Cautare



ATENTIE

Aceste informatii au doar scop informativ si in niciun caz nu trebuie sa inlocuiasca recomandarea medicului sau a personalului medical autorizat. Nu trebuie sa folositi aceste informatii pentru auto-diagnostic sau auto-tratament. Medipedia nu isi asuma responsabilitatea asupra efectelor pe care le poate avea folosirea acestor informatii in alte scopuri decat au fost oferite.

TESAVEL 50mg
Denumire TESAVEL 50mg
Descriere Este indicat in tratamentul pacientilor cu diabet zaharat de tip 2
Denumire comuna internationala SITAGLIPTINUM
Actiune terapeutica ANTIDIABETICE ORALE SI PARENTERALE, EXCLUSIV INSULINE INHIBITORI AI DIPEPTIDIL PEPTIDAZEI 4 (DPP-4)
Prescriptie P-RF - Medicamente si produse medicamentoase care se elibereaza in farmacii pe baza de prescriptie medicala care se retine la farmacie
Forma farmaceutica Comprimate filmate
Concentratia 50mg
Ambalaj Cutie x 28 compr. film. ( blist. PVC/PE/PVDC/Al)
Valabilitate ambalaj 3 ani
Cod ATC A10BH01
Firma - Tara producatoare MERCK SHARP & DOHME SPA - ITALIA
Autorizatie de punere pe piata MERCK SHARP & DOHME LTD. - MAREA BRITANIE

Ai un comentariu sau o intrebare despre TESAVEL 50mg ? Intreaba pe forum:  
Nume afisat:
E-mail (optional):
Intrebare:

Introduceti codul de mai sus:



>> TESAVEL 100mg Comprimate filmate, 100mg >> TESAVEL 25mg Comprimate filmate, 25mg >> TESAVEL 50mg Comprimate filmate, 50mg
Prospect si alte informatii despre TESAVEL 50mg, comprimate filmate       

ANEXA I

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

TESAVEL 25 mg comprimate filmate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat conţine fosfat de sitagliptin monohidrat, echivalent cu 25 mg sitagliptin.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat (comprimat)

Comprimat filmat rotund, de culoare roz, cu inscripţia “221” pe una dintre feţe.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Pentru pacienţii cu diabet zaharat de tip 2, TESAVEL este indicat pentru îmbunătăţirea controlului glicemic:

sub formă de monoterapie

• la pacienţi controlaţi inadecvat doar prin dietă şi exerciţiu fizic şi pentru care metforminul nu poate fi utilizat datorită contraindicaţiilor sau intoleranţei.

sub formă de terapie orală dublă în asociere cu

• metformin, când dieta şi exerciţiul fizic plus metforminul în monoterapie nu realizează un control glicemic adecvat.

• o sulfoniluree, când dieta şi exerciţiul fizic plus sulfonilureea în monoterapie la doza maximă tolerată nu realizează un control glicemic adecvat şi când metforminul nu poate fi utilizat datorită contraindicaţiilor sau intoleranţei.

• un agonist PPARγ (de exemplu, o tiazolidindionă), când utilizarea unui agonist PPARγ este corespunzătoare şi când dieta şi exerciţiul fizic plus agonistul PPARγ în monoterapie nu realizează un control glicemic adecvat.

sub formă de terapie orală triplă în asociere cu

• o sulfoniluree şi metformin, când dieta şi exerciţiul fizic plus terapia dublă cu aceste medicamente nu realizează un control glicemic adecvat.

• un agonist PPARγ şi metformin, când utilizarea unui agonist PPARγ este corespunzătoare şi când dieta şi exerciţiul fizic plus terapia dublă cu aceste medicamente nu realizează un control glicemic adecvat.

TESAVEL este indicat, de asemenea, sub formă de terapie adăugată tratamentului cu insulină (cu sau fără metformin), când dieta şi exerciţiul fizic plus doza stabilă de insulină nu realizează un control glicemic adecvat.

4.2 Doze şi mod de administrare

Doza de TESAVEL este de 100 mg, o dată pe zi. În cazul în care TESAVEL este administrat în asociere cu metformin şi/sau un agonist PPARγ, doza de metformin şi/sau de agonist PPARγ trebuie menţinută, iar TESAVEL trebuie administrat concomitent.

În cazul în care TESAVEL este administrat în asociere cu o sulfoniluree sau cu insulină, trebuie avută în vedere utilizarea unei doze mai mici de sulfoniluree sau de insulină, pentru a diminua riscul hipoglicemiei (vezi pct. 4.4).

În cazul în care este omisă o doză de TESAVEL, aceasta trebuie administrată imediat după ce pacientul îşi aminteşte. Nu trebuie administrată o doză dublă în aceeaşi zi.

TESAVEL se poate administra cu sau fără alimente.

Pacienţi cu insuficienţă renală

Nu este necesară ajustarea dozei de TESAVEL la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance al creatininei [ClCr] ≥50 ml/min).

La pacienţii cu insuficienţă renală moderată sau severă, experienţa din studiile clinice cu TESAVEL este limitată. De aceea, nu este recomandată utilizarea TESAVEL la acest grup de pacienţi (vezi pct. 5.2).

Pacienţi cu insuficienţă hepatică

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. TESAVEL nu a fost evaluat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.

Vârstnici

Nu este necesară ajustarea dozei în funcţie de vârstă. Pentru pacienţii cu vârstă ≥75 ani sunt disponibile date limitate privind siguranţa şi sunt necesare precauţii.

Copii şi adolescenţi

TESAVEL nu este recomandat la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani datorită lipsei datelor privind siguranţa şi eficacitatea medicamentului.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi (vezi pct. 4.4 şi 4.8).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Generale

TESAVEL nu trebuie utilizat la pacienţi cu diabet zaharat tip 1 sau pentru tratamentul cetoacidozei diabetice.

Hipoglicemia în cazul utilizării în asociere cu alte medicamente antidiabetice orale

În studiile clinice în care s-a administrat TESAVEL în monoterapie şi în cadrul tratamentului asociat cu medicamente care nu sunt cunoscute ca determinând hipoglicemie (de exemplu, metformin şi/sau un agonist PPARγ), frecvenţele de apariţie a hipoglicemiei raportate pentru sitagliptin au fost similare cu cele raportate la pacienţii la care s-a administrat placebo. În cazul asocierii sitagliptinului cu o sulfoniluree sau cu insulină, incidenţa hipoglicemiei a fost crescută, depăşind-o pe cea observată în cazul administrării placebo (vezi pct. 4.8). De aceea, pentru a diminua riscul hipoglicemiei trebuie avută în vedere utilizarea unei doze mai mici de sulfoniluree sau de insulină (vezi pct. 4.2).

Insuficienţa renală

Având în vedere experienţa limitată, pacienţii cu insuficienţă renală moderată până la severă nu ar trebui trataţi cu TESAVEL (vezi pct. 5.2).

Reacţii de hipersensibilitate

După punerea pe piaţă, la pacienţii trataţi cu TESAVEL au fost raportate reacţii de hipersensibilitate grave. Aceste reacţii includ anafilaxie, edem angioneurotic şi afecţiuni cutanate exfoliative, inclusiv sindromul Stevens-Johnson. Debutul acestor reacţii a avut loc în primele 3 luni după iniţierea tratamentului cu TESAVEL, unele raportări înregistrându-se după prima doză. În cazul în care este suspectată o reacţie de hipersensibilitate, tratamentul cu TESAVEL se întrerupe, se analizează alte cauze posibile ale evenimentului şi se instituie un tratament alternativ pentru diabetul zaharat. (Vezi pct. 4.8).

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Efectele altor medicamente asupra sitagliptin

Datele clinice descrise mai jos sugerează că riscul pentru interacţiunile clinic semnificative prin administrarea asociată a acestor medicamente este mic.

Metformin: Administrarea concomitentă a unor doze multiple de 1000 mg metformin de 2 ori pe zi cu 50 mg sitagliptin nu a modificat în mod semnificativ farmacocinetica sitagliptin la pacienţii cu diabet zaharat tip 2.

Ciclosporină: A fost efectuat un studiu pentru evaluarea efectului ciclosporinei, un inhibitor potent al glicoproteinei p, asupra farmacocineticii sitagliptin. Administrarea unei doze orale unice de 100 mg sitagliptin concomitent cu o doză orală unică de 600 mg ciclosporină a crescut ASC şi Cmax ale sitagliptin cu aproximativ 29 %, respectiv 68 %. Aceste modificări ale farmacocineticii sitagliptin nu au fost considerate clinic semnificative. Clearance-ul renal al sitagliptin nu s-a modificat în mod semnificativ. Aşadar, nu sunt de aşteptat interacţiuni semnificative cu alţi inhibitori ai glicoproteinei p.

Studiile in vitro au arătat că principala enzimă responsabilă pentru metabolizarea limitată a sitagliptin este CYP3A4, cu contribuţia CYP2C8. La pacienţii cu funcţie renală normală, metabolizarea, inclusiv prin CYP3A4, joacă doar un rol mic în clearance-ul sitagliptinului. Metabolizarea poate juca un rol mai semnificativ în eliminarea sitagliptin în insuficienţa renală severă sau IRST. Din acest motiv, este posibil ca inhibitorii puternici ai CYP3A4 (de exemplu: ketoconazol, itraconazol, ritonavir, claritromicină) să altereze farmacocinetica sitagliptin la pacienţii cu insuficienţă renală severă sau IRST. Efectele inhibitorilor puternici ai CYP3A4 în insuficienţa renală nu au fost evaluate în studii clinice.

Studiile in vitro privind transportul au arătat că sitagliptin este un substrat al glicoproteinei p şi OAT3 (transport anionic organic). Transportul de sitagliptin mediat de OAT3 a fost inhibat in vitro de către probenecid, deşi riscul interacţiunilor clinic semnificative este considerat a fi mic. Administrarea concomitentă de inhibitori OAT3 nu a fost evaluată in vivo.

Efectele sitagliptin asupra altor medicamente

Datele sugerează că in vitro, sitagliptin nu inhibă, nici nu induce izoenzimele CYP450. În studii clinice, sitagliptin nu a influenţat semnificativ farmacocinetica metforminului, gliburidei, simvastatinei, rosiglitazonei, warfarinei sau a contraceptivelor orale, furnizând dovezi in vivo ale unei capacităţi reduse de interacţiune cu substraturi ale CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 şi transportorului cationic organic (TCO).

Sitagliptin a avut un efect mic asupra concentraţiilor plasmatice de digoxină şi poate fi un inhibitor uşor al glicoproteinei p in vivo.

Digoxină: Sitagliptin a avut un efect mic asupra concentraţiilor plasmatice de digoxină. După administrarea a 0,25 mg digoxină concomitent cu 100 mg TESAVEL, timp de 10 zile, ASC plasmatic al digoxinei a crescut în medie cu 11 %, iar Cmax plasmatică în medie cu 18 %. Nu se recomandă ajustarea dozei de digoxină. Cu toate acestea, pacienţii cu risc de toxicitate digoxinică trebuie monitorizaţi atunci când sitagliptinul şi digoxina sunt administrate concomitent.

4.6 Sarcina şi alăptarea

Sarcina

Nu există date adecvate privind utilizarea TESAVEL la femeile gravide. Studiile la animale au indicat toxicitate reproductivă la doze mari (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om este necunoscut. Datorită lipsei datelor la om, TESAVEL nu trebuie utilizat în timpul sarcinii.

Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă sitagliptin este excretat în laptele uman. Studiile la animale au indicat excreţia sitagliptin în laptele matern. TESAVEL nu trebuie utilizat în timpul alăptării.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Cu toate acestea, atunci când conduceţi vehicule şi folosiţi utilaje trebuie avut în vedere că au fost raportate ameţeală şi somnolenţă.

4.8 Reacţii adverse

În 11 studii clinice mari, cu durată de până la 2 ani, peste 3200 pacienţi au primit tratament cu TESAVEL 100 mg pe zi, în monoterapie sau în asociere cu metformin, cu o sulfoniluree (cu sau fără metformin), cu insulină (cu sau fără metformin) sau un agonist PPARγ (cu sau fără metformin). Într-o analiză cumulată a 9 dintre aceste studii, ratele întreruperilor datorate reacţiilor adverse considerate ca fiind legate de medicament au fost de 0,8 % pentru TESAVEL 100 mg pe zi şi de 1,5 % pentru alte tratamente. Nu au fost raportate reacţii adverse considerate ca fiind legate de medicament în exces la pacienţii trataţi cu sitagliptin (>0,2 % şi diferenţă >1 pacient) faţă de cei trataţi cu medicamentul de control. Într-un studiu suplimentar de asociere cu un agonist PPARγ (rosiglitazonă) şi metformin, niciun pacient nu a întrerupt tratamentul datorită reacţiilor adverse considerate ca fiind legate de administrarea medicamentului.

Reacţiile adverse considerate ca fiind în relaţie cu medicaţia şi raportate ca apărând în exces la pacienţii trataţi cu sitagliptin (>0,2 % şi diferenţă > 1 pacient) faţă de cei cărora li s-a administrat placebo sunt prezentate mai jos (Tabelul 1) pe aparate, organe şi sisteme şi în funcţie de frecvenţă. Frecvenţele sunt definite astfel: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100, < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000, < 1/100); rare (≥ 1/10000, < 1/1000); şi foarte rare (< 1/10000).

Tabel 1. Frecvenţa reacţiilor adverse observată în cadrul studiilor clinice controlate cu placebo

Reacţia adversă

Frecvenţa reacţiilor adverse în funcţie de regimul terapeutic

Sitagliptin cu metformin1

Sitagliptin cu o sulfoniluree2

Sitagliptin cu o sulfoniluree şi metformin3

Sitagliptin cu un agent PPARγ (pioglitazonă)4

Sitagliptin cu un agonist PPARγ (rosiglitazonă) şi metformin5

Sitagliptin cu insulină

(+/-) metformin6

Reacţia adversă

Frecvenţa reacţiilor adverse în funcţie de regimul terapeutic

Sitagliptin cu metformin1

Sitagliptin cu o sulfoniluree2

Sitagliptin cu o sulfoniluree şi metformin3

Sitagliptin cu un agent PPARγ (pioglitazonă)4

Sitagliptin cu un agonist PPARγ (rosiglitazonă) şi metformin5

Sitagliptin cu insulină

(+/-) metformin6

Moment interimar

Săptămâna 24

Săptămâna 24

Săptămâna 24

Săptămâna 24

Săptămâna 18

Săptămâna 24

Investigaţii diagnostice

scăderea glicemiei

mai puţin frecventă

Tulburări ale sistemului nervos

cefalee

frecventă

frecventă

somnolenţă

mai puţin frecventă

Tulburări gastro-intestinale

diaree

mai puţin frecventă

frecventă

xerostomie

mai puţin frecventă

greţuri

frecvente

flatulenţă

frecventă

constipaţie

frecventă

mai puţin frecventă

dureri la nivelul abdomenului superior

mai puţin frecvente

vărsături

frecvente

Tulburări metabolice şi de nutriţie

hipoglicemie*

frecventă

foarte frecventă

frecventă

frecventă

frecventă

Infecţii şi infestări

gripă

frecventă

Tulburări generale

edeme periferice

frecvente

frecvente

* În studii clinice cu TESAVEL în monoterapie şi sitagliptin ca parte a terapiei asociate cu metformin şi/sau un agonist PPARγ, frecvenţele de raportare a hipoglicemiei la administrarea sitagliptin au fost similare cu frecvenţele din cazul pacienţilor trataţi cu placebo.

Observate la analiza din săptămâna 54.

1 În acest studiu controlat cu placebo cu durata de 24 săptămâni cu sitagliptin 100 mg administrat o dată pe zi în asociere cu metformin, incidenţele reacţiilor adverse considerate legate de medicament la pacienţii trataţi cu sitagliptin/metformin, comparativ cu tratamentul cu placebo/metformin, au fost de 9,3 %, respectiv de 10,1 %.

Într-un studiu suplimentar de 1 an cu sitagliptin 100 mg administrat o dată pe zi în asociere cu metformin, incidenţa reacţiilor adverse considerate ca legate de medicament la pacienţii trataţi cu sitagliptin/metformin comparativ cu derivaţi de sulfoniluree/metformin a fost de 14,5 %, respectiv de 30,3 %.

În studiile cumulate cu durată de până la 1 an, care au comparat sitagliptin/metformin cu un derivat de sulfoniluree/metformin, reacţiile adverse considerate legate de medicament, raportate în exces la pacienţii trataţi cu sitagliptin 100 mg (>0,2 % şi diferenţă >1 pacient) faţă de cei trataţi cu derivatul de sulfoniluree, sunt: anorexia (Tulburări metabolice şi de nutriţie; mai puţin frecvente) şi scăderea în greutate (Invesigaţii diagnostice; mai puţin frecvente).

2 În acest studiu clinic cu durata de 24 săptămâni cu sitagliptin 100 mg administrat o dată pe zi în asociere cu glimepiridă, incidenţa reacţiilor adverse considerate legate de medicament la pacienţii trataţi cu sitagliptin/glimepiridă, comparativ cu tratamentul cu placebo/glimepiridă, a fost de 11,3 %, respectiv de 6,6 %.

3 În acest studiu clinic cu durata de 24 săptămâni cu sitagliptin 100 mg administrat o dată pe zi în asociere cu glimepiridă şi metformin, incidenţa reacţiilor adverse considerate legate de medicament la pacienţii trataţi cu sitagliptin în asociere cu glimepiridă/metformin, comparativ cu tratamentul cu placebo în asociere cu glimepiridă/metformin, a fost de 18,1 %, respectiv de 7,1 %.

4 În acest studiu cu durata de 24 săptămâni cu sitagliptin 100 mg administrat o dată pe zi asociat cu pioglitazonă, incidenţa reacţiilor adverse considerate legate de medicament la pacienţii trataţi cu sitagliptin/pioglitazonă comparativ cu pacienţii cărora li s-a administrat placebo/pioglitazonă a fost de 9,1 %, respectiv de 9,0 %.

5 În acest studiu cu sitagliptin 100 mg administrat o dată pe zi în asociere cu rosiglitazonă şi metformin, care a continuat pe o perioadă de 54 săptămâni, incidenţa reacţiilor adverse considerate ca fiind legate de medicament la pacienţii trataţi cu asocierea conţinând sitagliptin, comparativ cu tratamentul cu asocierea conţinând placebo a fost de 15,3%, respectiv de 10,9%. Alte reacţii adverse considerate ca fiind legate de medicament, raportate în plus la analiza din săptămâna 54 (apărute în mod frecvent) la pacienţii trataţi cu asocierea conţinând sitagliptin (>0,2% şi diferenţă >1 pacient) faţă de pacienţii trataţi cu asocierea conţinând placebo au fost: cefalee, tuse, vărsături, hipoglicemie, infecţii fungice cutanate şi infecţii ale tractului respirator superior.

6 În acest studiu cu durata de 24 săptămâni cu sitagliptin 100 mg administrat o dată pe zi sub formă de terapie adăugată tratamentului cu insulină (cu sau fără metformin), incidenţa reacţiilor adverse considerate ca fiind legate de medicament la pacienţii trataţi cu sitagliptin/insulină (cu sau fără metformin) comparativ cu pacienţii trataţi cu placebo/insulină (cu sau fără metformin) a fost de 15,5 %, respectiv de 8,5 %. În acest studiu, 0,9 % dintre pacienţii trataţi cu sitagliptin/insulină şi 0,0 % dintre pacienţii trataţi cu placebo/insulină au întrerupt tratamentul datorită reacţiilor adverse considerate ca fiind legate de administrarea medicamentului.

În plus, în studiile de monoterapie cu durată de până la 24 săptămâni, cu sitagliptin 100 mg administrat o dată pe zi în monoterapie, comparativ cu placebo, reacţiile adverse considerate legate de medicament, raportate în exces la pacienţii trataţi cu sitagliptin (> 0,2 % şi diferenţă > 1 pacient) faţă de cei cărora li s-a administrat placebo, sunt cefalee, hipoglicemie, constipaţie şi ameţeli.

În plus faţă de reacţiile adverse legate de medicament descrise mai sus, au fost raportate reacţii adverse, fără referire la relaţia de cauzalitate cu medicamentele, care au apărut în proporţie de cel puţin 5 % şi mai frecvent la pacienţii trataţi cu TESAVEL şi care au inclus infecţii ale tractului respirator superior şi nazo-faringite. Au fost raportate reacţii adverse suplimentare, fără referire la reacţia de cauzalitate cu medicamentele, care au apărut mai frecvent la pacienţii trataţi cu TESAVEL (nu au depăşit 5 %, dar au apărut cu o incidenţă mai mare de 0,5 % la TESAVEL faţă de cea din grupul de control) ce au inclus osteoartrită şi dureri la nivelul extremităţilor.

Într-un studiu suplimentar cu durata de 24 săptămâni, cu sitagliptin 100 mg administrat o dată pe zi, comparativ cu metformin, incidenţa reacţiilor adverse considerate ca fiind legate de medicament la pacienţii trataţi cu sitagliptin, comparativ cu tratamentul cu metformin a fost de 5,9%, respectiv de 16,7%, datorată în principal unei incidenţe mai mari a reacţiilor adverse gastro-intestinale în grupul pacienţilor trataţi cu metformin. În acest studiu, 0,6% dintre pacienţii trataţi cu sitagliptin şi 2,3% dintre pacienţii trataţi cu metformin au întrerupt tratamentul datorită reacţiilor adverse considerate ca fiind legate de administrarea medicamentului.

Într-un studiu clinic cu durata de 24 săptămâni cu administrarea iniţială de două ori pe zi a sitagliptinului asociat cu metformin (sitagliptin/metformin 50 mg/500 mg sau 50 mg/1000 mg), incidenţa globală a reacţiilor adverse considerate legate de medicament la pacienţii trataţi cu asocierea dintre sitagliptin şi metformin comparativ cu pacienţii cărora li s-a administrat placebo a fost de 14,0 %, respectiv de 9,7 %. Incidenţa globală a reacţiilor adverse considerate legate de medicament la pacienţii trataţi cu asocierea dintre sitagliptin şi metformin a fost comparabilă cu cea din cazul administrării de metformin în monoterapie (14,0 % fiecare) şi mai mare decât în cazul administrării de sitagliptin în monoterapie (6,7 %), diferenţele privind administrarea de sitagliptin în monoterapie fiind datorate în principal reacţiilor adverse gastro-intestinale.

În studiile clinice a fost observată o creştere mică a numărului de leucocite (diferenţă de aproximativ 200 celule/microlitru în numărul de leucocite, comparativ cu placebo; număr mediu iniţial de leucocite - aproximativ 6600 celule/microlitru), datorită unei creşteri a neutrofilelor. Această observaţie a survenit în majoritatea, dar nu în toate studiile. Această modificare a parametrilor de laborator nu este considerată clinic relevantă.

În cursul tratamentului cu TESAVEL nu au fost observate modificări clinic semnificative ale semnelor vitale sau ECG (inclusiv intervalul QTc).

Experienţa după punerea pe piaţă:

În timpul experienţei după punerea pe piaţă au fost raportate următoarele reacţii adverse suplimentare (cu frecvenţă necunoscută): reacţii de hipersensibilitate, incluzând anafilaxie, edem angioneurotic, erupţii cutanate tranzitorii, urticarie, vasculită cutanată şi afecţiuni cutanate exfoliative, inclusiv sindromul Stevens-Johnson (vezi pct. 4.4); pancreatită.

4.9 Supradozaj

În studii clinice controlate, cu subiecţi sănătoşi, doze unice de până la 800 mg sitagliptin au fost, în general, bine tolerate. În unul dintre studii au fost observate, la o doză de 800 mg sitagliptin, creşteri minime ale QTc, care nu au fost considerate clinic relevante. Nu există experienţă la om cu doze mai mari de 800 mg. În studii clinice de Fază 1 cu administrare de doze repetate, la administrarea sitagliptinului în doze de până la 600 mg pe zi pentru perioade de până la 10 zile şi 400 mg pe zi pentru perioade de până la 28 zile nu au fost observate reacţii adverse clinice având legătură cu doza.

În cazul supradozajului, este rezonabilă aplicarea măsurilor obişnuite de susţinere, de exemplu îndepărtarea substanţei neabsorbite din tractul gastro-intestinal, monitorizare clinică (inclusiv efectuarea unei electrocardiograme) şi, dacă este necesar, instituirea tratamentului de susţinere.

Sitagliptin se elimină în proporţie mică prin dializă. În studii clinice, într-o şedinţă de 3-4 ore de hemodializă a fost îndepărtată aproximativ 13,5 % din doză. Dacă este cazul, trebuie avută în vedere hemodializa prelungită. Nu se cunoaşte dacă sitagliptin este dializabil prin dializă peritoneală.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: inhibitor al DPP-4, codul ATC: A10BH01.

