Cautare



ATENTIE

Aceste informatii au doar scop informativ si in niciun caz nu trebuie sa inlocuiasca recomandarea medicului sau a personalului medical autorizat. Nu trebuie sa folositi aceste informatii pentru auto-diagnostic sau auto-tratament. Medipedia nu isi asuma responsabilitatea asupra efectelor pe care le poate avea folosirea acestor informatii in alte scopuri decat au fost oferite.

SILAPO 40000UI/1,0ml
Denumire SILAPO 40000UI/1,0ml
Descriere Tratamentul anemiei simptomatice asociate cu insuficienţa renală cronică (IRC) la pacienţi adulţi, adolescenţi şi copii:Tratamentul anemiei asociate cu insuficienţă renală cronică la pacienţi adulţi, copii şi adolescenţi supuşi hemodializei şi la pacienţi adulţi supuşi dializei peritoneale , Tratamentul anemiei simptomatice severe de etiologie renală la pacienţi adulţi cu insuficienţă renală care nu sunt încă supuşi dializei ; Tratamentul anemiei şi reducerea nevoilor transfuzionale la pacienţi adulţi trataţi prin chimioterapie pentru tumori solide, limfoame maligne sau mieloame multiple, şi care prezintărisc la primirea transfuziei, după cum indică starea generală a pacientului . Silapo poate fi folosit pentru creşterea disponibilului de sânge autolog la pacienţii încadraţi întrun program de pre-donare. Decizia utilizării în această indicaţie trebuie cântărităşi în funcţie de riscul raportat de evenimente tromboembolice. Tratamentul trebuie administrat numai pacienţilor cu anemie moderată (fără deficit de fier) dacă procedurile de conservare a sângelui nu sunt disponibile sau sunt insuficiente atunci când intervenţiile chirurgicale elective majore planificate necesită volume mari de sânge (4 sau mai multe unităţi de sânge pentru femei sau 5 sau mai multe unităţi pentru bărbaţi).
Denumire comuna internationala EPOETINUM ZETA
Actiune terapeutica ALTE PREPARATE ANTIANEMICE ALTE PREPARATE ANTIANEMICE
Prescriptie S/P-RF/R
Forma farmaceutica SOL. INJ. IN SERINGA PREUMPLUTA
Concentratia 40000UI/1,0ml
Ambalaj Cutie x 4 seringi preumplute x 1 ml sol. inj.
Valabilitate ambalaj 18 luni
Volum ambalaj 1ml
Cod ATC B03XA01
Firma - Tara producatoare STADA ARZNEIMITTEL AG - GERMANIA
Autorizatie de punere pe piata STADA ARZNEIMITTEL AG - GERMANIA

Ai un comentariu sau o intrebare despre SILAPO 40000UI/1,0ml ? Intreaba pe forum:  
Nume afisat:
E-mail (optional):
Intrebare:

Introduceti codul de mai sus:



>> SILAPO 10000UI/1,0ml SOL. INJ. IN SERINGA PREUMPLUTA, 10000UI/1,0ml >> SILAPO 1000UI/0,3ml SOL. INJ. IN SERINGA PREUMPLUTA, 1000UI/0,3ml >> SILAPO 20000UI/0,5ml SOL. INJ. IN SERINGA PREUMPLUTA, 20000UI/0,5ml >> SILAPO 2000UI/0,6ml SOL. INJ. IN SERINGA PREUMPLUTA, 2000UI/0,6ml >> SILAPO 30000UI/0,75ml SOL. INJ. IN SERINGA PREUMPLUTA, 30000UI/0,75ml >> SILAPO 3000UI/0,9ml SOL. INJ. IN SERINGA PREUMPLUTA, 3000UI/0,9ml >> SILAPO 40000UI/1,0ml SOL. INJ. IN SERINGA PREUMPLUTA, 40000UI/1,0ml >> SILAPO 4000UI/0,4ml SOL. INJ. IN SERINGA PREUMPLUTA, 4000UI/0,4ml >> SILAPO 5000UI/0,5ml SOL. INJ. IN SERINGA PREUMPLUTA, 5000UI/0,5ml >> SILAPO 6000UI/0,6ml SOL. INJ. IN SERINGA PREUMPLUTA, 6000UI/0,6ml
Prospect si alte informatii despre SILAPO 40000UI/1,0ml, sol. inj. in seringa preumpluta       

ANEXA IREZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Silapo 1000 UI/0,3 ml soluţie injectabilă în seringă preumplută

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂŞI CANTITATIVĂ

1 seringă preumplută cu 0,3 ml soluţie injectabilă conţine 1000 unităţi internaţionale (UI) epoetinăzeta* (eritropoietină umană recombinantă). Soluţia conţine 3333 UI epoetină zeta/ml.

*Eritropoietină umană recombinantă produsă prin tehnologie ADN recombinant pe linii de celule ovariene de hamster chinezesc (OHC).

Excipient:

Fiecare seringă preumplută conţine 0,15 mg fenilalanină.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Soluţie injectabilă în seringă preumplută. Soluţie limpede, incoloră.

4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice

−-Tratamentul anemiei simptomatice asociate cu insuficienţa renală cronică (IRC) la pacienţi adulţi, adolescenţi şi copii:

  1. oTratamentul anemiei asociate cu insuficienţă renală cronică la pacienţi adulţi, copii şi adolescenţi supuşi hemodializei şi la pacienţi adulţi supuşi dializei peritoneale (vezi pct. 4.4).

  2. oTratamentul anemiei simptomatice severe de etiologie renală la pacienţi adulţi cu insuficienţă renală care nu sunt încă supuşi dializei (vezi pct. 4.4).

−Tratamentul anemiei şi reducerea nevoilor transfuzionale la pacienţi adulţi trataţi prin chimioterapie pentru tumori solide, limfoame maligne sau mieloame multiple, şi care prezintărisc la primirea transfuziei, după cum indică starea generală a pacientului (de exemplu: statusul cardiovascular, anemia preexistentă la începutul tratamentului prin chimioterapie).

−Silapo poate fi folosit pentru creşterea disponibilului de sânge autolog la pacienţii încadraţi întrun program de pre-donare. Decizia utilizării în această indicaţie trebuie cântărităşi în funcţie de riscul raportat de evenimente tromboembolice. Tratamentul trebuie administrat numai pacienţilor cu anemie moderată (fără deficit de fier) dacă procedurile de conservare a sângelui nu sunt disponibile sau sunt insuficiente atunci când intervenţiile chirurgicale elective majore planificate necesită volume mari de sânge (4 sau mai multe unităţi de sânge pentru femei sau 5 sau mai multe unităţi pentru bărbaţi).

4.2 Doze şi mod de administrare

Tratamentul cu Silapo trebuie să fie iniţiat sub supravegherea unui medic cu experienţă în abordarea terapeutică a pacienţilor cu indicaţiile menţionate mai sus.

Tratamentul anemiei simptomatice la pacienţi adulţi, adolescenţi şi copii cu insuficienţă renală

cronică

La pacienţii cu insuficienţă renală cronică, medicamentul se administrează pe cale intravenoasă (vezi pct. 4.4).

Concentraţia ţintă a hemoglobinei este cuprinsă între 10 şi 12 g/dl (6,2–7,5 mmol/l), cu excepţia copiilor şi adolescenţilor la care concentraţia hemoglobinei trebuie să fie cuprinsă între 9,5 şi 11 g/dl (5,9–6,8 mmol/l). Nu trebuie depăşită limita superioară a concentraţiei-ţintă a hemoglobinei.

Simptomele de anemie şi sechelele acesteia pot varia în funcţie de vârstă, sex şi complicaţiile generale ale bolii; se impune evaluarea, de către medic, a evoluţiei clinice şi stării fiecărui pacient. Silapo trebuie administrat pe cale intravenoasă pentru a creşte concentraţia hemoglobinei până la valori care să nu depăşească 12 g/dl (7,5 mmol/l). Datorită variabilităţii intra-individuale, se pot observa ocazional valori ale hemoglobinei individuale care depăşesc sau sunt inferioare valorilor dorite ale hemoglobinei pentru un anumit pacient. Variabilitatea valorilor hemoglobinei trebuie controlată prin ajustarea dozei, luând în considerare un interval ţintăal hemoglobinei cuprins între 10 g/dl (6,2 mmol/l) şi 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Trebuie evitată menţinerea pentru o periodă lungă de timp a concentraţiei hemoglobinei peste 12 g/dl; sunt descrise mai jos ghidurile pentru ajustarea corespunzătoare a dozei când se observă valori ale hemoglobinei mai mari de 12 g/dl (7,5 mmol/l). Trebuie evitată o creştere a hemoglobinemiei mai mare de 2 g/dl (1,25 mmol/l) pe o perioadă de patru săptămâni. Dacă acest lucru se întâmplă, trebuie efectuată ajustarea corectăa dozelor, aşa cum se recomandă.

Pacienţii trebuie atent monitorizaţi pentru a se asigura că se utilizeazăcea mai mică doză aprobată de Silapo pentru a se obţine controlul adecvat al simptomelor anemiei.

La pacienţii cu insuficienţă renală cronicăşi boală cardiacă ischemică manifestăclinic sau insuficienţăcardiacă congestivă, concentraţia de hemoglobină pe durata fazei de întreţinere trebuie să nu depăşească limita superioară a concentraţiei-ţintă a hemoglobinei.

Pacienţi adulţi supuşi hemodializei Tratamentul se efectuează în două etape:

  1. Faza de corecţie: 50 UI/kg de 3 ori pe săptămână pe cale intravenoasă. Când este necesar, ajustări ale dozei trebuie să se facăîn etape de minimum patru săptămâni. În fiecare etapă, creşterile sau reducerile dozei trebuie să fie de 25 UI/kg de 3 ori pe săptămână.

  2. Faza de întreţinere: doza trebuie ajustată pentru a menţine valoarea ţintă a hemoglobinei (Hb): Hb între 10 şi 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Doza săptămânală totală recomandată este între 75 şi 300 UI/kg pe cale intravenoasă.

Datele clinice disponibile sugerează faptul că pacienţii cu valoare iniţială foarte mică de hemoglobină(< 6 g/dl sau < 3,75 mmol/l) pot necesita doze mai mari de întreţinere decât pacienţii cu anemie mai puţin severă (Hb > 8 g/dl sau > 5 mmol/l).

Pacienţi copii şi adolescenţi supuşi hemodializei Tratamentul se efectuează în două etape:

  1. Faza de corecţie: 50 UI/kg, de 3 ori pe săptămână, pe cale intravenoasă. Când este necesar, ajustări ale dozei trebuie să se facă în etape de 25 UI/kg de 3 ori pe săptămână, la intervale de minimum 4 săptămâni, până la atingerea obiectivului terapeutic dorit.

  2. Faza de întreţinere: doza trebuie ajustată pentru a menţine valoarea ţintăa hemoglobinei (Hb): Hb între 9,5 şi 11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l).

În general, copiii şi adolescenţi cu greutate corporală sub 30 kg necesită doze mai mari de întreţinere decât copiii cu greutate corporală peste 30 kg şi adulţii. Următoarele doze de întreţinere au fost observate în studii clinice după 6 luni de tratament.

Doză (UI/kg de 3 ori pe săptămână)
Greutate (kg) Doza mediană Doza obişnuită de întreţinere
< 10 100 75-150
10-30 75 60-150
> 30 33 30-100

Datele clinice disponibile sugerează faptul că pacienţii cu valoare iniţială foarte mică de hemoglobină(< 6,8 g/dl sau < 4,25 mmol/l) pot necesita doze mai mari de întreţinere decât pacienţii a căror valoare iniţială de hemoglobină este mai mare ( > 6,8 g/dl sau > 4,25 mmol/l).

Pacienţi adulţi supuşi dializei peritoneale Tratamentul se efectuează în două etape:

  1. Faza de corecţie: doză iniţială de 50 UI/kg de 2 ori pe săptămână pe cale intravenoasă.

  2. Faza de întreţinere: doza trebuie ajustată pentru a menţine valoarea ţintăa hemoglobinei (Hb): Hb între 10 şi 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Doza de întreţinere între 25 şi 50 UI/kg de 2 ori pe săptămână în 2 doze egale.

Pacienţi adulţi cu insuficienţă renală care nu sunt încă supuşi dializei

Tratamentul se efectuează în două etape:

  1. Faza de corecţie: doză iniţială de 50 UI/kg de 3 ori pe săptămână pe cale intravenoasă, urmatădacă este necesar de o creştere a dozei cu 25 UI/kg de 3 ori pe săptămână, până la atingerea obiectivului terapeutic dorit (această creştere trebuie făcutăîn etape la intervale de minimum patru săptămâni).

  2. Faza de întreţinere: doza trebuie ajustată pentru a menţine valoarea ţintăa hemoglobinei (Hb): Hb între 10 şi 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Doza de întreţinere între 17 şi 33 UI/kg de 3 ori pe săptămână pe cale intravenoasă.

Doza maximă trebuie să nu depăşească 200 UI/kg de 3 ori pe săptămână.

Tratamentul pacienţilor cu anemie indusă de chimioterapie

Silapo trebuie administratăpe cale subcutanată la pacienţii cu anemie (de exemplu cu concentraţia hemoglobinei ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l). Simptomele de anemie şi sechelele acesteia pot varia în funcţie de vârstă, sex şi complicaţiile generale ale bolii; se impune evaluarea, de către medic, a evoluţiei clinice şi stării fiecărui pacient.

Datorită variabilităţii intra-individuale, se pot observa ocazional valori ale hemoglobinei individuale care depăşesc sau sunt inferioare valorilor dorite ale hemoglobinei pentru un anumit pacient. Variabilitatea valorilor hemoglobinei trebuie controlată prin ajustarea dozei, luând în considerare un interval ţintăal hemoglobinei cuprins între 10 g/dl (6,2 mmol/l) şi 12 g/dl (7,5 mmol/l). Trebuie evitată menţinerea pentru o perioadă lungă de timp a concentraţiei hemoglobinei peste 12 g/dl (7,5 mmol/l); sunt descrise mai jos ghidurile pentru ajustarea corespunzătoare a dozei când se observăvalori ale hemoglobinei mai mari de 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Pacienţii trebuie atent monitorizaţi pentru a se asigura că se utilizeazăcea mai mică doză aprobată de Silapo pentru a se obţine controlul adecvat al simptomelor anemiei.

Tratamentul cu Silapo trebuie continuat încă o lună după încheierea chimioterapiei.

Doza iniţialăeste de 150 UI/kg, administrată subcutanat de 3 ori pe săptămână. Alternativ, Silapo poate fi administrat subcutanat, sub forma unei singure doze iniţiale de 450 UI/kg o dată pe săptămână.

Dacă, după 4 săptămâni de tratament, valoarea hemoglobinei a crescut cu cel puţin 1 g/dl (0,62 mmol/l) sau numărul de reticulocite a crescut ≥ 40000 celule/µl peste valoarea iniţială, trebuie continuată administrarea dozei stabilite (150 UI/kg de 3 ori pe săptămână sau 450 UI/kg o dată pe săptămână). Dacă valoarea hemoglobinei a crescut < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l), iar numărul de reticulocite a crescut cu < 40000 celule/µl peste valoarea iniţială, doza trebuie mărită la 300 UI/kg de 3 ori pe săptămână. Dacă, după încă 4 săptămâni de tratament la 300 UI/kg de 3 ori pe săptămână, valoarea hemoglobinei a crescut ≥ 1 g/dl (0,62 mmol/l) sau numărul de reticulocite a crescut ≥ 40000 celule/µl, trebuie continuată administrarea unei doze de 300 UI/kg de 3 ori pe săptămână. Totuşi, dacăvaloarea hemoglobinei a crescut < 1 g/dl (0,62 mmol/l), iar numărul de reticulocite a crescut < 40000 celule/µl peste valoarea iniţială, este puţin probabil să apară un răspuns terapeutic şi tratamentul trebuie întrerupt.

Schema de dozaj recomandată este descrisă în următoarea diagramă:

150 UI/kg de 3 ori pe săptămânăsau 450 UI/kg o dată pe săptămână

pentru 4 săptămâni

Creşterea numărului reticulocitelor ≥ 40000/µl Creşterea numărului reticulocitelor < 40000/µl sau creşterea Hb ≥ 1 g/dl şi creşterea Hb < 1 g/dl

Hb ţintă300 UI/kg (între 10 şi 12 g/dl) de 3 ori pe săptămânătimp de 4 săptămâni

Creşterea numărului reticulocitelor ≥ 40000/µl sau creşterea Hb ≥ 1 g/dl

Creşterea numărului reticulocitelor < 40000/µl şi creşterea Hb < 1 g/dl

Oprirea tratamentului

După ce s-a atins obiectivul terapeutic pentru fiecare pacient în parte, doza trebuie redusă cu 25 pânăla 50% pentru a menţine hemoglobina la valoarea respectivă. Trebuie avută în vedere o ajustare treptată adecvată a dozei.

Ajustarea dozei Dacă creşterea valorii hemoglobinei este > 2 g/dl (> 1,25 mmol/l) pe lună, doza de Silapo trebuie redusă cu aproximativ 25-50%. Dacă valoarea hemoglobinei depăşeşte 12 g/dl (7,5 mmol/l), tratamentul trebuie întrerupt până la scăderea acesteia la 12 g/dl (7,5 mmol/l) sau sub această valoare, iar apoi tratamentul cu Silapo se reinstituie la o dozăcu 25% mai mică decât doza anterioară.

Pacienţi care urmează a fi supuşi unei intervenţii chirurgicale încadraţi în programe de predonare de sânge autolog

Silapo se administrează pe cale intravenoasă.

În momentul donării sângelui, Silapo este administrat la sfârşitului procedurii de donare.

Pacienţilor cu anemie uşoară (valoarea hematocritului cuprinsă între 33 şi 39%), care necesită o cantitate de ≥ 4 unităţi de sânge predonat, trebuie să li se administreze Silapo în doză de 600 UI/kg de 2 ori pe săptămână timp de 3 săptămâni înainte de intervenţia chirurgicală.

Tuturor pacienţilor cărora li se administrează Silapo trebuie să li se administreze pe tot parcursul tratamentului suplimente adecvate de fier (de exemplu: 200 mg fier elemental administrat zilnic pe cale orală). Suplimentarea fierului trebuie iniţiată cât mai curând posibil, chiar cu câteva săptămâni înainte de iniţierea recoltării de sânge autolog, pentru a se realiza rezerve mari de fier înainte de începerea tratamentului cu Silapo.

Mod de administrare

Injectare intravenoasă Doza trebuie injectată lent pe o durată de cel puţin 1-5 minute, în funcţie de doza totală. La pacienţii hemodializaţi doza se poate administra în bolus în timpul şedinţei de dializă, printr-o cale adecvată de acces venos din cateterul de dializă. Alternativ, injecţia poate fi administrată la sfârşitul şedinţei de dializă prin acul fistulei, urmată de o spălare cu 10 ml soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) pentru a asigura o curăţire a tubului şi a garanta penetrarea medicamentului în circulaţie.

În cazul pacienţilor care reacţionează la tratament prin simptome pseudo-gripale, este preferabilă o injectare mai lentă.

Silapo nu trebuie administrat prin perfuzie intravenoasă. Silapo nu trebuie amestecat cu alte medicamente (vezi pct. 6.2).

Injectare subcutanată
În general, nu trebuie depăşit volumul maxim de 1 ml per loc de injectare. În cazul volumelor mai mari, se aleg mai multe locuri de injectare.

Injectarea se face la nivelul membrelor sau peretelui abdominal anterior. La pacienţii cu insuficienţă renală cronică, Silapo nu trebuie administrat subcutanat, ci pe cale intravenoasă (vezi pct. 4.4 – Pacienţi cu insuficienţă renală cronică).

4.3 Contraindicaţii

− Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi. − Nu trebuie administrat Silapo sau orice alt tip de eritropoietină la pacienţii care dezvoltă aplazia

pură a celulelor roşii (APCR) ulterior tratamentului cu orice tip de eritropoietină (vezi pct. 4.4). − Hipertensiune arterială inadecvat controlată terapeutic. − În cazul indicaţiei de “creştere a disponibilului de sânge autolog”: infarct miocardic sau accident

vascular cerebral în luna precedentă tratamentului, angină pectorală instabilă sau risc crescut de tromboză venoasă profundă, cum este cazul celor cu antecedente de boală tromboembolicăvenoasă.

− Pacienţilor cărora din oricare motiv nu li se poate administra profilaxie antitrombotică adecvată.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Informaţii generale

Tensiunea arterială poate creşte în timpul tratamentului cu Silapo, similar tuturor pacienţilor cărora li se administrează tratament cu eritropoietină. Tensiunea arterială trebuie monitorizată îndeaproape şi controlată în mod corespunzător la iniţierea şi în timpul tratamentului cu Silapo, atât în cazul pacienţilor cărora li se administrează tratament cu epoetină pentru prima dată, cât şi la pacienţii cărora li s-a administrat deja acest tratament .Poate fi necesară iniţierea sau intensificarea tratamentului antihipertensiv. Dacă tensiunea arterială nu poate fi controlată, tratamentul cu Silapo trebuie întrerupt.

De asemenea, Silapo trebuie să fie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu antecedente de acces epileptic şi insuficienţă hepatică cronică.

În timpul tratamentului cu Silapo poate să apară o creştere moderată, dependentă de doză, a numărului de trombocite, în intervalul valorilor normale. Aceasta regresează în timpul continuării tratamentului. Se recomandă ca numărul de trombocite să fie monitorizat periodic în timpul primelor 8 săptămâni de tratament.

Toate celelalte cauze ale anemiei (deficit de fier, hemoliză, pierderi de sânge, deficit de vitamina B12 – sau de acid folic) trebuie luate în considerare şi tratate înainte de iniţierea tratamentului şi în timpul tratamentului cu Silapo. În majoritatea cazurilor, concentraţiile feritinei din ser scad simultan cu creşterea în volum a celulelor. Pentru a garanta o reacţie optimă la eritropoietină, trebuie să se asigure depozite corespunzătoare de fier: − suplimentarea orală cu fier, de exemplu 200-300 mg pe zi (100-200 mg/zi pentru pacienţi copii

şi adolescenţi), se recomandă pentru pacienţii cu insuficienţă renală cronică ale căror valori de

feritină în ser sunt sub 100 ng/ml. − substituţia orală cu fier, de exemplu 200-300 mg pe zi, se recomandă pentru toţi pacienţii cu

cancer cu saturarea transferinei sub 20%.

Toţi aceşti factori suplimentari cauzatori ai anemiei trebuie, de asemenea, luaţi în considerare cu atenţie înainte de a se decide creşterea dozei de eritropoietină la pacienţii cu cancer.

Bunele practici în prepararea, conservarea şi utilizarea sângelui trebuie respectate întotdeauna în context perioperativ.

Acest medicament conţine fenilalanină care poate fi dăunătoare pentru persoanele cu fenilcetonurie.

Acest medicament conţine sub 1 mmol sodiu (23 mg) pe doză, adică practic “nu conţine sodiu”.

Pacienţii cu insuficienţă renală cronică

Nu există suficiente date referitoare la imunogenitate în cazul administrării subcutanate de Silapo la pacienţii care prezintă risc de apariţie a aplaziei pure a celulelor roşii (APCR) indusă de anticorpii neutralizanţi de anti-eritropoietină, adică la pacienţii cu anemie renală. Prin urmare, la pacienţii cu anemie renală, medicamentul trebuie să fie administrat pe cale intravenoasă.

La pacienţii cu insuficienţă renală cronică, menţinerea concentraţiilor hemoglobinei nu trebuie sădepăşească limita superioară a concentraţiei ţintă a hemoglobinei recomandată la punctul 4.2. În studiile clinice s-a observat un risc crescut de deces şi evenimente cardiovasculare grave când s-au administrat medicamente stimulatoare ale eritropoiezei (MSE) pentru atingerea unor valori ţintă ale hemoglobinei mai mari de 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Studiile clinice controlate nu au evidenţiat beneficii semnificative care să poată fi atribuite administrării epoetinelor, când concentraţia hemoglobinei este crescută peste valoarea necesară pentru a controla simptomele anemiei şi a evita transfuzia de sânge.

Valorile hemoglobinei trebuie măsurate regulat până când se atinge o valoare stabilă a hemoglobinei, precum şi în mod periodic, ulterior. Rata creşterii concentraţiei de hemoglobină trebuie să fie de aproximativ 1 g/dl (0,62 mmol/l) pe lunăşi nu trebuie să depăşească 2 g/dl (1,25 mmol/l) pe lună, pentru a minimiza riscul apariţiei sau agravării hipertensiunii.

Lipsa de răspuns la terapia cu eritropoietină trebuie să determine o căutare a factorilor cauzali. Aceştia includ: deficitul de fier, acid folic sau vitamina B12; intoxicaţia cu aluminiu; infecţiile intercurente, episoadele inflamatorii sau traumatice; hemoragiile oculte; hemoliza şi fibrozele măduvei osoase de orice etiologie.

S-au semnalat cazuri foarte rare de aplazie pură a celulelor roşii (APCR) indusă de anticorpii neutralizanţi de anti-eritropoietină la pacienţii cu insuficienţă renală cronică cărora li s-a administrat eritropoietină pe cale subcutanată. În cazul pacienţilor la care se manifestă o pierdere bruscă a eficacităţii tratamentului, definită prin scăderea valorii hemoglobinei (cu 1-2 g/dl pe lună), şi care prezintă o necesitate crescută de transfuzii, se va proceda la numărarea reticulocitelor şi investigarea cauzelor tipice ale lipsei de răspuns la tratament (deficit de fier, acid folic sau vitamina B12, intoxicaţie cu aluminiu, infecţii sau inflamaţii, hemoragii şi hemoliză). Dacă nu este identificată nicio cauză din cele menţionate anterior, trebuie luată în considerare o examinare a măduvei osoase pentru diagnosticarea aplaziei pure a celulelor roşii.

În cazul diagnosticării cu aplazie pură a celulelor roşii (APCR), tratamentul cu Silapo trebuie întrerupt imediat şi trebuie efectuate teste în vederea detectării anticorpilor neutralizanţi antieritropoietină. Pacienţii nu trebuie să fie trecuţi pe tratament cu o altă eritropoietină, deoarece anticorpii antieritropoietină reacţionează încrucişat cu alte tipuri de eritropoietină. Trebuie excluse alte cauze ale aplaziei pure cu celule roşii (APCR) şi instituit un tratament adecvat.

Se recomandă monitorizarea regulată a numărului de reticulocite pentru depistarea unei posibile apariţii a lipsei de eficacitate a tratamentului la pacienţii cu insuficienţă renală cronică.

În cazuri izolate a fost observată apariţia hiperkalemiei. La pacienţii cu insuficienţă renală cronică, corecţia anemiei poate duce la creşterea apetitului alimentar şi aportului de potasiu şi proteine. Dozele prescrise pentru dializă trebuie ajustate periodic pentru a menţine ureea, creatinina şi potasiul la valorile dorite. La pacienţii cu insuficienţă renală cronică, nivelul electroliţilor din ser trebuie monitorizat. Dacă se detectează o valoare crescută (sau în creştere) a potasiului în ser, trebuie luată în considerare întreruperea administrării de eritropoietină până la corectarea hiperkaliemiei.

Frecvent, este necesară o creştere a dozei de heparină în timpul hemodializei pe parcursul tratamentului cu eritropoietină, ca rezultat al creşterii în volum a celulelor. Dacăheparinizarea nu este optimă, există posibilitatea ocluziei sistemului de dializă.

Pe baza informaţiilor disponibile până în prezent, corectarea anemiei prin administrarea de eritropoietină la pacienţii adulţi cu insuficienţă renalăcare nu sunt încă supuşi dializei nu accelereazăviteza de agravare a insuficienţei renale.

Pacienţii adulţi cu cancer cu anemie simptomatică trataţi prin chimioterapie

La pacienţii cu cancer trataţi prin chimioterapie, înainte de a decide dacă tratamentul cu Silapo este adecvat (pacienţi care prezintă risc de transfuzare), trebuie luat în considerare intervalul de 2-3 săptămâni între administrarea de eritropoietinăşi apariţia celulelor roşii favorizată de eritropoietină.

Valorile hemoglobinei trebuie monitorizate îndeaproape până când se atinge o valoare stabilă a hemoglobinei, precum şi în mod periodic, ulterior. Dacă rata creşterii concentraţiei de hemoglobinădepăşeşte 2 g/dl (1,25 mmol/l) pe lună sau valoarea hemoglobinei depăşeşte 12 g/dl (7,5 mmol/l), trebuie realizată ajustarea dozei de Silapo, detaliată la pct. 4.2., pentru a minimiza riscul de apariţie a evenimentelor trombotice (vezi pct. 4.2.).

Deoarece la pacienţii cu cancer cărora li se administreazămedicamente eritropoietice (vezi pct. 4.8.) a fost observată o incidenţă crescută a evenimentelor trombotice vasculare (ETV), beneficiile administrării tratamentului cu Silapo trebuie evaluate cu atenţie în comparaţie cu acest risc, în mod special în cazul pacienţilor cu cancer care prezintă un risc crescut de apariţie a evenimentelor trombotice vasculare, cum sunt pacienţii care suferă de obezitate şi cei cu antecedente de ETV (de exemplu: tromboză venoasă profundă sau embolie pulmonară).

Pacienţi adulţi încadraţi într-un program de pre-donare a sângelui autolog

La pacienţii adulţi încadraţi într-un program de pre-donare a sângelui autolog, trebuie respectate toate atenţionările şi precauţiile speciale asociate cu programele de pre-donare a sângelui autolog, în special înlocuirea de rutină a volumului.

Potenţialul de creştere a tumorilor

Epoetinele reprezintă factori de creştere care stimulează în primul rând formarea celulelor roşii ale sângelui (eritrocitelor). Receptorii de eritropoietină pot fi exprimaţi pe suprafaţa unei varietăţi de celule tumorale. Similar tuturor factorilor de creştere, există îngrijorarea privind faptul că epoetinele ar putea stimula creşterea oricărui tip de neoplazie. În câteva studii controlate, nu s-a demonstrat căepoetinele determină îmbunătăţirea supravieţuirii globale sau scăderea riscului de progresie tumoralăla pacienţii cu anemie asociată cu cancer.

Mai multe studii clinice controlate în care au fost administrate epoetine la pacienţi cu diverse tipuri frecvente de tumori, inclusiv cancer scuamos la nivelul capului şi gâtului, cancer pulmonar şi cancer mamar, au evidenţiat o creştere inexplicabilă a mortalităţii.

În studiile clinice controlate, utilizarea epoetinei alfa şi a altor medicamente stimulatoare ale eritropoiezei (MSE) a arătat:

  • timp redus de progresie tumorală la pacienţii cu cancer avansat de cap şi gât supuşi radioterapiei, când aceste medicamente sunt administrate pentru a atinge valori ţintă ale hemoglobinei mai mari de 14 g/dl (8,7 mmol/l),

  • scurtarea supravieţuirii globale şi creşterea cazurilor de deces atribuite progresiei bolii la 4 luni, la pacienţii cu cancer mamar metastatic care au urmat chimioterapie, când aceste medicamente sunt administrate pentru a atinge valori ţintă ale hemoglobinei de 12-14 g/dl (7,5-8,7 mmol/l),

  • risc crescut de deces când aceste medicamente sunt administrate pentru a atinge valori ţintă ale hemoglobinei de 12 g/dl (7,5 mmol/l) la pacienţi cu boală malignă activă, cărora nu li s-a administrat chimioterapie şi nici radioterapie. MSE nu sunt indicate pentru a fi utilizate la această categorie de pacienţi.

Având în vedere cele de mai sus, în unele cazuri clinice, transfuzia de sânge ar trebui să fie tratamentul preferat pentru gestionarea anemiei la pacienţii bolnavi de cancer. Decizia de a administra eritropoietină recombinantă trebuie să se bazeze pe o analiză a riscurilor şi beneficiilor cu participarea fiecărui pacient, care trebuie săţină seama de contextul clinic specific. Factorii care trebuie luaţi în considerare la această analiză includ tipul tumorii şi stadiul ei, gradul de anemie, speranţa de viaţă, mediul în care este tratat pacientul şi preferinţele pacientului (vezi pct. 5.1).

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Nu există dovezi că tratamentul cu eritropoietină influenţeazămetabolizarea altor medicamente.

Totuşi, din moment ce ciclosporina este legată de eritrocite, există o interacţiune potenţială cu alte medicamente. Atunci când eritropoietina este administrată concomitent cu ciclosporina, concentraţiile plasmatice ale ciclosporinei trebuie monitorizate, iar doza de ciclosporină ajustată în funcţie de creşterea valorii hematocritului.

Nu există dovezi care să indice o interacţiune între epoetina alfa şi G-CSF sau GM-CSF cu privire la diferenţierea hematologică sau proliferarea probelor bioptice tumorale in vitro.

4.6 Sarcina şi alăptarea

Nu există studii adecvate şi controlate privind utilizarea la femeile gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3.). Prin urmare, eritropoietina trebuie administrată în timpul sarcinii şi alăptării numai dacă beneficiul potenţial justifică eventualul risc pentru făt.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Silapo nu are nici o influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Silapo este un medicament biologic. Datele obţinute din studiile clinice asupra Silapo se aliniazăprofilului de siguranţă al altor eritropoietine autorizate. Pe baza rezultatelor studiilor clinice efectuate asupra altor eritropoietine autorizate, se anticipează că aproximativ 8% din pacienţii trataţi cu eritropoietină vor prezenta reacţii adverse. Reacţiile adverse apărute în timpul tratamentului cu eritropoietină au fost observate predominant la pacienţii cu insuficienţă renală cronică sau tumori maligne preexistente. Cele mai frecvente reacţii adverse sunt cefaleea şi creşterea în funcţie de doză a tensiunii arteriale. Pot să apară crize hipertensive cu simptome asemănătoare encefalopatiei. O atenţie deosebită trebuie acordată cefaleei bruşte de tip migrenă, ca posibil semnal de avertizare.

Generale
Nu au fost descrise erupţii cutanate nespecifice asociate cu epoetina alfa. În special la începutul tratamentului, pot să apară simptome asemănătoare gripei, cum sunt cefalee, dureri articulare, senzaţie de slăbiciune, ameţeli şi oboseală.

A fost observată trombocitoză, dar apariţia acesteia este foarte rară (vezi pct.4.4).

La pacienţii cărora li se administreazămedicamente eritropoetice au fost raportate evenimente trombotice/vasculare, cum sunt: ischemie miocardică, infarct miocardic, accidente vasculare cerebrale (hemoragie cerebralăşi infarct cerebral), atacuri ischemice tranzitorii, tromboză venoasă profundă, tromboză arterială, emboli pulmonari, anevrisme, tromboză retinianăşi coagulare pe rinichi artificial.

Reacţiile de hipersensibilitate au fost rar raportate la epoetină alfa, incluzând cazuri izolate de edem angioneurotic şi reacţii anafilactice.

Eritroblastopenia mediatăde anticorpi (APSE) a fost raportată după luni până la ani de tratament cu epoetină alfa. La majoritatea acestor pacienţi, s-au observat anticorpi la eritropoetine (vezi pct. 4.3 şi 4.4).

Pacienţi adulţi, copii şi adolescenţi hemodializaţi, pacienţi adulţi care efectueză dializă peritonealăşi pacienţi adulţi cu insuficienţă renală care nu efectuează încă dializă

Cea mai frecventă reacţie adversă apărută în timpul tratamentului cu epoetină alfa este o creştere a tensiunii arteriale dependentă de doză sau agravarea hipertensiunii arteriale existente. Aceste creşteri ale tensiunii arteriale pot fi tratate cu medicamente. În plus, se recomandă monitorizarea tensiunii arteriale, în special la începutul tratamentului. De asemenea, următoarele reacţii au apărut la pacienţi, cu tensiune arterială normală sau scăzută, în mod izolat: crize hipertensive cu simptome asemănătoare encefalopatiei (de exemplu: cefalee sau stare confuzională) şi convulsii generalizate tonico-clonice, care necesită atenţia imediată a unui medic şi terapie medicală intensivă. O atenţie deosebită trebuie acordată cefaleei bruşte de tip migrenă, ca posibil semnal de avertizare.

Pot să apară tromboze de şunt, în special la pacienţii care au tendinţă la hipotensiune arterială sau care prezintă complicaţii la nivelul fistulelor arteriovenoase (de exemplu: stenoze, anevrisme etc). La aceşti pacienţi se recomandă un control prealabil al şuntului şi profilaxia trombozei, de exemplu prin administrarea de acid acetilsalicilic.

Pacienţi adulţi cu cancer şi anemie simptomatică, cărora li se administrează chimioterapie

La pacienţii trataţi cu epoetină alfa poate să apară hipertensiune arterială. În consecinţă, valorile hemoglobinei şi tensiunii arteriale trebuie atent monitorizate.

A fost observată o creştere a incidenţei evenimentelor trombotice vasculare (vezi pct.4.4 şi 4.8 - Generale) la pacienţii cărora li se administrează medicamente eritropoetice.

Pacienţi care urmează a fi supuşi unei intervenţii chirurgicale încadraţi în programe de pre-donare cu sânge autolog

Independent de tratamentul cu eritropoietină, pot apărea evenimente trombotice şi vasculare la pacienţii supuşi intervenţiei chirurgicale cu patologie cardiovasculară de bază după flebotomie repetată. În consecinţă, în cazul acestor pacienţi trebuie efectuată înlocuirea de rutină a volumului sanguin.

4.9 Supradozaj

Limita terapeutică a eritropoietinei este foarte largă. Supradozajul eritropoietinei poate produce efecte care sunt rezultatul amplificării efectelor farmacologice ale hormonului respectiv. Se poate efectua flebotomie în cazul unor nivele de hemoglobină extrem de ridicate. Dacă este necesar, pot fi acordate îngrijiri suplimentare.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: preparate antianemice, eritropoietinăCodul ATC: B03XA01.

Eritropoietina este o glicoproteină care stimulează formarea eritrocitelor din precursorii aflaţi în compartimentul celulelor stem. Ea acţioneazăca un factor stimulator al mitozei şi ca hormon al diferenţierii celulare.

Greutatea moleculară aparentă a eritropoietinei este de 32000 până la 40000 Dalton. Partea proteică a moleculei constituie aproximativ 58% din greutatea moleculară totalăşi constăîn 165 aminoacizi. Cele patru lanţuri de carbohidraţi sunt ataşate prin trei legături N-glicozidice şi o legătură Oglicozidică la proteină. Epoetina zeta este identică în ceea ce priveşte secvenţa de aminoacizi şi compoziţia de carbohidraţi cu eritropoietina umană endogenă izolată din urina pacienţilor anemici.

