniţială a fost foarte frecventă iar creşterea ≥ 15% faţă de masa corporală iniţială a fost frecventă. Creşterea în greutate ≥ 25% faţă de momentul iniţial a fost observată foarte frecvent la pacienţii trataţi pe termen lung.

2Creşterile medii ale lipidelor à jeun (colesterol total, colesterol LDL şi trigliceride) au fost mai mari la pacienţii ce nu au prezentat modificări iniţiale ale lipidelor.

3Observată pentru valori iniţiale normale à jeun (< 5,17 mmol/l) care au atins valori crescute (≥ 6,2 mmol/l). Modificările valorilor iniţiale ale colesterolului à jeun de la valori limită (≥ 5,17 mmol/l - < 6,2 mmol/l) la valori crescute (≥ 6,2 mmol/l) au fost frecvente.

4Observată pentru valori iniţiale normale ale glicemiei à jeun ( < 5,56 mmol/l) care au atins valori crescute ( ≥ 7 mmol/l). Modificările glicemiei iniţiale à jeun de la valori la limită (≥ 5,56 - > 7 mmol/l) la valori crescute (≥ 7 mmol/l) au fost foarte frecvente.

5Observată pentru valori iniţiale normale à jeun (< 1,69 mmol/l) care au atins valori crescute (≥ 2,26 mmol/l). Modificările valorilor iniţiale ale trigliceridelor à jeun de la valori limită (≥ 1,69 mmol/l - < 2,26 mmol/l) la valori crescute (≥ 2,26 mmol/l) au fost foarte frecvente.

6În studii clinice, incidenţa parkinsonismului şi distoniei la pacienţii trataţi cu olanzapină a fost mai mare numeric, dar nu a fost semnificativ statistic diferită faţă de placebo. Pacienţii trataţi cu olanzapină au prezentat o incidenţă mai mică a parkinsonismului, akatisiei şi distoniei comparativ cu pacienţii trataţi cu doze progresive de haloperidol. În absenţa unor informaţii detaliate privind antecedente individuale preexistente de tulburări motorii extrapiramidale acute şi tardive, în prezent nu se poate concluziona că olanzapina produce mai puţin diskinezie tardivăşi/sau alte sindroame extrapiramidale tardive.

7Simptome acute precum transpiraţii, insomnie,tremor,anxietate, greaţă şi vărsături au fost raportate atunci când olanzapina a fost întreruptă brusc.

8Manifestările clinice asociate (de ex., ginecomastia, galactoreea şi mărirea sânilor) au fost rare. La majoritatea pacienţilor valorile au revenit în limitele normale fără întreruperea tratamentului.

Expunere îndelungată (cel puţin 48 săptămâni)

Proporţia pacienţilor care au înregistrat modificări nedorite, semnificative clinic ale creşterii în greutate, glicemiei, raportului colesterol total/LDL/HDL sau trigliceridelor, a crescut de-a lungul timpului. La pacienţii adulţi care au încheiat o perioada de tratament de 9-12 luni, rata de creştere a valorilor medii ale glicemiei s-a încetinit după aproximativ 4-6 luni.

Informaţii suplimentare referitoare la grupe speciale de pacienţi

În studiile clinice la pacienţi vârstnici cu demenţă, tratamentul cu olanzapină comparativ cu placebo s-a asociat cu o incidenţă crescută a deceselor şi a evenimentelor adverse cerebrovasculare (vezi şi pct. 4.4). Reacţiile adverse foarte frecvente asociate cu utilizarea olanzapinei la acest grup de pacienţi au fost tulburările de mers şi căderile. Frecvent s-au observat pneumonie, creşterea temperaturii corpului, letargie, eritem, halucinaţii vizuale şi inconţinenţă urinară.

În studiile clinice la pacienţii cu psihoză indusă medicamentos (agonist dopaminergic) asociată cu boala Parkinson, s-au raportat foarte frecvent şi mai frecvent decât după administrarea de placebo agravarea simptomatologiei parkinsoniene şi a halucinaţiilor.

Într-un studiu clinic la pacienţi cu manie bipolară, terapia asociată cu valproat şi olanzapină a dus la o incidenţă de 4,1% a neutropeniei; un factor potenţial care a contribuit la aceasta este concentraţia plasmatică crescută a valproatului. Olanzapina administrată cu litiu sau valproat a dus la creşterea frecvenţei (>10%) tremorului, xerostomiei, creşterii apetitului alimentar şi creşterii în greutate. De asemenea, s-au raportat frecvent (1% până la 10%) tulburări de vorbire. În timpul tratamentului cu olanzapină în asociere cu litiu sau divalproex, în faza tratamentului acut (până la 6 săptămâni) la 17,4% dintre pacienţi s-a produs o creştere de ≥7% a greutăţii corporale faţă de valoarea iniţială. Tratamentul îndelungat cu olanzapină (până la 12 luni) pentru prevenirea recurenţelor la pacienţii cu tulburare bipolară s-a asociat la 39,9% dintre pacienţi cu o creştere de ≥7% a greutăţii corporale faţă de momentul iniţierii tratamentului.

Copii şi adolescenţi

Olanzapina nu este indicată pentru tratamentul copiilor şi adolescenţilor sub 18 ani. Chiar dacă nu s-au efectuat studii clinice menite să compare adolescenţii cu adulţii, informaţiile din studiile clinice la adolescenţi au fost comparate cu cele la populaţia adultă.

Următorul tabel sumarizează reacţiile adverse raportate cu o frecvenţă mai mare la pacienţii adolescenţi (vârsta 13-17 ani) faţă de cei adulţi sau reacţii adverse identificate doar în cadrul studiilor la pacienţi adolescenţi. Creşterea în greutate semnificativă din punct de vedere clinic pare să apară mai frecvent în rândul adolescenţilor faţă de adulţii ce au avut expuneri comparabile. Amploarea creşterii în greutate şi proporţia pacienţilor adolescenţi care au avut creşteri în greutate semnificative clinic au fost mai mari în cazul expunerii îndelungate (cel puţin 24 săptămâni) decât în cazul expunerilor de scurtă durată.

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Frecvenţa evenimentelor listate este definită după cum urmează: foarte frecvente (≥10%), frecvente (≥1% şi <10%).

Tulburări metabolice şi de nutriţie Foarte frecvente: Creştere în greutate9 , creşterea concentraţiei trigliceridelor10, apetit alimentar crescut. Frecvente: Valori crescute ale colesterolului11 .
Tulburări ale sistemului nervos Foarte frecvente: Sedare (incluzând hipersomnie, letargie, sedare, somnolenţă).
Tulburări gastro-intestinale Frecvente: Xerostomie.
Tulburări hepatobiliare Foarte frecvente: Creşteri ale transaminazelor hepatice (ALAT/ASAT, vezi pct. 4.4).
Investigaţii diagnostice Foarte frecvente: Scăderea bilirubinei totale, creşterea GGT, niveluri plasmatice crescute ale prolactinei12 .

9Creşterea în greutate ≥ 7% faţă de masa corporală iniţială a fost foarte frecventă, iar creşterea ≥ 15% faţă de masa corporală iniţială a fost frecventă. În cazul expunerii îndelungate (cel puţin 24 săptămâni), aproximativ jumătate dintre pacienţii adolescenţi au avut o creştere în greutate ≥ 15% şi aproape o treime o creştere ≥ 25% faţă de masa corporală iniţială. În cadrul pacienţilor adolescenţi, creşterea medie în greutate a avut cea mai mare valoare în rândul pacienţilor care la momentul iniţial erau supraponderali sau obezi.

10Observată pentru valori iniţiale normale à jeun (< 1,016 mmol/l) care au atins valori crescute (≥ 1,467 mmol/l) şi modificările valorilor iniţiale ale trigliceridelor à jeun de la valori limită (≥ 1,016 mmol/l - < 1,467 mmol/l) la valori crescute (≥ 1,467 mmol/l) au fost foarte frecvente.

11Observată frecvent pentru valori iniţiale normale à jeun (< 4,39 mmol/l) care au atins valori crescute (≥ 5,17 mmol/l). Modificările valorilor iniţiale ale colesterolului à jeun de la valori limită (≥ 4,39 mmol/l - < 5,17 mmol/l) la valori crescute (≥ 5,17 mmol/l) au fost foarte frecvente.

12Niveluri plasmatice crescute ale prolactinei au fost raportate la 47,4% dintre pacienţii adolescenţi.

4.9 Supradozaj

Semne şi simptome

Simptomele de supradozaj foarte frecvente (incidenţa >10%) includ tahicardie, agitaţie/agresivitate, dizartrie, diferite simptome extrapiramidale şi pierderea conştienţei, de la sedare până la comă.

Alte manifestări semnificative de supradozaj sunt delir, convulsii, comă, sindrom neuroleptic malign posibil, deprimare respiratorie, aspiraţie traheobronşică, hipertensiune sau hipotensiune arterială, aritmii cardiace (< 2% din cazurile de supradozaj) şi stop cardiorespirator. S-au raportat cazuri letale în urma unui supradozaj acut de numai 450 mg, dar s-a raportat şi supravieţuirea după un supradozaj acut de aproximativ 2 g de olanzapină administrată oral.

Tratamentul supradozajului

Nu există un antidot specific pentru olanzapină. Nu se recomandă provocarea de vărsături. Pot fi indicate măsurile standard pentru tratamentul supradozajului (de exemplu, spălături gastrice, administrarea de cărbune activat). S-a demonstrat că administrarea concomitentă a cărbunelui activat reduce biodisponibilitatea orală a olanzapinei cu 50-60%.

Trebuie instituit tratament simptomatic şi monitorizarea funcţiilor vitale în funcţie de starea clinică, incluzând tratamentul hipotensiunii arteriale şi a colapsului circulator şi susţinerea funcţiei respiratorii. A nu se utiliza adrenalină, dopamină sau alte simpatomimetice beta-agoniste, deoarece stimularea beta poate agrava hipotensiunea arterială. Este necesară monitorizare cardiovasculară, pentru evidenţierea unor posibile aritmii. Supravegherea şi monitorizarea medicală strictă trebuie continuate până când pacientul este recuperat din punct de vedere clinic.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: diazepine, oxazepine şi tiazepine, cod ATC: N05A H03.

Olanzapina este un antipsihotic, antimaniacal şi stabilizator de dispoziţie cu profil farmacologic larg, care include mai multe sisteme de receptori.

În studiile preclinice, olanzapina a demonstrat afinitate faţă de unii receptori (Ki < 100 nM) pentru serotonină 5 HT2A/2C; 5 HT3, 5 HT6; pentru dopamină D1, D2, D3, D4, D5; pentru receptorii colinergici muscarinici m1-m5; pentru receptorii α1 adrenergici; pentru receptorii histaminergici H1. Studiile comportamentale cu olanzapină la animale au evidenţiat că aceasta prezintă antagonism 5 HT serotoninergic, dopaminergic şi colinergic, în concordanţă cu profilul legării de receptori. Pe modele in vitro olanzapina a demonstrat o afinitate mai mare pentru receptorii serotoninergici 5 HT2 decât pentru cei dopaminergici D2 şi, pe modele in vivo, o activitate mai mare pentru receptorii 5 HT2 decât pentru cei D2. Studiile electrofiziologice au demonstrat că olanzapina reduce selectiv descărcările neuronilor dopaminergici mezolimbici (A10), având, în acelaşi timp, acţiune slabă asupra căilor striatale (A9) implicate în funcţia motorie. Olanzapina a redus răspunsul de evitare condiţionată, test elocvent pentru activitatea antipsihotică, la doze mai mici decât cele care produc catalepsie, efect care indică reacţii adverse motorii. Spre deosebire de anumite alte antipsihotice, olanzapina determină un răspuns crescut într-un test „anxiolitic”.

Studii de tomografie cu emisie de pozitroni (TEP) la voluntari sănătoşi au evidenţiat, pentru o doză orală unică (10 mg) de olanzapină, un grad de ocupare a receptorilor 5 HT2A mai mare decât a celor dopaminici D2. În plus, un studiu de imagistică SPECT la pacienţi cu schizofrenie a evidenţiat că pacienţii care prezintă răspuns la olanzapină au un grad de ocupare a receptorilor D2 striatali mai mic decât cei care prezintă răspuns la anumite alte antipsihotice şi la risperidonă, dar comparabil cu cei care au răspuns la clozapină.

În ambele studii controlate cu placebo, precum şi în două din cele trei studii controlate cu un comparator, efectuate la peste 2900 pacienţi cu schizofrenie, care au prezentat atât simptome pozitive cât şi negative, olanzapina s-a asociat cu ameliorări superioare semnificative statistic, atât pentru simptomele negative, cât şi pentru cele pozitive.

Într-un studiu comparativ, multinaţional, dublu-orb, care a inclus 1481 pacienţi cu schizofrenie, tulburare shizoafectivăşi tulburări asociate având diferite grade de simptome depresive asociate (valoare bazală a scorului de 16,6 pe Montgomery-Asberg Depression Rating Scale), o analiză secundară prospectivă a modificării scorului dispoziţiei de la momentul iniţierii tratamentului până la încetarea acestuia a demonstrat că îmbunătăţirea acestui scor (p=0,001) este semnificativă statistic în grupul tratat cu olanzapină (-6,0) comparativ cu grupul tratat cu haloperidol (-3,1).

La pacienţii cu episod maniacal sau mixt în cadrul tulburării bipolare, olanzapina a demonstrat eficacitate superioară comparativ cu placebo şi comparativ cu valproat semisodic (divalproex) privind reducerea simptomelor maniacale după 3 săptămâni. Olanzapina a demonstrat şi eficacitate comparabilă cu haloperidolul în ceea ce priveşte proporţia pacienţilor cu remisiune simptomatică a maniei şi depresiei la 6 şi 12 săptămâni. Într-un studiu de asociere terapeutică la pacienţi trataţi cu litiu sau valproat timp de minim 2 săptămâni, asocierea olanzapinei 10 mg (tratament asociat cu litiu sau valproat) a determinat, după 6 săptămâni, o reducere mai mare a simptomelor maniacale decât în cazul monoterapiei cu litiu sau cu valproat.

Într-un studiu de prevenire a recurenţelor episoadelor maniacale cu durata de 12 luni la pacienţi aflaţi în remisiune după tratament cu olanzapinăşi care au fost apoi randomizaţi cu olanzapină sau placebo, olanzapina a demonstrat superioritate semnificativă statistic comparativ cu placebo din punct de vedere al parametrului principal, recurenţa tulburării bipolare. Olanzapina a demonstrat de asemenea avantaj semnificativ statistic comparativ cu placebo în ceea ce priveşte prevenirea recurenţelor episoadelor maniacale sau depresive.

Într-un al doilea studiu cu durata de 12 luni de prevenire a recurenţelor episoadelor maniacale la pacienţi aflaţi în remisie după tratament cu olanzapină în asociere cu litiu şi care au fost apoi randomizaţi cu olanzapină sau litiu în monoterapie, olanzapina a prezentat statistic non-inferioritate faţă de litiu din punct de vedere al parametrului principal, recurenţa tulburării bipolare (olanzapină 30,0%, litiu 38,3%; p=0,055).

Într-un studiu de tratament asociat, cu durata de 18 luni, la pacienţi cu episoade maniacale sau mixte stabilizaţi cu olanzapinăşi un stabilizator de dispoziţie (litiu sau valproat), asocierea de lungă durată dintre olanzapinăşi litiu sau valproat nu a fost semnificativ statistic superioară monoterapiei cu litiu sau valproat în întârzierea recurenţei tulburării bipolare, definită conform criteriilor diagnostice.

Copii şi adolescenţi

Experienţa la adolescenţi (vârsta între 13 şi 17 ani) este limitată la date de eficacitate pe termen scurt în tratamentul schizofreniei (6 săptămâni) şi al maniei ascociate tulburării bipolare I (3 săptămâni), ce au inclus mai puţin de 200 adolescenţi. Olanzapina a fost utilizată într-un interval de dozare flexibil începând de la 2,5 şi ajungând până la 20 mg.zi. În timpul tratamentului cu olanzapină, adolescenţii au crescut semnificativ mai mult în greutate faţă de adulţi. Amplitudinea modificărilor valorilor colesterolului total în condiţii de repaus alimentar, a colesterolului LDL, trigliceridelor şi prolactinei (vezi pct. 4.4 şi 4.8) a fost mai mare la adolescenţi decât la adulţi. Nu există informaţii referitoare la menţinerea efectului şi datele referitoare la siguranţa în administrare pe termen îndelungat sunt limitate (vezi pct. 4.4 şi 4.8).

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Olanzapina se absoarbe bine după administrare orală, atingând concentraţia plasmatică maximă după 5-8 ore. Absorbţia nu este influenţată de alimente. Biodisponibilitatea orală absolută în comparaţie cu administrarea intravenoasă nu a fost determinată.

Olanzapina se metabolizează în ficat, prin conjugare şi oxidare. Metabolitul circulant principal este 10-N-glucuronidul, care nu traversează bariera hemato-encefalică. Enzimele citocromului P450CYP1A2 şi P450-CYP2D6 contribuie la formarea metaboliţilor N-demetil şi 2-hidroximetil care, în studii la animale, au prezentat activitate farmacologică in vivo semnificativ mai mică decât olanzapina. Responsabilă de efectele farmacologice este în principal olanzapina netransformată. La voluntari sănătoşi, după administrare orală, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al olanzapinei a variat în funcţie de vârsta şi sex.

La vârstnici (65 ani şi peste) sănătoşi comparativ cu subiecţii mai tineri, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost mai lung (51,8 ore comparativ cu 33,8 ore), iar clearance-ul a fost mai mic (17,5 l/oră comparativ cu 18,2 l/oră). Variabilitatea farmacocinetică observată la vârstnici se încadrează în domeniul de variaţie pentru subiecţii mai tineri. La 44 pacienţi cu schizofrenie cu vârsta > 65 ani, dozele între 5 şi 20 mg/zi nu s-au asociat cu un profil remarcabil al evenimentelor adverse.

La subiecţii de sex feminin comparativ cu cei de sex masculin, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost ceva mai lung (36,7 ore comparativ cu 32,3 ore) şi clearance-ul a fost mai mic (18,9 l/oră comparativ cu 27,3 l/oră). Cu toate acestea, olanzapina (5-20 mg/zi) a demonstrat un profil de siguranţă comparabil la femei (n=467) şi la barbaţi (n=869).

La pacienţii cu insuficienţă renală (clearance-ul creatininei < 10 ml/min) comparativ cu subiecţii sănătoşi, nu au existat diferenţe semnificative privind timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (37,7 ore comparativ cu 32,4 ore) sau clearance-ul medicamentului (21,2 l/oră comparativ cu 25,0 l/oră). Într-un studiu de echilibru al maselor (aport/excreţie) s-a evidenţiat că aproximativ 57% din olanzapina marcată radioactiv s-a regăsit în urină, în principal ca metaboliţi.

La subiecţi fumători cu insuficienţă hepatică uşoară, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (39,3 ore) a fost prelungit şi clearance-ul (18,0 l/oră) a fost redus comparativ cu subiecţii sănătoşi nefumători (48,8 ore, respectiv 14,1 l/oră).

La subiecţii nefumători, comparativ cu cei fumători (bărbaţi şi femei), timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost prelungit (38,6 ore comparativ cu 30,4 ore) şi clearance-ul a fost redus (18,6 l/oră comparativ cu 27,7 l/oră).

Clearance-ul plasmatic al olanzapinei este mai mic la subiecţii vârstnici comparativ cu cei tineri, la femei comparativ cu bărbaţi şi la nefumători comparativ cu fumători. Cu toate acestea, importanţa impactului vârstei, sexului sau fumatului asupra clearance-ului şi timpului de înjumătăţire plasmatică este mic în comparaţie cu variabilitatea interindividuală generală.

Într-un studiu la subiecţi caucazieni, japonezi şi chinezi, nu au existat diferenţe ale parametrilor farmacocinetici între cele trei populaţii.

Legarea olanzapinei de proteinele plasmatice a fost de aproximativ 93% în intervalul concentraţiilor cuprinse între aproximativ 7 ng/ml şi aproximativ 1000 ng/ml. Olanzapina se leagă predominant de albuminăşi de α1-glicoproteina acidă.

Copii şi adolescenţi

Adolescenţi (vârsta între 13 şi 17 ani): Farmacocinetica olanzapinei este similară la adolescenţi şi adulţi. În studiile clinice, expunerea medie la olanzapină a fost cu aproximativ 27% mai mare la adolescenţi. Diferenţele demografice dintre adolescenţi şi adulţi includ o greutate corporală medie mai micăşi faptul că mai puţini adolescenţi erau fumători. Este posibil ca asemenea factori să contribuie la

o expunere medie mai mare observată în rândul adolescenţilor.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Toxicitate acută (după doză unică)

Semnele de toxicitate orală la rozătoare au fost cele caracteristice pentru neurolepticele cu potenţă mare: hipoactivitate, comă, tremor, convulsii clonice, salivaţie şi pierdere în greutate. Dozele letale medii au fost de aproximativ 210 mg/kg (şoarece) şi de 175 mg/kg (şobolan). Câinii au tolerat doze orale unice de până la 100 mg/kg fără mortalitate. Semnele clinice au inclus sedare, ataxie, tremor, frecvenţă cardiacă crescută, respiraţie dificilă, miozăşi anorexie. La maimuţe, doze orale unice de până la 100 mg/kg au provocat o stare de prostraţie şi, la doze mai mari, semiconştienţă.

Toxicitate după doze repetate

În studii cu durata de până la 3 luni la şoarece şi de până la 1 an la şobolan şi câine, efectele predominante au fost deprimarea SNC, efecte anticolinergice şi tulburări hematologice periferice. Ca efect al deprimării SNC se dezvoltă toleranţa. La doze mari, parametrii de creştere au fost scăzuţi. La şobolan, efectele reversibile concordante cu creşterea prolactinei au inclus reducerea greutăţii ovarelor şi a uterului şi modificări morfologice ale epiteliului vaginal şi glandei mamare.

Toxicitate hematologică: La fiecare specie s-au observat efecte asupra parametrilor hematologici, incluzând reduceri dependente de doză ale numărului leucocitelor circulante la şoarece şi reduceri nespecifice ale numărului leucocitelor circulante la şobolan; cu toate acestea, nu s-au evidenţiat fenomene de citotoxicitate la nivelul măduvei hematopoietice. La câţiva câini trataţi cu 8 sau 10 mg/kg şi zi (expunere totală la olanzapină [ASC] de 12-15 ori mai mare decât pentru doza de 12 mg/zi la om) s-au dezvoltat neutropenie, trombocitopenie sau anemie reversibile. La câinii cu citopenie nu au existat reacţii adverse asupra celulelor progenitoare şi proliferante din măduva osoasă.

Toxicitate asupra funcţiei de reproducere

Olanzapina nu are efecte teratogene. La şobolani masculi sedarea a afectat performanţa funcţiei de reproducere. Perioada fertilă a fost afectată la doze de 1,1 mg/kg (de 3 ori mai mari decât doza maximă la om), iar parametrii de reproducere au fost influenţaţi la şobolanii cărora li s-au administrat 3 mg/kg (de 9 ori doza maximă la om). La puii femelelor de şobolan trataţi cu olanzapină s-au observat întârzieri ale dezvoltării fetale şi reduceri tranzitorii ale activităţii puilor.

Mutagenitate

Olanzapina nu a prezentat potenţial mutagen sau clastogen în întreaga gamă de teste standard, care au inclus teste de mutaţii bacteriene şi teste in vitro şi in vivo la mamifere.

Carcinogenitate

Pe baza rezultatelor studiilor la şoarece şi şobolan, s-a concluzionat că olanzapina nu este carcinogenă.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Nucleul comprimatului Lactoza monohidrat Amidon de porumb Hidroxipropilceluloza Stearat de magneziu

Film Opadry II White care conţine: Hipromeloza (E464) Dioxid de titan (E171) Lactoză monohidrat Poletilenglicol 3000 Glicerol triacetat

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra în ambalajul original.
A se depozita la temperaturi sub 30 ºC.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Blistere din aluminiu ambutisate la rece, în cutii conţinând 28 sau 56 comprimate filmate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

  1. Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
  2. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Fără cerinţe speciale.

Neopharma Limited 57 High Street Odiham Hampshire RG29 1LF Marea Britanie

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/07/426/003 - Olanzapine Neopharma – 5 mg – comprimate filmate - 28 comprimate, pe cutie. EU/1/07/426/004 - Olanzapine Neopharma – 5 mg – comprimate filmate - 56 comprimate, pe cutie.

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 14 Noiembrie 1996

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate despre acest produs medicinal sunt disponibile pe situl web al Agenţiei Europene pentru Medicamente (EMEA) http://www.emea.europa.eu/

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Olanzepine Neopharma 7,5 mg comprimate filmate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat filmat conţine olanzapină 7,5 mg.
Excipient(ţi): Fiecare comprimat fimat conţine 242 mg lactoză monohidrat.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat Comprimate filmate albe, rotunde, biconvexe, inscripţionate "7,5 pe o parte şi "OLZ" pe cealaltă

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Adulţi:

Olanzapina este indicată pentru tratamentul schizofreniei.