TESAVEL face parte dintr-o clasă de medicamente antihiperglicemiante orale, denumită inhibitori ai dipeptidil peptidazei 4 (DPP-4). Ameliorarea controlului glicemic observată cu acest medicament poate fi mediată prin creşterea valorilor hormonilor endogeni activi. Hormonii endogeni, care includ peptidul 1 glucagon-like (PGL-1) şi polipeptidul insulinotrop dependent de glucoză (PIG), sunt eliberaţi din intestin pe tot parcursul zilei, iar concentraţiile lor cresc ca răspuns la ingestia de alimente. Aceşti hormoni fac parte dintr-un sistem endogen implicat în reglarea fiziologică a homeostaziei glucozei. Când concentraţiile glucozei în sânge sunt normale sau crescute, PGL-1 şi PIG cresc sinteza şi eliberarea insulinei din celulele beta pancreatice, prin căi de semnalizare intracelulară care implică AMP-ul ciclic. Tratamentul cu PGL-1 sau cu inhibitori ai DPP-4 pe modele animale de diabet zaharat tip 2 a demonstrat îmbunătăţirea răspunsului celulelor beta la glucoză şi stimularea biosintezei şi eliberării insulinei. În cazul unor concentraţii mai mari de insulină, preluarea glucozei în ţesuturi este crescută. În plus, PGL-1 reduce secreţia de glucagon din celulele alfa pancreatice. Concentraţiile reduse de glucagon, împreună cu concentraţiile mai mari de insulină, duc la o producţie hepatică mai redusă de glucoză, determinând scăderea glicemiei. Efectele PGL-1 şi PIG sunt dependente de glucoză, astfel încât atunci când concentraţiile glucozei în sânge sunt mici nu se observă stimularea eliberării de insulină şi supresia secreţiei de glucagon de către PGL-1. Atât pentru PGL-1 cât şi pentru PIG, stimularea eliberării de insulină este intensificată atunci când glucoza creşte peste concentraţiile normale. În plus, PGL-1 nu afectează răspunsul normal al glucagonului la hipoglicemie. Activitatea PGL-1 şi PIG este limitată de enzima DPP-4, care hidrolizează rapid hormonii endogeni în metaboliţi inactivi. Sitagliptin împiedică hidroliza hormonilor endogeni de către DPP-4, crescând astfel concentraţiile plasmatice ale formelor active de PGL-1 şi PIG. Prin creşterea valorilor hormonilor endogeni activi, sitagliptin creşte eliberarea de insulină şi scade valorile de glucagon, într-un mod dependent de glucoză. La pacienţii cu diabet zaharat tip 2 cu hiperglicemie, aceste modificări ale valorilor insulinei şi glucagonului determină scăderea hemoglobinei A1c (HbA1c) şi scăderea glicemiei á jeun şi postprandiale. Mecanismul dependent de glucoză al sitagliptinului este diferit de mecanismul sulfonilureei, care creşte secreţia de insulină chiar dacă valorile glucozei sunt mici şi poate determina hipoglicemie la pacienţii cu diabet zaharat tip 2 şi la subiecţii normali. Sitagliptin este un inhibitor potent şi selectiv al enzimei DPP-4 iar la concentraţii terapeutice nu inhibă enzimele înrudite DPP-8 sau DPP-9.

Într-un studiu cu durata de două zile efectuat la subiecţi sănătoşi, sitagliptin administrat în monoterapie a crescut concentraţiile formei active de PGL-1, în timp ce metforminul administrat în monoterapie a crescut concentraţiile formei active de PGL-1 şi ale PGL-1 total în proporţii similare. Administrarea asociată de sitagliptin şi metformin a avut un efect aditiv asupra concentraţiilor formei active de PGL-1. Sitagliptinul, dar nu şi metforminul, a crescut concentraţiile formei active de PIG.

Per global, sitagliptinul a îmbunătăţit controlul glicemic atunci când a fost utilizat sub formă de monoterapie sau sub forma unui tratament combinat (vezi Tabelul 2).

Pentru evaluarea eficacităţii şi siguranţei monoterapiei cu TESAVEL au fost efectuate două studii. Tratamentul cu sitagliptin în doză de 100 mg administrat o dată pe zi în monoterapie a fost asociat cu ameliorări semnificative, comparativ cu placebo, ale valorilor HbA1c, ale glicemiei á jeun (GJ) şi ale glicemiei determinate la 2 ore postprandial (GPP la 2 ore) în cadrul a două studii clinice, unul cu durată de 18 săptămâni şi celălalt cu durată de 24 săptămâni. S-a observat îmbunătăţirea markerilor surogat ai funcţiei celulelor beta, inclusiv HOMA-β (Homeostasis Model Assessment-β – Modelul β de evaluare a homeostaziei), raportul proinsulină-insulină şi parametrii de responsivitate a celulelor beta, din cadrul testului de toleranţă la glucoză cu determinări frecvente. Incidenţa observată a hipoglicemiei la pacienţii trataţi cu TESAVEL a fost similară cu placebo. În cursul terapiei cu sitagliptin, greutatea corporală nu a crescut faţă de cea iniţială în nici unul dintre studii, comparativ cu o uşoară scădere înregistrată la pacienţii cărora li s-a administrat placebo.

Într-un studiu care a inclus pacienţi cu diabet zaharat tip 2 şi cu insuficienţă renală cronică (clearance-ul creatininei < 50 ml/min), au fost studiate siguranţa şi tolerabilitatea dozelor reduse de sitagliptin şi acestea au fost, în general, similare cu placebo. În plus, scăderea valorilor HbA1c şi GJ cu sitagliptin, comparativ cu placebo, au fost, în general, similare celor observate în alte studii de monoterapie la pacienţii cu funcţie renală normală (vezi pct. 5.2). Numărul pacienţilor cu insuficienţă renală moderată până la severă a fost prea mic pentru a confirma siguranţa utilizării sitagliptin la acest grup de pacienţi.

În cadrul a două studii clinice cu durată de 24 săptămâni în care sitagliptinul a fost utilizat ca terapie adăugată, într-unul în asociere cu metformin şi în celălalt în asociere cu pioglitazonă, sitagliptinul în doză de 100 mg o dată pe zi a determinat îmbunătăţiri semnificative ale parametrilor glicemici în comparaţie cu placebo. Modificarea greutăţii corporale faţă de momentul iniţial a fost similară la pacienţii trataţi cu sitagliptin comparativ cu placebo. În aceste studii, incidenţa hipoglicemiei raportate a fost similară la pacienţii trataţi cu sitagliptin, comparativ cu placebo.

Un studiu clinic cu durata de 24 săptămâni controlat cu placebo a fost conceput să evalueze eficacitatea şi siguranţa administrării sitagliptinului (100 mg o dată pe zi) adăugat la glimepiridă în monoterapie sau glimepiridă în asociere cu metformin. Adăugarea sitagliptinului fie la glimepiridă în monoterapie, fie la glimepiridă şi metformin a determinat îmbunătăţiri semnificative ale parametrilor glicemici. Pacienţii trataţi cu sitagliptin au prezentat o creştere modestă a greutăţii corporale comparativ cu cei cărora li s-a administrat placebo.

Un studiu clinic cu durata de 54 săptămâni controlat cu placebo a fost conceput să evalueze eficacitatea şi siguranţa administrării sitagliptinului (100 mg o dată pe zi) adăugat la asocierea dintre rosiglitazonă şi metformin. Adăugarea sitagliptinului la rosiglitazonă şi metformin a determinat îmbunătăţiri semnificative ale parametrilor glicemici la momentul interimar iniţial din săptămâna 18, cu îmbunătăţiri menţinute până la sfârşitul studiului. Modificarea greutăţii corporale faţă de valoarea iniţială a fost similară la pacienţii trataţi cu sitagliptin comparativ cu cei cărora li s-a administrat placebo (1,9 comparativ cu 1,3 kg).

Un studiu clinic cu durata de 24 săptămâni controlat cu placebo a fost conceput să evalueze eficacitatea şi siguranţa administrării sitagliptinului (100 mg o dată pe zi) adăugat la insulină (la o doză stabilă pentru cel puţin 10 săptămâni) cu sau fără metformin (cel puţin 1500 mg). La pacienţi utilizând insulină premixată, doza zilnică medie a fost de 70,9 U pe zi. La pacienţi utilizând insulină non-premixată (cu durată de acţiune intermediară/lungă), doza zilnică medie a fost de 44,3 U pe zi. Adăugarea sitagliptinului la insulină a determinat îmbunătăţiri semnificative ale parametrilor glicemici. Nu a existat nicio modificare semnificativă a greutăţii corporale faţă de valoarea iniţială în niciunul dintre grupuri.

Într-un studiu clinic cu design factorial cu durata de 24 săptămâni, controlat cu placebo, administrarea iniţială de sitagliptin 50 mg de două ori pe zi în asociere cu metformin (500 mg sau 1000 mg de două ori pe zi) a determinat îmbunătăţiri semnificative ale valorilor parametrilor glicemici, comparativ cu fiecare administrare a acestora în monoterapie. Scăderea greutăţii corporale în cazul administrării sitagliptinului în asociere cu metformin a fost similară cu cea observată la administrarea metforminului în monoterapie sau la administrarea placebo; la pacienţii cărora li s-a administrat sitagliptin în monoterapie nu s-a înregistrat nicio modificare faţă de valoarea iniţială. Incidenţa hipoglicemiei în cadrul grupurilor de tratament a fost similară.

Tabel 2: Rezultatele HbA1c în urma monoterapiei şi terapiei asociate în studii clinice controlate cu placebo*

Studiu

Valoarea medie iniţială HbA1c (%)

Modificarea medie faţă de momentul iniţial a HbA1c (%)

Modificarea medie cu corecţie placebo a HbA1c (%)

(IÎ 95%)

Studiu

Valoarea medie iniţială HbA1c (%)

Modificarea medie faţă de momentul iniţial a HbA1c (%)

Modificarea medie cu corecţie placebo a HbA1c (%)

(IÎ 95%)

Studii cu monoterapie

Sitagliptin 100 mg o dată pe zi§

(n= 193)

8,0

-0,5

-0,6

(-0,8, -0,4)

Sitagliptin 100 mg o dată pe zi

(n= 229)

8,0

-0,6

-0,8

(-1,0, -0,6)

Studii cu terapie asociată

Sitagliptin 100 mg o dată pe zi adăugat la terapie neîntreruptă cu metformin

(n=453)

8,0

-0,7

-0,7

(-0,8, -0,5)

Sitagliptin 100 mg o dată pe zi adăugat la terapie neîntreruptă cu pioglitazonă

(n=163)

8,1

-0,9

-0,7

(-0,9, -0,5)

Sitagliptin 100 mg o dată pe zi adăugat la terapie neîntreruptă cu glimepiridă

(n=102)

8,4

-0,3

-0,6

(-0,8, -0,3)

Sitagliptin 100 mg o dată pe zi adăugat la terapie neîntreruptă cu glimepiridă + metformin

(n=115)

8,3

-0,6

-0,9

(-1,1, -0,7)

Sitagliptin 100 mg o dată pe zi adăugat la terapie neîntreruptă cu rosiglitazonă + metformin (n=170)

Săptămâna 18

Săptămâna 54

8,8

8,8

-1,0

-1,0

-0,7

(-0,9, -0,5)

-0,8

(-1,0, -0,5)

Terapie iniţială (de două ori pe zi):

sitagliptin 50 mg + metformin 500 mg

(n=183)

8,8

-1,4

-1,6

(-1,8, -1,3)

Terapie iniţială (de două ori pe zi):

sitagliptin 50 mg + metformin 1000 mg

(n=178)

8,8

-1,9

-2,1

(-2,3, -1,8)

Sitagliptin 100 mg o dată pe zi adăugat la terapie neîntreruptă cu insulină (+/- metformin)

(n=305)

8,7

-0,6

-0,6‡,¶

(-0,7, -0,4)

* toţi pacienţii din populaţia tratată (o analiză intenţie-de-tratament).

media celor mai mici pătrate ajustată pentru statusul anterior terapiei antihiperglicemice şi valorii iniţiale.

p<0,001 comparativ cu placebo sau cu tratamentul placebo + asociere.

§ HbA1c (%) la săptămâna 18.

HbA1c (%) la săptămâna 24.

media celor mai mici pătrate ajustată pentru utilizarea metforminului la Vizita 1 (da/nu), utilizarea insulinei la Vizita 1 (premixată faţă de non-premixată [cu durată de acţiune intermediară sau lungă]) şi valoarea iniţială. Interacţiunile privind tratamentul stratificat (utilizarea metforminului şi insulinei) nu au fost semnificative (p > 0,10).

Un studiu cu durata de 24 săptămâni, controlat activ (cu metformin) a fost conceput să evalueze eficacitatea şi siguranţa administrării sitagliptinului 100 mg o dată pe zi (N=528), comparativ cu metformin (N=522), la pacienţii cu control glicemic inadecvat prin dietă şi exerciţiu fizic şi cărora nu li se administrează tratament antihiperglicemic (nu li s-a administrat tratament de cel puţin 4 luni). Doza medie de metformin a fost de aproximativ 1900 mg pe zi. Scăderea valorii HbA1c faţă de valorile medii iniţiale de 7,2% a fost de -0,38% pentru sitagliptin şi -0,55% pentru metformin. Incidenţa globală a reacţiilor adverse gastro-intestinale considerate ca fiind legate de administrarea medicamentului a fost de 2,7% la pacienţii trataţi cu sitagliptin, comparativ cu 12,6% la pacienţii trataţi cu metformin. Incidenţa hipoglicemiei nu a fost diferită în mod semnificativ între cele două grupuri de tratament (sitagliptin, 1,3%; metformin, 1,9%). Greutatea corporală a scăzut faţă de valoarea iniţială în ambele grupuri de tratament (sitagliptin, -0,6 kg; metformin, -1,9 kg).

Într-un studiu care a comparat eficacitatea şi siguranţa asocierii TESAVEL 100 mg administrat o dată pe zi sau glipizidă (un derivat de sulfoniluree) la pacienţii cu control glicemic inadecvat sub monoterapia cu metformin, sitagliptin a fost similar glipizidei în reducerea HbA1c. Doza medie de glipizidă utilizată în grupul comparator a fost de 10 mg pe zi cu aproximativ 40 % dintre pacienţi necesitând o doză de glipizidă ≤ 5 mg pe zi de-a lungul studiului. Cu toate acestea, mai mulţi pacienţi din grupul tratat cu sitagliptin au întrerupt tratamentul datorită lipsei eficacităţii faţă de grupul tratat cu glipizidă. Pacienţii care au fost trataţi cu sitagliptin au prezentat o reducere medie semnificativă a greutăţii corporale comparativ cu o creştere semnificativă în greutate a pacienţilor cărora li s-a administrat glipizidă (-1,5 comparativ cu +1,1 kg). În acest studiu, rata proinsulină/insulină, marker-ul sintezei şi eliberării insulinei, a fost îmbunătăţită cu sitagliptin şi deteriorată în tratamentul cu glipizidă. Incidenţa hipoglicemiei în grupul tratat cu sitagliptin (4,9 %) a fost semnificativ mai mică decât în grupul tratat cu glipizidă (32,0 %).

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

După administrarea orală a unei doze de 100 mg la subiecţi sănătoşi, sitagliptin a fost rapid absorbit, cu concentraţiile plasmatice maxime (Tmax median) înregistrate la 1-4 ore după administrarea dozei, ASC plasmatic mediu de sitagliptin a fost de 8,52 μM•oră, iar Cmax a fost de 950 nM. Biodisponibilitatea absolută a sitagliptin este de aproximativ 87 %. Deoarece administrarea concomitentă cu TESAVEL a unei mese bogate în lipide nu are nici un efect asupra parametrilor farmacocinetici, TESAVEL poate fi administrat cu sau fără alimente.

ASC plasmatică de sitagliptin a crescut proporţional cu doza. Relaţia de proporţionalitate cu doza nu s-a stabilit pentru Cmax şi C24hr (Cmax a crescut mai mult decât proporţional cu doza, iar C24hr a scăzut mai puţin decât proporţional cu doza).

Distribuţie

Volumul mediu de distribuţie la starea de echilibru, după administrarea intravenoasă a unei doze unice de 100 mg sitagliptin la subiecţi sănătoşi, este de 198 litri. Fracţia de sitagliptin care se leagă în mod reversibil de proteinele plasmatice este mică (38 %).

Metabolizare

Sitagliptin se elimină în principal nemodificat prin urină, iar metabolizarea este minoră. Aproximativ 79 % din doza de sitagliptin se elimină sub formă nemodificată prin urină.

După administrarea orală a unei doze de sitagliptin marcat cu [14C], aproximativ 16 % din radioactivitate a fost excretată ca metaboliţi ai sitagliptin. Au fost detectaţi şase metaboliţi, în concentraţii foarte mici, şi nu este de aşteptat ca aceştia să contribuie la activitatea inhibitorie a DPP-4 plasmatic manifestată de sitagliptin. Studiile in vitro au indicat faptul că principala enzimă responsabilă de metabolizarea limitată a sitagliptin este CYP3A4, cu o contribuţie a CYP2C8.

Datele au arătat că in vitro, sitagliptin nu este un inhibitor al izoenzimelor citocromului P, CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 sau 2B6 şi nu este un inductor al CYP3A4 sau CYP1A2.

Eliminare

După administrarea la subiecţi sănătoşi a unei doze orale de sitagliptin marcat cu [14C], aproximativ 100 % din radioactivitatea administrată a fost eliminată prin materiile fecale (13 %) sau urină (87 %), în interval de o săptămână de la administrarea dozei. T1/2 aparent prin eliminare, după administrarea orală a unei doze de 100 mg sitagliptin, a fost de aproximativ 12,4 ore. Acumularea sitagliptin după administrarea de doze repetate este minimă. Clearance-ul renal a fost de aproximativ 350 ml/min.

Eliminarea sitagliptin se produce în principal prin excreţie renală şi implică mecanismul de secreţie tubulară activă. Sitagliptin este un substrat al transportorului anionic organic uman 3 (human organic anion transporter-3 – hOAT-3), care ar putea fi implicat în eliminarea renală a sitagliptin. Relevanţa clinică a hOAT-3 în transportul sitagliptin nu a fost încă stabilită. Sitagliptin este, de asemenea, un substrat al glicoproteinei p, care ar putea fi implicată, de asemenea, în medierea eliminării renale a sitagliptin. Cu toate acestea, ciclosporina, un inhibitor al glicoproteinei p, nu a redus clearance-ul renal al sitagliptin. Sitagliptin nu este un substrat pentru OCT2 sau OAT1 sau transportorii PEPT1/2. In vitro, sitagliptin nu inhibă OAT3 (IC50=160 µM) sau transportul mediat de glicoproteina p (până la 250 µM), la concentraţii plasmatice terapeutice relevante. Într-un studiu clinic sitagliptin a avut un efect mic asupra concentraţiilor plasmatice de digoxină indicând faptul că sitagliptin poate fi un inhibitor uşor al glicoproteinei p.

Proprietăţi la grupurile speciale de pacienţi

Parametrii farmacocinetici ai sitagliptin la pacienţii cu diabet zaharat tip 2 sunt, în general, similari celor înregistraţi la subiecţii sănătoşi.

Insuficienţă renală

A fost efectuat un studiu deschis, cu doze unice, pentru evaluarea farmacocineticii unei doze reduse de sitagliptin (50 mg) la pacienţi cu diverse grade de insuficienţă renală cronică, comparativ cu subiecţi normali sănătoşi – lot de control. Studiul a inclus pacienţi cu insuficienţă renală, clasificată pe baza clearance-ului creatininei ca uşoară (50 -la <80 ml/min), moderată (30 - <50 ml/min) şi severă (<30 ml/min), ca şi pacienţi cu insuficienţă renală în stadii terminale (IRST) în program de hemodializă.

Pacienţii cu insuficienţă renală uşoară nu au prezentat creşteri clinic semnificative ale concentraţiilor plasmatice de sitagliptin, comparativ cu subiecţii normali sănătoşi – lot de control. La pacienţii cu insuficienţă renală moderată a fost observată o creştere de aproximativ 2 ori a ASC plasmatice de sitagliptin, iar la pacienţii cu insuficienţă renală severă şi la cei cu IRST în program de hemodializă o creştere de aproximativ 4 ori, comparativ cu subiecţii normali sănătoşi – lot de control. Sitagliptin a fost îndepărtat în proporţie redusă prin hemodializă (13,5 % într-o şedinţă de 3-4 ore de hemodializă iniţiată la 4 ore de la administrarea dozei). TESAVEL nu este recomandat pentru utilizare la pacienţii cu insuficienţă moderată până la severă, inclusiv pentru cei cu IRST, deoarece experienţa la aceşti pacienţi este prea limitată (vezi pct. 4.2).

Insuficienţă hepatică

La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată (scor Child-Pugh ≤9) nu este necesară ajustarea dozei de TESAVEL. Nu există experienţă clinică la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (scor Child-Pugh > 9). Cu toate acestea, deoarece sitagliptin se elimină în principal renal, nu este de aşteptat ca insuficienţa hepatică severă să influenţeze farmacocinetica sitagliptin.

Vârstnici

Nu este necesară ajustarea dozei în funcţie de vârstă. O analiză farmacocinetică populaţională a datelor provenite din studii de fază I şi II a indicat faptul că vârsta nu a avut un impact clinic semnificativ asupra farmacocineticii sitagliptin. Subiecţii vârstnici (65-80 ani) au prezentat concentraţii plasmatice de sitagliptin cu aproximativ 19 % mai mari, comparativ cu subiecţii mai tineri.

Copii şi adolescenţi

Nu au fost efectuate studii cu TESAVEL la copii şi adolescenţi.

Alte caracteristici ale pacienţilor

Nu este necesară ajustarea dozei în funcţie de sex, rasă sau indice de masă corporală (IMC). Aceste caracteristici nu au avut un impact clinic semnificativ asupra farmacocineticii sitagliptin, pe baza unei analize globale a datelor farmacocinetice provenite din studii de fază I şi a unei analize farmacocinetice populaţionale a datelor provenite din studii de fază I şi II.

5.3 Date preclinice de siguranţă

La valori de expunere sistemică de 58 ori mai mari decât nivelul de expunere la om au fost observate toxicităţi renale şi hepatice la rozătoare în timp ce, la valori de 19 ori mai mari decât cele de la om, nu a fost detectat nici un efect. Anomalii ale incisivilor au fost observate la şobolani, la nivele de expunere de 67 ori mai mari decât nivelul clinic de expunere; nivelul la care nu s-a notat nici nu efect pentru această anomalie a fost de 58 ori mai mare, pe baza unui studiu de 14 săptămâni la şobolani. Nu se cunoaşte relevanţa acestor date pentru specia umană. La nivele de expunere de aproximativ 23 ori mai mari decât nivelele clinice de expunere au fost observate la câini semne fizice tranzitorii, legate de tratament, dintre care unele sugerează o toxicitate neurologică, cum sunt respiraţia cu gura deschisă, salivaţie, vărsături spumoase, albe, ataxie, tremurături, activitate redusă şi/sau postură cifotică. În plus, la nivele de expunere sistemică de aproximativ 23 ori mai mari decât nivelul de expunere umană a fost observată histologic o foarte uşoară până la uşoară degenerare a muşchilor scheletici. Nivelul la care nu s-a notat nici nu efect pentru această anomalie a fost de 6 ori nivelul clinic de expunere.

În studiile preclinice, sitagliptin nu a demonstrat proprietăţi genotoxice. Sitagliptin nu a fost carcinogen la şoareci. La şobolani s-a înregistrat, la nivele de expunere sistemică de 58 ori mai mari decât nivelul de expunere la om, o incidenţă crescută a adenoamelor şi carcinoamelor hepatice. Deoarece s-a demonstrat că hepatotoxicitatea s-a corelat cu inducerea neoplaziilor hepatice la şobolani, este probabil ca această incidenţă crescută a tumorilor hepatice la şobolani să fie secundară toxicităţii cronice hepatice la această doză mare. Datorită limitei mari de siguranţă (nivel de 19 ori mai mare decât nivelul clinic de expunere pentru care nu s-a notat această anomalie), aceste modificări neoplazice nu sunt considerate relevante pentru om.

La masculii şi femelele de şobolan, la care sitagliptin a fost administrat înainte de şi pe durata perioadei de împerechere, nu au fost observate reacţii adverse asupra fertilităţii.

Într-un studiu de dezvoltare pre/postnatală efectuat la şobolani, sitagliptin nu a demonstrat reacţii adverse.

Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere au indicat, la nivele de expunere sistemică de 29 ori mai mari decât nivele de expunere la om, o incidenţă uşor crescută, legată de tratament, a malformaţiilor costale fetale (absenţa unor coaste, hipoplazie sau coaste ondulate) la puii de şobolan. La iepuri a fost observată toxicitate maternă, la nivele de 29 ori mai mari decât nivelele de expunere la om. Datorită limitelor mari de siguranţă, aceste rezultate nu sugerează existenţa unui risc relevant pentru reproducerea umană. Sitagliptin este secretat în cantităţi considerabile în laptele femelelor de şobolani (raportul concentraţiilor în lapte/plasmă 4:1).

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Nucleul comprimatului:

celuloză microcristalină (E460)

hidrogenofosfat de calciu, anhidru (E341)

croscarmeloză sodică (E468)

stearat de magneziu (E470b)

stearil fumarat de sodiu

Filmul comprimatului:

polivinil alcool

macrogol 3350

talc (E553b)

dioxid de titan (E171)

oxid roşu de fer (E172)

oxid galben de fer (E172)

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Blistere opace (PVC/PE/PVDC şi aluminiu). Ambalaje cu 14, 28, 56, 84 sau 98 comprimate filmate şi 50 x 1 comprimate filmate în blistere perforate pentru eliberarea unei unităţi dozate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Merck Sharp & Dohme Ltd.