Eficacitatea biologică a eritropoietinei a fost demonstrată la diferite modele animale, in vivo (şobolani normali şi anemici, şoareci policitemici). După administrare de eritropoietină, au crescut numărul eritrocitelor, reticulocitelor, valorile Hb şi viteza de încorporare a 59Fe.

După incubare cu eritropoietină, in vitro, s-a observat o creştere a încorporării 3H-timidinei în celulele eritroide nucleate din splină (culturi de celule de splină de şoarece). Studiile realizate pe culturi de celule din măduva osoasă umană au indicat faptul că eritropoietina stimulează specific eritropoieza, fără afectarea leucopoiezei. Nu s-au detectat acţiuni citotoxice ale eritropoietinei asupra celulelor măduvei osoase.

Similar altor factori de creştere hematopoietici, in vitro, eritropoietina a dovedit proprietăţi de stimulare asupra celulelor endoteliale umane.

În trei studii controlate cu placebo au fost incluşi 721 pacienţi cu cancer, trataţi prin chimioterapie fărăplatină, dintre care 389 pacienţi cu afecţiuni hematologice maligne (221 cu mieloame multiple, 144 cu limfoame non-hodgkiniene şi 24 cu alte procese maligne hematologice) şi 332 pacienţi cu tumori solide (172 cu cancer de sân, 64 cu tumori ginecologice, 23 cu tumori pulmonare, 22 cu tumoră la nivelul prostatei, 21 cu tumori gastro-intestinale şi 30 pacienţi cu alte tipuri de tumori). În două studii clinice de mare amploare de tip deschis au fost incluşi 2697 pacienţi cu cancer trataţi prin chimioterapie fără platină, dintre care 1895 cu tumori solide (683 cu cancer la sân, 260 cu tumori pulmonare, 174 cu tumori genitale, 300 cu tumori gastro-intestinale şi 478 pacienţi cu alte tipuri de tumori) şi 802 pacienţi cu afecţiuni hematologice maligne.

Într-un studiu dublu-orb, prospectiv, randomizat, controlat cu placebo, efectuat la 375 pacienţi anemici cu diverse tumori maligne non-mieloide, trataţi prin chimioterapie fără platină, s-a constatat o reducere semnificativă a sechelelor rămase în urma anemiei (de exemplu: oboseală, energie scăzutăşi reducerea activităţii), măsurate folosindu-se următoarele instrumente şi scale: scala generală de evaluare funcţională a tratamentului pentru cancer - anemie (FACT-An), scala FACT-An de severitate a oboselii şi scala analogă liniară pentru cancer (CLAS). Două alte studii randomizate, controlate cu placebo, de dimensiuni mai mici, nu au reuşit să evidenţieze o îmbunătăţire semnificativă a parametrilor calităţii vieţii pe scala EORTC-QLQ-C30, respectiv scala CLAS.

Eritropoietina este un factor de creştere care stimulează în principal producţia hematiilor. Receptorii pentru eritropoietină pot fi exprimaţi pe suprafaţa unei varietăţi de celule tumorale.

Supravieţuirea şi progresia tumorii au fost studiate în cinci studii clinice mari, controlate, care au inclus un număr total de 2833 pacienţi; dintre acestea, patru au fost studii de tip dublu-orb controlate cu placebo şi unul a fost un studiu cu design deschis. Studiile au inclus fie pacienţi cărora le fusese administrată chimioterapie (două studii clinice), fie au utilizat populaţii de pacienţi la care medicamentele care stimuleazăeritropoieza nu sunt indicate: anemie la pacienţii cu cancer cărora nu li se administrează chimioterapie şi pacienţi cu cancer de cap şi gât supuşi radioterapiei. În două studii clinice, concentraţia ţintă a hemoglobinei a fost > 13 g/dl; în celelalte trei studii clinice, concentraţia ţintă a hemoglobinei a fost de 12-14 g/dl. În studiul de tip deschis, nu au existat diferenţe privind supravieţuirea globală între pacienţii cărora li s-a administrat eritropoetină umană recombinantăşi grupurile de control. În cele patru studii controlate cu placebo, indicele de risc pentru supravieţuirea globală s-a situat în intervalul 1,25 şi 2,47 în favoarea grupurilor de control. Aceste studii au prezentat

o creştere consecventă, inexplicabilă, semnificativă din punct de vedere statistic, a mortalităţii la pacienţii cu anemie asociată cu diferite forme comune de cancer, cărora li s-a administrat eritropoietină umană recombinantă, în comparaţie cu grupurile de control. În aceste studii clinice, rezultatele privind supravieţuirea globală nu au putut fi explicate în mod satisfăcător prin diferenţele privind incidenţa trombozei şi complicaţiile asociate acesteia, între pacienţii cărora li s-a administrat eritropoietină umană recombinantăşi cei din grupul de control.

S-a efectuat, de asemenea, o analiză sistematică care a implicat peste 9000 pacienţi cu cancer, care au participat în 57 studii clinice. Meta-analiza datelor privind supravieţuirea globală a produs un punct de estimare a riscului relativ de 1,08 în favoarea grupurilor de control (IÎ 95%: 0,99, 1,18; 42 studii clinice şi 8167 pacienţi). S-a observat un risc relativ crescut al evenimentelor tromboembolice (RR 1,67, IÎ 95% 1,35, 2,06, 35 studii clinice şi 6769 pacienţi) la pacienţii cărora li s-a administrat eritropoietină umană recombinantă. Există un risc crescut de evenimente tromboembolice la pacienţii cu cancer cărora li se administrează eritropoietină umană recombinantăşi nu poate fi exclus un impact negativ asupra supravieţuirii globale. Nu este clară măsura în care aceste rezultate pot fi valabile în cazul administrării eritropoietinei umane recombinante în scopul obţinerii unor concentraţii de hemoglobinăsub 13 g/dl la pacienţii cu cancer trataţi prin chimioterapie, deoarece în datele analizate a fost inclus un număr mic de pacienţi cu aceste caracteristici.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Calea intravenoasă

Determinările eritropoietinei după administrarea intravenoasă repetată au relevat un timp de înjumătăţire de aproximativ 4 ore la voluntari sănătoşi şi un timp de înjumătăţire prelungit până la aproximativ 5 ore, la pacienţii cu insuficienţă renală. La copii s-a raportat un timp de înjumătăţire de aproximativ 6 ore.

Calea subcutanată

În urma injectării subcutanate, concentraţiile serice ale eritropoietinei sunt mult mai mici decât cele atinse după injectarea intravenoasă. Aceste concentraţii serice cresc lent şi ating o valoare maximădupă 12-18 ore de la administrare. Această concentraţie maximă este întotdeauna mult mai mică decât cea atinsă în urma administrării intravenoase (aproximativ 1/20 din valoarea respectivă). Nu există acumulare: concentraţiile rămân aceleaşi, chiar dacă sunt măsurate la 24 de ore de la prima injectare sau după 24 de ore de la ultima injectare.

Timpul de înjumătăţire este greu de evaluat pentru administrarea subcutanatăşi este estimat la aproximativ 24 ore. Biodisponibilitatea eritropoietinei injectate subcutanat este mult mai mică decât a celei injectate intravenos, aproximativ 20%.

5.3 Date preclinice de siguranţă

În unele studii preclinice toxicologice efectuate la câini şi şobolani, dar nu şi la maimuţe, tratamentul cu eritropoietină a fost asociat cu fibroza subclinică a măduvei osoase (fibroza măduvei osoase este o complicaţie cunoscută a insuficienţei renale cronice la oameni şi poate fi legată de hiperparatiroidismul secundar sau de factori necunoscuţi). Într-un studiu efectuat la pacienţi hemodializaţi cărora li s-a administrat timp de 3 ani tratament cu eritropoietină nu s-a observat o incidenţă mai mare a fibrozei măduvei osoase comparativ cu un grup de control format din pacienţi dializaţi cărora nu li se administra tratament cu eritropoietină.

Studiile la animale au evidenţiat faptul că eritropoietina produce scăderea în greutate a fetusului, întârzieri ale osificării şi o creştere a mortalităţii fetale atunci când este administrată în doze săptămânale de aproximativ 20 de ori mai mari decât dozele săptămânale recomandate pentru oameni. Aceste modificări sunt interpretate ca fiind secundare creşterii reduse în greutate a mamei.

În testele de mutagenitate pe culturi de celule bacteriene şi de mamifere şi într-un test in vivo pe micronuclei la şoarece nu s-au evidenţiat modificări în urma administrării de eritropoietină. Nu s-au realizat studii de carcinogenitate pe termen lung. În literatura de specialitate există rapoarte contradictorii în ceea ce priveşte atribuirea unui rol major al eritropoietinei în proliferarea tumorilor. Aceste rapoarte se bazează pe cercetări in vitro efectuate pe mostre de tumoră umană, dar au o semnificaţie clinică incertă.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor

Fosfat disodic dihidrat Dihidrogenfosfat de sodiu dihidrat Clorură de sodiu Clorură de calciu dihidrat Polisorbat 20 GlicinăLeucinăIzoleucinăTreoninăAcid glutamic Fenilalanină

Apă pentru preparate injectabile Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului) Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului)

6.2 Incompatibilităţi

În absenţa studiilor privind compatibilitatea, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la frigider (2°C - 8°C). A nu se congela. A se păstra seringa preumplută în cutie pentru a fi protejată de lumină. Pentru utilizarea în ambulator, pacientul poate scoate medicamentul de la frigider şi îl poate păstra latemperatura camerei (sub 25°C), timp de o singură perioadă de maxim 3 zile.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Seringă preumplută din sticlă tip I prevăzută cu ac de injectare din oţel şi opritor pentru piston cu înveliş protector din PTFE (teflon). Fiecare seringă preumplută conţine 0,3 ml soluţie injectabilă. Cutie cu 1 sau 6 seringi preumplute. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Instrucţiuni de manipulare pentru Silapo:

  1. Scoateţi o seringă din cutie şi verificaţi dacă soluţia este limpede, incolorăşi fără particule vizibile.

  2. Îndepărtaţi capacul protector al acului şi eliminaţi aerul din seringăşi ac ţinând seringa vertical şi împingând uşor pistonul în sus.

  3. Seringa este acum gata de utilizare. Silapo nu trebuie utilizat dacă:

  • sigiliul blisterului este rupt sau blisterul este deteriorat în vreun fel

  • lichidul este colorat sau se pot vedea particule care plutesc în el

  • din seringa preumplută s-a scurs lichid sau se observă condensare în interiorul blisterului sigilat

  • medicamentul a fost congelat accidentalAcest medicament este destinat unei singure utilizări. A nu se agita. Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 D-61118 Bad Vilbel Germania

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/07/432/001 EU/1/07/432/002

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

18/12/2007

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Silapo 2000 UI/0,6 ml soluţie injectabilă în seringă preumplută

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂŞI CANTITATIVĂ

1 seringă preumplută cu 0,6 ml soluţie injectabilă conţine 2000 unităţi internaţionale (UI) epoetinăzeta* (eritropoietină umană recombinantă). Soluţia conţine 3333 UI epoetină zeta/ml.

*Eritropoietină umană recombinantă produsă prin tehnologie ADN recombinant pe linii de celule ovariene de hamster chinezesc (OHC).

Excipient:

Fiecare seringă preumplută conţine 0,30 mg fenilalanină.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Soluţie injectabilă în seringă preumplută. Soluţie limpede, incoloră.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

−-Tratamentul anemiei simptomatice asociate cu insuficienţa renală cronică (IRC) la pacienţi adulţi, adolescenţi şi copii:

  1. oTratamentul anemiei asociate cu insuficienţă renală cronică la pacienţi adulţi, copii şi adolescenţi supuşi hemodializei şi la pacienţi adulţi supuşi dializei peritoneale (vezi pct. 4.4).

  2. oTratamentul anemiei simptomatice severe de etiologie renală la pacienţi adulţi cu insuficienţă renală care nu sunt încă supuşi dializei (vezi pct. 4.4).

−Tratamentul anemiei şi reducerea nevoilor transfuzionale la pacienţi adulţi trataţi prin chimioterapie pentru tumori solide, limfoame maligne sau mieloame multiple, şi care prezintărisc la primirea transfuziei, după cum indică starea generală a pacientului (de exemplu: statusul cardiovascular, anemia preexistentă la începutul tratamentului prin chimioterapie).

−Silapo poate fi folosit pentru creşterea disponibilului de sânge autolog la pacienţii încadraţi întrun program de pre-donare. Decizia utilizării în această indicaţie trebuie cântărităşi în funcţie de riscul raportat de evenimente tromboembolice. Tratamentul trebuie administrat numai pacienţilor cu anemie moderată (fără deficit de fier) dacă procedurile de conservare a sângelui nu sunt disponibile sau sunt insuficiente atunci când intervenţiile chirurgicale elective majore planificate necesită volume mari de sânge (4 sau mai multe unităţi de sânge pentru femei sau 5 sau mai multe unităţi pentru bărbaţi).

4.2 Doze şi mod de administrare

Tratamentul cu Silapo trebuie să fie iniţiat sub supravegherea unui medic cu experienţă în abordarea terapeutică a pacienţilor cu indicaţiile menţionate mai sus.

Tratamentul anemiei simptomatice la pacienţi adulţi, adolescenţi şi copii cu insuficienţă renală

cronică

La pacienţii cu insuficienţă renală cronică, medicamentul se administrează pe cale intravenoasă (vezi pct. 4.4).

Concentraţia ţintă a hemoglobinei este cuprinsă între 10 şi 12 g/dl (6,2–7,5 mmol/l), cu excepţia copiilor şi adolescenţilor la care concentraţia hemoglobinei trebuie să fie cuprinsă între 9,5 şi 11 g/dl (5,9–6,8 mmol/l). Nu trebuie depăşită limita superioară a concentraţiei-ţintă a hemoglobinei.

Simptomele de anemie şi sechelele acesteia pot varia în funcţie de vârstă, sex şi complicaţiile generale ale bolii; se impune evaluarea, de către medic, a evoluţiei clinice şi stării fiecărui pacient. Silapo trebuie administrat pe cale intravenoasă pentru a creşte concentraţia hemoglobinei până la valori care să nu depăşească 12 g/dl (7,5 mmol/l). Datorită variabilităţii intra-individuale, se pot observa ocazional valori ale hemoglobinei individuale care depăşesc sau sunt inferioare valorilor dorite ale hemoglobinei pentru un anumit pacient. Variabilitatea valorilor hemoglobinei trebuie controlată prin ajustarea dozei, luând în considerare un interval ţintăal hemoglobinei cuprins între 10 g/dl (6,2 mmol/l) şi 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Trebuie evitată menţinerea pentru o periodă lungă de timp a concentraţiei hemoglobinei peste 12 g/dl; sunt descrise mai jos ghidurile pentru ajustarea corespunzătoare a dozei când se observă valori ale hemoglobinei mai mari de 12 g/dl (7,5 mmol/l). Trebuie evitată o creştere a hemoglobinemiei mai mare de 2 g/dl (1,25 mmol/l) pe o perioadă de patru săptămâni. Dacă acest lucru se întâmplă, trebuie efectuată ajustarea corectăa dozelor, aşa cum se recomandă.

Pacienţii trebuie atent monitorizaţi pentru a se asigura că se utilizeazăcea mai mică doză aprobată de Silapo pentru a se obţine controlul adecvat al simptomelor anemiei.

La pacienţii cu insuficienţă renală cronicăşi boală cardiacă ischemică manifestăclinic sau insuficienţăcardiacă congestivă, concentraţia de hemoglobină pe durata fazei de întreţinere trebuie să nu depăşească limita superioară a concentraţiei-ţintă a hemoglobinei.

Pacienţi adulţi supuşi hemodializei Tratamentul se efectuează în două etape:

  1. Faza de corecţie: 50 UI/kg de 3 ori pe săptămână pe cale intravenoasă. Când este necesar, ajustări ale dozei trebuie să se facăîn etape de minimum patru săptămâni. În fiecare etapă, creşterile sau reducerile dozei trebuie să fie de 25 UI/kg de 3 ori pe săptămână.

  2. Faza de întreţinere: doza trebuie ajustată pentru a menţine valoarea ţintă a hemoglobinei (Hb): Hb între 10 şi 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Doza săptămânală totală recomandată este între 75 şi 300 UI/kg pe cale intravenoasă.

Datele clinice disponibile sugerează faptul că pacienţii cu valoare iniţială foarte mică de hemoglobină(< 6 g/dl sau < 3,75 mmol/l) pot necesita doze mai mari de întreţinere decât pacienţii cu anemie mai puţin severă (Hb > 8 g/dl sau > 5 mmol/l).

Pacienţi copii şi adolescenţi supuşi hemodializei Tratamentul se efectuează în două etape:

  1. Faza de corecţie: 50 UI/kg, de 3 ori pe săptămână, pe cale intravenoasă. Când este necesar, ajustări ale dozei trebuie să se facă în etape de 25 UI/kg de 3 ori pe săptămână, la intervale de minimum 4 săptămâni, până la atingerea obiectivului terapeutic dorit.

  2. Faza de întreţinere: doza trebuie ajustată pentru a menţine valoarea ţintăa hemoglobinei (Hb): Hb între 9,5 şi 11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l).

În general, copiii şi adolescenţi cu greutate corporală sub 30 kg necesită doze mai mari de întreţinere decât copiii cu greutate corporală peste 30 kg şi adulţii. Următoarele doze de întreţinere au fost observate în studii clinice după 6 luni de tratament.

Doză (UI/kg de 3 ori pe săptămână)
Greutate (kg) Doza mediană Doza obişnuită de întreţinere
< 10 100 75-150
10-30 75 60-150
> 30 33 30-100

Datele clinice disponibile sugerează faptul că pacienţii cu valoare iniţială foarte mică de hemoglobină(< 6,8 g/dl sau < 4,25 mmol/l) pot necesita doze mai mari de întreţinere decât pacienţii a căror valoare iniţială de hemoglobină este mai mare ( > 6,8 g/dl sau > 4,25 mmol/l).

Pacienţi adulţi supuşi dializei peritoneale Tratamentul se efectuează în două etape:

  1. Faza de corecţie: doză iniţială de 50 UI/kg de 2 ori pe săptămână pe cale intravenoasă.

  2. Faza de întreţinere: doza trebuie ajustată pentru a menţine valoarea ţintăa hemoglobinei (Hb): Hb între 10 şi 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Doza de întreţinere între 25 şi 50 UI/kg de 2 ori pe săptămână în 2 doze egale.

Pacienţi adulţi cu insuficienţă renală care nu sunt încă supuşi dializei

Tratamentul se efectuează în două etape:

  1. Faza de corecţie: doză iniţială de 50 UI/kg de 3 ori pe săptămână pe cale intravenoasă, urmatădacă este necesar de o creştere a dozei cu 25 UI/kg de 3 ori pe săptămână, până la atingerea obiectivului terapeutic dorit (această creştere trebuie făcutăîn etape la intervale de minimum patru săptămâni).

  2. Faza de întreţinere: doza trebuie ajustată pentru a menţine valoarea ţintăa hemoglobinei (Hb): Hb între 10 şi 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Doza de întreţinere între 17 şi 33 UI/kg de 3 ori pe săptămână pe cale intravenoasă.

Doza maximă trebuie să nu depăşească 200 UI/kg de 3 ori pe săptămână.

Tratamentul pacienţilor cu anemie indusă de chimioterapie

Silapo trebuie administratăpe cale subcutanată la pacienţii cu anemie (de exemplu cu concentraţia hemoglobinei ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l). Simptomele de anemie şi sechelele acesteia pot varia în funcţie de vârstă, sex şi complicaţiile generale ale bolii; se impune evaluarea, de către medic, a evoluţiei clinice şi stării fiecărui pacient.

Datorită variabilităţii intra-individuale, se pot observa ocazional valori ale hemoglobinei individuale care depăşesc sau sunt inferioare valorilor dorite ale hemoglobinei pentru un anumit pacient. Variabilitatea valorilor hemoglobinei trebuie controlată prin ajustarea dozei, luând în considerare un interval ţintăal hemoglobinei cuprins între 10 g/dl (6,2 mmol/l) şi 12 g/dl (7,5 mmol/l). Trebuie evitată menţinerea pentru o perioadă lungă de timp a concentraţiei hemoglobinei peste 12 g/dl (7,5 mmol/l); sunt descrise mai jos ghidurile pentru ajustarea corespunzătoare a dozei când se observăvalori ale hemoglobinei mai mari de 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Pacienţii trebuie atent monitorizaţi pentru a se asigura că se utilizeazăcea mai mică doză aprobată de Silapo pentru a se obţine controlul adecvat al simptomelor anemiei.

Tratamentul cu Silapo trebuie continuat încă o lună după încheierea chimioterapiei.

Doza iniţialăeste de 150 UI/kg, administrată subcutanat de 3 ori pe săptămână. Alternativ, Silapo poate fi administrat subcutanat, sub forma unei singure doze iniţiale de 450 UI/kg o dată pe săptămână.

Dacă, după 4 săptămâni de tratament, valoarea hemoglobinei a crescut cu cel puţin 1 g/dl (0,62 mmol/l) sau numărul de reticulocite a crescut ≥ 40000 celule/µl peste valoarea iniţială, trebuie continuată administrarea dozei stabilite (150 UI/kg de 3 ori pe săptămână sau 450 UI/kg o dată pe săptămână). Dacă valoarea hemoglobinei a crescut < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l), iar numărul de reticulocite a crescut cu < 40000 celule/µl peste valoarea iniţială, doza trebuie mărită la 300 UI/kg de 3 ori pe săptămână. Dacă, după încă 4 săptămâni de tratament la 300 UI/kg de 3 ori pe săptămână, valoarea hemoglobinei a crescut ≥ 1 g/dl (0,62 mmol/l) sau numărul de reticulocite a crescut ≥ 40000 celule/µl, trebuie continuată administrarea unei doze de 300 UI/kg de 3 ori pe săptămână. Totuşi, dacăvaloarea hemoglobinei a crescut < 1 g/dl (0,62 mmol/l), iar numărul de reticulocite a crescut < 40000 celule/µl peste valoarea iniţială, este puţin probabil să apară un răspuns terapeutic şi tratamentul trebuie întrerupt.

Schema de dozaj recomandată este descrisă în următoarea diagramă:

150 UI/kg de 3 ori pe săptămânăsau 450 UI/kg o dată pe săptămână

pentru 4 săptămâni

Creşterea numărului reticulocitelor ≥ 40000/µl Creşterea numărului reticulocitelor < 40000/µl sau creşterea Hb ≥ 1 g/dl şi creşterea Hb < 1 g/dl

Hb ţintă300 UI/kg (între 10 şi 12 g/dl) de 3 ori pe săptămânătimp de 4 săptămâni

Creşterea numărului reticulocitelor ≥ 40000/µl sau creşterea Hb ≥ 1 g/dl

Creşterea numărului reticulocitelor < 40000/µl şi creşterea Hb < 1 g/dl

Oprirea tratamentului

După ce s-a atins obiectivul terapeutic pentru fiecare pacient în parte, doza trebuie redusă cu 25 pânăla 50% pentru a menţine hemoglobina la valoarea respectivă. Trebuie avută în vedere o ajustare treptată adecvată a dozei.

Ajustarea dozei Dacă creşterea valorii hemoglobinei este > 2 g/dl (> 1,25 mmol/l) pe lună, doza de Silapo trebuie redusă cu aproximativ 25-50%. Dacă valoarea hemoglobinei depăşeşte 12 g/dl (7,5 mmol/l), tratamentul trebuie întrerupt până la scăderea acesteia la 12 g/dl (7,5 mmol/l) sau sub această valoare, iar apoi tratamentul cu Silapo se reinstituie la o dozăcu 25% mai mică decât doza anterioară.

Pacienţi care urmează a fi supuşi unei intervenţii chirurgicale încadraţi în programe de predonare de sânge autolog

Silapo se administrează pe cale intravenoasă.

În momentul donării sângelui, Silapo este administrat la sfârşitului procedurii de donare.

Pacienţilor cu anemie uşoară (valoarea hematocritului cuprinsă între 33 şi 39%), care necesită o cantitate de ≥ 4 unităţi de sânge predonat, trebuie să li se administreze Silapo în doză de 600 UI/kg de 2 ori pe săptămână timp de 3 săptămâni înainte de intervenţia chirurgicală.

Tuturor pacienţilor cărora li se administrează Silapo trebuie să li se administreze pe tot parcursul tratamentului suplimente adecvate de fier (de exemplu: 200 mg fier elemental administrat zilnic pe cale orală). Suplimentarea fierului trebuie iniţiată cât mai curând posibil, chiar cu câteva săptămâni înainte de iniţierea recoltării de sânge autolog, pentru a se realiza rezerve mari de fier înainte de începerea tratamentului cu Silapo.

Mod de administrare

Injectare intravenoasă Doza trebuie injectată lent pe o durată de cel puţin 1-5 minute, în funcţie de doza totală. La pacienţii hemodializaţi doza se poate administra în bolus în timpul şedinţei de dializă, printr-o cale adecvată de acces venos din cateterul de dializă. Alternativ, injecţia poate fi administrată la sfârşitul şedinţei de dializă prin acul fistulei, urmată de o spălare cu 10 ml soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) pentru a asigura o curăţire a tubului şi a garanta penetrarea medicamentului în circulaţie.

În cazul pacienţilor care reacţionează la tratament prin simptome pseudo-gripale, este preferabilă o injectare mai lentă.

Silapo nu trebuie administrat prin perfuzie intravenoasă. Silapo nu trebuie amestecat cu alte medicamente (vezi pct. 6.2).

Injectare subcutanată
În general, nu trebuie depăşit volumul maxim de 1 ml per loc de injectare. În cazul volumelor mai mari, se aleg mai multe locuri de injectare.

Injectarea se face la nivelul membrelor sau peretelui abdominal anterior. La pacienţii cu insuficienţă renală cronică, Silapo nu trebuie administrat subcutanat, ci pe cale intravenoasă (vezi pct. 4.4 – Pacienţi cu insuficienţă renală cronică).

4.3 Contraindicaţii

− Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi. − Nu trebuie administrat Silapo sau orice alt tip de eritropoietină la pacienţii care dezvoltă aplazia

pură a celulelor roşii (APCR) ulterior tratamentului cu orice tip de eritropoietină (vezi pct. 4.4). − Hipertensiune arterială inadecvat controlată terapeutic. − În cazul indicaţiei de “creştere a disponibilului de sânge autolog”: infarct miocardic sau accident

vascular cerebral în luna precedentă tratamentului, angină pectorală instabilă sau risc crescut de tromboză venoasă profundă, cum este cazul celor cu antecedente de boală tromboembolicăvenoasă.

− Pacienţilor cărora din oricare motiv nu li se poate administra profilaxie antitrombotică adecvată.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Informaţii generale

Tensiunea arterială poate creşte în timpul tratamentului cu Silapo, similar tuturor pacienţilor cărora li se administrează tratament cu eritropoietină. Tensiunea arterială trebuie monitorizată îndeaproape şi controlată în mod corespunzător la iniţierea şi în timpul tratamentului cu Silapo, atât în cazul pacienţilor cărora li se administrează tratament cu epoetină pentru prima dată, cât şi la pacienţii cărora li s-a administrat deja acest tratament .Poate fi necesară iniţierea sau intensificarea tratamentului antihipertensiv. Dacă tensiunea arterială nu poate fi controlată, tratamentul cu Silapo trebuie întrerupt.

De asemenea, Silapo trebuie să fie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu antecedente de acces epileptic şi insuficienţă hepatică cronică.

În timpul tratamentului cu Silapo poate să apară o creştere moderată, dependentă de doză, a numărului de trombocite, în intervalul valorilor normale. Aceasta regresează în timpul continuării tratamentului. Se recomandă ca numărul de trombocite să fie monitorizat periodic în timpul primelor 8 săptămâni de tratament.

Toate celelalte cauze ale anemiei (deficit de fier, hemoliză, pierderi de sânge, deficit de vitamina B12 – sau de acid folic) trebuie luate în considerare şi tratate înainte de iniţierea tratamentului şi în timpul tratamentului cu Silapo. În majoritatea cazurilor, concentraţiile feritinei din ser scad simultan cu creşterea în volum a celulelor. Pentru a garanta o reacţie optimă la eritropoietină, trebuie să se asigure depozite corespunzătoare de fier: − suplimentarea orală cu fier, de exemplu 200-300 mg pe zi (100-200 mg/zi pentru pacienţi copii

şi adolescenţi), se recomandă pentru pacienţii cu insuficienţă renală cronică ale căror valori de

feritină în ser sunt sub 100 ng/ml. − substituţia orală cu fier, de exemplu 200-300 mg pe zi, se recomandă pentru toţi pacienţii cu

cancer cu saturarea transferinei sub 20%.

Toţi aceşti factori suplimentari cauzatori ai anemiei trebuie, de asemenea, luaţi în considerare cu atenţie înainte de a se decide creşterea dozei de eritropoietină la pacienţii cu cancer.

Bunele practici în prepararea, conservarea şi utilizarea sângelui trebuie respectate întotdeauna în context perioperativ.

Acest medicament conţine fenilalanină care poate fi dăunătoare pentru persoanele cu fenilcetonurie.

Acest medicament conţine sub 1 mmol sodiu (23 mg) pe doză, adică practic “nu conţine sodiu”.

Pacienţii cu insuficienţă renală cronică

Nu există suficiente date referitoare la imunogenitate în cazul administrării subcutanate de Silapo la pacienţii care prezintă risc de apariţie a aplaziei pure a celulelor roşii (APCR) indusă de anticorpii neutralizanţi de anti-eritropoietină, adică la pacienţii cu anemie renală. Prin urmare, la pacienţii cu anemie renală, medicamentul trebuie să fie administrat pe cale intravenoasă.

La pacienţii cu insuficienţă renală cronică, menţinerea concentraţiilor hemoglobinei nu trebuie sădepăşească limita superioară a concentraţiei ţintă a hemoglobinei recomandată la punctul 4.2. În studiile clinice s-a observat un risc crescut de deces şi evenimente cardiovasculare grave când s-au administrat medicamente stimulatoare ale eritropoiezei (MSE) pentru atingerea unor valori ţintă ale hemoglobinei mai mari de 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Studiile clinice controlate nu au evidenţiat beneficii semnificative care să poată fi atribuite administrării epoetinelor, când concentraţia hemoglobinei este crescută peste valoarea necesară pentru a controla simptomele anemiei şi a evita transfuzia de sânge.

Valorile hemoglobinei trebuie măsurate regulat până când se atinge o valoare stabilă a hemoglobinei, precum şi în mod periodic, ulterior. Rata creşterii concentraţiei de hemoglobină trebuie să fie de aproximativ 1 g/dl (0,62 mmol/l) pe lunăşi nu trebuie să depăşească 2 g/dl (1,25 mmol/l) pe lună, pentru a minimiza riscul apariţiei sau agravării hipertensiunii.

Lipsa de răspuns la terapia cu eritropoietină trebuie să determine o căutare a factorilor cauzali. Aceştia includ: deficitul de fier, acid folic sau vitamina B12; intoxicaţia cu aluminiu; infecţiile intercurente, episoadele inflamatorii sau traumatice; hemoragiile oculte; hemoliza şi fibrozele măduvei osoase de orice etiologie.

S-au semnalat cazuri foarte rare de aplazie pură a celulelor roşii (APCR) indusă de anticorpii neutralizanţi de anti-eritropoietină la pacienţii cu insuficienţă renală cronică cărora li s-a administrat eritropoietină pe cale subcutanată. În cazul pacienţilor la care se manifestă o pierdere bruscă a eficacităţii tratamentului, definită prin scăderea valorii hemoglobinei (cu 1-2 g/dl pe lună), şi care prezintă o necesitate crescută de transfuzii, se va proceda la numărarea reticulocitelor şi investigarea cauzelor tipice ale lipsei de răspuns la tratament (deficit de fier, acid folic sau vitamina B12, intoxicaţie cu aluminiu, infecţii sau inflamaţii, hemoragii şi hemoliză). Dacă nu este identificată nicio cauză din cele menţionate anterior, trebuie luată în considerare o examinare a măduvei osoase pentru diagnosticarea aplaziei pure a celulelor roşii.

În cazul diagnosticării cu aplazie pură a celulelor roşii (APCR), tratamentul cu Silapo trebuie întrerupt imediat şi trebuie efectuate teste în vederea detectării anticorpilor neutralizanţi antieritropoietină. Pacienţii nu trebuie să fie trecuţi pe tratament cu o altă eritropoietină, deoarece anticorpii antieritropoietină reacţionează încrucişat cu alte tipuri de eritropoietină. Trebuie excluse alte cauze ale aplaziei pure cu celule roşii (APCR) şi instituit un tratament adecvat.

Se recomandă monitorizarea regulată a numărului de reticulocite pentru depistarea unei posibile apariţii a lipsei de eficacitate a tratamentului la pacienţii cu insuficienţă renală cronică.

În cazuri izolate a fost observată apariţia hiperkalemiei. La pacienţii cu insuficienţă renală cronică, corecţia anemiei poate duce la creşterea apetitului alimentar şi aportului de potasiu şi proteine. Dozele prescrise pentru dializă trebuie ajustate periodic pentru a menţine ureea, creatinina şi potasiul la valorile dorite. La pacienţii cu insuficienţă renală cronică, nivelul electroliţilor din ser trebuie monitorizat. Dacă se detectează o valoare crescută (sau în creştere) a potasiului în ser, trebuie luată în considerare întreruperea administrării de eritropoietină până la corectarea hiperkaliemiei.

Frecvent, este necesară o creştere a dozei de heparină în timpul hemodializei pe parcursul tratamentului cu eritropoietină, ca rezultat al creşterii în volum a celulelor. Dacăheparinizarea nu este optimă, există posibilitatea ocluziei sistemului de dializă.

Pe baza informaţiilor disponibile până în prezent, corectarea anemiei prin administrarea de eritropoietină la pacienţii adulţi cu insuficienţă renalăcare nu sunt încă supuşi dializei nu accelereazăviteza de agravare a insuficienţei renale.

Pacienţii adulţi cu cancer cu anemie simptomatică trataţi prin chimioterapie

La pacienţii cu cancer trataţi prin chimioterapie, înainte de a decide dacă tratamentul cu Silapo este adecvat (pacienţi care prezintă risc de transfuzare), trebuie luat în considerare intervalul de 2-3 săptămâni între administrarea de eritropoietinăşi apariţia celulelor roşii favorizată de eritropoietină.

Valorile hemoglobinei trebuie monitorizate îndeaproape până când se atinge o valoare stabilă a hemoglobinei, precum şi în mod periodic, ulterior. Dacă rata creşterii concentraţiei de hemoglobinădepăşeşte 2 g/dl (1,25 mmol/l) pe lună sau valoarea hemoglobinei depăşeşte 12 g/dl (7,5 mmol/l), trebuie realizată ajustarea dozei de Silapo, detaliată la pct. 4.2., pentru a minimiza riscul de apariţie a evenimentelor trombotice (vezi pct. 4.2.).

Deoarece la pacienţii cu cancer cărora li se administreazămedicamente eritropoietice (vezi pct. 4.8.) a fost observată o incidenţă crescută a evenimentelor trombotice vasculare (ETV), beneficiile administrării tratamentului cu Silapo trebuie evaluate cu atenţie în comparaţie cu acest risc, în mod special în cazul pacienţilor cu cancer care prezintă un risc crescut de apariţie a evenimentelor trombotice vasculare, cum sunt pacienţii care suferă de obezitate şi cei cu antecedente de ETV (de exemplu: tromboză venoasă profundă sau embolie pulmonară).

Pacienţi adulţi încadraţi într-un program de pre-donare a sângelui autolog

La pacienţii adulţi încadraţi într-un program de pre-donare a sângelui autolog, trebuie respectate toate atenţionările şi precauţiile speciale asociate cu programele de pre-donare a sângelui autolog, în special înlocuirea de rutină a volumului.

Potenţialul de creştere a tumorilor

Epoetinele reprezintă factori de creştere care stimulează în primul rând formarea celulelor roşii ale sângelui (eritrocitelor). Receptorii de eritropoietină pot fi exprimaţi pe suprafaţa unei varietăţi de celule tumorale. Similar tuturor factorilor de creştere, există îngrijorarea privind faptul că epoetinele ar putea stimula creşterea oricărui tip de neoplazie. În câteva studii controlate, nu s-a demonstrat căepoetinele determină îmbunătăţirea supravieţuirii globale sau scăderea riscului de progresie tumoralăla pacienţii cu anemie asociată cu cancer.

Mai multe studii clinice controlate în care au fost administrate epoetine la pacienţi cu diverse tipuri frecvente de tumori, inclusiv cancer scuamos la nivelul capului şi gâtului, cancer pulmonar şi cancer mamar, au evidenţiat o creştere inexplicabilă a mortalităţii.

În studiile clinice controlate, utilizarea epoetinei alfa şi a altor medicamente stimulatoare ale eritropoiezei (MSE) a arătat:

  • timp redus de progresie tumorală la pacienţii cu cancer avansat de cap şi gât supuşi radioterapiei, când aceste medicamente sunt administrate pentru a atinge valori ţintă ale hemoglobinei mai mari de 14 g/dl (8,7 mmol/l),

  • scurtarea supravieţuirii globale şi creşterea cazurilor de deces atribuite progresiei bolii la 4 luni, la pacienţii cu cancer mamar metastatic care au urmat chimioterapie, când aceste medicamente sunt administrate pentru a atinge valori ţintă ale hemoglobinei de 12-14 g/dl (7,5-8,7 mmol/l),

  • risc crescut de deces când aceste medicamente sunt administrate pentru a atinge valori ţintă ale hemoglobinei de 12 g/dl (7,5 mmol/l) la pacienţi cu boală malignă activă, cărora nu li s-a administrat chimioterapie şi nici radioterapie. MSE nu sunt indicate pentru a fi utilizate la această categorie de pacienţi.

Având în vedere cele de mai sus, în unele cazuri clinice, transfuzia de sânge ar trebui să fie tratamentul preferat pentru gestionarea anemiei la pacienţii bolnavi de cancer. Decizia de a administra eritropoietină recombinantă trebuie să se bazeze pe o analiză a riscurilor şi beneficiilor cu participarea fiecărui pacient, care trebuie săţină seama de contextul clinic specific. Factorii care trebuie luaţi în considerare la această analiză includ tipul tumorii şi stadiul ei, gradul de anemie, speranţa de viaţă, mediul în care este tratat pacientul şi preferinţele pacientului (vezi pct. 5.1).