La pacienţii care au răspuns iniţial la olanzapină, tratamentul de întreţinere cu olanzapină este eficace
în menţinerea ameliorării clinice.
Olanzapina este indicată în tratamentul episoadelor maniacale moderate până la severe.
Olanzapina este indicată pentru prevenirea recurenţelor la pacienţii cu tulburare bipolară, al căror

episod maniacal a răspuns la tratamentul cu olanzapină (vezi pct. 5.1).

4.2 Doze şi mod de administrare

Adulţi:

Schizofrenie: Doza iniţială recomandată de olanzapină este de 10 mg/zi.

Episoade maniacale: Doza iniţială este de 15 mg ca doză zilnică unică în monoterapie sau de 10 mg pe zi în terapia asociată (vezi pct. 5.1).

Prevenirea recurenţelor în tulburarea bipolară: Doza iniţială recomandată este de 10 mg/zi. Pentru pacienţii la care s-a administrat olanzapină pentru tratamentul episoadelor maniacale, tratamentul de prevenire a recăderilor se continuă cu aceeaşi doză. Dacă apare un nou episod maniacal, mixt sau depresiv, tratamentul cu olanzapină trebuie continuat (cu ajustarea dozelor dacă este necesar) şi dacă starea clinică o impune, se suplimentează medicaţia, pentru tratamentul simptomelor modificărilor de dispoziţie.

În timpul tratamentului schizofreniei, episoadelor maniacale şi prevenirii recurenţelor din tulburarea bipolară, doza zilnică poate fi ajustată în funcţie de starea clinică individuală, în intervalul 5-20 mg/zi. O creştere până la o doză mai mare decât doza iniţială recomandată este indicată numai după reevaluarea clinică adecvatăşi nu trebuie realizată, în general, la intervale mai mici de 24 ore. Olanzapina se poate administra indiferent de orarul meselor, deoarece absorbţia nu este afectată de alimente. La întreruperea tratamentului cu olanzapină trebuie luată în considerare reducerea treptată a dozei.

Copii şi adolescenţi:

Olanzapina nu este recomandata pentru utilizare la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani datorită lipsei datelor privind siguranţa şi eficacitatea. În studiile clinice pe termen scurt,la pacienţii adolescenţi s-a raportat o amplitudine mai mare a creşterii în greutate, a alterării profilului lipidicşi prolactinemiei decât în studiile la pacienţi adulţi (vezi pct. 4.4, 4.8, 5.1 şi 5.2).

Vârstnici:

Nu este indicată folosirea de rutină a unei doze iniţiale mai mici (5 mg/zi), dar aceasta trebuie luată în considerare la pacienţii cu vârsta de 65 ani sau peste, atunci când factorii clinici o justifică (vezi şi pct. 4.4).

Insuficienţă renalăşi/sau hepatică:

La aceşti pacienţi trebuie luată în considerare o doză iniţială mai mică (5 mg). În caz de insuficienţă hepatică moderată (ciroză, clasa Child-Pugh A sau B), doza iniţială trebuie să fie de 5 mg şi poate fi crescută numai cu prudenţă.

Sexul:

Nu este necesar ca doza iniţialăşi intervalul dintre doze să fie modificate de rutină la femei comparativ cu bărbaţii.

Fumători:

Nu este necesar ca doza iniţialăşi intervalul dintre doze să fie modificate de rutină la nefumători în comparaţie cu fumătorii.

În cazul în care este prezent mai mult de un singur factor care ar putea determina metabolizarea mai lentă a medicamentului (sex feminin, vârsta înaintată, nefumător), trebuie luată în considerare posibilitatea unei doze iniţiale mai mici. Atunci când este indicată, creşterea dozelor la aceşti pacienţi trebuie făcută cu prudenţă.

(Vezi şi pct. 4.5 şi pct. 5.2).

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi. Pacienţii cu risc cunoscut de glaucom cu unghi închis.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

În timpul tratamentului antipsihotic, ameliorarea stării clinice a pacientului poate să necesite câteva zile până la câteva săptămâni. Pe durata acestei perioade, pacienţii trebuie monitorizaţi atent.

Psihoza asociată demenţei şi/sau alte tulburări de comportament

Olanzapina nu este autorizată pentru a fi utilizată în tratamentul psihozelor şi/sau tulburărilor de comportament asociate demenţei şi nu se recomandată la acest grup special de pacienţi, deoarece determină creşterea mortalităţii şi a riscului de accident vascular cerebral. În studii clinice controlate cu placebo (cu o durată de 6-12 săptămâni) la pacienţi vârstnici (vârsta medie 78 ani) cu psihoze şi/sau tulburări de comportament asociate demenţei, s-a înregistrat o creştere de 2 ori a incidenţei deceselor la pacienţii trataţi cu olanzapină comparativ cu cei la care s-a administrat placebo (3,5%, respectiv 1,5%). Incidenţa crescută a deceselor nu a fost asociată cu doza de olanzapină administrată (doza medie zilnică 4,4 mg) sau cu durata tratamentului. Factorii de risc care pot predispune această grupă de pacienţi la creşterea mortalităţii includ vârsta >65 ani, disfagia, sedarea, malnutriţia şi deshidratarea, afecţiunile pulmonare (de exemplu pneumonia de aspiraţie sau cu altă etiologie) sau utilizarea concomitentă a benzodiazepinelor. Cu toate acestea, independent de factorii de risc enumeraţi, incidenţa deceselor a fost mai mare în rândul pacienţilor trataţi cu olanzapină comparativ cu cei la care s-a administrat placebo.

În aceleaşi studii s-au raportat evenimente adverse cerebrovasculare (EACV, de exemplu accident vascular cerebral, accident ischemic tranzitor) inclusiv decese. S-a înregistrat o creştere de 3 ori a EACV la pacienţii trataţi cu olanzapină comparativ cu cei la care s-a administrat placebo (1,3%, respectiv 0,4%). Toţi pacienţii trataţi cu olanzapină sau la care s-a administrat placebo şi care au prezentat evenimente adverse cerebrovasculare aveau factori de risc pre-existenţi. Vârsta > 75 ani şi demenţa de tip vascular/mixtă au fost identificaţi ca factori de risc asociaţi tratamentului cu olanzapină pentru apariţia EACV. În aceste studii clinice nu s-a stabilit eficacitatea olanzapinei.

Boala Parkinson

Nu se recomandă utilizarea olanzapinei în tratamentul psihozei asociate cu agoniştii dopaminergici la pacienţii cu boala Parkinson. În studiile clinice, s-a raportat foarte frecvent şi mai frecvent decât cu placebo agravarea simptomatologiei parkinsoniene şi a halucinaţiilor (vezi şi 4.8 Reacţii adverse), iarolanzapina nu a fost mai eficace decât placebo în tratamentul simptomelor psihotice. În aceste studii clinice, iniţial a fost necesar ca pacienţii să fie stabili la cea mai mică doză eficace de medicaţie antiparkinsoniană (agonist dopaminergic) şi să rămână cu aceleaşi medicaţii şi doze de antiparkinsoniene pe întreaga durată a studiului. S-a iniţiat administrarea de olanzapină cu o doză de 2,5 mg/zi care a fost crescută treptat până la maxim 15 mg/zi, în funcţie de aprecierea investigatorului.

Sindrom Neuroleptic Malign (SNM)

SNM este o afecţiune care pune viaţa în pericol, asociată cu medicaţia antipsihotică. Cazuri rare raportate ca SNM au fost, de asemenea, asociate cu tratamentul cu olanzapină. Manifestările clinice ale SNM sunt hiperpirexie, rigiditate musculară, alterarea stării mintale şi semne de instabilitate vegetativă (puls neregulat sau oscilaţii tensionale, tahicardie, diaforezăşi disritmii cardiace). Alte semne pot include creşterea creatinfosfokinazei, mioglobinurie (rabdomioliză) şi insuficienţă renală acută. Dacă bolnavul dezvoltă semne şi simptome care indică SNM sau prezintă febră mare inexplicabilă fără alte manifestări clinice ale SNM, toate medicamentele antipsihotice, inclusiv olanzapina, trebuie întrerupte.

Hiperglicemie şi diabet zaharat

Rar s-au raportat hiperglicemie şi/sau apariţia sau agravarea diabetului zaharat preexistent, asociate ocazional cu cetoacidoză sau comă, inclusiv unele cazuri letale (vezi pct. 4.8). În unele cazuri, s-a raportat creşterea iniţială a greutăţii corporale care poate fi un factor predispozant. Se recomandă o monitorizare clinică adecvată, în concordanţă cu ghidurile privind utilizarea medicamentelor antipsihotice. Pacienţii trataţi cu oricare antipsihotice, inclusiv OLANZAPINE NEOPHARMA, trebuie monitorizaţi pentru apariţia semnelor şi simptomelor de hiperglicemie (ca de exemplu polidipsie, poliurie, polifagie şi stare de slăbiciune), iar la pacienţii diabetici şi la pacienţii cu factori de risc pentru apariţia diabetului zaharat se recomandă monitorizarea clinică adecvată pentru detectarea deteriorării controlului glicemic. Greutatea corporală trebuie monitorizată regulat.

Alterări ale profilului lipidic

În studiile clinice controlate placebo s-au observat alterări nedorite ale profilului lipidic în rândul pacienţilor trataţi cu olanzapină (vezi pct. 4.8). Alterările profilului lipidic trebuie abordate după cum este indicat din punct de vedere clinic, în special la pacienţii cu dislipidemii precum şi la pacienţii cu factori de risc pentru apariţia tulburărilor lipidice. Pacienţii trataţi cu oricare antipsihotice, inclusiv OLANZAPINE NEOPHARMA, trebuie monitorizaţi periodic pentru evaluarea concentraţiei plasmatice a lipidelor în concordanţă cu ghidurile privind utilizarea medicamentelor antipsihotice.

Activitate anticolinergică Cu toate că olanzapina a demonstrat activitate anticolinergică in vitro, experienţa din studiile clinice a evidenţiat o frecvenţă mică a evenimentelor legate de această acţiune. Cu toate acestea, deoarece experienţa clinică cu olanzapină la pacienţii cu boli asociate este limitată, se recomandă prudenţă în prescrierea medicamentului la pacienţii cu hipertrofie de prostată, ileus paralitic şi afecţiuni înrudite.

Funcţia hepatică

S-au constatat frecvent creşteri tranzitorii, asimptomatice ale valorilor transaminazelor hepatice ALAT şi ASAT, în special în perioada de început a tratamentului. Este necesară prudenţă la pacienţii cu valori ale ALAT şi/sau ASAT crescute, la pacienţii cu semne şi simptome de insuficienţă hepatică, la pacienţii cu afecţiuni pre-existente care se asociază cu o rezervă funcţională hepatică limitatăşi la pacienţii trataţi cu medicamente cu potenţial hepatotoxic. În caz de valori crescute ale ALAT şi/sau ASAT în timpul tratamentului, trebuie instituită monitorizarea şi trebuie luată în considerare reducerea dozei. În cazurile în care s-a diagnosticat o hepatită (incluzând forme prin afectare hepatocelulară, prin colestază sau prin mecanism mixt), tratamentul cu olanzapină trebuie întrerupt.

Neutropenie

Este necesară prudenţă la pacienţii cu valori scăzute ale numărului de leucocite şi/sau de neutrofile, indiferent de cauză, la pacienţii trataţi cu medicamente cunoscute că determină neutropenie, la pacienţii cu antecedente de toxicitate/deprimare medulară determinate de medicamente, la pacienţii cu deprimare medulară provocată de boli concomitente, radioterapie sau chimioterapie şi la pacienţii cu hipereozinofilie sau cu boli mieloproliferative. În cazul în care olanzapina s-a administrat concomitent cu valproat s-a raportat frecvent neutropenie (vezi pct. 4.8).

Întreruperea tratamentului

În cazul în care administrarea olanzapinei se întrerupe brusc, s-au raportat foarte rar (<0,01%) simptome acute cum ar fi transpiraţii, insomnie, tremor, anxietate, greaţă sau vărsături.

Intervalul QT

În studiile clinice, la pacienţii trataţi cu olanzapină comparativ cu cei la care s-a administrat placebo prelungirea semnificativă clinic a intervalului QTc (corecţia tip Fridericia a intervalului QT [QTcF] ≥500 milisecunde [msec] în orice moment post-evaluare iniţială la pacienţii cu valori iniţiale ale QTcF<500 msec) a fost mai puţin frecventă (0,1% până la 1%), fără diferenţe semnificative asupra evenimentelor cardiace asociate. Cu toate acestea, similar altor antipsihotice, este necesară prudenţă când olanzapina se prescrie în asociere cu medicamente cunoscute ca prelungind intervalul QTc, în special la pacienţii vârstnici, la pacienţii cu sindrom QT prelungit congenital, cu insuficienţă cardiacă congestivă, hipertrofie cardiacă, hipokaliemie sau hipomagneziemie.

Tromboembolism

Asocierea temporală dintre tratamentul cu olanzapinăşi tromboembolismul venos s-a raportat foarte rar (<0,01%). Nu s-a stabilit o relaţie cauzală între apariţia tromboembolismului venos şi tratamentul cu olanzapină. Cu toate acestea, deoarece pacienţii cu schizofrenie prezintă adesea factori de risc pentru tromboembolism venos, toţi factorii de risc de TEV, ca de exemplu imobilizarea pacienţilor, trebuie identificaţi şi trebuie luate măsurile preventive necesare.

Activitatea generală asupra SNC

Ca urmare a efectelor olanzapinei în primul rând asupra sistemului nervos central (SNC), este necesară prudenţă atunci când aceasta se administrează în asociere cu alte medicamente cu acţiune centralăşi cu alcoolul etilic. Deoarece prezintă antagonism dopaminergic in vitro, olanzapina poate să acţioneze antagonist faţă de efectele agoniştilor dopaminergici direcţi şi indirecţi.

Convulsii

Olanzapina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii cu antecedente convulsive sau la cei expuşi unor factori care pot să scadă pragul convulsivant. La pacienţii trataţi cu olanzapină s-a raportat rareori apariţia convulsiilor. În majoritatea acestor cazuri s-au raportat antecedente convulsive sau factori de risc pentru convulsii.

Diskinezie tardivă

În studiile comparative cu durată de un an sau mai puţin, olanzapina s-a asociat cu o frecvenţă mai mică, semnificativă statistic, a diskineziei iatrogene. Cu toate acestea, riscul de diskinezie tardivă creşte odată cu expunerea pe termen lung şi, în consecinţă, dacă la un pacient tratat cu olanzapină apar semne sau simptome de diskinezie tardivă, trebuie luată în considerare reducerea dozei sau întreruperea medicamentului. Simptomele se pot accentua în timp sau apar chiar după întreruperea tratamentului.

Hipotensiune arterială posturală

În studiile clinice cu olanzapină la pacienţii vârstnici s-a observat rareori hipotensiune arterială posturală. Ca şi în cazul altor antipsihotice, se recomandă determinarea periodică a tensiunii arteriale la pacienţii în vârsta peste 65 ani.

Utilizarea la copii şi adolescenţicu vârsta sub 18 ani

Olanzapina nu este indicată pentru a fi utilizată în tratamentul copiilor şi adolescenţilor. Studii efectuate la pacienţi cu vârsta cuprinsă între 13 şi17 ani au evidenţiat diverse reacţii adverse, incluzând creştere în greutate, modificări ale parametrilor metabolici şi creşteri ale valorilor concentraţiei de prolactină. Nu au fost studiate efectele pe termen lung asociate cu aceste evenimente şi ca urmare acestea rămân necunoscute (vezi pct. 4.8 şi 5.1).

Lactoză

Comprimatele de OLANZAPINE NEOPHARMA conţin lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază Lapp sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Studiile privind interacţiunile s-au efectuat doar la adulţi.

Interacţiuni potenţiale care afectează olanzapina

Deoarece olanzapina este metabolizată de către CYP1A2, substanţele care pot induce sau inhiba specific această izoenzimă pot afecta farmacocinetica olanzapinei.

Inducţia CYP1A2

Metabolizarea olanzapinei poate fi indusă de fumat şi de carbamazepină, ceea ce poate reduce concentraţiile olanzapinei. S-a observat numai creşterea uşoară până la moderată a clearance-ului olanzapinei. Consecinţele clinice sunt, probabil, limitate, dar se recomandă monitorizarea clinicăşi, dacă este necesar, se poate lua în considerare creşterea dozei de olanzapină (vezi pct. 4.2).

Inhibiţia CYP1A2

S-a evidenţiat că fluvoxamina, un inhibitor specific al CYP1A2, inhibă semnificativ metabolizarea olanzapinei. Creşterea medie a Cmax a olanzapinei după fluvoxamină a fost de 54% la femeile nefumătoare şi de 77% la bărbaţii fumători. Creşterea medie a ASC a olanzapinei, a fost de 52%, respectiv 108%. La pacienţii care folosesc fluvoxamină sau orice alţi inhibitori ai CYP1A2, cum ar fi ciprofloxacina, trebuie luată în considerare o doză iniţială mai mică de olanzapină. Trebuie avută în vedere scăderea dozei de olanzapină dacă se instituie un tratament cu un inhibitor de CYP1A2.

Reducerea biodisponibilităţii

Cărbunele activat reduce biodisponibilitatea după administrarea orală a olanzapinei cu 50 până la 60% şi trebuie administrat cu cel puţin 2 ore înainte sau după olanzapină.

S-a constatat că fluoxetina (un inhibitor al CYP2D6), dozele unice de antiacide (aluminiu, magneziu) sau cimetidina nu afectează semnificativ farmacocinetica olanzapinei.

Potenţialul ca olanzapina să afecteze alte medicamente

Olanzapina poate antagoniza efectele agoniştilor direcţi sau indirecţi ai dopaminei.

Olanzapina nu inhibă in vitro principalele izoenzime CYP450 (de exemplu, 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Astfel, nu se aşteaptă o interacţiune specială, fapt verificat prin studiile in vivo, în care nu s-a constatat inhibarea metabolizării următoarelor substanţe active: antidepresive triciclice (reprezentând în special calea CYP2D6), warfarină (CYP2C9), teofilină (CYP1A2) sau diazepam (CYP3A4 şi 2C19).

Olanzapina nu a prezentat interacţiuni atunci când a fost asociată cu litiu sau biperiden.

Monitorizarea terapeutică a concentraţiilor plasmatice ale valproatului nu a indicat necesitatea unei ajustări a dozei de valproat după introducerea concomitentă a olanzapinei.

Activitatea generală a SNC

Este necesară prudenţă la pacienţii care consumă băuturi alcoolice sau sunt în tratament cu medicamente care pot determina deprimarea sistemului nervos central.

Utilizarea concomitentă a olanzapinei cu medicamente anti-parkinsoniene la pacienţi boală Parkinson şi demenţă nu este recomandată (vezi pct. 4.4).

Intervalul QTc

Este necesară prudenţă dacă olanzapina se administrează concomitent cu medicamente cunoscute că determină prelungirea intervalului QTc (vezi pct. 4.4).

4.6 Sarcina şi alăptarea

Nu există studii adecvate şi bine controlate la femeile gravide. Pacientelor trebuie să li se recomande să-şi anunţe medicul dacă devin gravide sau intenţionează să devină gravide în timpul tratamentului cu olanzapină. Cu toate acestea, deoarece experienţa la om este limitată, olanzapina nu trebuie folosită în timpul sarcinii decât dacă beneficiul potenţial justifică riscul potenţial pentru făt.

S-au primit foarte rar raportări spontane cu privire la tremor, hipertonie, letargie şi somnolenţă, la sugari născuţi din mame care au utilizat olanzapină în cursul celui de-al 3-lea trimestru de sarcină.

Într-un studiu la femei sănătoase care alăptau, olanzapina s-a excretat în lapte. Expunerea medie a sugarului (mg/kg) la concentraţia de echilibru a fost estimată la 1,8% din doza de olanzapină de la mamă (mg/kg). Pacientelor trebuie să li se recomande să nu alăpteze în timpul tratamentului cu olanzapină.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Deoarece olanzapina poate produce somnolenţăşi ameţeală, pacienţii trebuie avertizaţi în legătura cu operarea utilajelor, inclusiv a autovehiculelor.

4.8 Reacţii adverse

Adulţi

Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent (observate la ≥ 1% dintre pacienţi) în studii clinice asociate cu utilizarea olanzapinei au fost somnolenţa, creşterea în greutate, eozinofilia, creşterea nivelurilor prolactinei, colesterolului, glucozei şi trigliceridelor (vezi pct. 4.4), glucozuria, creşterea apetitului alimentar, ameţeala, akatizia, parkinsonismul (vezi pct. 4.4), diskinezia, hipotensiunea ortostatică, efectele anticolinergice, creşterile tranzitorii asimptomatice ale transaminazelor hepatice (vezi pct. 4.4), erupţiile cutanate, astenia, oboseala şi edemele.

Următorul tabel prezintă reacţiile adverse şi investigaţiile de laborator observate în timpul studiilor clinice precum şi în urma raportărilor spontane. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Frecvenţa evenimentelor listate este definită după cum urmează: foarte frecvente (≥10%), frecvente (≥1% şi <10%), mai puţin frecvente (≥0,1% şi <1%), rare (≥0,01 şi <0,1%), foarte rare (<0,01%), frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele existente).

Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Necunoscută
Tulburări hematologice şi limfatice
Eozinofilie Leucopenie Neutropenie Trombocitopenie
Tulburări ale sistemului imunitar
Reacţie alergică
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Creştere în greutate1 Valori crescute ale colesterolului2,3 Valori crescute ale glucozei4 Valori crescute ale trigliceridelor2,5 Glucozurie Apetit alimentar crescut Apariţia sau exacerbarea diabetului zaharat asociat ocazional cu cetoacidoză sau comă, inclusiv unele decese (vezi pct. 4.4) Hipotermie
Tulburări ale sistemului nervos
Somnolenţă Ameţeli Akatizie6 Parkinsonism6 Dyskinezie6 Convulsii în majoritatea cazurilor în care s-a raportat un risc de convulsii sau de factori de risc pentru apariţia convulsiilor Sindrom neuroleptic malign (vezi pct. 4.4) Distonie (incluzând mişcări oculogire) Diskinezie tardivă Simptomatologie dată de întreruperea tratamentului7
Tulburări cardiace
Bradicardie Prelungirea intervalului QTc (vezi pct. 4.4) Tahicardie/fibrilaţie ventriculară, moarte subită (vezi pct. 4.4)
Tulburări vasculare
Hipotensiune arterială ortostatică Tromboembolism (incluzând embolism pulmonar şi tromboză venoasă profundă)
Tulburări gastrointestinale
Efecte anticolinergice uşoare, tranzitorii incluzând constipaţie şi uscăciunea gurii Pancreatită
Tulburări hepatobiliare
Creşteri tranzitorii, asimptomatice ale transaminazelor hepatice (ALAT, ASAT), în special la iniţierea tratamentului (vezi pct. 4.4) Hepatită (incluzând forme prin afectare hepatocelulară, prin colestază sau prin mecanism mixt)
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Erupţie cutanată Reacţii de fotosensibilizare Alopecie
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Rabdomioliză
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Iniţierea ezitantă a micţiunii
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Priapism
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Astenie Oboseală Edeme
Investigaţii diagnostice
Concentraţii plasmatice crescute ale prolactinei8 Creşterea valorilor creatin fosfokinazei Creşterea valorilor bilirubinei totale Creşterea valorilor fosfatazei alcaline

1Creşterea semnificativă în greutate a fost observată iniţial la toate categoriile de Indici de Masă Corporală (IMC). Creşterea în greutate ≥ 7% faţă de masa corporală iniţială a fost foarte frecventă iar creşterea ≥ 15% faţă de masa corporală iniţială a fost frecventă. Creşterea în greutate ≥ 25% faţă de momentul iniţial a fost observată foarte frecvent la pacienţii trataţi pe termen lung.

2Creşterile medii ale lipidelor à jeun (colesterol total, colesterol LDL şi trigliceride) au fost mai mari la pacienţii ce nu au prezentat modificări iniţiale ale lipidelor.

3Observată pentru valori iniţiale normale à jeun (< 5,17 mmol/l) care au atins valori crescute (≥ 6,2 mmol/l). Modificările valorilor iniţiale ale colesterolului à jeun de la valori limită (≥ 5,17 mmol/l - < 6,2 mmol/l) la valori crescute (≥ 6,2 mmol/l) au fost frecvente.

4Observată pentru valori iniţiale normale ale glicemiei à jeun ( < 5,56 mmol/l) care au atins valori crescute ( ≥ 7 mmol/l). Modificările glicemiei iniţiale à jeun de la valori la limită (≥ 5,56 - > 7 mmol/l) la valori crescute (≥ 7 mmol/l) au fost foarte frecvente.

5Observată pentru valori iniţiale normale à jeun (< 1,69 mmol/l) care au atins valori crescute (≥ 2,26 mmol/l). Modificările valorilor iniţiale ale trigliceridelor à jeun de la valori limită (≥ 1,69 mmol/l - < 2,26 mmol/l) la valori crescute (≥ 2,26 mmol/l) au fost foarte frecvente.