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Marea Britanie

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/07/435/001

EU/1/07/435/002

EU/1/07/435/003

EU/1/07/435/004

EU/1/07/435/005

EU/1/07/435/006

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 10 ianuarie 2008

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate despre acest produs sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene a Medicamentelor (EMEA) web site: /. http://www.emea.europa.eu

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

TESAVEL 50 mg comprimate filmate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat conţine fosfat de sitagliptin monohidrat, echivalent cu 50 mg sitagliptin.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat (comprimat)

Comprimat filmat rotund, de culoare bej deschis, cu inscripţia “112” pe una dintre feţe.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Pentru pacienţii cu diabet zaharat de tip 2, TESAVEL este indicat pentru îmbunătăţirea controlului glicemic:

sub formă de monoterapie

• la pacienţi controlaţi inadecvat doar prin dietă şi exerciţiu fizic şi pentru care metforminul nu poate fi utilizat datorită contraindicaţiilor sau intoleranţei.

sub formă de terapie orală dublă în asociere cu

• metformin, când dieta şi exerciţiul fizic plus metforminul în monoterapie nu realizează un control glicemic adecvat.

• o sulfoniluree, când dieta şi exerciţiul fizic plus sulfonilureea în monoterapie la doza maximă tolerată nu realizează un control glicemic adecvat şi când metforminul nu poate fi utilizat datorită contraindicaţiilor sau intoleranţei.

• un agonist PPARγ (de exemplu, o tiazolidindionă), când utilizarea unui agonist PPARγ este corespunzătoare şi când dieta şi exerciţiul fizic plus agonistul PPARγ în monoterapie nu realizează un control glicemic adecvat.

sub formă de terapie orală triplă în asociere cu

• o sulfoniluree şi metformin, când dieta şi exerciţiul fizic plus terapia dublă cu aceste medicamente nu realizează un control glicemic adecvat.

• un agonist PPARγ şi metformin, când utilizarea unui agonist PPARγ este corespunzătoare şi când dieta şi exerciţiul fizic plus terapia dublă cu aceste medicamente nu realizează un control glicemic adecvat.

TESAVEL este indicat, de asemenea, sub formă de terapie adăugată tratamentului cu insulină (cu sau fără metformin), când dieta şi exerciţiul fizic plus doza stabilă de insulină nu realizează un control glicemic adecvat.

4.2 Doze şi mod de administrare

Doza de TESAVEL este de 100 mg, o dată pe zi. În cazul în care TESAVEL este administrat în asociere cu metformin şi/sau un agonist PPARγ, doza de metformin şi/sau de agonist PPARγ trebuie menţinută, iar TESAVEL trebuie administrat concomitent.

În cazul în care TESAVEL este administrat în asociere cu o sulfoniluree sau cu insulină, trebuie avută în vedere utilizarea unei doze mai mici de sulfoniluree sau de insulină, pentru a diminua riscul hipoglicemiei (vezi pct. 4.4).

În cazul în care este omisă o doză de TESAVEL, aceasta trebuie administrată imediat după ce pacientul îşi aminteşte. Nu trebuie administrată o doză dublă în aceeaşi zi.

TESAVEL se poate administra cu sau fără alimente.

Pacienţi cu insuficienţă renală

Nu este necesară ajustarea dozei de TESAVEL la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance al creatininei [ClCr] ≥50 ml/min).

La pacienţii cu insuficienţă renală moderată sau severă, experienţa din studiile clinice cu TESAVEL este limitată. De aceea, nu este recomandată utilizarea TESAVEL la acest grup de pacienţi (vezi pct. 5.2).

Pacienţi cu insuficienţă hepatică

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. TESAVEL nu a fost evaluat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.

Vârstnici

Nu este necesară ajustarea dozei în funcţie de vârstă. Pentru pacienţii cu vârstă ≥75 ani sunt disponibile date limitate privind siguranţa şi sunt necesare precauţii.

Copii şi adolescenţi

TESAVEL nu este recomandat la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani datorită lipsei datelor privind siguranţa şi eficacitatea medicamentului.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi (vezi pct. 4.4 şi 4.8).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Generale

TESAVEL nu trebuie utilizat la pacienţi cu diabet zaharat tip 1 sau pentru tratamentul cetoacidozei diabetice.

Hipoglicemia în cazul utilizării în asociere cu alte medicamente antidiabetice orale

În studiile clinice în care s-a administrat TESAVEL în monoterapie şi în cadrul tratamentului asociat cu medicamente care nu sunt cunoscute ca determinând hipoglicemie (de exemplu, metformin şi/sau un agonist PPARγ), frecvenţele de apariţie a hipoglicemiei raportate pentru sitagliptin au fost similare cu cele raportate la pacienţii la care s-a administrat placebo. În cazul asocierii sitagliptinului cu o sulfoniluree sau cu insulină, incidenţa hipoglicemiei a fost crescută, depăşind-o pe cea observată în cazul administrării placebo (vezi pct. 4.8). De aceea, pentru a diminua riscul hipoglicemiei trebuie avută în vedere utilizarea unei doze mai mici de sulfoniluree sau de insulină (vezi pct. 4.2).

Insuficienţa renală

Având în vedere experienţa limitată, pacienţii cu insuficienţă renală moderată până la severă nu ar trebui trataţi cu TESAVEL (vezi pct. 5.2).

Reacţii de hipersensibilitate

După punerea pe piaţă, la pacienţii trataţi cu TESAVEL au fost raportate reacţii de hipersensibilitate grave. Aceste reacţii includ anafilaxie, edem angioneurotic şi afecţiuni cutanate exfoliative, inclusiv sindromul Stevens-Johnson. Debutul acestor reacţii a avut loc în primele 3 luni după iniţierea tratamentului cu TESAVEL, unele raportări înregistrându-se după prima doză. În cazul în care este suspectată o reacţie de hipersensibilitate, tratamentul cu TESAVEL se întrerupe, se analizează alte cauze posibile ale evenimentului şi se instituie un tratament alternativ pentru diabetul zaharat. (Vezi pct. 4.8).

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Efectele altor medicamente asupra sitagliptin

Datele clinice descrise mai jos sugerează că riscul pentru interacţiunile clinic semnificative prin administrarea asociată a acestor medicamente este mic.

Metformin: Administrarea concomitentă a unor doze multiple de 1000 mg metformin de 2 ori pe zi cu 50 mg sitagliptin nu a modificat în mod semnificativ farmacocinetica sitagliptin la pacienţii cu diabet zaharat tip 2.

Ciclosporină: A fost efectuat un studiu pentru evaluarea efectului ciclosporinei, un inhibitor potent al glicoproteinei p, asupra farmacocineticii sitagliptin. Administrarea unei doze orale unice de 100 mg sitagliptin concomitent cu o doză orală unică de 600 mg ciclosporină a crescut ASC şi Cmax ale sitagliptin cu aproximativ 29 %, respectiv 68 %. Aceste modificări ale farmacocineticii sitagliptin nu au fost considerate clinic semnificative. Clearance-ul renal al sitagliptin nu s-a modificat în mod semnificativ. Aşadar, nu sunt de aşteptat interacţiuni semnificative cu alţi inhibitori ai glicoproteinei p.

Studiile in vitro au arătat că principala enzimă responsabilă pentru metabolizarea limitată a sitagliptin este CYP3A4, cu contribuţia CYP2C8. La pacienţii cu funcţie renală normală, metabolizarea, inclusiv prin CYP3A4, joacă doar un rol mic în clearance-ul sitagliptinului. Metabolizarea poate juca un rol mai semnificativ în eliminarea sitagliptin în insuficienţa renală severă sau IRST. Din acest motiv, este posibil ca inhibitorii puternici ai CYP3A4 (de exemplu: ketoconazol, itraconazol, ritonavir, claritromicină) să altereze farmacocinetica sitagliptin la pacienţii cu insuficienţă renală severă sau IRST. Efectele inhibitorilor puternici ai CYP3A4 în insuficienţa renală nu au fost evaluate în studii clinice.

Studiile in vitro privind transportul au arătat că sitagliptin este un substrat al glicoproteinei p şi OAT3 (transport anionic organic). Transportul de sitagliptin mediat de OAT3 a fost inhibat in vitro de către probenecid, deşi riscul interacţiunilor clinic semnificative este considerat a fi mic. Administrarea concomitentă de inhibitori OAT3 nu a fost evaluată in vivo.

Efectele sitagliptin asupra altor medicamente

Datele sugerează că in vitro, sitagliptin nu inhibă, nici nu induce izoenzimele CYP450. În studii clinice, sitagliptin nu a influenţat semnificativ farmacocinetica metforminului, gliburidei, simvastatinei, rosiglitazonei, warfarinei sau a contraceptivelor orale, furnizând dovezi in vivo ale unei capacităţi reduse de interacţiune cu substraturi ale CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 şi transportorului cationic organic (TCO).

Sitagliptin a avut un efect mic asupra concentraţiilor plasmatice de digoxină şi poate fi un inhibitor uşor al glicoproteinei p in vivo.

Digoxină: Sitagliptin a avut un efect mic asupra concentraţiilor plasmatice de digoxină. După administrarea a 0,25 mg digoxină concomitent cu 100 mg TESAVEL, timp de 10 zile, ASC plasmatic al digoxinei a crescut în medie cu 11 %, iar Cmax plasmatică în medie cu 18 %. Nu se recomandă ajustarea dozei de digoxină. Cu toate acestea, pacienţii cu risc de toxicitate digoxinică trebuie monitorizaţi atunci când sitagliptinul şi digoxina sunt administrate concomitent.

4.6 Sarcina şi alăptarea

Sarcina

Nu există date adecvate privind utilizarea TESAVEL la femeile gravide. Studiile la animale au indicat toxicitate reproductivă la doze mari (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om este necunoscut. Datorită lipsei datelor la om, TESAVEL nu trebuie utilizat în timpul sarcinii.

Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă sitagliptin este excretat în laptele uman. Studiile la animale au indicat excreţia sitagliptin în laptele matern. TESAVEL nu trebuie utilizat în timpul alăptării.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Cu toate acestea, atunci când conduceţi vehicule şi folosiţi utilaje trebuie avut în vedere că au fost raportate ameţeală şi somnolenţă.

4.8 Reacţii adverse

În 11 studii clinice mari, cu durată de până la 2 ani, peste 3200 pacienţi au primit tratament cu TESAVEL 100 mg pe zi, în monoterapie sau în asociere cu metformin, cu o sulfoniluree (cu sau fără metformin), cu insulină (cu sau fără metformin) sau un agonist PPARγ (cu sau fără metformin). Într-o analiză cumulată a 9 dintre aceste studii, ratele întreruperilor datorate reacţiilor adverse considerate ca fiind legate de medicament au fost de 0,8 % pentru TESAVEL 100 mg pe zi şi de 1,5 % pentru alte tratamente. Nu au fost raportate reacţii adverse considerate ca fiind legate de medicament în exces la pacienţii trataţi cu sitagliptin (>0,2 % şi diferenţă >1 pacient) faţă de cei trataţi cu medicamentul de control. Într-un studiu suplimentar de asociere cu un agonist PPARγ (rosiglitazonă) şi metformin, niciun pacient nu a întrerupt tratamentul datorită reacţiilor adverse considerate ca fiind legate de administrarea medicamentului.

Reacţiile adverse considerate ca fiind în relaţie cu medicaţia şi raportate ca apărând în exces la pacienţii trataţi cu sitagliptin (>0,2 % şi diferenţă > 1 pacient) faţă de cei cărora li s-a administrat placebo sunt prezentate mai jos (Tabelul 1) pe aparate, organe şi sisteme şi în funcţie de frecvenţă. Frecvenţele sunt definite astfel: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100, < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000, < 1/100); rare (≥ 1/10000, < 1/1000); şi foarte rare (< 1/10000).

Tabel 1. Frecvenţa reacţiilor adverse observată în cadrul studiilor clinice controlate cu placebo

Reacţia adversă

Frecvenţa reacţiilor adverse în funcţie de regimul terapeutic

Sitagliptin cu metformin1

Sitagliptin cu o sulfoniluree2

Sitagliptin cu o sulfoniluree şi metformin3

Sitagliptin cu un agent PPARγ (pioglitazonă)4

Sitagliptin cu un agonist PPARγ (rosiglitazonă) şi metformin5

Sitagliptin cu insulină

(+/-) metformin6

Reacţia adversă

Frecvenţa reacţiilor adverse în funcţie de regimul terapeutic

Sitagliptin cu metformin1

Sitagliptin cu o sulfoniluree2

Sitagliptin cu o sulfoniluree şi metformin3

Sitagliptin cu un agent PPARγ (pioglitazonă)4

Sitagliptin cu un agonist PPARγ (rosiglitazonă) şi metformin5

Sitagliptin cu insulină

(+/-) metformin6

Moment interimar

Săptămâna 24

Săptămâna 24

Săptămâna 24

Săptămâna 24

Săptămâna 18

Săptămâna 24

Investigaţii diagnostice

scăderea glicemiei

mai puţin frecventă

Tulburări ale sistemului nervos

cefalee

frecventă

frecventă

somnolenţă

mai puţin frecventă

Tulburări gastro-intestinale

diaree

mai puţin frecventă

frecventă

xerostomie

mai puţin frecventă

greţuri

frecvente

flatulenţă

frecventă

constipaţie

frecventă

mai puţin frecventă

dureri la nivelul abdomenului superior

mai puţin frecvente

vărsături

frecvente

Tulburări metabolice şi de nutriţie

hipoglicemie*

frecventă

foarte frecventă

frecventă

frecventă

frecventă

Infecţii şi infestări

gripă

frecventă

Tulburări generale

edeme periferice

frecvente

frecvente

* În studii clinice cu TESAVEL în monoterapie şi sitagliptin ca parte a terapiei asociate cu metformin şi/sau un agonist PPARγ, frecvenţele de raportare a hipoglicemiei la administrarea sitagliptin au fost similare cu frecvenţele din cazul pacienţilor trataţi cu placebo.

Observate la analiza din săptămâna 54.

1 În acest studiu controlat cu placebo cu durata de 24 săptămâni cu sitagliptin 100 mg administrat o dată pe zi în asociere cu metformin, incidenţele reacţiilor adverse considerate legate de medicament la pacienţii trataţi cu sitagliptin/metformin, comparativ cu tratamentul cu placebo/metformin, au fost de 9,3 %, respectiv de 10,1 %.

Într-un studiu suplimentar de 1 an cu sitagliptin 100 mg administrat o dată pe zi în asociere cu metformin, incidenţa reacţiilor adverse considerate ca legate de medicament la pacienţii trataţi cu sitagliptin/metformin comparativ cu derivaţi de sulfoniluree/metformin a fost de 14,5 %, respectiv de 30,3 %.

În studiile cumulate cu durată de până la 1 an, care au comparat sitagliptin/metformin cu un derivat de sulfoniluree/metformin, reacţiile adverse considerate legate de medicament, raportate în exces la pacienţii trataţi cu sitagliptin 100 mg (>0,2 % şi diferenţă >1 pacient) faţă de cei trataţi cu derivatul de sulfoniluree, sunt: anorexia (Tulburări metabolice şi de nutriţie; mai puţin frecvente) şi scăderea în greutate (Invesigaţii diagnostice; mai puţin frecvente).

2 În acest studiu clinic cu durata de 24 săptămâni cu sitagliptin 100 mg administrat o dată pe zi în asociere cu glimepiridă, incidenţa reacţiilor adverse considerate legate de medicament la pacienţii trataţi cu sitagliptin/glimepiridă, comparativ cu tratamentul cu placebo/glimepiridă, a fost de 11,3 %, respectiv de 6,6 %.

3 În acest studiu clinic cu durata de 24 săptămâni cu sitagliptin 100 mg administrat o dată pe zi în asociere cu glimepiridă şi metformin, incidenţa reacţiilor adverse considerate legate de medicament la pacienţii trataţi cu sitagliptin în asociere cu glimepiridă/metformin, comparativ cu tratamentul cu placebo în asociere cu glimepiridă/metformin, a fost de 18,1 %, respectiv de 7,1 %.

4 În acest studiu cu durata de 24 săptămâni cu sitagliptin 100 mg administrat o dată pe zi asociat cu pioglitazonă, incidenţa reacţiilor adverse considerate legate de medicament la pacienţii trataţi cu sitagliptin/pioglitazonă comparativ cu pacienţii cărora li s-a administrat placebo/pioglitazonă a fost de 9,1 %, respectiv de 9,0 %.

5 În acest studiu cu sitagliptin 100 mg administrat o dată pe zi în asociere cu rosiglitazonă şi metformin, care a continuat pe o perioadă de 54 săptămâni, incidenţa reacţiilor adverse considerate ca fiind legate de medicament la pacienţii trataţi cu asocierea conţinând sitagliptin, comparativ cu tratamentul cu asocierea conţinând placebo a fost de 15,3%, respectiv de 10,9%. Alte reacţii adverse considerate ca fiind legate de medicament, raportate în plus la analiza din săptămâna 54 (apărute în mod frecvent) la pacienţii trataţi cu asocierea conţinând sitagliptin (>0,2% şi diferenţă >1 pacient) faţă de pacienţii trataţi cu asocierea conţinând placebo au fost: cefalee, tuse, vărsături, hipoglicemie, infecţii fungice cutanate şi infecţii ale tractului respirator superior.

6 În acest studiu cu durata de 24 săptămâni cu sitagliptin 100 mg administrat o dată pe zi sub formă de terapie adăugată tratamentului cu insulină (cu sau fără metformin), incidenţa reacţiilor adverse considerate ca fiind legate de medicament la pacienţii trataţi cu sitagliptin/insulină (cu sau fără metformin) comparativ cu pacienţii trataţi cu placebo/insulină (cu sau fără metformin) a fost de 15,5 %, respectiv de 8,5 %. În acest studiu, 0,9 % dintre pacienţii trataţi cu sitagliptin/insulină şi 0,0 % dintre pacienţii trataţi cu placebo/insulină au întrerupt tratamentul datorită reacţiilor adverse considerate ca fiind legate de administrarea medicamentului.

În plus, în studiile de monoterapie cu durată de până la 24 săptămâni, cu sitagliptin 100 mg administrat o dată pe zi în monoterapie, comparativ cu placebo, reacţiile adverse considerate legate de medicament, raportate în exces la pacienţii trataţi cu sitagliptin (> 0,2 % şi diferenţă > 1 pacient) faţă de cei cărora li s-a administrat placebo, sunt cefalee, hipoglicemie, constipaţie şi ameţeli.

În plus faţă de reacţiile adverse legate de medicament descrise mai sus, au fost raportate reacţii adverse, fără referire la relaţia de cauzalitate cu medicamentele, care au apărut în proporţie de cel puţin 5 % şi mai frecvent la pacienţii trataţi cu TESAVEL şi care au inclus infecţii ale tractului respirator superior şi nazo-faringite. Au fost raportate reacţii adverse suplimentare, fără referire la reacţia de cauzalitate cu medicamentele, care au apărut mai frecvent la pacienţii trataţi cu TESAVEL (nu au depăşit 5 %, dar au apărut cu o incidenţă mai mare de 0,5 % la TESAVEL faţă de cea din grupul de control) ce au inclus osteoartrită şi dureri la nivelul extremităţilor.

Într-un studiu suplimentar cu durata de 24 săptămâni, cu sitagliptin 100 mg administrat o dată pe zi, comparativ cu metformin, incidenţa reacţiilor adverse considerate ca fiind legate de medicament la pacienţii trataţi cu sitagliptin, comparativ cu tratamentul cu metformin a fost de 5,9%, respectiv de 16,7%, datorată în principal unei incidenţe mai mari a reacţiilor adverse gastro-intestinale în grupul pacienţilor trataţi cu metformin. În acest studiu, 0,6% dintre pacienţii trataţi cu sitagliptin şi 2,3% dintre pacienţii trataţi cu metformin au întrerupt tratamentul datorită reacţiilor adverse considerate ca fiind legate de administrarea medicamentului.

Într-un studiu clinic cu durata de 24 săptămâni cu administrarea iniţială de două ori pe zi a sitagliptinului asociat cu metformin (sitagliptin/metformin 50 mg/500 mg sau 50 mg/1000 mg), incidenţa globală a reacţiilor adverse considerate legate de medicament la pacienţii trataţi cu asocierea dintre sitagliptin şi metformin comparativ cu pacienţii cărora li s-a administrat placebo a fost de 14,0 %, respectiv de 9,7 %. Incidenţa globală a reacţiilor adverse considerate legate de medicament la pacienţii trataţi cu asocierea dintre sitagliptin şi metformin a fost comparabilă cu cea din cazul administrării de metformin în monoterapie (14,0 % fiecare) şi mai mare decât în cazul administrării de sitagliptin în monoterapie (6,7 %), diferenţele privind administrarea de sitagliptin în monoterapie fiind datorate în principal reacţiilor adverse gastro-intestinale.

În studiile clinice a fost observată o creştere mică a numărului de leucocite (diferenţă de aproximativ 200 celule/microlitru în numărul de leucocite, comparativ cu placebo; număr mediu iniţial de leucocite - aproximativ 6600 celule/microlitru), datorită unei creşteri a neutrofilelor. Această observaţie a survenit în majoritatea, dar nu în toate studiile. Această modificare a parametrilor de laborator nu este considerată clinic relevantă.

În cursul tratamentului cu TESAVEL nu au fost observate modificări clinic semnificative ale semnelor vitale sau ECG (inclusiv intervalul QTc).

Experienţa după punerea pe piaţă:

În timpul experienţei după punerea pe piaţă au fost raportate următoarele reacţii adverse suplimentare (cu frecvenţă necunoscută): reacţii de hipersensibilitate, incluzând anafilaxie, edem angioneurotic, erupţii cutanate tranzitorii, urticarie, vasculită cutanată şi afecţiuni cutanate exfoliative, inclusiv sindromul Stevens-Johnson (vezi pct. 4.4); pancreatită.

4.9 Supradozaj

În studii clinice controlate, cu subiecţi sănătoşi, doze unice de până la 800 mg sitagliptin au fost, în general, bine tolerate. În unul dintre studii au fost observate, la o doză de 800 mg sitagliptin, creşteri minime ale QTc, care nu au fost considerate clinic relevante. Nu există experienţă la om cu doze mai mari de 800 mg. În studii clinice de Fază 1 cu administrare de doze repetate, la administrarea sitagliptinului în doze de până la 600 mg pe zi pentru perioade de până la 10 zile şi 400 mg pe zi pentru perioade de până la 28 zile nu au fost observate reacţii adverse clinice având legătură cu doza.

În cazul supradozajului, este rezonabilă aplicarea măsurilor obişnuite de susţinere, de exemplu îndepărtarea substanţei neabsorbite din tractul gastro-intestinal, monitorizare clinică (inclusiv efectuarea unei electrocardiograme) şi, dacă este necesar, instituirea tratamentului de susţinere.

Sitagliptin se elimină în proporţie mică prin dializă. În studii clinice, într-o şedinţă de 3-4 ore de hemodializă a fost îndepărtată aproximativ 13,5 % din doză. Dacă este cazul, trebuie avută în vedere hemodializa prelungită. Nu se cunoaşte dacă sitagliptin este dializabil prin dializă peritoneală.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: inhibitor al DPP-4, codul ATC: A10BH01.

TESAVEL face parte dintr-o clasă de medicamente antihiperglicemiante orale, denumită inhibitori ai dipeptidil peptidazei 4 (DPP-4). Ameliorarea controlului glicemic observată cu acest medicament poate fi mediată prin creşterea valorilor hormonilor endogeni activi. Hormonii endogeni, care includ peptidul 1 glucagon-like (PGL-1) şi polipeptidul insulinotrop dependent de glucoză (PIG), sunt eliberaţi din intestin pe tot parcursul zilei, iar concentraţiile lor cresc ca răspuns la ingestia de alimente. Aceşti hormoni fac parte dintr-un sistem endogen implicat în reglarea fiziologică a homeostaziei glucozei. Când concentraţiile glucozei în sânge sunt normale sau crescute, PGL-1 şi PIG cresc sinteza şi eliberarea insulinei din celulele beta pancreatice, prin căi de semnalizare intracelulară care implică AMP-ul ciclic. Tratamentul cu PGL-1 sau cu inhibitori ai DPP-4 pe modele animale de diabet zaharat tip 2 a demonstrat îmbunătăţirea răspunsului celulelor beta la glucoză şi stimularea biosintezei şi eliberării insulinei. În cazul unor concentraţii mai mari de insulină, preluarea glucozei în ţesuturi este crescută. În plus, PGL-1 reduce secreţia de glucagon din celulele alfa pancreatice. Concentraţiile reduse de glucagon, împreună cu concentraţiile mai mari de insulină, duc la o producţie hepatică mai redusă de glucoză, determinând scăderea glicemiei. Efectele PGL-1 şi PIG sunt dependente de glucoză, astfel încât atunci când concentraţiile glucozei în sânge sunt mici nu se observă stimularea eliberării de insulină şi supresia secreţiei de glucagon de către PGL-1. Atât pentru PGL-1 cât şi pentru PIG, stimularea eliberării de insulină este intensificată atunci când glucoza creşte peste concentraţiile normale. În plus, PGL-1 nu afectează răspunsul normal al glucagonului la hipoglicemie. Activitatea PGL-1 şi PIG este limitată de enzima DPP-4, care hidrolizează rapid hormonii endogeni în metaboliţi inactivi. Sitagliptin împiedică hidroliza hormonilor endogeni de către DPP-4, crescând astfel concentraţiile plasmatice ale formelor active de PGL-1 şi PIG. Prin creşterea valorilor hormonilor endogeni activi, sitagliptin creşte eliberarea de insulină şi scade valorile de glucagon, într-un mod dependent de glucoză. La pacienţii cu diabet zaharat tip 2 cu hiperglicemie, aceste modificări ale valorilor insulinei şi glucagonului determină scăderea hemoglobinei A1c (HbA1c) şi scăderea glicemiei á jeun şi postprandiale. Mecanismul dependent de glucoză al sitagliptinului este diferit de mecanismul sulfonilureei, care creşte secreţia de insulină chiar dacă valorile glucozei sunt mici şi poate determina hipoglicemie la pacienţii cu diabet zaharat tip 2 şi la subiecţii normali. Sitagliptin este un inhibitor potent şi selectiv al enzimei DPP-4 iar la concentraţii terapeutice nu inhibă enzimele înrudite DPP-8 sau DPP-9.