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Nu există dovezi că tratamentul cu eritropoietină influenţeazămetabolizarea altor medicamente.

Totuşi, din moment ce ciclosporina este legată de eritrocite, există o interacţiune potenţială cu alte medicamente. Atunci când eritropoietina este administrată concomitent cu ciclosporina, concentraţiile plasmatice ale ciclosporinei trebuie monitorizate, iar doza de ciclosporină ajustată în funcţie de creşterea valorii hematocritului.

Nu există dovezi care să indice o interacţiune între epoetina alfa şi G-CSF sau GM-CSF cu privire la diferenţierea hematologică sau proliferarea probelor bioptice tumorale in vitro.

4.6 Sarcina şi alăptarea

Nu există studii adecvate şi controlate privind utilizarea la femeile gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3.). Prin urmare, eritropoietina trebuie administrată în timpul sarcinii şi alăptării numai dacă beneficiul potenţial justifică eventualul risc pentru făt.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Silapo nu are nici o influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Silapo este un medicament biologic. Datele obţinute din studiile clinice asupra Silapo se aliniazăprofilului de siguranţă al altor eritropoietine autorizate. Pe baza rezultatelor studiilor clinice efectuate asupra altor eritropoietine autorizate, se anticipează că aproximativ 8% din pacienţii trataţi cu eritropoietină vor prezenta reacţii adverse. Reacţiile adverse apărute în timpul tratamentului cu eritropoietină au fost observate predominant la pacienţii cu insuficienţă renală cronică sau tumori maligne preexistente. Cele mai frecvente reacţii adverse sunt cefaleea şi creşterea în funcţie de doză a tensiunii arteriale. Pot să apară crize hipertensive cu simptome asemănătoare encefalopatiei. O atenţie deosebită trebuie acordată cefaleei bruşte de tip migrenă, ca posibil semnal de avertizare.

Generale
Nu au fost descrise erupţii cutanate nespecifice asociate cu epoetina alfa. În special la începutul tratamentului, pot să apară simptome asemănătoare gripei, cum sunt cefalee, dureri articulare, senzaţie de slăbiciune, ameţeli şi oboseală.

A fost observată trombocitoză, dar apariţia acesteia este foarte rară (vezi pct.4.4).

La pacienţii cărora li se administreazămedicamente eritropoetice au fost raportate evenimente trombotice/vasculare, cum sunt: ischemie miocardică, infarct miocardic, accidente vasculare cerebrale (hemoragie cerebralăşi infarct cerebral), atacuri ischemice tranzitorii, tromboză venoasă profundă, tromboză arterială, emboli pulmonari, anevrisme, tromboză retinianăşi coagulare pe rinichi artificial.

Reacţiile de hipersensibilitate au fost rar raportate la epoetină alfa, incluzând cazuri izolate de edem angioneurotic şi reacţii anafilactice.

Eritroblastopenia mediatăde anticorpi (APSE) a fost raportată după luni până la ani de tratament cu epoetină alfa. La majoritatea acestor pacienţi, s-au observat anticorpi la eritropoetine (vezi pct. 4.3 şi 4.4).

Pacienţi adulţi, copii şi adolescenţi hemodializaţi, pacienţi adulţi care efectueză dializă peritonealăşi pacienţi adulţi cu insuficienţă renală care nu efectuează încă dializă

Cea mai frecventă reacţie adversă apărută în timpul tratamentului cu epoetină alfa este o creştere a tensiunii arteriale dependentă de doză sau agravarea hipertensiunii arteriale existente. Aceste creşteri ale tensiunii arteriale pot fi tratate cu medicamente. În plus, se recomandă monitorizarea tensiunii arteriale, în special la începutul tratamentului. De asemenea, următoarele reacţii au apărut la pacienţi, cu tensiune arterială normală sau scăzută, în mod izolat: crize hipertensive cu simptome asemănătoare encefalopatiei (de exemplu: cefalee sau stare confuzională) şi convulsii generalizate tonico-clonice, care necesită atenţia imediată a unui medic şi terapie medicală intensivă. O atenţie deosebită trebuie acordată cefaleei bruşte de tip migrenă, ca posibil semnal de avertizare.

Pot să apară tromboze de şunt, în special la pacienţii care au tendinţă la hipotensiune arterială sau care prezintă complicaţii la nivelul fistulelor arteriovenoase (de exemplu: stenoze, anevrisme etc). La aceşti pacienţi se recomandă un control prealabil al şuntului şi profilaxia trombozei, de exemplu prin administrarea de acid acetilsalicilic.

Pacienţi adulţi cu cancer şi anemie simptomatică, cărora li se administrează chimioterapie

La pacienţii trataţi cu epoetină alfa poate să apară hipertensiune arterială. În consecinţă, valorile hemoglobinei şi tensiunii arteriale trebuie atent monitorizate.

A fost observată o creştere a incidenţei evenimentelor trombotice vasculare (vezi pct.4.4 şi 4.8 - Generale) la pacienţii cărora li se administrează medicamente eritropoetice.

Pacienţi care urmează a fi supuşi unei intervenţii chirurgicale încadraţi în programe de pre-donare cu sânge autolog

Independent de tratamentul cu eritropoietină, pot apărea evenimente trombotice şi vasculare la pacienţii supuşi intervenţiei chirurgicale cu patologie cardiovasculară de bază după flebotomie repetată. În consecinţă, în cazul acestor pacienţi trebuie efectuată înlocuirea de rutină a volumului sanguin.

4.9 Supradozaj

Limita terapeutică a eritropoietinei este foarte largă. Supradozajul eritropoietinei poate produce efecte care sunt rezultatul amplificării efectelor farmacologice ale hormonului respectiv. Se poate efectua flebotomie în cazul unor nivele de hemoglobină extrem de ridicate. Dacă este necesar, pot fi acordate îngrijiri suplimentare.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: preparate antianemice, eritropoietinăCodul ATC: B03XA01.

Eritropoietina este o glicoproteină care stimulează formarea eritrocitelor din precursorii aflaţi în compartimentul celulelor stem. Ea acţioneazăca un factor stimulator al mitozei şi ca hormon al diferenţierii celulare.

Greutatea moleculară aparentă a eritropoietinei este de 32000 până la 40000 Dalton. Partea proteică a moleculei constituie aproximativ 58% din greutatea moleculară totalăşi constăîn 165 aminoacizi. Cele patru lanţuri de carbohidraţi sunt ataşate prin trei legături N-glicozidice şi o legătură Oglicozidică la proteină. Epoetina zeta este identică în ceea ce priveşte secvenţa de aminoacizi şi compoziţia de carbohidraţi cu eritropoietina umană endogenă izolată din urina pacienţilor anemici.

Eficacitatea biologică a eritropoietinei a fost demonstrată la diferite modele animale, in vivo (şobolani normali şi anemici, şoareci policitemici). După administrare de eritropoietină, au crescut numărul eritrocitelor, reticulocitelor, valorile Hb şi viteza de încorporare a 59Fe.

După incubare cu eritropoietină, in vitro, s-a observat o creştere a încorporării 3H-timidinei în celulele eritroide nucleate din splină (culturi de celule de splină de şoarece). Studiile realizate pe culturi de celule din măduva osoasă umană au indicat faptul că eritropoietina stimulează specific eritropoieza, fără afectarea leucopoiezei. Nu s-au detectat acţiuni citotoxice ale eritropoietinei asupra celulelor măduvei osoase.

Similar altor factori de creştere hematopoietici, in vitro, eritropoietina a dovedit proprietăţi de stimulare asupra celulelor endoteliale umane.

În trei studii controlate cu placebo au fost incluşi 721 pacienţi cu cancer, trataţi prin chimioterapie fărăplatină, dintre care 389 pacienţi cu afecţiuni hematologice maligne (221 cu mieloame multiple, 144 cu limfoame non-hodgkiniene şi 24 cu alte procese maligne hematologice) şi 332 pacienţi cu tumori solide (172 cu cancer de sân, 64 cu tumori ginecologice, 23 cu tumori pulmonare, 22 cu tumoră la nivelul prostatei, 21 cu tumori gastro-intestinale şi 30 pacienţi cu alte tipuri de tumori). În două studii clinice de mare amploare de tip deschis au fost incluşi 2697 pacienţi cu cancer trataţi prin chimioterapie fără platină, dintre care 1895 cu tumori solide (683 cu cancer la sân, 260 cu tumori pulmonare, 174 cu tumori genitale, 300 cu tumori gastro-intestinale şi 478 pacienţi cu alte tipuri de tumori) şi 802 pacienţi cu afecţiuni hematologice maligne.

Într-un studiu dublu-orb, prospectiv, randomizat, controlat cu placebo, efectuat la 375 pacienţi anemici cu diverse tumori maligne non-mieloide, trataţi prin chimioterapie fără platină, s-a constatat o reducere semnificativă a sechelelor rămase în urma anemiei (de exemplu: oboseală, energie scăzutăşi reducerea activităţii), măsurate folosindu-se următoarele instrumente şi scale: scala generală de evaluare funcţională a tratamentului pentru cancer - anemie (FACT-An), scala FACT-An de severitate a oboselii şi scala analogă liniară pentru cancer (CLAS). Două alte studii randomizate, controlate cu placebo, de dimensiuni mai mici, nu au reuşit să evidenţieze o îmbunătăţire semnificativă a parametrilor calităţii vieţii pe scala EORTC-QLQ-C30, respectiv scala CLAS.

Eritropoietina este un factor de creştere care stimulează în principal producţia hematiilor. Receptorii pentru eritropoietină pot fi exprimaţi pe suprafaţa unei varietăţi de celule tumorale.

Supravieţuirea şi progresia tumorii au fost studiate în cinci studii clinice mari, controlate, care au inclus un număr total de 2833 pacienţi; dintre acestea, patru au fost studii de tip dublu-orb controlate cu placebo şi unul a fost un studiu cu design deschis. Studiile au inclus fie pacienţi cărora le fusese administrată chimioterapie (două studii clinice), fie au utilizat populaţii de pacienţi la care medicamentele care stimuleazăeritropoieza nu sunt indicate: anemie la pacienţii cu cancer cărora nu li se administrează chimioterapie şi pacienţi cu cancer de cap şi gât supuşi radioterapiei. În două studii clinice, concentraţia ţintă a hemoglobinei a fost > 13 g/dl; în celelalte trei studii clinice, concentraţia ţintă a hemoglobinei a fost de 12-14 g/dl. În studiul de tip deschis, nu au existat diferenţe privind supravieţuirea globală între pacienţii cărora li s-a administrat eritropoetină umană recombinantăşi grupurile de control. În cele patru studii controlate cu placebo, indicele de risc pentru supravieţuirea globală s-a situat în intervalul 1,25 şi 2,47 în favoarea grupurilor de control. Aceste studii au prezentat

o creştere consecventă, inexplicabilă, semnificativă din punct de vedere statistic, a mortalităţii la pacienţii cu anemie asociată cu diferite forme comune de cancer, cărora li s-a administrat eritropoietină umană recombinantă, în comparaţie cu grupurile de control. În aceste studii clinice, rezultatele privind supravieţuirea globală nu au putut fi explicate în mod satisfăcător prin diferenţele privind incidenţa trombozei şi complicaţiile asociate acesteia, între pacienţii cărora li s-a administrat eritropoietină umană recombinantăşi cei din grupul de control.

S-a efectuat, de asemenea, o analiză sistematică care a implicat peste 9000 pacienţi cu cancer, care au participat în 57 studii clinice. Meta-analiza datelor privind supravieţuirea globală a produs un punct de estimare a riscului relativ de 1,08 în favoarea grupurilor de control (IÎ 95%: 0,99, 1,18; 42 studii clinice şi 8167 pacienţi). S-a observat un risc relativ crescut al evenimentelor tromboembolice (RR 1,67, IÎ 95% 1,35, 2,06, 35 studii clinice şi 6769 pacienţi) la pacienţii cărora li s-a administrat eritropoietină umană recombinantă. Există un risc crescut de evenimente tromboembolice la pacienţii cu cancer cărora li se administrează eritropoietină umană recombinantăşi nu poate fi exclus un impact negativ asupra supravieţuirii globale. Nu este clară măsura în care aceste rezultate pot fi valabile în cazul administrării eritropoietinei umane recombinante în scopul obţinerii unor concentraţii de hemoglobinăsub 13 g/dl la pacienţii cu cancer trataţi prin chimioterapie, deoarece în datele analizate a fost inclus un număr mic de pacienţi cu aceste caracteristici.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Calea intravenoasă

Determinările eritropoietinei după administrarea intravenoasă repetată au relevat un timp de înjumătăţire de aproximativ 4 ore la voluntari sănătoşi şi un timp de înjumătăţire prelungit până la aproximativ 5 ore, la pacienţii cu insuficienţă renală. La copii s-a raportat un timp de înjumătăţire de aproximativ 6 ore.

Calea subcutanată

În urma injectării subcutanate, concentraţiile serice ale eritropoietinei sunt mult mai mici decât cele atinse după injectarea intravenoasă. Aceste concentraţii serice cresc lent şi ating o valoare maximădupă 12-18 ore de la administrare. Această concentraţie maximă este întotdeauna mult mai mică decât cea atinsă în urma administrării intravenoase (aproximativ 1/20 din valoarea respectivă). Nu există acumulare: concentraţiile rămân aceleaşi, chiar dacă sunt măsurate la 24 de ore de la prima injectare sau după 24 de ore de la ultima injectare.

Timpul de înjumătăţire este greu de evaluat pentru administrarea subcutanatăşi este estimat la aproximativ 24 ore. Biodisponibilitatea eritropoietinei injectate subcutanat este mult mai mică decât a celei injectate intravenos, aproximativ 20%.

5.3 Date preclinice de siguranţă

În unele studii preclinice toxicologice efectuate la câini şi şobolani, dar nu şi la maimuţe, tratamentul cu eritropoietină a fost asociat cu fibroza subclinică a măduvei osoase (fibroza măduvei osoase este o complicaţie cunoscută a insuficienţei renale cronice la oameni şi poate fi legată de hiperparatiroidismul secundar sau de factori necunoscuţi). Într-un studiu efectuat la pacienţi hemodializaţi cărora li s-a administrat timp de 3 ani tratament cu eritropoietină nu s-a observat o incidenţă mai mare a fibrozei măduvei osoase comparativ cu un grup de control format din pacienţi dializaţi cărora nu li se administra tratament cu eritropoietină.

Studiile la animale au evidenţiat faptul că eritropoietina produce scăderea în greutate a fetusului, întârzieri ale osificării şi o creştere a mortalităţii fetale atunci când este administrată în doze săptămânale de aproximativ 20 de ori mai mari decât dozele săptămânale recomandate pentru oameni. Aceste modificări sunt interpretate ca fiind secundare creşterii reduse în greutate a mamei.

În testele de mutagenitate pe culturi de celule bacteriene şi de mamifere şi într-un test in vivo pe micronuclei la şoarece nu s-au evidenţiat modificări în urma administrării de eritropoietină. Nu s-au realizat studii de carcinogenitate pe termen lung. În literatura de specialitate există rapoarte contradictorii în ceea ce priveşte atribuirea unui rol major al eritropoietinei în proliferarea tumorilor. Aceste rapoarte se bazează pe cercetări in vitro efectuate pe mostre de tumoră umană, dar au o semnificaţie clinică incertă.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Fosfat disodic dihidrat Dihidrogenfosfat de sodiu dihidrat Clorură de sodiu Clorură de calciu dihidrat Polisorbat 20 GlicinăLeucinăIzoleucinăTreoninăAcid glutamic FenilalaninăApă pentru preparate injectabile Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului) Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului)

6.2 Incompatibilităţi

În absenţa studiilor privind compatibilitatea, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la frigider (2°C - 8°C). A nu se congela. A se păstra seringa preumplută în cutie pentru a fi protejată de lumină. Pentru utilizarea în ambulator, pacientul poate scoate medicamentul de la frigider şi îl poate păstra latemperatura camerei (sub 25°C), timp de o singură perioadă de maxim 3 zile.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Seringă preumplută din sticlă tip I prevăzută cu ac de injectare din oţel şi opritor pentru piston cu înveliş protector din PTFE (teflon). Fiecare seringă preumplută conţine 0,6 ml soluţie injectabilă. Cutie cu 1 sau 6 seringi preumplute. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Instrucţiuni de manipulare pentru Silapo:

  1. Scoateţi o seringă din cutie şi verificaţi dacă soluţia este limpede, incolorăşi fără particule vizibile.

  2. Îndepărtaţi capacul protector al acului şi eliminaţi aerul din seringăşi ac ţinând seringa vertical şi împingând uşor pistonul în sus.

  3. Seringa este acum gata de utilizare. Silapo nu trebuie utilizat dacă:

  • sigiliul blisterului este rupt sau blisterul este deteriorat în vreun fel

  • lichidul este colorat sau se pot vedea particule care plutesc în el

  • din seringa preumplută s-a scurs lichid sau se observă condensare în interiorul blisterului sigilat

  • medicamentul a fost congelat accidentalAcest medicament este destinat unei singure utilizări. A nu se agita. Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 D-61118 Bad Vilbel Germania

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/07/432/003 EU/1/07/432/004

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

18/12/2007

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Silapo 3000 UI/0,9 ml soluţie injectabilă în seringă preumplută

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂŞI CANTITATIVĂ

1 seringă preumplută cu 0,9 ml soluţie injectabilă conţine 3000 unităţi internaţionale (UI) epoetinăzeta* (eritropoietină umană recombinantă). Soluţia conţine 3333 UI epoetină zeta/ml.

*Eritropoietină umană recombinantă produsă prin tehnologie ADN recombinant pe linii de celule ovariene de hamster chinezesc (OHC).

Excipient:

Fiecare seringă preumplută conţine 0,45 mg fenilalanină.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Soluţie injectabilă în seringă preumplută. Soluţie limpede, incoloră.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

−-Tratamentul anemiei simptomatice asociate cu insuficienţa renală cronică (IRC) la pacienţi adulţi, adolescenţi şi copii:

  1. oTratamentul anemiei asociate cu insuficienţă renală cronică la pacienţi adulţi, copii şi adolescenţi supuşi hemodializei şi la pacienţi adulţi supuşi dializei peritoneale (vezi pct. 4.4).

  2. oTratamentul anemiei simptomatice severe de etiologie renală la pacienţi adulţi cu insuficienţă renală care nu sunt încă supuşi dializei (vezi pct. 4.4).

−Tratamentul anemiei şi reducerea nevoilor transfuzionale la pacienţi adulţi trataţi prin chimioterapie pentru tumori solide, limfoame maligne sau mieloame multiple, şi care prezintărisc la primirea transfuziei, după cum indică starea generală a pacientului (de exemplu: statusul cardiovascular, anemia preexistentă la începutul tratamentului prin chimioterapie).

−Silapo poate fi folosit pentru creşterea disponibilului de sânge autolog la pacienţii încadraţi întrun program de pre-donare. Decizia utilizării în această indicaţie trebuie cântărităşi în funcţie de riscul raportat de evenimente tromboembolice. Tratamentul trebuie administrat numai pacienţilor cu anemie moderată (fără deficit de fier) dacă procedurile de conservare a sângelui nu sunt disponibile sau sunt insuficiente atunci când intervenţiile chirurgicale elective majore planificate necesită volume mari de sânge (4 sau mai multe unităţi de sânge pentru femei sau 5 sau mai multe unităţi pentru bărbaţi).

4.2 Doze şi mod de administrare

Tratamentul cu Silapo trebuie să fie iniţiat sub supravegherea unui medic cu experienţă în abordarea terapeutică a pacienţilor cu indicaţiile menţionate mai sus.

Tratamentul anemiei simptomatice la pacienţi adulţi, adolescenţi şi copii cu insuficienţă renală

cronică

La pacienţii cu insuficienţă renală cronică, medicamentul se administrează pe cale intravenoasă (vezi pct. 4.4).

Concentraţia ţintă a hemoglobinei este cuprinsă între 10 şi 12 g/dl (6,2–7,5 mmol/l), cu excepţia copiilor şi adolescenţilor la care concentraţia hemoglobinei trebuie să fie cuprinsă între 9,5 şi 11 g/dl (5,9–6,8 mmol/l). Nu trebuie depăşită limita superioară a concentraţiei-ţintă a hemoglobinei.

Simptomele de anemie şi sechelele acesteia pot varia în funcţie de vârstă, sex şi complicaţiile generale ale bolii; se impune evaluarea, de către medic, a evoluţiei clinice şi stării fiecărui pacient. Silapo trebuie administrat pe cale intravenoasă pentru a creşte concentraţia hemoglobinei până la valori care să nu depăşească 12 g/dl (7,5 mmol/l). Datorită variabilităţii intra-individuale, se pot observa ocazional valori ale hemoglobinei individuale care depăşesc sau sunt inferioare valorilor dorite ale hemoglobinei pentru un anumit pacient. Variabilitatea valorilor hemoglobinei trebuie controlată prin ajustarea dozei, luând în considerare un interval ţintăal hemoglobinei cuprins între 10 g/dl (6,2 mmol/l) şi 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Trebuie evitată menţinerea pentru o periodă lungă de timp a concentraţiei hemoglobinei peste 12 g/dl; sunt descrise mai jos ghidurile pentru ajustarea corespunzătoare a dozei când se observă valori ale hemoglobinei mai mari de 12 g/dl (7,5 mmol/l). Trebuie evitată o creştere a hemoglobinemiei mai mare de 2 g/dl (1,25 mmol/l) pe o perioadă de patru săptămâni. Dacă acest lucru se întâmplă, trebuie efectuată ajustarea corectăa dozelor, aşa cum se recomandă.

Pacienţii trebuie atent monitorizaţi pentru a se asigura că se utilizeazăcea mai mică doză aprobată de Silapo pentru a se obţine controlul adecvat al simptomelor anemiei.

La pacienţii cu insuficienţă renală cronicăşi boală cardiacă ischemică manifestăclinic sau insuficienţăcardiacă congestivă, concentraţia de hemoglobină pe durata fazei de întreţinere trebuie să nu depăşească limita superioară a concentraţiei-ţintă a hemoglobinei.

Pacienţi adulţi supuşi hemodializei Tratamentul se efectuează în două etape:

  1. Faza de corecţie: 50 UI/kg de 3 ori pe săptămână pe cale intravenoasă. Când este necesar, ajustări ale dozei trebuie să se facăîn etape de minimum patru săptămâni. În fiecare etapă, creşterile sau reducerile dozei trebuie să fie de 25 UI/kg de 3 ori pe săptămână.

  2. Faza de întreţinere: doza trebuie ajustată pentru a menţine valoarea ţintă a hemoglobinei (Hb): Hb între 10 şi 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Doza săptămânală totală recomandată este între 75 şi 300 UI/kg pe cale intravenoasă.

Datele clinice disponibile sugerează faptul că pacienţii cu valoare iniţială foarte mică de hemoglobină(< 6 g/dl sau < 3,75 mmol/l) pot necesita doze mai mari de întreţinere decât pacienţii cu anemie mai puţin severă (Hb > 8 g/dl sau > 5 mmol/l).

Pacienţi copii şi adolescenţi supuşi hemodializei Tratamentul se efectuează în două etape:

  1. Faza de corecţie: 50 UI/kg, de 3 ori pe săptămână, pe cale intravenoasă. Când este necesar, ajustări ale dozei trebuie să se facă în etape de 25 UI/kg de 3 ori pe săptămână, la intervale de minimum 4 săptămâni, până la atingerea obiectivului terapeutic dorit.

  2. Faza de întreţinere: doza trebuie ajustată pentru a menţine valoarea ţintăa hemoglobinei (Hb): Hb între 9,5 şi 11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l).

În general, copiii şi adolescenţi cu greutate corporală sub 30 kg necesită doze mai mari de întreţinere decât copiii cu greutate corporală peste 30 kg şi adulţii. Următoarele doze de întreţinere au fost observate în studii clinice după 6 luni de tratament.

Doză (UI/kg de 3 ori pe săptămână)
Greutate (kg) Doza mediană Doza obişnuită de întreţinere
< 10 100 75-150
10-30 75 60-150
> 30 33 30-100

Datele clinice disponibile sugerează faptul că pacienţii cu valoare iniţială foarte mică de hemoglobină(< 6,8 g/dl sau < 4,25 mmol/l) pot necesita doze mai mari de întreţinere decât pacienţii a căror valoare iniţială de hemoglobină este mai mare ( > 6,8 g/dl sau > 4,25 mmol/l).

Pacienţi adulţi supuşi dializei peritoneale Tratamentul se efectuează în două etape:

  1. Faza de corecţie: doză iniţială de 50 UI/kg de 2 ori pe săptămână pe cale intravenoasă.

  2. Faza de întreţinere: doza trebuie ajustată pentru a menţine valoarea ţintăa hemoglobinei (Hb): Hb între 10 şi 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Doza de întreţinere între 25 şi 50 UI/kg de 2 ori pe săptămână în 2 doze egale.

Pacienţi adulţi cu insuficienţă renală care nu sunt încă supuşi dializei

Tratamentul se efectuează în două etape:

  1. Faza de corecţie: doză iniţială de 50 UI/kg de 3 ori pe săptămână pe cale intravenoasă, urmatădacă este necesar de o creştere a dozei cu 25 UI/kg de 3 ori pe săptămână, până la atingerea obiectivului terapeutic dorit (această creştere trebuie făcutăîn etape la intervale de minimum patru săptămâni).

  2. Faza de întreţinere: doza trebuie ajustată pentru a menţine valoarea ţintăa hemoglobinei (Hb): Hb între 10 şi 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Doza de întreţinere între 17 şi 33 UI/kg de 3 ori pe săptămână pe cale intravenoasă.

Doza maximă trebuie să nu depăşească 200 UI/kg de 3 ori pe săptămână.

Tratamentul pacienţilor cu anemie indusă de chimioterapie

Silapo trebuie administratăpe cale subcutanată la pacienţii cu anemie (de exemplu cu concentraţia hemoglobinei ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l). Simptomele de anemie şi sechelele acesteia pot varia în funcţie de vârstă, sex şi complicaţiile generale ale bolii; se impune evaluarea, de către medic, a evoluţiei clinice şi stării fiecărui pacient.

Datorită variabilităţii intra-individuale, se pot observa ocazional valori ale hemoglobinei individuale care depăşesc sau sunt inferioare valorilor dorite ale hemoglobinei pentru un anumit pacient. Variabilitatea valorilor hemoglobinei trebuie controlată prin ajustarea dozei, luând în considerare un interval ţintăal hemoglobinei cuprins între 10 g/dl (6,2 mmol/l) şi 12 g/dl (7,5 mmol/l). Trebuie evitată menţinerea pentru o perioadă lungă de timp a concentraţiei hemoglobinei peste 12 g/dl (7,5 mmol/l); sunt descrise mai jos ghidurile pentru ajustarea corespunzătoare a dozei când se observăvalori ale hemoglobinei mai mari de 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Pacienţii trebuie atent monitorizaţi pentru a se asigura că se utilizeazăcea mai mică doză aprobată de Silapo pentru a se obţine controlul adecvat al simptomelor anemiei.

Tratamentul cu Silapo trebuie continuat încă o lună după încheierea chimioterapiei.

Doza iniţialăeste de 150 UI/kg, administrată subcutanat de 3 ori pe săptămână. Alternativ, Silapo poate fi administrat subcutanat, sub forma unei singure doze iniţiale de 450 UI/kg o dată pe săptămână.

Dacă, după 4 săptămâni de tratament, valoarea hemoglobinei a crescut cu cel puţin 1 g/dl (0,62 mmol/l) sau numărul de reticulocite a crescut ≥ 40000 celule/µl peste valoarea iniţială, trebuie continuată administrarea dozei stabilite (150 UI/kg de 3 ori pe săptămână sau 450 UI/kg o dată pe săptămână). Dacă valoarea hemoglobinei a crescut < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l), iar numărul de reticulocite a crescut cu < 40000 celule/µl peste valoarea iniţială, doza trebuie mărită la 300 UI/kg de 3 ori pe săptămână. Dacă, după încă 4 săptămâni de tratament la 300 UI/kg de 3 ori pe săptămână, valoarea hemoglobinei a crescut ≥ 1 g/dl (0,62 mmol/l) sau numărul de reticulocite a crescut ≥ 40000 celule/µl, trebuie continuată administrarea unei doze de 300 UI/kg de 3 ori pe săptămână. Totuşi, dacăvaloarea hemoglobinei a crescut < 1 g/dl (0,62 mmol/l), iar numărul de reticulocite a crescut < 40000 celule/µl peste valoarea iniţială, este puţin probabil să apară un răspuns terapeutic şi tratamentul trebuie întrerupt.

Schema de dozaj recomandată este descrisă în următoarea diagramă:

150 UI/kg de 3 ori pe săptămânăsau 450 UI/kg o dată pe săptămână

pentru 4 săptămâni

Creşterea numărului reticulocitelor ≥ 40000/µl Creşterea numărului reticulocitelor < 40000/µl sau creşterea Hb ≥ 1 g/dl şi creşterea Hb < 1 g/dl

Hb ţintă300 UI/kg (între 10 şi 12 g/dl) de 3 ori pe săptămânătimp de 4 săptămâni

Creşterea numărului reticulocitelor ≥ 40000/µl sau creşterea Hb ≥ 1 g/dl

Creşterea numărului reticulocitelor < 40000/µl şi creşterea Hb < 1 g/dl

Oprirea tratamentului

După ce s-a atins obiectivul terapeutic pentru fiecare pacient în parte, doza trebuie redusă cu 25 pânăla 50% pentru a menţine hemoglobina la valoarea respectivă. Trebuie avută în vedere o ajustare treptată adecvată a dozei.

Ajustarea dozei Dacă creşterea valorii hemoglobinei este > 2 g/dl (> 1,25 mmol/l) pe lună, doza de Silapo trebuie redusă cu aproximativ 25-50%. Dacă valoarea hemoglobinei depăşeşte 12 g/dl (7,5 mmol/l), tratamentul trebuie întrerupt până la scăderea acesteia la 12 g/dl (7,5 mmol/l) sau sub această valoare, iar apoi tratamentul cu Silapo se reinstituie la o dozăcu 25% mai mică decât doza anterioară.

Pacienţi care urmează a fi supuşi unei intervenţii chirurgicale încadraţi în programe de predonare de sânge autolog

Silapo se administrează pe cale intravenoasă.

În momentul donării sângelui, Silapo este administrat la sfârşitului procedurii de donare.

Pacienţilor cu anemie uşoară (valoarea hematocritului cuprinsă între 33 şi 39%), care necesită o cantitate de ≥ 4 unităţi de sânge predonat, trebuie să li se administreze Silapo în doză de 600 UI/kg de 2 ori pe săptămână timp de 3 săptămâni înainte de intervenţia chirurgicală.

Tuturor pacienţilor cărora li se administrează Silapo trebuie să li se administreze pe tot parcursul tratamentului suplimente adecvate de fier (de exemplu: 200 mg fier elemental administrat zilnic pe cale orală). Suplimentarea fierului trebuie iniţiată cât mai curând posibil, chiar cu câteva săptămâni înainte de iniţierea recoltării de sânge autolog, pentru a se realiza rezerve mari de fier înainte de începerea tratamentului cu Silapo.

Mod de administrare

Injectare intravenoasă Doza trebuie injectată lent pe o durată de cel puţin 1-5 minute, în funcţie de doza totală. La pacienţii hemodializaţi doza se poate administra în bolus în timpul şedinţei de dializă, printr-o cale adecvată de acces venos din cateterul de dializă. Alternativ, injecţia poate fi administrată la sfârşitul şedinţei de dializă prin acul fistulei, urmată de o spălare cu 10 ml soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) pentru a asigura o curăţire a tubului şi a garanta penetrarea medicamentului în circulaţie.

În cazul pacienţilor care reacţionează la tratament prin simptome pseudo-gripale, este preferabilă o injectare mai lentă.

Silapo nu trebuie administrat prin perfuzie intravenoasă. Silapo nu trebuie amestecat cu alte medicamente (vezi pct. 6.2).

Injectare subcutanată
În general, nu trebuie depăşit volumul maxim de 1 ml per loc de injectare. În cazul volumelor mai mari, se aleg mai multe locuri de injectare.

Injectarea se face la nivelul membrelor sau peretelui abdominal anterior. La pacienţii cu insuficienţă renală cronică, Silapo nu trebuie administrat subcutanat, ci pe cale intravenoasă (vezi pct. 4.4 – Pacienţi cu insuficienţă renală cronică).

4.3 Contraindicaţii

− Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi. − Nu trebuie administrat Silapo sau orice alt tip de eritropoietină la pacienţii care dezvoltă aplazia

pură a celulelor roşii (APCR) ulterior tratamentului cu orice tip de eritropoietină (vezi pct. 4.4). − Hipertensiune arterială inadecvat controlată terapeutic. − În cazul indicaţiei de “creştere a disponibilului de sânge autolog”: infarct miocardic sau accident

vascular cerebral în luna precedentă tratamentului, angină pectorală instabilă sau risc crescut de tromboză venoasă profundă, cum este cazul celor cu antecedente de boală tromboembolicăvenoasă.

− Pacienţilor cărora din oricare motiv nu li se poate administra profilaxie antitrombotică adecvată.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Informaţii generale

Tensiunea arterială poate creşte în timpul tratamentului cu Silapo, similar tuturor pacienţilor cărora li se administrează tratament cu eritropoietină. Tensiunea arterială trebuie monitorizată îndeaproape şi controlată în mod corespunzător la iniţierea şi în timpul tratamentului cu Silapo, atât în cazul pacienţilor cărora li se administrează tratament cu epoetină pentru prima dată, cât şi la pacienţii cărora li s-a administrat deja acest tratament .Poate fi necesară iniţierea sau intensificarea tratamentului antihipertensiv. Dacă tensiunea arterială nu poate fi controlată, tratamentul cu Silapo trebuie întrerupt.

De asemenea, Silapo trebuie să fie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu antecedente de acces epileptic şi insuficienţă hepatică cronică.

În timpul tratamentului cu Silapo poate să apară o creştere moderată, dependentă de doză, a numărului de trombocite, în intervalul valorilor normale. Aceasta regresează în timpul continuării tratamentului. Se recomandă ca numărul de trombocite să fie monitorizat periodic în timpul primelor 8 săptămâni de tratament.

Toate celelalte cauze ale anemiei (deficit de fier, hemoliză, pierderi de sânge, deficit de vitamina B12 – sau de acid folic) trebuie luate în considerare şi tratate înainte de iniţierea tratamentului şi în timpul tratamentului cu Silapo. În majoritatea cazurilor, concentraţiile feritinei din ser scad simultan cu creşterea în volum a celulelor. Pentru a garanta o reacţie optimă la eritropoietină, trebuie să se asigure depozite corespunzătoare de fier: − suplimentarea orală cu fier, de exemplu 200-300 mg pe zi (100-200 mg/zi pentru pacienţi copii

şi adolescenţi), se recomandă pentru pacienţii cu insuficienţă renală cronică ale căror valori de

feritină în ser sunt sub 100 ng/ml. − substituţia orală cu fier, de exemplu 200-300 mg pe zi, se recomandă pentru toţi pacienţii cu

cancer cu saturarea transferinei sub 20%.

Toţi aceşti factori suplimentari cauzatori ai anemiei trebuie, de asemenea, luaţi în considerare cu atenţie înainte de a se decide creşterea dozei de eritropoietină la pacienţii cu cancer.

Bunele practici în prepararea, conservarea şi utilizarea sângelui trebuie respectate întotdeauna în context perioperativ.

Acest medicament conţine fenilalanină care poate fi dăunătoare pentru persoanele cu fenilcetonurie.

Acest medicament conţine sub 1 mmol sodiu (23 mg) pe doză, adică practic “nu conţine sodiu”.

Pacienţii cu insuficienţă renală cronică

Nu există suficiente date referitoare la imunogenitate în cazul administrării subcutanate de Silapo la pacienţii care prezintă risc de apariţie a aplaziei pure a celulelor roşii (APCR) indusă de anticorpii neutralizanţi de anti-eritropoietină, adică la pacienţii cu anemie renală. Prin urmare, la pacienţii cu anemie renală, medicamentul trebuie să fie administrat pe cale intravenoasă.

La pacienţii cu insuficienţă renală cronică, menţinerea concentraţiilor hemoglobinei nu trebuie sădepăşească limita superioară a concentraţiei ţintă a hemoglobinei recomandată la punctul 4.2. În studiile clinice s-a observat un risc crescut de deces şi evenimente cardiovasculare grave când s-au administrat medicamente stimulatoare ale eritropoiezei (MSE) pentru atingerea unor valori ţintă ale hemoglobinei mai mari de 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Studiile clinice controlate nu au evidenţiat beneficii semnificative care să poată fi atribuite administrării epoetinelor, când concentraţia hemoglobinei este crescută peste valoarea necesară pentru a controla simptomele anemiei şi a evita transfuzia de sânge.

Valorile hemoglobinei trebuie măsurate regulat până când se atinge o valoare stabilă a hemoglobinei, precum şi în mod periodic, ulterior. Rata creşterii concentraţiei de hemoglobină trebuie să fie de aproximativ 1 g/dl (0,62 mmol/l) pe lunăşi nu trebuie să depăşească 2 g/dl (1,25 mmol/l) pe lună, pentru a minimiza riscul apariţiei sau agravării hipertensiunii.

Lipsa de răspuns la terapia cu eritropoietină trebuie să determine o căutare a factorilor cauzali. Aceştia includ: deficitul de fier, acid folic sau vitamina B12; intoxicaţia cu aluminiu; infecţiile intercurente, episoadele inflamatorii sau traumatice; hemoragiile oculte; hemoliza şi fibrozele măduvei osoase de orice etiologie.

S-au semnalat cazuri foarte rare de aplazie pură a celulelor roşii (APCR) indusă de anticorpii neutralizanţi de anti-eritropoietină la pacienţii cu insuficienţă renală cronică cărora li s-a administrat eritropoietină pe cale subcutanată. În cazul pacienţilor la care se manifestă o pierdere bruscă a eficacităţii tratamentului, definită prin scăderea valorii hemoglobinei (cu 1-2 g/dl pe lună), şi care prezintă o necesitate crescută de transfuzii, se va proceda la numărarea reticulocitelor şi investigarea cauzelor tipice ale lipsei de răspuns la tratament (deficit de fier, acid folic sau vitamina B12, intoxicaţie cu aluminiu, infecţii sau inflamaţii, hemoragii şi hemoliză). Dacă nu este identificată nicio cauză din cele menţionate anterior, trebuie luată în considerare o examinare a măduvei osoase pentru diagnosticarea aplaziei pure a celulelor roşii.