6În studii clinice, incidenţa parkinsonismului şi distoniei la pacienţii trataţi cu olanzapină a fost mai mare numeric, dar nu a fost semnificativ statistic diferită faţă de placebo. Pacienţii trataţi cu olanzapină au prezentat o incidenţă mai mică a parkinsonismului, akatisiei şi distoniei comparativ cu pacienţii trataţi cu doze progresive de haloperidol. În absenţa unor informaţii detaliate privind antecedente individuale preexistente de tulburări motorii extrapiramidale acute şi tardive, în prezent nu se poate concluziona că olanzapina produce mai puţin diskinezie tardivăşi/sau alte sindroame extrapiramidale tardive.

7Simptome acute precum transpiraţii, insomnie,tremor,anxietate, greaţă şi vărsături au fost raportate atunci când olanzapina a fost întreruptă brusc.

8Manifestările clinice asociate (de ex., ginecomastia, galactoreea şi mărirea sânilor) au fost rare. La majoritatea pacienţilor valorile au revenit în limitele normale fără întreruperea tratamentului.

Expunere îndelungată (cel puţin 48 săptămâni)

Proporţia pacienţilor care au înregistrat modificări nedorite, semnificative clinic ale creşterii în greutate, glicemiei, raportului colesterol total/LDL/HDL sau trigliceridelor, a crescut de-a lungul timpului. La pacienţii adulţi care au încheiat o perioada de tratament de 9-12 luni, rata de creştere a valorilor medii ale glicemiei s-a încetinit după aproximativ 4-6 luni.

Informaţii suplimentare referitoare la grupe speciale de pacienţi

În studiile clinice la pacienţi vârstnici cu demenţă, tratamentul cu olanzapină comparativ cu placebo s-a asociat cu o incidenţă crescută a deceselor şi a evenimentelor adverse cerebrovasculare (vezi şi pct. 4.4). Reacţiile adverse foarte frecvente asociate cu utilizarea olanzapinei la acest grup de pacienţi au fost tulburările de mers şi căderile. Frecvent s-au observat pneumonie, creşterea temperaturii corpului, letargie, eritem, halucinaţii vizuale şi inconţinenţă urinară.

În studiile clinice la pacienţii cu psihoză indusă medicamentos (agonist dopaminergic) asociată cu boala Parkinson, s-au raportat foarte frecvent şi mai frecvent decât după administrarea de placebo agravarea simptomatologiei parkinsoniene şi a halucinaţiilor.

Într-un studiu clinic la pacienţi cu manie bipolară, terapia asociată cu valproat şi olanzapină a dus la o incidenţă de 4,1% a neutropeniei; un factor potenţial care a contribuit la aceasta este concentraţia plasmatică crescută a valproatului. Olanzapina administrată cu litiu sau valproat a dus la creşterea frecvenţei (>10%) tremorului, xerostomiei, creşterii apetitului alimentar şi creşterii în greutate. De asemenea, s-au raportat frecvent (1% până la 10%) tulburări de vorbire. În timpul tratamentului cu olanzapină în asociere cu litiu sau divalproex, în faza tratamentului acut (până la 6 săptămâni) la 17,4% dintre pacienţi s-a produs o creştere de ≥7% a greutăţii corporale faţă de valoarea iniţială. Tratamentul îndelungat cu olanzapină (până la 12 luni) pentru prevenirea recurenţelor la pacienţii cu tulburare bipolară s-a asociat la 39,9% dintre pacienţi cu o creştere de ≥7% a greutăţii corporale faţă de momentul iniţierii tratamentului.

Copii şi adolescenţi

Olanzapina nu este indicată pentru tratamentul copiilor şi adolescenţilor sub 18 ani. Chiar dacă nu s-au efectuat studii clinice menite să compare adolescenţii cu adulţii, informaţiile din studiile clinice la adolescenţi au fost comparate cu cele la populaţia adultă.

Următorul tabel sumarizează reacţiile adverse raportate cu o frecvenţă mai mare la pacienţii adolescenţi (vârsta 13-17 ani) faţă de cei adulţi sau reacţii adverse identificate doar în cadrul studiilor la pacienţi adolescenţi. Creşterea în greutate semnificativă din punct de vedere clinic pare să apară mai frecvent în rândul adolescenţilor faţă de adulţii ce au avut expuneri comparabile. Amploarea creşterii în greutate şi proporţia pacienţilor adolescenţi care au avut creşteri în greutate semnificative clinic au fost mai mari în cazul expunerii îndelungate (cel puţin 24 săptămâni) decât în cazul expunerilor de scurtă durată.

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Frecvenţa evenimentelor listate este definită după cum urmează: foarte frecvente (≥10%), frecvente (≥1% şi <10%).

Tulburări metabolice şi de nutriţie Foarte frecvente: Creştere în greutate9 , creşterea concentraţiei trigliceridelor10, apetit alimentar crescut. Frecvente: Valori crescute ale colesterolului11 .
Tulburări ale sistemului nervos Foarte frecvente: Sedare (incluzând hipersomnie, letargie, sedare, somnolenţă).
Tulburări gastro-intestinale Frecvente: Xerostomie.
Tulburări hepatobiliare Foarte frecvente: Creşteri ale transaminazelor hepatice (ALAT/ASAT, vezi pct. 4.4).
Investigaţii diagnostice Foarte frecvente: Scăderea bilirubinei totale, creşterea GGT, niveluri plasmatice crescute ale prolactinei12 .

9Creşterea în greutate ≥ 7% faţă de masa corporală iniţială a fost foarte frecventă, iar creşterea ≥ 15% faţă de masa corporală iniţială a fost frecventă. În cazul expunerii îndelungate (cel puţin 24 săptămâni), aproximativ jumătate dintre pacienţii adolescenţi au avut o creştere în greutate ≥ 15% şi aproape o treime o creştere ≥ 25% faţă de masa corporală iniţială. În cadrul pacienţilor adolescenţi, creşterea medie în greutate a avut cea mai mare valoare în rândul pacienţilor care la momentul iniţial erau supraponderali sau obezi.

10Observată pentru valori iniţiale normale à jeun (< 1,016 mmol/l) care au atins valori crescute (≥ 1,467 mmol/l) şi modificările valorilor iniţiale ale trigliceridelor à jeun de la valori limită (≥ 1,016 mmol/l - < 1,467 mmol/l) la valori crescute (≥ 1,467 mmol/l) au fost foarte frecvente.

11Observată frecvent pentru valori iniţiale normale à jeun (< 4,39 mmol/l) care au atins valori crescute (≥ 5,17 mmol/l). Modificările valorilor iniţiale ale colesterolului à jeun de la valori limită (≥ 4,39 mmol/l - < 5,17 mmol/l) la valori crescute (≥ 5,17 mmol/l) au fost foarte frecvente.

12Niveluri plasmatice crescute ale prolactinei au fost raportate la 47,4% dintre pacienţii adolescenţi.

4.9 Supradozaj

Semne şi simptome

Simptomele de supradozaj foarte frecvente (incidenţa >10%) includ tahicardie, agitaţie/agresivitate, dizartrie, diferite simptome extrapiramidale şi pierderea conştienţei, de la sedare până la comă.

Alte manifestări semnificative de supradozaj sunt delir, convulsii, comă, sindrom neuroleptic malign posibil, deprimare respiratorie, aspiraţie traheobronşică, hipertensiune sau hipotensiune arterială, aritmii cardiace (< 2% din cazurile de supradozaj) şi stop cardiorespirator. S-au raportat cazuri letale în urma unui supradozaj acut de numai 450 mg, dar s-a raportat şi supravieţuirea după un supradozaj acut de aproximativ 2 g de olanzapină administrată oral.

Tratamentul supradozajului

Nu există un antidot specific pentru olanzapină. Nu se recomandă provocarea de vărsături. Pot fi indicate măsurile standard pentru tratamentul supradozajului (de exemplu, spălături gastrice, administrarea de cărbune activat). S-a demonstrat că administrarea concomitentă a cărbunelui activat reduce biodisponibilitatea orală a olanzapinei cu 50-60%.

Trebuie instituit tratament simptomatic şi monitorizarea funcţiilor vitale în funcţie de starea clinică, incluzând tratamentul hipotensiunii arteriale şi a colapsului circulator şi susţinerea funcţiei respiratorii. A nu se utiliza adrenalină, dopamină sau alte simpatomimetice beta-agoniste, deoarece stimularea beta poate agrava hipotensiunea arterială. Este necesară monitorizare cardiovasculară, pentru evidenţierea unor posibile aritmii. Supravegherea şi monitorizarea medicală strictă trebuie continuate până când pacientul este recuperat din punct de vedere clinic.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: diazepine, oxazepine şi tiazepine, cod ATC: N05A H03.

Olanzapina este un antipsihotic, antimaniacal şi stabilizator de dispoziţie cu profil farmacologic larg, care include mai multe sisteme de receptori.

În studiile preclinice, olanzapina a demonstrat afinitate faţă de unii receptori (Ki < 100 nM) pentru serotonină 5 HT2A/2C; 5 HT3, 5 HT6; pentru dopamină D1, D2, D3, D4, D5; pentru receptorii colinergici muscarinici m1-m5; pentru receptorii α1 adrenergici; pentru receptorii histaminergici H1. Studiile comportamentale cu olanzapină la animale au evidenţiat că aceasta prezintă antagonism 5 HT serotoninergic, dopaminergic şi colinergic, în concordanţă cu profilul legării de receptori. Pe modele in vitro olanzapina a demonstrat o afinitate mai mare pentru receptorii serotoninergici 5 HT2 decât pentru cei dopaminergici D2 şi, pe modele in vivo, o activitate mai mare pentru receptorii 5 HT2 decât pentru cei D2. Studiile electrofiziologice au demonstrat că olanzapina reduce selectiv descărcările neuronilor dopaminergici mezolimbici (A10), având, în acelaşi timp, acţiune slabă asupra căilor striatale (A9) implicate în funcţia motorie. Olanzapina a redus răspunsul de evitare condiţionată, test elocvent pentru activitatea antipsihotică, la doze mai mici decât cele care produc catalepsie, efect care indică reacţii adverse motorii. Spre deosebire de anumite alte antipsihotice, olanzapina determină un răspuns crescut într-un test „anxiolitic”.

Studii de tomografie cu emisie de pozitroni (TEP) la voluntari sănătoşi au evidenţiat, pentru o doză orală unică (10 mg) de olanzapină, un grad de ocupare a receptorilor 5 HT2A mai mare decât a celor dopaminici D2. În plus, un studiu de imagistică SPECT la pacienţi cu schizofrenie a evidenţiat că pacienţii care prezintă răspuns la olanzapină au un grad de ocupare a receptorilor D2 striatali mai mic decât cei care prezintă răspuns la anumite alte antipsihotice şi la risperidonă, dar comparabil cu cei care au răspuns la clozapină.

În ambele studii controlate cu placebo, precum şi în două din cele trei studii controlate cu un comparator, efectuate la peste 2900 pacienţi cu schizofrenie, care au prezentat atât simptome pozitive cât şi negative, olanzapina s-a asociat cu ameliorări superioare semnificative statistic, atât pentru simptomele negative, cât şi pentru cele pozitive.

Într-un studiu comparativ, multinaţional, dublu-orb, care a inclus 1481 pacienţi cu schizofrenie, tulburare shizoafectivăşi tulburări asociate având diferite grade de simptome depresive asociate (valoare bazală a scorului de 16,6 pe Montgomery-Asberg Depression Rating Scale), o analiză secundară prospectivă a modificării scorului dispoziţiei de la momentul iniţierii tratamentului până la încetarea acestuia a demonstrat că îmbunătăţirea acestui scor (p=0,001) este semnificativă statistic în grupul tratat cu olanzapină (-6,0) comparativ cu grupul tratat cu haloperidol (-3,1).

La pacienţii cu episod maniacal sau mixt în cadrul tulburării bipolare, olanzapina a demonstrat eficacitate superioară comparativ cu placebo şi comparativ cu valproat semisodic (divalproex) privind reducerea simptomelor maniacale după 3 săptămâni. Olanzapina a demonstrat şi eficacitate comparabilă cu haloperidolul în ceea ce priveşte proporţia pacienţilor cu remisiune simptomatică a maniei şi depresiei la 6 şi 12 săptămâni. Într-un studiu de asociere terapeutică la pacienţi trataţi cu litiu sau valproat timp de minim 2 săptămâni, asocierea olanzapinei 10 mg (tratament asociat cu litiu sau valproat) a determinat, după 6 săptămâni, o reducere mai mare a simptomelor maniacale decât în cazul monoterapiei cu litiu sau cu valproat.

Într-un studiu de prevenire a recurenţelor episoadelor maniacale cu durata de 12 luni la pacienţi aflaţi în remisiune după tratament cu olanzapinăşi care au fost apoi randomizaţi cu olanzapină sau placebo, olanzapina a demonstrat superioritate semnificativă statistic comparativ cu placebo din punct de vedere al parametrului principal, recurenţa tulburării bipolare. Olanzapina a demonstrat de asemenea avantaj semnificativ statistic comparativ cu placebo în ceea ce priveşte prevenirea recurenţelor episoadelor maniacale sau depresive.

Într-un al doilea studiu cu durata de 12 luni de prevenire a recurenţelor episoadelor maniacale la pacienţi aflaţi în remisie după tratament cu olanzapină în asociere cu litiu şi care au fost apoi randomizaţi cu olanzapină sau litiu în monoterapie, olanzapina a prezentat statistic non-inferioritate faţă de litiu din punct de vedere al parametrului principal, recurenţa tulburării bipolare (olanzapină 30,0%, litiu 38,3%; p=0,055).

Într-un studiu de tratament asociat, cu durata de 18 luni, la pacienţi cu episoade maniacale sau mixte stabilizaţi cu olanzapinăşi un stabilizator de dispoziţie (litiu sau valproat), asocierea de lungă durată dintre olanzapinăşi litiu sau valproat nu a fost semnificativ statistic superioară monoterapiei cu litiu sau valproat în întârzierea recurenţei tulburării bipolare, definită conform criteriilor diagnostice.

Copii şi adolescenţi

Experienţa la adolescenţi (vârsta între 13 şi 17 ani) este limitată la date de eficacitate pe termen scurt în tratamentul schizofreniei (6 săptămâni) şi al maniei ascociate tulburării bipolare I (3 săptămâni), ce au inclus mai puţin de 200 adolescenţi. Olanzapina a fost utilizată într-un interval de dozare flexibil începând de la 2,5 şi ajungând până la 20 mg.zi. În timpul tratamentului cu olanzapină, adolescenţii au crescut semnificativ mai mult în greutate faţă de adulţi. Amplitudinea modificărilor valorilor colesterolului total în condiţii de repaus alimentar, a colesterolului LDL, trigliceridelor şi prolactinei (vezi pct. 4.4 şi 4.8) a fost mai mare la adolescenţi decât la adulţi. Nu există informaţii referitoare la menţinerea efectului şi datele referitoare la siguranţa în administrare pe termen îndelungat sunt limitate (vezi pct. 4.4 şi 4.8).

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Olanzapina se absoarbe bine după administrare orală, atingând concentraţia plasmatică maximă după 5-8 ore. Absorbţia nu este influenţată de alimente. Biodisponibilitatea orală absolută în comparaţie cu administrarea intravenoasă nu a fost determinată.

Olanzapina se metabolizează în ficat, prin conjugare şi oxidare. Metabolitul circulant principal este 10-N-glucuronidul, care nu traversează bariera hemato-encefalică. Enzimele citocromului P450CYP1A2 şi P450-CYP2D6 contribuie la formarea metaboliţilor N-demetil şi 2-hidroximetil care, în studii la animale, au prezentat activitate farmacologică in vivo semnificativ mai mică decât olanzapina. Responsabilă de efectele farmacologice este în principal olanzapina netransformată. La voluntari sănătoşi, după administrare orală, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al olanzapinei a variat în funcţie de vârsta şi sex.

La vârstnici (65 ani şi peste) sănătoşi comparativ cu subiecţii mai tineri, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost mai lung (51,8 ore comparativ cu 33,8 ore), iar clearance-ul a fost mai mic (17,5 l/oră comparativ cu 18,2 l/oră). Variabilitatea farmacocinetică observată la vârstnici se încadrează în domeniul de variaţie pentru subiecţii mai tineri. La 44 pacienţi cu schizofrenie cu vârsta > 65 ani, dozele între 5 şi 20 mg/zi nu s-au asociat cu un profil remarcabil al evenimentelor adverse.

La subiecţii de sex feminin comparativ cu cei de sex masculin, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost ceva mai lung (36,7 ore comparativ cu 32,3 ore) şi clearance-ul a fost mai mic (18,9 l/oră comparativ cu 27,3 l/oră). Cu toate acestea, olanzapina (5-20 mg/zi) a demonstrat un profil de siguranţă comparabil la femei (n=467) şi la barbaţi (n=869).

La pacienţii cu insuficienţă renală (clearance-ul creatininei < 10 ml/min) comparativ cu subiecţii sănătoşi, nu au existat diferenţe semnificative privind timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (37,7 ore comparativ cu 32,4 ore) sau clearance-ul medicamentului (21,2 l/oră comparativ cu 25,0 l/oră). Într-un studiu de echilibru al maselor (aport/excreţie) s-a evidenţiat că aproximativ 57% din olanzapina marcată radioactiv s-a regăsit în urină, în principal ca metaboliţi.

La subiecţi fumători cu insuficienţă hepatică uşoară, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (39,3 ore) a fost prelungit şi clearance-ul (18,0 l/oră) a fost redus comparativ cu subiecţii sănătoşi nefumători (48,8 ore, respectiv 14,1 l/oră).

La subiecţii nefumători, comparativ cu cei fumători (bărbaţi şi femei), timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost prelungit (38,6 ore comparativ cu 30,4 ore) şi clearance-ul a fost redus (18,6 l/oră comparativ cu 27,7 l/oră).

Clearance-ul plasmatic al olanzapinei este mai mic la subiecţii vârstnici comparativ cu cei tineri, la femei comparativ cu bărbaţi şi la nefumători comparativ cu fumători. Cu toate acestea, importanţa impactului vârstei, sexului sau fumatului asupra clearance-ului şi timpului de înjumătăţire plasmatică este mic în comparaţie cu variabilitatea interindividuală generală.

Într-un studiu la subiecţi caucazieni, japonezi şi chinezi, nu au existat diferenţe ale parametrilor farmacocinetici între cele trei populaţii.

Legarea olanzapinei de proteinele plasmatice a fost de aproximativ 93% în intervalul concentraţiilor cuprinse între aproximativ 7 ng/ml şi aproximativ 1000 ng/ml. Olanzapina se leagă predominant de albuminăşi de α1-glicoproteina acidă.

Copii şi adolescenţi

Adolescenţi (vârsta între 13 şi 17 ani): Farmacocinetica olanzapinei este similară la adolescenţi şi adulţi. În studiile clinice, expunerea medie la olanzapină a fost cu aproximativ 27% mai mare la adolescenţi. Diferenţele demografice dintre adolescenţi şi adulţi includ o greutate corporală medie mai micăşi faptul că mai puţini adolescenţi erau fumători. Este posibil ca asemenea factori să contribuie la

o expunere medie mai mare observată în rândul adolescenţilor.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Toxicitate acută (după doză unică)

Semnele de toxicitate orală la rozătoare au fost cele caracteristice pentru neurolepticele cu potenţă mare: hipoactivitate, comă, tremor, convulsii clonice, salivaţie şi pierdere în greutate. Dozele letale medii au fost de aproximativ 210 mg/kg (şoarece) şi de 175 mg/kg (şobolan). Câinii au tolerat doze orale unice de până la 100 mg/kg fără mortalitate. Semnele clinice au inclus sedare, ataxie, tremor, frecvenţă cardiacă crescută, respiraţie dificilă, miozăşi anorexie. La maimuţe, doze orale unice de până la 100 mg/kg au provocat o stare de prostraţie şi, la doze mai mari, semiconştienţă.

Toxicitate după doze repetate

În studii cu durata de până la 3 luni la şoarece şi de până la 1 an la şobolan şi câine, efectele predominante au fost deprimarea SNC, efecte anticolinergice şi tulburări hematologice periferice. Ca efect al deprimării SNC se dezvoltă toleranţa. La doze mari, parametrii de creştere au fost scăzuţi. La şobolan, efectele reversibile concordante cu creşterea prolactinei au inclus reducerea greutăţii ovarelor şi a uterului şi modificări morfologice ale epiteliului vaginal şi glandei mamare.

Toxicitate hematologică: La fiecare specie s-au observat efecte asupra parametrilor hematologici, incluzând reduceri dependente de doză ale numărului leucocitelor circulante la şoarece şi reduceri nespecifice ale numărului leucocitelor circulante la şobolan; cu toate acestea, nu s-au evidenţiat fenomene de citotoxicitate la nivelul măduvei hematopoietice. La câţiva câini trataţi cu 8 sau 10 mg/kg şi zi (expunere totală la olanzapină [ASC] de 12-15 ori mai mare decât pentru doza de 12 mg/zi la om) s-au dezvoltat neutropenie, trombocitopenie sau anemie reversibile. La câinii cu citopenie nu au existat reacţii adverse asupra celulelor progenitoare şi proliferante din măduva osoasă.

Toxicitate asupra funcţiei de reproducere

Olanzapina nu are efecte teratogene. La şobolani masculi sedarea a afectat performanţa funcţiei de reproducere. Perioada fertilă a fost afectată la doze de 1,1 mg/kg (de 3 ori mai mari decât doza maximă la om), iar parametrii de reproducere au fost influenţaţi la şobolanii cărora li s-au administrat 3 mg/kg (de 9 ori doza maximă la om). La puii femelelor de şobolan trataţi cu olanzapină s-au observat întârzieri ale dezvoltării fetale şi reduceri tranzitorii ale activităţii puilor.

Mutagenitate

Olanzapina nu a prezentat potenţial mutagen sau clastogen în întreaga gamă de teste standard, care au inclus teste de mutaţii bacteriene şi teste in vitro şi in vivo la mamifere.

Carcinogenitate

Pe baza rezultatelor studiilor la şoarece şi şobolan, s-a concluzionat că olanzapina nu este carcinogenă.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Nucleul comprimatului Lactoza monohidrat Amidon de porumb Hidroxipropilceluloza Stearat de magneziu

Film Pentru comprimate Opadry II White care conţine: Hipromeloza (E464) Dioxid de titan (E171) Lactoză monohidrat Poletilenglicol 3000 Glicerol triacetat

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra în ambalajul original.
A se depozita la temperaturi sub 30 ºC.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Blistere din aluminiu ambutisate la rece, în cutii conţinând 28 sau 56 comprimate filmate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

  1. Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
  2. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Fără cerinţe speciale.

Neopharma Limited 57 High Street Odiham Hampshire RG29 1LF Marea Britanie

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/07/426/005 - Olanzapine Neopharma – 7.5 mg – comprimate filmate - 28 comprimate, pe cutie. EU/1/07/426/006 - Olanzapine Neopharma – 7.5 mg - comprimate filmate - 56 comprimate, pe cutie.

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 14 Noiembrie 1996

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate despre acest produs medicinal sunt disponibile pe situl web al Agenţiei Europene pentru Medicamente (EMEA) http://www.emea.europa.eu/

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Olanzepine Neopharma 10 mg comprimate filmate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat filmat conţine olanzapină 10 mg.
Excipient(ţi): Fiecare comprimat fimat conţine 322.6 mg lactoză monohidrat.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat
Comprimate filmate albe, rotunde, biconvexe, inscripţionate "10 pe o parte şi "OLZ" pe cealaltă.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Adulţi:

Olanzapina este indicată pentru tratamentul schizofreniei.

La pacienţii care au răspuns iniţial la olanzapină, tratamentul de întreţinere cu olanzapină este eficace
în menţinerea ameliorării clinice.
Olanzapina este indicată în tratamentul episoadelor maniacale moderate până la severe.
Olanzapina este indicată pentru prevenirea recurenţelor la pacienţii cu tulburare bipolară, al căror

episod maniacal a răspuns la tratamentul cu olanzapină (vezi pct. 5.1).

4.2 Doze şi mod de administrare

Adulţi:

Schizofrenie: Doza iniţială recomandată de olanzapină este de 10 mg/zi.

Episoade maniacale: Doza iniţială este de 15 mg ca doză zilnică unică în monoterapie sau de 10 mg pe zi în terapia asociată (vezi pct. 5.1).

Prevenirea recurenţelor în tulburarea bipolară: Doza iniţială recomandată este de 10 mg/zi. Pentru pacienţii la care s-a administrat olanzapină pentru tratamentul episoadelor maniacale, tratamentul de prevenire a recăderilor se continuă cu aceeaşi doză. Dacă apare un nou episod maniacal, mixt sau depresiv, tratamentul cu olanzapină trebuie continuat (cu ajustarea dozelor dacă este necesar) şi dacă starea clinică o impune, se suplimentează medicaţia, pentru tratamentul simptomelor modificărilor de dispoziţie.

În timpul tratamentului schizofreniei, episoadelor maniacale şi prevenirii recurenţelor din tulburarea bipolară, doza zilnică poate fi ajustată în funcţie de starea clinică individuală, în intervalul 5-20 mg/zi. O creştere până la o doză mai mare decât doza iniţială recomandată este indicată numai după reevaluarea clinică adecvatăşi nu trebuie realizată, în general, la intervale mai mici de 24 ore. Olanzapina se poate administra indiferent de orarul meselor, deoarece absorbţia nu este afectată de alimente. La întreruperea tratamentului cu olanzapină trebuie luată în considerare reducerea treptată a dozei.