Într-un studiu cu durata de două zile efectuat la subiecţi sănătoşi, sitagliptin administrat în monoterapie a crescut concentraţiile formei active de PGL-1, în timp ce metforminul administrat în monoterapie a crescut concentraţiile formei active de PGL-1 şi ale PGL-1 total în proporţii similare. Administrarea asociată de sitagliptin şi metformin a avut un efect aditiv asupra concentraţiilor formei active de PGL-1. Sitagliptinul, dar nu şi metforminul, a crescut concentraţiile formei active de PIG.

Per global, sitagliptinul a îmbunătăţit controlul glicemic atunci când a fost utilizat sub formă de monoterapie sau sub forma unui tratament combinat (vezi Tabelul 2).

Pentru evaluarea eficacităţii şi siguranţei monoterapiei cu TESAVEL au fost efectuate două studii. Tratamentul cu sitagliptin în doză de 100 mg administrat o dată pe zi în monoterapie a fost asociat cu ameliorări semnificative, comparativ cu placebo, ale valorilor HbA1c, ale glicemiei á jeun (GJ) şi ale glicemiei determinate la 2 ore postprandial (GPP la 2 ore) în cadrul a două studii clinice, unul cu durată de 18 săptămâni şi celălalt cu durată de 24 săptămâni. S-a observat îmbunătăţirea markerilor surogat ai funcţiei celulelor beta, inclusiv HOMA-β (Homeostasis Model Assessment-β – Modelul β de evaluare a homeostaziei), raportul proinsulină-insulină şi parametrii de responsivitate a celulelor beta, din cadrul testului de toleranţă la glucoză cu determinări frecvente. Incidenţa observată a hipoglicemiei la pacienţii trataţi cu TESAVEL a fost similară cu placebo. În cursul terapiei cu sitagliptin, greutatea corporală nu a crescut faţă de cea iniţială în nici unul dintre studii, comparativ cu o uşoară scădere înregistrată la pacienţii cărora li s-a administrat placebo.

Într-un studiu care a inclus pacienţi cu diabet zaharat tip 2 şi cu insuficienţă renală cronică (clearance-ul creatininei < 50 ml/min), au fost studiate siguranţa şi tolerabilitatea dozelor reduse de sitagliptin şi acestea au fost, în general, similare cu placebo. În plus, scăderea valorilor HbA1c şi GJ cu sitagliptin, comparativ cu placebo, au fost, în general, similare celor observate în alte studii de monoterapie la pacienţii cu funcţie renală normală (vezi pct. 5.2). Numărul pacienţilor cu insuficienţă renală moderată până la severă a fost prea mic pentru a confirma siguranţa utilizării sitagliptin la acest grup de pacienţi.

În cadrul a două studii clinice cu durată de 24 săptămâni în care sitagliptinul a fost utilizat ca terapie adăugată, într-unul în asociere cu metformin şi în celălalt în asociere cu pioglitazonă, sitagliptinul în doză de 100 mg o dată pe zi a determinat îmbunătăţiri semnificative ale parametrilor glicemici în comparaţie cu placebo. Modificarea greutăţii corporale faţă de momentul iniţial a fost similară la pacienţii trataţi cu sitagliptin comparativ cu placebo. În aceste studii, incidenţa hipoglicemiei raportate a fost similară la pacienţii trataţi cu sitagliptin, comparativ cu placebo.

Un studiu clinic cu durata de 24 săptămâni controlat cu placebo a fost conceput să evalueze eficacitatea şi siguranţa administrării sitagliptinului (100 mg o dată pe zi) adăugat la glimepiridă în monoterapie sau glimepiridă în asociere cu metformin. Adăugarea sitagliptinului fie la glimepiridă în monoterapie, fie la glimepiridă şi metformin a determinat îmbunătăţiri semnificative ale parametrilor glicemici. Pacienţii trataţi cu sitagliptin au prezentat o creştere modestă a greutăţii corporale comparativ cu cei cărora li s-a administrat placebo.

Un studiu clinic cu durata de 54 săptămâni controlat cu placebo a fost conceput să evalueze eficacitatea şi siguranţa administrării sitagliptinului (100 mg o dată pe zi) adăugat la asocierea dintre rosiglitazonă şi metformin. Adăugarea sitagliptinului la rosiglitazonă şi metformin a determinat îmbunătăţiri semnificative ale parametrilor glicemici la momentul interimar iniţial din săptămâna 18, cu îmbunătăţiri menţinute până la sfârşitul studiului. Modificarea greutăţii corporale faţă de valoarea iniţială a fost similară la pacienţii trataţi cu sitagliptin comparativ cu cei cărora li s-a administrat placebo (1,9 comparativ cu 1,3 kg).

Un studiu clinic cu durata de 24 săptămâni controlat cu placebo a fost conceput să evalueze eficacitatea şi siguranţa administrării sitagliptinului (100 mg o dată pe zi) adăugat la insulină (la o doză stabilă pentru cel puţin 10 săptămâni) cu sau fără metformin (cel puţin 1500 mg). La pacienţi utilizând insulină premixată, doza zilnică medie a fost de 70,9 U pe zi. La pacienţi utilizând insulină non-premixată (cu durată de acţiune intermediară/lungă), doza zilnică medie a fost de 44,3 U pe zi. Adăugarea sitagliptinului la insulină a determinat îmbunătăţiri semnificative ale parametrilor glicemici. Nu a existat nicio modificare semnificativă a greutăţii corporale faţă de valoarea iniţială în niciunul dintre grupuri.

Într-un studiu clinic cu design factorial cu durata de 24 săptămâni, controlat cu placebo, administrarea iniţială de sitagliptin 50 mg de două ori pe zi în asociere cu metformin (500 mg sau 1000 mg de două ori pe zi) a determinat îmbunătăţiri semnificative ale valorilor parametrilor glicemici, comparativ cu fiecare administrare a acestora în monoterapie. Scăderea greutăţii corporale în cazul administrării sitagliptinului în asociere cu metformin a fost similară cu cea observată la administrarea metforminului în monoterapie sau la administrarea placebo; la pacienţii cărora li s-a administrat sitagliptin în monoterapie nu s-a înregistrat nicio modificare faţă de valoarea iniţială. Incidenţa hipoglicemiei în cadrul grupurilor de tratament a fost similară.

Tabel 2: Rezultatele HbA1c în urma monoterapiei şi terapiei asociate în studii clinice controlate cu placebo*

Studiu

Valoarea medie iniţială HbA1c (%)

Modificarea medie faţă de momentul iniţial a HbA1c (%)

Modificarea medie cu corecţie placebo a HbA1c (%)

(IÎ 95%)

Studiu

Valoarea medie iniţială HbA1c (%)

Modificarea medie faţă de momentul iniţial a HbA1c (%)

Modificarea medie cu corecţie placebo a HbA1c (%)

(IÎ 95%)

Studii cu monoterapie

Sitagliptin 100 mg o dată pe zi§

(n= 193)

8,0

-0,5

-0,6

(-0,8, -0,4)

Sitagliptin 100 mg o dată pe zi

(n= 229)

8,0

-0,6

-0,8

(-1,0, -0,6)

Studii cu terapie asociată

Sitagliptin 100 mg o dată pe zi adăugat la terapie neîntreruptă cu metformin

(n=453)

8,0

-0,7

-0,7

(-0,8, -0,5)

Sitagliptin 100 mg o dată pe zi adăugat la terapie neîntreruptă cu pioglitazonă

(n=163)

8,1

-0,9

-0,7

(-0,9, -0,5)

Sitagliptin 100 mg o dată pe zi adăugat la terapie neîntreruptă cu glimepiridă

(n=102)

8,4

-0,3

-0,6

(-0,8, -0,3)

Sitagliptin 100 mg o dată pe zi adăugat la terapie neîntreruptă cu glimepiridă + metformin

(n=115)

8,3

-0,6

-0,9

(-1,1, -0,7)

Sitagliptin 100 mg o dată pe zi adăugat la terapie neîntreruptă cu rosiglitazonă + metformin (n=170)

Săptămâna 18

Săptămâna 54

8,8

8,8

-1,0

-1,0

-0,7

(-0,9, -0,5)

-0,8

(-1,0, -0,5)

Terapie iniţială (de două ori pe zi):

sitagliptin 50 mg + metformin 500 mg

(n=183)

8,8

-1,4

-1,6

(-1,8, -1,3)

Terapie iniţială (de două ori pe zi):

sitagliptin 50 mg + metformin 1000 mg

(n=178)

8,8

-1,9

-2,1

(-2,3, -1,8)

Sitagliptin 100 mg o dată pe zi adăugat la terapie neîntreruptă cu insulină (+/- metformin)

(n=305)

8,7

-0,6

-0,6‡,¶

(-0,7, -0,4)

* toţi pacienţii din populaţia tratată (o analiză intenţie-de-tratament).

media celor mai mici pătrate ajustată pentru statusul anterior terapiei antihiperglicemice şi valorii iniţiale.

p<0,001 comparativ cu placebo sau cu tratamentul placebo + asociere.

§ HbA1c (%) la săptămâna 18.

HbA1c (%) la săptămâna 24.

media celor mai mici pătrate ajustată pentru utilizarea metforminului la Vizita 1 (da/nu), utilizarea insulinei la Vizita 1 (premixată faţă de non-premixată [cu durată de acţiune intermediară sau lungă]) şi valoarea iniţială. Interacţiunile privind tratamentul stratificat (utilizarea metforminului şi insulinei) nu au fost semnificative (p > 0,10).

Un studiu cu durata de 24 săptămâni, controlat activ (cu metformin) a fost conceput să evalueze eficacitatea şi siguranţa administrării sitagliptinului 100 mg o dată pe zi (N=528), comparativ cu metformin (N=522), la pacienţii cu control glicemic inadecvat prin dietă şi exerciţiu fizic şi cărora nu li se administrează tratament antihiperglicemic (nu li s-a administrat tratament de cel puţin 4 luni). Doza medie de metformin a fost de aproximativ 1900 mg pe zi. Scăderea valorii HbA1c faţă de valorile medii iniţiale de 7,2% a fost de -0,38% pentru sitagliptin şi -0,55% pentru metformin. Incidenţa globală a reacţiilor adverse gastro-intestinale considerate ca fiind legate de administrarea medicamentului a fost de 2,7% la pacienţii trataţi cu sitagliptin, comparativ cu 12,6% la pacienţii trataţi cu metformin. Incidenţa hipoglicemiei nu a fost diferită în mod semnificativ între cele două grupuri de tratament (sitagliptin, 1,3%; metformin, 1,9%). Greutatea corporală a scăzut faţă de valoarea iniţială în ambele grupuri de tratament (sitagliptin, -0,6 kg; metformin, -1,9 kg).

Într-un studiu care a comparat eficacitatea şi siguranţa asocierii TESAVEL 100 mg administrat o dată pe zi sau glipizidă (un derivat de sulfoniluree) la pacienţii cu control glicemic inadecvat sub monoterapia cu metformin, sitagliptin a fost similar glipizidei în reducerea HbA1c. Doza medie de glipizidă utilizată în grupul comparator a fost de 10 mg pe zi cu aproximativ 40 % dintre pacienţi necesitând o doză de glipizidă ≤ 5 mg pe zi de-a lungul studiului. Cu toate acestea, mai mulţi pacienţi din grupul tratat cu sitagliptin au întrerupt tratamentul datorită lipsei eficacităţii faţă de grupul tratat cu glipizidă. Pacienţii care au fost trataţi cu sitagliptin au prezentat o reducere medie semnificativă a greutăţii corporale comparativ cu o creştere semnificativă în greutate a pacienţilor cărora li s-a administrat glipizidă (-1,5 comparativ cu +1,1 kg). În acest studiu, rata proinsulină/insulină, marker-ul sintezei şi eliberării insulinei, a fost îmbunătăţită cu sitagliptin şi deteriorată în tratamentul cu glipizidă. Incidenţa hipoglicemiei în grupul tratat cu sitagliptin (4,9 %) a fost semnificativ mai mică decât în grupul tratat cu glipizidă (32,0 %).

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

După administrarea orală a unei doze de 100 mg la subiecţi sănătoşi, sitagliptin a fost rapid absorbit, cu concentraţiile plasmatice maxime (Tmax median) înregistrate la 1-4 ore după administrarea dozei, ASC plasmatic mediu de sitagliptin a fost de 8,52 μM•oră, iar Cmax a fost de 950 nM. Biodisponibilitatea absolută a sitagliptin este de aproximativ 87 %. Deoarece administrarea concomitentă cu TESAVEL a unei mese bogate în lipide nu are nici un efect asupra parametrilor farmacocinetici, TESAVEL poate fi administrat cu sau fără alimente.

ASC plasmatică de sitagliptin a crescut proporţional cu doza. Relaţia de proporţionalitate cu doza nu s-a stabilit pentru Cmax şi C24hr (Cmax a crescut mai mult decât proporţional cu doza, iar C24hr a scăzut mai puţin decât proporţional cu doza).

Distribuţie

Volumul mediu de distribuţie la starea de echilibru, după administrarea intravenoasă a unei doze unice de 100 mg sitagliptin la subiecţi sănătoşi, este de 198 litri. Fracţia de sitagliptin care se leagă în mod reversibil de proteinele plasmatice este mică (38 %).

Metabolizare

Sitagliptin se elimină în principal nemodificat prin urină, iar metabolizarea este minoră. Aproximativ 79 % din doza de sitagliptin se elimină sub formă nemodificată prin urină.

După administrarea orală a unei doze de sitagliptin marcat cu [14C], aproximativ 16 % din radioactivitate a fost excretată ca metaboliţi ai sitagliptin. Au fost detectaţi şase metaboliţi, în concentraţii foarte mici, şi nu este de aşteptat ca aceştia să contribuie la activitatea inhibitorie a DPP-4 plasmatic manifestată de sitagliptin. Studiile in vitro au indicat faptul că principala enzimă responsabilă de metabolizarea limitată a sitagliptin este CYP3A4, cu o contribuţie a CYP2C8.

Datele au arătat că in vitro, sitagliptin nu este un inhibitor al izoenzimelor citocromului P, CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 sau 2B6 şi nu este un inductor al CYP3A4 sau CYP1A2.

Eliminare

După administrarea la subiecţi sănătoşi a unei doze orale de sitagliptin marcat cu [14C], aproximativ 100 % din radioactivitatea administrată a fost eliminată prin materiile fecale (13 %) sau urină (87 %), în interval de o săptămână de la administrarea dozei. T1/2 aparent prin eliminare, după administrarea orală a unei doze de 100 mg sitagliptin, a fost de aproximativ 12,4 ore. Acumularea sitagliptin după administrarea de doze repetate este minimă. Clearance-ul renal a fost de aproximativ 350 ml/min.

Eliminarea sitagliptin se produce în principal prin excreţie renală şi implică mecanismul de secreţie tubulară activă. Sitagliptin este un substrat al transportorului anionic organic uman 3 (human organic anion transporter-3 – hOAT-3), care ar putea fi implicat în eliminarea renală a sitagliptin. Relevanţa clinică a hOAT-3 în transportul sitagliptin nu a fost încă stabilită. Sitagliptin este, de asemenea, un substrat al glicoproteinei p, care ar putea fi implicată, de asemenea, în medierea eliminării renale a sitagliptin. Cu toate acestea, ciclosporina, un inhibitor al glicoproteinei p, nu a redus clearance-ul renal al sitagliptin. Sitagliptin nu este un substrat pentru OCT2 sau OAT1 sau transportorii PEPT1/2. In vitro, sitagliptin nu inhibă OAT3 (IC50=160 µM) sau transportul mediat de glicoproteina p (până la 250 µM), la concentraţii plasmatice terapeutice relevante. Într-un studiu clinic sitagliptin a avut un efect mic asupra concentraţiilor plasmatice de digoxină indicând faptul că sitagliptin poate fi un inhibitor uşor al glicoproteinei p.

Proprietăţi la grupurile speciale de pacienţi

Parametrii farmacocinetici ai sitagliptin la pacienţii cu diabet zaharat tip 2 sunt, în general, similari celor înregistraţi la subiecţii sănătoşi.

Insuficienţă renală

A fost efectuat un studiu deschis, cu doze unice, pentru evaluarea farmacocineticii unei doze reduse de sitagliptin (50 mg) la pacienţi cu diverse grade de insuficienţă renală cronică, comparativ cu subiecţi normali sănătoşi – lot de control. Studiul a inclus pacienţi cu insuficienţă renală, clasificată pe baza clearance-ului creatininei ca uşoară (50 -la <80 ml/min), moderată (30 - <50 ml/min) şi severă (<30 ml/min), ca şi pacienţi cu insuficienţă renală în stadii terminale (IRST) în program de hemodializă.

Pacienţii cu insuficienţă renală uşoară nu au prezentat creşteri clinic semnificative ale concentraţiilor plasmatice de sitagliptin, comparativ cu subiecţii normali sănătoşi – lot de control. La pacienţii cu insuficienţă renală moderată a fost observată o creştere de aproximativ 2 ori a ASC plasmatice de sitagliptin, iar la pacienţii cu insuficienţă renală severă şi la cei cu IRST în program de hemodializă o creştere de aproximativ 4 ori, comparativ cu subiecţii normali sănătoşi – lot de control. Sitagliptin a fost îndepărtat în proporţie redusă prin hemodializă (13,5 % într-o şedinţă de 3-4 ore de hemodializă iniţiată la 4 ore de la administrarea dozei). TESAVEL nu este recomandat pentru utilizare la pacienţii cu insuficienţă moderată până la severă, inclusiv pentru cei cu IRST, deoarece experienţa la aceşti pacienţi este prea limitată (vezi pct. 4.2).

Insuficienţă hepatică

La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată (scor Child-Pugh ≤9) nu este necesară ajustarea dozei de TESAVEL. Nu există experienţă clinică la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (scor Child-Pugh > 9). Cu toate acestea, deoarece sitagliptin se elimină în principal renal, nu este de aşteptat ca insuficienţa hepatică severă să influenţeze farmacocinetica sitagliptin.

Vârstnici

Nu este necesară ajustarea dozei în funcţie de vârstă. O analiză farmacocinetică populaţională a datelor provenite din studii de fază I şi II a indicat faptul că vârsta nu a avut un impact clinic semnificativ asupra farmacocineticii sitagliptin. Subiecţii vârstnici (65-80 ani) au prezentat concentraţii plasmatice de sitagliptin cu aproximativ 19 % mai mari, comparativ cu subiecţii mai tineri.

Copii şi adolescenţi

Nu au fost efectuate studii cu TESAVEL la copii şi adolescenţi.

Alte caracteristici ale pacienţilor

Nu este necesară ajustarea dozei în funcţie de sex, rasă sau indice de masă corporală (IMC). Aceste caracteristici nu au avut un impact clinic semnificativ asupra farmacocineticii sitagliptin, pe baza unei analize globale a datelor farmacocinetice provenite din studii de fază I şi a unei analize farmacocinetice populaţionale a datelor provenite din studii de fază I şi II.

5.3 Date preclinice de siguranţă

La valori de expunere sistemică de 58 ori mai mari decât nivelul de expunere la om au fost observate toxicităţi renale şi hepatice la rozătoare în timp ce, la valori de 19 ori mai mari decât cele de la om, nu a fost detectat nici un efect. Anomalii ale incisivilor au fost observate la şobolani, la nivele de expunere de 67 ori mai mari decât nivelul clinic de expunere; nivelul la care nu s-a notat nici nu efect pentru această anomalie a fost de 58 ori mai mare, pe baza unui studiu de 14 săptămâni la şobolani. Nu se cunoaşte relevanţa acestor date pentru specia umană. La nivele de expunere de aproximativ 23 ori mai mari decât nivelele clinice de expunere au fost observate la câini semne fizice tranzitorii, legate de tratament, dintre care unele sugerează o toxicitate neurologică, cum sunt respiraţia cu gura deschisă, salivaţie, vărsături spumoase, albe, ataxie, tremurături, activitate redusă şi/sau postură cifotică. În plus, la nivele de expunere sistemică de aproximativ 23 ori mai mari decât nivelul de expunere umană a fost observată histologic o foarte uşoară până la uşoară degenerare a muşchilor scheletici. Nivelul la care nu s-a notat nici nu efect pentru această anomalie a fost de 6 ori nivelul clinic de expunere.

În studiile preclinice, sitagliptin nu a demonstrat proprietăţi genotoxice. Sitagliptin nu a fost carcinogen la şoareci. La şobolani s-a înregistrat, la nivele de expunere sistemică de 58 ori mai mari decât nivelul de expunere la om, o incidenţă crescută a adenoamelor şi carcinoamelor hepatice. Deoarece s-a demonstrat că hepatotoxicitatea s-a corelat cu inducerea neoplaziilor hepatice la şobolani, este probabil ca această incidenţă crescută a tumorilor hepatice la şobolani să fie secundară toxicităţii cronice hepatice la această doză mare. Datorită limitei mari de siguranţă (nivel de 19 ori mai mare decât nivelul clinic de expunere pentru care nu s-a notat această anomalie), aceste modificări neoplazice nu sunt considerate relevante pentru om.

La masculii şi femelele de şobolan, la care sitagliptin a fost administrat înainte de şi pe durata perioadei de împerechere, nu au fost observate reacţii adverse asupra fertilităţii.

Într-un studiu de dezvoltare pre/postnatală efectuat la şobolani, sitagliptin nu a demonstrat reacţii adverse.

Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere au indicat, la nivele de expunere sistemică de 29 ori mai mari decât nivele de expunere la om, o incidenţă uşor crescută, legată de tratament, a malformaţiilor costale fetale (absenţa unor coaste, hipoplazie sau coaste ondulate) la puii de şobolan. La iepuri a fost observată toxicitate maternă, la nivele de 29 ori mai mari decât nivelele de expunere la om. Datorită limitelor mari de siguranţă, aceste rezultate nu sugerează existenţa unui risc relevant pentru reproducerea umană. Sitagliptin este secretat în cantităţi considerabile în laptele femelelor de şobolani (raportul concentraţiilor în lapte/plasmă 4:1).

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Nucleul comprimatului:

celuloză microcristalină (E460)

hidrogenofosfat de calciu, anhidru (E341)

croscarmeloză sodică (E468)

stearat de magneziu (E470b)

stearil fumarat de sodiu

Filmul comprimatului:

polivinil alcool

macrogol 3350

talc (E553b)

dioxid de titan (E171)

oxid roşu de fer (E172)

oxid galben de fer (E172)

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Blistere opace (PVC/PE/PVDC şi aluminiu). Ambalaje cu 14, 28, 56, 84 sau 98 comprimate filmate şi 50 x 1 comprimate filmate în blistere perforate pentru eliberarea unei unităţi dozate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Merck Sharp & Dohme Ltd.

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Marea Britanie

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/07/435/007

EU/1/07/435/008

EU/1/07/435/009

EU/1/07/435/010

EU/1/07/435/011

EU/1/07/435/012

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 10 ianuarie 2008

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate despre acest produs sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene a Medicamentelor (EMEA) web site: /. http://www.emea.europa.eu

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

TESAVEL 100 mg comprimate filmate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat conţine fosfat de sitagliptin monohidrat, echivalent cu 100 mg sitagliptin.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat (comprimat)

Comprimat filmat rotund, de culoare bej, cu inscripţia “277” pe una dintre feţe.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Pentru pacienţii cu diabet zaharat de tip 2, TESAVEL este indicat pentru îmbunătăţirea controlului glicemic:

sub formă de monoterapie

• la pacienţi controlaţi inadecvat doar prin dietă şi exerciţiu fizic şi pentru care metforminul nu poate fi utilizat datorită contraindicaţiilor sau intoleranţei.

sub formă de terapie orală dublă în asociere cu

• metformin, când dieta şi exerciţiul fizic plus metforminul în monoterapie nu realizează un control glicemic adecvat.

• o sulfoniluree, când dieta şi exerciţiul fizic plus sulfonilureea în monoterapie la doza maximă tolerată nu realizează un control glicemic adecvat şi când metforminul nu poate fi utilizat datorită contraindicaţiilor sau intoleranţei.

• un agonist PPARγ (de exemplu, o tiazolidindionă), când utilizarea unui agonist PPARγ este corespunzătoare şi când dieta şi exerciţiul fizic plus agonistul PPARγ în monoterapie nu realizează un control glicemic adecvat.

sub formă de terapie orală triplă în asociere cu

• o sulfoniluree şi metformin, când dieta şi exerciţiul fizic plus terapia dublă cu aceste medicamente nu realizează un control glicemic adecvat.

• un agonist PPARγ şi metformin, când utilizarea unui agonist PPARγ este corespunzătoare şi când dieta şi exerciţiul fizic plus terapia dublă cu aceste medicamente nu realizează un control glicemic adecvat.