În cazul diagnosticării cu aplazie pură a celulelor roşii (APCR), tratamentul cu Silapo trebuie întrerupt imediat şi trebuie efectuate teste în vederea detectării anticorpilor neutralizanţi antieritropoietină. Pacienţii nu trebuie să fie trecuţi pe tratament cu o altă eritropoietină, deoarece anticorpii antieritropoietină reacţionează încrucişat cu alte tipuri de eritropoietină. Trebuie excluse alte cauze ale aplaziei pure cu celule roşii (APCR) şi instituit un tratament adecvat.

Se recomandă monitorizarea regulată a numărului de reticulocite pentru depistarea unei posibile apariţii a lipsei de eficacitate a tratamentului la pacienţii cu insuficienţă renală cronică.

În cazuri izolate a fost observată apariţia hiperkalemiei. La pacienţii cu insuficienţă renală cronică, corecţia anemiei poate duce la creşterea apetitului alimentar şi aportului de potasiu şi proteine. Dozele prescrise pentru dializă trebuie ajustate periodic pentru a menţine ureea, creatinina şi potasiul la valorile dorite. La pacienţii cu insuficienţă renală cronică, nivelul electroliţilor din ser trebuie monitorizat. Dacă se detectează o valoare crescută (sau în creştere) a potasiului în ser, trebuie luată în considerare întreruperea administrării de eritropoietină până la corectarea hiperkaliemiei.

Frecvent, este necesară o creştere a dozei de heparină în timpul hemodializei pe parcursul tratamentului cu eritropoietină, ca rezultat al creşterii în volum a celulelor. Dacăheparinizarea nu este optimă, există posibilitatea ocluziei sistemului de dializă.

Pe baza informaţiilor disponibile până în prezent, corectarea anemiei prin administrarea de eritropoietină la pacienţii adulţi cu insuficienţă renalăcare nu sunt încă supuşi dializei nu accelereazăviteza de agravare a insuficienţei renale.

Pacienţii adulţi cu cancer cu anemie simptomatică trataţi prin chimioterapie

La pacienţii cu cancer trataţi prin chimioterapie, înainte de a decide dacă tratamentul cu Silapo este adecvat (pacienţi care prezintă risc de transfuzare), trebuie luat în considerare intervalul de 2-3 săptămâni între administrarea de eritropoietinăşi apariţia celulelor roşii favorizată de eritropoietină.

Valorile hemoglobinei trebuie monitorizate îndeaproape până când se atinge o valoare stabilă a hemoglobinei, precum şi în mod periodic, ulterior. Dacă rata creşterii concentraţiei de hemoglobinădepăşeşte 2 g/dl (1,25 mmol/l) pe lună sau valoarea hemoglobinei depăşeşte 12 g/dl (7,5 mmol/l), trebuie realizată ajustarea dozei de Silapo, detaliată la pct. 4.2., pentru a minimiza riscul de apariţie a evenimentelor trombotice (vezi pct. 4.2.).

Deoarece la pacienţii cu cancer cărora li se administreazămedicamente eritropoietice (vezi pct. 4.8.) a fost observată o incidenţă crescută a evenimentelor trombotice vasculare (ETV), beneficiile administrării tratamentului cu Silapo trebuie evaluate cu atenţie în comparaţie cu acest risc, în mod special în cazul pacienţilor cu cancer care prezintă un risc crescut de apariţie a evenimentelor trombotice vasculare, cum sunt pacienţii care suferă de obezitate şi cei cu antecedente de ETV (de exemplu: tromboză venoasă profundă sau embolie pulmonară).

Pacienţi adulţi încadraţi într-un program de pre-donare a sângelui autolog

La pacienţii adulţi încadraţi într-un program de pre-donare a sângelui autolog, trebuie respectate toate atenţionările şi precauţiile speciale asociate cu programele de pre-donare a sângelui autolog, în special înlocuirea de rutină a volumului.

Potenţialul de creştere a tumorilor

Epoetinele reprezintă factori de creştere care stimulează în primul rând formarea celulelor roşii ale sângelui (eritrocitelor). Receptorii de eritropoietină pot fi exprimaţi pe suprafaţa unei varietăţi de celule tumorale. Similar tuturor factorilor de creştere, există îngrijorarea privind faptul că epoetinele ar putea stimula creşterea oricărui tip de neoplazie. În câteva studii controlate, nu s-a demonstrat căepoetinele determină îmbunătăţirea supravieţuirii globale sau scăderea riscului de progresie tumoralăla pacienţii cu anemie asociată cu cancer.

Mai multe studii clinice controlate în care au fost administrate epoetine la pacienţi cu diverse tipuri frecvente de tumori, inclusiv cancer scuamos la nivelul capului şi gâtului, cancer pulmonar şi cancer mamar, au evidenţiat o creştere inexplicabilă a mortalităţii.

În studiile clinice controlate, utilizarea epoetinei alfa şi a altor medicamente stimulatoare ale eritropoiezei (MSE) a arătat:

  • timp redus de progresie tumorală la pacienţii cu cancer avansat de cap şi gât supuşi radioterapiei, când aceste medicamente sunt administrate pentru a atinge valori ţintă ale hemoglobinei mai mari de 14 g/dl (8,7 mmol/l),

  • scurtarea supravieţuirii globale şi creşterea cazurilor de deces atribuite progresiei bolii la 4 luni, la pacienţii cu cancer mamar metastatic care au urmat chimioterapie, când aceste medicamente sunt administrate pentru a atinge valori ţintă ale hemoglobinei de 12-14 g/dl (7,5-8,7 mmol/l),

  • risc crescut de deces când aceste medicamente sunt administrate pentru a atinge valori ţintă ale hemoglobinei de 12 g/dl (7,5 mmol/l) la pacienţi cu boală malignă activă, cărora nu li s-a administrat chimioterapie şi nici radioterapie. MSE nu sunt indicate pentru a fi utilizate la această categorie de pacienţi.

Având în vedere cele de mai sus, în unele cazuri clinice, transfuzia de sânge ar trebui să fie tratamentul preferat pentru gestionarea anemiei la pacienţii bolnavi de cancer. Decizia de a administra eritropoietină recombinantă trebuie să se bazeze pe o analiză a riscurilor şi beneficiilor cu participarea fiecărui pacient, care trebuie săţină seama de contextul clinic specific. Factorii care trebuie luaţi în considerare la această analiză includ tipul tumorii şi stadiul ei, gradul de anemie, speranţa de viaţă, mediul în care este tratat pacientul şi preferinţele pacientului (vezi pct. 5.1).

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Nu există dovezi că tratamentul cu eritropoietină influenţeazămetabolizarea altor medicamente.

Totuşi, din moment ce ciclosporina este legată de eritrocite, există o interacţiune potenţială cu alte medicamente. Atunci când eritropoietina este administrată concomitent cu ciclosporina, concentraţiile plasmatice ale ciclosporinei trebuie monitorizate, iar doza de ciclosporină ajustată în funcţie de creşterea valorii hematocritului.

Nu există dovezi care să indice o interacţiune între epoetina alfa şi G-CSF sau GM-CSF cu privire la diferenţierea hematologică sau proliferarea probelor bioptice tumorale in vitro.

4.6 Sarcina şi alăptarea

Nu există studii adecvate şi controlate privind utilizarea la femeile gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3.). Prin urmare, eritropoietina trebuie administrată în timpul sarcinii şi alăptării numai dacă beneficiul potenţial justifică eventualul risc pentru făt.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Silapo nu are nici o influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Silapo este un medicament biologic. Datele obţinute din studiile clinice asupra Silapo se aliniazăprofilului de siguranţă al altor eritropoietine autorizate. Pe baza rezultatelor studiilor clinice efectuate asupra altor eritropoietine autorizate, se anticipează că aproximativ 8% din pacienţii trataţi cu eritropoietină vor prezenta reacţii adverse. Reacţiile adverse apărute în timpul tratamentului cu eritropoietină au fost observate predominant la pacienţii cu insuficienţă renală cronică sau tumori maligne preexistente. Cele mai frecvente reacţii adverse sunt cefaleea şi creşterea în funcţie de doză a tensiunii arteriale. Pot să apară crize hipertensive cu simptome asemănătoare encefalopatiei. O atenţie deosebită trebuie acordată cefaleei bruşte de tip migrenă, ca posibil semnal de avertizare.

Generale
Nu au fost descrise erupţii cutanate nespecifice asociate cu epoetina alfa. În special la începutul tratamentului, pot să apară simptome asemănătoare gripei, cum sunt cefalee, dureri articulare, senzaţie de slăbiciune, ameţeli şi oboseală.

A fost observată trombocitoză, dar apariţia acesteia este foarte rară (vezi pct.4.4).

La pacienţii cărora li se administreazămedicamente eritropoetice au fost raportate evenimente trombotice/vasculare, cum sunt: ischemie miocardică, infarct miocardic, accidente vasculare cerebrale (hemoragie cerebralăşi infarct cerebral), atacuri ischemice tranzitorii, tromboză venoasă profundă, tromboză arterială, emboli pulmonari, anevrisme, tromboză retinianăşi coagulare pe rinichi artificial.

Reacţiile de hipersensibilitate au fost rar raportate la epoetină alfa, incluzând cazuri izolate de edem angioneurotic şi reacţii anafilactice.

Eritroblastopenia mediatăde anticorpi (APSE) a fost raportată după luni până la ani de tratament cu epoetină alfa. La majoritatea acestor pacienţi, s-au observat anticorpi la eritropoetine (vezi pct. 4.3 şi 4.4).

Pacienţi adulţi, copii şi adolescenţi hemodializaţi, pacienţi adulţi care efectueză dializă peritonealăşi pacienţi adulţi cu insuficienţă renală care nu efectuează încă dializă

Cea mai frecventă reacţie adversă apărută în timpul tratamentului cu epoetină alfa este o creştere a tensiunii arteriale dependentă de doză sau agravarea hipertensiunii arteriale existente. Aceste creşteri ale tensiunii arteriale pot fi tratate cu medicamente. În plus, se recomandă monitorizarea tensiunii arteriale, în special la începutul tratamentului. De asemenea, următoarele reacţii au apărut la pacienţi, cu tensiune arterială normală sau scăzută, în mod izolat: crize hipertensive cu simptome asemănătoare encefalopatiei (de exemplu: cefalee sau stare confuzională) şi convulsii generalizate tonico-clonice, care necesită atenţia imediată a unui medic şi terapie medicală intensivă. O atenţie deosebită trebuie acordată cefaleei bruşte de tip migrenă, ca posibil semnal de avertizare.

Pot să apară tromboze de şunt, în special la pacienţii care au tendinţă la hipotensiune arterială sau care prezintă complicaţii la nivelul fistulelor arteriovenoase (de exemplu: stenoze, anevrisme etc). La aceşti pacienţi se recomandă un control prealabil al şuntului şi profilaxia trombozei, de exemplu prin administrarea de acid acetilsalicilic.

Pacienţi adulţi cu cancer şi anemie simptomatică, cărora li se administrează chimioterapie

La pacienţii trataţi cu epoetină alfa poate să apară hipertensiune arterială. În consecinţă, valorile hemoglobinei şi tensiunii arteriale trebuie atent monitorizate.

A fost observată o creştere a incidenţei evenimentelor trombotice vasculare (vezi pct.4.4 şi 4.8 - Generale) la pacienţii cărora li se administrează medicamente eritropoetice.

Pacienţi care urmează a fi supuşi unei intervenţii chirurgicale încadraţi în programe de pre-donare cu sânge autolog

Independent de tratamentul cu eritropoietină, pot apărea evenimente trombotice şi vasculare la pacienţii supuşi intervenţiei chirurgicale cu patologie cardiovasculară de bază după flebotomie repetată. În consecinţă, în cazul acestor pacienţi trebuie efectuată înlocuirea de rutină a volumului sanguin.

4.9 Supradozaj

Limita terapeutică a eritropoietinei este foarte largă. Supradozajul eritropoietinei poate produce efecte care sunt rezultatul amplificării efectelor farmacologice ale hormonului respectiv. Se poate efectua flebotomie în cazul unor nivele de hemoglobină extrem de ridicate. Dacă este necesar, pot fi acordate îngrijiri suplimentare.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: preparate antianemice, eritropoietinăCodul ATC: B03XA01.

Eritropoietina este o glicoproteină care stimulează formarea eritrocitelor din precursorii aflaţi în compartimentul celulelor stem. Ea acţioneazăca un factor stimulator al mitozei şi ca hormon al diferenţierii celulare.

Greutatea moleculară aparentă a eritropoietinei este de 32000 până la 40000 Dalton. Partea proteică a moleculei constituie aproximativ 58% din greutatea moleculară totalăşi constăîn 165 aminoacizi. Cele patru lanţuri de carbohidraţi sunt ataşate prin trei legături N-glicozidice şi o legătură Oglicozidică la proteină. Epoetina zeta este identică în ceea ce priveşte secvenţa de aminoacizi şi compoziţia de carbohidraţi cu eritropoietina umană endogenă izolată din urina pacienţilor anemici.

Eficacitatea biologică a eritropoietinei a fost demonstrată la diferite modele animale, in vivo (şobolani normali şi anemici, şoareci policitemici). După administrare de eritropoietină, au crescut numărul eritrocitelor, reticulocitelor, valorile Hb şi viteza de încorporare a 59Fe.

După incubare cu eritropoietină, in vitro, s-a observat o creştere a încorporării 3H-timidinei în celulele eritroide nucleate din splină (culturi de celule de splină de şoarece). Studiile realizate pe culturi de celule din măduva osoasă umană au indicat faptul că eritropoietina stimulează specific eritropoieza, fără afectarea leucopoiezei. Nu s-au detectat acţiuni citotoxice ale eritropoietinei asupra celulelor măduvei osoase.

Similar altor factori de creştere hematopoietici, in vitro, eritropoietina a dovedit proprietăţi de stimulare asupra celulelor endoteliale umane.

În trei studii controlate cu placebo au fost incluşi 721 pacienţi cu cancer, trataţi prin chimioterapie fărăplatină, dintre care 389 pacienţi cu afecţiuni hematologice maligne (221 cu mieloame multiple, 144 cu limfoame non-hodgkiniene şi 24 cu alte procese maligne hematologice) şi 332 pacienţi cu tumori solide (172 cu cancer de sân, 64 cu tumori ginecologice, 23 cu tumori pulmonare, 22 cu tumoră la nivelul prostatei, 21 cu tumori gastro-intestinale şi 30 pacienţi cu alte tipuri de tumori). În două studii clinice de mare amploare de tip deschis au fost incluşi 2697 pacienţi cu cancer trataţi prin chimioterapie fără platină, dintre care 1895 cu tumori solide (683 cu cancer la sân, 260 cu tumori pulmonare, 174 cu tumori genitale, 300 cu tumori gastro-intestinale şi 478 pacienţi cu alte tipuri de tumori) şi 802 pacienţi cu afecţiuni hematologice maligne.

Într-un studiu dublu-orb, prospectiv, randomizat, controlat cu placebo, efectuat la 375 pacienţi anemici cu diverse tumori maligne non-mieloide, trataţi prin chimioterapie fără platină, s-a constatat o reducere semnificativă a sechelelor rămase în urma anemiei (de exemplu: oboseală, energie scăzutăşi reducerea activităţii), măsurate folosindu-se următoarele instrumente şi scale: scala generală de evaluare funcţională a tratamentului pentru cancer - anemie (FACT-An), scala FACT-An de severitate a oboselii şi scala analogă liniară pentru cancer (CLAS). Două alte studii randomizate, controlate cu placebo, de dimensiuni mai mici, nu au reuşit să evidenţieze o îmbunătăţire semnificativă a parametrilor calităţii vieţii pe scala EORTC-QLQ-C30, respectiv scala CLAS.

Eritropoietina este un factor de creştere care stimulează în principal producţia hematiilor. Receptorii pentru eritropoietină pot fi exprimaţi pe suprafaţa unei varietăţi de celule tumorale.

Supravieţuirea şi progresia tumorii au fost studiate în cinci studii clinice mari, controlate, care au inclus un număr total de 2833 pacienţi; dintre acestea, patru au fost studii de tip dublu-orb controlate cu placebo şi unul a fost un studiu cu design deschis. Studiile au inclus fie pacienţi cărora le fusese administrată chimioterapie (două studii clinice), fie au utilizat populaţii de pacienţi la care medicamentele care stimuleazăeritropoieza nu sunt indicate: anemie la pacienţii cu cancer cărora nu li se administrează chimioterapie şi pacienţi cu cancer de cap şi gât supuşi radioterapiei. În două studii clinice, concentraţia ţintă a hemoglobinei a fost > 13 g/dl; în celelalte trei studii clinice, concentraţia ţintă a hemoglobinei a fost de 12-14 g/dl. În studiul de tip deschis, nu au existat diferenţe privind supravieţuirea globală între pacienţii cărora li s-a administrat eritropoetină umană recombinantăşi grupurile de control. În cele patru studii controlate cu placebo, indicele de risc pentru supravieţuirea globală s-a situat în intervalul 1,25 şi 2,47 în favoarea grupurilor de control. Aceste studii au prezentat

o creştere consecventă, inexplicabilă, semnificativă din punct de vedere statistic, a mortalităţii la pacienţii cu anemie asociată cu diferite forme comune de cancer, cărora li s-a administrat eritropoietină umană recombinantă, în comparaţie cu grupurile de control. În aceste studii clinice, rezultatele privind supravieţuirea globală nu au putut fi explicate în mod satisfăcător prin diferenţele privind incidenţa trombozei şi complicaţiile asociate acesteia, între pacienţii cărora li s-a administrat eritropoietină umană recombinantăşi cei din grupul de control.

S-a efectuat, de asemenea, o analiză sistematică care a implicat peste 9000 pacienţi cu cancer, care au participat în 57 studii clinice. Meta-analiza datelor privind supravieţuirea globală a produs un punct de estimare a riscului relativ de 1,08 în favoarea grupurilor de control (IÎ 95%: 0,99, 1,18; 42 studii clinice şi 8167 pacienţi). S-a observat un risc relativ crescut al evenimentelor tromboembolice (RR 1,67, IÎ 95% 1,35, 2,06, 35 studii clinice şi 6769 pacienţi) la pacienţii cărora li s-a administrat eritropoietină umană recombinantă. Există un risc crescut de evenimente tromboembolice la pacienţii cu cancer cărora li se administrează eritropoietină umană recombinantăşi nu poate fi exclus un impact negativ asupra supravieţuirii globale. Nu este clară măsura în care aceste rezultate pot fi valabile în cazul administrării eritropoietinei umane recombinante în scopul obţinerii unor concentraţii de hemoglobinăsub 13 g/dl la pacienţii cu cancer trataţi prin chimioterapie, deoarece în datele analizate a fost inclus un număr mic de pacienţi cu aceste caracteristici.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Calea intravenoasă

Determinările eritropoietinei după administrarea intravenoasă repetată au relevat un timp de înjumătăţire de aproximativ 4 ore la voluntari sănătoşi şi un timp de înjumătăţire prelungit până la aproximativ 5 ore, la pacienţii cu insuficienţă renală. La copii s-a raportat un timp de înjumătăţire de aproximativ 6 ore.

Calea subcutanată

În urma injectării subcutanate, concentraţiile serice ale eritropoietinei sunt mult mai mici decât cele atinse după injectarea intravenoasă. Aceste concentraţii serice cresc lent şi ating o valoare maximădupă 12-18 ore de la administrare. Această concentraţie maximă este întotdeauna mult mai mică decât cea atinsă în urma administrării intravenoase (aproximativ 1/20 din valoarea respectivă). Nu există acumulare: concentraţiile rămân aceleaşi, chiar dacă sunt măsurate la 24 de ore de la prima injectare sau după 24 de ore de la ultima injectare.

Timpul de înjumătăţire este greu de evaluat pentru administrarea subcutanatăşi este estimat la aproximativ 24 ore. Biodisponibilitatea eritropoietinei injectate subcutanat este mult mai mică decât a celei injectate intravenos, aproximativ 20%.

5.3 Date preclinice de siguranţă

În unele studii preclinice toxicologice efectuate la câini şi şobolani, dar nu şi la maimuţe, tratamentul cu eritropoietină a fost asociat cu fibroza subclinică a măduvei osoase (fibroza măduvei osoase este o complicaţie cunoscută a insuficienţei renale cronice la oameni şi poate fi legată de hiperparatiroidismul secundar sau de factori necunoscuţi). Într-un studiu efectuat la pacienţi hemodializaţi cărora li s-a administrat timp de 3 ani tratament cu eritropoietină nu s-a observat o incidenţă mai mare a fibrozei măduvei osoase comparativ cu un grup de control format din pacienţi dializaţi cărora nu li se administra tratament cu eritropoietină.

Studiile la animale au evidenţiat faptul că eritropoietina produce scăderea în greutate a fetusului, întârzieri ale osificării şi o creştere a mortalităţii fetale atunci când este administrată în doze săptămânale de aproximativ 20 de ori mai mari decât dozele săptămânale recomandate pentru oameni. Aceste modificări sunt interpretate ca fiind secundare creşterii reduse în greutate a mamei.

În testele de mutagenitate pe culturi de celule bacteriene şi de mamifere şi într-un test in vivo pe micronuclei la şoarece nu s-au evidenţiat modificări în urma administrării de eritropoietină. Nu s-au realizat studii de carcinogenitate pe termen lung. În literatura de specialitate există rapoarte contradictorii în ceea ce priveşte atribuirea unui rol major al eritropoietinei în proliferarea tumorilor. Aceste rapoarte se bazează pe cercetări in vitro efectuate pe mostre de tumoră umană, dar au o semnificaţie clinică incertă.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Fosfat disodic dihidrat Dihidrogenfosfat de sodiu dihidrat Clorură de sodiu Clorură de calciu dihidrat Polisorbat 20 GlicinăLeucinăIzoleucinăTreoninăAcid glutamic FenilalaninăApă pentru preparate injectabile Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului) Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului)

6.2 Incompatibilităţi

În absenţa studiilor privind compatibilitatea, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la frigider (2°C - 8°C). A nu se congela. A se păstra seringa preumplută în cutie pentru a fi protejată de lumină. Pentru utilizarea în ambulator, pacientul poate scoate medicamentul de la frigider şi îl poate păstra latemperatura camerei (sub 25°C), timp de o singură perioadă de maxim 3 zile.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Seringă preumplută din sticlă tip I prevăzută cu ac de injectare din oţel şi opritor pentru piston cu înveliş protector din PTFE (teflon). Fiecare seringă preumplută conţine 0,9 ml soluţie injectabilă. Cutie cu 1 sau 6 seringi preumplute. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Instrucţiuni de manipulare pentru Silapo:

  1. Scoateţi o seringă din cutie şi verificaţi dacă soluţia este limpede, incolorăşi fără particule vizibile.

  2. Îndepărtaţi capacul protector al acului şi eliminaţi aerul din seringăşi ac ţinând seringa vertical şi împingând uşor pistonul în sus.

  3. Seringa este acum gata de utilizare. Silapo nu trebuie utilizat dacă:

  • sigiliul blisterului este rupt sau blisterul este deteriorat în vreun fel

  • lichidul este colorat sau se pot vedea particule care plutesc în el

  • din seringa preumplută s-a scurs lichid sau se observă condensare în interiorul blisterului sigilat

  • medicamentul a fost congelat accidentalAcest medicament este destinat unei singure utilizări. A nu se agita. Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 D-61118 Bad Vilbel Germania

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/07/432/005 EU/1/07/432/006

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

18/12/2007

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Silapo 4000 UI/0,4 ml soluţie injectabilă în seringă preumplută

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂŞI CANTITATIVĂ

1 seringă preumplută cu 0,4 ml soluţie injectabilă conţine 4000 unităţi internaţionale (UI) epoetinăzeta* (eritropoietină umană recombinantă). Soluţia conţine 10000 UI epoetină zeta/ml.

*Eritropoietină umană recombinantă produsă prin tehnologie ADN recombinant pe linii de celule ovariene de hamster chinezesc (OHC).

Excipient:

Fiecare seringă preumplută conţine 0,20 mg fenilalanină.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Soluţie injectabilă în seringă preumplută. Soluţie limpede, incoloră.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

−-Tratamentul anemiei simptomatice asociate cu insuficienţa renală cronică (IRC) la pacienţi adulţi, adolescenţi şi copii:

  1. oTratamentul anemiei asociate cu insuficienţă renală cronică la pacienţi adulţi, copii şi adolescenţi supuşi hemodializei şi la pacienţi adulţi supuşi dializei peritoneale (vezi pct. 4.4).

  2. oTratamentul anemiei simptomatice severe de etiologie renală la pacienţi adulţi cu insuficienţă renală care nu sunt încă supuşi dializei (vezi pct. 4.4).

−Tratamentul anemiei şi reducerea nevoilor transfuzionale la pacienţi adulţi trataţi prin chimioterapie pentru tumori solide, limfoame maligne sau mieloame multiple, şi care prezintărisc la primirea transfuziei, după cum indică starea generală a pacientului (de exemplu: statusul cardiovascular, anemia preexistentă la începutul tratamentului prin chimioterapie).

−Silapo poate fi folosit pentru creşterea disponibilului de sânge autolog la pacienţii încadraţi întrun program de pre-donare. Decizia utilizării în această indicaţie trebuie cântărităşi în funcţie de riscul raportat de evenimente tromboembolice. Tratamentul trebuie administrat numai pacienţilor cu anemie moderată (fără deficit de fier) dacă procedurile de conservare a sângelui nu sunt disponibile sau sunt insuficiente atunci când intervenţiile chirurgicale elective majore planificate necesită volume mari de sânge (4 sau mai multe unităţi de sânge pentru femei sau 5 sau mai multe unităţi pentru bărbaţi).

4.2 Doze şi mod de administrare

Tratamentul cu Silapo trebuie să fie iniţiat sub supravegherea unui medic cu experienţă în abordarea terapeutică a pacienţilor cu indicaţiile menţionate mai sus.

Tratamentul anemiei simptomatice la pacienţi adulţi, adolescenţi şi copii cu insuficienţă renală

cronică

La pacienţii cu insuficienţă renală cronică, medicamentul se administrează pe cale intravenoasă (vezi pct. 4.4).

Concentraţia ţintă a hemoglobinei este cuprinsă între 10 şi 12 g/dl (6,2–7,5 mmol/l), cu excepţia copiilor şi adolescenţilor la care concentraţia hemoglobinei trebuie să fie cuprinsă între 9,5 şi 11 g/dl (5,9–6,8 mmol/l). Nu trebuie depăşită limita superioară a concentraţiei-ţintă a hemoglobinei.

Simptomele de anemie şi sechelele acesteia pot varia în funcţie de vârstă, sex şi complicaţiile generale ale bolii; se impune evaluarea, de către medic, a evoluţiei clinice şi stării fiecărui pacient. Silapo trebuie administrat pe cale intravenoasă pentru a creşte concentraţia hemoglobinei până la valori care să nu depăşească 12 g/dl (7,5 mmol/l). Datorită variabilităţii intra-individuale, se pot observa ocazional valori ale hemoglobinei individuale care depăşesc sau sunt inferioare valorilor dorite ale hemoglobinei pentru un anumit pacient. Variabilitatea valorilor hemoglobinei trebuie controlată prin ajustarea dozei, luând în considerare un interval ţintăal hemoglobinei cuprins între 10 g/dl (6,2 mmol/l) şi 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Trebuie evitată menţinerea pentru o periodă lungă de timp a concentraţiei hemoglobinei peste 12 g/dl; sunt descrise mai jos ghidurile pentru ajustarea corespunzătoare a dozei când se observă valori ale hemoglobinei mai mari de 12 g/dl (7,5 mmol/l). Trebuie evitată o creştere a hemoglobinemiei mai mare de 2 g/dl (1,25 mmol/l) pe o perioadă de patru săptămâni. Dacă acest lucru se întâmplă, trebuie efectuată ajustarea corectăa dozelor, aşa cum se recomandă.

Pacienţii trebuie atent monitorizaţi pentru a se asigura că se utilizeazăcea mai mică doză aprobată de Silapo pentru a se obţine controlul adecvat al simptomelor anemiei.

La pacienţii cu insuficienţă renală cronicăşi boală cardiacă ischemică manifestăclinic sau insuficienţăcardiacă congestivă, concentraţia de hemoglobină pe durata fazei de întreţinere trebuie să nu depăşească limita superioară a concentraţiei-ţintă a hemoglobinei.

Pacienţi adulţi supuşi hemodializei Tratamentul se efectuează în două etape:

  1. Faza de corecţie: 50 UI/kg de 3 ori pe săptămână pe cale intravenoasă. Când este necesar, ajustări ale dozei trebuie să se facăîn etape de minimum patru săptămâni. În fiecare etapă, creşterile sau reducerile dozei trebuie să fie de 25 UI/kg de 3 ori pe săptămână.

  2. Faza de întreţinere: doza trebuie ajustată pentru a menţine valoarea ţintă a hemoglobinei (Hb): Hb între 10 şi 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Doza săptămânală totală recomandată este între 75 şi 300 UI/kg pe cale intravenoasă.

Datele clinice disponibile sugerează faptul că pacienţii cu valoare iniţială foarte mică de hemoglobină(< 6 g/dl sau < 3,75 mmol/l) pot necesita doze mai mari de întreţinere decât pacienţii cu anemie mai puţin severă (Hb > 8 g/dl sau > 5 mmol/l).

Pacienţi copii şi adolescenţi supuşi hemodializei Tratamentul se efectuează în două etape:

  1. Faza de corecţie: 50 UI/kg, de 3 ori pe săptămână, pe cale intravenoasă. Când este necesar, ajustări ale dozei trebuie să se facă în etape de 25 UI/kg de 3 ori pe săptămână, la intervale de minimum 4 săptămâni, până la atingerea obiectivului terapeutic dorit.

  2. Faza de întreţinere: doza trebuie ajustată pentru a menţine valoarea ţintăa hemoglobinei (Hb): Hb între 9,5 şi 11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l).

În general, copiii şi adolescenţi cu greutate corporală sub 30 kg necesită doze mai mari de întreţinere decât copiii cu greutate corporală peste 30 kg şi adulţii. Următoarele doze de întreţinere au fost observate în studii clinice după 6 luni de tratament.

Doză (UI/kg de 3 ori pe săptămână)
Greutate (kg) Doza mediană Doza obişnuită de întreţinere
< 10 100 75-150
10-30 75 60-150
> 30 33 30-100

Datele clinice disponibile sugerează faptul că pacienţii cu valoare iniţială foarte mică de hemoglobină(< 6,8 g/dl sau < 4,25 mmol/l) pot necesita doze mai mari de întreţinere decât pacienţii a căror valoare iniţială de hemoglobină este mai mare ( > 6,8 g/dl sau > 4,25 mmol/l).

Pacienţi adulţi supuşi dializei peritoneale Tratamentul se efectuează în două etape:

  1. Faza de corecţie: doză iniţială de 50 UI/kg de 2 ori pe săptămână pe cale intravenoasă.

  2. Faza de întreţinere: doza trebuie ajustată pentru a menţine valoarea ţintăa hemoglobinei (Hb): Hb între 10 şi 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Doza de întreţinere între 25 şi 50 UI/kg de 2 ori pe săptămână în 2 doze egale.

Pacienţi adulţi cu insuficienţă renală care nu sunt încă supuşi dializei

Tratamentul se efectuează în două etape:

  1. Faza de corecţie: doză iniţială de 50 UI/kg de 3 ori pe săptămână pe cale intravenoasă, urmatădacă este necesar de o creştere a dozei cu 25 UI/kg de 3 ori pe săptămână, până la atingerea obiectivului terapeutic dorit (această creştere trebuie făcutăîn etape la intervale de minimum patru săptămâni).

  2. Faza de întreţinere: doza trebuie ajustată pentru a menţine valoarea ţintăa hemoglobinei (Hb): Hb între 10 şi 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Doza de întreţinere între 17 şi 33 UI/kg de 3 ori pe săptămână pe cale intravenoasă.

Doza maximă trebuie să nu depăşească 200 UI/kg de 3 ori pe săptămână.

Tratamentul pacienţilor cu anemie indusă de chimioterapie

Silapo trebuie administratăpe cale subcutanată la pacienţii cu anemie (de exemplu cu concentraţia hemoglobinei ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l). Simptomele de anemie şi sechelele acesteia pot varia în funcţie de vârstă, sex şi complicaţiile generale ale bolii; se impune evaluarea, de către medic, a evoluţiei clinice şi stării fiecărui pacient.

Datorită variabilităţii intra-individuale, se pot observa ocazional valori ale hemoglobinei individuale care depăşesc sau sunt inferioare valorilor dorite ale hemoglobinei pentru un anumit pacient. Variabilitatea valorilor hemoglobinei trebuie controlată prin ajustarea dozei, luând în considerare un interval ţintăal hemoglobinei cuprins între 10 g/dl (6,2 mmol/l) şi 12 g/dl (7,5 mmol/l). Trebuie evitată menţinerea pentru o perioadă lungă de timp a concentraţiei hemoglobinei peste 12 g/dl (7,5 mmol/l); sunt descrise mai jos ghidurile pentru ajustarea corespunzătoare a dozei când se observăvalori ale hemoglobinei mai mari de 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Pacienţii trebuie atent monitorizaţi pentru a se asigura că se utilizeazăcea mai mică doză aprobată de Silapo pentru a se obţine controlul adecvat al simptomelor anemiei.

Tratamentul cu Silapo trebuie continuat încă o lună după încheierea chimioterapiei.

Doza iniţialăeste de 150 UI/kg, administrată subcutanat de 3 ori pe săptămână. Alternativ, Silapo poate fi administrat subcutanat, sub forma unei singure doze iniţiale de 450 UI/kg o dată pe săptămână.

Dacă, după 4 săptămâni de tratament, valoarea hemoglobinei a crescut cu cel puţin 1 g/dl (0,62 mmol/l) sau numărul de reticulocite a crescut ≥ 40000 celule/µl peste valoarea iniţială, trebuie continuată administrarea dozei stabilite (150 UI/kg de 3 ori pe săptămână sau 450 UI/kg o dată pe săptămână). Dacă valoarea hemoglobinei a crescut < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l), iar numărul de reticulocite a crescut cu < 40000 celule/µl peste valoarea iniţială, doza trebuie mărită la 300 UI/kg de 3 ori pe săptămână. Dacă, după încă 4 săptămâni de tratament la 300 UI/kg de 3 ori pe săptămână, valoarea hemoglobinei a crescut ≥ 1 g/dl (0,62 mmol/l) sau numărul de reticulocite a crescut ≥ 40000 celule/µl, trebuie continuată administrarea unei doze de 300 UI/kg de 3 ori pe săptămână. Totuşi, dacăvaloarea hemoglobinei a crescut < 1 g/dl (0,62 mmol/l), iar numărul de reticulocite a crescut < 40000 celule/µl peste valoarea iniţială, este puţin probabil să apară un răspuns terapeutic şi tratamentul trebuie întrerupt.

Schema de dozaj recomandată este descrisă în următoarea diagramă:

150 UI/kg de 3 ori pe săptămânăsau 450 UI/kg o dată pe săptămână

pentru 4 săptămâni

Creşterea numărului reticulocitelor ≥ 40000/µl Creşterea numărului reticulocitelor < 40000/µl sau creşterea Hb ≥ 1 g/dl şi creşterea Hb < 1 g/dl

Hb ţintă300 UI/kg (între 10 şi 12 g/dl) de 3 ori pe săptămânătimp de 4 săptămâni

Creşterea numărului reticulocitelor ≥ 40000/µl sau creşterea Hb ≥ 1 g/dl

Creşterea numărului reticulocitelor < 40000/µl şi creşterea Hb < 1 g/dl

Oprirea tratamentului

După ce s-a atins obiectivul terapeutic pentru fiecare pacient în parte, doza trebuie redusă cu 25 pânăla 50% pentru a menţine hemoglobina la valoarea respectivă. Trebuie avută în vedere o ajustare treptată adecvată a dozei.

Ajustarea dozei Dacă creşterea valorii hemoglobinei este > 2 g/dl (> 1,25 mmol/l) pe lună, doza de Silapo trebuie redusă cu aproximativ 25-50%. Dacă valoarea hemoglobinei depăşeşte 12 g/dl (7,5 mmol/l), tratamentul trebuie întrerupt până la scăderea acesteia la 12 g/dl (7,5 mmol/l) sau sub această valoare, iar apoi tratamentul cu Silapo se reinstituie la o dozăcu 25% mai mică decât doza anterioară.

Pacienţi care urmează a fi supuşi unei intervenţii chirurgicale încadraţi în programe de predonare de sânge autolog

Silapo se administrează pe cale intravenoasă.

În momentul donării sângelui, Silapo este administrat la sfârşitului procedurii de donare.

Pacienţilor cu anemie uşoară (valoarea hematocritului cuprinsă între 33 şi 39%), care necesită o cantitate de ≥ 4 unităţi de sânge predonat, trebuie să li se administreze Silapo în doză de 600 UI/kg de 2 ori pe săptămână timp de 3 săptămâni înainte de intervenţia chirurgicală.

Tuturor pacienţilor cărora li se administrează Silapo trebuie să li se administreze pe tot parcursul tratamentului suplimente adecvate de fier (de exemplu: 200 mg fier elemental administrat zilnic pe cale orală). Suplimentarea fierului trebuie iniţiată cât mai curând posibil, chiar cu câteva săptămâni înainte de iniţierea recoltării de sânge autolog, pentru a se realiza rezerve mari de fier înainte de începerea tratamentului cu Silapo.

Mod de administrare

Injectare intravenoasă Doza trebuie injectată lent pe o durată de cel puţin 1-5 minute, în funcţie de doza totală. La pacienţii hemodializaţi doza se poate administra în bolus în timpul şedinţei de dializă, printr-o cale adecvată de acces venos din cateterul de dializă. Alternativ, injecţia poate fi administrată la sfârşitul şedinţei de dializă prin acul fistulei, urmată de o spălare cu 10 ml soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) pentru a asigura o curăţire a tubului şi a garanta penetrarea medicamentului în circulaţie.

În cazul pacienţilor care reacţionează la tratament prin simptome pseudo-gripale, este preferabilă o injectare mai lentă.

Silapo nu trebuie administrat prin perfuzie intravenoasă. Silapo nu trebuie amestecat cu alte medicamente (vezi pct. 6.2).

Injectare subcutanată
În general, nu trebuie depăşit volumul maxim de 1 ml per loc de injectare. În cazul volumelor mai mari, se aleg mai multe locuri de injectare.