Copii şi adolescenţi:

Olanzapina nu este recomandata pentru utilizare la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani datorită lipsei datelor privind siguranţa şi eficacitatea. În studiile clinice pe termen scurt,la pacienţii adolescenţi s-a raportat o amplitudine mai mare a creşterii în greutate, a alterării profilului lipidicşi prolactinemiei decât în studiile la pacienţi adulţi (vezi pct. 4.4, 4.8, 5.1 şi 5.2).

Vârstnici:

Nu este indicată folosirea de rutină a unei doze iniţiale mai mici (5 mg/zi), dar aceasta trebuie luată în considerare la pacienţii cu vârsta de 65 ani sau peste, atunci când factorii clinici o justifică (vezi şi pct. 4.4).

Insuficienţă renalăşi/sau hepatică:

La aceşti pacienţi trebuie luată în considerare o doză iniţială mai mică (5 mg). În caz de insuficienţă hepatică moderată (ciroză, clasa Child-Pugh A sau B), doza iniţială trebuie să fie de 5 mg şi poate fi crescută numai cu prudenţă.

Sexul:

Nu este necesar ca doza iniţialăşi intervalul dintre doze să fie modificate de rutină la femei comparativ cu bărbaţii.

Fumători:

Nu este necesar ca doza iniţialăşi intervalul dintre doze să fie modificate de rutină la nefumători în comparaţie cu fumătorii.

În cazul în care este prezent mai mult de un singur factor care ar putea determina metabolizarea mai lentă a medicamentului (sex feminin, vârsta înaintată, nefumător), trebuie luată în considerare posibilitatea unei doze iniţiale mai mici. Atunci când este indicată, creşterea dozelor la aceşti pacienţi trebuie făcută cu prudenţă.

(Vezi şi pct. 4.5 şi pct. 5.2).

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi. Pacienţii cu risc cunoscut de glaucom cu unghi închis.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

În timpul tratamentului antipsihotic, ameliorarea stării clinice a pacientului poate să necesite câteva zile până la câteva săptămâni. Pe durata acestei perioade, pacienţii trebuie monitorizaţi atent.

Psihoza asociată demenţei şi/sau alte tulburări de comportament

Olanzapina nu este autorizată pentru a fi utilizată în tratamentul psihozelor şi/sau tulburărilor de comportament asociate demenţei şi nu se recomandată la acest grup special de pacienţi, deoarece determină creşterea mortalităţii şi a riscului de accident vascular cerebral. În studii clinice controlate cu placebo (cu o durată de 6-12 săptămâni) la pacienţi vârstnici (vârsta medie 78 ani) cu psihoze şi/sau tulburări de comportament asociate demenţei, s-a înregistrat o creştere de 2 ori a incidenţei deceselor la pacienţii trataţi cu olanzapină comparativ cu cei la care s-a administrat placebo (3,5%, respectiv 1,5%). Incidenţa crescută a deceselor nu a fost asociată cu doza de olanzapină administrată (doza medie zilnică 4,4 mg) sau cu durata tratamentului. Factorii de risc care pot predispune această grupă de pacienţi la creşterea mortalităţii includ vârsta >65 ani, disfagia, sedarea, malnutriţia şi deshidratarea, afecţiunile pulmonare (de exemplu pneumonia de aspiraţie sau cu altă etiologie) sau utilizarea concomitentă a benzodiazepinelor. Cu toate acestea, independent de factorii de risc enumeraţi, incidenţa deceselor a fost mai mare în rândul pacienţilor trataţi cu olanzapină comparativ cu cei la care s-a administrat placebo.

În aceleaşi studii s-au raportat evenimente adverse cerebrovasculare (EACV, de exemplu accident vascular cerebral, accident ischemic tranzitor) inclusiv decese. S-a înregistrat o creştere de 3 ori a EACV la pacienţii trataţi cu olanzapină comparativ cu cei la care s-a administrat placebo (1,3%, respectiv 0,4%). Toţi pacienţii trataţi cu olanzapină sau la care s-a administrat placebo şi care au prezentat evenimente adverse cerebrovasculare aveau factori de risc pre-existenţi. Vârsta > 75 ani şi demenţa de tip vascular/mixtă au fost identificaţi ca factori de risc asociaţi tratamentului cu olanzapină pentru apariţia EACV. În aceste studii clinice nu s-a stabilit eficacitatea olanzapinei.

Boala Parkinson

Nu se recomandă utilizarea olanzapinei în tratamentul psihozei asociate cu agoniştii dopaminergici la pacienţii cu boala Parkinson. În studiile clinice, s-a raportat foarte frecvent şi mai frecvent decât cu placebo agravarea simptomatologiei parkinsoniene şi a halucinaţiilor (vezi şi 4.8 Reacţii adverse), iarolanzapina nu a fost mai eficace decât placebo în tratamentul simptomelor psihotice. În aceste studii clinice, iniţial a fost necesar ca pacienţii să fie stabili la cea mai mică doză eficace de medicaţie antiparkinsoniană (agonist dopaminergic) şi să rămână cu aceleaşi medicaţii şi doze de antiparkinsoniene pe întreaga durată a studiului. S-a iniţiat administrarea de olanzapină cu o doză de 2,5 mg/zi care a fost crescută treptat până la maxim 15 mg/zi, în funcţie de aprecierea investigatorului.

Sindrom Neuroleptic Malign (SNM)

SNM este o afecţiune care pune viaţa în pericol, asociată cu medicaţia antipsihotică. Cazuri rare raportate ca SNM au fost, de asemenea, asociate cu tratamentul cu olanzapină. Manifestările clinice ale SNM sunt hiperpirexie, rigiditate musculară, alterarea stării mintale şi semne de instabilitate vegetativă (puls neregulat sau oscilaţii tensionale, tahicardie, diaforezăşi disritmii cardiace). Alte semne pot include creşterea creatinfosfokinazei, mioglobinurie (rabdomioliză) şi insuficienţă renală acută. Dacă bolnavul dezvoltă semne şi simptome care indică SNM sau prezintă febră mare inexplicabilă fără alte manifestări clinice ale SNM, toate medicamentele antipsihotice, inclusiv olanzapina, trebuie întrerupte.

Hiperglicemie şi diabet zaharat

Rar s-au raportat hiperglicemie şi/sau apariţia sau agravarea diabetului zaharat preexistent, asociate ocazional cu cetoacidoză sau comă, inclusiv unele cazuri letale (vezi pct. 4.8). În unele cazuri, s-a raportat creşterea iniţială a greutăţii corporale care poate fi un factor predispozant. Se recomandă o monitorizare clinică adecvată, în concordanţă cu ghidurile privind utilizarea medicamentelor antipsihotice. Pacienţii trataţi cu oricare antipsihotice, inclusiv OLANZAPINE NEOPHARMA, trebuie monitorizaţi pentru apariţia semnelor şi simptomelor de hiperglicemie (ca de exemplu polidipsie, poliurie, polifagie şi stare de slăbiciune), iar la pacienţii diabetici şi la pacienţii cu factori de risc pentru apariţia diabetului zaharat se recomandă monitorizarea clinică adecvată pentru detectarea deteriorării controlului glicemic. Greutatea corporală trebuie monitorizată regulat.

Alterări ale profilului lipidic

În studiile clinice controlate placebo s-au observat alterări nedorite ale profilului lipidic în rândul pacienţilor trataţi cu olanzapină (vezi pct. 4.8). Alterările profilului lipidic trebuie abordate după cum este indicat din punct de vedere clinic, în special la pacienţii cu dislipidemii precum şi la pacienţii cu factori de risc pentru apariţia tulburărilor lipidice. Pacienţii trataţi cu oricare antipsihotice, inclusiv OLANZAPINE NEOPHARMA, trebuie monitorizaţi periodic pentru evaluarea concentraţiei plasmatice a lipidelor în concordanţă cu ghidurile privind utilizarea medicamentelor antipsihotice.

Activitate anticolinergică Cu toate că olanzapina a demonstrat activitate anticolinergică in vitro, experienţa din studiile clinice a evidenţiat o frecvenţă mică a evenimentelor legate de această acţiune. Cu toate acestea, deoarece experienţa clinică cu olanzapină la pacienţii cu boli asociate este limitată, se recomandă prudenţă în prescrierea medicamentului la pacienţii cu hipertrofie de prostată, ileus paralitic şi afecţiuni înrudite.

Funcţia hepatică

S-au constatat frecvent creşteri tranzitorii, asimptomatice ale valorilor transaminazelor hepatice ALAT şi ASAT, în special în perioada de început a tratamentului. Este necesară prudenţă la pacienţii cu valori ale ALAT şi/sau ASAT crescute, la pacienţii cu semne şi simptome de insuficienţă hepatică, la pacienţii cu afecţiuni pre-existente care se asociază cu o rezervă funcţională hepatică limitatăşi la pacienţii trataţi cu medicamente cu potenţial hepatotoxic. În caz de valori crescute ale ALAT şi/sau ASAT în timpul tratamentului, trebuie instituită monitorizarea şi trebuie luată în considerare reducerea dozei. În cazurile în care s-a diagnosticat o hepatită (incluzând forme prin afectare hepatocelulară, prin colestază sau prin mecanism mixt), tratamentul cu olanzapină trebuie întrerupt.

Neutropenie

Este necesară prudenţă la pacienţii cu valori scăzute ale numărului de leucocite şi/sau de neutrofile, indiferent de cauză, la pacienţii trataţi cu medicamente cunoscute că determină neutropenie, la pacienţii cu antecedente de toxicitate/deprimare medulară determinate de medicamente, la pacienţii cu deprimare medulară provocată de boli concomitente, radioterapie sau chimioterapie şi la pacienţii cu hipereozinofilie sau cu boli mieloproliferative. În cazul în care olanzapina s-a administrat concomitent cu valproat s-a raportat frecvent neutropenie (vezi pct. 4.8).

Întreruperea tratamentului

În cazul în care administrarea olanzapinei se întrerupe brusc, s-au raportat foarte rar (<0,01%) simptome acute cum ar fi transpiraţii, insomnie, tremor, anxietate, greaţă sau vărsături.

Intervalul QT

În studiile clinice, la pacienţii trataţi cu olanzapină comparativ cu cei la care s-a administrat placebo prelungirea semnificativă clinic a intervalului QTc (corecţia tip Fridericia a intervalului QT [QTcF] ≥500 milisecunde [msec] în orice moment post-evaluare iniţială la pacienţii cu valori iniţiale ale QTcF<500 msec) a fost mai puţin frecventă (0,1% până la 1%), fără diferenţe semnificative asupra evenimentelor cardiace asociate. Cu toate acestea, similar altor antipsihotice, este necesară prudenţă când olanzapina se prescrie în asociere cu medicamente cunoscute ca prelungind intervalul QTc, în special la pacienţii vârstnici, la pacienţii cu sindrom QT prelungit congenital, cu insuficienţă cardiacă congestivă, hipertrofie cardiacă, hipokaliemie sau hipomagneziemie.

Tromboembolism

Asocierea temporală dintre tratamentul cu olanzapinăşi tromboembolismul venos s-a raportat foarte rar (<0,01%). Nu s-a stabilit o relaţie cauzală între apariţia tromboembolismului venos şi tratamentul cu olanzapină. Cu toate acestea, deoarece pacienţii cu schizofrenie prezintă adesea factori de risc pentru tromboembolism venos, toţi factorii de risc de TEV, ca de exemplu imobilizarea pacienţilor, trebuie identificaţi şi trebuie luate măsurile preventive necesare.

Activitatea generală asupra SNC

Ca urmare a efectelor olanzapinei în primul rând asupra sistemului nervos central (SNC), este necesară prudenţă atunci când aceasta se administrează în asociere cu alte medicamente cu acţiune centralăşi cu alcoolul etilic. Deoarece prezintă antagonism dopaminergic in vitro, olanzapina poate să acţioneze antagonist faţă de efectele agoniştilor dopaminergici direcţi şi indirecţi.

Convulsii

Olanzapina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii cu antecedente convulsive sau la cei expuşi unor factori care pot să scadă pragul convulsivant. La pacienţii trataţi cu olanzapină s-a raportat rareori apariţia convulsiilor. În majoritatea acestor cazuri s-au raportat antecedente convulsive sau factori de risc pentru convulsii.

Diskinezie tardivă

În studiile comparative cu durată de un an sau mai puţin, olanzapina s-a asociat cu o frecvenţă mai mică, semnificativă statistic, a diskineziei iatrogene. Cu toate acestea, riscul de diskinezie tardivă creşte odată cu expunerea pe termen lung şi, în consecinţă, dacă la un pacient tratat cu olanzapină apar semne sau simptome de diskinezie tardivă, trebuie luată în considerare reducerea dozei sau întreruperea medicamentului. Simptomele se pot accentua în timp sau apar chiar după întreruperea tratamentului.

Hipotensiune arterială posturală

În studiile clinice cu olanzapină la pacienţii vârstnici s-a observat rareori hipotensiune arterială posturală. Ca şi în cazul altor antipsihotice, se recomandă determinarea periodică a tensiunii arteriale la pacienţii în vârsta peste 65 ani.

Utilizarea la copii şi adolescenţicu vârsta sub 18 ani

Olanzapina nu este indicată pentru a fi utilizată în tratamentul copiilor şi adolescenţilor. Studii efectuate la pacienţi cu vârsta cuprinsă între 13 şi17 ani au evidenţiat diverse reacţii adverse, incluzând creştere în greutate, modificări ale parametrilor metabolici şi creşteri ale valorilor concentraţiei de prolactină. Nu au fost studiate efectele pe termen lung asociate cu aceste evenimente şi ca urmare acestea rămân necunoscute (vezi pct. 4.8 şi 5.1).

Lactoză

Comprimatele de OLANZAPINE NEOPHARMA conţin lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază Lapp sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Studiile privind interacţiunile s-au efectuat doar la adulţi.

Interacţiuni potenţiale care afectează olanzapina

Deoarece olanzapina este metabolizată de către CYP1A2, substanţele care pot induce sau inhiba specific această izoenzimă pot afecta farmacocinetica olanzapinei.

Inducţia CYP1A2

Metabolizarea olanzapinei poate fi indusă de fumat şi de carbamazepină, ceea ce poate reduce concentraţiile olanzapinei. S-a observat numai creşterea uşoară până la moderată a clearance-ului olanzapinei. Consecinţele clinice sunt, probabil, limitate, dar se recomandă monitorizarea clinicăşi, dacă este necesar, se poate lua în considerare creşterea dozei de olanzapină (vezi pct. 4.2).

Inhibiţia CYP1A2

S-a evidenţiat că fluvoxamina, un inhibitor specific al CYP1A2, inhibă semnificativ metabolizarea olanzapinei. Creşterea medie a Cmax a olanzapinei după fluvoxamină a fost de 54% la femeile nefumătoare şi de 77% la bărbaţii fumători. Creşterea medie a ASC a olanzapinei, a fost de 52%, respectiv 108%. La pacienţii care folosesc fluvoxamină sau orice alţi inhibitori ai CYP1A2, cum ar fi ciprofloxacina, trebuie luată în considerare o doză iniţială mai mică de olanzapină. Trebuie avută în vedere scăderea dozei de olanzapină dacă se instituie un tratament cu un inhibitor de CYP1A2.

Reducerea biodisponibilităţii

Cărbunele activat reduce biodisponibilitatea după administrarea orală a olanzapinei cu 50 până la 60% şi trebuie administrat cu cel puţin 2 ore înainte sau după olanzapină.

S-a constatat că fluoxetina (un inhibitor al CYP2D6), dozele unice de antiacide (aluminiu, magneziu) sau cimetidina nu afectează semnificativ farmacocinetica olanzapinei.

Potenţialul ca olanzapina să afecteze alte medicamente

Olanzapina poate antagoniza efectele agoniştilor direcţi sau indirecţi ai dopaminei.

Olanzapina nu inhibă in vitro principalele izoenzime CYP450 (de exemplu, 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Astfel, nu se aşteaptă o interacţiune specială, fapt verificat prin studiile in vivo, în care nu s-a constatat inhibarea metabolizării următoarelor substanţe active: antidepresive triciclice (reprezentând în special calea CYP2D6), warfarină (CYP2C9), teofilină (CYP1A2) sau diazepam (CYP3A4 şi 2C19).

Olanzapina nu a prezentat interacţiuni atunci când a fost asociată cu litiu sau biperiden.

Monitorizarea terapeutică a concentraţiilor plasmatice ale valproatului nu a indicat necesitatea unei ajustări a dozei de valproat după introducerea concomitentă a olanzapinei.

Activitatea generală a SNC

Este necesară prudenţă la pacienţii care consumă băuturi alcoolice sau sunt în tratament cu medicamente care pot determina deprimarea sistemului nervos central.

Utilizarea concomitentă a olanzapinei cu medicamente anti-parkinsoniene la pacienţi boală Parkinson şi demenţă nu este recomandată (vezi pct. 4.4).

Intervalul QTc

Este necesară prudenţă dacă olanzapina se administrează concomitent cu medicamente cunoscute că determină prelungirea intervalului QTc (vezi pct. 4.4).

4.6 Sarcina şi alăptarea

Nu există studii adecvate şi bine controlate la femeile gravide. Pacientelor trebuie să li se recomande să-şi anunţe medicul dacă devin gravide sau intenţionează să devină gravide în timpul tratamentului cu olanzapină. Cu toate acestea, deoarece experienţa la om este limitată, olanzapina nu trebuie folosită în timpul sarcinii decât dacă beneficiul potenţial justifică riscul potenţial pentru făt.

S-au primit foarte rar raportări spontane cu privire la tremor, hipertonie, letargie şi somnolenţă, la sugari născuţi din mame care au utilizat olanzapină în cursul celui de-al 3-lea trimestru de sarcină.

Într-un studiu la femei sănătoase care alăptau, olanzapina s-a excretat în lapte. Expunerea medie a sugarului (mg/kg) la concentraţia de echilibru a fost estimată la 1,8% din doza de olanzapină de la mamă (mg/kg). Pacientelor trebuie să li se recomande să nu alăpteze în timpul tratamentului cu olanzapină.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Deoarece olanzapina poate produce somnolenţăşi ameţeală, pacienţii trebuie avertizaţi în legătura cu operarea utilajelor, inclusiv a autovehiculelor.

4.8 Reacţii adverse

Adulţi

Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent (observate la ≥ 1% dintre pacienţi) în studii clinice asociate cu utilizarea olanzapinei au fost somnolenţa, creşterea în greutate, eozinofilia, creşterea nivelurilor prolactinei, colesterolului, glucozei şi trigliceridelor (vezi pct. 4.4), glucozuria, creşterea apetitului alimentar, ameţeala, akatizia, parkinsonismul (vezi pct. 4.4), diskinezia, hipotensiunea ortostatică, efectele anticolinergice, creşterile tranzitorii asimptomatice ale transaminazelor hepatice (vezi pct. 4.4), erupţiile cutanate, astenia, oboseala şi edemele.

Următorul tabel prezintă reacţiile adverse şi investigaţiile de laborator observate în timpul studiilor clinice precum şi în urma raportărilor spontane. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Frecvenţa evenimentelor listate este definită după cum urmează: foarte frecvente (≥10%), frecvente (≥1% şi <10%), mai puţin frecvente (≥0,1% şi <1%), rare (≥0,01 şi <0,1%), foarte rare (<0,01%), frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele existente).

Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Necunoscută
Tulburări hematologice şi limfatice
Eozinofilie Leucopenie Neutropenie Trombocitopenie
Tulburări ale sistemului imunitar
Reacţie alergică
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Creştere în greutate1 Valori crescute ale colesterolului2,3 Valori crescute ale glucozei4 Valori crescute ale trigliceridelor2,5 Glucozurie Apetit alimentar crescut Apariţia sau exacerbarea diabetului zaharat asociat ocazional cu cetoacidoză sau comă, inclusiv unele decese (vezi pct. 4.4) Hipotermie
Tulburări ale sistemului nervos
Somnolenţă Ameţeli Akatizie6 Parkinsonism6 Dyskinezie6 Convulsii în majoritatea cazurilor în care s-a raportat un risc de convulsii sau de factori de risc pentru apariţia convulsiilor Sindrom neuroleptic malign (vezi pct. 4.4) Distonie (incluzând mişcări oculogire) Diskinezie tardivă Simptomatologie dată de întreruperea tratamentului7
Tulburări cardiace
Bradicardie Prelungirea intervalului QTc (vezi pct. 4.4) Tahicardie/fibrilaţie ventriculară, moarte subită (vezi pct. 4.4)
Tulburări vasculare
Hipotensiune arterială ortostatică Tromboembolism (incluzând embolism pulmonar şi tromboză venoasă profundă)
Tulburări gastrointestinale
Efecte anticolinergice uşoare, tranzitorii incluzând constipaţie şi uscăciunea gurii Pancreatită
Tulburări hepatobiliare
Creşteri tranzitorii, asimptomatice ale transaminazelor hepatice (ALAT, ASAT), în special la iniţierea tratamentului (vezi pct. 4.4) Hepatită (incluzând forme prin afectare hepatocelulară, prin colestază sau prin mecanism mixt)
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Erupţie cutanată Reacţii de fotosensibilizare Alopecie
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Rabdomioliză
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Iniţierea ezitantă a micţiunii
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Priapism
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Astenie Oboseală Edeme
Investigaţii diagnostice
Concentraţii plasmatice crescute ale prolactinei8 Creşterea valorilor creatin fosfokinazei Creşterea valorilor bilirubinei totale Creşterea valorilor fosfatazei alcaline

1Creşterea semnificativă în greutate a fost observată iniţial la toate categoriile de Indici de Masă Corporală (IMC). Creşterea în greutate ≥ 7% faţă de masa corporală iniţială a fost foarte frecventă iar creşterea ≥ 15% faţă de masa corporală iniţială a fost frecventă. Creşterea în greutate ≥ 25% faţă de momentul iniţial a fost observată foarte frecvent la pacienţii trataţi pe termen lung.

2Creşterile medii ale lipidelor à jeun (colesterol total, colesterol LDL şi trigliceride) au fost mai mari la pacienţii ce nu au prezentat modificări iniţiale ale lipidelor.

3Observată pentru valori iniţiale normale à jeun (< 5,17 mmol/l) care au atins valori crescute (≥ 6,2 mmol/l). Modificările valorilor iniţiale ale colesterolului à jeun de la valori limită (≥ 5,17 mmol/l - < 6,2 mmol/l) la valori crescute (≥ 6,2 mmol/l) au fost frecvente.

4Observată pentru valori iniţiale normale ale glicemiei à jeun ( < 5,56 mmol/l) care au atins valori crescute ( ≥ 7 mmol/l). Modificările glicemiei iniţiale à jeun de la valori la limită (≥ 5,56 - > 7 mmol/l) la valori crescute (≥ 7 mmol/l) au fost foarte frecvente.

5Observată pentru valori iniţiale normale à jeun (< 1,69 mmol/l) care au atins valori crescute (≥ 2,26 mmol/l). Modificările valorilor iniţiale ale trigliceridelor à jeun de la valori limită (≥ 1,69 mmol/l - < 2,26 mmol/l) la valori crescute (≥ 2,26 mmol/l) au fost foarte frecvente.

6În studii clinice, incidenţa parkinsonismului şi distoniei la pacienţii trataţi cu olanzapină a fost mai mare numeric, dar nu a fost semnificativ statistic diferită faţă de placebo. Pacienţii trataţi cu olanzapină au prezentat o incidenţă mai mică a parkinsonismului, akatisiei şi distoniei comparativ cu pacienţii trataţi cu doze progresive de haloperidol. În absenţa unor informaţii detaliate privind antecedente individuale preexistente de tulburări motorii extrapiramidale acute şi tardive, în prezent nu se poate concluziona că olanzapina produce mai puţin diskinezie tardivăşi/sau alte sindroame extrapiramidale tardive.

7Simptome acute precum transpiraţii, insomnie,tremor,anxietate, greaţă şi vărsături au fost raportate atunci când olanzapina a fost întreruptă brusc.

8Manifestările clinice asociate (de ex., ginecomastia, galactoreea şi mărirea sânilor) au fost rare. La majoritatea pacienţilor valorile au revenit în limitele normale fără întreruperea tratamentului.

Expunere îndelungată (cel puţin 48 săptămâni)

Proporţia pacienţilor care au înregistrat modificări nedorite, semnificative clinic ale creşterii în greutate, glicemiei, raportului colesterol total/LDL/HDL sau trigliceridelor, a crescut de-a lungul timpului. La pacienţii adulţi care au încheiat o perioada de tratament de 9-12 luni, rata de creştere a valorilor medii ale glicemiei s-a încetinit după aproximativ 4-6 luni.