TESAVEL este indicat, de asemenea, sub formă de terapie adăugată tratamentului cu insulină (cu sau fără metformin), când dieta şi exerciţiul fizic plus doza stabilă de insulină nu realizează un control glicemic adecvat.

4.2 Doze şi mod de administrare

Doza de TESAVEL este de 100 mg, o dată pe zi. În cazul în care TESAVEL este administrat în asociere cu metformin şi/sau un agonist PPARγ, doza de metformin şi/sau de agonist PPARγ trebuie menţinută, iar TESAVEL trebuie administrat concomitent.

În cazul în care TESAVEL este administrat în asociere cu o sulfoniluree sau cu insulină, trebuie avută în vedere utilizarea unei doze mai mici de sulfoniluree sau de insulină, pentru a diminua riscul hipoglicemiei (vezi pct. 4.4).

În cazul în care este omisă o doză de TESAVEL, aceasta trebuie administrată imediat după ce pacientul îşi aminteşte. Nu trebuie administrată o doză dublă în aceeaşi zi.

TESAVEL se poate administra cu sau fără alimente.

Pacienţi cu insuficienţă renală

Nu este necesară ajustarea dozei de TESAVEL la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance al creatininei [ClCr] ≥50 ml/min).

La pacienţii cu insuficienţă renală moderată sau severă, experienţa din studiile clinice cu TESAVEL este limitată. De aceea, nu este recomandată utilizarea TESAVEL la acest grup de pacienţi (vezi pct. 5.2).

Pacienţi cu insuficienţă hepatică

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. TESAVEL nu a fost evaluat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.

Vârstnici

Nu este necesară ajustarea dozei în funcţie de vârstă. Pentru pacienţii cu vârstă ≥75 ani sunt disponibile date limitate privind siguranţa şi sunt necesare precauţii.

Copii şi adolescenţi

TESAVEL nu este recomandat la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani datorită lipsei datelor privind siguranţa şi eficacitatea medicamentului.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi (vezi pct. 4.4 şi 4.8).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Generale

TESAVEL nu trebuie utilizat la pacienţi cu diabet zaharat tip 1 sau pentru tratamentul cetoacidozei diabetice.

Hipoglicemia în cazul utilizării în asociere cu alte medicamente antidiabetice orale

În studiile clinice în care s-a administrat TESAVEL în monoterapie şi în cadrul tratamentului asociat cu medicamente care nu sunt cunoscute ca determinând hipoglicemie (de exemplu, metformin şi/sau un agonist PPARγ), frecvenţele de apariţie a hipoglicemiei raportate pentru sitagliptin au fost similare cu cele raportate la pacienţii la care s-a administrat placebo. În cazul asocierii sitagliptinului cu o sulfoniluree sau cu insulină, incidenţa hipoglicemiei a fost crescută, depăşind-o pe cea observată în cazul administrării placebo (vezi pct. 4.8). De aceea, pentru a diminua riscul hipoglicemiei trebuie avută în vedere utilizarea unei doze mai mici de sulfoniluree sau de insulină (vezi pct. 4.2).

Insuficienţa renală

Având în vedere experienţa limitată, pacienţii cu insuficienţă renală moderată până la severă nu ar trebui trataţi cu TESAVEL (vezi pct. 5.2).

Reacţii de hipersensibilitate

După punerea pe piaţă, la pacienţii trataţi cu TESAVEL au fost raportate reacţii de hipersensibilitate grave. Aceste reacţii includ anafilaxie, edem angioneurotic şi afecţiuni cutanate exfoliative, inclusiv sindromul Stevens-Johnson. Debutul acestor reacţii a avut loc în primele 3 luni după iniţierea tratamentului cu TESAVEL, unele raportări înregistrându-se după prima doză. În cazul în care este suspectată o reacţie de hipersensibilitate, tratamentul cu TESAVEL se întrerupe, se analizează alte cauze posibile ale evenimentului şi se instituie un tratament alternativ pentru diabetul zaharat. (Vezi pct. 4.8).

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Efectele altor medicamente asupra sitagliptin

Datele clinice descrise mai jos sugerează că riscul pentru interacţiunile clinic semnificative prin administrarea asociată a acestor medicamente este mic.

Metformin: Administrarea concomitentă a unor doze multiple de 1000 mg metformin de 2 ori pe zi cu 50 mg sitagliptin nu a modificat în mod semnificativ farmacocinetica sitagliptin la pacienţii cu diabet zaharat tip 2.

Ciclosporină: A fost efectuat un studiu pentru evaluarea efectului ciclosporinei, un inhibitor potent al glicoproteinei p, asupra farmacocineticii sitagliptin. Administrarea unei doze orale unice de 100 mg sitagliptin concomitent cu o doză orală unică de 600 mg ciclosporină a crescut ASC şi Cmax ale sitagliptin cu aproximativ 29 %, respectiv 68 %. Aceste modificări ale farmacocineticii sitagliptin nu au fost considerate clinic semnificative. Clearance-ul renal al sitagliptin nu s-a modificat în mod semnificativ. Aşadar, nu sunt de aşteptat interacţiuni semnificative cu alţi inhibitori ai glicoproteinei p.

Studiile in vitro au arătat că principala enzimă responsabilă pentru metabolizarea limitată a sitagliptin este CYP3A4, cu contribuţia CYP2C8. La pacienţii cu funcţie renală normală, metabolizarea, inclusiv prin CYP3A4, joacă doar un rol mic în clearance-ul sitagliptinului. Metabolizarea poate juca un rol mai semnificativ în eliminarea sitagliptin în insuficienţa renală severă sau IRST. Din acest motiv, este posibil ca inhibitorii puternici ai CYP3A4 (de exemplu: ketoconazol, itraconazol, ritonavir, claritromicină) să altereze farmacocinetica sitagliptin la pacienţii cu insuficienţă renală severă sau IRST. Efectele inhibitorilor puternici ai CYP3A4 în insuficienţa renală nu au fost evaluate în studii clinice.

Studiile in vitro privind transportul au arătat că sitagliptin este un substrat al glicoproteinei p şi OAT3 (transport anionic organic). Transportul de sitagliptin mediat de OAT3 a fost inhibat in vitro de către probenecid, deşi riscul interacţiunilor clinic semnificative este considerat a fi mic. Administrarea concomitentă de inhibitori OAT3 nu a fost evaluată in vivo.

Efectele sitagliptin asupra altor medicamente

Datele sugerează că in vitro, sitagliptin nu inhibă, nici nu induce izoenzimele CYP450. În studii clinice, sitagliptin nu a influenţat semnificativ farmacocinetica metforminului, gliburidei, simvastatinei, rosiglitazonei, warfarinei sau a contraceptivelor orale, furnizând dovezi in vivo ale unei capacităţi reduse de interacţiune cu substraturi ale CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 şi transportorului cationic organic (TCO).

Sitagliptin a avut un efect mic asupra concentraţiilor plasmatice de digoxină şi poate fi un inhibitor uşor al glicoproteinei p in vivo.

Digoxină: Sitagliptin a avut un efect mic asupra concentraţiilor plasmatice de digoxină. După administrarea a 0,25 mg digoxină concomitent cu 100 mg TESAVEL, timp de 10 zile, ASC plasmatic al digoxinei a crescut în medie cu 11 %, iar Cmax plasmatică în medie cu 18 %. Nu se recomandă ajustarea dozei de digoxină. Cu toate acestea, pacienţii cu risc de toxicitate digoxinică trebuie monitorizaţi atunci când sitagliptinul şi digoxina sunt administrate concomitent.

4.6 Sarcina şi alăptarea

Sarcina

Nu există date adecvate privind utilizarea TESAVEL la femeile gravide. Studiile la animale au indicat toxicitate reproductivă la doze mari (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om este necunoscut. Datorită lipsei datelor la om, TESAVEL nu trebuie utilizat în timpul sarcinii.

Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă sitagliptin este excretat în laptele uman. Studiile la animale au indicat excreţia sitagliptin în laptele matern. TESAVEL nu trebuie utilizat în timpul alăptării.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Cu toate acestea, atunci când conduceţi vehicule şi folosiţi utilaje trebuie avut în vedere că au fost raportate ameţeală şi somnolenţă.

4.8 Reacţii adverse

În 11 studii clinice mari, cu durată de până la 2 ani, peste 3200 pacienţi au primit tratament cu TESAVEL 100 mg pe zi, în monoterapie sau în asociere cu metformin, cu o sulfoniluree (cu sau fără metformin), cu insulină (cu sau fără metformin) sau un agonist PPARγ (cu sau fără metformin). Într-o analiză cumulată a 9 dintre aceste studii, ratele întreruperilor datorate reacţiilor adverse considerate ca fiind legate de medicament au fost de 0,8 % pentru TESAVEL 100 mg pe zi şi de 1,5 % pentru alte tratamente. Nu au fost raportate reacţii adverse considerate ca fiind legate de medicament în exces la pacienţii trataţi cu sitagliptin (>0,2 % şi diferenţă >1 pacient) faţă de cei trataţi cu medicamentul de control. Într-un studiu suplimentar de asociere cu un agonist PPARγ (rosiglitazonă) şi metformin, niciun pacient nu a întrerupt tratamentul datorită reacţiilor adverse considerate ca fiind legate de administrarea medicamentului.

Reacţiile adverse considerate ca fiind în relaţie cu medicaţia şi raportate ca apărând în exces la pacienţii trataţi cu sitagliptin (>0,2 % şi diferenţă > 1 pacient) faţă de cei cărora li s-a administrat placebo sunt prezentate mai jos (Tabelul 1) pe aparate, organe şi sisteme şi în funcţie de frecvenţă. Frecvenţele sunt definite astfel: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100, < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000, < 1/100); rare (≥ 1/10000, < 1/1000); şi foarte rare (< 1/10000).

Tabel 1. Frecvenţa reacţiilor adverse observată în cadrul studiilor clinice controlate cu placebo

Reacţia adversă

Frecvenţa reacţiilor adverse în funcţie de regimul terapeutic

Sitagliptin cu metformin1

Sitagliptin cu o sulfoniluree2

Sitagliptin cu o sulfoniluree şi metformin3

Sitagliptin cu un agent PPARγ (pioglitazonă)4

Sitagliptin cu un agonist PPARγ (rosiglitazonă) şi metformin5

Sitagliptin cu insulină

(+/-) metformin6

Reacţia adversă

Frecvenţa reacţiilor adverse în funcţie de regimul terapeutic

Sitagliptin cu metformin1

Sitagliptin cu o sulfoniluree2

Sitagliptin cu o sulfoniluree şi metformin3

Sitagliptin cu un agent PPARγ (pioglitazonă)4

Sitagliptin cu un agonist PPARγ (rosiglitazonă) şi metformin5

Sitagliptin cu insulină

(+/-) metformin6

Moment interimar

Săptămâna 24

Săptămâna 24

Săptămâna 24

Săptămâna 24

Săptămâna 18

Săptămâna 24

Investigaţii diagnostice

scăderea glicemiei

mai puţin frecventă

Tulburări ale sistemului nervos

cefalee

frecventă

frecventă

somnolenţă

mai puţin frecventă

Tulburări gastro-intestinale

diaree

mai puţin frecventă

frecventă

xerostomie

mai puţin frecventă

greţuri

frecvente

flatulenţă

frecventă

constipaţie

frecventă

mai puţin frecventă

dureri la nivelul abdomenului superior

mai puţin frecvente

vărsături

frecvente

Tulburări metabolice şi de nutriţie

hipoglicemie*

frecventă

foarte frecventă

frecventă

frecventă

frecventă

Infecţii şi infestări

gripă

frecventă

Tulburări generale

edeme periferice

frecvente

frecvente

* În studii clinice cu TESAVEL în monoterapie şi sitagliptin ca parte a terapiei asociate cu metformin şi/sau un agonist PPARγ, frecvenţele de raportare a hipoglicemiei la administrarea sitagliptin au fost similare cu frecvenţele din cazul pacienţilor trataţi cu placebo.

Observate la analiza din săptămâna 54.

1 În acest studiu controlat cu placebo cu durata de 24 săptămâni cu sitagliptin 100 mg administrat o dată pe zi în asociere cu metformin, incidenţele reacţiilor adverse considerate legate de medicament la pacienţii trataţi cu sitagliptin/metformin, comparativ cu tratamentul cu placebo/metformin, au fost de 9,3 %, respectiv de 10,1 %.

Într-un studiu suplimentar de 1 an cu sitagliptin 100 mg administrat o dată pe zi în asociere cu metformin, incidenţa reacţiilor adverse considerate ca legate de medicament la pacienţii trataţi cu sitagliptin/metformin comparativ cu derivaţi de sulfoniluree/metformin a fost de 14,5 %, respectiv de 30,3 %.

În studiile cumulate cu durată de până la 1 an, care au comparat sitagliptin/metformin cu un derivat de sulfoniluree/metformin, reacţiile adverse considerate legate de medicament, raportate în exces la pacienţii trataţi cu sitagliptin 100 mg (>0,2 % şi diferenţă >1 pacient) faţă de cei trataţi cu derivatul de sulfoniluree, sunt: anorexia (Tulburări metabolice şi de nutriţie; mai puţin frecvente) şi scăderea în greutate (Invesigaţii diagnostice; mai puţin frecvente).

2 În acest studiu clinic cu durata de 24 săptămâni cu sitagliptin 100 mg administrat o dată pe zi în asociere cu glimepiridă, incidenţa reacţiilor adverse considerate legate de medicament la pacienţii trataţi cu sitagliptin/glimepiridă, comparativ cu tratamentul cu placebo/glimepiridă, a fost de 11,3 %, respectiv de 6,6 %.

3 În acest studiu clinic cu durata de 24 săptămâni cu sitagliptin 100 mg administrat o dată pe zi în asociere cu glimepiridă şi metformin, incidenţa reacţiilor adverse considerate legate de medicament la pacienţii trataţi cu sitagliptin în asociere cu glimepiridă/metformin, comparativ cu tratamentul cu placebo în asociere cu glimepiridă/metformin, a fost de 18,1 %, respectiv de 7,1 %.

4 În acest studiu cu durata de 24 săptămâni cu sitagliptin 100 mg administrat o dată pe zi asociat cu pioglitazonă, incidenţa reacţiilor adverse considerate legate de medicament la pacienţii trataţi cu sitagliptin/pioglitazonă comparativ cu pacienţii cărora li s-a administrat placebo/pioglitazonă a fost de 9,1 %, respectiv de 9,0 %.

5 În acest studiu cu sitagliptin 100 mg administrat o dată pe zi în asociere cu rosiglitazonă şi metformin, care a continuat pe o perioadă de 54 săptămâni, incidenţa reacţiilor adverse considerate ca fiind legate de medicament la pacienţii trataţi cu asocierea conţinând sitagliptin, comparativ cu tratamentul cu asocierea conţinând placebo a fost de 15,3%, respectiv de 10,9%. Alte reacţii adverse considerate ca fiind legate de medicament, raportate în plus la analiza din săptămâna 54 (apărute în mod frecvent) la pacienţii trataţi cu asocierea conţinând sitagliptin (>0,2% şi diferenţă >1 pacient) faţă de pacienţii trataţi cu asocierea conţinând placebo au fost: cefalee, tuse, vărsături, hipoglicemie, infecţii fungice cutanate şi infecţii ale tractului respirator superior.

6 În acest studiu cu durata de 24 săptămâni cu sitagliptin 100 mg administrat o dată pe zi sub formă de terapie adăugată tratamentului cu insulină (cu sau fără metformin), incidenţa reacţiilor adverse considerate ca fiind legate de medicament la pacienţii trataţi cu sitagliptin/insulină (cu sau fără metformin) comparativ cu pacienţii trataţi cu placebo/insulină (cu sau fără metformin) a fost de 15,5 %, respectiv de 8,5 %. În acest studiu, 0,9 % dintre pacienţii trataţi cu sitagliptin/insulină şi 0,0 % dintre pacienţii trataţi cu placebo/insulină au întrerupt tratamentul datorită reacţiilor adverse considerate ca fiind legate de administrarea medicamentului.

În plus, în studiile de monoterapie cu durată de până la 24 săptămâni, cu sitagliptin 100 mg administrat o dată pe zi în monoterapie, comparativ cu placebo, reacţiile adverse considerate legate de medicament, raportate în exces la pacienţii trataţi cu sitagliptin (> 0,2 % şi diferenţă > 1 pacient) faţă de cei cărora li s-a administrat placebo, sunt cefalee, hipoglicemie, constipaţie şi ameţeli.

În plus faţă de reacţiile adverse legate de medicament descrise mai sus, au fost raportate reacţii adverse, fără referire la relaţia de cauzalitate cu medicamentele, care au apărut în proporţie de cel puţin 5 % şi mai frecvent la pacienţii trataţi cu TESAVEL şi care au inclus infecţii ale tractului respirator superior şi nazo-faringite. Au fost raportate reacţii adverse suplimentare, fără referire la reacţia de cauzalitate cu medicamentele, care au apărut mai frecvent la pacienţii trataţi cu TESAVEL (nu au depăşit 5 %, dar au apărut cu o incidenţă mai mare de 0,5 % la TESAVEL faţă de cea din grupul de control) ce au inclus osteoartrită şi dureri la nivelul extremităţilor.

Într-un studiu suplimentar cu durata de 24 săptămâni, cu sitagliptin 100 mg administrat o dată pe zi, comparativ cu metformin, incidenţa reacţiilor adverse considerate ca fiind legate de medicament la pacienţii trataţi cu sitagliptin, comparativ cu tratamentul cu metformin a fost de 5,9%, respectiv de 16,7%, datorată în principal unei incidenţe mai mari a reacţiilor adverse gastro-intestinale în grupul pacienţilor trataţi cu metformin. În acest studiu, 0,6% dintre pacienţii trataţi cu sitagliptin şi 2,3% dintre pacienţii trataţi cu metformin au întrerupt tratamentul datorită reacţiilor adverse considerate ca fiind legate de administrarea medicamentului.

Într-un studiu clinic cu durata de 24 săptămâni cu administrarea iniţială de două ori pe zi a sitagliptinului asociat cu metformin (sitagliptin/metformin 50 mg/500 mg sau 50 mg/1000 mg), incidenţa globală a reacţiilor adverse considerate legate de medicament la pacienţii trataţi cu asocierea dintre sitagliptin şi metformin comparativ cu pacienţii cărora li s-a administrat placebo a fost de 14,0 %, respectiv de 9,7 %. Incidenţa globală a reacţiilor adverse considerate legate de medicament la pacienţii trataţi cu asocierea dintre sitagliptin şi metformin a fost comparabilă cu cea din cazul administrării de metformin în monoterapie (14,0 % fiecare) şi mai mare decât în cazul administrării de sitagliptin în monoterapie (6,7 %), diferenţele privind administrarea de sitagliptin în monoterapie fiind datorate în principal reacţiilor adverse gastro-intestinale.

În studiile clinice a fost observată o creştere mică a numărului de leucocite (diferenţă de aproximativ 200 celule/microlitru în numărul de leucocite, comparativ cu placebo; număr mediu iniţial de leucocite - aproximativ 6600 celule/microlitru), datorită unei creşteri a neutrofilelor. Această observaţie a survenit în majoritatea, dar nu în toate studiile. Această modificare a parametrilor de laborator nu este considerată clinic relevantă.

În cursul tratamentului cu TESAVEL nu au fost observate modificări clinic semnificative ale semnelor vitale sau ECG (inclusiv intervalul QTc).

Experienţa după punerea pe piaţă:

În timpul experienţei după punerea pe piaţă au fost raportate următoarele reacţii adverse suplimentare (cu frecvenţă necunoscută): reacţii de hipersensibilitate, incluzând anafilaxie, edem angioneurotic, erupţii cutanate tranzitorii, urticarie, vasculită cutanată şi afecţiuni cutanate exfoliative, inclusiv sindromul Stevens-Johnson (vezi pct. 4.4); pancreatită.

4.9 Supradozaj

În studii clinice controlate, cu subiecţi sănătoşi, doze unice de până la 800 mg sitagliptin au fost, în general, bine tolerate. În unul dintre studii au fost observate, la o doză de 800 mg sitagliptin, creşteri minime ale QTc, care nu au fost considerate clinic relevante. Nu există experienţă la om cu doze mai mari de 800 mg. În studii clinice de Fază 1 cu administrare de doze repetate, la administrarea sitagliptinului în doze de până la 600 mg pe zi pentru perioade de până la 10 zile şi 400 mg pe zi pentru perioade de până la 28 zile nu au fost observate reacţii adverse clinice având legătură cu doza.

În cazul supradozajului, este rezonabilă aplicarea măsurilor obişnuite de susţinere, de exemplu îndepărtarea substanţei neabsorbite din tractul gastro-intestinal, monitorizare clinică (inclusiv efectuarea unei electrocardiograme) şi, dacă este necesar, instituirea tratamentului de susţinere.

Sitagliptin se elimină în proporţie mică prin dializă. În studii clinice, într-o şedinţă de 3-4 ore de hemodializă a fost îndepărtată aproximativ 13,5 % din doză. Dacă este cazul, trebuie avută în vedere hemodializa prelungită. Nu se cunoaşte dacă sitagliptin este dializabil prin dializă peritoneală.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: inhibitor al DPP-4, codul ATC: A10BH01.

TESAVEL face parte dintr-o clasă de medicamente antihiperglicemiante orale, denumită inhibitori ai dipeptidil peptidazei 4 (DPP-4). Ameliorarea controlului glicemic observată cu acest medicament poate fi mediată prin creşterea valorilor hormonilor endogeni activi. Hormonii endogeni, care includ peptidul 1 glucagon-like (PGL-1) şi polipeptidul insulinotrop dependent de glucoză (PIG), sunt eliberaţi din intestin pe tot parcursul zilei, iar concentraţiile lor cresc ca răspuns la ingestia de alimente. Aceşti hormoni fac parte dintr-un sistem endogen implicat în reglarea fiziologică a homeostaziei glucozei. Când concentraţiile glucozei în sânge sunt normale sau crescute, PGL-1 şi PIG cresc sinteza şi eliberarea insulinei din celulele beta pancreatice, prin căi de semnalizare intracelulară care implică AMP-ul ciclic. Tratamentul cu PGL-1 sau cu inhibitori ai DPP-4 pe modele animale de diabet zaharat tip 2 a demonstrat îmbunătăţirea răspunsului celulelor beta la glucoză şi stimularea biosintezei şi eliberării insulinei. În cazul unor concentraţii mai mari de insulină, preluarea glucozei în ţesuturi este crescută. În plus, PGL-1 reduce secreţia de glucagon din celulele alfa pancreatice. Concentraţiile reduse de glucagon, împreună cu concentraţiile mai mari de insulină, duc la o producţie hepatică mai redusă de glucoză, determinând scăderea glicemiei. Efectele PGL-1 şi PIG sunt dependente de glucoză, astfel încât atunci când concentraţiile glucozei în sânge sunt mici nu se observă stimularea eliberării de insulină şi supresia secreţiei de glucagon de către PGL-1. Atât pentru PGL-1 cât şi pentru PIG, stimularea eliberării de insulină este intensificată atunci când glucoza creşte peste concentraţiile normale. În plus, PGL-1 nu afectează răspunsul normal al glucagonului la hipoglicemie. Activitatea PGL-1 şi PIG este limitată de enzima DPP-4, care hidrolizează rapid hormonii endogeni în metaboliţi inactivi. Sitagliptin împiedică hidroliza hormonilor endogeni de către DPP-4, crescând astfel concentraţiile plasmatice ale formelor active de PGL-1 şi PIG. Prin creşterea valorilor hormonilor endogeni activi, sitagliptin creşte eliberarea de insulină şi scade valorile de glucagon, într-un mod dependent de glucoză. La pacienţii cu diabet zaharat tip 2 cu hiperglicemie, aceste modificări ale valorilor insulinei şi glucagonului determină scăderea hemoglobinei A1c (HbA1c) şi scăderea glicemiei á jeun şi postprandiale. Mecanismul dependent de glucoză al sitagliptinului este diferit de mecanismul sulfonilureei, care creşte secreţia de insulină chiar dacă valorile glucozei sunt mici şi poate determina hipoglicemie la pacienţii cu diabet zaharat tip 2 şi la subiecţii normali. Sitagliptin este un inhibitor potent şi selectiv al enzimei DPP-4 iar la concentraţii terapeutice nu inhibă enzimele înrudite DPP-8 sau DPP-9.

Într-un studiu cu durata de două zile efectuat la subiecţi sănătoşi, sitagliptin administrat în monoterapie a crescut concentraţiile formei active de PGL-1, în timp ce metforminul administrat în monoterapie a crescut concentraţiile formei active de PGL-1 şi ale PGL-1 total în proporţii similare. Administrarea asociată de sitagliptin şi metformin a avut un efect aditiv asupra concentraţiilor formei active de PGL-1. Sitagliptinul, dar nu şi metforminul, a crescut concentraţiile formei active de PIG.

Per global, sitagliptinul a îmbunătăţit controlul glicemic atunci când a fost utilizat sub formă de monoterapie sau sub forma unui tratament combinat (vezi Tabelul 2).