Injectarea se face la nivelul membrelor sau peretelui abdominal anterior. La pacienţii cu insuficienţă renală cronică, Silapo nu trebuie administrat subcutanat, ci pe cale intravenoasă (vezi pct. 4.4 – Pacienţi cu insuficienţă renală cronică).

4.3 Contraindicaţii

− Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi. − Nu trebuie administrat Silapo sau orice alt tip de eritropoietină la pacienţii care dezvoltă aplazia

pură a celulelor roşii (APCR) ulterior tratamentului cu orice tip de eritropoietină (vezi pct. 4.4). − Hipertensiune arterială inadecvat controlată terapeutic. − În cazul indicaţiei de “creştere a disponibilului de sânge autolog”: infarct miocardic sau accident

vascular cerebral în luna precedentă tratamentului, angină pectorală instabilă sau risc crescut de tromboză venoasă profundă, cum este cazul celor cu antecedente de boală tromboembolicăvenoasă.

− Pacienţilor cărora din oricare motiv nu li se poate administra profilaxie antitrombotică adecvată.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Informaţii generale

Tensiunea arterială poate creşte în timpul tratamentului cu Silapo, similar tuturor pacienţilor cărora li se administrează tratament cu eritropoietină. Tensiunea arterială trebuie monitorizată îndeaproape şi controlată în mod corespunzător la iniţierea şi în timpul tratamentului cu Silapo, atât în cazul pacienţilor cărora li se administrează tratament cu epoetină pentru prima dată, cât şi la pacienţii cărora li s-a administrat deja acest tratament .Poate fi necesară iniţierea sau intensificarea tratamentului antihipertensiv. Dacă tensiunea arterială nu poate fi controlată, tratamentul cu Silapo trebuie întrerupt.

De asemenea, Silapo trebuie să fie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu antecedente de acces epileptic şi insuficienţă hepatică cronică.

În timpul tratamentului cu Silapo poate să apară o creştere moderată, dependentă de doză, a numărului de trombocite, în intervalul valorilor normale. Aceasta regresează în timpul continuării tratamentului. Se recomandă ca numărul de trombocite să fie monitorizat periodic în timpul primelor 8 săptămâni de tratament.

Toate celelalte cauze ale anemiei (deficit de fier, hemoliză, pierderi de sânge, deficit de vitamina B12 – sau de acid folic) trebuie luate în considerare şi tratate înainte de iniţierea tratamentului şi în timpul tratamentului cu Silapo. În majoritatea cazurilor, concentraţiile feritinei din ser scad simultan cu creşterea în volum a celulelor. Pentru a garanta o reacţie optimă la eritropoietină, trebuie să se asigure depozite corespunzătoare de fier: − suplimentarea orală cu fier, de exemplu 200-300 mg pe zi (100-200 mg/zi pentru pacienţi copii

şi adolescenţi), se recomandă pentru pacienţii cu insuficienţă renală cronică ale căror valori de

feritină în ser sunt sub 100 ng/ml. − substituţia orală cu fier, de exemplu 200-300 mg pe zi, se recomandă pentru toţi pacienţii cu

cancer cu saturarea transferinei sub 20%.

Toţi aceşti factori suplimentari cauzatori ai anemiei trebuie, de asemenea, luaţi în considerare cu atenţie înainte de a se decide creşterea dozei de eritropoietină la pacienţii cu cancer.

Bunele practici în prepararea, conservarea şi utilizarea sângelui trebuie respectate întotdeauna în context perioperativ.

Acest medicament conţine fenilalanină care poate fi dăunătoare pentru persoanele cu fenilcetonurie.

Acest medicament conţine sub 1 mmol sodiu (23 mg) pe doză, adică practic “nu conţine sodiu”.

Pacienţii cu insuficienţă renală cronică

Nu există suficiente date referitoare la imunogenitate în cazul administrării subcutanate de Silapo la pacienţii care prezintă risc de apariţie a aplaziei pure a celulelor roşii (APCR) indusă de anticorpii neutralizanţi de anti-eritropoietină, adică la pacienţii cu anemie renală. Prin urmare, la pacienţii cu anemie renală, medicamentul trebuie să fie administrat pe cale intravenoasă.

La pacienţii cu insuficienţă renală cronică, menţinerea concentraţiilor hemoglobinei nu trebuie sădepăşească limita superioară a concentraţiei ţintă a hemoglobinei recomandată la punctul 4.2. În studiile clinice s-a observat un risc crescut de deces şi evenimente cardiovasculare grave când s-au administrat medicamente stimulatoare ale eritropoiezei (MSE) pentru atingerea unor valori ţintă ale hemoglobinei mai mari de 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Studiile clinice controlate nu au evidenţiat beneficii semnificative care să poată fi atribuite administrării epoetinelor, când concentraţia hemoglobinei este crescută peste valoarea necesară pentru a controla simptomele anemiei şi a evita transfuzia de sânge.

Valorile hemoglobinei trebuie măsurate regulat până când se atinge o valoare stabilă a hemoglobinei, precum şi în mod periodic, ulterior. Rata creşterii concentraţiei de hemoglobină trebuie să fie de aproximativ 1 g/dl (0,62 mmol/l) pe lunăşi nu trebuie să depăşească 2 g/dl (1,25 mmol/l) pe lună, pentru a minimiza riscul apariţiei sau agravării hipertensiunii.

Lipsa de răspuns la terapia cu eritropoietină trebuie să determine o căutare a factorilor cauzali. Aceştia includ: deficitul de fier, acid folic sau vitamina B12; intoxicaţia cu aluminiu; infecţiile intercurente, episoadele inflamatorii sau traumatice; hemoragiile oculte; hemoliza şi fibrozele măduvei osoase de orice etiologie.

S-au semnalat cazuri foarte rare de aplazie pură a celulelor roşii (APCR) indusă de anticorpii neutralizanţi de anti-eritropoietină la pacienţii cu insuficienţă renală cronică cărora li s-a administrat eritropoietină pe cale subcutanată. În cazul pacienţilor la care se manifestă o pierdere bruscă a eficacităţii tratamentului, definită prin scăderea valorii hemoglobinei (cu 1-2 g/dl pe lună), şi care prezintă o necesitate crescută de transfuzii, se va proceda la numărarea reticulocitelor şi investigarea cauzelor tipice ale lipsei de răspuns la tratament (deficit de fier, acid folic sau vitamina B12, intoxicaţie cu aluminiu, infecţii sau inflamaţii, hemoragii şi hemoliză). Dacă nu este identificată nicio cauză din cele menţionate anterior, trebuie luată în considerare o examinare a măduvei osoase pentru diagnosticarea aplaziei pure a celulelor roşii.

În cazul diagnosticării cu aplazie pură a celulelor roşii (APCR), tratamentul cu Silapo trebuie întrerupt imediat şi trebuie efectuate teste în vederea detectării anticorpilor neutralizanţi antieritropoietină. Pacienţii nu trebuie să fie trecuţi pe tratament cu o altă eritropoietină, deoarece anticorpii antieritropoietină reacţionează încrucişat cu alte tipuri de eritropoietină. Trebuie excluse alte cauze ale aplaziei pure cu celule roşii (APCR) şi instituit un tratament adecvat.

Se recomandă monitorizarea regulată a numărului de reticulocite pentru depistarea unei posibile apariţii a lipsei de eficacitate a tratamentului la pacienţii cu insuficienţă renală cronică.

În cazuri izolate a fost observată apariţia hiperkalemiei. La pacienţii cu insuficienţă renală cronică, corecţia anemiei poate duce la creşterea apetitului alimentar şi aportului de potasiu şi proteine. Dozele prescrise pentru dializă trebuie ajustate periodic pentru a menţine ureea, creatinina şi potasiul la valorile dorite. La pacienţii cu insuficienţă renală cronică, nivelul electroliţilor din ser trebuie monitorizat. Dacă se detectează o valoare crescută (sau în creştere) a potasiului în ser, trebuie luată în considerare întreruperea administrării de eritropoietină până la corectarea hiperkaliemiei.

Frecvent, este necesară o creştere a dozei de heparină în timpul hemodializei pe parcursul tratamentului cu eritropoietină, ca rezultat al creşterii în volum a celulelor. Dacăheparinizarea nu este optimă, există posibilitatea ocluziei sistemului de dializă.

Pe baza informaţiilor disponibile până în prezent, corectarea anemiei prin administrarea de eritropoietină la pacienţii adulţi cu insuficienţă renalăcare nu sunt încă supuşi dializei nu accelereazăviteza de agravare a insuficienţei renale.

Pacienţii adulţi cu cancer cu anemie simptomatică trataţi prin chimioterapie

La pacienţii cu cancer trataţi prin chimioterapie, înainte de a decide dacă tratamentul cu Silapo este adecvat (pacienţi care prezintă risc de transfuzare), trebuie luat în considerare intervalul de 2-3 săptămâni între administrarea de eritropoietinăşi apariţia celulelor roşii favorizată de eritropoietină.

Valorile hemoglobinei trebuie monitorizate îndeaproape până când se atinge o valoare stabilă a hemoglobinei, precum şi în mod periodic, ulterior. Dacă rata creşterii concentraţiei de hemoglobinădepăşeşte 2 g/dl (1,25 mmol/l) pe lună sau valoarea hemoglobinei depăşeşte 12 g/dl (7,5 mmol/l), trebuie realizată ajustarea dozei de Silapo, detaliată la pct. 4.2., pentru a minimiza riscul de apariţie a evenimentelor trombotice (vezi pct. 4.2.).

Deoarece la pacienţii cu cancer cărora li se administreazămedicamente eritropoietice (vezi pct. 4.8.) a fost observată o incidenţă crescută a evenimentelor trombotice vasculare (ETV), beneficiile administrării tratamentului cu Silapo trebuie evaluate cu atenţie în comparaţie cu acest risc, în mod special în cazul pacienţilor cu cancer care prezintă un risc crescut de apariţie a evenimentelor trombotice vasculare, cum sunt pacienţii care suferă de obezitate şi cei cu antecedente de ETV (de exemplu: tromboză venoasă profundă sau embolie pulmonară).

Pacienţi adulţi încadraţi într-un program de pre-donare a sângelui autolog

La pacienţii adulţi încadraţi într-un program de pre-donare a sângelui autolog, trebuie respectate toate atenţionările şi precauţiile speciale asociate cu programele de pre-donare a sângelui autolog, în special înlocuirea de rutină a volumului.

Potenţialul de creştere a tumorilor

Epoetinele reprezintă factori de creştere care stimulează în primul rând formarea celulelor roşii ale sângelui (eritrocitelor). Receptorii de eritropoietină pot fi exprimaţi pe suprafaţa unei varietăţi de celule tumorale. Similar tuturor factorilor de creştere, există îngrijorarea privind faptul că epoetinele ar putea stimula creşterea oricărui tip de neoplazie. În câteva studii controlate, nu s-a demonstrat căepoetinele determină îmbunătăţirea supravieţuirii globale sau scăderea riscului de progresie tumoralăla pacienţii cu anemie asociată cu cancer.

Mai multe studii clinice controlate în care au fost administrate epoetine la pacienţi cu diverse tipuri frecvente de tumori, inclusiv cancer scuamos la nivelul capului şi gâtului, cancer pulmonar şi cancer mamar, au evidenţiat o creştere inexplicabilă a mortalităţii.

În studiile clinice controlate, utilizarea epoetinei alfa şi a altor medicamente stimulatoare ale eritropoiezei (MSE) a arătat:

  • timp redus de progresie tumorală la pacienţii cu cancer avansat de cap şi gât supuşi radioterapiei, când aceste medicamente sunt administrate pentru a atinge valori ţintă ale hemoglobinei mai mari de 14 g/dl (8,7 mmol/l),

  • scurtarea supravieţuirii globale şi creşterea cazurilor de deces atribuite progresiei bolii la 4 luni, la pacienţii cu cancer mamar metastatic care au urmat chimioterapie, când aceste medicamente sunt administrate pentru a atinge valori ţintă ale hemoglobinei de 12-14 g/dl (7,5-8,7 mmol/l),

  • risc crescut de deces când aceste medicamente sunt administrate pentru a atinge valori ţintă ale hemoglobinei de 12 g/dl (7,5 mmol/l) la pacienţi cu boală malignă activă, cărora nu li s-a administrat chimioterapie şi nici radioterapie. MSE nu sunt indicate pentru a fi utilizate la această categorie de pacienţi.

Având în vedere cele de mai sus, în unele cazuri clinice, transfuzia de sânge ar trebui să fie tratamentul preferat pentru gestionarea anemiei la pacienţii bolnavi de cancer. Decizia de a administra eritropoietină recombinantă trebuie să se bazeze pe o analiză a riscurilor şi beneficiilor cu participarea fiecărui pacient, care trebuie săţină seama de contextul clinic specific. Factorii care trebuie luaţi în considerare la această analiză includ tipul tumorii şi stadiul ei, gradul de anemie, speranţa de viaţă, mediul în care este tratat pacientul şi preferinţele pacientului (vezi pct. 5.1).

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Nu există dovezi că tratamentul cu eritropoietină influenţeazămetabolizarea altor medicamente.

Totuşi, din moment ce ciclosporina este legată de eritrocite, există o interacţiune potenţială cu alte medicamente. Atunci când eritropoietina este administrată concomitent cu ciclosporina, concentraţiile plasmatice ale ciclosporinei trebuie monitorizate, iar doza de ciclosporină ajustată în funcţie de creşterea valorii hematocritului.

Nu există dovezi care să indice o interacţiune între epoetina alfa şi G-CSF sau GM-CSF cu privire la diferenţierea hematologică sau proliferarea probelor bioptice tumorale in vitro.

4.6 Sarcina şi alăptarea

Nu există studii adecvate şi controlate privind utilizarea la femeile gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3.). Prin urmare, eritropoietina trebuie administrată în timpul sarcinii şi alăptării numai dacă beneficiul potenţial justifică eventualul risc pentru făt.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Silapo nu are nici o influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Silapo este un medicament biologic. Datele obţinute din studiile clinice asupra Silapo se aliniazăprofilului de siguranţă al altor eritropoietine autorizate. Pe baza rezultatelor studiilor clinice efectuate asupra altor eritropoietine autorizate, se anticipează că aproximativ 8% din pacienţii trataţi cu eritropoietină vor prezenta reacţii adverse. Reacţiile adverse apărute în timpul tratamentului cu eritropoietină au fost observate predominant la pacienţii cu insuficienţă renală cronică sau tumori maligne preexistente. Cele mai frecvente reacţii adverse sunt cefaleea şi creşterea în funcţie de doză a tensiunii arteriale. Pot să apară crize hipertensive cu simptome asemănătoare encefalopatiei. O atenţie deosebită trebuie acordată cefaleei bruşte de tip migrenă, ca posibil semnal de avertizare.

Generale
Nu au fost descrise erupţii cutanate nespecifice asociate cu epoetina alfa. În special la începutul tratamentului, pot să apară simptome asemănătoare gripei, cum sunt cefalee, dureri articulare, senzaţie de slăbiciune, ameţeli şi oboseală.

A fost observată trombocitoză, dar apariţia acesteia este foarte rară (vezi pct.4.4).

La pacienţii cărora li se administreazămedicamente eritropoetice au fost raportate evenimente trombotice/vasculare, cum sunt: ischemie miocardică, infarct miocardic, accidente vasculare cerebrale (hemoragie cerebralăşi infarct cerebral), atacuri ischemice tranzitorii, tromboză venoasă profundă, tromboză arterială, emboli pulmonari, anevrisme, tromboză retinianăşi coagulare pe rinichi artificial.

Reacţiile de hipersensibilitate au fost rar raportate la epoetină alfa, incluzând cazuri izolate de edem angioneurotic şi reacţii anafilactice.

Eritroblastopenia mediatăde anticorpi (APSE) a fost raportată după luni până la ani de tratament cu epoetină alfa. La majoritatea acestor pacienţi, s-au observat anticorpi la eritropoetine (vezi pct. 4.3 şi 4.4).

Pacienţi adulţi, copii şi adolescenţi hemodializaţi, pacienţi adulţi care efectueză dializă peritonealăşi pacienţi adulţi cu insuficienţă renală care nu efectuează încă dializă

Cea mai frecventă reacţie adversă apărută în timpul tratamentului cu epoetină alfa este o creştere a tensiunii arteriale dependentă de doză sau agravarea hipertensiunii arteriale existente. Aceste creşteri ale tensiunii arteriale pot fi tratate cu medicamente. În plus, se recomandă monitorizarea tensiunii arteriale, în special la începutul tratamentului. De asemenea, următoarele reacţii au apărut la pacienţi, cu tensiune arterială normală sau scăzută, în mod izolat: crize hipertensive cu simptome asemănătoare encefalopatiei (de exemplu: cefalee sau stare confuzională) şi convulsii generalizate tonico-clonice, care necesită atenţia imediată a unui medic şi terapie medicală intensivă. O atenţie deosebită trebuie acordată cefaleei bruşte de tip migrenă, ca posibil semnal de avertizare.

Pot să apară tromboze de şunt, în special la pacienţii care au tendinţă la hipotensiune arterială sau care prezintă complicaţii la nivelul fistulelor arteriovenoase (de exemplu: stenoze, anevrisme etc). La aceşti pacienţi se recomandă un control prealabil al şuntului şi profilaxia trombozei, de exemplu prin administrarea de acid acetilsalicilic.

Pacienţi adulţi cu cancer şi anemie simptomatică, cărora li se administrează chimioterapie

La pacienţii trataţi cu epoetină alfa poate să apară hipertensiune arterială. În consecinţă, valorile hemoglobinei şi tensiunii arteriale trebuie atent monitorizate.

A fost observată o creştere a incidenţei evenimentelor trombotice vasculare (vezi pct.4.4 şi 4.8 - Generale) la pacienţii cărora li se administrează medicamente eritropoetice.

Pacienţi care urmează a fi supuşi unei intervenţii chirurgicale încadraţi în programe de pre-donare cu sânge autolog

Independent de tratamentul cu eritropoietină, pot apărea evenimente trombotice şi vasculare la pacienţii supuşi intervenţiei chirurgicale cu patologie cardiovasculară de bază după flebotomie repetată. În consecinţă, în cazul acestor pacienţi trebuie efectuată înlocuirea de rutină a volumului sanguin.

4.9 Supradozaj

Limita terapeutică a eritropoietinei este foarte largă. Supradozajul eritropoietinei poate produce efecte care sunt rezultatul amplificării efectelor farmacologice ale hormonului respectiv. Se poate efectua flebotomie în cazul unor nivele de hemoglobină extrem de ridicate. Dacă este necesar, pot fi acordate îngrijiri suplimentare.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: preparate antianemice, eritropoietinăCodul ATC: B03XA01.

Eritropoietina este o glicoproteină care stimulează formarea eritrocitelor din precursorii aflaţi în compartimentul celulelor stem. Ea acţioneazăca un factor stimulator al mitozei şi ca hormon al diferenţierii celulare.

Greutatea moleculară aparentă a eritropoietinei este de 32000 până la 40000 Dalton. Partea proteică a moleculei constituie aproximativ 58% din greutatea moleculară totalăşi constăîn 165 aminoacizi. Cele patru lanţuri de carbohidraţi sunt ataşate prin trei legături N-glicozidice şi o legătură Oglicozidică la proteină. Epoetina zeta este identică în ceea ce priveşte secvenţa de aminoacizi şi compoziţia de carbohidraţi cu eritropoietina umană endogenă izolată din urina pacienţilor anemici.

Eficacitatea biologică a eritropoietinei a fost demonstrată la diferite modele animale, in vivo (şobolani normali şi anemici, şoareci policitemici). După administrare de eritropoietină, au crescut numărul eritrocitelor, reticulocitelor, valorile Hb şi viteza de încorporare a 59Fe.

După incubare cu eritropoietină, in vitro, s-a observat o creştere a încorporării 3H-timidinei în celulele eritroide nucleate din splină (culturi de celule de splină de şoarece). Studiile realizate pe culturi de celule din măduva osoasă umană au indicat faptul că eritropoietina stimulează specific eritropoieza, fără afectarea leucopoiezei. Nu s-au detectat acţiuni citotoxice ale eritropoietinei asupra celulelor măduvei osoase.

Similar altor factori de creştere hematopoietici, in vitro, eritropoietina a dovedit proprietăţi de stimulare asupra celulelor endoteliale umane.

În trei studii controlate cu placebo au fost incluşi 721 pacienţi cu cancer, trataţi prin chimioterapie fărăplatină, dintre care 389 pacienţi cu afecţiuni hematologice maligne (221 cu mieloame multiple, 144 cu limfoame non-hodgkiniene şi 24 cu alte procese maligne hematologice) şi 332 pacienţi cu tumori solide (172 cu cancer de sân, 64 cu tumori ginecologice, 23 cu tumori pulmonare, 22 cu tumoră la nivelul prostatei, 21 cu tumori gastro-intestinale şi 30 pacienţi cu alte tipuri de tumori). În două studii clinice de mare amploare de tip deschis au fost incluşi 2697 pacienţi cu cancer trataţi prin chimioterapie fără platină, dintre care 1895 cu tumori solide (683 cu cancer la sân, 260 cu tumori pulmonare, 174 cu tumori genitale, 300 cu tumori gastro-intestinale şi 478 pacienţi cu alte tipuri de tumori) şi 802 pacienţi cu afecţiuni hematologice maligne.

Într-un studiu dublu-orb, prospectiv, randomizat, controlat cu placebo, efectuat la 375 pacienţi anemici cu diverse tumori maligne non-mieloide, trataţi prin chimioterapie fără platină, s-a constatat o reducere semnificativă a sechelelor rămase în urma anemiei (de exemplu: oboseală, energie scăzutăşi reducerea activităţii), măsurate folosindu-se următoarele instrumente şi scale: scala generală de evaluare funcţională a tratamentului pentru cancer - anemie (FACT-An), scala FACT-An de severitate a oboselii şi scala analogă liniară pentru cancer (CLAS). Două alte studii randomizate, controlate cu placebo, de dimensiuni mai mici, nu au reuşit să evidenţieze o îmbunătăţire semnificativă a parametrilor calităţii vieţii pe scala EORTC-QLQ-C30, respectiv scala CLAS.

Eritropoietina este un factor de creştere care stimulează în principal producţia hematiilor. Receptorii pentru eritropoietină pot fi exprimaţi pe suprafaţa unei varietăţi de celule tumorale.

Supravieţuirea şi progresia tumorii au fost studiate în cinci studii clinice mari, controlate, care au inclus un număr total de 2833 pacienţi; dintre acestea, patru au fost studii de tip dublu-orb controlate cu placebo şi unul a fost un studiu cu design deschis. Studiile au inclus fie pacienţi cărora le fusese administrată chimioterapie (două studii clinice), fie au utilizat populaţii de pacienţi la care medicamentele care stimuleazăeritropoieza nu sunt indicate: anemie la pacienţii cu cancer cărora nu li se administrează chimioterapie şi pacienţi cu cancer de cap şi gât supuşi radioterapiei. În două studii clinice, concentraţia ţintă a hemoglobinei a fost > 13 g/dl; în celelalte trei studii clinice, concentraţia ţintă a hemoglobinei a fost de 12-14 g/dl. În studiul de tip deschis, nu au existat diferenţe privind supravieţuirea globală între pacienţii cărora li s-a administrat eritropoetină umană recombinantăşi grupurile de control. În cele patru studii controlate cu placebo, indicele de risc pentru supravieţuirea globală s-a situat în intervalul 1,25 şi 2,47 în favoarea grupurilor de control. Aceste studii au prezentat

o creştere consecventă, inexplicabilă, semnificativă din punct de vedere statistic, a mortalităţii la pacienţii cu anemie asociată cu diferite forme comune de cancer, cărora li s-a administrat eritropoietină umană recombinantă, în comparaţie cu grupurile de control. În aceste studii clinice, rezultatele privind supravieţuirea globală nu au putut fi explicate în mod satisfăcător prin diferenţele privind incidenţa trombozei şi complicaţiile asociate acesteia, între pacienţii cărora li s-a administrat eritropoietină umană recombinantăşi cei din grupul de control.

S-a efectuat, de asemenea, o analiză sistematică care a implicat peste 9000 pacienţi cu cancer, care au participat în 57 studii clinice. Meta-analiza datelor privind supravieţuirea globală a produs un punct de estimare a riscului relativ de 1,08 în favoarea grupurilor de control (IÎ 95%: 0,99, 1,18; 42 studii clinice şi 8167 pacienţi). S-a observat un risc relativ crescut al evenimentelor tromboembolice (RR 1,67, IÎ 95% 1,35, 2,06, 35 studii clinice şi 6769 pacienţi) la pacienţii cărora li s-a administrat eritropoietină umană recombinantă. Există un risc crescut de evenimente tromboembolice la pacienţii cu cancer cărora li se administrează eritropoietină umană recombinantăşi nu poate fi exclus un impact negativ asupra supravieţuirii globale. Nu este clară măsura în care aceste rezultate pot fi valabile în cazul administrării eritropoietinei umane recombinante în scopul obţinerii unor concentraţii de hemoglobinăsub 13 g/dl la pacienţii cu cancer trataţi prin chimioterapie, deoarece în datele analizate a fost inclus un număr mic de pacienţi cu aceste caracteristici.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Calea intravenoasă

Determinările eritropoietinei după administrarea intravenoasă repetată au relevat un timp de înjumătăţire de aproximativ 4 ore la voluntari sănătoşi şi un timp de înjumătăţire prelungit până la aproximativ 5 ore, la pacienţii cu insuficienţă renală. La copii s-a raportat un timp de înjumătăţire de aproximativ 6 ore.

Calea subcutanată

În urma injectării subcutanate, concentraţiile serice ale eritropoietinei sunt mult mai mici decât cele atinse după injectarea intravenoasă. Aceste concentraţii serice cresc lent şi ating o valoare maximădupă 12-18 ore de la administrare. Această concentraţie maximă este întotdeauna mult mai mică decât cea atinsă în urma administrării intravenoase (aproximativ 1/20 din valoarea respectivă). Nu există acumulare: concentraţiile rămân aceleaşi, chiar dacă sunt măsurate la 24 de ore de la prima injectare sau după 24 de ore de la ultima injectare.

Timpul de înjumătăţire este greu de evaluat pentru administrarea subcutanatăşi este estimat la aproximativ 24 ore. Biodisponibilitatea eritropoietinei injectate subcutanat este mult mai mică decât a celei injectate intravenos, aproximativ 20%.

5.3 Date preclinice de siguranţă

În unele studii preclinice toxicologice efectuate la câini şi şobolani, dar nu şi la maimuţe, tratamentul cu eritropoietină a fost asociat cu fibroza subclinică a măduvei osoase (fibroza măduvei osoase este o complicaţie cunoscută a insuficienţei renale cronice la oameni şi poate fi legată de hiperparatiroidismul secundar sau de factori necunoscuţi). Într-un studiu efectuat la pacienţi hemodializaţi cărora li s-a administrat timp de 3 ani tratament cu eritropoietină nu s-a observat o incidenţă mai mare a fibrozei măduvei osoase comparativ cu un grup de control format din pacienţi dializaţi cărora nu li se administra tratament cu eritropoietină.

Studiile la animale au evidenţiat faptul că eritropoietina produce scăderea în greutate a fetusului, întârzieri ale osificării şi o creştere a mortalităţii fetale atunci când este administrată în doze săptămânale de aproximativ 20 de ori mai mari decât dozele săptămânale recomandate pentru oameni. Aceste modificări sunt interpretate ca fiind secundare creşterii reduse în greutate a mamei.

În testele de mutagenitate pe culturi de celule bacteriene şi de mamifere şi într-un test in vivo pe micronuclei la şoarece nu s-au evidenţiat modificări în urma administrării de eritropoietină. Nu s-au realizat studii de carcinogenitate pe termen lung. În literatura de specialitate există rapoarte contradictorii în ceea ce priveşte atribuirea unui rol major al eritropoietinei în proliferarea tumorilor. Aceste rapoarte se bazează pe cercetări in vitro efectuate pe mostre de tumoră umană, dar au o semnificaţie clinică incertă.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Fosfat disodic dihidrat Dihidrogenfosfat de sodiu dihidrat Clorură de sodiu Clorură de calciu dihidrat Polisorbat 20 GlicinăLeucinăIzoleucinăTreoninăAcid glutamic FenilalaninăApă pentru preparate injectabile Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului) Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului)

6.2 Incompatibilităţi

În absenţa studiilor privind compatibilitatea, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la frigider (2°C - 8°C). A nu se congela. A se păstra seringa preumplută în cutie pentru a fi protejată de lumină. Pentru utilizarea în ambulator, pacientul poate scoate medicamentul de la frigider şi îl poate păstra latemperatura camerei (sub 25°C), timp de o singură perioadă de maxim 3 zile.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Seringă preumplută din sticlă tip I prevăzută cu ac de injectare din oţel şi opritor pentru piston cu înveliş protector din PTFE (teflon). Fiecare seringă preumplută conţine 0,4 ml soluţie injectabilă. Cutie cu 1 sau 6 seringi preumplute. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Instrucţiuni de manipulare pentru Silapo:

  1. Scoateţi o seringă din cutie şi verificaţi dacă soluţia este limpede, incolorăşi fără particule vizibile.

  2. Îndepărtaţi capacul protector al acului şi eliminaţi aerul din seringăşi ac ţinând seringa vertical şi împingând uşor pistonul în sus.

  3. Seringa este acum gata de utilizare. Silapo nu trebuie utilizat dacă:

  • sigiliul blisterului este rupt sau blisterul este deteriorat în vreun fel

  • lichidul este colorat sau se pot vedea particule care plutesc în el

  • din seringa preumplută s-a scurs lichid sau se observă condensare în interiorul blisterului sigilat

  • medicamentul a fost congelat accidentalAcest medicament este destinat unei singure utilizări. A nu se agita. Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 D-61118 Bad Vilbel Germania

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/07/432/007 EU/1/07/432/008

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

18/12/2007

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Silapo 5000 UI/0,5 ml soluţie injectabilă în seringă preumplută

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂŞI CANTITATIVĂ

1 seringă preumplută cu 0,5 ml soluţie injectabilă conţine 5000 unităţi internaţionale (UI) epoetinăzeta* (eritropoietină umană recombinantă). Soluţia conţine 10000 UI epoetină zeta/ml.

*Eritropoietină umană recombinantă produsă prin tehnologie ADN recombinant pe linii de celule ovariene de hamster chinezesc (OHC).

Excipient:

Fiecare seringă preumplută conţine 0,25 mg fenilalanină.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Soluţie injectabilă în seringă preumplută. Soluţie limpede, incoloră.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

−-Tratamentul anemiei simptomatice asociate cu insuficienţa renală cronică (IRC) la pacienţi adulţi, adolescenţi şi copii:

  1. oTratamentul anemiei asociate cu insuficienţă renală cronică la pacienţi adulţi, copii şi adolescenţi supuşi hemodializei şi la pacienţi adulţi supuşi dializei peritoneale (vezi pct. 4.4).

  2. oTratamentul anemiei simptomatice severe de etiologie renală la pacienţi adulţi cu insuficienţă renală care nu sunt încă supuşi dializei (vezi pct. 4.4).

−Tratamentul anemiei şi reducerea nevoilor transfuzionale la pacienţi adulţi trataţi prin chimioterapie pentru tumori solide, limfoame maligne sau mieloame multiple, şi care prezintărisc la primirea transfuziei, după cum indică starea generală a pacientului (de exemplu: statusul cardiovascular, anemia preexistentă la începutul tratamentului prin chimioterapie).

−Silapo poate fi folosit pentru creşterea disponibilului de sânge autolog la pacienţii încadraţi întrun program de pre-donare. Decizia utilizării în această indicaţie trebuie cântărităşi în funcţie de riscul raportat de evenimente tromboembolice. Tratamentul trebuie administrat numai pacienţilor cu anemie moderată (fără deficit de fier) dacă procedurile de conservare a sângelui nu sunt disponibile sau sunt insuficiente atunci când intervenţiile chirurgicale elective majore planificate necesită volume mari de sânge (4 sau mai multe unităţi de sânge pentru femei sau 5 sau mai multe unităţi pentru bărbaţi).

4.2 Doze şi mod de administrare

Tratamentul cu Silapo trebuie să fie iniţiat sub supravegherea unui medic cu experienţă în abordarea terapeutică a pacienţilor cu indicaţiile menţionate mai sus.

Tratamentul anemiei simptomatice la pacienţi adulţi, adolescenţi şi copii cu insuficienţă renală

cronică

La pacienţii cu insuficienţă renală cronică, medicamentul se administrează pe cale intravenoasă (vezi pct. 4.4).

Concentraţia ţintă a hemoglobinei este cuprinsă între 10 şi 12 g/dl (6,2–7,5 mmol/l), cu excepţia copiilor şi adolescenţilor la care concentraţia hemoglobinei trebuie să fie cuprinsă între 9,5 şi 11 g/dl (5,9–6,8 mmol/l). Nu trebuie depăşită limita superioară a concentraţiei-ţintă a hemoglobinei.

Simptomele de anemie şi sechelele acesteia pot varia în funcţie de vârstă, sex şi complicaţiile generale ale bolii; se impune evaluarea, de către medic, a evoluţiei clinice şi stării fiecărui pacient. Silapo trebuie administrat pe cale intravenoasă pentru a creşte concentraţia hemoglobinei până la valori care să nu depăşească 12 g/dl (7,5 mmol/l). Datorită variabilităţii intra-individuale, se pot observa ocazional valori ale hemoglobinei individuale care depăşesc sau sunt inferioare valorilor dorite ale hemoglobinei pentru un anumit pacient. Variabilitatea valorilor hemoglobinei trebuie controlată prin ajustarea dozei, luând în considerare un interval ţintăal hemoglobinei cuprins între 10 g/dl (6,2 mmol/l) şi 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Trebuie evitată menţinerea pentru o periodă lungă de timp a concentraţiei hemoglobinei peste 12 g/dl; sunt descrise mai jos ghidurile pentru ajustarea corespunzătoare a dozei când se observă valori ale hemoglobinei mai mari de 12 g/dl (7,5 mmol/l). Trebuie evitată o creştere a hemoglobinemiei mai mare de 2 g/dl (1,25 mmol/l) pe o perioadă de patru săptămâni. Dacă acest lucru se întâmplă, trebuie efectuată ajustarea corectăa dozelor, aşa cum se recomandă.

Pacienţii trebuie atent monitorizaţi pentru a se asigura că se utilizeazăcea mai mică doză aprobată de Silapo pentru a se obţine controlul adecvat al simptomelor anemiei.

La pacienţii cu insuficienţă renală cronicăşi boală cardiacă ischemică manifestăclinic sau insuficienţăcardiacă congestivă, concentraţia de hemoglobină pe durata fazei de întreţinere trebuie să nu depăşească limita superioară a concentraţiei-ţintă a hemoglobinei.

Pacienţi adulţi supuşi hemodializei Tratamentul se efectuează în două etape:

  1. Faza de corecţie: 50 UI/kg de 3 ori pe săptămână pe cale intravenoasă. Când este necesar, ajustări ale dozei trebuie să se facăîn etape de minimum patru săptămâni. În fiecare etapă, creşterile sau reducerile dozei trebuie să fie de 25 UI/kg de 3 ori pe săptămână.

  2. Faza de întreţinere: doza trebuie ajustată pentru a menţine valoarea ţintă a hemoglobinei (Hb): Hb între 10 şi 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Doza săptămânală totală recomandată este între 75 şi 300 UI/kg pe cale intravenoasă.

Datele clinice disponibile sugerează faptul că pacienţii cu valoare iniţială foarte mică de hemoglobină(< 6 g/dl sau < 3,75 mmol/l) pot necesita doze mai mari de întreţinere decât pacienţii cu anemie mai puţin severă (Hb > 8 g/dl sau > 5 mmol/l).

Pacienţi copii şi adolescenţi supuşi hemodializei Tratamentul se efectuează în două etape:

  1. Faza de corecţie: 50 UI/kg, de 3 ori pe săptămână, pe cale intravenoasă. Când este necesar, ajustări ale dozei trebuie să se facă în etape de 25 UI/kg de 3 ori pe săptămână, la intervale de minimum 4 săptămâni, până la atingerea obiectivului terapeutic dorit.

  2. Faza de întreţinere: doza trebuie ajustată pentru a menţine valoarea ţintăa hemoglobinei (Hb): Hb între 9,5 şi 11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l).

În general, copiii şi adolescenţi cu greutate corporală sub 30 kg necesită doze mai mari de întreţinere decât copiii cu greutate corporală peste 30 kg şi adulţii. Următoarele doze de întreţinere au fost observate în studii clinice după 6 luni de tratament.

Doză (UI/kg de 3 ori pe săptămână)
Greutate (kg) Doza mediană Doza obişnuită de întreţinere
< 10 100 75-150
10-30 75 60-150
> 30 33 30-100

Datele clinice disponibile sugerează faptul că pacienţii cu valoare iniţială foarte mică de hemoglobină(< 6,8 g/dl sau < 4,25 mmol/l) pot necesita doze mai mari de întreţinere decât pacienţii a căror valoare iniţială de hemoglobină este mai mare ( > 6,8 g/dl sau > 4,25 mmol/l).

Pacienţi adulţi supuşi dializei peritoneale Tratamentul se efectuează în două etape:

  1. Faza de corecţie: doză iniţială de 50 UI/kg de 2 ori pe săptămână pe cale intravenoasă.

  2. Faza de întreţinere: doza trebuie ajustată pentru a menţine valoarea ţintăa hemoglobinei (Hb): Hb între 10 şi 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Doza de întreţinere între 25 şi 50 UI/kg de 2 ori pe săptămână în 2 doze egale.

Pacienţi adulţi cu insuficienţă renală care nu sunt încă supuşi dializei

Tratamentul se efectuează în două etape:

  1. Faza de corecţie: doză iniţială de 50 UI/kg de 3 ori pe săptămână pe cale intravenoasă, urmatădacă este necesar de o creştere a dozei cu 25 UI/kg de 3 ori pe săptămână, până la atingerea obiectivului terapeutic dorit (această creştere trebuie făcutăîn etape la intervale de minimum patru săptămâni).

  2. Faza de întreţinere: doza trebuie ajustată pentru a menţine valoarea ţintăa hemoglobinei (Hb): Hb între 10 şi 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Doza de întreţinere între 17 şi 33 UI/kg de 3 ori pe săptămână pe cale intravenoasă.

Doza maximă trebuie să nu depăşească 200 UI/kg de 3 ori pe săptămână.