Informaţii suplimentare referitoare la grupe speciale de pacienţi

În studiile clinice la pacienţi vârstnici cu demenţă, tratamentul cu olanzapină comparativ cu placebo s-a asociat cu o incidenţă crescută a deceselor şi a evenimentelor adverse cerebrovasculare (vezi şi pct. 4.4). Reacţiile adverse foarte frecvente asociate cu utilizarea olanzapinei la acest grup de pacienţi au fost tulburările de mers şi căderile. Frecvent s-au observat pneumonie, creşterea temperaturii corpului, letargie, eritem, halucinaţii vizuale şi inconţinenţă urinară.

În studiile clinice la pacienţii cu psihoză indusă medicamentos (agonist dopaminergic) asociată cu boala Parkinson, s-au raportat foarte frecvent şi mai frecvent decât după administrarea de placebo agravarea simptomatologiei parkinsoniene şi a halucinaţiilor.

Într-un studiu clinic la pacienţi cu manie bipolară, terapia asociată cu valproat şi olanzapină a dus la o incidenţă de 4,1% a neutropeniei; un factor potenţial care a contribuit la aceasta este concentraţia plasmatică crescută a valproatului. Olanzapina administrată cu litiu sau valproat a dus la creşterea frecvenţei (>10%) tremorului, xerostomiei, creşterii apetitului alimentar şi creşterii în greutate. De asemenea, s-au raportat frecvent (1% până la 10%) tulburări de vorbire. În timpul tratamentului cu olanzapină în asociere cu litiu sau divalproex, în faza tratamentului acut (până la 6 săptămâni) la 17,4% dintre pacienţi s-a produs o creştere de ≥7% a greutăţii corporale faţă de valoarea iniţială. Tratamentul îndelungat cu olanzapină (până la 12 luni) pentru prevenirea recurenţelor la pacienţii cu tulburare bipolară s-a asociat la 39,9% dintre pacienţi cu o creştere de ≥7% a greutăţii corporale faţă de momentul iniţierii tratamentului.

Copii şi adolescenţi

Olanzapina nu este indicată pentru tratamentul copiilor şi adolescenţilor sub 18 ani. Chiar dacă nu s-au efectuat studii clinice menite să compare adolescenţii cu adulţii, informaţiile din studiile clinice la adolescenţi au fost comparate cu cele la populaţia adultă.

Următorul tabel sumarizează reacţiile adverse raportate cu o frecvenţă mai mare la pacienţii adolescenţi (vârsta 13-17 ani) faţă de cei adulţi sau reacţii adverse identificate doar în cadrul studiilor la pacienţi adolescenţi. Creşterea în greutate semnificativă din punct de vedere clinic pare să apară mai frecvent în rândul adolescenţilor faţă de adulţii ce au avut expuneri comparabile. Amploarea creşterii în greutate şi proporţia pacienţilor adolescenţi care au avut creşteri în greutate semnificative clinic au fost mai mari în cazul expunerii îndelungate (cel puţin 24 săptămâni) decât în cazul expunerilor de scurtă durată.

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Frecvenţa evenimentelor listate este definită după cum urmează: foarte frecvente (≥10%), frecvente (≥1% şi <10%).

Tulburări metabolice şi de nutriţie Foarte frecvente: Creştere în greutate9 , creşterea concentraţiei trigliceridelor10, apetit alimentar crescut. Frecvente: Valori crescute ale colesterolului11 .
Tulburări ale sistemului nervos Foarte frecvente: Sedare (incluzând hipersomnie, letargie, sedare, somnolenţă).
Tulburări gastro-intestinale Frecvente: Xerostomie.
Tulburări hepatobiliare Foarte frecvente: Creşteri ale transaminazelor hepatice (ALAT/ASAT, vezi pct. 4.4).
Investigaţii diagnostice Foarte frecvente: Scăderea bilirubinei totale, creşterea GGT, niveluri plasmatice crescute ale prolactinei12 .

9Creşterea în greutate ≥ 7% faţă de masa corporală iniţială a fost foarte frecventă, iar creşterea ≥ 15% faţă de masa corporală iniţială a fost frecventă. În cazul expunerii îndelungate (cel puţin 24 săptămâni), aproximativ jumătate dintre pacienţii adolescenţi au avut o creştere în greutate ≥ 15% şi aproape o treime o creştere ≥ 25% faţă de masa corporală iniţială. În cadrul pacienţilor adolescenţi, creşterea medie în greutate a avut cea mai mare valoare în rândul pacienţilor care la momentul iniţial erau supraponderali sau obezi.

10Observată pentru valori iniţiale normale à jeun (< 1,016 mmol/l) care au atins valori crescute (≥ 1,467 mmol/l) şi modificările valorilor iniţiale ale trigliceridelor à jeun de la valori limită (≥ 1,016 mmol/l - < 1,467 mmol/l) la valori crescute (≥ 1,467 mmol/l) au fost foarte frecvente.

11Observată frecvent pentru valori iniţiale normale à jeun (< 4,39 mmol/l) care au atins valori crescute (≥ 5,17 mmol/l). Modificările valorilor iniţiale ale colesterolului à jeun de la valori limită (≥ 4,39 mmol/l - < 5,17 mmol/l) la valori crescute (≥ 5,17 mmol/l) au fost foarte frecvente.

12Niveluri plasmatice crescute ale prolactinei au fost raportate la 47,4% dintre pacienţii adolescenţi.

4.9 Supradozaj

Semne şi simptome

Simptomele de supradozaj foarte frecvente (incidenţa >10%) includ tahicardie, agitaţie/agresivitate, dizartrie, diferite simptome extrapiramidale şi pierderea conştienţei, de la sedare până la comă.

Alte manifestări semnificative de supradozaj sunt delir, convulsii, comă, sindrom neuroleptic malign posibil, deprimare respiratorie, aspiraţie traheobronşică, hipertensiune sau hipotensiune arterială, aritmii cardiace (< 2% din cazurile de supradozaj) şi stop cardiorespirator. S-au raportat cazuri letale în urma unui supradozaj acut de numai 450 mg, dar s-a raportat şi supravieţuirea după un supradozaj acut de aproximativ 2 g de olanzapină administrată oral.

Tratamentul supradozajului

Nu există un antidot specific pentru olanzapină. Nu se recomandă provocarea de vărsături. Pot fi indicate măsurile standard pentru tratamentul supradozajului (de exemplu, spălături gastrice, administrarea de cărbune activat). S-a demonstrat că administrarea concomitentă a cărbunelui activat reduce biodisponibilitatea orală a olanzapinei cu 50-60%.

Trebuie instituit tratament simptomatic şi monitorizarea funcţiilor vitale în funcţie de starea clinică, incluzând tratamentul hipotensiunii arteriale şi a colapsului circulator şi susţinerea funcţiei respiratorii. A nu se utiliza adrenalină, dopamină sau alte simpatomimetice beta-agoniste, deoarece stimularea beta poate agrava hipotensiunea arterială. Este necesară monitorizare cardiovasculară, pentru evidenţierea unor posibile aritmii. Supravegherea şi monitorizarea medicală strictă trebuie continuate până când pacientul este recuperat din punct de vedere clinic.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: diazepine, oxazepine şi tiazepine, cod ATC: N05A H03.

Olanzapina este un antipsihotic, antimaniacal şi stabilizator de dispoziţie cu profil farmacologic larg, care include mai multe sisteme de receptori.

În studiile preclinice, olanzapina a demonstrat afinitate faţă de unii receptori (Ki < 100 nM) pentru serotonină 5 HT2A/2C; 5 HT3, 5 HT6; pentru dopamină D1, D2, D3, D4, D5; pentru receptorii colinergici muscarinici m1-m5; pentru receptorii α1 adrenergici; pentru receptorii histaminergici H1. Studiile comportamentale cu olanzapină la animale au evidenţiat că aceasta prezintă antagonism 5 HT serotoninergic, dopaminergic şi colinergic, în concordanţă cu profilul legării de receptori. Pe modele in vitro olanzapina a demonstrat o afinitate mai mare pentru receptorii serotoninergici 5 HT2 decât pentru cei dopaminergici D2 şi, pe modele in vivo, o activitate mai mare pentru receptorii 5 HT2 decât pentru cei D2. Studiile electrofiziologice au demonstrat că olanzapina reduce selectiv descărcările neuronilor dopaminergici mezolimbici (A10), având, în acelaşi timp, acţiune slabă asupra căilor striatale (A9) implicate în funcţia motorie. Olanzapina a redus răspunsul de evitare condiţionată, test elocvent pentru activitatea antipsihotică, la doze mai mici decât cele care produc catalepsie, efect care indică reacţii adverse motorii. Spre deosebire de anumite alte antipsihotice, olanzapina determină un răspuns crescut într-un test „anxiolitic”.

Studii de tomografie cu emisie de pozitroni (TEP) la voluntari sănătoşi au evidenţiat, pentru o doză orală unică (10 mg) de olanzapină, un grad de ocupare a receptorilor 5 HT2A mai mare decât a celor dopaminici D2. În plus, un studiu de imagistică SPECT la pacienţi cu schizofrenie a evidenţiat că pacienţii care prezintă răspuns la olanzapină au un grad de ocupare a receptorilor D2 striatali mai mic decât cei care prezintă răspuns la anumite alte antipsihotice şi la risperidonă, dar comparabil cu cei care au răspuns la clozapină.

În ambele studii controlate cu placebo, precum şi în două din cele trei studii controlate cu un comparator, efectuate la peste 2900 pacienţi cu schizofrenie, care au prezentat atât simptome pozitive cât şi negative, olanzapina s-a asociat cu ameliorări superioare semnificative statistic, atât pentru simptomele negative, cât şi pentru cele pozitive.

Într-un studiu comparativ, multinaţional, dublu-orb, care a inclus 1481 pacienţi cu schizofrenie, tulburare shizoafectivăşi tulburări asociate având diferite grade de simptome depresive asociate (valoare bazală a scorului de 16,6 pe Montgomery-Asberg Depression Rating Scale), o analiză secundară prospectivă a modificării scorului dispoziţiei de la momentul iniţierii tratamentului până la încetarea acestuia a demonstrat că îmbunătăţirea acestui scor (p=0,001) este semnificativă statistic în grupul tratat cu olanzapină (-6,0) comparativ cu grupul tratat cu haloperidol (-3,1).

La pacienţii cu episod maniacal sau mixt în cadrul tulburării bipolare, olanzapina a demonstrat eficacitate superioară comparativ cu placebo şi comparativ cu valproat semisodic (divalproex) privind reducerea simptomelor maniacale după 3 săptămâni. Olanzapina a demonstrat şi eficacitate comparabilă cu haloperidolul în ceea ce priveşte proporţia pacienţilor cu remisiune simptomatică a maniei şi depresiei la 6 şi 12 săptămâni. Într-un studiu de asociere terapeutică la pacienţi trataţi cu litiu sau valproat timp de minim 2 săptămâni, asocierea olanzapinei 10 mg (tratament asociat cu litiu sau valproat) a determinat, după 6 săptămâni, o reducere mai mare a simptomelor maniacale decât în cazul monoterapiei cu litiu sau cu valproat.

Într-un studiu de prevenire a recurenţelor episoadelor maniacale cu durata de 12 luni la pacienţi aflaţi în remisiune după tratament cu olanzapinăşi care au fost apoi randomizaţi cu olanzapină sau placebo, olanzapina a demonstrat superioritate semnificativă statistic comparativ cu placebo din punct de vedere al parametrului principal, recurenţa tulburării bipolare. Olanzapina a demonstrat de asemenea avantaj semnificativ statistic comparativ cu placebo în ceea ce priveşte prevenirea recurenţelor episoadelor maniacale sau depresive.

Într-un al doilea studiu cu durata de 12 luni de prevenire a recurenţelor episoadelor maniacale la pacienţi aflaţi în remisie după tratament cu olanzapină în asociere cu litiu şi care au fost apoi randomizaţi cu olanzapină sau litiu în monoterapie, olanzapina a prezentat statistic non-inferioritate faţă de litiu din punct de vedere al parametrului principal, recurenţa tulburării bipolare (olanzapină 30,0%, litiu 38,3%; p=0,055).

Într-un studiu de tratament asociat, cu durata de 18 luni, la pacienţi cu episoade maniacale sau mixte stabilizaţi cu olanzapinăşi un stabilizator de dispoziţie (litiu sau valproat), asocierea de lungă durată dintre olanzapinăşi litiu sau valproat nu a fost semnificativ statistic superioară monoterapiei cu litiu sau valproat în întârzierea recurenţei tulburării bipolare, definită conform criteriilor diagnostice.

Copii şi adolescenţi

Experienţa la adolescenţi (vârsta între 13 şi 17 ani) este limitată la date de eficacitate pe termen scurt în tratamentul schizofreniei (6 săptămâni) şi al maniei ascociate tulburării bipolare I (3 săptămâni), ce au inclus mai puţin de 200 adolescenţi. Olanzapina a fost utilizată într-un interval de dozare flexibil începând de la 2,5 şi ajungând până la 20 mg.zi. În timpul tratamentului cu olanzapină, adolescenţii au crescut semnificativ mai mult în greutate faţă de adulţi. Amplitudinea modificărilor valorilor colesterolului total în condiţii de repaus alimentar, a colesterolului LDL, trigliceridelor şi prolactinei (vezi pct. 4.4 şi 4.8) a fost mai mare la adolescenţi decât la adulţi. Nu există informaţii referitoare la menţinerea efectului şi datele referitoare la siguranţa în administrare pe termen îndelungat sunt limitate (vezi pct. 4.4 şi 4.8).

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Olanzapina se absoarbe bine după administrare orală, atingând concentraţia plasmatică maximă după 5-8 ore. Absorbţia nu este influenţată de alimente. Biodisponibilitatea orală absolută în comparaţie cu administrarea intravenoasă nu a fost determinată.

Olanzapina se metabolizează în ficat, prin conjugare şi oxidare. Metabolitul circulant principal este 10-N-glucuronidul, care nu traversează bariera hemato-encefalică. Enzimele citocromului P450CYP1A2 şi P450-CYP2D6 contribuie la formarea metaboliţilor N-demetil şi 2-hidroximetil care, în studii la animale, au prezentat activitate farmacologică in vivo semnificativ mai mică decât olanzapina. Responsabilă de efectele farmacologice este în principal olanzapina netransformată. La voluntari sănătoşi, după administrare orală, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al olanzapinei a variat în funcţie de vârsta şi sex.

La vârstnici (65 ani şi peste) sănătoşi comparativ cu subiecţii mai tineri, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost mai lung (51,8 ore comparativ cu 33,8 ore), iar clearance-ul a fost mai mic (17,5 l/oră comparativ cu 18,2 l/oră). Variabilitatea farmacocinetică observată la vârstnici se încadrează în domeniul de variaţie pentru subiecţii mai tineri. La 44 pacienţi cu schizofrenie cu vârsta > 65 ani, dozele între 5 şi 20 mg/zi nu s-au asociat cu un profil remarcabil al evenimentelor adverse.

La subiecţii de sex feminin comparativ cu cei de sex masculin, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost ceva mai lung (36,7 ore comparativ cu 32,3 ore) şi clearance-ul a fost mai mic (18,9 l/oră comparativ cu 27,3 l/oră). Cu toate acestea, olanzapina (5-20 mg/zi) a demonstrat un profil de siguranţă comparabil la femei (n=467) şi la barbaţi (n=869).

La pacienţii cu insuficienţă renală (clearance-ul creatininei < 10 ml/min) comparativ cu subiecţii sănătoşi, nu au existat diferenţe semnificative privind timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (37,7 ore comparativ cu 32,4 ore) sau clearance-ul medicamentului (21,2 l/oră comparativ cu 25,0 l/oră). Într-un studiu de echilibru al maselor (aport/excreţie) s-a evidenţiat că aproximativ 57% din olanzapina marcată radioactiv s-a regăsit în urină, în principal ca metaboliţi.

La subiecţi fumători cu insuficienţă hepatică uşoară, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (39,3 ore) a fost prelungit şi clearance-ul (18,0 l/oră) a fost redus comparativ cu subiecţii sănătoşi nefumători (48,8 ore, respectiv 14,1 l/oră).

La subiecţii nefumători, comparativ cu cei fumători (bărbaţi şi femei), timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost prelungit (38,6 ore comparativ cu 30,4 ore) şi clearance-ul a fost redus (18,6 l/oră comparativ cu 27,7 l/oră).

Clearance-ul plasmatic al olanzapinei este mai mic la subiecţii vârstnici comparativ cu cei tineri, la femei comparativ cu bărbaţi şi la nefumători comparativ cu fumători. Cu toate acestea, importanţa impactului vârstei, sexului sau fumatului asupra clearance-ului şi timpului de înjumătăţire plasmatică este mic în comparaţie cu variabilitatea interindividuală generală.

Într-un studiu la subiecţi caucazieni, japonezi şi chinezi, nu au existat diferenţe ale parametrilor farmacocinetici între cele trei populaţii.

Legarea olanzapinei de proteinele plasmatice a fost de aproximativ 93% în intervalul concentraţiilor cuprinse între aproximativ 7 ng/ml şi aproximativ 1000 ng/ml. Olanzapina se leagă predominant de albuminăşi de α1-glicoproteina acidă.

Copii şi adolescenţi

Adolescenţi (vârsta între 13 şi 17 ani): Farmacocinetica olanzapinei este similară la adolescenţi şi adulţi. În studiile clinice, expunerea medie la olanzapină a fost cu aproximativ 27% mai mare la adolescenţi. Diferenţele demografice dintre adolescenţi şi adulţi includ o greutate corporală medie mai micăşi faptul că mai puţini adolescenţi erau fumători. Este posibil ca asemenea factori să contribuie la

o expunere medie mai mare observată în rândul adolescenţilor.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Toxicitate acută (după doză unică)

Semnele de toxicitate orală la rozătoare au fost cele caracteristice pentru neurolepticele cu potenţă mare: hipoactivitate, comă, tremor, convulsii clonice, salivaţie şi pierdere în greutate. Dozele letale medii au fost de aproximativ 210 mg/kg (şoarece) şi de 175 mg/kg (şobolan). Câinii au tolerat doze orale unice de până la 100 mg/kg fără mortalitate. Semnele clinice au inclus sedare, ataxie, tremor, frecvenţă cardiacă crescută, respiraţie dificilă, miozăşi anorexie. La maimuţe, doze orale unice de până la 100 mg/kg au provocat o stare de prostraţie şi, la doze mai mari, semiconştienţă.

Toxicitate după doze repetate

În studii cu durata de până la 3 luni la şoarece şi de până la 1 an la şobolan şi câine, efectele predominante au fost deprimarea SNC, efecte anticolinergice şi tulburări hematologice periferice. Ca efect al deprimării SNC se dezvoltă toleranţa. La doze mari, parametrii de creştere au fost scăzuţi. La şobolan, efectele reversibile concordante cu creşterea prolactinei au inclus reducerea greutăţii ovarelor şi a uterului şi modificări morfologice ale epiteliului vaginal şi glandei mamare.

Toxicitate hematologică: La fiecare specie s-au observat efecte asupra parametrilor hematologici, incluzând reduceri dependente de doză ale numărului leucocitelor circulante la şoarece şi reduceri nespecifice ale numărului leucocitelor circulante la şobolan; cu toate acestea, nu s-au evidenţiat fenomene de citotoxicitate la nivelul măduvei hematopoietice. La câţiva câini trataţi cu 8 sau 10 mg/kg şi zi (expunere totală la olanzapină [ASC] de 12-15 ori mai mare decât pentru doza de 12 mg/zi la om) s-au dezvoltat neutropenie, trombocitopenie sau anemie reversibile. La câinii cu citopenie nu au existat reacţii adverse asupra celulelor progenitoare şi proliferante din măduva osoasă.

Toxicitate asupra funcţiei de reproducere

Olanzapina nu are efecte teratogene. La şobolani masculi sedarea a afectat performanţa funcţiei de reproducere. Perioada fertilă a fost afectată la doze de 1,1 mg/kg (de 3 ori mai mari decât doza maximă la om), iar parametrii de reproducere au fost influenţaţi la şobolanii cărora li s-au administrat 3 mg/kg (de 9 ori doza maximă la om). La puii femelelor de şobolan trataţi cu olanzapină s-au observat întârzieri ale dezvoltării fetale şi reduceri tranzitorii ale activităţii puilor.

Mutagenitate

Olanzapina nu a prezentat potenţial mutagen sau clastogen în întreaga gamă de teste standard, care au inclus teste de mutaţii bacteriene şi teste in vitro şi in vivo la mamifere.

Carcinogenitate

Pe baza rezultatelor studiilor la şoarece şi şobolan, s-a concluzionat că olanzapina nu este carcinogenă.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Nucleul comprimatului Lactoza monohidrat Amidon de porumb Hidroxipropilceluloza Stearat de magneziu

Film Pentru comprimate Opadry II White care conţine: Hipromeloza (E464) Dioxid de titan (E171) Lactoză monohidrat Poletilenglicol 3000 Glicerol triacetat

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra în ambalajul original.
A se depozita la temperaturi sub 30 ºC.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Blistere din aluminiu ambutisate la rece, în cutii conţinând 7, 28 sau 56 comprimate filmate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Neopharma Limited 57 High Street Odiham Hampshire RG29 1LF Marea Britanie

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/07/426/007 - Olanzapine Neopharma – 10 mg – comprimate filmate - 7 comprimate, pe cutie. EU/1/07/426/008 - Olanzapine Neopharma – 10 mg – comprimate filmate - 28 comprimate, pe cutie. EU/1/07/426/009 - Olanzapine Neopharma – 10 mg – comprimate filmate - 56 comprimate, pe cutie.

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 14 Noiembrie 1996

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate despre acest produs medicinal sunt disponibile pe situl web al Agenţiei Europene pentru Medicamente (EMEA) http://www.emea.europa.eu/

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Olanzepine Neopharma 15 mg comprimate filmate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat filmat conţine olanzapină 15 mg.
Excipient(ţi): Fiecare comprimat fimat conţine 315 mg lactoză monohidrat.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat
Comprimate filmate albe, rotunde, biconvexe, inscripţionate "15 pe o parte şi "OLZ" pe cealaltă.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Adulţi:

Olanzapina este indicată pentru tratamentul schizofreniei.

La pacienţii care au răspuns iniţial la olanzapină, tratamentul de întreţinere cu olanzapină este eficace
în menţinerea ameliorării clinice.
Olanzapina este indicată în tratamentul episoadelor maniacale moderate până la severe.
Olanzapina este indicată pentru prevenirea recurenţelor la pacienţii cu tulburare bipolară, al căror

episod maniacal a răspuns la tratamentul cu olanzapină (vezi pct. 5.1).

4.2 Doze şi mod de administrare

Adulţi:

Schizofrenie: Doza iniţială recomandată de olanzapină este de 10 mg/zi.

Episoade maniacale: Doza iniţială este de 15 mg ca doză zilnică unică în monoterapie sau de 10 mg pe zi în terapia asociată (vezi pct. 5.1).

Prevenirea recurenţelor în tulburarea bipolară: Doza iniţială recomandată este de 10 mg/zi. Pentru pacienţii la care s-a administrat olanzapină pentru tratamentul episoadelor maniacale, tratamentul de prevenire a recăderilor se continuă cu aceeaşi doză. Dacă apare un nou episod maniacal, mixt sau depresiv, tratamentul cu olanzapină trebuie continuat (cu ajustarea dozelor dacă este necesar) şi dacă starea clinică o impune, se suplimentează medicaţia, pentru tratamentul simptomelor modificărilor de dispoziţie.

În timpul tratamentului schizofreniei, episoadelor maniacale şi prevenirii recurenţelor din tulburarea bipolară, doza zilnică poate fi ajustată în funcţie de starea clinică individuală, în intervalul 5-20 mg/zi. O creştere până la o doză mai mare decât doza iniţială recomandată este indicată numai după reevaluarea clinică adecvatăşi nu trebuie realizată, în general, la intervale mai mici de 24 ore. Olanzapina se poate administra indiferent de orarul meselor, deoarece absorbţia nu este afectată de alimente. La întreruperea tratamentului cu olanzapină trebuie luată în considerare reducerea treptată a dozei.

Copii şi adolescenţi:

Olanzapina nu este recomandata pentru utilizare la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani datorită lipsei datelor privind siguranţa şi eficacitatea. În studiile clinice pe termen scurt,la pacienţii adolescenţi s-a raportat o amplitudine mai mare a creşterii în greutate, a alterării profilului lipidicşi prolactinemiei decât în studiile la pacienţi adulţi (vezi pct. 4.4, 4.8, 5.1 şi 5.2).

Vârstnici:

Nu este indicată folosirea de rutină a unei doze iniţiale mai mici (5 mg/zi), dar aceasta trebuie luată în considerare la pacienţii cu vârsta de 65 ani sau peste, atunci când factorii clinici o justifică (vezi şi pct. 4.4).

Insuficienţă renalăşi/sau hepatică:

La aceşti pacienţi trebuie luată în considerare o doză iniţială mai mică (5 mg). În caz de insuficienţă hepatică moderată (ciroză, clasa Child-Pugh A sau B), doza iniţială trebuie să fie de 5 mg şi poate fi crescută numai cu prudenţă.

Sexul:

Nu este necesar ca doza iniţialăşi intervalul dintre doze să fie modificate de rutină la femei comparativ cu bărbaţii.