Pentru evaluarea eficacităţii şi siguranţei monoterapiei cu TESAVEL au fost efectuate două studii. Tratamentul cu sitagliptin în doză de 100 mg administrat o dată pe zi în monoterapie a fost asociat cu ameliorări semnificative, comparativ cu placebo, ale valorilor HbA1c, ale glicemiei á jeun (GJ) şi ale glicemiei determinate la 2 ore postprandial (GPP la 2 ore) în cadrul a două studii clinice, unul cu durată de 18 săptămâni şi celălalt cu durată de 24 săptămâni. S-a observat îmbunătăţirea markerilor surogat ai funcţiei celulelor beta, inclusiv HOMA-β (Homeostasis Model Assessment-β – Modelul β de evaluare a homeostaziei), raportul proinsulină-insulină şi parametrii de responsivitate a celulelor beta, din cadrul testului de toleranţă la glucoză cu determinări frecvente. Incidenţa observată a hipoglicemiei la pacienţii trataţi cu TESAVEL a fost similară cu placebo. În cursul terapiei cu sitagliptin, greutatea corporală nu a crescut faţă de cea iniţială în nici unul dintre studii, comparativ cu o uşoară scădere înregistrată la pacienţii cărora li s-a administrat placebo.

Într-un studiu care a inclus pacienţi cu diabet zaharat tip 2 şi cu insuficienţă renală cronică (clearance-ul creatininei < 50 ml/min), au fost studiate siguranţa şi tolerabilitatea dozelor reduse de sitagliptin şi acestea au fost, în general, similare cu placebo. În plus, scăderea valorilor HbA1c şi GJ cu sitagliptin, comparativ cu placebo, au fost, în general, similare celor observate în alte studii de monoterapie la pacienţii cu funcţie renală normală (vezi pct. 5.2). Numărul pacienţilor cu insuficienţă renală moderată până la severă a fost prea mic pentru a confirma siguranţa utilizării sitagliptin la acest grup de pacienţi.

În cadrul a două studii clinice cu durată de 24 săptămâni în care sitagliptinul a fost utilizat ca terapie adăugată, într-unul în asociere cu metformin şi în celălalt în asociere cu pioglitazonă, sitagliptinul în doză de 100 mg o dată pe zi a determinat îmbunătăţiri semnificative ale parametrilor glicemici în comparaţie cu placebo. Modificarea greutăţii corporale faţă de momentul iniţial a fost similară la pacienţii trataţi cu sitagliptin comparativ cu placebo. În aceste studii, incidenţa hipoglicemiei raportate a fost similară la pacienţii trataţi cu sitagliptin, comparativ cu placebo.

Un studiu clinic cu durata de 24 săptămâni controlat cu placebo a fost conceput să evalueze eficacitatea şi siguranţa administrării sitagliptinului (100 mg o dată pe zi) adăugat la glimepiridă în monoterapie sau glimepiridă în asociere cu metformin. Adăugarea sitagliptinului fie la glimepiridă în monoterapie, fie la glimepiridă şi metformin a determinat îmbunătăţiri semnificative ale parametrilor glicemici. Pacienţii trataţi cu sitagliptin au prezentat o creştere modestă a greutăţii corporale comparativ cu cei cărora li s-a administrat placebo.

Un studiu clinic cu durata de 54 săptămâni controlat cu placebo a fost conceput să evalueze eficacitatea şi siguranţa administrării sitagliptinului (100 mg o dată pe zi) adăugat la asocierea dintre rosiglitazonă şi metformin. Adăugarea sitagliptinului la rosiglitazonă şi metformin a determinat îmbunătăţiri semnificative ale parametrilor glicemici la momentul interimar iniţial din săptămâna 18, cu îmbunătăţiri menţinute până la sfârşitul studiului. Modificarea greutăţii corporale faţă de valoarea iniţială a fost similară la pacienţii trataţi cu sitagliptin comparativ cu cei cărora li s-a administrat placebo (1,9 comparativ cu 1,3 kg).

Un studiu clinic cu durata de 24 săptămâni controlat cu placebo a fost conceput să evalueze eficacitatea şi siguranţa administrării sitagliptinului (100 mg o dată pe zi) adăugat la insulină (la o doză stabilă pentru cel puţin 10 săptămâni) cu sau fără metformin (cel puţin 1500 mg). La pacienţi utilizând insulină premixată, doza zilnică medie a fost de 70,9 U pe zi. La pacienţi utilizând insulină non-premixată (cu durată de acţiune intermediară/lungă), doza zilnică medie a fost de 44,3 U pe zi. Adăugarea sitagliptinului la insulină a determinat îmbunătăţiri semnificative ale parametrilor glicemici. Nu a existat nicio modificare semnificativă a greutăţii corporale faţă de valoarea iniţială în niciunul dintre grupuri.

Într-un studiu clinic cu design factorial cu durata de 24 săptămâni, controlat cu placebo, administrarea iniţială de sitagliptin 50 mg de două ori pe zi în asociere cu metformin (500 mg sau 1000 mg de două ori pe zi) a determinat îmbunătăţiri semnificative ale valorilor parametrilor glicemici, comparativ cu fiecare administrare a acestora în monoterapie. Scăderea greutăţii corporale în cazul administrării sitagliptinului în asociere cu metformin a fost similară cu cea observată la administrarea metforminului în monoterapie sau la administrarea placebo; la pacienţii cărora li s-a administrat sitagliptin în monoterapie nu s-a înregistrat nicio modificare faţă de valoarea iniţială. Incidenţa hipoglicemiei în cadrul grupurilor de tratament a fost similară.

Tabel 2: Rezultatele HbA1c în urma monoterapiei şi terapiei asociate în studii clinice controlate cu placebo*

Studiu

Valoarea medie iniţială HbA1c (%)

Modificarea medie faţă de momentul iniţial a HbA1c (%)

Modificarea medie cu corecţie placebo a HbA1c (%)

(IÎ 95%)

Studiu

Valoarea medie iniţială HbA1c (%)

Modificarea medie faţă de momentul iniţial a HbA1c (%)

Modificarea medie cu corecţie placebo a HbA1c (%)

(IÎ 95%)

Studii cu monoterapie

Sitagliptin 100 mg o dată pe zi§

(n= 193)

8,0

-0,5

-0,6

(-0,8, -0,4)

Sitagliptin 100 mg o dată pe zi

(n= 229)

8,0

-0,6

-0,8

(-1,0, -0,6)

Studii cu terapie asociată

Sitagliptin 100 mg o dată pe zi adăugat la terapie neîntreruptă cu metformin

(n=453)

8,0

-0,7

-0,7

(-0,8, -0,5)

Sitagliptin 100 mg o dată pe zi adăugat la terapie neîntreruptă cu pioglitazonă

(n=163)

8,1

-0,9

-0,7

(-0,9, -0,5)

Sitagliptin 100 mg o dată pe zi adăugat la terapie neîntreruptă cu glimepiridă

(n=102)

8,4

-0,3

-0,6

(-0,8, -0,3)

Sitagliptin 100 mg o dată pe zi adăugat la terapie neîntreruptă cu glimepiridă + metformin

(n=115)

8,3

-0,6

-0,9

(-1,1, -0,7)

Sitagliptin 100 mg o dată pe zi adăugat la terapie neîntreruptă cu rosiglitazonă + metformin (n=170)

Săptămâna 18

Săptămâna 54

8,8

8,8

-1,0

-1,0

-0,7

(-0,9, -0,5)

-0,8

(-1,0, -0,5)

Terapie iniţială (de două ori pe zi):

sitagliptin 50 mg + metformin 500 mg

(n=183)

8,8

-1,4

-1,6

(-1,8, -1,3)

Terapie iniţială (de două ori pe zi):

sitagliptin 50 mg + metformin 1000 mg

(n=178)

8,8

-1,9

-2,1

(-2,3, -1,8)

Sitagliptin 100 mg o dată pe zi adăugat la terapie neîntreruptă cu insulină (+/- metformin)

(n=305)

8,7

-0,6

-0,6‡,¶

(-0,7, -0,4)

* toţi pacienţii din populaţia tratată (o analiză intenţie-de-tratament).

media celor mai mici pătrate ajustată pentru statusul anterior terapiei antihiperglicemice şi valorii iniţiale.

p<0,001 comparativ cu placebo sau cu tratamentul placebo + asociere.

§ HbA1c (%) la săptămâna 18.

HbA1c (%) la săptămâna 24.

media celor mai mici pătrate ajustată pentru utilizarea metforminului la Vizita 1 (da/nu), utilizarea insulinei la Vizita 1 (premixată faţă de non-premixată [cu durată de acţiune intermediară sau lungă]) şi valoarea iniţială. Interacţiunile privind tratamentul stratificat (utilizarea metforminului şi insulinei) nu au fost semnificative (p > 0,10).

Un studiu cu durata de 24 săptămâni, controlat activ (cu metformin) a fost conceput să evalueze eficacitatea şi siguranţa administrării sitagliptinului 100 mg o dată pe zi (N=528), comparativ cu metformin (N=522), la pacienţii cu control glicemic inadecvat prin dietă şi exerciţiu fizic şi cărora nu li se administrează tratament antihiperglicemic (nu li s-a administrat tratament de cel puţin 4 luni). Doza medie de metformin a fost de aproximativ 1900 mg pe zi. Scăderea valorii HbA1c faţă de valorile medii iniţiale de 7,2% a fost de -0,38% pentru sitagliptin şi -0,55% pentru metformin. Incidenţa globală a reacţiilor adverse gastro-intestinale considerate ca fiind legate de administrarea medicamentului a fost de 2,7% la pacienţii trataţi cu sitagliptin, comparativ cu 12,6% la pacienţii trataţi cu metformin. Incidenţa hipoglicemiei nu a fost diferită în mod semnificativ între cele două grupuri de tratament (sitagliptin, 1,3%; metformin, 1,9%). Greutatea corporală a scăzut faţă de valoarea iniţială în ambele grupuri de tratament (sitagliptin, -0,6 kg; metformin, -1,9 kg).

Într-un studiu care a comparat eficacitatea şi siguranţa asocierii TESAVEL 100 mg administrat o dată pe zi sau glipizidă (un derivat de sulfoniluree) la pacienţii cu control glicemic inadecvat sub monoterapia cu metformin, sitagliptin a fost similar glipizidei în reducerea HbA1c. Doza medie de glipizidă utilizată în grupul comparator a fost de 10 mg pe zi cu aproximativ 40 % dintre pacienţi necesitând o doză de glipizidă ≤ 5 mg pe zi de-a lungul studiului. Cu toate acestea, mai mulţi pacienţi din grupul tratat cu sitagliptin au întrerupt tratamentul datorită lipsei eficacităţii faţă de grupul tratat cu glipizidă. Pacienţii care au fost trataţi cu sitagliptin au prezentat o reducere medie semnificativă a greutăţii corporale comparativ cu o creştere semnificativă în greutate a pacienţilor cărora li s-a administrat glipizidă (-1,5 comparativ cu +1,1 kg). În acest studiu, rata proinsulină/insulină, marker-ul sintezei şi eliberării insulinei, a fost îmbunătăţită cu sitagliptin şi deteriorată în tratamentul cu glipizidă. Incidenţa hipoglicemiei în grupul tratat cu sitagliptin (4,9 %) a fost semnificativ mai mică decât în grupul tratat cu glipizidă (32,0 %).

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

După administrarea orală a unei doze de 100 mg la subiecţi sănătoşi, sitagliptin a fost rapid absorbit, cu concentraţiile plasmatice maxime (Tmax median) înregistrate la 1-4 ore după administrarea dozei, ASC plasmatic mediu de sitagliptin a fost de 8,52 μM•oră, iar Cmax a fost de 950 nM. Biodisponibilitatea absolută a sitagliptin este de aproximativ 87 %. Deoarece administrarea concomitentă cu TESAVEL a unei mese bogate în lipide nu are nici un efect asupra parametrilor farmacocinetici, TESAVEL poate fi administrat cu sau fără alimente.

ASC plasmatică de sitagliptin a crescut proporţional cu doza. Relaţia de proporţionalitate cu doza nu s-a stabilit pentru Cmax şi C24hr (Cmax a crescut mai mult decât proporţional cu doza, iar C24hr a scăzut mai puţin decât proporţional cu doza).

Distribuţie

Volumul mediu de distribuţie la starea de echilibru, după administrarea intravenoasă a unei doze unice de 100 mg sitagliptin la subiecţi sănătoşi, este de 198 litri. Fracţia de sitagliptin care se leagă în mod reversibil de proteinele plasmatice este mică (38 %).

Metabolizare

Sitagliptin se elimină în principal nemodificat prin urină, iar metabolizarea este minoră. Aproximativ 79 % din doza de sitagliptin se elimină sub formă nemodificată prin urină.

După administrarea orală a unei doze de sitagliptin marcat cu [14C], aproximativ 16 % din radioactivitate a fost excretată ca metaboliţi ai sitagliptin. Au fost detectaţi şase metaboliţi, în concentraţii foarte mici, şi nu este de aşteptat ca aceştia să contribuie la activitatea inhibitorie a DPP-4 plasmatic manifestată de sitagliptin. Studiile in vitro au indicat faptul că principala enzimă responsabilă de metabolizarea limitată a sitagliptin este CYP3A4, cu o contribuţie a CYP2C8.

Datele au arătat că in vitro, sitagliptin nu este un inhibitor al izoenzimelor citocromului P, CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 sau 2B6 şi nu este un inductor al CYP3A4 sau CYP1A2.

Eliminare

După administrarea la subiecţi sănătoşi a unei doze orale de sitagliptin marcat cu [14C], aproximativ 100 % din radioactivitatea administrată a fost eliminată prin materiile fecale (13 %) sau urină (87 %), în interval de o săptămână de la administrarea dozei. T1/2 aparent prin eliminare, după administrarea orală a unei doze de 100 mg sitagliptin, a fost de aproximativ 12,4 ore. Acumularea sitagliptin după administrarea de doze repetate este minimă. Clearance-ul renal a fost de aproximativ 350 ml/min.

Eliminarea sitagliptin se produce în principal prin excreţie renală şi implică mecanismul de secreţie tubulară activă. Sitagliptin este un substrat al transportorului anionic organic uman 3 (human organic anion transporter-3 – hOAT-3), care ar putea fi implicat în eliminarea renală a sitagliptin. Relevanţa clinică a hOAT-3 în transportul sitagliptin nu a fost încă stabilită. Sitagliptin este, de asemenea, un substrat al glicoproteinei p, care ar putea fi implicată, de asemenea, în medierea eliminării renale a sitagliptin. Cu toate acestea, ciclosporina, un inhibitor al glicoproteinei p, nu a redus clearance-ul renal al sitagliptin. Sitagliptin nu este un substrat pentru OCT2 sau OAT1 sau transportorii PEPT1/2. In vitro, sitagliptin nu inhibă OAT3 (IC50=160 µM) sau transportul mediat de glicoproteina p (până la 250 µM), la concentraţii plasmatice terapeutice relevante. Într-un studiu clinic sitagliptin a avut un efect mic asupra concentraţiilor plasmatice de digoxină indicând faptul că sitagliptin poate fi un inhibitor uşor al glicoproteinei p.

Proprietăţi la grupurile speciale de pacienţi

Parametrii farmacocinetici ai sitagliptin la pacienţii cu diabet zaharat tip 2 sunt, în general, similari celor înregistraţi la subiecţii sănătoşi.

Insuficienţă renală

A fost efectuat un studiu deschis, cu doze unice, pentru evaluarea farmacocineticii unei doze reduse de sitagliptin (50 mg) la pacienţi cu diverse grade de insuficienţă renală cronică, comparativ cu subiecţi normali sănătoşi – lot de control. Studiul a inclus pacienţi cu insuficienţă renală, clasificată pe baza clearance-ului creatininei ca uşoară (50 -la <80 ml/min), moderată (30 - <50 ml/min) şi severă (<30 ml/min), ca şi pacienţi cu insuficienţă renală în stadii terminale (IRST) în program de hemodializă.

Pacienţii cu insuficienţă renală uşoară nu au prezentat creşteri clinic semnificative ale concentraţiilor plasmatice de sitagliptin, comparativ cu subiecţii normali sănătoşi – lot de control. La pacienţii cu insuficienţă renală moderată a fost observată o creştere de aproximativ 2 ori a ASC plasmatice de sitagliptin, iar la pacienţii cu insuficienţă renală severă şi la cei cu IRST în program de hemodializă o creştere de aproximativ 4 ori, comparativ cu subiecţii normali sănătoşi – lot de control. Sitagliptin a fost îndepărtat în proporţie redusă prin hemodializă (13,5 % într-o şedinţă de 3-4 ore de hemodializă iniţiată la 4 ore de la administrarea dozei). TESAVEL nu este recomandat pentru utilizare la pacienţii cu insuficienţă moderată până la severă, inclusiv pentru cei cu IRST, deoarece experienţa la aceşti pacienţi este prea limitată (vezi pct. 4.2).

Insuficienţă hepatică

La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată (scor Child-Pugh ≤9) nu este necesară ajustarea dozei de TESAVEL. Nu există experienţă clinică la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (scor Child-Pugh > 9). Cu toate acestea, deoarece sitagliptin se elimină în principal renal, nu este de aşteptat ca insuficienţa hepatică severă să influenţeze farmacocinetica sitagliptin.

Vârstnici

Nu este necesară ajustarea dozei în funcţie de vârstă. O analiză farmacocinetică populaţională a datelor provenite din studii de fază I şi II a indicat faptul că vârsta nu a avut un impact clinic semnificativ asupra farmacocineticii sitagliptin. Subiecţii vârstnici (65-80 ani) au prezentat concentraţii plasmatice de sitagliptin cu aproximativ 19 % mai mari, comparativ cu subiecţii mai tineri.

Copii şi adolescenţi

Nu au fost efectuate studii cu TESAVEL la copii şi adolescenţi.

Alte caracteristici ale pacienţilor

Nu este necesară ajustarea dozei în funcţie de sex, rasă sau indice de masă corporală (IMC). Aceste caracteristici nu au avut un impact clinic semnificativ asupra farmacocineticii sitagliptin, pe baza unei analize globale a datelor farmacocinetice provenite din studii de fază I şi a unei analize farmacocinetice populaţionale a datelor provenite din studii de fază I şi II.

5.3 Date preclinice de siguranţă

La valori de expunere sistemică de 58 ori mai mari decât nivelul de expunere la om au fost observate toxicităţi renale şi hepatice la rozătoare în timp ce, la valori de 19 ori mai mari decât cele de la om, nu a fost detectat nici un efect. Anomalii ale incisivilor au fost observate la şobolani, la nivele de expunere de 67 ori mai mari decât nivelul clinic de expunere; nivelul la care nu s-a notat nici nu efect pentru această anomalie a fost de 58 ori mai mare, pe baza unui studiu de 14 săptămâni la şobolani. Nu se cunoaşte relevanţa acestor date pentru specia umană. La nivele de expunere de aproximativ 23 ori mai mari decât nivelele clinice de expunere au fost observate la câini semne fizice tranzitorii, legate de tratament, dintre care unele sugerează o toxicitate neurologică, cum sunt respiraţia cu gura deschisă, salivaţie, vărsături spumoase, albe, ataxie, tremurături, activitate redusă şi/sau postură cifotică. În plus, la nivele de expunere sistemică de aproximativ 23 ori mai mari decât nivelul de expunere umană a fost observată histologic o foarte uşoară până la uşoară degenerare a muşchilor scheletici. Nivelul la care nu s-a notat nici nu efect pentru această anomalie a fost de 6 ori nivelul clinic de expunere.

În studiile preclinice, sitagliptin nu a demonstrat proprietăţi genotoxice. Sitagliptin nu a fost carcinogen la şoareci. La şobolani s-a înregistrat, la nivele de expunere sistemică de 58 ori mai mari decât nivelul de expunere la om, o incidenţă crescută a adenoamelor şi carcinoamelor hepatice. Deoarece s-a demonstrat că hepatotoxicitatea s-a corelat cu inducerea neoplaziilor hepatice la şobolani, este probabil ca această incidenţă crescută a tumorilor hepatice la şobolani să fie secundară toxicităţii cronice hepatice la această doză mare. Datorită limitei mari de siguranţă (nivel de 19 ori mai mare decât nivelul clinic de expunere pentru care nu s-a notat această anomalie), aceste modificări neoplazice nu sunt considerate relevante pentru om.

La masculii şi femelele de şobolan, la care sitagliptin a fost administrat înainte de şi pe durata perioadei de împerechere, nu au fost observate reacţii adverse asupra fertilităţii.

Într-un studiu de dezvoltare pre/postnatală efectuat la şobolani, sitagliptin nu a demonstrat reacţii adverse.

Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere au indicat, la nivele de expunere sistemică de 29 ori mai mari decât nivele de expunere la om, o incidenţă uşor crescută, legată de tratament, a malformaţiilor costale fetale (absenţa unor coaste, hipoplazie sau coaste ondulate) la puii de şobolan. La iepuri a fost observată toxicitate maternă, la nivele de 29 ori mai mari decât nivelele de expunere la om. Datorită limitelor mari de siguranţă, aceste rezultate nu sugerează existenţa unui risc relevant pentru reproducerea umană. Sitagliptin este secretat în cantităţi considerabile în laptele femelelor de şobolani (raportul concentraţiilor în lapte/plasmă 4:1).

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Nucleul comprimatului:

celuloză microcristalină (E460)

hidrogenofosfat de calciu, anhidru (E341)

croscarmeloză sodică (E468)

stearat de magneziu (E470b)

stearil fumarat de sodiu

Filmul comprimatului:

polivinil alcool

macrogol 3350

talc (E553b)

dioxid de titan (E171)

oxid roşu de fer (E172)

oxid galben de fer (E172)

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Blistere opace (PVC/PE/PVDC şi aluminiu). Ambalaje cu 14, 28, 56, 84 sau 98 comprimate filmate şi 50 x 1 comprimate filmate în blistere perforate pentru eliberarea unei unităţi dozate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Merck Sharp & Dohme Ltd.

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Marea Britanie

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/07/435/013

EU/1/07/435/014

EU/1/07/435/015

EU/1/07/435/016

EU/1/07/435/017

EU/1/07/435/018

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 10 ianuarie 2008

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate despre acest produs sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene a Medicamentelor (EMEA) web site: /. http://www.emea.europa.eu

ANEXA II

A. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE FABRICAŢIE RESPONSABIL PENTRU ELIBERAREA SERIEI

B. CONDIŢIILE EMITERII AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

A. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE FABRICAŢIE RESPONSABIL PENTRU ELIBERAREA SERIEI

Numele şi adresa producătorului responsabil pentru eliberarea seriei

Merck Sharp & Dohme (Italia) S.p.A.

Via Emilia 21

IT-27100 Pavia

Italia

B. CONDIŢIILE EMITERII AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

• CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA IMPUSE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Medicament cu eliberare pe bază de prescripţie medicală.

• CONDIŢII SAU RESTRICŢII CU PRIVIRE LA SIGURANŢA ŞI EFICACITATEA UTILIZĂRII MEDICAMENTULUI

Nu este cazul.

• ALTE CONDIŢII

Sistem de farmacovigilenţă

Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă (DAPP) trebuie să se asigure că sistemul de farmacovigilenţă, aşa cum este descris în versiunea 6.0 (din data de 22 iunie 2009), prezentată în Modulul 1.8.1. al Cererii de autorizare de punere pe piaţă precum şi în oricare dintre actualizările ulterioare, există şi funcţionează înainte ca medicamentul să fie pus pe piaţă şi atât timp cât medicamentul rămâne în uz.

Plan de management al riscului

DAPP se obligă să realizeze studiile şi activităţile de farmacovigilenţă suplimentare descrise în Planul de farmacovigilenţă, aşa cum a fost agreat în versiunea 2.0 a Planului de management al riscului (PMR) prezentat în Modulul 1.8.2. al Cererii de autorizare de punere pe piaţă, precum şi orice actualizări ulterioare ale PMR, stabilite de către CHMP.

Conform recomandărilor CHMP privind sistemele de management al riscului pentru medicamentele de uz uman, un PMR actualizat trebuie depus în acelaşi timp cu următorul Raport periodic actualizat referitor la siguranţă (RPAS).

În plus, un PMR actualizat trebuie depus

• când sunt disponibile informaţii noi care ar putea avea impact asupra Specificaţiei actuale privind siguranţa, Planului de farmacovigilenţă sau activităţilor de reducere la minimum a riscului, actuale
• în interval de 60 zile de la atingerea unui obiectiv important de referinţă (de farmacovigilenţă sau de reducere la minimum a riscului)
• la solicitarea EMEA

ANEXA III

ETICHETAREA ŞI PROSPECTUL

A. ETICHETAREA

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR

Cutie cu comprimate filmate TESAVEL 25 mg

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

TESAVEL 25 mg comprimate filmate

Sitagliptin

2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE

Fiecare comprimat conţine fosfat de sitagliptin monohidrat echivalent cu 25 mg sitagliptin.

3. LISTA EXCIPIENŢILOR

4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL

14 comprimate filmate

28 comprimate filmate

56 comprimate filmate

84 comprimate filmate

98 comprimate filmate

50 x 1 comprimate filmate

5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE

Administrare orală.

A se citi prospectul înainte de utilizare.

6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.

7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E)

8. DATA DE EXPIRARE

EXP

9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE

10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL

11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Merck Sharp & Dohme Ltd.

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Marea Britanie

12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/07/435/001

EU/1/07/435/002

EU/1/07/435/003

EU/1/07/435/004

EU/1/07/435/005

EU/1/07/435/006

13. SERIA DE FABRICAŢIE

Lot

14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE

Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală.