Tratamentul pacienţilor cu anemie indusă de chimioterapie

Silapo trebuie administratăpe cale subcutanată la pacienţii cu anemie (de exemplu cu concentraţia hemoglobinei ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l). Simptomele de anemie şi sechelele acesteia pot varia în funcţie de vârstă, sex şi complicaţiile generale ale bolii; se impune evaluarea, de către medic, a evoluţiei clinice şi stării fiecărui pacient.

Datorită variabilităţii intra-individuale, se pot observa ocazional valori ale hemoglobinei individuale care depăşesc sau sunt inferioare valorilor dorite ale hemoglobinei pentru un anumit pacient. Variabilitatea valorilor hemoglobinei trebuie controlată prin ajustarea dozei, luând în considerare un interval ţintăal hemoglobinei cuprins între 10 g/dl (6,2 mmol/l) şi 12 g/dl (7,5 mmol/l). Trebuie evitată menţinerea pentru o perioadă lungă de timp a concentraţiei hemoglobinei peste 12 g/dl (7,5 mmol/l); sunt descrise mai jos ghidurile pentru ajustarea corespunzătoare a dozei când se observăvalori ale hemoglobinei mai mari de 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Pacienţii trebuie atent monitorizaţi pentru a se asigura că se utilizeazăcea mai mică doză aprobată de Silapo pentru a se obţine controlul adecvat al simptomelor anemiei.

Tratamentul cu Silapo trebuie continuat încă o lună după încheierea chimioterapiei.

Doza iniţialăeste de 150 UI/kg, administrată subcutanat de 3 ori pe săptămână. Alternativ, Silapo poate fi administrat subcutanat, sub forma unei singure doze iniţiale de 450 UI/kg o dată pe săptămână.

Dacă, după 4 săptămâni de tratament, valoarea hemoglobinei a crescut cu cel puţin 1 g/dl (0,62 mmol/l) sau numărul de reticulocite a crescut ≥ 40000 celule/µl peste valoarea iniţială, trebuie continuată administrarea dozei stabilite (150 UI/kg de 3 ori pe săptămână sau 450 UI/kg o dată pe săptămână). Dacă valoarea hemoglobinei a crescut < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l), iar numărul de reticulocite a crescut cu < 40000 celule/µl peste valoarea iniţială, doza trebuie mărită la 300 UI/kg de 3 ori pe săptămână. Dacă, după încă 4 săptămâni de tratament la 300 UI/kg de 3 ori pe săptămână, valoarea hemoglobinei a crescut ≥ 1 g/dl (0,62 mmol/l) sau numărul de reticulocite a crescut ≥ 40000 celule/µl, trebuie continuată administrarea unei doze de 300 UI/kg de 3 ori pe săptămână. Totuşi, dacăvaloarea hemoglobinei a crescut < 1 g/dl (0,62 mmol/l), iar numărul de reticulocite a crescut < 40000 celule/µl peste valoarea iniţială, este puţin probabil să apară un răspuns terapeutic şi tratamentul trebuie întrerupt.

Schema de dozaj recomandată este descrisă în următoarea diagramă:

150 UI/kg de 3 ori pe săptămânăsau 450 UI/kg o dată pe săptămână

pentru 4 săptămâni

Creşterea numărului reticulocitelor ≥ 40000/µl Creşterea numărului reticulocitelor < 40000/µl sau creşterea Hb ≥ 1 g/dl şi creşterea Hb < 1 g/dl

Hb ţintă300 UI/kg (între 10 şi 12 g/dl) de 3 ori pe săptămânătimp de 4 săptămâni

Creşterea numărului reticulocitelor ≥ 40000/µl sau creşterea Hb ≥ 1 g/dl

Creşterea numărului reticulocitelor < 40000/µl şi creşterea Hb < 1 g/dl

Oprirea tratamentului

După ce s-a atins obiectivul terapeutic pentru fiecare pacient în parte, doza trebuie redusă cu 25 pânăla 50% pentru a menţine hemoglobina la valoarea respectivă. Trebuie avută în vedere o ajustare treptată adecvată a dozei.

Ajustarea dozei Dacă creşterea valorii hemoglobinei este > 2 g/dl (> 1,25 mmol/l) pe lună, doza de Silapo trebuie redusă cu aproximativ 25-50%. Dacă valoarea hemoglobinei depăşeşte 12 g/dl (7,5 mmol/l), tratamentul trebuie întrerupt până la scăderea acesteia la 12 g/dl (7,5 mmol/l) sau sub această valoare, iar apoi tratamentul cu Silapo se reinstituie la o dozăcu 25% mai mică decât doza anterioară.

Pacienţi care urmează a fi supuşi unei intervenţii chirurgicale încadraţi în programe de predonare de sânge autolog

Silapo se administrează pe cale intravenoasă.

În momentul donării sângelui, Silapo este administrat la sfârşitului procedurii de donare.

Pacienţilor cu anemie uşoară (valoarea hematocritului cuprinsă între 33 şi 39%), care necesită o cantitate de ≥ 4 unităţi de sânge predonat, trebuie să li se administreze Silapo în doză de 600 UI/kg de 2 ori pe săptămână timp de 3 săptămâni înainte de intervenţia chirurgicală.

Tuturor pacienţilor cărora li se administrează Silapo trebuie să li se administreze pe tot parcursul tratamentului suplimente adecvate de fier (de exemplu: 200 mg fier elemental administrat zilnic pe cale orală). Suplimentarea fierului trebuie iniţiată cât mai curând posibil, chiar cu câteva săptămâni înainte de iniţierea recoltării de sânge autolog, pentru a se realiza rezerve mari de fier înainte de începerea tratamentului cu Silapo.

Mod de administrare

Injectare intravenoasă Doza trebuie injectată lent pe o durată de cel puţin 1-5 minute, în funcţie de doza totală. La pacienţii hemodializaţi doza se poate administra în bolus în timpul şedinţei de dializă, printr-o cale adecvată de acces venos din cateterul de dializă. Alternativ, injecţia poate fi administrată la sfârşitul şedinţei de dializă prin acul fistulei, urmată de o spălare cu 10 ml soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) pentru a asigura o curăţire a tubului şi a garanta penetrarea medicamentului în circulaţie.

În cazul pacienţilor care reacţionează la tratament prin simptome pseudo-gripale, este preferabilă o injectare mai lentă.

Silapo nu trebuie administrat prin perfuzie intravenoasă. Silapo nu trebuie amestecat cu alte medicamente (vezi pct. 6.2).

Injectare subcutanată
În general, nu trebuie depăşit volumul maxim de 1 ml per loc de injectare. În cazul volumelor mai mari, se aleg mai multe locuri de injectare.

Injectarea se face la nivelul membrelor sau peretelui abdominal anterior. La pacienţii cu insuficienţă renală cronică, Silapo nu trebuie administrat subcutanat, ci pe cale intravenoasă (vezi pct. 4.4 – Pacienţi cu insuficienţă renală cronică).

4.3 Contraindicaţii

− Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi. − Nu trebuie administrat Silapo sau orice alt tip de eritropoietină la pacienţii care dezvoltă aplazia

pură a celulelor roşii (APCR) ulterior tratamentului cu orice tip de eritropoietină (vezi pct. 4.4). − Hipertensiune arterială inadecvat controlată terapeutic. − În cazul indicaţiei de “creştere a disponibilului de sânge autolog”: infarct miocardic sau accident

vascular cerebral în luna precedentă tratamentului, angină pectorală instabilă sau risc crescut de tromboză venoasă profundă, cum este cazul celor cu antecedente de boală tromboembolicăvenoasă.

− Pacienţilor cărora din oricare motiv nu li se poate administra profilaxie antitrombotică adecvată.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Informaţii generale

Tensiunea arterială poate creşte în timpul tratamentului cu Silapo, similar tuturor pacienţilor cărora li se administrează tratament cu eritropoietină. Tensiunea arterială trebuie monitorizată îndeaproape şi controlată în mod corespunzător la iniţierea şi în timpul tratamentului cu Silapo, atât în cazul pacienţilor cărora li se administrează tratament cu epoetină pentru prima dată, cât şi la pacienţii cărora li s-a administrat deja acest tratament .Poate fi necesară iniţierea sau intensificarea tratamentului antihipertensiv. Dacă tensiunea arterială nu poate fi controlată, tratamentul cu Silapo trebuie întrerupt.

De asemenea, Silapo trebuie să fie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu antecedente de acces epileptic şi insuficienţă hepatică cronică.

În timpul tratamentului cu Silapo poate să apară o creştere moderată, dependentă de doză, a numărului de trombocite, în intervalul valorilor normale. Aceasta regresează în timpul continuării tratamentului. Se recomandă ca numărul de trombocite să fie monitorizat periodic în timpul primelor 8 săptămâni de tratament.

Toate celelalte cauze ale anemiei (deficit de fier, hemoliză, pierderi de sânge, deficit de vitamina B12 – sau de acid folic) trebuie luate în considerare şi tratate înainte de iniţierea tratamentului şi în timpul tratamentului cu Silapo. În majoritatea cazurilor, concentraţiile feritinei din ser scad simultan cu creşterea în volum a celulelor. Pentru a garanta o reacţie optimă la eritropoietină, trebuie să se asigure depozite corespunzătoare de fier: − suplimentarea orală cu fier, de exemplu 200-300 mg pe zi (100-200 mg/zi pentru pacienţi copii

şi adolescenţi), se recomandă pentru pacienţii cu insuficienţă renală cronică ale căror valori de

feritină în ser sunt sub 100 ng/ml. − substituţia orală cu fier, de exemplu 200-300 mg pe zi, se recomandă pentru toţi pacienţii cu

cancer cu saturarea transferinei sub 20%.

Toţi aceşti factori suplimentari cauzatori ai anemiei trebuie, de asemenea, luaţi în considerare cu atenţie înainte de a se decide creşterea dozei de eritropoietină la pacienţii cu cancer.

Bunele practici în prepararea, conservarea şi utilizarea sângelui trebuie respectate întotdeauna în context perioperativ.

Acest medicament conţine fenilalanină care poate fi dăunătoare pentru persoanele cu fenilcetonurie.

Acest medicament conţine sub 1 mmol sodiu (23 mg) pe doză, adică practic “nu conţine sodiu”.

Pacienţii cu insuficienţă renală cronică

Nu există suficiente date referitoare la imunogenitate în cazul administrării subcutanate de Silapo la pacienţii care prezintă risc de apariţie a aplaziei pure a celulelor roşii (APCR) indusă de anticorpii neutralizanţi de anti-eritropoietină, adică la pacienţii cu anemie renală. Prin urmare, la pacienţii cu anemie renală, medicamentul trebuie să fie administrat pe cale intravenoasă.

La pacienţii cu insuficienţă renală cronică, menţinerea concentraţiilor hemoglobinei nu trebuie sădepăşească limita superioară a concentraţiei ţintă a hemoglobinei recomandată la punctul 4.2. În studiile clinice s-a observat un risc crescut de deces şi evenimente cardiovasculare grave când s-au administrat medicamente stimulatoare ale eritropoiezei (MSE) pentru atingerea unor valori ţintă ale hemoglobinei mai mari de 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Studiile clinice controlate nu au evidenţiat beneficii semnificative care să poată fi atribuite administrării epoetinelor, când concentraţia hemoglobinei este crescută peste valoarea necesară pentru a controla simptomele anemiei şi a evita transfuzia de sânge.

Valorile hemoglobinei trebuie măsurate regulat până când se atinge o valoare stabilă a hemoglobinei, precum şi în mod periodic, ulterior. Rata creşterii concentraţiei de hemoglobină trebuie să fie de aproximativ 1 g/dl (0,62 mmol/l) pe lunăşi nu trebuie să depăşească 2 g/dl (1,25 mmol/l) pe lună, pentru a minimiza riscul apariţiei sau agravării hipertensiunii.

Lipsa de răspuns la terapia cu eritropoietină trebuie să determine o căutare a factorilor cauzali. Aceştia includ: deficitul de fier, acid folic sau vitamina B12; intoxicaţia cu aluminiu; infecţiile intercurente, episoadele inflamatorii sau traumatice; hemoragiile oculte; hemoliza şi fibrozele măduvei osoase de orice etiologie.

S-au semnalat cazuri foarte rare de aplazie pură a celulelor roşii (APCR) indusă de anticorpii neutralizanţi de anti-eritropoietină la pacienţii cu insuficienţă renală cronică cărora li s-a administrat eritropoietină pe cale subcutanată. În cazul pacienţilor la care se manifestă o pierdere bruscă a eficacităţii tratamentului, definită prin scăderea valorii hemoglobinei (cu 1-2 g/dl pe lună), şi care prezintă o necesitate crescută de transfuzii, se va proceda la numărarea reticulocitelor şi investigarea cauzelor tipice ale lipsei de răspuns la tratament (deficit de fier, acid folic sau vitamina B12, intoxicaţie cu aluminiu, infecţii sau inflamaţii, hemoragii şi hemoliză). Dacă nu este identificată nicio cauză din cele menţionate anterior, trebuie luată în considerare o examinare a măduvei osoase pentru diagnosticarea aplaziei pure a celulelor roşii.

În cazul diagnosticării cu aplazie pură a celulelor roşii (APCR), tratamentul cu Silapo trebuie întrerupt imediat şi trebuie efectuate teste în vederea detectării anticorpilor neutralizanţi antieritropoietină. Pacienţii nu trebuie să fie trecuţi pe tratament cu o altă eritropoietină, deoarece anticorpii antieritropoietină reacţionează încrucişat cu alte tipuri de eritropoietină. Trebuie excluse alte cauze ale aplaziei pure cu celule roşii (APCR) şi instituit un tratament adecvat.

Se recomandă monitorizarea regulată a numărului de reticulocite pentru depistarea unei posibile apariţii a lipsei de eficacitate a tratamentului la pacienţii cu insuficienţă renală cronică.

În cazuri izolate a fost observată apariţia hiperkalemiei. La pacienţii cu insuficienţă renală cronică, corecţia anemiei poate duce la creşterea apetitului alimentar şi aportului de potasiu şi proteine. Dozele prescrise pentru dializă trebuie ajustate periodic pentru a menţine ureea, creatinina şi potasiul la valorile dorite. La pacienţii cu insuficienţă renală cronică, nivelul electroliţilor din ser trebuie monitorizat. Dacă se detectează o valoare crescută (sau în creştere) a potasiului în ser, trebuie luată în considerare întreruperea administrării de eritropoietină până la corectarea hiperkaliemiei.

Frecvent, este necesară o creştere a dozei de heparină în timpul hemodializei pe parcursul tratamentului cu eritropoietină, ca rezultat al creşterii în volum a celulelor. Dacăheparinizarea nu este optimă, există posibilitatea ocluziei sistemului de dializă.

Pe baza informaţiilor disponibile până în prezent, corectarea anemiei prin administrarea de eritropoietină la pacienţii adulţi cu insuficienţă renalăcare nu sunt încă supuşi dializei nu accelereazăviteza de agravare a insuficienţei renale.

Pacienţii adulţi cu cancer cu anemie simptomatică trataţi prin chimioterapie

La pacienţii cu cancer trataţi prin chimioterapie, înainte de a decide dacă tratamentul cu Silapo este adecvat (pacienţi care prezintă risc de transfuzare), trebuie luat în considerare intervalul de 2-3 săptămâni între administrarea de eritropoietinăşi apariţia celulelor roşii favorizată de eritropoietină.

Valorile hemoglobinei trebuie monitorizate îndeaproape până când se atinge o valoare stabilă a hemoglobinei, precum şi în mod periodic, ulterior. Dacă rata creşterii concentraţiei de hemoglobinădepăşeşte 2 g/dl (1,25 mmol/l) pe lună sau valoarea hemoglobinei depăşeşte 12 g/dl (7,5 mmol/l), trebuie realizată ajustarea dozei de Silapo, detaliată la pct. 4.2., pentru a minimiza riscul de apariţie a evenimentelor trombotice (vezi pct. 4.2.).

Deoarece la pacienţii cu cancer cărora li se administreazămedicamente eritropoietice (vezi pct. 4.8.) a fost observată o incidenţă crescută a evenimentelor trombotice vasculare (ETV), beneficiile administrării tratamentului cu Silapo trebuie evaluate cu atenţie în comparaţie cu acest risc, în mod special în cazul pacienţilor cu cancer care prezintă un risc crescut de apariţie a evenimentelor trombotice vasculare, cum sunt pacienţii care suferă de obezitate şi cei cu antecedente de ETV (de exemplu: tromboză venoasă profundă sau embolie pulmonară).

Pacienţi adulţi încadraţi într-un program de pre-donare a sângelui autolog

La pacienţii adulţi încadraţi într-un program de pre-donare a sângelui autolog, trebuie respectate toate atenţionările şi precauţiile speciale asociate cu programele de pre-donare a sângelui autolog, în special înlocuirea de rutină a volumului.

Potenţialul de creştere a tumorilor

Epoetinele reprezintă factori de creştere care stimulează în primul rând formarea celulelor roşii ale sângelui (eritrocitelor). Receptorii de eritropoietină pot fi exprimaţi pe suprafaţa unei varietăţi de celule tumorale. Similar tuturor factorilor de creştere, există îngrijorarea privind faptul că epoetinele ar putea stimula creşterea oricărui tip de neoplazie. În câteva studii controlate, nu s-a demonstrat căepoetinele determină îmbunătăţirea supravieţuirii globale sau scăderea riscului de progresie tumoralăla pacienţii cu anemie asociată cu cancer.

Mai multe studii clinice controlate în care au fost administrate epoetine la pacienţi cu diverse tipuri frecvente de tumori, inclusiv cancer scuamos la nivelul capului şi gâtului, cancer pulmonar şi cancer mamar, au evidenţiat o creştere inexplicabilă a mortalităţii.

În studiile clinice controlate, utilizarea epoetinei alfa şi a altor medicamente stimulatoare ale eritropoiezei (MSE) a arătat:

  • timp redus de progresie tumorală la pacienţii cu cancer avansat de cap şi gât supuşi radioterapiei, când aceste medicamente sunt administrate pentru a atinge valori ţintă ale hemoglobinei mai mari de 14 g/dl (8,7 mmol/l),

  • scurtarea supravieţuirii globale şi creşterea cazurilor de deces atribuite progresiei bolii la 4 luni, la pacienţii cu cancer mamar metastatic care au urmat chimioterapie, când aceste medicamente sunt administrate pentru a atinge valori ţintă ale hemoglobinei de 12-14 g/dl (7,5-8,7 mmol/l),

  • risc crescut de deces când aceste medicamente sunt administrate pentru a atinge valori ţintă ale hemoglobinei de 12 g/dl (7,5 mmol/l) la pacienţi cu boală malignă activă, cărora nu li s-a administrat chimioterapie şi nici radioterapie. MSE nu sunt indicate pentru a fi utilizate la această categorie de pacienţi.

Având în vedere cele de mai sus, în unele cazuri clinice, transfuzia de sânge ar trebui să fie tratamentul preferat pentru gestionarea anemiei la pacienţii bolnavi de cancer. Decizia de a administra eritropoietină recombinantă trebuie să se bazeze pe o analiză a riscurilor şi beneficiilor cu participarea fiecărui pacient, care trebuie săţină seama de contextul clinic specific. Factorii care trebuie luaţi în considerare la această analiză includ tipul tumorii şi stadiul ei, gradul de anemie, speranţa de viaţă, mediul în care este tratat pacientul şi preferinţele pacientului (vezi pct. 5.1).

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Nu există dovezi că tratamentul cu eritropoietină influenţeazămetabolizarea altor medicamente.

Totuşi, din moment ce ciclosporina este legată de eritrocite, există o interacţiune potenţială cu alte medicamente. Atunci când eritropoietina este administrată concomitent cu ciclosporina, concentraţiile plasmatice ale ciclosporinei trebuie monitorizate, iar doza de ciclosporină ajustată în funcţie de creşterea valorii hematocritului.

Nu există dovezi care să indice o interacţiune între epoetina alfa şi G-CSF sau GM-CSF cu privire la diferenţierea hematologică sau proliferarea probelor bioptice tumorale in vitro.

4.6 Sarcina şi alăptarea

Nu există studii adecvate şi controlate privind utilizarea la femeile gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3.). Prin urmare, eritropoietina trebuie administrată în timpul sarcinii şi alăptării numai dacă beneficiul potenţial justifică eventualul risc pentru făt.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Silapo nu are nici o influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Silapo este un medicament biologic. Datele obţinute din studiile clinice asupra Silapo se aliniazăprofilului de siguranţă al altor eritropoietine autorizate. Pe baza rezultatelor studiilor clinice efectuate asupra altor eritropoietine autorizate, se anticipează că aproximativ 8% din pacienţii trataţi cu eritropoietină vor prezenta reacţii adverse. Reacţiile adverse apărute în timpul tratamentului cu eritropoietină au fost observate predominant la pacienţii cu insuficienţă renală cronică sau tumori maligne preexistente. Cele mai frecvente reacţii adverse sunt cefaleea şi creşterea în funcţie de doză a tensiunii arteriale. Pot să apară crize hipertensive cu simptome asemănătoare encefalopatiei. O atenţie deosebită trebuie acordată cefaleei bruşte de tip migrenă, ca posibil semnal de avertizare.

Generale
Nu au fost descrise erupţii cutanate nespecifice asociate cu epoetina alfa. În special la începutul tratamentului, pot să apară simptome asemănătoare gripei, cum sunt cefalee, dureri articulare, senzaţie de slăbiciune, ameţeli şi oboseală.

A fost observată trombocitoză, dar apariţia acesteia este foarte rară (vezi pct.4.4).

La pacienţii cărora li se administreazămedicamente eritropoetice au fost raportate evenimente trombotice/vasculare, cum sunt: ischemie miocardică, infarct miocardic, accidente vasculare cerebrale (hemoragie cerebralăşi infarct cerebral), atacuri ischemice tranzitorii, tromboză venoasă profundă, tromboză arterială, emboli pulmonari, anevrisme, tromboză retinianăşi coagulare pe rinichi artificial.

Reacţiile de hipersensibilitate au fost rar raportate la epoetină alfa, incluzând cazuri izolate de edem angioneurotic şi reacţii anafilactice.

Eritroblastopenia mediatăde anticorpi (APSE) a fost raportată după luni până la ani de tratament cu epoetină alfa. La majoritatea acestor pacienţi, s-au observat anticorpi la eritropoetine (vezi pct. 4.3 şi 4.4).

Pacienţi adulţi, copii şi adolescenţi hemodializaţi, pacienţi adulţi care efectueză dializă peritonealăşi pacienţi adulţi cu insuficienţă renală care nu efectuează încă dializă

Cea mai frecventă reacţie adversă apărută în timpul tratamentului cu epoetină alfa este o creştere a tensiunii arteriale dependentă de doză sau agravarea hipertensiunii arteriale existente. Aceste creşteri ale tensiunii arteriale pot fi tratate cu medicamente. În plus, se recomandă monitorizarea tensiunii arteriale, în special la începutul tratamentului. De asemenea, următoarele reacţii au apărut la pacienţi, cu tensiune arterială normală sau scăzută, în mod izolat: crize hipertensive cu simptome asemănătoare encefalopatiei (de exemplu: cefalee sau stare confuzională) şi convulsii generalizate tonico-clonice, care necesită atenţia imediată a unui medic şi terapie medicală intensivă. O atenţie deosebită trebuie acordată cefaleei bruşte de tip migrenă, ca posibil semnal de avertizare.

Pot să apară tromboze de şunt, în special la pacienţii care au tendinţă la hipotensiune arterială sau care prezintă complicaţii la nivelul fistulelor arteriovenoase (de exemplu: stenoze, anevrisme etc). La aceşti pacienţi se recomandă un control prealabil al şuntului şi profilaxia trombozei, de exemplu prin administrarea de acid acetilsalicilic.

Pacienţi adulţi cu cancer şi anemie simptomatică, cărora li se administrează chimioterapie

La pacienţii trataţi cu epoetină alfa poate să apară hipertensiune arterială. În consecinţă, valorile hemoglobinei şi tensiunii arteriale trebuie atent monitorizate.

A fost observată o creştere a incidenţei evenimentelor trombotice vasculare (vezi pct.4.4 şi 4.8 - Generale) la pacienţii cărora li se administrează medicamente eritropoetice.

Pacienţi care urmează a fi supuşi unei intervenţii chirurgicale încadraţi în programe de pre-donare cu sânge autolog

Independent de tratamentul cu eritropoietină, pot apărea evenimente trombotice şi vasculare la pacienţii supuşi intervenţiei chirurgicale cu patologie cardiovasculară de bază după flebotomie repetată. În consecinţă, în cazul acestor pacienţi trebuie efectuată înlocuirea de rutină a volumului sanguin.

4.9 Supradozaj

Limita terapeutică a eritropoietinei este foarte largă. Supradozajul eritropoietinei poate produce efecte care sunt rezultatul amplificării efectelor farmacologice ale hormonului respectiv. Se poate efectua flebotomie în cazul unor nivele de hemoglobină extrem de ridicate. Dacă este necesar, pot fi acordate îngrijiri suplimentare.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: preparate antianemice, eritropoietinăCodul ATC: B03XA01.

Eritropoietina este o glicoproteină care stimulează formarea eritrocitelor din precursorii aflaţi în compartimentul celulelor stem. Ea acţioneazăca un factor stimulator al mitozei şi ca hormon al diferenţierii celulare.

Greutatea moleculară aparentă a eritropoietinei este de 32000 până la 40000 Dalton. Partea proteică a moleculei constituie aproximativ 58% din greutatea moleculară totalăşi constăîn 165 aminoacizi. Cele patru lanţuri de carbohidraţi sunt ataşate prin trei legături N-glicozidice şi o legătură Oglicozidică la proteină. Epoetina zeta este identică în ceea ce priveşte secvenţa de aminoacizi şi compoziţia de carbohidraţi cu eritropoietina umană endogenă izolată din urina pacienţilor anemici.

Eficacitatea biologică a eritropoietinei a fost demonstrată la diferite modele animale, in vivo (şobolani normali şi anemici, şoareci policitemici). După administrare de eritropoietină, au crescut numărul eritrocitelor, reticulocitelor, valorile Hb şi viteza de încorporare a 59Fe.

După incubare cu eritropoietină, in vitro, s-a observat o creştere a încorporării 3H-timidinei în celulele eritroide nucleate din splină (culturi de celule de splină de şoarece). Studiile realizate pe culturi de celule din măduva osoasă umană au indicat faptul că eritropoietina stimulează specific eritropoieza, fără afectarea leucopoiezei. Nu s-au detectat acţiuni citotoxice ale eritropoietinei asupra celulelor măduvei osoase.

Similar altor factori de creştere hematopoietici, in vitro, eritropoietina a dovedit proprietăţi de stimulare asupra celulelor endoteliale umane.

În trei studii controlate cu placebo au fost incluşi 721 pacienţi cu cancer, trataţi prin chimioterapie fărăplatină, dintre care 389 pacienţi cu afecţiuni hematologice maligne (221 cu mieloame multiple, 144 cu limfoame non-hodgkiniene şi 24 cu alte procese maligne hematologice) şi 332 pacienţi cu tumori solide (172 cu cancer de sân, 64 cu tumori ginecologice, 23 cu tumori pulmonare, 22 cu tumoră la nivelul prostatei, 21 cu tumori gastro-intestinale şi 30 pacienţi cu alte tipuri de tumori). În două studii clinice de mare amploare de tip deschis au fost incluşi 2697 pacienţi cu cancer trataţi prin chimioterapie fără platină, dintre care 1895 cu tumori solide (683 cu cancer la sân, 260 cu tumori pulmonare, 174 cu tumori genitale, 300 cu tumori gastro-intestinale şi 478 pacienţi cu alte tipuri de tumori) şi 802 pacienţi cu afecţiuni hematologice maligne.

Într-un studiu dublu-orb, prospectiv, randomizat, controlat cu placebo, efectuat la 375 pacienţi anemici cu diverse tumori maligne non-mieloide, trataţi prin chimioterapie fără platină, s-a constatat o reducere semnificativă a sechelelor rămase în urma anemiei (de exemplu: oboseală, energie scăzutăşi reducerea activităţii), măsurate folosindu-se următoarele instrumente şi scale: scala generală de evaluare funcţională a tratamentului pentru cancer - anemie (FACT-An), scala FACT-An de severitate a oboselii şi scala analogă liniară pentru cancer (CLAS). Două alte studii randomizate, controlate cu placebo, de dimensiuni mai mici, nu au reuşit să evidenţieze o îmbunătăţire semnificativă a parametrilor calităţii vieţii pe scala EORTC-QLQ-C30, respectiv scala CLAS.

Eritropoietina este un factor de creştere care stimulează în principal producţia hematiilor. Receptorii pentru eritropoietină pot fi exprimaţi pe suprafaţa unei varietăţi de celule tumorale.

Supravieţuirea şi progresia tumorii au fost studiate în cinci studii clinice mari, controlate, care au inclus un număr total de 2833 pacienţi; dintre acestea, patru au fost studii de tip dublu-orb controlate cu placebo şi unul a fost un studiu cu design deschis. Studiile au inclus fie pacienţi cărora le fusese administrată chimioterapie (două studii clinice), fie au utilizat populaţii de pacienţi la care medicamentele care stimuleazăeritropoieza nu sunt indicate: anemie la pacienţii cu cancer cărora nu li se administrează chimioterapie şi pacienţi cu cancer de cap şi gât supuşi radioterapiei. În două studii clinice, concentraţia ţintă a hemoglobinei a fost > 13 g/dl; în celelalte trei studii clinice, concentraţia ţintă a hemoglobinei a fost de 12-14 g/dl. În studiul de tip deschis, nu au existat diferenţe privind supravieţuirea globală între pacienţii cărora li s-a administrat eritropoetină umană recombinantăşi grupurile de control. În cele patru studii controlate cu placebo, indicele de risc pentru supravieţuirea globală s-a situat în intervalul 1,25 şi 2,47 în favoarea grupurilor de control. Aceste studii au prezentat

o creştere consecventă, inexplicabilă, semnificativă din punct de vedere statistic, a mortalităţii la pacienţii cu anemie asociată cu diferite forme comune de cancer, cărora li s-a administrat eritropoietină umană recombinantă, în comparaţie cu grupurile de control. În aceste studii clinice, rezultatele privind supravieţuirea globală nu au putut fi explicate în mod satisfăcător prin diferenţele privind incidenţa trombozei şi complicaţiile asociate acesteia, între pacienţii cărora li s-a administrat eritropoietină umană recombinantăşi cei din grupul de control.

S-a efectuat, de asemenea, o analiză sistematică care a implicat peste 9000 pacienţi cu cancer, care au participat în 57 studii clinice. Meta-analiza datelor privind supravieţuirea globală a produs un punct de estimare a riscului relativ de 1,08 în favoarea grupurilor de control (IÎ 95%: 0,99, 1,18; 42 studii clinice şi 8167 pacienţi). S-a observat un risc relativ crescut al evenimentelor tromboembolice (RR 1,67, IÎ 95% 1,35, 2,06, 35 studii clinice şi 6769 pacienţi) la pacienţii cărora li s-a administrat eritropoietină umană recombinantă. Există un risc crescut de evenimente tromboembolice la pacienţii cu cancer cărora li se administrează eritropoietină umană recombinantăşi nu poate fi exclus un impact negativ asupra supravieţuirii globale. Nu este clară măsura în care aceste rezultate pot fi valabile în cazul administrării eritropoietinei umane recombinante în scopul obţinerii unor concentraţii de hemoglobinăsub 13 g/dl la pacienţii cu cancer trataţi prin chimioterapie, deoarece în datele analizate a fost inclus un număr mic de pacienţi cu aceste caracteristici.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Calea intravenoasă

Determinările eritropoietinei după administrarea intravenoasă repetată au relevat un timp de înjumătăţire de aproximativ 4 ore la voluntari sănătoşi şi un timp de înjumătăţire prelungit până la aproximativ 5 ore, la pacienţii cu insuficienţă renală. La copii s-a raportat un timp de înjumătăţire de aproximativ 6 ore.

Calea subcutanată

În urma injectării subcutanate, concentraţiile serice ale eritropoietinei sunt mult mai mici decât cele atinse după injectarea intravenoasă. Aceste concentraţii serice cresc lent şi ating o valoare maximădupă 12-18 ore de la administrare. Această concentraţie maximă este întotdeauna mult mai mică decât cea atinsă în urma administrării intravenoase (aproximativ 1/20 din valoarea respectivă). Nu există acumulare: concentraţiile rămân aceleaşi, chiar dacă sunt măsurate la 24 de ore de la prima injectare sau după 24 de ore de la ultima injectare.

Timpul de înjumătăţire este greu de evaluat pentru administrarea subcutanatăşi este estimat la aproximativ 24 ore. Biodisponibilitatea eritropoietinei injectate subcutanat este mult mai mică decât a celei injectate intravenos, aproximativ 20%.

5.3 Date preclinice de siguranţă

În unele studii preclinice toxicologice efectuate la câini şi şobolani, dar nu şi la maimuţe, tratamentul cu eritropoietină a fost asociat cu fibroza subclinică a măduvei osoase (fibroza măduvei osoase este o complicaţie cunoscută a insuficienţei renale cronice la oameni şi poate fi legată de hiperparatiroidismul secundar sau de factori necunoscuţi). Într-un studiu efectuat la pacienţi hemodializaţi cărora li s-a administrat timp de 3 ani tratament cu eritropoietină nu s-a observat o incidenţă mai mare a fibrozei măduvei osoase comparativ cu un grup de control format din pacienţi dializaţi cărora nu li se administra tratament cu eritropoietină.

Studiile la animale au evidenţiat faptul că eritropoietina produce scăderea în greutate a fetusului, întârzieri ale osificării şi o creştere a mortalităţii fetale atunci când este administrată în doze săptămânale de aproximativ 20 de ori mai mari decât dozele săptămânale recomandate pentru oameni. Aceste modificări sunt interpretate ca fiind secundare creşterii reduse în greutate a mamei.

În testele de mutagenitate pe culturi de celule bacteriene şi de mamifere şi într-un test in vivo pe micronuclei la şoarece nu s-au evidenţiat modificări în urma administrării de eritropoietină. Nu s-au realizat studii de carcinogenitate pe termen lung. În literatura de specialitate există rapoarte contradictorii în ceea ce priveşte atribuirea unui rol major al eritropoietinei în proliferarea tumorilor. Aceste rapoarte se bazează pe cercetări in vitro efectuate pe mostre de tumoră umană, dar au o semnificaţie clinică incertă.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Fosfat disodic dihidrat Dihidrogenfosfat de sodiu dihidrat Clorură de sodiu Clorură de calciu dihidrat Polisorbat 20 GlicinăLeucinăIzoleucinăTreoninăAcid glutamic Fenilalanină

Apă pentru preparate injectabile Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului) Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului)

6.2 Incompatibilităţi

În absenţa studiilor privind compatibilitatea, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la frigider (2°C - 8°C). A nu se congela. A se păstra seringa preumplută în cutie pentru a fi protejată de lumină. Pentru utilizarea în ambulator, pacientul poate scoate medicamentul de la frigider şi îl poate păstra latemperatura camerei (sub 25°C), timp de o singură perioadă de maxim 3 zile.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Seringă preumplută din sticlă tip I prevăzută cu ac de injectare din oţel şi opritor pentru piston cu înveliş protector din PTFE (teflon). Fiecare seringă preumplută conţine 0,5 ml soluţie injectabilă. Cutie cu 1 sau 6 seringi preumplute. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Instrucţiuni de manipulare pentru Silapo:

  1. Scoateţi o seringă din cutie şi verificaţi dacă soluţia este limpede, incolorăşi fără particule vizibile.

  2. Îndepărtaţi capacul protector al acului şi eliminaţi aerul din seringăşi ac ţinând seringa vertical şi împingând uşor pistonul în sus.

  3. Seringa este acum gata de utilizare. Silapo nu trebuie utilizat dacă:

  • sigiliul blisterului este rupt sau blisterul este deteriorat în vreun fel

  • lichidul este colorat sau se pot vedea particule care plutesc în el

  • din seringa preumplută s-a scurs lichid sau se observă condensare în interiorul blisterului sigilat

  • medicamentul a fost congelat accidentalAcest medicament este destinat unei singure utilizări. A nu se agita. Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 D-61118 Bad Vilbel Germania

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/07/432/009 EU/1/07/432/010

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

18/12/2007

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Silapo 6000 UI/0,6 ml soluţie injectabilă în seringă preumplută

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂŞI CANTITATIVĂ

1 seringă preumplută cu 0,6 ml soluţie injectabilă conţine 6000 unităţi internaţionale (UI) epoetinăzeta* (eritropoietină umană recombinantă). Soluţia conţine 10000 UI epoetină zeta/ml.

*Eritropoietină umană recombinantă produsă prin tehnologie ADN recombinant pe linii de celule ovariene de hamster chinezesc (OHC).

Excipient:

Fiecare seringă preumplută conţine 0,30 mg fenilalanină.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Soluţie injectabilă în seringă preumplută. Soluţie limpede, incoloră.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

−-Tratamentul anemiei simptomatice asociate cu insuficienţa renală cronică (IRC) la pacienţi adulţi, adolescenţi şi copii:

  1. oTratamentul anemiei asociate cu insuficienţă renală cronică la pacienţi adulţi, copii şi adolescenţi supuşi hemodializei şi la pacienţi adulţi supuşi dializei peritoneale (vezi pct. 4.4).

  2. oTratamentul anemiei simptomatice severe de etiologie renală la pacienţi adulţi cu insuficienţă renală care nu sunt încă supuşi dializei (vezi pct. 4.4).

−Tratamentul anemiei şi reducerea nevoilor transfuzionale la pacienţi adulţi trataţi prin chimioterapie pentru tumori solide, limfoame maligne sau mieloame multiple, şi care prezintărisc la primirea transfuziei, după cum indică starea generală a pacientului (de exemplu: statusul cardiovascular, anemia preexistentă la începutul tratamentului prin chimioterapie).

−Silapo poate fi folosit pentru creşterea disponibilului de sânge autolog la pacienţii încadraţi întrun program de pre-donare. Decizia utilizării în această indicaţie trebuie cântărităşi în funcţie de riscul raportat de evenimente tromboembolice. Tratamentul trebuie administrat numai pacienţilor cu anemie moderată (fără deficit de fier) dacă procedurile de conservare a sângelui nu sunt disponibile sau sunt insuficiente atunci când intervenţiile chirurgicale elective majore planificate necesită volume mari de sânge (4 sau mai multe unităţi de sânge pentru femei sau 5 sau mai multe unităţi pentru bărbaţi).

4.2 Doze şi mod de administrare

Tratamentul cu Silapo trebuie să fie iniţiat sub supravegherea unui medic cu experienţă în abordarea terapeutică a pacienţilor cu indicaţiile menţionate mai sus.