Fumători:

Nu este necesar ca doza iniţialăşi intervalul dintre doze să fie modificate de rutină la nefumători în comparaţie cu fumătorii.

În cazul în care este prezent mai mult de un singur factor care ar putea determina metabolizarea mai lentă a medicamentului (sex feminin, vârsta înaintată, nefumător), trebuie luată în considerare posibilitatea unei doze iniţiale mai mici. Atunci când este indicată, creşterea dozelor la aceşti pacienţi trebuie făcută cu prudenţă.

(Vezi şi pct. 4.5 şi pct. 5.2).

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi. Pacienţii cu risc cunoscut de glaucom cu unghi închis.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

În timpul tratamentului antipsihotic, ameliorarea stării clinice a pacientului poate să necesite câteva zile până la câteva săptămâni. Pe durata acestei perioade, pacienţii trebuie monitorizaţi atent.

Psihoza asociată demenţei şi/sau alte tulburări de comportament

Olanzapina nu este autorizată pentru a fi utilizată în tratamentul psihozelor şi/sau tulburărilor de comportament asociate demenţei şi nu se recomandată la acest grup special de pacienţi, deoarece determină creşterea mortalităţii şi a riscului de accident vascular cerebral. În studii clinice controlate cu placebo (cu o durată de 6-12 săptămâni) la pacienţi vârstnici (vârsta medie 78 ani) cu psihoze şi/sau tulburări de comportament asociate demenţei, s-a înregistrat o creştere de 2 ori a incidenţei deceselor la pacienţii trataţi cu olanzapină comparativ cu cei la care s-a administrat placebo (3,5%, respectiv 1,5%). Incidenţa crescută a deceselor nu a fost asociată cu doza de olanzapină administrată (doza medie zilnică 4,4 mg) sau cu durata tratamentului. Factorii de risc care pot predispune această grupă de pacienţi la creşterea mortalităţii includ vârsta >65 ani, disfagia, sedarea, malnutriţia şi deshidratarea, afecţiunile pulmonare (de exemplu pneumonia de aspiraţie sau cu altă etiologie) sau utilizarea concomitentă a benzodiazepinelor. Cu toate acestea, independent de factorii de risc enumeraţi, incidenţa deceselor a fost mai mare în rândul pacienţilor trataţi cu olanzapină comparativ cu cei la care s-a administrat placebo.

În aceleaşi studii s-au raportat evenimente adverse cerebrovasculare (EACV, de exemplu accident vascular cerebral, accident ischemic tranzitor) inclusiv decese. S-a înregistrat o creştere de 3 ori a EACV la pacienţii trataţi cu olanzapină comparativ cu cei la care s-a administrat placebo (1,3%, respectiv 0,4%). Toţi pacienţii trataţi cu olanzapină sau la care s-a administrat placebo şi care au prezentat evenimente adverse cerebrovasculare aveau factori de risc pre-existenţi. Vârsta > 75 ani şi demenţa de tip vascular/mixtă au fost identificaţi ca factori de risc asociaţi tratamentului cu olanzapină pentru apariţia EACV. În aceste studii clinice nu s-a stabilit eficacitatea olanzapinei.

Boala Parkinson

Nu se recomandă utilizarea olanzapinei în tratamentul psihozei asociate cu agoniştii dopaminergici la pacienţii cu boala Parkinson. În studiile clinice, s-a raportat foarte frecvent şi mai frecvent decât cu placebo agravarea simptomatologiei parkinsoniene şi a halucinaţiilor (vezi şi 4.8 Reacţii adverse), iarolanzapina nu a fost mai eficace decât placebo în tratamentul simptomelor psihotice. În aceste studii clinice, iniţial a fost necesar ca pacienţii să fie stabili la cea mai mică doză eficace de medicaţie antiparkinsoniană (agonist dopaminergic) şi să rămână cu aceleaşi medicaţii şi doze de antiparkinsoniene pe întreaga durată a studiului. S-a iniţiat administrarea de olanzapină cu o doză de 2,5 mg/zi care a fost crescută treptat până la maxim 15 mg/zi, în funcţie de aprecierea investigatorului.

Sindrom Neuroleptic Malign (SNM)

SNM este o afecţiune care pune viaţa în pericol, asociată cu medicaţia antipsihotică. Cazuri rare raportate ca SNM au fost, de asemenea, asociate cu tratamentul cu olanzapină. Manifestările clinice ale SNM sunt hiperpirexie, rigiditate musculară, alterarea stării mintale şi semne de instabilitate vegetativă (puls neregulat sau oscilaţii tensionale, tahicardie, diaforezăşi disritmii cardiace). Alte semne pot include creşterea creatinfosfokinazei, mioglobinurie (rabdomioliză) şi insuficienţă renală acută. Dacă bolnavul dezvoltă semne şi simptome care indică SNM sau prezintă febră mare inexplicabilă fără alte manifestări clinice ale SNM, toate medicamentele antipsihotice, inclusiv olanzapina, trebuie întrerupte.

Hiperglicemie şi diabet zaharat

Rar s-au raportat hiperglicemie şi/sau apariţia sau agravarea diabetului zaharat preexistent, asociate ocazional cu cetoacidoză sau comă, inclusiv unele cazuri letale (vezi pct. 4.8). În unele cazuri, s-a raportat creşterea iniţială a greutăţii corporale care poate fi un factor predispozant. Se recomandă o monitorizare clinică adecvată, în concordanţă cu ghidurile privind utilizarea medicamentelor antipsihotice. Pacienţii trataţi cu oricare antipsihotice, inclusiv OLANZAPINE NEOPHARMA, trebuie monitorizaţi pentru apariţia semnelor şi simptomelor de hiperglicemie (ca de exemplu polidipsie, poliurie, polifagie şi stare de slăbiciune), iar la pacienţii diabetici şi la pacienţii cu factori de risc pentru apariţia diabetului zaharat se recomandă monitorizarea clinică adecvată pentru detectarea deteriorării controlului glicemic. Greutatea corporală trebuie monitorizată regulat.

Alterări ale profilului lipidic

În studiile clinice controlate placebo s-au observat alterări nedorite ale profilului lipidic în rândul pacienţilor trataţi cu olanzapină (vezi pct. 4.8). Alterările profilului lipidic trebuie abordate după cum este indicat din punct de vedere clinic, în special la pacienţii cu dislipidemii precum şi la pacienţii cu factori de risc pentru apariţia tulburărilor lipidice. Pacienţii trataţi cu oricare antipsihotice, inclusiv OLANZAPINE NEOPHARMA, trebuie monitorizaţi periodic pentru evaluarea concentraţiei plasmatice a lipidelor în concordanţă cu ghidurile privind utilizarea medicamentelor antipsihotice.

Activitate anticolinergică Cu toate că olanzapina a demonstrat activitate anticolinergică in vitro, experienţa din studiile clinice a evidenţiat o frecvenţă mică a evenimentelor legate de această acţiune. Cu toate acestea, deoarece experienţa clinică cu olanzapină la pacienţii cu boli asociate este limitată, se recomandă prudenţă în prescrierea medicamentului la pacienţii cu hipertrofie de prostată, ileus paralitic şi afecţiuni înrudite.

Funcţia hepatică

S-au constatat frecvent creşteri tranzitorii, asimptomatice ale valorilor transaminazelor hepatice ALAT şi ASAT, în special în perioada de început a tratamentului. Este necesară prudenţă la pacienţii cu valori ale ALAT şi/sau ASAT crescute, la pacienţii cu semne şi simptome de insuficienţă hepatică, la pacienţii cu afecţiuni pre-existente care se asociază cu o rezervă funcţională hepatică limitatăşi la pacienţii trataţi cu medicamente cu potenţial hepatotoxic. În caz de valori crescute ale ALAT şi/sau ASAT în timpul tratamentului, trebuie instituită monitorizarea şi trebuie luată în considerare reducerea dozei. În cazurile în care s-a diagnosticat o hepatită (incluzând forme prin afectare hepatocelulară, prin colestază sau prin mecanism mixt), tratamentul cu olanzapină trebuie întrerupt.

Neutropenie

Este necesară prudenţă la pacienţii cu valori scăzute ale numărului de leucocite şi/sau de neutrofile, indiferent de cauză, la pacienţii trataţi cu medicamente cunoscute că determină neutropenie, la pacienţii cu antecedente de toxicitate/deprimare medulară determinate de medicamente, la pacienţii cu deprimare medulară provocată de boli concomitente, radioterapie sau chimioterapie şi la pacienţii cu hipereozinofilie sau cu boli mieloproliferative. În cazul în care olanzapina s-a administrat concomitent cu valproat s-a raportat frecvent neutropenie (vezi pct. 4.8).

Întreruperea tratamentului

În cazul în care administrarea olanzapinei se întrerupe brusc, s-au raportat foarte rar (<0,01%) simptome acute cum ar fi transpiraţii, insomnie, tremor, anxietate, greaţă sau vărsături.

Intervalul QT

În studiile clinice, la pacienţii trataţi cu olanzapină comparativ cu cei la care s-a administrat placebo prelungirea semnificativă clinic a intervalului QTc (corecţia tip Fridericia a intervalului QT [QTcF] ≥500 milisecunde [msec] în orice moment post-evaluare iniţială la pacienţii cu valori iniţiale ale QTcF<500 msec) a fost mai puţin frecventă (0,1% până la 1%), fără diferenţe semnificative asupra evenimentelor cardiace asociate. Cu toate acestea, similar altor antipsihotice, este necesară prudenţă când olanzapina se prescrie în asociere cu medicamente cunoscute ca prelungind intervalul QTc, în special la pacienţii vârstnici, la pacienţii cu sindrom QT prelungit congenital, cu insuficienţă cardiacă congestivă, hipertrofie cardiacă, hipokaliemie sau hipomagneziemie.

Tromboembolism

Asocierea temporală dintre tratamentul cu olanzapinăşi tromboembolismul venos s-a raportat foarte rar (<0,01%). Nu s-a stabilit o relaţie cauzală între apariţia tromboembolismului venos şi tratamentul cu olanzapină. Cu toate acestea, deoarece pacienţii cu schizofrenie prezintă adesea factori de risc pentru tromboembolism venos, toţi factorii de risc de TEV, ca de exemplu imobilizarea pacienţilor, trebuie identificaţi şi trebuie luate măsurile preventive necesare.

Activitatea generală asupra SNC

Ca urmare a efectelor olanzapinei în primul rând asupra sistemului nervos central (SNC), este necesară prudenţă atunci când aceasta se administrează în asociere cu alte medicamente cu acţiune centralăşi cu alcoolul etilic. Deoarece prezintă antagonism dopaminergic in vitro, olanzapina poate să acţioneze antagonist faţă de efectele agoniştilor dopaminergici direcţi şi indirecţi.

Convulsii

Olanzapina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii cu antecedente convulsive sau la cei expuşi unor factori care pot să scadă pragul convulsivant. La pacienţii trataţi cu olanzapină s-a raportat rareori apariţia convulsiilor. În majoritatea acestor cazuri s-au raportat antecedente convulsive sau factori de risc pentru convulsii.

Diskinezie tardivă

În studiile comparative cu durată de un an sau mai puţin, olanzapina s-a asociat cu o frecvenţă mai mică, semnificativă statistic, a diskineziei iatrogene. Cu toate acestea, riscul de diskinezie tardivă creşte odată cu expunerea pe termen lung şi, în consecinţă, dacă la un pacient tratat cu olanzapină apar semne sau simptome de diskinezie tardivă, trebuie luată în considerare reducerea dozei sau întreruperea medicamentului. Simptomele se pot accentua în timp sau apar chiar după întreruperea tratamentului.

Hipotensiune arterială posturală

În studiile clinice cu olanzapină la pacienţii vârstnici s-a observat rareori hipotensiune arterială posturală. Ca şi în cazul altor antipsihotice, se recomandă determinarea periodică a tensiunii arteriale la pacienţii în vârsta peste 65 ani.

Utilizarea la copii şi adolescenţicu vârsta sub 18 ani

Olanzapina nu este indicată pentru a fi utilizată în tratamentul copiilor şi adolescenţilor. Studii efectuate la pacienţi cu vârsta cuprinsă între 13 şi17 ani au evidenţiat diverse reacţii adverse, incluzând creştere în greutate, modificări ale parametrilor metabolici şi creşteri ale valorilor concentraţiei de prolactină. Nu au fost studiate efectele pe termen lung asociate cu aceste evenimente şi ca urmare acestea rămân necunoscute (vezi pct. 4.8 şi 5.1).

Lactoză

Comprimatele de OLANZAPINE NEOPHARMA conţin lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază Lapp sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Studiile privind interacţiunile s-au efectuat doar la adulţi.

Interacţiuni potenţiale care afectează olanzapina

Deoarece olanzapina este metabolizată de către CYP1A2, substanţele care pot induce sau inhiba specific această izoenzimă pot afecta farmacocinetica olanzapinei.

Inducţia CYP1A2

Metabolizarea olanzapinei poate fi indusă de fumat şi de carbamazepină, ceea ce poate reduce concentraţiile olanzapinei. S-a observat numai creşterea uşoară până la moderată a clearance-ului olanzapinei. Consecinţele clinice sunt, probabil, limitate, dar se recomandă monitorizarea clinicăşi, dacă este necesar, se poate lua în considerare creşterea dozei de olanzapină (vezi pct. 4.2).

Inhibiţia CYP1A2

S-a evidenţiat că fluvoxamina, un inhibitor specific al CYP1A2, inhibă semnificativ metabolizarea olanzapinei. Creşterea medie a Cmax a olanzapinei după fluvoxamină a fost de 54% la femeile nefumătoare şi de 77% la bărbaţii fumători. Creşterea medie a ASC a olanzapinei, a fost de 52%, respectiv 108%. La pacienţii care folosesc fluvoxamină sau orice alţi inhibitori ai CYP1A2, cum ar fi ciprofloxacina, trebuie luată în considerare o doză iniţială mai mică de olanzapină. Trebuie avută în vedere scăderea dozei de olanzapină dacă se instituie un tratament cu un inhibitor de CYP1A2.

Reducerea biodisponibilităţii

Cărbunele activat reduce biodisponibilitatea după administrarea orală a olanzapinei cu 50 până la 60% şi trebuie administrat cu cel puţin 2 ore înainte sau după olanzapină.

S-a constatat că fluoxetina (un inhibitor al CYP2D6), dozele unice de antiacide (aluminiu, magneziu) sau cimetidina nu afectează semnificativ farmacocinetica olanzapinei.

Potenţialul ca olanzapina să afecteze alte medicamente

Olanzapina poate antagoniza efectele agoniştilor direcţi sau indirecţi ai dopaminei.

Olanzapina nu inhibă in vitro principalele izoenzime CYP450 (de exemplu, 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Astfel, nu se aşteaptă o interacţiune specială, fapt verificat prin studiile in vivo, în care nu s-a constatat inhibarea metabolizării următoarelor substanţe active: antidepresive triciclice (reprezentând în special calea CYP2D6), warfarină (CYP2C9), teofilină (CYP1A2) sau diazepam (CYP3A4 şi 2C19).

Olanzapina nu a prezentat interacţiuni atunci când a fost asociată cu litiu sau biperiden.

Monitorizarea terapeutică a concentraţiilor plasmatice ale valproatului nu a indicat necesitatea unei ajustări a dozei de valproat după introducerea concomitentă a olanzapinei.

Activitatea generală a SNC

Este necesară prudenţă la pacienţii care consumă băuturi alcoolice sau sunt în tratament cu medicamente care pot determina deprimarea sistemului nervos central.

Utilizarea concomitentă a olanzapinei cu medicamente anti-parkinsoniene la pacienţi boală Parkinson şi demenţă nu este recomandată (vezi pct. 4.4).

Intervalul QTc

Este necesară prudenţă dacă olanzapina se administrează concomitent cu medicamente cunoscute că determină prelungirea intervalului QTc (vezi pct. 4.4).

4.6 Sarcina şi alăptarea

Nu există studii adecvate şi bine controlate la femeile gravide. Pacientelor trebuie să li se recomande să-şi anunţe medicul dacă devin gravide sau intenţionează să devină gravide în timpul tratamentului cu olanzapină. Cu toate acestea, deoarece experienţa la om este limitată, olanzapina nu trebuie folosită în timpul sarcinii decât dacă beneficiul potenţial justifică riscul potenţial pentru făt.

S-au primit foarte rar raportări spontane cu privire la tremor, hipertonie, letargie şi somnolenţă, la sugari născuţi din mame care au utilizat olanzapină în cursul celui de-al 3-lea trimestru de sarcină.

Într-un studiu la femei sănătoase care alăptau, olanzapina s-a excretat în lapte. Expunerea medie a sugarului (mg/kg) la concentraţia de echilibru a fost estimată la 1,8% din doza de olanzapină de la mamă (mg/kg). Pacientelor trebuie să li se recomande să nu alăpteze în timpul tratamentului cu olanzapină.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Deoarece olanzapina poate produce somnolenţăşi ameţeală, pacienţii trebuie avertizaţi în legătura cu operarea utilajelor, inclusiv a autovehiculelor.

4.8 Reacţii adverse

Adulţi

Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent (observate la ≥ 1% dintre pacienţi) în studii clinice asociate cu utilizarea olanzapinei au fost somnolenţa, creşterea în greutate, eozinofilia, creşterea nivelurilor prolactinei, colesterolului, glucozei şi trigliceridelor (vezi pct. 4.4), glucozuria, creşterea apetitului alimentar, ameţeala, akatizia, parkinsonismul (vezi pct. 4.4), diskinezia, hipotensiunea ortostatică, efectele anticolinergice, creşterile tranzitorii asimptomatice ale transaminazelor hepatice (vezi pct. 4.4), erupţiile cutanate, astenia, oboseala şi edemele.

Următorul tabel prezintă reacţiile adverse şi investigaţiile de laborator observate în timpul studiilor clinice precum şi în urma raportărilor spontane. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Frecvenţa evenimentelor listate este definită după cum urmează: foarte frecvente (≥10%), frecvente (≥1% şi <10%), mai puţin frecvente (≥0,1% şi <1%), rare (≥0,01 şi <0,1%), foarte rare (<0,01%), frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele existente).

Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Necunoscută
Tulburări hematologice şi limfatice
Eozinofilie Leucopenie Neutropenie Trombocitopenie
Tulburări ale sistemului imunitar
Reacţie alergică
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Creştere în greutate1 Valori crescute ale colesterolului2,3 Valori crescute ale glucozei4 Valori crescute ale trigliceridelor2,5 Glucozurie Apetit alimentar crescut Apariţia sau exacerbarea diabetului zaharat asociat ocazional cu cetoacidoză sau comă, inclusiv unele decese (vezi pct. 4.4) Hipotermie
Tulburări ale sistemului nervos
Somnolenţă Ameţeli Akatizie6 Parkinsonism6 Dyskinezie6 Convulsii în majoritatea cazurilor în care s-a raportat un risc de convulsii sau de factori de risc pentru apariţia convulsiilor Sindrom neuroleptic malign (vezi pct. 4.4) Distonie (incluzând mişcări oculogire) Diskinezie tardivă Simptomatologie dată de întreruperea tratamentului7
Tulburări cardiace
Bradicardie Prelungirea intervalului QTc (vezi pct. 4.4) Tahicardie/fibrilaţie ventriculară, moarte subită (vezi pct. 4.4)
Tulburări vasculare
Hipotensiune arterială ortostatică Tromboembolism (incluzând embolism pulmonar şi tromboză venoasă profundă)
Tulburări gastrointestinale
Efecte anticolinergice uşoare, tranzitorii incluzând constipaţie şi uscăciunea gurii Pancreatită
Tulburări hepatobiliare
Creşteri tranzitorii, asimptomatice ale transaminazelor hepatice (ALAT, ASAT), în special la iniţierea tratamentului (vezi pct. 4.4) Hepatită (incluzând forme prin afectare hepatocelulară, prin colestază sau prin mecanism mixt)
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Erupţie cutanată Reacţii de fotosensibilizare Alopecie
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Rabdomioliză
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Iniţierea ezitantă a micţiunii
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Priapism
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Astenie Oboseală Edeme
Investigaţii diagnostice
Concentraţii plasmatice crescute ale prolactinei8 Creşterea valorilor creatin fosfokinazei Creşterea valorilor bilirubinei totale Creşterea valorilor fosfatazei alcaline

1Creşterea semnificativă în greutate a fost observată iniţial la toate categoriile de Indici de Masă Corporală (IMC). Creşterea în greutate ≥ 7% faţă de masa corporală iniţială a fost foarte frecventă iar creşterea ≥ 15% faţă de masa corporală iniţială a fost frecventă. Creşterea în greutate ≥ 25% faţă de momentul iniţial a fost observată foarte frecvent la pacienţii trataţi pe termen lung.

2Creşterile medii ale lipidelor à jeun (colesterol total, colesterol LDL şi trigliceride) au fost mai mari la pacienţii ce nu au prezentat modificări iniţiale ale lipidelor.

3Observată pentru valori iniţiale normale à jeun (< 5,17 mmol/l) care au atins valori crescute (≥ 6,2 mmol/l). Modificările valorilor iniţiale ale colesterolului à jeun de la valori limită (≥ 5,17 mmol/l - < 6,2 mmol/l) la valori crescute (≥ 6,2 mmol/l) au fost frecvente.

4Observată pentru valori iniţiale normale ale glicemiei à jeun ( < 5,56 mmol/l) care au atins valori crescute ( ≥ 7 mmol/l). Modificările glicemiei iniţiale à jeun de la valori la limită (≥ 5,56 - > 7 mmol/l) la valori crescute (≥ 7 mmol/l) au fost foarte frecvente.

5Observată pentru valori iniţiale normale à jeun (< 1,69 mmol/l) care au atins valori crescute (≥ 2,26 mmol/l). Modificările valorilor iniţiale ale trigliceridelor à jeun de la valori limită (≥ 1,69 mmol/l - < 2,26 mmol/l) la valori crescute (≥ 2,26 mmol/l) au fost foarte frecvente.

6În studii clinice, incidenţa parkinsonismului şi distoniei la pacienţii trataţi cu olanzapină a fost mai mare numeric, dar nu a fost semnificativ statistic diferită faţă de placebo. Pacienţii trataţi cu olanzapină au prezentat o incidenţă mai mică a parkinsonismului, akatisiei şi distoniei comparativ cu pacienţii trataţi cu doze progresive de haloperidol. În absenţa unor informaţii detaliate privind antecedente individuale preexistente de tulburări motorii extrapiramidale acute şi tardive, în prezent nu se poate concluziona că olanzapina produce mai puţin diskinezie tardivăşi/sau alte sindroame extrapiramidale tardive.

7Simptome acute precum transpiraţii, insomnie,tremor,anxietate, greaţă şi vărsături au fost raportate atunci când olanzapina a fost întreruptă brusc.

8Manifestările clinice asociate (de ex., ginecomastia, galactoreea şi mărirea sânilor) au fost rare. La majoritatea pacienţilor valorile au revenit în limitele normale fără întreruperea tratamentului.

Expunere îndelungată (cel puţin 48 săptămâni)

Proporţia pacienţilor care au înregistrat modificări nedorite, semnificative clinic ale creşterii în greutate, glicemiei, raportului colesterol total/LDL/HDL sau trigliceridelor, a crescut de-a lungul timpului. La pacienţii adulţi care au încheiat o perioada de tratament de 9-12 luni, rata de creştere a valorilor medii ale glicemiei s-a încetinit după aproximativ 4-6 luni.

Informaţii suplimentare referitoare la grupe speciale de pacienţi

În studiile clinice la pacienţi vârstnici cu demenţă, tratamentul cu olanzapină comparativ cu placebo s-a asociat cu o incidenţă crescută a deceselor şi a evenimentelor adverse cerebrovasculare (vezi şi pct. 4.4). Reacţiile adverse foarte frecvente asociate cu utilizarea olanzapinei la acest grup de pacienţi au fost tulburările de mers şi căderile. Frecvent s-au observat pneumonie, creşterea temperaturii corpului, letargie, eritem, halucinaţii vizuale şi inconţinenţă urinară.

În studiile clinice la pacienţii cu psihoză indusă medicamentos (agonist dopaminergic) asociată cu boala Parkinson, s-au raportat foarte frecvent şi mai frecvent decât după administrarea de placebo agravarea simptomatologiei parkinsoniene şi a halucinaţiilor.

Într-un studiu clinic la pacienţi cu manie bipolară, terapia asociată cu valproat şi olanzapină a dus la o incidenţă de 4,1% a neutropeniei; un factor potenţial care a contribuit la aceasta este concentraţia plasmatică crescută a valproatului. Olanzapina administrată cu litiu sau valproat a dus la creşterea frecvenţei (>10%) tremorului, xerostomiei, creşterii apetitului alimentar şi creşterii în greutate. De asemenea, s-au raportat frecvent (1% până la 10%) tulburări de vorbire. În timpul tratamentului cu olanzapină în asociere cu litiu sau divalproex, în faza tratamentului acut (până la 6 săptămâni) la 17,4% dintre pacienţi s-a produs o creştere de ≥7% a greutăţii corporale faţă de valoarea iniţială. Tratamentul îndelungat cu olanzapină (până la 12 luni) pentru prevenirea recurenţelor la pacienţii cu tulburare bipolară s-a asociat la 39,9% dintre pacienţi cu o creştere de ≥7% a greutăţii corporale faţă de momentul iniţierii tratamentului.