15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE

16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE

TESAVEL 25 mg

MINUMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ

Blister pentru TESAVEL 25 mg comprimate filmate

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

TESAVEL 25 mg comprimate

Sitagliptin

2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

MSD

3. DATA DE EXPIRARE

EXP

4. SERIA DE FABRICAŢIE

Lot

5. ALTE INFORMAŢII

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR

Cutie cu comprimate filmate TESAVEL 50 mg

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

TESAVEL 50 mg comprimate filmate

Sitagliptin

2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE

Fiecare comprimat conţine fosfat de sitagliptin monohidrat echivalent cu 50 mg sitagliptin.

3. LISTA EXCIPIENŢILOR

4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL

14 comprimate filmate

28 comprimate filmate

56 comprimate filmate

84 comprimate filmate

98 comprimate filmate

50 x 1 comprimate filmate

5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE

Administrare orală.

A se citi prospectul înainte de utilizare.

6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.

7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E)

8. DATA DE EXPIRARE

EXP

9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE

10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL

11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Merck Sharp & Dohme Ltd.

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Marea Britanie

12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/07/435/007

EU/1/07/435/008

EU/1/07/435/009

EU/1/07/435/010

EU/1/07/435/011

EU/1/07/435/012

13. SERIA DE FABRICAŢIE

Lot

14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE

Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală.

15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE

16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE

TESAVEL 50 mg

MINUMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ

Blister pentru TESAVEL 50 mg comprimate filmate

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

TESAVEL 50 mg comprimate

Sitagliptin

2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

MSD

3. DATA DE EXPIRARE

EXP

4. SERIA DE FABRICAŢIE

Lot

5. ALTE INFORMAŢII

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR

Cutie cu comprimate filmate TESAVEL 100 mg

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

TESAVEL 100 mg comprimate filmate

Sitagliptin

2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE

Fiecare comprimat conţine fosfat de sitagliptin monohidrat echivalent cu 100 mg sitagliptin.

3. LISTA EXCIPIENŢILOR

4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL

14 comprimate filmate

28 comprimate filmate

56 comprimate filmate

84 comprimate filmate

98 comprimate filmate

50 x 1 comprimate filmate

5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE

Administrare orală.

A se citi prospectul înainte de utilizare.

6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.

7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E)

8. DATA DE EXPIRARE

EXP

9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE

10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL

11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Merck Sharp & Dohme Ltd.

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Marea Britanie

12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/07/435/013

EU/1/07/435/014

EU/1/07/435/015

EU/1/07/435/016

EU/1/07/435/017

EU/1/07/435/018

13. SERIA DE FABRICAŢIE

Lot

14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE

Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală.

15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE

16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE

TESAVEL 100 mg

MINUMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ

Blister pentru TESAVEL 100 mg comprimate filmate

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

TESAVEL 100 mg comprimate

Sitagliptin

2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

MSD

3. DATA DE EXPIRARE

EXP

4. SERIA DE FABRICAŢIE

Lot

5. ALTE INFORMAŢII

B. PROSPECTUL

PROSPECT: INFORMAŢII PENTRU UTILIZATOR

TESAVEL 25 mg comprimate filmate

Sitagliptin

Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să utilizaţi acest medicament.

- Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi.
- Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului.
- Acest medicament a fost prescris pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleaşi simptome cu ale dumneavoastră.
- Dacă vreuna dintre reacţiile adverse devine gravă sau dacă observaţi orice reacţie adversă nemenţionată în acest prospect, vă rugăm să-i spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului.

În acest prospect găsiţi:

1. Ce este TESAVEL şi pentru ce se utilizează

2. Înainte să utilizaţi TESAVEL

3. Cum să utilizaţi TESAVEL

4. Reacţii adverse posibile

5. Cum se păstrează TESAVEL

6. Informaţii suplimentare

1. CE ESTE TESAVEL ŞI PENTRU CE SE UTILIZEAZĂ

TESAVEL face parte dintr-o clasă de medicamente care se administrează pe cale orală, numită clasa inhibitorilor DPP-4 (inhibitori ai dipeptidil peptidazei-4), care reduce valoarea glicemiei la pacienţii cu diabet zaharat tip 2. Diabetul zaharat tip 2 este denumit şi diabet zaharat non–insulino-dependent (DZNID).

TESAVEL ajută la îmbunătăţirea valorilor insulinei după o masă şi reduce cantitatea de zahăr fabricat de organism. Este puţin probabil să determine o valoare mică a glucozei din sânge, deoarece nu acţionează când glicemia este mică. Cu toate acestea, administrarea TESAVEL în asociere cu un medicament sulfonilureic sau cu insulină poate determina o valoare mică a glucozei din sânge (hipoglicemie).

Medicul dumneavoastră v-a recomandat TESAVEL pentru a vă ajuta să scădeţi valoarea glucozei din sânge, care este prea mare din cauza diabetului de tip 2. TESAVEL poate fi utilizat singur sau în asociere cu anumite alte medicamente (insulină, metformin, sulfonilureice sau glitazone) care scad glicemia, pe care este posibil să le luaţi deja pentru diabet împreună cu alimente şi cu un program de exerciţii fizice.

Ce este diabetul zaharat tip 2?

Diabetul zaharat tip 2 este o afecţiune în care organismul nu produce suficientă insulină, iar insulina produsă de organism nu funcţionează cum ar trebui. Organismul dumneavoastră poate, de asemenea, produce prea multă glucoză. Când se întâmplă acest lucru, zahărul (glucoza) se acumulează în sânge. Aceasta poate duce la apariţia unor probleme medicale grave, cum sunt bolile de inimă, de rinichi, orbire şi amputaţie.

2. ÎNAINTE SĂ UTILIZAŢI TESAVEL

Nu utilizaţi TESAVEL

- dacă sunteţi alergic (hipersensibil) la sitagliptin sau la oricare dintre celelalte componente ale TESAVEL.

Aveţi grijă deosebită când utilizaţi TESAVEL

Spuneţi-i medicului dumneavoastră dacă aveţi sau aţi avut:

- diabet zaharat tip 1

- cetoacidoză diabetică (o complicaţie a diabetului cu zahăr crescut în sânge, scădere rapidă în greutate, greaţă sau vărsături)

- orice probleme renale sau orice probleme medicale trecute sau prezente. Dacă aveţi probleme renale, s-ar putea ca TESAVEL să nu fie medicamentul potrivit pentru dumneavoastră.

- o reacţie alergică la TESAVEL.

Dacă utilizaţi o sulfoniluree sau insulină în asociere cu TESAVEL este posibil să prezentaţi o valoare mică a glucozei din sânge. Este posibil ca medicul dumneavoastră să reducă doza medicaţiei sulfonilureice sau a insulinei.

Utilizarea altor medicamente

TESAVEL poate fi utilizat împreună cu majoritatea medicamentelor. Vă rugăm să spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului despre toate medicamentele pe care le luaţi sau le-aţi luat recent. Acestea includ medicamente eliberate cu sau fără prescripţie medicală şi suplimente din plante.

Utilizarea TESAVEL cu alimente şi băuturi

Puteţi utiliza TESAVEL cu sau fără alimente şi băuturi.

Sarcina şi alăptarea

Femeile gravide sau care intenţionează să rămână gravide trebuie să discute cu medicul înainte de a utiliza TESAVEL. Nu trebuie să utilizaţi TESAVEL în timpul sarcinii.

Nu se cunoaşte dacă TESAVEL trece în laptele uman. Nu trebuie să utilizaţi TESAVEL dacă alăptaţi sau intenţionaţi să alăptaţi.

Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor

Nu este de aşteptat ca TESAVEL să interfere cu capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, atunci când conduceţi vehicule şi folosiţi utilaje trebuie avut în vedere că au fost raportate ameţeală şi somnolenţă.

3. CUM SĂ UTILIZAŢI TESAVEL

Utilizaţi întotdeauna TESAVEL exact aşa cum v-a spus medicul dumneavoastră. Trebuie să discutaţi cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul dacă nu sunteţi sigur.

Doza obişnuită este:

− un comprimat filmat de 100 mg
− o singură dată pe zi
− pe cale orală

Este posibil ca medicul dumneavoastră să vă recomande TESAVEL singur sau în asociere cu anumite medicamente care scad glucoza din sânge.

Continuaţi să utilizaţi TESAVEL pentru cât timp v-a recomandat medicul dumneavoastră, pentru a continua să vă controlaţi valoarea glucozei din sânge.

Dieta şi exerciţiile fizice pot ajuta organismul dumneavoastră să îşi utilizeze mai bine glucoza din sânge. Este important ca, pe durata tratamentului cu TESAVEL, să respectaţi programul de dietă, exerciţii fizice şi scădere în greutate care v-a fost recomandat de către medicul dumneavoastră.

Dacă utilizaţi mai mult decât trebuie din TESAVEL

Dacă utilizaţi o doză de TESAVEL mai mare decât doza care v-a fost recomandată, contactaţi imediat medicul.

Dacă uitaţi să utilizaţi TESAVEL

Dacă uitaţi o doză, utilizaţi-o imediat ce vă amintiţi. Dacă nu vă amintiţi până când a venit momentul să utilizaţi doza următoare, lăsaţi doza uitată şi continuaţi orarul obişnuit de administrare. Nu utilizaţi o doză dublă de TESAVEL.

4. REACŢII ADVERSE POSIBILE

Ca toate medicamentele, TESAVEL poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele.

Reacţii adverse foarte frecvente (apar la mai mult de 1 din 10 pacienţi)

Reacţii adverse frecvente (apar la mai puţin de 1 din 10, dar la mai mult de 1 din 100 pacienţi)

Reacţii adverse mai puţin frecvente (apar la mai puţin de 1 din 100, dar la mai mult de 1 din 1000 pacienţi)

Unii pacienţi au prezentat următoarele reacţii adverse după adăugarea sitagliptinului la tratamentul cu metformin:

Frecvente: greaţă

Mai puţin frecvente: scădere în greutate, lipsa poftei de mâncare, dureri abdominale, diaree, valoare mică a glucozei în sânge, stare de ameţeală.

Unii pacienţi au prezentat disconfort gastric atunci când au început să utilizeze împreună sitagliptin şi metformin.

Unii pacienţi au prezentat următoarele reacţii adverse în timpul tratamentului cu TESAVEL în asociere cu o sulfoniluree:

Frecvente: valoare mică a glucozei în sânge

Unii pacienţi au prezentat următoarele reacţii adverse în timpul tratamentului cu TESAVEL în asociere cu o sulfoniluree şi metformin:

Foarte frecvente: valoare mică a glucozei în sânge

Frecvente: constipaţie

Unii pacienţi au prezentat următoarele reacţii adverse în timpul tratamentului cu TESAVEL şi pioglitazonă:

Frecvente: valoare mică a glucozei în sânge şi flatulenţă. În plus, unii pacienţi au raportat umflarea piciorului în timp ce utilizau TESAVEL şi pioglitazonă. Aceste reacţii adverse pot fi observate cu sitagliptin şi oricare glitazonă (de exemplu rosiglitazonă).

Unii pacienţi au prezentat următoarele reacţii adverse în timpul tratamentului cu TESAVEL în asociere cu rosiglitazonă şi metformin:

Frecvente: durere de cap, tuse, diaree, vărsături, valoare mică a glucozei în sânge, infecţii fungice la nivelul pielii, infecţii ale tractului respirator superior, umflarea mâinilor şi picioarelor.

Unii pacienţi au prezentat următoarele reacţii adverse în timpul tratamentului cu TESAVEL în asociere cu insulină (cu sau fără metformin):

Frecvente: dureri de cap, valoare mică a glucozei în sânge şi stare gripală

Mai puţin frecvente: senzaţie de gură uscată, constipaţie

Unii pacienţi au prezentat următoarele reacţii adverse în timpul tratamentului numai cu TESAVEL:

Frecvente: valoare mică a glucozei în sânge, dureri de cap

Mai puţin frecvente: ameţeli, constipaţie

În plus, unii pacienţi au raportat următoarele reacţii adverse în timpul utilizării TESAVEL:

Frecvente: infecţii ale tractului respirator superior, nas înfundat cu secreţii şi gât inflamat, osteoartrită, durere a mâinii sau piciorului.

În timpul experienţei după punerea pe piaţă au fost raportate, de asemenea, următoarele reacţii adverse (cu frecvenţă necunoscută): reacţii alergice, care pot fi grave, incluzând erupţii trecătoare pe piele, urticarie şi tumefierea feţei, buzelor, limbii şi faringelui, care pot determina dificultate în respiraţie sau la înghiţire. Dacă prezentaţi o reacţie alergică, încetaţi să utilizaţi TESAVEL şi contactaţi-l imediat pe medicul dumneavoastră. Medicul dumneavoastră poate să prescrie o medicaţie pentru a vă trata reacţia alergică şi un tratament diferit pentru diabetul zaharat. De asemenea, a fost raportată inflamaţia pancreasului.

Dacă vreuna dintre reacţiile adverse devine gravă sau dacă observaţi orice reacţie adversă nemenţionată în acest prospect, vă rugăm să spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului.

5. CUM SE PĂSTREAZĂ TESAVEL

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.

Nu utilizaţi TESAVEL după data de expirare înscrisă pe blister sau pe cutie. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective.

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

Medicamentele nu trebuie aruncate pe calea apei menajere sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum să eliminaţi medicamentele care nu vă mai sunt necesare. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului.

6. INFORMAŢII SUPLIMENTARE

Ce conţine TESAVEL

- Substanţa activă este sitagliptin. Fiecare comprimat filmat conţine fosfat de sitagliptin monohidrat, echivalent cu 25 mg sitagliptin.

- Celelalte componente sunt: celuloză microcristalină (E460), hidrogenofosfat de calciu, anhidru (E341), croscarmeloză sodică (E468), stearat de magneziu (E470b) şi stearil fumarat de sodiu. Filmul comprimatului conţine: polivinil alcool, macrogol 3350, talc (E553b), dioxid de titan (E171), oxid roşu de fer (E172) şi oxid galben de fer (E172).

Cum arată TESAVEL şi conţinutul ambalajului

Comprimat rotund, de culoare roz, cu inscripţia „221” pe una dintre feţe.

Blistere opace (PVC/PE/PVDC şi aluminiu). Cutii cu 14, 28, 56, 84 sau 98 comprimate filmate şi 50 x 1 comprimate filmate în blistere perforate pentru eliberarea unei unităţi dozate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă şi producătorul

Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă este:

Merck Sharp & Dohme Ltd.

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Marea Britanie

Producătorul este:

Merck Sharp & Dohme (Italia) S.p.A.

Via Emilia, 21

27100 - Pavia

Italia

Pentru orice informaţii despre acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentanţii locali ai deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă.

Belgique/België/Belgien

Merck Sharp & Dohme B.V.

Succursale belge/Belgisch bijhuis

Tél/Tel: +32 (0) 800 38693

MSDBelgium_info@merck.com

Luxembourg/Luxemburg

Merck Sharp & Dohme B.V.

Succursale belge/Belgisch bijhuis

Tél: +32 (0) 800 38693

MSDBelgium_info@merck.com

България

Мерк Шарп и Доум България ЕООД

Тел.: +359 2 819 3740

info-msdbg@merck.com

Magyarország

MSD Magyarország Kft.

Tel.: +361 888 53 00

hungary_msd@merck.com

Česká republika

Merck Sharp & Dohme IDEA, Inc., org. sl.

Tel.: +420 233 010 111

msd_cr@merck.com

Malta

Merck Sharp & Dohme (Middle East) Limited

Tel: +357 22866700

Info_cyprus@merck.com

Ċipru

Danmark

Merck Sharp & Dohme

Tlf: +45 43 28 77 66

dkmail@merck.com

Nederland

Merck Sharp & Dohme BV

Tel: +31 (0) 23 5153153

msdbvnl@merck.com

Deutschland

MSD SHARP & DOHME GMBH

Tel: +49 (0) 89 4561 2612

Infocenter@msd.de

Norge

MSD (Norge) AS

Tlf: +47 32 20 73 00

msdnorge@msd.no

Eesti

Merck Sharp & Dohme OÜ

Tel.: +372 613 9750

msdeesti@merck.com

Österreich

Merck Sharp & Dohme G.m.b.H.

Tel: +43 (0) 1 26 044

msd-medizin@merck.com

Eλλάδα

BIANEΞ Α.Ε

Τηλ: +3 0210 80091 11

Mailbox@vianex.gr

Polska

MSD Polska Sp. z o.o.

Tel.: +48 22 549 51 00

msdpolska@merck.com

España

Laboratorios Almirall, S.A.

Tel: +34 93 291 30 00

comercial@almirall.es

Portugal

Merck Sharp & Dohme, Lda

Tel: +351 21 4465700

informacao_doente@merck.com

France

Laboratoires Merck Sharp & Dohme – Chibret

Tél: +33 (0) 1 47 54 87 00

contact@msd-france.com

România

Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.

Tel: + 4021 529 29 00

msdromania@merck.com

Ireland

Merck Sharp and Dohme Ireland (Human Health) Limited

Tel: +353 (0)1 2998700

medinfo_ireland@merck.com

Slovenija

Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o.

Tel: + 386 1 5204201

msd_slovenia@merck.com

Ísland

Icepharma hf.

Sími: +354 540 8000

ISmail@merck.com

Slovenská republika

Merck Sharp & Dohme IDEA, Inc.

Tel.: +421 2 58282010

msd_sk@merck.com

Ιtalia

Addenda Pharma S.r.l.

Tel.: +39 06 91393303

info@addenda.it

Suomi/Finland

MSD Finland Oy

Puh/Tel: +358 (0) 9 804650

info@msd.fi

Κύπρος

Merck Sharp & Dohme (Middle East) Limited

Τηλ: +357 22866700

info_cyprus@merck.com

Sverige

Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB

Tel: +46 (0) 8 626 14 00

medicinskinfo@merck.com

Latvija

SIA “Merck Sharp & Dohme Latvija”

Tel: +371 67364 224

msd_lv@merck.com

United Kingdom

Merck Sharp and Dohme Limited

Tel: +44 (0) 1992 467272

medinfo_uk@merck.com

Lietuva

UAB “Merck Sharp & Dohme”

Tel.: +370 5 278 02 47

msd_lietuva@merck.com

.

Informaţii detaliate despre acest produs sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene a Medicamentelor (EMEA) web site: http://www.emea.europa.eu/.

PROSPECT: INFORMAŢII PENTRU UTILIZATOR

TESAVEL 50 mg comprimate filmate

Sitagliptin

Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să utilizaţi acest medicament.

- Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi.
- Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului.
- Acest medicament a fost prescris pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleaşi simptome cu ale dumneavoastră.
- Dacă vreuna dintre reacţiile adverse devine gravă sau dacă observaţi orice reacţie adversă nemenţionată în acest prospect, vă rugăm să-i spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului.

În acest prospect găsiţi:

1. Ce este TESAVEL şi pentru ce se utilizează

2. Înainte să utilizaţi TESAVEL

3. Cum să utilizaţi TESAVEL

4. Reacţii adverse posibile

5. Cum se păstrează TESAVEL

6. Informaţii suplimentare

1. CE ESTE TESAVEL ŞI PENTRU CE SE UTILIZEAZĂ

TESAVEL face parte dintr-o clasă de medicamente care se administrează pe cale orală, numită clasa inhibitorilor DPP-4 (inhibitori ai dipeptidil peptidazei-4), care reduce valoarea glicemiei la pacienţii cu diabet zaharat tip 2. Diabetul zaharat tip 2 este denumit şi diabet zaharat non–insulino-dependent (DZNID).

TESAVEL ajută la îmbunătăţirea valorilor insulinei după o masă şi reduce cantitatea de zahăr fabricat de organism. Este puţin probabil să determine o valoare mică a glucozei din sânge, deoarece nu acţionează când glicemia este mică. Cu toate acestea, administrarea TESAVEL în asociere cu un medicament sulfonilureic sau cu insulină poate determina o valoare mică a glucozei din sânge (hipoglicemie).

Medicul dumneavoastră v-a recomandat TESAVEL pentru a vă ajuta să scădeţi valoarea glucozei din sânge, care este prea mare din cauza diabetului de tip 2. TESAVEL poate fi utilizat singur sau în asociere cu anumite alte medicamente (insulină, metformin, sulfonilureice sau glitazone) care scad glicemia, pe care este posibil să le luaţi deja pentru diabet împreună cu alimente şi cu un program de exerciţii fizice.

Ce este diabetul zaharat tip 2?

Diabetul zaharat tip 2 este o afecţiune în care organismul nu produce suficientă insulină, iar insulina produsă de organism nu funcţionează cum ar trebui. Organismul dumneavoastră poate, de asemenea, produce prea multă glucoză. Când se întâmplă acest lucru, zahărul (glucoza) se acumulează în sânge. Aceasta poate duce la apariţia unor probleme medicale grave, cum sunt bolile de inimă, de rinichi, orbire şi amputaţie.

2. ÎNAINTE SĂ UTILIZAŢI TESAVEL

Nu utilizaţi TESAVEL

- dacă sunteţi alergic (hipersensibil) la sitagliptin sau la oricare dintre celelalte componente ale TESAVEL.

Aveţi grijă deosebită când utilizaţi TESAVEL

Spuneţi-i medicului dumneavoastră dacă aveţi sau aţi avut:

- diabet zaharat tip 1

- cetoacidoză diabetică (o complicaţie a diabetului cu zahăr crescut în sânge, scădere rapidă în greutate, greaţă sau vărsături)

- orice probleme renale sau orice probleme medicale trecute sau prezente. Dacă aveţi probleme renale, s-ar putea ca TESAVEL să nu fie medicamentul potrivit pentru dumneavoastră.

- o reacţie alergică la TESAVEL.

Dacă utilizaţi o sulfoniluree sau insulină în asociere cu TESAVEL este posibil să prezentaţi o valoare mică a glucozei din sânge. Este posibil ca medicul dumneavoastră să reducă doza medicaţiei sulfonilureice sau a insulinei.

Utilizarea altor medicamente

TESAVEL poate fi utilizat împreună cu majoritatea medicamentelor. Vă rugăm să spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului despre toate medicamentele pe care le luaţi sau le-aţi luat recent. Acestea includ medicamente eliberate cu sau fără prescripţie medicală şi suplimente din plante.

Utilizarea TESAVEL cu alimente şi băuturi

Puteţi utiliza TESAVEL cu sau fără alimente şi băuturi.

Sarcina şi alăptarea

Femeile gravide sau care intenţionează să rămână gravide trebuie să discute cu medicul înainte de a utiliza TESAVEL. Nu trebuie să utilizaţi TESAVEL în timpul sarcinii.

Nu se cunoaşte dacă TESAVEL trece în laptele uman. Nu trebuie să utilizaţi TESAVEL dacă alăptaţi sau intenţionaţi să alăptaţi.

Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor

Nu este de aşteptat ca TESAVEL să interfere cu capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, atunci când conduceţi vehicule şi folosiţi utilaje trebuie avut în vedere că au fost raportate ameţeală şi somnolenţă.

3. CUM SĂ UTILIZAŢI TESAVEL

Utilizaţi întotdeauna TESAVEL exact aşa cum v-a spus medicul dumneavoastră. Trebuie să discutaţi cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul dacă nu sunteţi sigur.

Doza obişnuită este:

− un comprimat filmat de 100 mg
− o singură dată pe zi
− pe cale orală

Este posibil ca medicul dumneavoastră să vă recomande TESAVEL singur sau în asociere cu anumite medicamente care scad glucoza din sânge.

Continuaţi să utilizaţi TESAVEL pentru cât timp v-a recomandat medicul dumneavoastră, pentru a continua să vă controlaţi valoarea glucozei din sânge.

Dieta şi exerciţiile fizice pot ajuta organismul dumneavoastră să îşi utilizeze mai bine glucoza din sânge. Este important ca, pe durata tratamentului cu TESAVEL, să respectaţi programul de dietă, exerciţii fizice şi scădere în greutate care v-a fost recomandat de către medicul dumneavoastră.

Dacă utilizaţi mai mult decât trebuie din TESAVEL

Dacă utilizaţi o doză de TESAVEL mai mare decât doza care v-a fost recomandată, contactaţi imediat medicul.

Dacă uitaţi să utilizaţi TESAVEL

Dacă uitaţi o doză, utilizaţi-o imediat ce vă amintiţi. Dacă nu vă amintiţi până când a venit momentul să utilizaţi doza următoare, lăsaţi doza uitată şi continuaţi orarul obişnuit de administrare. Nu utilizaţi o doză dublă de TESAVEL.

4. REACŢII ADVERSE POSIBILE

Ca toate medicamentele, TESAVEL poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele.

Reacţii adverse foarte frecvente (apar la mai mult de 1 din 10 pacienţi)

Reacţii adverse frecvente (apar la mai puţin de 1 din 10, dar la mai mult de 1 din 100 pacienţi)

Reacţii adverse mai puţin frecvente (apar la mai puţin de 1 din 100, dar la mai mult de 1 din 1000 pacienţi)

Unii pacienţi au prezentat următoarele reacţii adverse după adăugarea sitagliptinului la tratamentul cu metformin:

Frecvente: greaţă

Mai puţin frecvente: scădere în greutate, lipsa poftei de mâncare, dureri abdominale, diaree, valoare mică a glucozei în sânge, stare de ameţeală.

Unii pacienţi au prezentat disconfort gastric atunci când au început să utilizeze împreună sitagliptin şi metformin.