Tratamentul anemiei simptomatice la pacienţi adulţi, adolescenţi şi copii cu insuficienţă renală

cronică

La pacienţii cu insuficienţă renală cronică, medicamentul se administrează pe cale intravenoasă (vezi pct. 4.4).

Concentraţia ţintă a hemoglobinei este cuprinsă între 10 şi 12 g/dl (6,2–7,5 mmol/l), cu excepţia copiilor şi adolescenţilor la care concentraţia hemoglobinei trebuie să fie cuprinsă între 9,5 şi 11 g/dl (5,9–6,8 mmol/l). Nu trebuie depăşită limita superioară a concentraţiei-ţintă a hemoglobinei.

Simptomele de anemie şi sechelele acesteia pot varia în funcţie de vârstă, sex şi complicaţiile generale ale bolii; se impune evaluarea, de către medic, a evoluţiei clinice şi stării fiecărui pacient. Silapo trebuie administrat pe cale intravenoasă pentru a creşte concentraţia hemoglobinei până la valori care să nu depăşească 12 g/dl (7,5 mmol/l). Datorită variabilităţii intra-individuale, se pot observa ocazional valori ale hemoglobinei individuale care depăşesc sau sunt inferioare valorilor dorite ale hemoglobinei pentru un anumit pacient. Variabilitatea valorilor hemoglobinei trebuie controlată prin ajustarea dozei, luând în considerare un interval ţintăal hemoglobinei cuprins între 10 g/dl (6,2 mmol/l) şi 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Trebuie evitată menţinerea pentru o periodă lungă de timp a concentraţiei hemoglobinei peste 12 g/dl; sunt descrise mai jos ghidurile pentru ajustarea corespunzătoare a dozei când se observă valori ale hemoglobinei mai mari de 12 g/dl (7,5 mmol/l). Trebuie evitată o creştere a hemoglobinemiei mai mare de 2 g/dl (1,25 mmol/l) pe o perioadă de patru săptămâni. Dacă acest lucru se întâmplă, trebuie efectuată ajustarea corectăa dozelor, aşa cum se recomandă.

Pacienţii trebuie atent monitorizaţi pentru a se asigura că se utilizeazăcea mai mică doză aprobată de Silapo pentru a se obţine controlul adecvat al simptomelor anemiei.

La pacienţii cu insuficienţă renală cronicăşi boală cardiacă ischemică manifestăclinic sau insuficienţăcardiacă congestivă, concentraţia de hemoglobină pe durata fazei de întreţinere trebuie să nu depăşească limita superioară a concentraţiei-ţintă a hemoglobinei.

Pacienţi adulţi supuşi hemodializei Tratamentul se efectuează în două etape:

  1. Faza de corecţie: 50 UI/kg de 3 ori pe săptămână pe cale intravenoasă. Când este necesar, ajustări ale dozei trebuie să se facăîn etape de minimum patru săptămâni. În fiecare etapă, creşterile sau reducerile dozei trebuie să fie de 25 UI/kg de 3 ori pe săptămână.

  2. Faza de întreţinere: doza trebuie ajustată pentru a menţine valoarea ţintă a hemoglobinei (Hb): Hb între 10 şi 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Doza săptămânală totală recomandată este între 75 şi 300 UI/kg pe cale intravenoasă.

Datele clinice disponibile sugerează faptul că pacienţii cu valoare iniţială foarte mică de hemoglobină(< 6 g/dl sau < 3,75 mmol/l) pot necesita doze mai mari de întreţinere decât pacienţii cu anemie mai puţin severă (Hb > 8 g/dl sau > 5 mmol/l).

Pacienţi copii şi adolescenţi supuşi hemodializei Tratamentul se efectuează în două etape:

  1. Faza de corecţie: 50 UI/kg, de 3 ori pe săptămână, pe cale intravenoasă. Când este necesar, ajustări ale dozei trebuie să se facă în etape de 25 UI/kg de 3 ori pe săptămână, la intervale de minimum 4 săptămâni, până la atingerea obiectivului terapeutic dorit.

  2. Faza de întreţinere: doza trebuie ajustată pentru a menţine valoarea ţintăa hemoglobinei (Hb): Hb între 9,5 şi 11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l).

În general, copiii şi adolescenţi cu greutate corporală sub 30 kg necesită doze mai mari de întreţinere decât copiii cu greutate corporală peste 30 kg şi adulţii. Următoarele doze de întreţinere au fost observate în studii clinice după 6 luni de tratament.

Doză (UI/kg de 3 ori pe săptămână)
Greutate (kg) Doza mediană Doza obişnuită de întreţinere
< 10 100 75-150
10-30 75 60-150
> 30 33 30-100

Datele clinice disponibile sugerează faptul că pacienţii cu valoare iniţială foarte mică de hemoglobină(< 6,8 g/dl sau < 4,25 mmol/l) pot necesita doze mai mari de întreţinere decât pacienţii a căror valoare iniţială de hemoglobină este mai mare ( > 6,8 g/dl sau > 4,25 mmol/l).

Pacienţi adulţi supuşi dializei peritoneale Tratamentul se efectuează în două etape:

  1. Faza de corecţie: doză iniţială de 50 UI/kg de 2 ori pe săptămână pe cale intravenoasă.

  2. Faza de întreţinere: doza trebuie ajustată pentru a menţine valoarea ţintăa hemoglobinei (Hb): Hb între 10 şi 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Doza de întreţinere între 25 şi 50 UI/kg de 2 ori pe săptămână în 2 doze egale.

Pacienţi adulţi cu insuficienţă renală care nu sunt încă supuşi dializei

Tratamentul se efectuează în două etape:

  1. Faza de corecţie: doză iniţială de 50 UI/kg de 3 ori pe săptămână pe cale intravenoasă, urmatădacă este necesar de o creştere a dozei cu 25 UI/kg de 3 ori pe săptămână, până la atingerea obiectivului terapeutic dorit (această creştere trebuie făcutăîn etape la intervale de minimum patru săptămâni).

  2. Faza de întreţinere: doza trebuie ajustată pentru a menţine valoarea ţintăa hemoglobinei (Hb): Hb între 10 şi 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Doza de întreţinere între 17 şi 33 UI/kg de 3 ori pe săptămână pe cale intravenoasă.

Doza maximă trebuie să nu depăşească 200 UI/kg de 3 ori pe săptămână.

Tratamentul pacienţilor cu anemie indusă de chimioterapie

Silapo trebuie administratăpe cale subcutanată la pacienţii cu anemie (de exemplu cu concentraţia hemoglobinei ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l). Simptomele de anemie şi sechelele acesteia pot varia în funcţie de vârstă, sex şi complicaţiile generale ale bolii; se impune evaluarea, de către medic, a evoluţiei clinice şi stării fiecărui pacient.

Datorită variabilităţii intra-individuale, se pot observa ocazional valori ale hemoglobinei individuale care depăşesc sau sunt inferioare valorilor dorite ale hemoglobinei pentru un anumit pacient. Variabilitatea valorilor hemoglobinei trebuie controlată prin ajustarea dozei, luând în considerare un interval ţintăal hemoglobinei cuprins între 10 g/dl (6,2 mmol/l) şi 12 g/dl (7,5 mmol/l). Trebuie evitată menţinerea pentru o perioadă lungă de timp a concentraţiei hemoglobinei peste 12 g/dl (7,5 mmol/l); sunt descrise mai jos ghidurile pentru ajustarea corespunzătoare a dozei când se observăvalori ale hemoglobinei mai mari de 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Pacienţii trebuie atent monitorizaţi pentru a se asigura că se utilizeazăcea mai mică doză aprobată de Silapo pentru a se obţine controlul adecvat al simptomelor anemiei.

Tratamentul cu Silapo trebuie continuat încă o lună după încheierea chimioterapiei.

Doza iniţialăeste de 150 UI/kg, administrată subcutanat de 3 ori pe săptămână. Alternativ, Silapo poate fi administrat subcutanat, sub forma unei singure doze iniţiale de 450 UI/kg o dată pe săptămână.

Dacă, după 4 săptămâni de tratament, valoarea hemoglobinei a crescut cu cel puţin 1 g/dl (0,62 mmol/l) sau numărul de reticulocite a crescut ≥ 40000 celule/µl peste valoarea iniţială, trebuie continuată administrarea dozei stabilite (150 UI/kg de 3 ori pe săptămână sau 450 UI/kg o dată pe săptămână). Dacă valoarea hemoglobinei a crescut < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l), iar numărul de reticulocite a crescut cu < 40000 celule/µl peste valoarea iniţială, doza trebuie mărită la 300 UI/kg de 3 ori pe săptămână. Dacă, după încă 4 săptămâni de tratament la 300 UI/kg de 3 ori pe săptămână, valoarea hemoglobinei a crescut ≥ 1 g/dl (0,62 mmol/l) sau numărul de reticulocite a crescut ≥ 40000 celule/µl, trebuie continuată administrarea unei doze de 300 UI/kg de 3 ori pe săptămână. Totuşi, dacăvaloarea hemoglobinei a crescut < 1 g/dl (0,62 mmol/l), iar numărul de reticulocite a crescut < 40000 celule/µl peste valoarea iniţială, este puţin probabil să apară un răspuns terapeutic şi tratamentul trebuie întrerupt.

Schema de dozaj recomandată este descrisă în următoarea diagramă:

150 UI/kg de 3 ori pe săptămânăsau 450 UI/kg o dată pe săptămână

pentru 4 săptămâni

Creşterea numărului reticulocitelor ≥ 40000/µl Creşterea numărului reticulocitelor < 40000/µl sau creşterea Hb ≥ 1 g/dl şi creşterea Hb < 1 g/dl

Hb ţintă300 UI/kg (între 10 şi 12 g/dl) de 3 ori pe săptămânătimp de 4 săptămâni

Creşterea numărului reticulocitelor ≥ 40000/µl sau creşterea Hb ≥ 1 g/dl

Creşterea numărului reticulocitelor < 40000/µl şi creşterea Hb < 1 g/dl

Oprirea tratamentului

După ce s-a atins obiectivul terapeutic pentru fiecare pacient în parte, doza trebuie redusă cu 25 pânăla 50% pentru a menţine hemoglobina la valoarea respectivă. Trebuie avută în vedere o ajustare treptată adecvată a dozei.

Ajustarea dozei Dacă creşterea valorii hemoglobinei este > 2 g/dl (> 1,25 mmol/l) pe lună, doza de Silapo trebuie redusă cu aproximativ 25-50%. Dacă valoarea hemoglobinei depăşeşte 12 g/dl (7,5 mmol/l), tratamentul trebuie întrerupt până la scăderea acesteia la 12 g/dl (7,5 mmol/l) sau sub această valoare, iar apoi tratamentul cu Silapo se reinstituie la o dozăcu 25% mai mică decât doza anterioară.

Pacienţi care urmează a fi supuşi unei intervenţii chirurgicale încadraţi în programe de predonare de sânge autolog

Silapo se administrează pe cale intravenoasă.

În momentul donării sângelui, Silapo este administrat la sfârşitului procedurii de donare.

Pacienţilor cu anemie uşoară (valoarea hematocritului cuprinsă între 33 şi 39%), care necesită o cantitate de ≥ 4 unităţi de sânge predonat, trebuie să li se administreze Silapo în doză de 600 UI/kg de 2 ori pe săptămână timp de 3 săptămâni înainte de intervenţia chirurgicală.

Tuturor pacienţilor cărora li se administrează Silapo trebuie să li se administreze pe tot parcursul tratamentului suplimente adecvate de fier (de exemplu: 200 mg fier elemental administrat zilnic pe cale orală). Suplimentarea fierului trebuie iniţiată cât mai curând posibil, chiar cu câteva săptămâni înainte de iniţierea recoltării de sânge autolog, pentru a se realiza rezerve mari de fier înainte de începerea tratamentului cu Silapo.

Mod de administrare

Injectare intravenoasă Doza trebuie injectată lent pe o durată de cel puţin 1-5 minute, în funcţie de doza totală. La pacienţii hemodializaţi doza se poate administra în bolus în timpul şedinţei de dializă, printr-o cale adecvată de acces venos din cateterul de dializă. Alternativ, injecţia poate fi administrată la sfârşitul şedinţei de dializă prin acul fistulei, urmată de o spălare cu 10 ml soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) pentru a asigura o curăţire a tubului şi a garanta penetrarea medicamentului în circulaţie.

În cazul pacienţilor care reacţionează la tratament prin simptome pseudo-gripale, este preferabilă o injectare mai lentă.

Silapo nu trebuie administrat prin perfuzie intravenoasă. Silapo nu trebuie amestecat cu alte medicamente (vezi pct. 6.2).

Injectare subcutanată
În general, nu trebuie depăşit volumul maxim de 1 ml per loc de injectare. În cazul volumelor mai mari, se aleg mai multe locuri de injectare.

Injectarea se face la nivelul membrelor sau peretelui abdominal anterior. La pacienţii cu insuficienţă renală cronică, Silapo nu trebuie administrat subcutanat, ci pe cale intravenoasă (vezi pct. 4.4 – Pacienţi cu insuficienţă renală cronică).

4.3 Contraindicaţii

− Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi. − Nu trebuie administrat Silapo sau orice alt tip de eritropoietină la pacienţii care dezvoltă aplazia

pură a celulelor roşii (APCR) ulterior tratamentului cu orice tip de eritropoietină (vezi pct. 4.4). − Hipertensiune arterială inadecvat controlată terapeutic. − În cazul indicaţiei de “creştere a disponibilului de sânge autolog”: infarct miocardic sau accident

vascular cerebral în luna precedentă tratamentului, angină pectorală instabilă sau risc crescut de tromboză venoasă profundă, cum este cazul celor cu antecedente de boală tromboembolicăvenoasă.

− Pacienţilor cărora din oricare motiv nu li se poate administra profilaxie antitrombotică adecvată.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Informaţii generale

Tensiunea arterială poate creşte în timpul tratamentului cu Silapo, similar tuturor pacienţilor cărora li se administrează tratament cu eritropoietină. Tensiunea arterială trebuie monitorizată îndeaproape şi controlată în mod corespunzător la iniţierea şi în timpul tratamentului cu Silapo, atât în cazul pacienţilor cărora li se administrează tratament cu epoetină pentru prima dată, cât şi la pacienţii cărora li s-a administrat deja acest tratament .Poate fi necesară iniţierea sau intensificarea tratamentului antihipertensiv. Dacă tensiunea arterială nu poate fi controlată, tratamentul cu Silapo trebuie întrerupt.

De asemenea, Silapo trebuie să fie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu antecedente de acces epileptic şi insuficienţă hepatică cronică.

În timpul tratamentului cu Silapo poate să apară o creştere moderată, dependentă de doză, a numărului de trombocite, în intervalul valorilor normale. Aceasta regresează în timpul continuării tratamentului. Se recomandă ca numărul de trombocite să fie monitorizat periodic în timpul primelor 8 săptămâni de tratament.

Toate celelalte cauze ale anemiei (deficit de fier, hemoliză, pierderi de sânge, deficit de vitamina B12 – sau de acid folic) trebuie luate în considerare şi tratate înainte de iniţierea tratamentului şi în timpul tratamentului cu Silapo. În majoritatea cazurilor, concentraţiile feritinei din ser scad simultan cu creşterea în volum a celulelor. Pentru a garanta o reacţie optimă la eritropoietină, trebuie să se asigure depozite corespunzătoare de fier: − suplimentarea orală cu fier, de exemplu 200-300 mg pe zi (100-200 mg/zi pentru pacienţi copii

şi adolescenţi), se recomandă pentru pacienţii cu insuficienţă renală cronică ale căror valori de

feritină în ser sunt sub 100 ng/ml. − substituţia orală cu fier, de exemplu 200-300 mg pe zi, se recomandă pentru toţi pacienţii cu

cancer cu saturarea transferinei sub 20%.

Toţi aceşti factori suplimentari cauzatori ai anemiei trebuie, de asemenea, luaţi în considerare cu atenţie înainte de a se decide creşterea dozei de eritropoietină la pacienţii cu cancer.

Bunele practici în prepararea, conservarea şi utilizarea sângelui trebuie respectate întotdeauna în context perioperativ.

Acest medicament conţine fenilalanină care poate fi dăunătoare pentru persoanele cu fenilcetonurie.

Acest medicament conţine sub 1 mmol sodiu (23 mg) pe doză, adică practic “nu conţine sodiu”.

Pacienţii cu insuficienţă renală cronică

Nu există suficiente date referitoare la imunogenitate în cazul administrării subcutanate de Silapo la pacienţii care prezintă risc de apariţie a aplaziei pure a celulelor roşii (APCR) indusă de anticorpii neutralizanţi de anti-eritropoietină, adică la pacienţii cu anemie renală. Prin urmare, la pacienţii cu anemie renală, medicamentul trebuie să fie administrat pe cale intravenoasă.

La pacienţii cu insuficienţă renală cronică, menţinerea concentraţiilor hemoglobinei nu trebuie sădepăşească limita superioară a concentraţiei ţintă a hemoglobinei recomandată la punctul 4.2. În studiile clinice s-a observat un risc crescut de deces şi evenimente cardiovasculare grave când s-au administrat medicamente stimulatoare ale eritropoiezei (MSE) pentru atingerea unor valori ţintă ale hemoglobinei mai mari de 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Studiile clinice controlate nu au evidenţiat beneficii semnificative care să poată fi atribuite administrării epoetinelor, când concentraţia hemoglobinei este crescută peste valoarea necesară pentru a controla simptomele anemiei şi a evita transfuzia de sânge.

Valorile hemoglobinei trebuie măsurate regulat până când se atinge o valoare stabilă a hemoglobinei, precum şi în mod periodic, ulterior. Rata creşterii concentraţiei de hemoglobină trebuie să fie de aproximativ 1 g/dl (0,62 mmol/l) pe lunăşi nu trebuie să depăşească 2 g/dl (1,25 mmol/l) pe lună, pentru a minimiza riscul apariţiei sau agravării hipertensiunii.

Lipsa de răspuns la terapia cu eritropoietină trebuie să determine o căutare a factorilor cauzali. Aceştia includ: deficitul de fier, acid folic sau vitamina B12; intoxicaţia cu aluminiu; infecţiile intercurente, episoadele inflamatorii sau traumatice; hemoragiile oculte; hemoliza şi fibrozele măduvei osoase de orice etiologie.

S-au semnalat cazuri foarte rare de aplazie pură a celulelor roşii (APCR) indusă de anticorpii neutralizanţi de anti-eritropoietină la pacienţii cu insuficienţă renală cronică cărora li s-a administrat eritropoietină pe cale subcutanată. În cazul pacienţilor la care se manifestă o pierdere bruscă a eficacităţii tratamentului, definită prin scăderea valorii hemoglobinei (cu 1-2 g/dl pe lună), şi care prezintă o necesitate crescută de transfuzii, se va proceda la numărarea reticulocitelor şi investigarea cauzelor tipice ale lipsei de răspuns la tratament (deficit de fier, acid folic sau vitamina B12, intoxicaţie cu aluminiu, infecţii sau inflamaţii, hemoragii şi hemoliză). Dacă nu este identificată nicio cauză din cele menţionate anterior, trebuie luată în considerare o examinare a măduvei osoase pentru diagnosticarea aplaziei pure a celulelor roşii.

În cazul diagnosticării cu aplazie pură a celulelor roşii (APCR), tratamentul cu Silapo trebuie întrerupt imediat şi trebuie efectuate teste în vederea detectării anticorpilor neutralizanţi antieritropoietină. Pacienţii nu trebuie să fie trecuţi pe tratament cu o altă eritropoietină, deoarece anticorpii antieritropoietină reacţionează încrucişat cu alte tipuri de eritropoietină. Trebuie excluse alte cauze ale aplaziei pure cu celule roşii (APCR) şi instituit un tratament adecvat.

Se recomandă monitorizarea regulată a numărului de reticulocite pentru depistarea unei posibile apariţii a lipsei de eficacitate a tratamentului la pacienţii cu insuficienţă renală cronică.

În cazuri izolate a fost observată apariţia hiperkalemiei. La pacienţii cu insuficienţă renală cronică, corecţia anemiei poate duce la creşterea apetitului alimentar şi aportului de potasiu şi proteine. Dozele prescrise pentru dializă trebuie ajustate periodic pentru a menţine ureea, creatinina şi potasiul la valorile dorite. La pacienţii cu insuficienţă renală cronică, nivelul electroliţilor din ser trebuie monitorizat. Dacă se detectează o valoare crescută (sau în creştere) a potasiului în ser, trebuie luată în considerare întreruperea administrării de eritropoietină până la corectarea hiperkaliemiei.

Frecvent, este necesară o creştere a dozei de heparină în timpul hemodializei pe parcursul tratamentului cu eritropoietină, ca rezultat al creşterii în volum a celulelor. Dacăheparinizarea nu este optimă, există posibilitatea ocluziei sistemului de dializă.

Pe baza informaţiilor disponibile până în prezent, corectarea anemiei prin administrarea de eritropoietină la pacienţii adulţi cu insuficienţă renalăcare nu sunt încă supuşi dializei nu accelereazăviteza de agravare a insuficienţei renale.

Pacienţii adulţi cu cancer cu anemie simptomatică trataţi prin chimioterapie

La pacienţii cu cancer trataţi prin chimioterapie, înainte de a decide dacă tratamentul cu Silapo este adecvat (pacienţi care prezintă risc de transfuzare), trebuie luat în considerare intervalul de 2-3 săptămâni între administrarea de eritropoietinăşi apariţia celulelor roşii favorizată de eritropoietină.

Valorile hemoglobinei trebuie monitorizate îndeaproape până când se atinge o valoare stabilă a hemoglobinei, precum şi în mod periodic, ulterior. Dacă rata creşterii concentraţiei de hemoglobinădepăşeşte 2 g/dl (1,25 mmol/l) pe lună sau valoarea hemoglobinei depăşeşte 12 g/dl (7,5 mmol/l), trebuie realizată ajustarea dozei de Silapo, detaliată la pct. 4.2., pentru a minimiza riscul de apariţie a evenimentelor trombotice (vezi pct. 4.2.).

Deoarece la pacienţii cu cancer cărora li se administreazămedicamente eritropoietice (vezi pct. 4.8.) a fost observată o incidenţă crescută a evenimentelor trombotice vasculare (ETV), beneficiile administrării tratamentului cu Silapo trebuie evaluate cu atenţie în comparaţie cu acest risc, în mod special în cazul pacienţilor cu cancer care prezintă un risc crescut de apariţie a evenimentelor trombotice vasculare, cum sunt pacienţii care suferă de obezitate şi cei cu antecedente de ETV (de exemplu: tromboză venoasă profundă sau embolie pulmonară).

Pacienţi adulţi încadraţi într-un program de pre-donare a sângelui autolog

La pacienţii adulţi încadraţi într-un program de pre-donare a sângelui autolog, trebuie respectate toate atenţionările şi precauţiile speciale asociate cu programele de pre-donare a sângelui autolog, în special înlocuirea de rutină a volumului.

Potenţialul de creştere a tumorilor

Epoetinele reprezintă factori de creştere care stimulează în primul rând formarea celulelor roşii ale sângelui (eritrocitelor). Receptorii de eritropoietină pot fi exprimaţi pe suprafaţa unei varietăţi de celule tumorale. Similar tuturor factorilor de creştere, există îngrijorarea privind faptul că epoetinele ar putea stimula creşterea oricărui tip de neoplazie. În câteva studii controlate, nu s-a demonstrat căepoetinele determină îmbunătăţirea supravieţuirii globale sau scăderea riscului de progresie tumoralăla pacienţii cu anemie asociată cu cancer.

Mai multe studii clinice controlate în care au fost administrate epoetine la pacienţi cu diverse tipuri frecvente de tumori, inclusiv cancer scuamos la nivelul capului şi gâtului, cancer pulmonar şi cancer mamar, au evidenţiat o creştere inexplicabilă a mortalităţii.

În studiile clinice controlate, utilizarea epoetinei alfa şi a altor medicamente stimulatoare ale eritropoiezei (MSE) a arătat:

  • timp redus de progresie tumorală la pacienţii cu cancer avansat de cap şi gât supuşi radioterapiei, când aceste medicamente sunt administrate pentru a atinge valori ţintă ale hemoglobinei mai mari de 14 g/dl (8,7 mmol/l),

  • scurtarea supravieţuirii globale şi creşterea cazurilor de deces atribuite progresiei bolii la 4 luni, la pacienţii cu cancer mamar metastatic care au urmat chimioterapie, când aceste medicamente sunt administrate pentru a atinge valori ţintă ale hemoglobinei de 12-14 g/dl (7,5-8,7 mmol/l),

  • risc crescut de deces când aceste medicamente sunt administrate pentru a atinge valori ţintă ale hemoglobinei de 12 g/dl (7,5 mmol/l) la pacienţi cu boală malignă activă, cărora nu li s-a administrat chimioterapie şi nici radioterapie. MSE nu sunt indicate pentru a fi utilizate la această categorie de pacienţi.

Având în vedere cele de mai sus, în unele cazuri clinice, transfuzia de sânge ar trebui să fie tratamentul preferat pentru gestionarea anemiei la pacienţii bolnavi de cancer. Decizia de a administra eritropoietină recombinantă trebuie să se bazeze pe o analiză a riscurilor şi beneficiilor cu participarea fiecărui pacient, care trebuie săţină seama de contextul clinic specific. Factorii care trebuie luaţi în considerare la această analiză includ tipul tumorii şi stadiul ei, gradul de anemie, speranţa de viaţă, mediul în care este tratat pacientul şi preferinţele pacientului (vezi pct. 5.1).

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Nu există dovezi că tratamentul cu eritropoietină influenţeazămetabolizarea altor medicamente.

Totuşi, din moment ce ciclosporina este legată de eritrocite, există o interacţiune potenţială cu alte medicamente. Atunci când eritropoietina este administrată concomitent cu ciclosporina, concentraţiile plasmatice ale ciclosporinei trebuie monitorizate, iar doza de ciclosporină ajustată în funcţie de creşterea valorii hematocritului.

Nu există dovezi care să indice o interacţiune între epoetina alfa şi G-CSF sau GM-CSF cu privire la diferenţierea hematologică sau proliferarea probelor bioptice tumorale in vitro.

4.6 Sarcina şi alăptarea

Nu există studii adecvate şi controlate privind utilizarea la femeile gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3.). Prin urmare, eritropoietina trebuie administrată în timpul sarcinii şi alăptării numai dacă beneficiul potenţial justifică eventualul risc pentru făt.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Silapo nu are nici o influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Silapo este un medicament biologic. Datele obţinute din studiile clinice asupra Silapo se aliniazăprofilului de siguranţă al altor eritropoietine autorizate. Pe baza rezultatelor studiilor clinice efectuate asupra altor eritropoietine autorizate, se anticipează că aproximativ 8% din pacienţii trataţi cu eritropoietină vor prezenta reacţii adverse. Reacţiile adverse apărute în timpul tratamentului cu eritropoietină au fost observate predominant la pacienţii cu insuficienţă renală cronică sau tumori maligne preexistente. Cele mai frecvente reacţii adverse sunt cefaleea şi creşterea în funcţie de doză a tensiunii arteriale. Pot să apară crize hipertensive cu simptome asemănătoare encefalopatiei. O atenţie deosebită trebuie acordată cefaleei bruşte de tip migrenă, ca posibil semnal de avertizare.

Generale
Nu au fost descrise erupţii cutanate nespecifice asociate cu epoetina alfa. În special la începutul tratamentului, pot să apară simptome asemănătoare gripei, cum sunt cefalee, dureri articulare, senzaţie de slăbiciune, ameţeli şi oboseală.

A fost observată trombocitoză, dar apariţia acesteia este foarte rară (vezi pct.4.4).

La pacienţii cărora li se administreazămedicamente eritropoetice au fost raportate evenimente trombotice/vasculare, cum sunt: ischemie miocardică, infarct miocardic, accidente vasculare cerebrale (hemoragie cerebralăşi infarct cerebral), atacuri ischemice tranzitorii, tromboză venoasă profundă, tromboză arterială, emboli pulmonari, anevrisme, tromboză retinianăşi coagulare pe rinichi artificial.

Reacţiile de hipersensibilitate au fost rar raportate la epoetină alfa, incluzând cazuri izolate de edem angioneurotic şi reacţii anafilactice.

Eritroblastopenia mediatăde anticorpi (APSE) a fost raportată după luni până la ani de tratament cu epoetină alfa. La majoritatea acestor pacienţi, s-au observat anticorpi la eritropoetine (vezi pct. 4.3 şi 4.4).

Pacienţi adulţi, copii şi adolescenţi hemodializaţi, pacienţi adulţi care efectueză dializă peritonealăşi pacienţi adulţi cu insuficienţă renală care nu efectuează încă dializă

Cea mai frecventă reacţie adversă apărută în timpul tratamentului cu epoetină alfa este o creştere a tensiunii arteriale dependentă de doză sau agravarea hipertensiunii arteriale existente. Aceste creşteri ale tensiunii arteriale pot fi tratate cu medicamente. În plus, se recomandă monitorizarea tensiunii arteriale, în special la începutul tratamentului. De asemenea, următoarele reacţii au apărut la pacienţi, cu tensiune arterială normală sau scăzută, în mod izolat: crize hipertensive cu simptome asemănătoare encefalopatiei (de exemplu: cefalee sau stare confuzională) şi convulsii generalizate tonico-clonice, care necesită atenţia imediată a unui medic şi terapie medicală intensivă. O atenţie deosebită trebuie acordată cefaleei bruşte de tip migrenă, ca posibil semnal de avertizare.

Pot să apară tromboze de şunt, în special la pacienţii care au tendinţă la hipotensiune arterială sau care prezintă complicaţii la nivelul fistulelor arteriovenoase (de exemplu: stenoze, anevrisme etc). La aceşti pacienţi se recomandă un control prealabil al şuntului şi profilaxia trombozei, de exemplu prin administrarea de acid acetilsalicilic.

Pacienţi adulţi cu cancer şi anemie simptomatică, cărora li se administrează chimioterapie

La pacienţii trataţi cu epoetină alfa poate să apară hipertensiune arterială. În consecinţă, valorile hemoglobinei şi tensiunii arteriale trebuie atent monitorizate.

A fost observată o creştere a incidenţei evenimentelor trombotice vasculare (vezi pct.4.4 şi 4.8 - Generale) la pacienţii cărora li se administrează medicamente eritropoetice.

Pacienţi care urmează a fi supuşi unei intervenţii chirurgicale încadraţi în programe de pre-donare cu sânge autolog

Independent de tratamentul cu eritropoietină, pot apărea evenimente trombotice şi vasculare la pacienţii supuşi intervenţiei chirurgicale cu patologie cardiovasculară de bază după flebotomie repetată. În consecinţă, în cazul acestor pacienţi trebuie efectuată înlocuirea de rutină a volumului sanguin.

4.9 Supradozaj

Limita terapeutică a eritropoietinei este foarte largă. Supradozajul eritropoietinei poate produce efecte care sunt rezultatul amplificării efectelor farmacologice ale hormonului respectiv. Se poate efectua flebotomie în cazul unor nivele de hemoglobină extrem de ridicate. Dacă este necesar, pot fi acordate îngrijiri suplimentare.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: preparate antianemice, eritropoietinăCodul ATC: B03XA01.

Eritropoietina este o glicoproteină care stimulează formarea eritrocitelor din precursorii aflaţi în compartimentul celulelor stem. Ea acţioneazăca un factor stimulator al mitozei şi ca hormon al diferenţierii celulare.

Greutatea moleculară aparentă a eritropoietinei este de 32000 până la 40000 Dalton. Partea proteică a moleculei constituie aproximativ 58% din greutatea moleculară totalăşi constăîn 165 aminoacizi. Cele patru lanţuri de carbohidraţi sunt ataşate prin trei legături N-glicozidice şi o legătură Oglicozidică la proteină. Epoetina zeta este identică în ceea ce priveşte secvenţa de aminoacizi şi compoziţia de carbohidraţi cu eritropoietina umană endogenă izolată din urina pacienţilor anemici.

Eficacitatea biologică a eritropoietinei a fost demonstrată la diferite modele animale, in vivo (şobolani normali şi anemici, şoareci policitemici). După administrare de eritropoietină, au crescut numărul eritrocitelor, reticulocitelor, valorile Hb şi viteza de încorporare a 59Fe.

După incubare cu eritropoietină, in vitro, s-a observat o creştere a încorporării 3H-timidinei în celulele eritroide nucleate din splină (culturi de celule de splină de şoarece). Studiile realizate pe culturi de celule din măduva osoasă umană au indicat faptul că eritropoietina stimulează specific eritropoieza, fără afectarea leucopoiezei. Nu s-au detectat acţiuni citotoxice ale eritropoietinei asupra celulelor măduvei osoase.

Similar altor factori de creştere hematopoietici, in vitro, eritropoietina a dovedit proprietăţi de stimulare asupra celulelor endoteliale umane.

În trei studii controlate cu placebo au fost incluşi 721 pacienţi cu cancer, trataţi prin chimioterapie fărăplatină, dintre care 389 pacienţi cu afecţiuni hematologice maligne (221 cu mieloame multiple, 144 cu limfoame non-hodgkiniene şi 24 cu alte procese maligne hematologice) şi 332 pacienţi cu tumori solide (172 cu cancer de sân, 64 cu tumori ginecologice, 23 cu tumori pulmonare, 22 cu tumoră la nivelul prostatei, 21 cu tumori gastro-intestinale şi 30 pacienţi cu alte tipuri de tumori). În două studii clinice de mare amploare de tip deschis au fost incluşi 2697 pacienţi cu cancer trataţi prin chimioterapie fără platină, dintre care 1895 cu tumori solide (683 cu cancer la sân, 260 cu tumori pulmonare, 174 cu tumori genitale, 300 cu tumori gastro-intestinale şi 478 pacienţi cu alte tipuri de tumori) şi 802 pacienţi cu afecţiuni hematologice maligne.

Într-un studiu dublu-orb, prospectiv, randomizat, controlat cu placebo, efectuat la 375 pacienţi anemici cu diverse tumori maligne non-mieloide, trataţi prin chimioterapie fără platină, s-a constatat o reducere semnificativă a sechelelor rămase în urma anemiei (de exemplu: oboseală, energie scăzutăşi reducerea activităţii), măsurate folosindu-se următoarele instrumente şi scale: scala generală de evaluare funcţională a tratamentului pentru cancer - anemie (FACT-An), scala FACT-An de severitate a oboselii şi scala analogă liniară pentru cancer (CLAS). Două alte studii randomizate, controlate cu placebo, de dimensiuni mai mici, nu au reuşit să evidenţieze o îmbunătăţire semnificativă a parametrilor calităţii vieţii pe scala EORTC-QLQ-C30, respectiv scala CLAS.

Eritropoietina este un factor de creştere care stimulează în principal producţia hematiilor. Receptorii pentru eritropoietină pot fi exprimaţi pe suprafaţa unei varietăţi de celule tumorale.

Supravieţuirea şi progresia tumorii au fost studiate în cinci studii clinice mari, controlate, care au inclus un număr total de 2833 pacienţi; dintre acestea, patru au fost studii de tip dublu-orb controlate cu placebo şi unul a fost un studiu cu design deschis. Studiile au inclus fie pacienţi cărora le fusese administrată chimioterapie (două studii clinice), fie au utilizat populaţii de pacienţi la care medicamentele care stimuleazăeritropoieza nu sunt indicate: anemie la pacienţii cu cancer cărora nu li se administrează chimioterapie şi pacienţi cu cancer de cap şi gât supuşi radioterapiei. În două studii clinice, concentraţia ţintă a hemoglobinei a fost > 13 g/dl; în celelalte trei studii clinice, concentraţia ţintă a hemoglobinei a fost de 12-14 g/dl. În studiul de tip deschis, nu au existat diferenţe privind supravieţuirea globală între pacienţii cărora li s-a administrat eritropoetină umană recombinantăşi grupurile de control. În cele patru studii controlate cu placebo, indicele de risc pentru supravieţuirea globală s-a situat în intervalul 1,25 şi 2,47 în favoarea grupurilor de control. Aceste studii au prezentat

o creştere consecventă, inexplicabilă, semnificativă din punct de vedere statistic, a mortalităţii la pacienţii cu anemie asociată cu diferite forme comune de cancer, cărora li s-a administrat eritropoietină umană recombinantă, în comparaţie cu grupurile de control. În aceste studii clinice, rezultatele privind supravieţuirea globală nu au putut fi explicate în mod satisfăcător prin diferenţele privind incidenţa trombozei şi complicaţiile asociate acesteia, între pacienţii cărora li s-a administrat eritropoietină umană recombinantăşi cei din grupul de control.

S-a efectuat, de asemenea, o analiză sistematică care a implicat peste 9000 pacienţi cu cancer, care au participat în 57 studii clinice. Meta-analiza datelor privind supravieţuirea globală a produs un punct de estimare a riscului relativ de 1,08 în favoarea grupurilor de control (IÎ 95%: 0,99, 1,18; 42 studii clinice şi 8167 pacienţi). S-a observat un risc relativ crescut al evenimentelor tromboembolice (RR 1,67, IÎ 95% 1,35, 2,06, 35 studii clinice şi 6769 pacienţi) la pacienţii cărora li s-a administrat eritropoietină umană recombinantă. Există un risc crescut de evenimente tromboembolice la pacienţii cu cancer cărora li se administrează eritropoietină umană recombinantăşi nu poate fi exclus un impact negativ asupra supravieţuirii globale. Nu este clară măsura în care aceste rezultate pot fi valabile în cazul administrării eritropoietinei umane recombinante în scopul obţinerii unor concentraţii de hemoglobinăsub 13 g/dl la pacienţii cu cancer trataţi prin chimioterapie, deoarece în datele analizate a fost inclus un număr mic de pacienţi cu aceste caracteristici.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Calea intravenoasă

Determinările eritropoietinei după administrarea intravenoasă repetată au relevat un timp de înjumătăţire de aproximativ 4 ore la voluntari sănătoşi şi un timp de înjumătăţire prelungit până la aproximativ 5 ore, la pacienţii cu insuficienţă renală. La copii s-a raportat un timp de înjumătăţire de aproximativ 6 ore.

Calea subcutanată

În urma injectării subcutanate, concentraţiile serice ale eritropoietinei sunt mult mai mici decât cele atinse după injectarea intravenoasă. Aceste concentraţii serice cresc lent şi ating o valoare maximădupă 12-18 ore de la administrare. Această concentraţie maximă este întotdeauna mult mai mică decât cea atinsă în urma administrării intravenoase (aproximativ 1/20 din valoarea respectivă). Nu există acumulare: concentraţiile rămân aceleaşi, chiar dacă sunt măsurate la 24 de ore de la prima injectare sau după 24 de ore de la ultima injectare.