Copii şi adolescenţi

Olanzapina nu este indicată pentru tratamentul copiilor şi adolescenţilor sub 18 ani. Chiar dacă nu s-au efectuat studii clinice menite să compare adolescenţii cu adulţii, informaţiile din studiile clinice la adolescenţi au fost comparate cu cele la populaţia adultă.

Următorul tabel sumarizează reacţiile adverse raportate cu o frecvenţă mai mare la pacienţii adolescenţi (vârsta 13-17 ani) faţă de cei adulţi sau reacţii adverse identificate doar în cadrul studiilor la pacienţi adolescenţi. Creşterea în greutate semnificativă din punct de vedere clinic pare să apară mai frecvent în rândul adolescenţilor faţă de adulţii ce au avut expuneri comparabile. Amploarea creşterii în greutate şi proporţia pacienţilor adolescenţi care au avut creşteri în greutate semnificative clinic au fost mai mari în cazul expunerii îndelungate (cel puţin 24 săptămâni) decât în cazul expunerilor de scurtă durată.

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Frecvenţa evenimentelor listate este definită după cum urmează: foarte frecvente (≥10%), frecvente (≥1% şi <10%).

Tulburări metabolice şi de nutriţie Foarte frecvente: Creştere în greutate9 , creşterea concentraţiei trigliceridelor10, apetit alimentar crescut. Frecvente: Valori crescute ale colesterolului11 .
Tulburări ale sistemului nervos Foarte frecvente: Sedare (incluzând hipersomnie, letargie, sedare, somnolenţă).
Tulburări gastro-intestinale Frecvente: Xerostomie.
Tulburări hepatobiliare Foarte frecvente: Creşteri ale transaminazelor hepatice (ALAT/ASAT, vezi pct. 4.4).
Investigaţii diagnostice Foarte frecvente: Scăderea bilirubinei totale, creşterea GGT, niveluri plasmatice crescute ale prolactinei12 .

9Creşterea în greutate ≥ 7% faţă de masa corporală iniţială a fost foarte frecventă, iar creşterea ≥ 15% faţă de masa corporală iniţială a fost frecventă. În cazul expunerii îndelungate (cel puţin 24 săptămâni), aproximativ jumătate dintre pacienţii adolescenţi au avut o creştere în greutate ≥ 15% şi aproape o treime o creştere ≥ 25% faţă de masa corporală iniţială. În cadrul pacienţilor adolescenţi, creşterea medie în greutate a avut cea mai mare valoare în rândul pacienţilor care la momentul iniţial erau supraponderali sau obezi.

10Observată pentru valori iniţiale normale à jeun (< 1,016 mmol/l) care au atins valori crescute (≥ 1,467 mmol/l) şi modificările valorilor iniţiale ale trigliceridelor à jeun de la valori limită (≥ 1,016 mmol/l - < 1,467 mmol/l) la valori crescute (≥ 1,467 mmol/l) au fost foarte frecvente.

11Observată frecvent pentru valori iniţiale normale à jeun (< 4,39 mmol/l) care au atins valori crescute (≥ 5,17 mmol/l). Modificările valorilor iniţiale ale colesterolului à jeun de la valori limită (≥ 4,39 mmol/l - < 5,17 mmol/l) la valori crescute (≥ 5,17 mmol/l) au fost foarte frecvente.

12Niveluri plasmatice crescute ale prolactinei au fost raportate la 47,4% dintre pacienţii adolescenţi.

4.9 Supradozaj

Semne şi simptome

Simptomele de supradozaj foarte frecvente (incidenţa >10%) includ tahicardie, agitaţie/agresivitate, dizartrie, diferite simptome extrapiramidale şi pierderea conştienţei, de la sedare până la comă.

Alte manifestări semnificative de supradozaj sunt delir, convulsii, comă, sindrom neuroleptic malign posibil, deprimare respiratorie, aspiraţie traheobronşică, hipertensiune sau hipotensiune arterială, aritmii cardiace (< 2% din cazurile de supradozaj) şi stop cardiorespirator. S-au raportat cazuri letale în urma unui supradozaj acut de numai 450 mg, dar s-a raportat şi supravieţuirea după un supradozaj acut de aproximativ 2 g de olanzapină administrată oral.

Tratamentul supradozajului

Nu există un antidot specific pentru olanzapină. Nu se recomandă provocarea de vărsături. Pot fi indicate măsurile standard pentru tratamentul supradozajului (de exemplu, spălături gastrice, administrarea de cărbune activat). S-a demonstrat că administrarea concomitentă a cărbunelui activat reduce biodisponibilitatea orală a olanzapinei cu 50-60%.

Trebuie instituit tratament simptomatic şi monitorizarea funcţiilor vitale în funcţie de starea clinică, incluzând tratamentul hipotensiunii arteriale şi a colapsului circulator şi susţinerea funcţiei respiratorii. A nu se utiliza adrenalină, dopamină sau alte simpatomimetice beta-agoniste, deoarece stimularea beta poate agrava hipotensiunea arterială. Este necesară monitorizare cardiovasculară, pentru evidenţierea unor posibile aritmii. Supravegherea şi monitorizarea medicală strictă trebuie continuate până când pacientul este recuperat din punct de vedere clinic.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: diazepine, oxazepine şi tiazepine, cod ATC: N05A H03.

Olanzapina este un antipsihotic, antimaniacal şi stabilizator de dispoziţie cu profil farmacologic larg, care include mai multe sisteme de receptori.

În studiile preclinice, olanzapina a demonstrat afinitate faţă de unii receptori (Ki < 100 nM) pentru serotonină 5 HT2A/2C; 5 HT3, 5 HT6; pentru dopamină D1, D2, D3, D4, D5; pentru receptorii colinergici muscarinici m1-m5; pentru receptorii α1 adrenergici; pentru receptorii histaminergici H1.

Studiile comportamentale cu olanzapină la animale au evidenţiat că aceasta prezintă antagonism 5 HT serotoninergic, dopaminergic şi colinergic, în concordanţă cu profilul legării de receptori. Pe modele in vitro olanzapina a demonstrat o afinitate mai mare pentru receptorii serotoninergici 5 HT2 decât pentru cei dopaminergici D2 şi, pe modele in vivo, o activitate mai mare pentru receptorii 5 HT2 decât pentru cei D2. Studiile electrofiziologice au demonstrat că olanzapina reduce selectiv descărcările neuronilor dopaminergici mezolimbici (A10), având, în acelaşi timp, acţiune slabă asupra căilor striatale (A9) implicate în funcţia motorie. Olanzapina a redus răspunsul de evitare condiţionată, test elocvent pentru activitatea antipsihotică, la doze mai mici decât cele care produc catalepsie, efect care indică reacţii adverse motorii. Spre deosebire de anumite alte antipsihotice, olanzapina determină un răspuns crescut într-un test „anxiolitic”.

Studii de tomografie cu emisie de pozitroni (TEP) la voluntari sănătoşi au evidenţiat, pentru o doză orală unică (10 mg) de olanzapină, un grad de ocupare a receptorilor 5 HT2A mai mare decât a celor dopaminici D2. În plus, un studiu de imagistică SPECT la pacienţi cu schizofrenie a evidenţiat că pacienţii care prezintă răspuns la olanzapină au un grad de ocupare a receptorilor D2 striatali mai mic decât cei care prezintă răspuns la anumite alte antipsihotice şi la risperidonă, dar comparabil cu cei care au răspuns la clozapină.

În ambele studii controlate cu placebo, precum şi în două din cele trei studii controlate cu un comparator, efectuate la peste 2900 pacienţi cu schizofrenie, care au prezentat atât simptome pozitive cât şi negative, olanzapina s-a asociat cu ameliorări superioare semnificative statistic, atât pentru simptomele negative, cât şi pentru cele pozitive.

Într-un studiu comparativ, multinaţional, dublu-orb, care a inclus 1481 pacienţi cu schizofrenie, tulburare shizoafectivăşi tulburări asociate având diferite grade de simptome depresive asociate (valoare bazală a scorului de 16,6 pe Montgomery-Asberg Depression Rating Scale), o analiză secundară prospectivă a modificării scorului dispoziţiei de la momentul iniţierii tratamentului până la încetarea acestuia a demonstrat că îmbunătăţirea acestui scor (p=0,001) este semnificativă statistic în grupul tratat cu olanzapină (-6,0) comparativ cu grupul tratat cu haloperidol (-3,1).

La pacienţii cu episod maniacal sau mixt în cadrul tulburării bipolare, olanzapina a demonstrat eficacitate superioară comparativ cu placebo şi comparativ cu valproat semisodic (divalproex) privind reducerea simptomelor maniacale după 3 săptămâni. Olanzapina a demonstrat şi eficacitate comparabilă cu haloperidolul în ceea ce priveşte proporţia pacienţilor cu remisiune simptomatică a maniei şi depresiei la 6 şi 12 săptămâni. Într-un studiu de asociere terapeutică la pacienţi trataţi cu litiu sau valproat timp de minim 2 săptămâni, asocierea olanzapinei 10 mg (tratament asociat cu litiu sau valproat) a determinat, după 6 săptămâni, o reducere mai mare a simptomelor maniacale decât în cazul monoterapiei cu litiu sau cu valproat.

Într-un studiu de prevenire a recurenţelor episoadelor maniacale cu durata de 12 luni la pacienţi aflaţi în remisiune după tratament cu olanzapinăşi care au fost apoi randomizaţi cu olanzapină sau placebo, olanzapina a demonstrat superioritate semnificativă statistic comparativ cu placebo din punct de vedere al parametrului principal, recurenţa tulburării bipolare. Olanzapina a demonstrat de asemenea avantaj semnificativ statistic comparativ cu placebo în ceea ce priveşte prevenirea recurenţelor episoadelor maniacale sau depresive.

Într-un al doilea studiu cu durata de 12 luni de prevenire a recurenţelor episoadelor maniacale la pacienţi aflaţi în remisie după tratament cu olanzapină în asociere cu litiu şi care au fost apoi randomizaţi cu olanzapină sau litiu în monoterapie, olanzapina a prezentat statistic non-inferioritate faţă de litiu din punct de vedere al parametrului principal, recurenţa tulburării bipolare (olanzapină 30,0%, litiu 38,3%; p=0,055).

Într-un studiu de tratament asociat, cu durata de 18 luni, la pacienţi cu episoade maniacale sau mixte stabilizaţi cu olanzapinăşi un stabilizator de dispoziţie (litiu sau valproat), asocierea de lungă durată dintre olanzapinăşi litiu sau valproat nu a fost semnificativ statistic superioară monoterapiei cu litiu sau valproat în întârzierea recurenţei tulburării bipolare, definită conform criteriilor diagnostice.

Copii şi adolescenţi

Experienţa la adolescenţi (vârsta între 13 şi 17 ani) este limitată la date de eficacitate pe termen scurt în tratamentul schizofreniei (6 săptămâni) şi al maniei ascociate tulburării bipolare I (3 săptămâni), ce au inclus mai puţin de 200 adolescenţi. Olanzapina a fost utilizată într-un interval de dozare flexibil începând de la 2,5 şi ajungând până la 20 mg.zi. În timpul tratamentului cu olanzapină, adolescenţii au crescut semnificativ mai mult în greutate faţă de adulţi. Amplitudinea modificărilor valorilor colesterolului total în condiţii de repaus alimentar, a colesterolului LDL, trigliceridelor şi prolactinei (vezi pct. 4.4 şi 4.8) a fost mai mare la adolescenţi decât la adulţi. Nu există informaţii referitoare la menţinerea efectului şi datele referitoare la siguranţa în administrare pe termen îndelungat sunt limitate (vezi pct. 4.4 şi 4.8).

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Olanzapina se absoarbe bine după administrare orală, atingând concentraţia plasmatică maximă după 5-8 ore. Absorbţia nu este influenţată de alimente. Biodisponibilitatea orală absolută în comparaţie cu administrarea intravenoasă nu a fost determinată.

Olanzapina se metabolizează în ficat, prin conjugare şi oxidare. Metabolitul circulant principal este 10-N-glucuronidul, care nu traversează bariera hemato-encefalică. Enzimele citocromului P450CYP1A2 şi P450-CYP2D6 contribuie la formarea metaboliţilor N-demetil şi 2-hidroximetil care, în studii la animale, au prezentat activitate farmacologică in vivo semnificativ mai mică decât olanzapina. Responsabilă de efectele farmacologice este în principal olanzapina netransformată. La voluntari sănătoşi, după administrare orală, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al olanzapinei a variat în funcţie de vârsta şi sex.

La vârstnici (65 ani şi peste) sănătoşi comparativ cu subiecţii mai tineri, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost mai lung (51,8 ore comparativ cu 33,8 ore), iar clearance-ul a fost mai mic (17,5 l/oră comparativ cu 18,2 l/oră). Variabilitatea farmacocinetică observată la vârstnici se încadrează în domeniul de variaţie pentru subiecţii mai tineri. La 44 pacienţi cu schizofrenie cu vârsta > 65 ani, dozele între 5 şi 20 mg/zi nu s-au asociat cu un profil remarcabil al evenimentelor adverse.

La subiecţii de sex feminin comparativ cu cei de sex masculin, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost ceva mai lung (36,7 ore comparativ cu 32,3 ore) şi clearance-ul a fost mai mic (18,9 l/oră comparativ cu 27,3 l/oră). Cu toate acestea, olanzapina (5-20 mg/zi) a demonstrat un profil de siguranţă comparabil la femei (n=467) şi la barbaţi (n=869).

La pacienţii cu insuficienţă renală (clearance-ul creatininei < 10 ml/min) comparativ cu subiecţii sănătoşi, nu au existat diferenţe semnificative privind timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (37,7 ore comparativ cu 32,4 ore) sau clearance-ul medicamentului (21,2 l/oră comparativ cu 25,0 l/oră). Într-un studiu de echilibru al maselor (aport/excreţie) s-a evidenţiat că aproximativ 57% din olanzapina marcată radioactiv s-a regăsit în urină, în principal ca metaboliţi.

La subiecţi fumători cu insuficienţă hepatică uşoară, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (39,3 ore) a fost prelungit şi clearance-ul (18,0 l/oră) a fost redus comparativ cu subiecţii sănătoşi nefumători (48,8 ore, respectiv 14,1 l/oră).

La subiecţii nefumători, comparativ cu cei fumători (bărbaţi şi femei), timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost prelungit (38,6 ore comparativ cu 30,4 ore) şi clearance-ul a fost redus (18,6 l/oră comparativ cu 27,7 l/oră).

Clearance-ul plasmatic al olanzapinei este mai mic la subiecţii vârstnici comparativ cu cei tineri, la femei comparativ cu bărbaţi şi la nefumători comparativ cu fumători. Cu toate acestea, importanţa impactului vârstei, sexului sau fumatului asupra clearance-ului şi timpului de înjumătăţire plasmatică este mic în comparaţie cu variabilitatea interindividuală generală.

Într-un studiu la subiecţi caucazieni, japonezi şi chinezi, nu au existat diferenţe ale parametrilor farmacocinetici între cele trei populaţii.

Legarea olanzapinei de proteinele plasmatice a fost de aproximativ 93% în intervalul concentraţiilor cuprinse între aproximativ 7 ng/ml şi aproximativ 1000 ng/ml. Olanzapina se leagă predominant de albuminăşi de α1-glicoproteina acidă.

Copii şi adolescenţi

Adolescenţi (vârsta între 13 şi 17 ani): Farmacocinetica olanzapinei este similară la adolescenţi şi adulţi. În studiile clinice, expunerea medie la olanzapină a fost cu aproximativ 27% mai mare la adolescenţi. Diferenţele demografice dintre adolescenţi şi adulţi includ o greutate corporală medie mai micăşi faptul că mai puţini adolescenţi erau fumători. Este posibil ca asemenea factori să contribuie la

o expunere medie mai mare observată în rândul adolescenţilor.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Toxicitate acută (după doză unică)

Semnele de toxicitate orală la rozătoare au fost cele caracteristice pentru neurolepticele cu potenţă mare: hipoactivitate, comă, tremor, convulsii clonice, salivaţie şi pierdere în greutate. Dozele letale medii au fost de aproximativ 210 mg/kg (şoarece) şi de 175 mg/kg (şobolan). Câinii au tolerat doze orale unice de până la 100 mg/kg fără mortalitate. Semnele clinice au inclus sedare, ataxie, tremor, frecvenţă cardiacă crescută, respiraţie dificilă, miozăşi anorexie. La maimuţe, doze orale unice de până la 100 mg/kg au provocat o stare de prostraţie şi, la doze mai mari, semiconştienţă.

Toxicitate după doze repetate

În studii cu durata de până la 3 luni la şoarece şi de până la 1 an la şobolan şi câine, efectele predominante au fost deprimarea SNC, efecte anticolinergice şi tulburări hematologice periferice. Ca efect al deprimării SNC se dezvoltă toleranţa. La doze mari, parametrii de creştere au fost scăzuţi. La şobolan, efectele reversibile concordante cu creşterea prolactinei au inclus reducerea greutăţii ovarelor şi a uterului şi modificări morfologice ale epiteliului vaginal şi glandei mamare.

Toxicitate hematologică: La fiecare specie s-au observat efecte asupra parametrilor hematologici, incluzând reduceri dependente de doză ale numărului leucocitelor circulante la şoarece şi reduceri nespecifice ale numărului leucocitelor circulante la şobolan; cu toate acestea, nu s-au evidenţiat fenomene de citotoxicitate la nivelul măduvei hematopoietice. La câţiva câini trataţi cu 8 sau 10 mg/kg şi zi (expunere totală la olanzapină [ASC] de 12-15 ori mai mare decât pentru doza de 12 mg/zi la om) s-au dezvoltat neutropenie, trombocitopenie sau anemie reversibile. La câinii cu citopenie nu au existat reacţii adverse asupra celulelor progenitoare şi proliferante din măduva osoasă.

Toxicitate asupra funcţiei de reproducere

Olanzapina nu are efecte teratogene. La şobolani masculi sedarea a afectat performanţa funcţiei de reproducere. Perioada fertilă a fost afectată la doze de 1,1 mg/kg (de 3 ori mai mari decât doza maximă la om), iar parametrii de reproducere au fost influenţaţi la şobolanii cărora li s-au administrat 3 mg/kg (de 9 ori doza maximă la om). La puii femelelor de şobolan trataţi cu olanzapină s-au observat întârzieri ale dezvoltării fetale şi reduceri tranzitorii ale activităţii puilor.

Mutagenitate

Olanzapina nu a prezentat potenţial mutagen sau clastogen în întreaga gamă de teste standard, care au inclus teste de mutaţii bacteriene şi teste in vitro şi in vivo la mamifere.

Carcinogenitate

Pe baza rezultatelor studiilor la şoarece şi şobolan, s-a concluzionat că olanzapina nu este carcinogenă.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Nucleul comprimatului
Lactoza monohidrat
Amidon de porumb
Hidroxipropilceluloza
Stearat de magneziu

Film
Opadry Blue care conţine:
Hipromeloza (E464)
Dioxid de titan (E171)
Poletilenglicol 6000
Lac aluminiu carmin indigo (E132)
Lac aluminiu FCF albastru strălucitor (E133)
Oxid negru de fer (E172)

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra în ambalajul original.
A se depozita la temperaturi sub 30 ºC.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Blistere din aluminiu ambutisate la rece, în cutii conţinând 28 sau 56 comprimate filmate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Neopharma Limited 57 High Street Odiham Hampshire RG29 1LF Marea Britanie

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/07/426/010 - Olanzapine Neopharma – 15 mg – comprimate filmate - 28 comprimate, pe cutie. EU/1/07/426/011 - Olanzapine Neopharma – 15 mg – comprimate filmate - 56 comprimate, pe cutie.

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 14 Noiembrie 1996

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate despre acest produs medicinal sunt disponibile pe situl web al Agenţiei Europene pentru Medicamente (EMEA) http://www.emea.europa.eu/

ANEXA II

A. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE FABRICAŢIE RESPONSABIL PENTRU ELIBERAREA SERIEI

B. CONDIŢIILE EMITERII AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

A. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE FABRICAŢIE RESPONSABIL PENTRU ELIBERAREA SERIEI

Numele şi adresa producătorului responsabil pentru eliberarea seriei

Neolab 57 High Street, Odiham Hants RG29 1LF Marea Britanie

B. CONDIŢIILE EMITERII AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

• CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA IMPUSE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Medicament cu eliberare pe bază de prescripţie medicală.

• CONDIŢII SAU RESTRICŢII CU PRIVIRE LA SIGURANŢA ŞI EFICACITATEA UTILIZĂRII MEDICAMENTULUI

Nu este cazul

• ALTE CONDIŢII

Sistemul de farmacovigilenţă

Deţinătorul Autorizaţiei de punere pe piaţă trebuie să se asigure că sistemul de farmacovigilenţă, aşa cum este acesta descris în versiuna 3 prezentată în Modulul 1.8.1 al Cererii pentru obţinerea Autorizaţiei de Punere pe Piaţă, este implementat şi funcţionează înainte şi în timpul prezenţei medicamentului pe piaţă.

Planul de gestionare a riscului

Planul de gestionare a riscului nu a fost depus. Cererea are la bază unmedicament de referinţă pentru care nu au fost identificate dubii legate de siguranţă care să necesite desfăşurarea unor activităţi suplimentare de reducere la minimum a riscului.

Rapoarte periodice actualizate privind siguranţa

Programul de depunere a rapoartelor periodice actualizate privind siguranţa (PSUR) pentru Olanzapine Neopharma va urma programul de depunere a PSUR pentru medicamentul de referinţă Zyprexa.

ANEXA III
ETICHETAREA SI PROSPECTUL

A. ETICHETAREA

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE CU COMPRIMATE FILMATE ÎN BLISTERE

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Olanzapine Neopharma 2,5 mg comprimate filmate olanzapina

2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE

Fiecare comprimat filmat conţine olanzapină 2,5 mg

3. LISTA EXCIPIENŢILOR

Conţine lactoză monohidrat, vezi prospectul pentru mai multe informaţii suplimentare.

4. FORMA FARMACEUTICĂŞI CONŢINUTUL

28 comprimate filmate 56 comprimate filmate

5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE

Orală
A se citi prospectul înainte de utilizare.

6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.

  1. ALTA(E) ATENŢIONARE(ARI) SPECIALA(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARA(E)
  2. DATA DE EXPIRARE

EXP

9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE

A se păstra în ambalajul original.
A se păstra la temperaturi sub 30 ºC.

81

  1. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL
  2. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Neopharma Limited, 57 High Street, Odiham, Hampshire, RG29 1LF, Marea Britanie Tel: +44 (0)1256 704110 Fax: +44 (0)1256 701144

12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/07/426/001 28 comprimate filmate
EU/1/07/426/002 56 comprimate filmate

13. SERIA DE FABRICAŢIE

Lot

14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE

Medicament eliberat pe baza de prescripţie medicală.

  1. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE
  2. INFORMAŢII ÎN BRAILLE

Olanzapine Neopharma 2,5 mg

MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ

BLISTERE DIN ALUMINIU AMBUTISAT LA RECE

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Olanzapine Neopharma 2,5 mg comprimate filmate olanzapina

2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Neopharma Ltd

3. DATA DE EXPIRARE

EXP:

4. SERIA DE FABRICAŢIE

Lot:

5. ALTELE INFORMATI

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE CU COMPRIMATE FILMATE ÎN BLISTERE

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Olanzapine Neopharma 5 mg comprimate filmate olanzapina

2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE

Fiecare comprimat filmat conţine olanzapină 5 mg

3. LISTA EXCIPIENŢILOR

Conţine lactoză monohidrat, vezi prospectul pentru mai multe informaţii suplimentare.

4. FORMA FARMACEUTICĂŞI CONŢINUTUL

28 comprimate filmate 56 comprimate filmate

5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE

Orală
A se citi prospectul înainte de utilizare.

6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.

  1. ALTA(E) ATENŢIONARE(ARI) SPECIALA(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARA(E)
  2. DATA DE EXPIRARE

EXP

9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE

A se păstra în ambalajul original.
A se păstra la temperaturi sub 30 ºC.

84

  1. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL
  2. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Neopharma Limited, 57 High Street, Odiham, Hampshire, RG29 1LF, Marea Britanie Tel: +44 (0)1256 704110 Fax: +44 (0)1256 701144

12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/07/426/003 28 comprimate filmate
EU/1/07/426/004 56 comprimate filmate

13. SERIA DE FABRICAŢIE

Lot

14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE

Medicament eliberat pe baza de prescripţie medicală.

  1. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE
  2. INFORMAŢII ÎN BRAILLE

Olanzapine Neopharma 5 mg

MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ

BLISTERE DIN ALUMINIU AMBUTISAT LA RECE

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Olanzapine Neopharma 5 mg comprimate filmate olanzapina

2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Neopharma Ltd

3. DATA DE EXPIRARE

EXP

4. SERIA DE FABRICAŢIE

Lot:

5. ALTELE INFORMATI

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE CU COMPRIMATE FILMATE ÎN BLISTERE

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Olanzapine Neopharma 7,5 mg comprimate filmate olanzapina

2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE

Fiecare comprimat filmat conţine olanzapină 7,5 mg

3. LISTA EXCIPIENŢILOR

Conţine lactoză monohidrat, vezi prospectul pentru mai multe informaţii suplimentare.