Unii pacienţi au prezentat următoarele reacţii adverse în timpul tratamentului cu TESAVEL în asociere cu o sulfoniluree:

Frecvente: valoare mică a glucozei în sânge

Unii pacienţi au prezentat următoarele reacţii adverse în timpul tratamentului cu TESAVEL în asociere cu o sulfoniluree şi metformin:

Foarte frecvente: valoare mică a glucozei în sânge

Frecvente: constipaţie

Unii pacienţi au prezentat următoarele reacţii adverse în timpul tratamentului cu TESAVEL şi pioglitazonă:

Frecvente: valoare mică a glucozei în sânge şi flatulenţă. În plus, unii pacienţi au raportat umflarea piciorului în timp ce utilizau TESAVEL şi pioglitazonă. Aceste reacţii adverse pot fi observate cu sitagliptin şi oricare glitazonă (de exemplu rosiglitazonă).

Unii pacienţi au prezentat următoarele reacţii adverse în timpul tratamentului cu TESAVEL în asociere cu rosiglitazonă şi metformin:

Frecvente: durere de cap, tuse, diaree, vărsături, valoare mică a glucozei în sânge, infecţii fungice la nivelul pielii, infecţii ale tractului respirator superior, umflarea mâinilor şi picioarelor.

Unii pacienţi au prezentat următoarele reacţii adverse în timpul tratamentului cu TESAVEL în asociere cu insulină (cu sau fără metformin):

Frecvente: dureri de cap, valoare mică a glucozei în sânge şi stare gripală

Mai puţin frecvente: senzaţie de gură uscată, constipaţie

Unii pacienţi au prezentat următoarele reacţii adverse în timpul tratamentului numai cu TESAVEL:

Frecvente: valoare mică a glucozei în sânge, dureri de cap

Mai puţin frecvente: ameţeli, constipaţie

În plus, unii pacienţi au raportat următoarele reacţii adverse în timpul utilizării TESAVEL:

Frecvente: infecţii ale tractului respirator superior, nas înfundat cu secreţii şi gât inflamat, osteoartrită, durere a mâinii sau piciorului.

În timpul experienţei după punerea pe piaţă au fost raportate, de asemenea, următoarele reacţii adverse (cu frecvenţă necunoscută): reacţii alergice, care pot fi grave, incluzând erupţii trecătoare pe piele, urticarie şi tumefierea feţei, buzelor, limbii şi faringelui, care pot determina dificultate în respiraţie sau la înghiţire. Dacă prezentaţi o reacţie alergică, încetaţi să utilizaţi TESAVEL şi contactaţi-l imediat pe medicul dumneavoastră. Medicul dumneavoastră poate să prescrie o medicaţie pentru a vă trata reacţia alergică şi un tratament diferit pentru diabetul zaharat. De asemenea, a fost raportată inflamaţia pancreasului.

Dacă vreuna dintre reacţiile adverse devine gravă sau dacă observaţi orice reacţie adversă nemenţionată în acest prospect, vă rugăm să spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului.

5. CUM SE PĂSTREAZĂ TESAVEL

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.

Nu utilizaţi TESAVEL după data de expirare înscrisă pe blister sau pe cutie. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective.

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

Medicamentele nu trebuie aruncate pe calea apei menajere sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum să eliminaţi medicamentele care nu vă mai sunt necesare. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului.

6. INFORMAŢII SUPLIMENTARE

Ce conţine TESAVEL

- Substanţa activă este sitagliptin. Fiecare comprimat filmat conţine fosfat de sitagliptin monohidrat, echivalent cu 50 mg sitagliptin.

- Celelalte componente sunt: celuloză microcristalină (E460), hidrogenofosfat de calciu, anhidru (E341), croscarmeloză sodică (E468), stearat de magneziu (E470b) şi stearil fumarat de sodiu. Filmul comprimatului conţine: polivinil alcool, macrogol 3350, talc (E553b), dioxid de titan (E171), oxid roşu de fer (E172) şi oxid galben de fer (E172).

Cum arată TESAVEL şi conţinutul ambalajului

Comprimat rotund, de culoare bej deschis, cu inscripţia „112” pe una dintre feţe.

Blistere opace (PVC/PE/PVDC şi aluminiu). Cutii cu 14, 28, 56, 84 sau 98 comprimate filmate şi 50 x 1 comprimate filmate în blistere perforate pentru eliberarea unei unităţi dozate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă şi producătorul

Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă este:

Merck Sharp & Dohme Ltd.

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Marea Britanie

Producătorul este:

Merck Sharp & Dohme (Italia) S.p.A.

Via Emilia, 21

27100 - Pavia

Italia

Pentru orice informaţii despre acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentanţii locali ai deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă.

Belgique/België/Belgien

Merck Sharp & Dohme B.V.

Succursale belge/Belgisch bijhuis

Tél/Tel: +32 (0) 800 38693

MSDBelgium_info@merck.com

Luxembourg/Luxemburg

Merck Sharp & Dohme B.V.

Succursale belge/Belgisch bijhuis

Tél: +32 (0) 800 38693

MSDBelgium_info@merck.com

България

Мерк Шарп и Доум България ЕООД

Тел.: +359 2 819 3740

info-msdbg@merck.com

Magyarország

MSD Magyarország Kft.

Tel.: +361 888 53 00

hungary_msd@merck.com

Česká republika

Merck Sharp & Dohme IDEA, Inc., org. sl.

Tel.: +420 233 010 111

msd_cr@merck.com

Malta

Merck Sharp & Dohme (Middle East) Limited

Tel: +357 22866700

Info_cyprus@merck.com

Ċipru

Danmark

Merck Sharp & Dohme

Tlf: +45 43 28 77 66

dkmail@merck.com

Nederland

Merck Sharp & Dohme BV

Tel: +31 (0) 23 5153153

msdbvnl@merck.com

Deutschland

MSD SHARP & DOHME GMBH

Tel: +49 (0) 89 4561 2612

Infocenter@msd.de

Norge

MSD (Norge) AS

Tlf: +47 32 20 73 00

msdnorge@msd.no

Eesti

Merck Sharp & Dohme OÜ

Tel.: +372 613 9750

msdeesti@merck.com

Österreich

Merck Sharp & Dohme G.m.b.H.

Tel: +43 (0) 1 26 044

msd-medizin@merck.com

Eλλάδα

BIANEΞ Α.Ε

Τηλ: +3 0210 80091 11

Mailbox@vianex.gr

Polska

MSD Polska Sp. z o.o.

Tel.: +48 22 549 51 00

msdpolska@merck.com

España

Laboratorios Almirall, S.A.

Tel: +34 93 291 30 00

comercial@almirall.es

Portugal

Merck Sharp & Dohme, Lda

Tel: +351 21 4465700

informacao_doente@merck.com

France

Laboratoires Merck Sharp & Dohme – Chibret

Tél: +33 (0) 1 47 54 87 00

contact@msd-france.com

România

Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.

Tel: + 4021 529 29 00

msdromania@merck.com

Ireland

Merck Sharp and Dohme Ireland (Human Health) Limited

Tel: +353 (0)1 2998700

medinfo_ireland@merck.com

Slovenija

Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o.

Tel: + 386 1 5204201

msd_slovenia@merck.com

Ísland

Icepharma hf.

Sími: +354 540 8000

ISmail@merck.com

Slovenská republika

Merck Sharp & Dohme IDEA, Inc.

Tel.: +421 2 58282010

msd_sk@merck.com

Ιtalia

Addenda Pharma S.r.l.

Tel.: +39 06 91393303

info@addenda.it

Suomi/Finland

MSD Finland Oy

Puh/Tel: +358 (0) 9 804650

info@msd.fi

Κύπρος

Merck Sharp & Dohme (Middle East) Limited

Τηλ: +357 22866700

info_cyprus@merck.com

Sverige

Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB

Tel: +46 (0) 8 626 14 00

medicinskinfo@merck.com

Latvija

SIA “Merck Sharp & Dohme Latvija”

Tel: +371 67364 224

msd_lv@merck.com

United Kingdom

Merck Sharp and Dohme Limited

Tel: +44 (0) 1992 467272

medinfo_uk@merck.com

Lietuva

UAB “Merck Sharp & Dohme”

Tel.: +370 5 278 02 47

msd_lietuva@merck.com

.

Informaţii detaliate despre acest produs sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene a Medicamentelor (EMEA) web site: http://www.emea.europa.eu/.

PROSPECT: INFORMAŢII PENTRU UTILIZATOR

TESAVEL 100 mg comprimate filmate

Sitagliptin

Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să utilizaţi acest medicament.

- Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi.
- Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului.
- Acest medicament a fost prescris pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleaşi simptome cu ale dumneavoastră.
- Dacă vreuna dintre reacţiile adverse devine gravă sau dacă observaţi orice reacţie adversă nemenţionată în acest prospect, vă rugăm să-i spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului.

În acest prospect găsiţi:

1. Ce este TESAVEL şi pentru ce se utilizează

2. Înainte să utilizaţi TESAVEL

3. Cum să utilizaţi TESAVEL

4. Reacţii adverse posibile

5. Cum se păstrează TESAVEL

6. Informaţii suplimentare

1. CE ESTE TESAVEL ŞI PENTRU CE SE UTILIZEAZĂ

TESAVEL face parte dintr-o clasă de medicamente care se administrează pe cale orală, numită clasa inhibitorilor DPP-4 (inhibitori ai dipeptidil peptidazei-4), care reduce valoarea glicemiei la pacienţii cu diabet zaharat tip 2. Diabetul zaharat tip 2 este denumit şi diabet zaharat non–insulino-dependent (DZNID).

TESAVEL ajută la îmbunătăţirea valorilor insulinei după o masă şi reduce cantitatea de zahăr fabricat de organism. Este puţin probabil să determine o valoare mică a glucozei din sânge, deoarece nu acţionează când glicemia este mică. Cu toate acestea, administrarea TESAVEL în asociere cu un medicament sulfonilureic sau cu insulină poate determina o valoare mică a glucozei din sânge (hipoglicemie).

Medicul dumneavoastră v-a recomandat TESAVEL pentru a vă ajuta să scădeţi valoarea glucozei din sânge, care este prea mare din cauza diabetului de tip 2. TESAVEL poate fi utilizat singur sau în asociere cu anumite alte medicamente (insulină, metformin, sulfonilureice sau glitazone) care scad glicemia, pe care este posibil să le luaţi deja pentru diabet împreună cu alimente şi cu un program de exerciţii fizice.

Ce este diabetul zaharat tip 2?

Diabetul zaharat tip 2 este o afecţiune în care organismul nu produce suficientă insulină, iar insulina produsă de organism nu funcţionează cum ar trebui. Organismul dumneavoastră poate, de asemenea, produce prea multă glucoză. Când se întâmplă acest lucru, zahărul (glucoza) se acumulează în sânge. Aceasta poate duce la apariţia unor probleme medicale grave, cum sunt bolile de inimă, de rinichi, orbire şi amputaţie.

2. ÎNAINTE SĂ UTILIZAŢI TESAVEL

Nu utilizaţi TESAVEL

- dacă sunteţi alergic (hipersensibil) la sitagliptin sau la oricare dintre celelalte componente ale TESAVEL.

Aveţi grijă deosebită când utilizaţi TESAVEL

Spuneţi-i medicului dumneavoastră dacă aveţi sau aţi avut:

- diabet zaharat tip 1

- cetoacidoză diabetică (o complicaţie a diabetului cu zahăr crescut în sânge, scădere rapidă în greutate, greaţă sau vărsături)

- orice probleme renale sau orice probleme medicale trecute sau prezente. Dacă aveţi probleme renale, s-ar putea ca TESAVEL să nu fie medicamentul potrivit pentru dumneavoastră.

- o reacţie alergică la TESAVEL.

Dacă utilizaţi o sulfoniluree sau insulină în asociere cu TESAVEL este posibil să prezentaţi o valoare mică a glucozei din sânge. Este posibil ca medicul dumneavoastră să reducă doza medicaţiei sulfonilureice sau a insulinei.

Utilizarea altor medicamente

TESAVEL poate fi utilizat împreună cu majoritatea medicamentelor. Vă rugăm să spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului despre toate medicamentele pe care le luaţi sau le-aţi luat recent. Acestea includ medicamente eliberate cu sau fără prescripţie medicală şi suplimente din plante.

Utilizarea TESAVEL cu alimente şi băuturi

Puteţi utiliza TESAVEL cu sau fără alimente şi băuturi.

Sarcina şi alăptarea

Femeile gravide sau care intenţionează să rămână gravide trebuie să discute cu medicul înainte de a utiliza TESAVEL. Nu trebuie să utilizaţi TESAVEL în timpul sarcinii.

Nu se cunoaşte dacă TESAVEL trece în laptele uman. Nu trebuie să utilizaţi TESAVEL dacă alăptaţi sau intenţionaţi să alăptaţi.

Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor

Nu este de aşteptat ca TESAVEL să interfere cu capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, atunci când conduceţi vehicule şi folosiţi utilaje trebuie avut în vedere că au fost raportate ameţeală şi somnolenţă.

3. CUM SĂ UTILIZAŢI TESAVEL

Utilizaţi întotdeauna TESAVEL exact aşa cum v-a spus medicul dumneavoastră. Trebuie să discutaţi cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul dacă nu sunteţi sigur.

Doza obişnuită este:

− un comprimat filmat de 100 mg
− o singură dată pe zi
− pe cale orală

Este posibil ca medicul dumneavoastră să vă recomande TESAVEL singur sau în asociere cu anumite medicamente care scad glucoza din sânge.

Continuaţi să utilizaţi TESAVEL pentru cât timp v-a recomandat medicul dumneavoastră, pentru a continua să vă controlaţi valoarea glucozei din sânge.

Dieta şi exerciţiile fizice pot ajuta organismul dumneavoastră să îşi utilizeze mai bine glucoza din sânge. Este important ca, pe durata tratamentului cu TESAVEL, să respectaţi programul de dietă, exerciţii fizice şi scădere în greutate care v-a fost recomandat de către medicul dumneavoastră.

Dacă utilizaţi mai mult decât trebuie din TESAVEL

Dacă utilizaţi o doză de TESAVEL mai mare decât doza care v-a fost recomandată, contactaţi imediat medicul.

Dacă uitaţi să utilizaţi TESAVEL

Dacă uitaţi o doză, utilizaţi-o imediat ce vă amintiţi. Dacă nu vă amintiţi până când a venit momentul să utilizaţi doza următoare, lăsaţi doza uitată şi continuaţi orarul obişnuit de administrare. Nu utilizaţi o doză dublă de TESAVEL.

4. REACŢII ADVERSE POSIBILE

Ca toate medicamentele, TESAVEL poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele.

Reacţii adverse foarte frecvente (apar la mai mult de 1 din 10 pacienţi)

Reacţii adverse frecvente (apar la mai puţin de 1 din 10, dar la mai mult de 1 din 100 pacienţi)

Reacţii adverse mai puţin frecvente (apar la mai puţin de 1 din 100, dar la mai mult de 1 din 1000 pacienţi)

Unii pacienţi au prezentat următoarele reacţii adverse după adăugarea sitagliptinului la tratamentul cu metformin:

Frecvente: greaţă

Mai puţin frecvente: scădere în greutate, lipsa poftei de mâncare, dureri abdominale, diaree, valoare mică a glucozei în sânge, stare de ameţeală.

Unii pacienţi au prezentat disconfort gastric atunci când au început să utilizeze împreună sitagliptin şi metformin.

Unii pacienţi au prezentat următoarele reacţii adverse în timpul tratamentului cu TESAVEL în asociere cu o sulfoniluree:

Frecvente: valoare mică a glucozei în sânge

Unii pacienţi au prezentat următoarele reacţii adverse în timpul tratamentului cu TESAVEL în asociere cu o sulfoniluree şi metformin:

Foarte frecvente: valoare mică a glucozei în sânge

Frecvente: constipaţie

Unii pacienţi au prezentat următoarele reacţii adverse în timpul tratamentului cu TESAVEL şi pioglitazonă:

Frecvente: valoare mică a glucozei în sânge şi flatulenţă. În plus, unii pacienţi au raportat umflarea piciorului în timp ce utilizau TESAVEL şi pioglitazonă. Aceste reacţii adverse pot fi observate cu sitagliptin şi oricare glitazonă (de exemplu rosiglitazonă).

Unii pacienţi au prezentat următoarele reacţii adverse în timpul tratamentului cu TESAVEL în asociere cu rosiglitazonă şi metformin:

Frecvente: durere de cap, tuse, diaree, vărsături, valoare mică a glucozei în sânge, infecţii fungice la nivelul pielii, infecţii ale tractului respirator superior, umflarea mâinilor şi picioarelor.

Unii pacienţi au prezentat următoarele reacţii adverse în timpul tratamentului cu TESAVEL în asociere cu insulină (cu sau fără metformin):

Frecvente: dureri de cap, valoare mică a glucozei în sânge şi stare gripală

Mai puţin frecvente: senzaţie de gură uscată, constipaţie

Unii pacienţi au prezentat următoarele reacţii adverse în timpul tratamentului numai cu TESAVEL:

Frecvente: valoare mică a glucozei în sânge, dureri de cap

Mai puţin frecvente: ameţeli, constipaţie

În plus, unii pacienţi au raportat următoarele reacţii adverse în timpul utilizării TESAVEL:

Frecvente: infecţii ale tractului respirator superior, nas înfundat cu secreţii şi gât inflamat, osteoartrită, durere a mâinii sau piciorului.

În timpul experienţei după punerea pe piaţă au fost raportate, de asemenea, următoarele reacţii adverse (cu frecvenţă necunoscută): reacţii alergice, care pot fi grave, incluzând erupţii trecătoare pe piele, urticarie şi tumefierea feţei, buzelor, limbii şi faringelui, care pot determina dificultate în respiraţie sau la înghiţire. Dacă prezentaţi o reacţie alergică, încetaţi să utilizaţi TESAVEL şi contactaţi-l imediat pe medicul dumneavoastră. Medicul dumneavoastră poate să prescrie o medicaţie pentru a vă trata reacţia alergică şi un tratament diferit pentru diabetul zaharat. De asemenea, a fost raportată inflamaţia pancreasului.

Dacă vreuna dintre reacţiile adverse devine gravă sau dacă observaţi orice reacţie adversă nemenţionată în acest prospect, vă rugăm să spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului.

5. CUM SE PĂSTREAZĂ TESAVEL

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.

Nu utilizaţi TESAVEL după data de expirare înscrisă pe blister sau pe cutie. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective.

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

Medicamentele nu trebuie aruncate pe calea apei menajere sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum să eliminaţi medicamentele care nu vă mai sunt necesare. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului.

6. INFORMAŢII SUPLIMENTARE

Ce conţine TESAVEL

- Substanţa activă este sitagliptin. Fiecare comprimat filmat conţine fosfat de sitagliptin monohidrat, echivalent cu 100 mg sitagliptin.

- Celelalte componente sunt: celuloză microcristalină (E460), hidrogenofosfat de calciu, anhidru (E341), croscarmeloză sodică (E468), stearat de magneziu (E470b) şi stearil fumarat de sodiu. Filmul comprimatului conţine: polivinil alcool, macrogol 3350, talc (E553b), dioxid de titan (E171), oxid roşu de fer (E172) şi oxid galben de fer (E172).

Cum arată TESAVEL şi conţinutul ambalajului

Comprimat rotund, de culoare bej, cu inscripţia „277” pe una dintre feţe.

Blistere opace (PVC/PE/PVDC şi aluminiu). Cutii cu 14, 28, 56, 84 sau 98 comprimate filmate şi 50 x 1 comprimate filmate în blistere perforate pentru eliberarea unei unităţi dozate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă şi producătorul

Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă este:

Merck Sharp & Dohme Ltd.

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Marea Britanie

Producătorul este:

Merck Sharp & Dohme (Italia) S.p.A.

Via Emilia, 21

27100 - Pavia

Italia

Pentru orice informaţii despre acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentanţii locali ai deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă.

Belgique/België/Belgien

Merck Sharp & Dohme B.V.

Succursale belge/Belgisch bijhuis

Tél/Tel: +32 (0) 800 38693

MSDBelgium_info@merck.com

Luxembourg/Luxemburg

Merck Sharp & Dohme B.V.

Succursale belge/Belgisch bijhuis

Tél: +32 (0) 800 38693

MSDBelgium_info@merck.com

България

Мерк Шарп и Доум България ЕООД

Тел.: +359 2 819 3740

info-msdbg@merck.com

Magyarország

MSD Magyarország Kft.

Tel.: +361 888 53 00

hungary_msd@merck.com

Česká republika

Merck Sharp & Dohme IDEA, Inc., org. sl.

Tel.: +420 233 010 111

msd_cr@merck.com

Malta

Merck Sharp & Dohme (Middle East) Limited

Tel: +357 22866700

Info_cyprus@merck.com

Ċipru

Danmark

Merck Sharp & Dohme

Tlf: +45 43 28 77 66

dkmail@merck.com

Nederland

Merck Sharp & Dohme BV

Tel: +31 (0) 23 5153153

msdbvnl@merck.com

Deutschland

MSD SHARP & DOHME GMBH

Tel: +49 (0) 89 4561 2612

Infocenter@msd.de

Norge

MSD (Norge) AS

Tlf: +47 32 20 73 00

msdnorge@msd.no

Eesti

Merck Sharp & Dohme OÜ

Tel.: +372 613 9750

msdeesti@merck.com

Österreich

Merck Sharp & Dohme G.m.b.H.

Tel: +43 (0) 1 26 044

msd-medizin@merck.com

Eλλάδα

BIANEΞ Α.Ε

Τηλ: +3 0210 80091 11

Mailbox@vianex.gr

Polska

MSD Polska Sp. z o.o.

Tel.: +48 22 549 51 00

msdpolska@merck.com

España

Laboratorios Almirall, S.A.

Tel: +34 93 291 30 00

comercial@almirall.es

Portugal

Merck Sharp & Dohme, Lda

Tel: +351 21 4465700

informacao_doente@merck.com

France

Laboratoires Merck Sharp & Dohme – Chibret

Tél: +33 (0) 1 47 54 87 00

contact@msd-france.com

România

Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.

Tel: + 4021 529 29 00

msdromania@merck.com

Ireland

Merck Sharp and Dohme Ireland (Human Health) Limited

Tel: +353 (0)1 2998700

medinfo_ireland@merck.com

Slovenija

Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o.

Tel: + 386 1 5204201

msd_slovenia@merck.com

Ísland

Icepharma hf.

Sími: +354 540 8000

ISmail@merck.com

Slovenská republika

Merck Sharp & Dohme IDEA, Inc.

Tel.: +421 2 58282010

msd_sk@merck.com

Ιtalia

Addenda Pharma S.r.l.

Tel.: +39 06 91393303

info@addenda.it

Suomi/Finland

MSD Finland Oy

Puh/Tel: +358 (0) 9 804650

info@msd.fi

Κύπρος

Merck Sharp & Dohme (Middle East) Limited

Τηλ: +357 22866700

info_cyprus@merck.com

Sverige

Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB

Tel: +46 (0) 8 626 14 00

medicinskinfo@merck.com

Latvija

SIA “Merck Sharp & Dohme Latvija”

Tel: +371 67364 224

msd_lv@merck.com

United Kingdom

Merck Sharp and Dohme Limited

Tel: +44 (0) 1992 467272

medinfo_uk@merck.com

Lietuva

UAB “Merck Sharp & Dohme”

Tel.: +370 5 278 02 47

msd_lietuva@merck.com

.

Informaţii detaliate despre acest produs sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene a Medicamentelor (EMEA) web site: http://www.emea.europa.eu/.

Ai o intrebare despre acest medicament? Poti intreba aici.
Citeste si...
Diabetul zaharat un inamic invizibil de temut datorita afecţiunilor asociate Îndeamnă-i pe cei dragi să efectueze analizele periodice, să adopte un stil de viaţă echilibrat.
Diabetul zaharat - problemă de sănătate publică prioritară! Diabetul zaharat înregistrează o creştere epidemică a numărului de cazuri în România. Cum afecţiunea are implicaţii serioase din perspectiva suferinței persoanelor afectate asupra sistemului sanitar şi financiar, atât prin costurile aferente îngrijirii medicale, cât şi prin resursele necesare...
Diabetul zaharat de tip 2 este boala secolului 21 Diabetul zaharat de tip 2 este o problemă majoră de sănătate publică, cu o incidență de peste 400 de milioane de pacienți la nivel global, estimându-se o creștere de 50% în următorii 15-20 de ani.
Diabetul zaharat nu doare, complicațiile însă dor Pentru persoanele cu diabet zaharat, neuropatia diabetică, cea mai frecventă complicație severă și chiar invalidantă, poate fi considerată o altă boală. Neuropatia diabetică are consecințe grave asupra sănătății, de multe ori ireversibile, astfel că se impune o abordare intensă a acestei problematici...
Diabetul zaharat nu doare, complicațiile însă dor Pentru persoanele cu diabet zaharat, neuropatia diabetică, cea mai frecventă complicație severă și chiar invalidantă, poate fi considerată o altă boală. Neuropatia diabetică are consecințe grave asupra sănătății, de multe ori ireversibile, astfel că se impune o abordare intensă a acestei problematici...
Dr. Amorin Popa: Diabetul zaharat poate fi prevenit printr-o alimentaţie sănătoasă Preşedintele Comisiei de Diabet din cadrul Ministerul Sănătăţii, prof.univ.dr. Amorin Popa, a declarat, miercuri, că municipiul Oradea este al patrulea centru din lume evidenţiat on-line de Federaţia Internaţională de Diabet, ca fiind deosebit de activ cu ocazia Zilei Mondiale a Diabetului, după Ankara...