4. FORMA FARMACEUTICĂŞI CONŢINUTUL

28 comprimate filmate 56 comprimate filmate

5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE

Orală
A se citi prospectul înainte de utilizare.

6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.

  1. ALTA(E) ATENŢIONARE(ARI) SPECIALA(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARA(E)
  2. DATA DE EXPIRARE

EXP

9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE

A se păstra în ambalajul original.
A se păstra la temperaturi sub 30 ºC.

87

  1. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL
  2. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Neopharma Limited, 57 High Street, Odiham, Hampshire, RG29 1LF, Marea Britanie Tel: +44 (0)1256 704110 Fax: +44 (0)1256 701144

12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/07/426/005 28 comprimate filmate
EU/1/07/426/006 56 comprimate filmate

13. SERIA DE FABRICAŢIE

Lot

14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE

Medicament eliberat pe baza de prescripţie medicală.

  1. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE
  2. INFORMAŢII ÎN BRAILLE

Olanzapine Neopharma 7,5 mg

MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ

BLISTERE DIN ALUMINIU AMBUTISAT LA RECE

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Olanzapine Neopharma 7,5 mg comprimate filmate olanzapina

2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Neopharma Ltd

3. DATA DE EXPIRARE

EXP

4. SERIA DE FABRICAŢIE

Lot:

5. ALTELE INFORMATI

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE CU COMPRIMATE FILMATE ÎN BLISTERE

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Olanzapine Neopharma 10 mg comprimate filmate olanzapina

2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE

Fiecare comprimat filmat conţine olanzapină 10 mg

3. LISTA EXCIPIENŢILOR

Conţine lactoză monohidrat, vezi prospectul pentru mai multe informaţii suplimentare.

4. FORMA FARMACEUTICĂŞI CONŢINUTUL

7 comprimate filmate 28 comprimate filmate 56 comprimate filmate

5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE

Orală
A se citi prospectul înainte de utilizare.

6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.

  1. ALTA(E) ATENŢIONARE(ARI) SPECIALA(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARA(E)
  2. DATA DE EXPIRARE

EXP

9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE

A se păstra în ambalajul original.
A se păstra la temperaturi sub 30 ºC.

90

  1. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL
  2. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Neopharma Limited, 57 High Street, Odiham, Hampshire, RG29 1LF, Marea Britanie Tel: +44 (0)1256 704110 Fax: +44 (0)1256 701144

12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/07/426/007 7 comprimate filmate
EU/1/07/426/008 28 comprimate filmate
EU/1/07/426/009 56 comprimate filmate

13. SERIA DE FABRICAŢIE

Lot

14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE

Medicament eliberat pe baza de prescripţie medicală.

  1. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE
  2. INFORMAŢII ÎN BRAILLE

Olanzapine Neopharma 10 mg

MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ

BLISTERE DIN ALUMINIU AMBUTISAT LA RECE

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Olanzapine Neopharma 10 mg comprimate filmate olanzapina

2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Neopharma Ltd

3. DATA DE EXPIRARE

EXP

4. SERIA DE FABRICAŢIE

Lot:

5. ALTELE INFORMATI

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE CU COMPRIMATE FILMATE ÎN BLISTERE

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Olanzapine Neopharma 15 mg comprimate filmate olanzapina

2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE

Fiecare comprimat filmat conţine olanzapină 15 mg

3. LISTA EXCIPIENŢILOR

Conţine lactoză monohidrat, vezi prospectul pentru mai multe informaţii suplimentare.

4. FORMA FARMACEUTICĂŞI CONŢINUTUL

28 comprimate filmate 56 comprimate filmate

5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE

Orală
A se citi prospectul înainte de utilizare.

6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.

ALTA(E) ATENŢIONARE(ARI) SPECIALA(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARA(E)

8. DATA DE EXPIRARE

EXP

9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE

A se păstra în ambalajul original.
A se păstra la temperaturi sub 30 ºC.

93

  1. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL
  2. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Neopharma Limited, 57 High Street, Odiham, Hampshire, RG29 1LF, Marea Britanie Tel: +44 (0)1256 704110 Fax: +44 (0)1256 701144

12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/07/426/010 28 comprimate filmate
EU/1/07/426/011 56 comprimate filmate

13. SERIA DE FABRICAŢIE

Lot

14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE

Medicament eliberat pe baza de prescripţie medicală.

  1. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE
  2. INFORMAŢII ÎN BRAILLE

Olanzapine Neopharma 15 mg

MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ

BLISTERE DIN ALUMINIU AMBUTISAT LA RECE

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Olanzapine Neopharma 15 mg comprimate filmate olanzapina

2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Neopharma Ltd

3. DATA DE EXPIRARE

EXP

4. SERIA DE FABRICAŢIE

Lot:

5. ALTELE INFORMATI

B. PROSPECTUL

PROSPECT: INFORMAŢII PENTRU UTILIZATOR

OLANZAPINE NEOPHARMA 2,5 mg comprimate filmate OLANZAPINE NEOPHARMA 5 mg comprimate filmate OLANZAPINE NEOPHARMA 7,5 mg comprimate filmate OLANZAPINE NEOPHARMA 10 mg comprimate filmate OLANZAPINE NEOPHARMA 15 mg comprimate filmate olanzapină

Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să luaţi acest medicament.

-Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. -Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. -Acest medicament a fost prescris pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor persoane. Le

poate face rău, chiar dacă au aceleaşi simptome cu ale dumneavoastră. -Dacă vreuna dintre reacţiile adverse devine gravǎ sau dacă observaţi orice reacţie adversǎ

nemenţionatǎ în acest prospect, vă rugăm să-i spuneţi medicului dumneavoastră sau

farmacistului.

În acest prospect găsiţi:

  1. Ce este OLANZAPINE NEOPHARMA şi pentru ce se utilizează
  2. Înainte să luaţi OLANZAPINE NEOPHARMA
  3. Cumsă luaţi OLANZAPINE NEOPHARMA
  4. Reacţii adverse posibile
  5. Cum se păstrează OLANZAPINE NEOPHARMA
  6. Informaţii suplimentare

1. CE ESTE OLANZAPINE NEOPHARMA ŞI PENTRU CE SE UTILIZEAZĂ

OLANZAPINE NEOPHARMA aparţine grupului de medicamente denumit antipsihotice.

OLANZAPINE NEOPHARMA se foloseşte pentru tratamentul unei boli cu simptome cum ar fi: vederea, auzirea sau simţirea unor lucruri care nu sunt prezente, convingerile eronate, suspiciunea neobişnuităşi tendinţa la izolare. Persoanele cu această boală pot, de asemenea, să se simtă deprimaţi, anxioşi sau tensionaţi.

OLANZAPINE NEOPHARMA se foloseşte pentru tratamentul unei afecţiuni cu simptome cum ar fi senzaţia de a fi „în formă”, faptul de a avea excesiv de multă energie, de a avea nevoie de mult mai puţin somn decât de obicei, de a vorbi foarte repede cu idei care fug şi, uneori, cu iritabilitate severă. Este de asemenea, un stabilizator al dispoziţiei care previne apariţia ulterioară a variaţiilor extreme ale dispoziţiei, în sens pozitiv şi negativ (deprimare) asociate cu această afecţiune.

2. ÎNAINTE SĂ LUAŢI OLANZAPINE NEOPHARMA

Nu luaţi OLANZAPINE NEOPHARMA

-
dacă sunteţi alergic (hipersensibil) la olanzapină sau la oricare dintre celelalte componente ale OLANZAPINE NEOPHARMA. O reacţie alergică poate fi recunoscută prin manifestări precum erupţii la nivelul pielii, mâncărime, umflarea feţei, buze umflate sau dificultăţi în respiraţie. Dacă vi s-a întâmplat aşa ceva, spuneţi-i medicului dumneavoastră.
-
dacă aţi fost diagnosticat anterior cu probleme oculare ca de exemplu unele tipuri de glaucom (presiune crescută în interiorul ochiului).

Aveţi grijă deosebită cu OLANZAPINE NEOPHARMA

- Medicamentele de acest tip pot provoca mişcări neobişnuite, în special la nivelul feţei sau limbii. Dacă vi se întâmplă aceasta după ce aţi luat OLANZAPINE NEOPHARMA, spuneţi medicului dumneavoastră.

- Foarte rar, medicamente de acest tip determină o asociere de simptome care cuprinde de febră, respiraţie accelerată, transpiraţii, rigiditate muscularăşi somnolenţă. Dacă se întâmplă acest lucru, adresaţi-vă imediat medicului dumneavoastră.

- Utilizarea OLANZAPINE NEOPHARMA la pacienţii vârstnici cu demenţă nu se recomandă deoarece ar putea avea reacţii adverse grave.

Dacă suferiţi de oricare dintre bolile următoare, spuneţi-i medicului dumneavoastră cât mai repede posibil:

  • Diabet zaharat
  • Boală de inimă
  • Boală de ficat sau rinichi
  • Boală Parkinson
  • Epilepsie
  • Afecţiuni ale prostatei
  • Blocaj al tranzitului intestinal (ileus paralitic)
  • Afecţiuni ale sângelui
  • Accident vascular cerebral sau accident ischemic tranzitor (simptome temporare de accident vascular cerebral)

Dacă suferiţi de demenţă, dumneavoastră sau aparţinătorul dumneavoastră, trebuie să anunţaţi medicul dacă aţi avut vreodată accident vascular cerebral sau accident ischemic tranzitor.

Ca măsură de precauţie uzuală, dacă aveţi vârsta peste 65 ani, poate fi necesar ca medicul dumneavoastră să vă monitorizeze tensiunea arterială.

OLANZAPINE NEOPHARMA nu este destinat pacienţilor cu vârsta sub 18 ani.

Folosirea altor medicamente

În timp ce luaţi OLANZAPINE NEOPHARMA, nu luaţi alte medicamente decât dacă medicul dumneavoastră vă spune că se poate. Dacă luaţi OLANZAPINE NEOPHARMA în asociere cu antidepresive sau cu medicamente care se iau pentru anxietate sau care vă ajută să dormiţi (tranchilizante), s-ar putea să vă simţiţi somnolent.

Trebuie să-i spuneţi medicului dumneavoastră dacă luaţi fluvoxamină (un antidepresiv) sau ciprofloxacină (un antibiotic), deoarece s-ar putea să fie necesar să se modifice doza de OLANZAPINE NEOPHARMA.

Vă rugăm să spuneţi medicului dumneavoastră dacă luaţi sau aţi luat recent orice alte medicamente, inclusiv dintre cele eliberate fără prescripţie medicală. În special, spuneţi medicului dumneavoastră dacă luaţi medicamente pentru boală Parkinson.

Folosirea OLANZAPINE NEOPHARMA cu alimente şi băuturi

Nu consumaţi alcool etilic dacă utilizaţi OLANZAPINE NEOPHARMA deoarece OLANZAPINE NEOPHARMA şi alcoolul etilic utilizate concomitent vă pot face să vă simţiţi somnolent.

Sarcina şi alăptarea

Spuneţi medicului dumneavoastră cât mai repede posibil dacă sunteţi sau bănuiţi că sunteţi gravidă. Nu trebuie să luaţi acest medicament dacă sunteţi gravidă, decât după ce discutaţi cu medicul dumneavoastră. Nu trebuie să luaţi acest medicament în timp ce alăptaţi pentru că mici cantităţi de OLANZAPINE NEOPHARMA pot trece în lapte.

Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor

Atunci când luaţi OLANZAPINE NEOPHARMA există riscul să vă simţiţi somnolent. Dacă se întâmplă acest lucru, nu conduceţi vehicule şi nu folosiţi nici un fel de utilaje. Discutaţi cu medicul dumneavoastră.

Informaţii importante privind unele componente ale OLANZAPINE NEOPHARMA

OLANZAPINE NEOPHARMA conţine lactoză. Dacă medicul dumneavoastră v-a atenţionat că aveţi intoleranţă la unele categorii de glucide, vă rugăm sa-l întrebaţi înainte de a lua acest medicament.

3. CUM SĂ LUAŢI OLANZAPINE NEOPHARMA

Luaţi întotdeauna OLANZAPINE NEOPHARMA exact aşa cum v-a spus medicul dumneavoastră. Trebuie să discutaţi cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul dacă nu sunteţi sigur.

Medicul dumneavoastră vă va spune câte comprimate de OLANZAPINE NEOPHARMA să luaţi şi cât timp trebuie să continuaţi să le luaţi. Doza zilnică de OLANZAPINE NEOPHARMA este între 5 şi 20 mg. Spuneţi medicului dumneavoastră dacă simptomele reapar dar nu întrerupeţi tratamentul cu OLANZAPINE NEOPHARMA decât dacă medicul dumneavoastră vă spune acest lucru.

Trebuie să luaţi comprimatele de OLANZAPINE NEOPHARMA o dată pe zi, conform indicaţiei medicului dumneavoastră. Încercaţi să luaţi comprimatele în fiecare zi la aceeaşi oră. Nu are importanţă dacă le luaţi cu sau fără alimente. OLANZAPINE NEOPHARMA comprimate filmate sunt pentru administrare orală. Trebuie să înghiţiţi comprimatele de OLANZAPINE NEOPHARMA întregi, cu apă.

Dacă luaţi mai mult decât trebuie din OLANZAPINE NEOPHARMA

Pacienţii care au luat o cantitate mai mare de OLANZAPINE NEOPHARMA decât cea prescrisă au prezentat următoarele simptome: bătăi rapide ale inimii, agitaţie/agresivitate, tulburări de vorbire, mişcări neobişnuite (în special la nivelul feţei sau limbii) şi un nivel de conştienţă redus. Alte simptome pot fi: confuzie acută, convulsii (epilepsie), comă, o asociere de simptome precum febră, respiraţie accelerată, transpiraţii, rigiditate muscularăşi oboseală sau somnolenţă, scăderea frecvenţei respiratorii, aspiraţie traheo-bronşică, tensiune arterială crescută sau tensiune arterială scăzută, ritmuri anormale ale inimii. Luaţi legătura imediat cu medicul dumneavoastră sau mergeţi la spital. Arătaţi medicului cutia dumneavoastră cu comprimate.

Dacă uitaţi să luaţi OLANZAPINE NEOPHARMA

Luaţi comprimatele de îndată ce v-aţi amintit. Nu luaţi două doze în aceeaşi zi.

Dacă încetaţi să luaţi OLANZAPINE NEOPHARMA

Nu încetaţi să luaţi comprimatele pentru că vă simţiţi mai bine. Este important să continuaţi să luaţi OLANZAPINE NEOPHARMA atâta timp cât vă spune medicul dumneavoastră.

Dacă încetaţi brusc să luaţi OLANZAPINE NEOPHARMA, pot apare simptome precum transpiraţii, incapacitatea de a dormi, tremurături, anxietate sau greţuri şi vărsături. Înainte de a opri tratamentul, medicul dumneavoastră vă poate recomanda să reduceţi doza gradat.

Dacă aveţi orice întrebări suplimentare cu privire la acest produs, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului.

4. REACŢII ADVERSE POSIBILE

Ca toate medicamentele, OLANZAPINE NEOPHARMA poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele.

Reacţii adverse foarte frecvente: afectează 1 utilizator din 10

  • Creştere în greutate.
  • Somnolenţă
    • Creşteri ale concentraţiei prolactinei din sânge.
    • Reacţii adverse frecvente: afectează 1 până la 10 utilizatori din 100
  • Modificări ale numărului unor celule din sânge şi ale cantităţii de grăsimi din circulaţie.
  • Creşterea cantităţii de zahăr din sânge şi urină.
  • Senzaţie mai accentuată de foame.
  • Ameţeli.
  • Nelinişte.
  • Tremor.
  • Rigiditate sau spasme musculare (incluzând mişcări ale ochilor).
  • Tulburări de vorbire.
  • Mişcări neobişnuite (în special la nivelul feţei sau limbii).
  • Constipaţie.
  • Uscăciunea gurii.
  • Erupţii cutanate.
  • Pierderea forţei.
  • Oboseală extremă.
  • Retenţie de apă ce duce la umflarea mâinilor, încheieturilor şi picioarelor.
    • La începutul tratamentului, unele persoane pot simţi senzaţie de ameţeală sau leşin (cu rărirea bătăilor inimii), în special atunci când se ridică în picioare din poziţia şezândă sau culcată. Acest lucru trece, de obicei, de la sine, dar dacă nu dispare, spuneţi-i medicului dumneavoastră.
    • Reacţii adverse mai puţin frecvente: afectează 1 până la 10 utilizatori din 1000
  • Scăderea frecvenţei cardiace.
  • Creşterea sensibilităţii la expunerea la soare.
    • Căderea părului.
    • Reacţii adverse rare: afectează 1până la 10 utilizatori din 10000
    • Măriri ale volumului sânilor la femei şi bărbaţi.
    • Alte reacţii adverse posibile: frecvenţa nu poate fi estimată din datele existente.
  • Reacţii alergice (de exemplu edem la nivelul cavităţii bucale şi gâtului, mâncărimi, erupţii la nivelul pielii).
  • Declanşarea sau agravarea diabetului zaharat, asociat ocazional cu cetoacidoză (corpi cetonici în sânge şi urină) sau comă.
  • Scăderea temperaturii normale a corpului.
  • Convulsii, de obicei asociate cu un istoric de convulsii (epilepsie).
  • Asociere de febră, respiraţie accelerată, transpiraţii, rigiditate muscularăşi ameţeli sau somnolenţă.
  • Spasme ale musculaturii oculare ce determină devierea globilor oculari.
  • Tulburări ale ritmului cardiac.
  • Deces neaşteptat.
  • Cheaguri de sânge care se pot manifesta de exemplu ca tromboză venoasă profundă a piciorului sau tromboză venoasă a plămânilor.
  • Inflamaţia pancreasului, care se manifestă prin dureri severe de stomac, febrăşi greaţă.
  • Boală de ficat manifestată prin îngălbenirea pielii şi a porţiunilor albe ale ochilor.
  • Boală musculară ce se prezintă ca disconfort şi durere inexplicabilă.
  • Dificultate în urinare.
  • Erceţie prelungităşi/sau dureroasă.

Pacienţii vârstnici cu demenţă care iau olanzapină pot prezenta accidente vasculare cerebrale, pneumonie, pierderi necontrolate de urină, căderi, oboseală extremă, halucinaţii vizuale, o creştere a temperaturii corpului, înroşirea pielii sau dificultăţi la mers. La acest grup de pacienţi s-au raportat şi unele decese.

La pacienţii cu boală Parkinson, OLANZAPINE NEOPHARMA poate să agraveze simptomele.

Rareori, femei care iau medicamente de acest tip timp îndelungat pot să înceapă să secrete lapte sau să prezinte întreruperi sau neregularităţi ale ciclului menstrual. Dacă acestea persistă, spuneţi medicului dumneavoastră. Foarte rar, copiii născuţi din mame care au luat OLANZAPINE NEOPHARMA în ultimul trimestru al sarcinii (al 3-lea trimestru) pot să aibă tremurături, să fie somnolenţi sau ameţiţi.

Dacă vreuna dintre reacţiile adverse devine gravǎ sau dacă observaţi orice reacţie adversǎ nemenţionatǎ în acest prospect, vă rugăm să spuneţi medicului dumneavoastră.

5. CUM SE PASTREAZĂ COMPRIMATELE FILMATE OLANZAPINE NEOPHARMA

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.

Nu utilizaţi Olanzapine Neopharma după data de expirare înscrisă pe cutie după Exp. A se păstra în ambalajul original. A se păstra la temperaturi mai mici de 30ºC.

Medicamentele nu trebuie aruncate pe calea apei menajere sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum să eliminaţi medicamentele care nu vă mai sunt necesare. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului.

6. INFORMAŢII SUPLIMENTARE

Ce conţine OLANZAPINE NEOPHARMA

- Substanţa activă este olanzapina. Fiecare comprimat filmat de OLANZAPINE NEOPHARMA conţine 2,5 mg, 5 mg, 7,5 mg, 10 mg sau 15 mg de substanţă activă.

- Celelalte componente sunt:

- Nucleul comprimatului: lactoză monohidrat (Vezi de asemenea sfârşitul secţiunii 2- informaţii importante despre unele ingrediente ale OLANZAPINE NEOPHARMA), amidon de porumb, hidroxipropilceluloză, stearat de magneziu şi

- Învelişul comprimatului:

-
comprimate de 2,5 mg, 5 mg, 7,5 mg şi 10 mg: Opadry White care conţine hipromeloză (E464), dioxid de titan (E171), lactoză monohidrat, polietilenglicol 3000 şi triacetat glicerol
-
comprimate de 15 mg: Opadry Blue care conţine hipromeloză (E464), dioxid de titan (E171), polietilenglicol 6000, lac aluminiu carmin indigo (E132), lac aluminiu albastru strălucitor FCF (E133) şi oxid de fier negru (E172)

Cum arată OLANZAPINE NEOPHARMA şi conţinutul ambalajului

OLANZEPINE NEOPHARMA 2,5 mg comprimate filmate sunt albe, rotunde, biconvexe,
inscripţionate "2,5" pe o parte şi "OLZ" pe cealaltă.
OLANZEPINE NEOPHARMA 5 mg comprimate filmate sunt albe, rotunde, biconvexe, inscripţionate
"OLZ 5" pe o parte şi "NEO" pe cealaltă.
OLANZEPINE NEOPHARMA 7,5 mg comprimate filmate sunt albe, rotunde, biconvexe,
inscripţionate "OLZ 7,5" pe o parte şi "NEO" pe cealaltă
OLANZEPINE NEOPHARMA 10 mg comprimate filmate sunt albe, rotunde, biconvexe,
inscripţionate "OLZ 10" pe o parte şi "NEO" pe cealaltă.
OLANZEPINE NEOPHARMA 15 mg comprimate filmate sunt albastre, eliptice, convexe,
inscripţionate "NEO" pe o parte şi fără inscripţii pe cealaltă.

Comprimatele filmate de OLANZEPINE NEOPHARMA de 2,5 mg, 5 mg, 7,5 mg şi 15 mg
sunt disponibile în cutii cu blistere care conţin 28 şi 56 comprimate.

Comprimatele filmate de OLANZEPINE NEOPHARMA de 10 mg sunt disponibile în cutii cu blistere care conţin 7, 28 şi 56 comprimate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă şi producatorul

Deţinătorul autorizaţiei de punere piaţă: Neopharma Limited, 57 High Street, Odiham, Hampshire, RG29 1LF, Marea Britanie Tel: +44 (0)1256 704110 Fax: +44 (0)1256 701144

Producător: Neolab Limited, 57 High Street, Odiham, Hampshire, RG29 1LF, Marea Britanie Tel: +44 (0)1256 704110 Fax: +44 (0)1256 701144

Informaţii detaliate despre acest produs medicinal sunt disponibile pe situl web al Agenţiei Europene pentru Medicamente (EMEA) http://www.emea.europa.eu/.

Ai o intrebare despre acest medicament? Poti intreba aici.
Citeste si...
DEPRESIA - Generalitati, Simptome, Diagnostic, Tratament Aproximativ două treimi din persoanele cu depresie nu-şi dau seama că au o boală ce poate fi tratată şi, prin urmare, nu caută un tratament. În plus, ignoranţa persistentă şi percepţia greşită a publicului asupra bolii, inclusiv a multora dintre furnizorii de servicii medicale, ca fiind o slăbiciune...
Graniţa dintre 'normal' şi 'halucinaţie' a fost studiată de cercetătorii britanici Oamenii de ştiinţă de la Universitatea din Cardiff cred că pot ajuta la explicarea faptului că unii oameni sunt predispuşi la halucinaţii şi, împreună cu colegii lor de la Universitatea din Cambridge, au studiat natura predictivă a creierului uman. Rezultatele au fost publicate în revista 'Proceedings...
Fumatul ar putea favoriza apariţia unor tulburări psihice (studiu) Cunoscut pentru că provoacă unele forme de cancer şi boli cardiovasculare, fumatul ar putea favoriza şi apariţia unor tulburări psihice severe, cum ar fi schizofrenia, arată un studiu publicat vineri în revista Lancet Psychatry şi preluat de AFP.
ONU a stabilit cantitatea maximă de melamină tolerată în alimente ONU a stabilit marţi cantitatea maximă de melamină tolerată în produsele alimentare, la doi ani după scandalul laptelui chinezesc alterat, care a produs moartea mai multor nou-născuţi şi îmbolnăvirea a peste 300 000 de copii, informează AFP:
În România, la fiecare 7 ore se naşte un copil cu autism; de la 18 ani ei nu mai primesc ajutor În România, la fiecare şapte ore şi jumătate, se naşte un copil cu autism.
Un distins psihiatru norvegian propune un al treilea diagnostic pentru Breivik Un distins psihiatru norvegian a propus vineri un nou diagnostic pentru Anders Behring Breivik, sporind confuzia privind starea de sănătate mintală a extremistului de dreapta, după două expertize oficiale cu rezultate contradictorii, relatează AFP.