Timpul de înjumătăţire este greu de evaluat pentru administrarea subcutanatăşi este estimat la aproximativ 24 ore. Biodisponibilitatea eritropoietinei injectate subcutanat este mult mai mică decât a celei injectate intravenos, aproximativ 20%.

5.3 Date preclinice de siguranţă

În unele studii preclinice toxicologice efectuate la câini şi şobolani, dar nu şi la maimuţe, tratamentul cu eritropoietină a fost asociat cu fibroza subclinică a măduvei osoase (fibroza măduvei osoase este o complicaţie cunoscută a insuficienţei renale cronice la oameni şi poate fi legată de hiperparatiroidismul secundar sau de factori necunoscuţi). Într-un studiu efectuat la pacienţi hemodializaţi cărora li s-a administrat timp de 3 ani tratament cu eritropoietină nu s-a observat o incidenţă mai mare a fibrozei măduvei osoase comparativ cu un grup de control format din pacienţi dializaţi cărora nu li se administra tratament cu eritropoietină.

Studiile la animale au evidenţiat faptul că eritropoietina produce scăderea în greutate a fetusului, întârzieri ale osificării şi o creştere a mortalităţii fetale atunci când este administrată în doze săptămânale de aproximativ 20 de ori mai mari decât dozele săptămânale recomandate pentru oameni. Aceste modificări sunt interpretate ca fiind secundare creşterii reduse în greutate a mamei.

În testele de mutagenitate pe culturi de celule bacteriene şi de mamifere şi într-un test in vivo pe micronuclei la şoarece nu s-au evidenţiat modificări în urma administrării de eritropoietină. Nu s-au realizat studii de carcinogenitate pe termen lung. În literatura de specialitate există rapoarte contradictorii în ceea ce priveşte atribuirea unui rol major al eritropoietinei în proliferarea tumorilor. Aceste rapoarte se bazează pe cercetări in vitro efectuate pe mostre de tumoră umană, dar au o semnificaţie clinică incertă.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Fosfat disodic dihidrat Dihidrogenfosfat de sodiu dihidrat Clorură de sodiu Clorură de calciu dihidrat Polisorbat 20 GlicinăLeucinăIzoleucinăTreoninăAcid glutamic FenilalaninăApă pentru preparate injectabile Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului) Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului)

6.2 Incompatibilităţi

În absenţa studiilor privind compatibilitatea, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la frigider (2°C - 8°C). A nu se congela. A se păstra seringa preumplută în cutie pentru a fi protejată de lumină. Pentru utilizarea în ambulator, pacientul poate scoate medicamentul de la frigider şi îl poate păstra latemperatura camerei (sub 25°C), timp de o singură perioadă de maxim 3 zile.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Seringă preumplută din sticlă tip I prevăzută cu ac de injectare din oţel şi opritor pentru piston cu înveliş protector din PTFE (teflon). Fiecare seringă preumplută conţine 0,6 ml soluţie injectabilă. Cutie cu 1 sau 6 seringi preumplute. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Instrucţiuni de manipulare pentru Silapo:

  1. Scoateţi o seringă din cutie şi verificaţi dacă soluţia este limpede, incolorăşi fără particule vizibile.

  2. Îndepărtaţi capacul protector al acului şi eliminaţi aerul din seringăşi ac ţinând seringa vertical şi împingând uşor pistonul în sus.

  3. Seringa este acum gata de utilizare. Silapo nu trebuie utilizat dacă:

  • sigiliul blisterului este rupt sau blisterul este deteriorat în vreun fel

  • lichidul este colorat sau se pot vedea particule care plutesc în el

  • din seringa preumplută s-a scurs lichid sau se observă condensare în interiorul blisterului sigilat

  • medicamentul a fost congelat accidentalAcest medicament este destinat unei singure utilizări. A nu se agita. Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 D-61118 Bad Vilbel Germania

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/07/432/011 EU/1/07/432/012

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

18/12/2007

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Silapo 8000 UI/0,8 ml soluţie injectabilă în seringă preumplută

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂŞI CANTITATIVĂ

1 seringă preumplută cu 0,8 ml soluţie injectabilă conţine 8000 unităţi internaţionale (UI) epoetinăzeta* (eritropoietină umană recombinantă). Soluţia conţine 10000 UI epoetină zeta/ml.

*Eritropoietină umană recombinantă produsă prin tehnologie ADN recombinant pe linii de celule ovariene de hamster chinezesc (OHC).

Excipient:

Fiecare seringă preumplută conţine 0,40 mg fenilalanină.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Soluţie injectabilă în seringă preumplută. Soluţie limpede, incoloră.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

−-Tratamentul anemiei simptomatice asociate cu insuficienţa renală cronică (IRC) la pacienţi adulţi, adolescenţi şi copii:

  1. oTratamentul anemiei asociate cu insuficienţă renală cronică la pacienţi adulţi, copii şi adolescenţi supuşi hemodializei şi la pacienţi adulţi supuşi dializei peritoneale (vezi pct. 4.4).

  2. oTratamentul anemiei simptomatice severe de etiologie renală la pacienţi adulţi cu insuficienţă renală care nu sunt încă supuşi dializei (vezi pct. 4.4).

−Tratamentul anemiei şi reducerea nevoilor transfuzionale la pacienţi adulţi trataţi prin chimioterapie pentru tumori solide, limfoame maligne sau mieloame multiple, şi care prezintărisc la primirea transfuziei, după cum indică starea generală a pacientului (de exemplu: statusul cardiovascular, anemia preexistentă la începutul tratamentului prin chimioterapie).

−Silapo poate fi folosit pentru creşterea disponibilului de sânge autolog la pacienţii încadraţi întrun program de pre-donare. Decizia utilizării în această indicaţie trebuie cântărităşi în funcţie de riscul raportat de evenimente tromboembolice. Tratamentul trebuie administrat numai pacienţilor cu anemie moderată (fără deficit de fier) dacă procedurile de conservare a sângelui nu sunt disponibile sau sunt insuficiente atunci când intervenţiile chirurgicale elective majore planificate necesită volume mari de sânge (4 sau mai multe unităţi de sânge pentru femei sau 5 sau mai multe unităţi pentru bărbaţi).

4.2 Doze şi mod de administrare

Tratamentul cu Silapo trebuie să fie iniţiat sub supravegherea unui medic cu experienţă în abordarea terapeutică a pacienţilor cu indicaţiile menţionate mai sus.

Tratamentul anemiei simptomatice la pacienţi adulţi, adolescenţi şi copii cu insuficienţă renală

cronică

La pacienţii cu insuficienţă renală cronică, medicamentul se administrează pe cale intravenoasă (vezi pct. 4.4).

Concentraţia ţintă a hemoglobinei este cuprinsă între 10 şi 12 g/dl (6,2–7,5 mmol/l), cu excepţia copiilor şi adolescenţilor la care concentraţia hemoglobinei trebuie să fie cuprinsă între 9,5 şi 11 g/dl (5,9–6,8 mmol/l). Nu trebuie depăşită limita superioară a concentraţiei-ţintă a hemoglobinei.

Simptomele de anemie şi sechelele acesteia pot varia în funcţie de vârstă, sex şi complicaţiile generale ale bolii; se impune evaluarea, de către medic, a evoluţiei clinice şi stării fiecărui pacient. Silapo trebuie administrat pe cale intravenoasă pentru a creşte concentraţia hemoglobinei până la valori care să nu depăşească 12 g/dl (7,5 mmol/l). Datorită variabilităţii intra-individuale, se pot observa ocazional valori ale hemoglobinei individuale care depăşesc sau sunt inferioare valorilor dorite ale hemoglobinei pentru un anumit pacient. Variabilitatea valorilor hemoglobinei trebuie controlată prin ajustarea dozei, luând în considerare un interval ţintăal hemoglobinei cuprins între 10 g/dl (6,2 mmol/l) şi 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Trebuie evitată menţinerea pentru o periodă lungă de timp a concentraţiei hemoglobinei peste 12 g/dl; sunt descrise mai jos ghidurile pentru ajustarea corespunzătoare a dozei când se observă valori ale hemoglobinei mai mari de 12 g/dl (7,5 mmol/l). Trebuie evitată o creştere a hemoglobinemiei mai mare de 2 g/dl (1,25 mmol/l) pe o perioadă de patru săptămâni. Dacă acest lucru se întâmplă, trebuie efectuată ajustarea corectăa dozelor, aşa cum se recomandă.

Pacienţii trebuie atent monitorizaţi pentru a se asigura că se utilizeazăcea mai mică doză aprobată de Silapo pentru a se obţine controlul adecvat al simptomelor anemiei.

La pacienţii cu insuficienţă renală cronicăşi boală cardiacă ischemică manifestăclinic sau insuficienţăcardiacă congestivă, concentraţia de hemoglobină pe durata fazei de întreţinere trebuie să nu depăşească limita superioară a concentraţiei-ţintă a hemoglobinei.

Pacienţi adulţi supuşi hemodializei Tratamentul se efectuează în două etape:

  1. Faza de corecţie: 50 UI/kg de 3 ori pe săptămână pe cale intravenoasă. Când este necesar, ajustări ale dozei trebuie să se facăîn etape de minimum patru săptămâni. În fiecare etapă, creşterile sau reducerile dozei trebuie să fie de 25 UI/kg de 3 ori pe săptămână.

  2. Faza de întreţinere: doza trebuie ajustată pentru a menţine valoarea ţintă a hemoglobinei (Hb): Hb între 10 şi 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Doza săptămânală totală recomandată este între 75 şi 300 UI/kg pe cale intravenoasă.

Datele clinice disponibile sugerează faptul că pacienţii cu valoare iniţială foarte mică de hemoglobină(< 6 g/dl sau < 3,75 mmol/l) pot necesita doze mai mari de întreţinere decât pacienţii cu anemie mai puţin severă (Hb > 8 g/dl sau > 5 mmol/l).

Pacienţi copii şi adolescenţi supuşi hemodializei Tratamentul se efectuează în două etape:

  1. Faza de corecţie: 50 UI/kg, de 3 ori pe săptămână, pe cale intravenoasă. Când este necesar, ajustări ale dozei trebuie să se facă în etape de 25 UI/kg de 3 ori pe săptămână, la intervale de minimum 4 săptămâni, până la atingerea obiectivului terapeutic dorit.

  2. Faza de întreţinere: doza trebuie ajustată pentru a menţine valoarea ţintăa hemoglobinei (Hb): Hb între 9,5 şi 11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l).

În general, copiii şi adolescenţi cu greutate corporală sub 30 kg necesită doze mai mari de întreţinere decât copiii cu greutate corporală peste 30 kg şi adulţii. Următoarele doze de întreţinere au fost observate în studii clinice după 6 luni de tratament.

Doză (UI/kg de 3 ori pe săptămână)
Greutate (kg) Doza mediană Doza obişnuită de întreţinere
< 10 100 75-150
10-30 75 60-150
> 30 33 30-100

Datele clinice disponibile sugerează faptul că pacienţii cu valoare iniţială foarte mică de hemoglobină(< 6,8 g/dl sau < 4,25 mmol/l) pot necesita doze mai mari de întreţinere decât pacienţii a căror valoare iniţială de hemoglobină este mai mare ( > 6,8 g/dl sau > 4,25 mmol/l).

Pacienţi adulţi supuşi dializei peritoneale Tratamentul se efectuează în două etape:

  1. Faza de corecţie: doză iniţială de 50 UI/kg de 2 ori pe săptămână pe cale intravenoasă.

  2. Faza de întreţinere: doza trebuie ajustată pentru a menţine valoarea ţintăa hemoglobinei (Hb): Hb între 10 şi 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Doza de întreţinere între 25 şi 50 UI/kg de 2 ori pe săptămână în 2 doze egale.

Pacienţi adulţi cu insuficienţă renală care nu sunt încă supuşi dializei

Tratamentul se efectuează în două etape:

  1. Faza de corecţie: doză iniţială de 50 UI/kg de 3 ori pe săptămână pe cale intravenoasă, urmatădacă este necesar de o creştere a dozei cu 25 UI/kg de 3 ori pe săptămână, până la atingerea obiectivului terapeutic dorit (această creştere trebuie făcutăîn etape la intervale de minimum patru săptămâni).

  2. Faza de întreţinere: doza trebuie ajustată pentru a menţine valoarea ţintăa hemoglobinei (Hb): Hb între 10 şi 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Doza de întreţinere între 17 şi 33 UI/kg de 3 ori pe săptămână pe cale intravenoasă.

Doza maximă trebuie să nu depăşească 200 UI/kg de 3 ori pe săptămână.

Tratamentul pacienţilor cu anemie indusă de chimioterapie

Silapo trebuie administratăpe cale subcutanată la pacienţii cu anemie (de exemplu cu concentraţia hemoglobinei ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l). Simptomele de anemie şi sechelele acesteia pot varia în funcţie de vârstă, sex şi complicaţiile generale ale bolii; se impune evaluarea, de către medic, a evoluţiei clinice şi stării fiecărui pacient.

Datorită variabilităţii intra-individuale, se pot observa ocazional valori ale hemoglobinei individuale care depăşesc sau sunt inferioare valorilor dorite ale hemoglobinei pentru un anumit pacient. Variabilitatea valorilor hemoglobinei trebuie controlată prin ajustarea dozei, luând în considerare un interval ţintăal hemoglobinei cuprins între 10 g/dl (6,2 mmol/l) şi 12 g/dl (7,5 mmol/l). Trebuie evitată menţinerea pentru o perioadă lungă de timp a concentraţiei hemoglobinei peste 12 g/dl (7,5 mmol/l); sunt descrise mai jos ghidurile pentru ajustarea corespunzătoare a dozei când se observăvalori ale hemoglobinei mai mari de 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Pacienţii trebuie atent monitorizaţi pentru a se asigura că se utilizeazăcea mai mică doză aprobată de Silapo pentru a se obţine controlul adecvat al simptomelor anemiei.

Tratamentul cu Silapo trebuie continuat încă o lună după încheierea chimioterapiei.

Doza iniţialăeste de 150 UI/kg, administrată subcutanat de 3 ori pe săptămână. Alternativ, Silapo poate fi administrat subcutanat, sub forma unei singure doze iniţiale de 450 UI/kg o dată pe săptămână.

Dacă, după 4 săptămâni de tratament, valoarea hemoglobinei a crescut cu cel puţin 1 g/dl (0,62 mmol/l) sau numărul de reticulocite a crescut ≥ 40000 celule/µl peste valoarea iniţială, trebuie continuată administrarea dozei stabilite (150 UI/kg de 3 ori pe săptămână sau 450 UI/kg o dată pe săptămână). Dacă valoarea hemoglobinei a crescut < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l), iar numărul de reticulocite a crescut cu < 40000 celule/µl peste valoarea iniţială, doza trebuie mărită la 300 UI/kg de 3 ori pe săptămână. Dacă, după încă 4 săptămâni de tratament la 300 UI/kg de 3 ori pe săptămână, valoarea hemoglobinei a crescut ≥ 1 g/dl (0,62 mmol/l) sau numărul de reticulocite a crescut ≥ 40000 celule/µl, trebuie continuată administrarea unei doze de 300 UI/kg de 3 ori pe săptămână. Totuşi, dacăvaloarea hemoglobinei a crescut < 1 g/dl (0,62 mmol/l), iar numărul de reticulocite a crescut < 40000 celule/µl peste valoarea iniţială, este puţin probabil să apară un răspuns terapeutic şi tratamentul trebuie întrerupt.

Schema de dozaj recomandată este descrisă în următoarea diagramă:

150 UI/kg de 3 ori pe săptămânăsau 450 UI/kg o dată pe săptămână

pentru 4 săptămâni

Creşterea numărului reticulocitelor ≥ 40000/µl Creşterea numărului reticulocitelor < 40000/µl sau creşterea Hb ≥ 1 g/dl şi creşterea Hb < 1 g/dl

Hb ţintă300 UI/kg (între 10 şi 12 g/dl) de 3 ori pe săptămânătimp de 4 săptămâni

Creşterea numărului reticulocitelor ≥ 40000/µl sau creşterea Hb ≥ 1 g/dl

Creşterea numărului reticulocitelor < 40000/µl şi creşterea Hb < 1 g/dl

Oprirea tratamentului

După ce s-a atins obiectivul terapeutic pentru fiecare pacient în parte, doza trebuie redusă cu 25 pânăla 50% pentru a menţine hemoglobina la valoarea respectivă. Trebuie avută în vedere o ajustare treptată adecvată a dozei.

Ajustarea dozei Dacă creşterea valorii hemoglobinei este > 2 g/dl (> 1,25 mmol/l) pe lună, doza de Silapo trebuie redusă cu aproximativ 25-50%. Dacă valoarea hemoglobinei depăşeşte 12 g/dl (7,5 mmol/l), tratamentul trebuie întrerupt până la scăderea acesteia la 12 g/dl (7,5 mmol/l) sau sub această valoare, iar apoi tratamentul cu Silapo se reinstituie la o dozăcu 25% mai mică decât doza anterioară.

Pacienţi care urmează a fi supuşi unei intervenţii chirurgicale încadraţi în programe de predonare de sânge autolog

Silapo se administrează pe cale intravenoasă.

În momentul donării sângelui, Silapo este administrat la sfârşitului procedurii de donare.

Pacienţilor cu anemie uşoară (valoarea hematocritului cuprinsă între 33 şi 39%), care necesită o cantitate de ≥ 4 unităţi de sânge predonat, trebuie să li se administreze Silapo în doză de 600 UI/kg de 2 ori pe săptămână timp de 3 săptămâni înainte de intervenţia chirurgicală.

Tuturor pacienţilor cărora li se administrează Silapo trebuie să li se administreze pe tot parcursul tratamentului suplimente adecvate de fier (de exemplu: 200 mg fier elemental administrat zilnic pe cale orală). Suplimentarea fierului trebuie iniţiată cât mai curând posibil, chiar cu câteva săptămâni înainte de iniţierea recoltării de sânge autolog, pentru a se realiza rezerve mari de fier înainte de începerea tratamentului cu Silapo.

Mod de administrare

Injectare intravenoasă Doza trebuie injectată lent pe o durată de cel puţin 1-5 minute, în funcţie de doza totală. La pacienţii hemodializaţi doza se poate administra în bolus în timpul şedinţei de dializă, printr-o cale adecvată de acces venos din cateterul de dializă. Alternativ, injecţia poate fi administrată la sfârşitul şedinţei de dializă prin acul fistulei, urmată de o spălare cu 10 ml soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) pentru a asigura o curăţire a tubului şi a garanta penetrarea medicamentului în circulaţie.

În cazul pacienţilor care reacţionează la tratament prin simptome pseudo-gripale, este preferabilă o injectare mai lentă.

Silapo nu trebuie administrat prin perfuzie intravenoasă. Silapo nu trebuie amestecat cu alte medicamente (vezi pct. 6.2).

Injectare subcutanată
În general, nu trebuie depăşit volumul maxim de 1 ml per loc de injectare. În cazul volumelor mai mari, se aleg mai multe locuri de injectare.

Injectarea se face la nivelul membrelor sau peretelui abdominal anterior. La pacienţii cu insuficienţă renală cronică, Silapo nu trebuie administrat subcutanat, ci pe cale intravenoasă (vezi pct. 4.4 – Pacienţi cu insuficienţă renală cronică).

4.3 Contraindicaţii

− Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi. − Nu trebuie administrat Silapo sau orice alt tip de eritropoietină la pacienţii care dezvoltă aplazia

pură a celulelor roşii (APCR) ulterior tratamentului cu orice tip de eritropoietină (vezi pct. 4.4). − Hipertensiune arterială inadecvat controlată terapeutic. − În cazul indicaţiei de “creştere a disponibilului de sânge autolog”: infarct miocardic sau accident

vascular cerebral în luna precedentă tratamentului, angină pectorală instabilă sau risc crescut de tromboză venoasă profundă, cum este cazul celor cu antecedente de boală tromboembolicăvenoasă.

− Pacienţilor cărora din oricare motiv nu li se poate administra profilaxie antitrombotică adecvată.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Informaţii generale

Tensiunea arterială poate creşte în timpul tratamentului cu Silapo, similar tuturor pacienţilor cărora li se administrează tratament cu eritropoietină. Tensiunea arterială trebuie monitorizată îndeaproape şi controlată în mod corespunzător la iniţierea şi în timpul tratamentului cu Silapo, atât în cazul pacienţilor cărora li se administrează tratament cu epoetină pentru prima dată, cât şi la pacienţii cărora li s-a administrat deja acest tratament .Poate fi necesară iniţierea sau intensificarea tratamentului antihipertensiv. Dacă tensiunea arterială nu poate fi controlată, tratamentul cu Silapo trebuie întrerupt.

De asemenea, Silapo trebuie să fie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu antecedente de acces epileptic şi insuficienţă hepatică cronică.

În timpul tratamentului cu Silapo poate să apară o creştere moderată, dependentă de doză, a numărului de trombocite, în intervalul valorilor normale. Aceasta regresează în timpul continuării tratamentului. Se recomandă ca numărul de trombocite să fie monitorizat periodic în timpul primelor 8 săptămâni de tratament.

Toate celelalte cauze ale anemiei (deficit de fier, hemoliză, pierderi de sânge, deficit de vitamina B12 – sau de acid folic) trebuie luate în considerare şi tratate înainte de iniţierea tratamentului şi în timpul tratamentului cu Silapo. În majoritatea cazurilor, concentraţiile feritinei din ser scad simultan cu creşterea în volum a celulelor. Pentru a garanta o reacţie optimă la eritropoietină, trebuie să se asigure depozite corespunzătoare de fier: − suplimentarea orală cu fier, de exemplu 200-300 mg pe zi (100-200 mg/zi pentru pacienţi copii

şi adolescenţi), se recomandă pentru pacienţii cu insuficienţă renală cronică ale căror valori de

feritină în ser sunt sub 100 ng/ml. − substituţia orală cu fier, de exemplu 200-300 mg pe zi, se recomandă pentru toţi pacienţii cu

cancer cu saturarea transferinei sub 20%.

Toţi aceşti factori suplimentari cauzatori ai anemiei trebuie, de asemenea, luaţi în considerare cu atenţie înainte de a se decide creşterea dozei de eritropoietină la pacienţii cu cancer.

Bunele practici în prepararea, conservarea şi utilizarea sângelui trebuie respectate întotdeauna în context perioperativ.

Acest medicament conţine fenilalanină care poate fi dăunătoare pentru persoanele cu fenilcetonurie.

Acest medicament conţine sub 1 mmol sodiu (23 mg) pe doză, adică practic “nu conţine sodiu”.

Pacienţii cu insuficienţă renală cronică

Nu există suficiente date referitoare la imunogenitate în cazul administrării subcutanate de Silapo la pacienţii care prezintă risc de apariţie a aplaziei pure a celulelor roşii (APCR) indusă de anticorpii neutralizanţi de anti-eritropoietină, adică la pacienţii cu anemie renală. Prin urmare, la pacienţii cu anemie renală, medicamentul trebuie să fie administrat pe cale intravenoasă.

La pacienţii cu insuficienţă renală cronică, menţinerea concentraţiilor hemoglobinei nu trebuie sădepăşească limita superioară a concentraţiei ţintă a hemoglobinei recomandată la punctul 4.2. În studiile clinice s-a observat un risc crescut de deces şi evenimente cardiovasculare grave când s-au administrat medicamente stimulatoare ale eritropoiezei (MSE) pentru atingerea unor valori ţintă ale hemoglobinei mai mari de 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Studiile clinice controlate nu au evidenţiat beneficii semnificative care să poată fi atribuite administrării epoetinelor, când concentraţia hemoglobinei este crescută peste valoarea necesară pentru a controla simptomele anemiei şi a evita transfuzia de sânge.

Valorile hemoglobinei trebuie măsurate regulat până când se atinge o valoare stabilă a hemoglobinei, precum şi în mod periodic, ulterior. Rata creşterii concentraţiei de hemoglobină trebuie să fie de aproximativ 1 g/dl (0,62 mmol/l) pe lunăşi nu trebuie să depăşească 2 g/dl (1,25 mmol/l) pe lună, pentru a minimiza riscul apariţiei sau agravării hipertensiunii.

Lipsa de răspuns la terapia cu eritropoietină trebuie să determine o căutare a factorilor cauzali. Aceştia includ: deficitul de fier, acid folic sau vitamina B12; intoxicaţia cu aluminiu; infecţiile intercurente, episoadele inflamatorii sau traumatice; hemoragiile oculte; hemoliza şi fibrozele măduvei osoase de orice etiologie.

S-au semnalat cazuri foarte rare de aplazie pură a celulelor roşii (APCR) indusă de anticorpii neutralizanţi de anti-eritropoietină la pacienţii cu insuficienţă renală cronică cărora li s-a administrat eritropoietină pe cale subcutanată. În cazul pacienţilor la care se manifestă o pierdere bruscă a eficacităţii tratamentului, definită prin scăderea valorii hemoglobinei (cu 1-2 g/dl pe lună), şi care prezintă o necesitate crescută de transfuzii, se va proceda la numărarea reticulocitelor şi investigarea cauzelor tipice ale lipsei de răspuns la tratament (deficit de fier, acid folic sau vitamina B12, intoxicaţie cu aluminiu, infecţii sau inflamaţii, hemoragii şi hemoliză). Dacă nu este identificată nicio cauză din cele menţionate anterior, trebuie luată în considerare o examinare a măduvei osoase pentru diagnosticarea aplaziei pure a celulelor roşii.

În cazul diagnosticării cu aplazie pură a celulelor roşii (APCR), tratamentul cu Silapo trebuie întrerupt imediat şi trebuie efectuate teste în vederea detectării anticorpilor neutralizanţi antieritropoietină. Pacienţii nu trebuie să fie trecuţi pe tratament cu o altă eritropoietină, deoarece anticorpii antieritropoietină reacţionează încrucişat cu alte tipuri de eritropoietină. Trebuie excluse alte cauze ale aplaziei pure cu celule roşii (APCR) şi instituit un tratament adecvat.

Se recomandă monitorizarea regulată a numărului de reticulocite pentru depistarea unei posibile apariţii a lipsei de eficacitate a tratamentului la pacienţii cu insuficienţă renală cronică.

În cazuri izolate a fost observată apariţia hiperkalemiei. La pacienţii cu insuficienţă renală cronică, corecţia anemiei poate duce la creşterea apetitului alimentar şi aportului de potasiu şi proteine. Dozele prescrise pentru dializă trebuie ajustate periodic pentru a menţine ureea, creatinina şi potasiul la valorile dorite. La pacienţii cu insuficienţă renală cronică, nivelul electroliţilor din ser trebuie monitorizat. Dacă se detectează o valoare crescută (sau în creştere) a potasiului în ser, trebuie luată în considerare întreruperea administrării de eritropoietină până la corectarea hiperkaliemiei.

Frecvent, este necesară o creştere a dozei de heparină în timpul hemodializei pe parcursul tratamentului cu eritropoietină, ca rezultat al creşterii în volum a celulelor. Dacăheparinizarea nu este optimă, există posibilitatea ocluziei sistemului de dializă.

Pe baza informaţiilor disponibile până în prezent, corectarea anemiei prin administrarea de eritropoietină la pacienţii adulţi cu insuficienţă renalăcare nu sunt încă supuşi dializei nu accelereazăviteza de agravare a insuficienţei renale.

Pacienţii adulţi cu cancer cu anemie simptomatică trataţi prin chimioterapie

La pacienţii cu cancer trataţi prin chimioterapie, înainte de a decide dacă tratamentul cu Silapo este adecvat (pacienţi care prezintă risc de transfuzare), trebuie luat în considerare intervalul de 2-3 săptămâni între administrarea de eritropoietinăşi apariţia celulelor roşii favorizată de eritropoietină.

Valorile hemoglobinei trebuie monitorizate îndeaproape până când se atinge o valoare stabilă a hemoglobinei, precum şi în mod periodic, ulterior. Dacă rata creşterii concentraţiei de hemoglobinădepăşeşte 2 g/dl (1,25 mmol/l) pe lună sau valoarea hemoglobinei depăşeşte 12 g/dl (7,5 mmol/l), trebuie realizată ajustarea dozei de Silapo, detaliată la pct. 4.2., pentru a minimiza riscul de apariţie a evenimentelor trombotice (vezi pct. 4.2.).

Deoarece la pacienţii cu cancer cărora li se administreazămedicamente eritropoietice (vezi pct. 4.8.) a fost observată o incidenţă crescută a evenimentelor trombotice vasculare (ETV), beneficiile administrării tratamentului cu Silapo trebuie evaluate cu atenţie în comparaţie cu acest risc, în mod special în cazul pacienţilor cu cancer care prezintă un risc crescut de apariţie a evenimentelor trombotice vasculare, cum sunt pacienţii care suferă de obezitate şi cei cu antecedente de ETV (de exemplu: tromboză venoasă profundă sau embolie pulmonară).

Pacienţi adulţi încadraţi într-un program de pre-donare a sângelui autolog

La pacienţii adulţi încadraţi într-un program de pre-donare a sângelui autolog, trebuie respectate toate atenţionările şi precauţiile speciale asociate cu programele de pre-donare a sângelui autolog, în special înlocuirea de rutină a volumului.

Potenţialul de creştere a tumorilor

Epoetinele reprezintă factori de creştere care stimulează în primul rând formarea celulelor roşii ale sângelui (eritrocitelor). Receptorii de eritropoietină pot fi exprimaţi pe suprafaţa unei varietăţi de celule tumorale. Similar tuturor factorilor de creştere, există îngrijorarea privind faptul că epoetinele ar putea stimula creşterea oricărui tip de neoplazie. În câteva studii controlate, nu s-a demonstrat căepoetinele determină îmbunătăţirea supravieţuirii globale sau scăderea riscului de progresie tumoralăla pacienţii cu anemie asociată cu cancer.

Mai multe studii clinice controlate în care au fost administrate epoetine la pacienţi cu diverse tipuri frecvente de tumori, inclusiv cancer scuamos la nivelul capului şi gâtului, cancer pulmonar şi cancer mamar, au evidenţiat o creştere inexplicabilă a mortalităţii.

În studiile clinice controlate, utilizarea epoetinei alfa şi a altor medicamente stimulatoare ale eritropoiezei (MSE) a arătat:

  • timp redus de progresie tumorală la pacienţii cu cancer avansat de cap şi gât supuşi radioterapiei, când aceste medicamente sunt administrate pentru a atinge valori ţintă ale hemoglobinei mai mari de 14 g/dl (8,7 mmol/l),

  • scurtarea supravieţuirii globale şi creşterea cazurilor de deces atribuite progresiei bolii la 4 luni, la pacienţii cu cancer mamar metastatic care au urmat chimioterapie, când aceste medicamente sunt administrate pentru a atinge valori ţintă ale hemoglobinei de 12-14 g/dl (7,5-8,7 mmol/l),

  • risc crescut de deces când aceste medicamente sunt administrate pentru a atinge valori ţintă ale hemoglobinei de 12 g/dl (7,5 mmol/l) la pacienţi cu boală malignă activă, cărora nu li s-a administrat chimioterapie şi nici radioterapie. MSE nu sunt indicate pentru a fi utilizate la această categorie de pacienţi.

Având în vedere cele de mai sus, în unele cazuri clinice, transfuzia de sânge ar trebui să fie tratamentul preferat pentru gestionarea anemiei la pacienţii bolnavi de cancer. Decizia de a administra eritropoietină recombinantă trebuie să se bazeze pe o analiză a riscurilor şi beneficiilor cu participarea fiecărui pacient, care trebuie săţină seama de contextul clinic specific. Factorii care trebuie luaţi în considerare la această analiză includ tipul tumorii şi stadiul ei, gradul de anemie, speranţa de viaţă, mediul în care este tratat pacientul şi preferinţele pacientului (vezi pct. 5.1).

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Nu există dovezi că tratamentul cu eritropoietină influenţeazămetabolizarea altor medicamente.

Totuşi, din moment ce ciclosporina este legată de eritrocite, există o interacţiune potenţială cu alte medicamente. Atunci când eritropoietina este administrată concomitent cu ciclosporina, concentraţiile plasmatice ale ciclosporinei trebuie monitorizate, iar doza de ciclosporină ajustată în funcţie de creşterea valorii hematocritului.

Nu există dovezi care să indice o interacţiune între epoetina alfa şi G-CSF sau GM-CSF cu privire la diferenţierea hematologică sau proliferarea probelor bioptice tumorale in vitro.

4.6 Sarcina şi alăptarea

Nu există studii adecvate şi controlate privind utilizarea la femeile gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3.). Prin urmare, eritropoietina trebuie administrată în timpul sarcinii şi alăptării numai dacă beneficiul potenţial justifică eventualul risc pentru făt.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Silapo nu are nici o influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Silapo este un medicament biologic. Datele obţinute din studiile clinice asupra Silapo se aliniazăprofilului de siguranţă al altor eritropoietine autorizate. Pe baza rezultatelor studiilor clinice efectuate asupra altor eritropoietine autorizate, se anticipează că aproximativ 8% din pacienţii trataţi cu eritropoietină vor prezenta reacţii adverse. Reacţiile adverse apărute în timpul tratamentului cu eritropoietină au fost observate predominant la pacienţii cu insuficienţă renală cronică sau tumori maligne preexistente. Cele mai frecvente reacţii adverse sunt cefaleea şi creşterea în funcţie de doză a tensiunii arteriale. Pot să apară crize hipertensive cu simptome asemănătoare encefalopatiei. O atenţie deosebită trebuie acordată cefaleei bruşte de tip migrenă, ca posibil semnal de avertizare.

Generale
Nu au fost descrise erupţii cutanate nespecifice asociate cu epoetina alfa. În special la începutul tratamentului, pot să apară simptome asemănătoare gripei, cum sunt cefalee, dureri articulare, senzaţie de slăbiciune, ameţeli şi oboseală.

A fost observată trombocitoză, dar apariţia acesteia este foarte rară (vezi pct.4.4).

La pacienţii cărora li se administreazămedicamente eritropoetice au fost raportate evenimente trombotice/vasculare, cum sunt: ischemie miocardică, infarct miocardic, accidente vasculare cerebrale (hemoragie cerebralăşi infarct cerebral), atacuri ischemice tranzitorii, tromboză venoasă profundă, tromboză arterială, emboli pulmonari, anevrisme, tromboză retinianăşi coagulare pe rinichi artificial.

Reacţiile de hipersensibilitate au fost rar raportate la epoetină alfa, incluzând cazuri izolate de edem angioneurotic şi reacţii anafilactice.

Eritroblastopenia mediatăde anticorpi (APSE) a fost raportată după luni până la ani de tratament cu epoetină alfa. La majoritatea acestor pacienţi, s-au observat anticorpi la eritropoetine (vezi pct. 4.3 şi 4.4).

Pacienţi adulţi, copii şi adolescenţi hemodializaţi, pacienţi adulţi care efectueză dializă peritonealăşi pacienţi adulţi cu insuficienţă renală care nu efectuează încă dializă

Cea mai frecventă reacţie adversă apărută în timpul tratamentului cu epoetină alfa este o creştere a tensiunii arteriale dependentă de doză sau agravarea hipertensiunii arteriale existente. Aceste creşteri ale tensiunii arteriale pot fi tratate cu medicamente. În plus, se recomandă monitorizarea tensiunii arteriale, în special la începutul tratamentului. De asemenea, următoarele reacţii au apărut la pacienţi, cu tensiune arterială normală sau scăzută, în mod izolat: crize hipertensive cu simptome asemănătoare encefalopatiei (de exemplu: cefalee sau stare confuzională) şi convulsii generalizate tonico-clonice, care necesită atenţia imediată a unui medic şi terapie medicală intensivă. O atenţie deosebită trebuie acordată cefaleei bruşte de tip migrenă, ca posibil semnal de avertizare.

Pot să apară tromboze de şunt, în special la pacienţii care au tendinţă la hipotensiune arterială sau care prezintă complicaţii la nivelul fistulelor arteriovenoase (de exemplu: stenoze, anevrisme etc). La aceşti pacienţi se recomandă un control prealabil al şuntului şi profilaxia trombozei, de exemplu prin administrarea de acid acetilsalicilic.

Pacienţi adulţi cu cancer şi anemie simptomatică, cărora li se administrează chimioterapie

La pacienţii trataţi cu epoetină alfa poate să apară hipertensiune arterială. În consecinţă, valorile hemoglobinei şi tensiunii arteriale trebuie atent monitorizate.

A fost observată o creştere a incidenţei evenimentelor trombotice vasculare (vezi pct.4.4 şi 4.8 - Generale) la pacienţii cărora li se administrează medicamente eritropoetice.

Pacienţi care urmează a fi supuşi unei intervenţii chirurgicale încadraţi în programe de pre-donare cu sânge autolog

Independent de tratamentul cu eritropoietină, pot apărea evenimente trombotice şi vasculare la pacienţii supuşi intervenţiei chirurgicale cu patologie cardiovasculară de bază după flebotomie repetată. În consecinţă, în cazul acestor pacienţi trebuie efectuată înlocuirea de rutină a volumului sanguin.

4.9 Supradozaj

Limita terapeutică a eritropoietinei este foarte largă. Supradozajul eritropoietinei poate produce efecte care sunt rezultatul amplificării efectelor farmacologice ale hormonului respectiv. Se poate efectua flebotomie în cazul unor nivele de hemoglobină extrem de ridicate. Dacă este necesar, pot fi acordate îngrijiri suplimentare.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: preparate antianemice, eritropoietinăCodul ATC: B03XA01.

Eritropoietina este o glicoproteină care stimulează formarea eritrocitelor din precursorii aflaţi în compartimentul celulelor stem. Ea acţioneazăca un factor stimulator al mitozei şi ca hormon al diferenţierii celulare.

Greutatea moleculară aparentă a eritropoietinei este de 32000 până la 40000 Dalton. Partea proteică a moleculei constituie aproximativ 58% din greutatea moleculară totalăşi constăîn 165 aminoacizi. Cele patru lanţuri de carbohidraţi sunt ataşate prin trei legături N-glicozidice şi o legătură Oglicozidică la proteină. Epoetina zeta este identică în ceea ce priveşte secvenţa de aminoacizi şi compoziţia de carbohidraţi cu eritropoietina umană endogenă izolată din urina pacienţilor anemici.

Eficacitatea biologică a eritropoietinei a fost demonstrată la diferite modele animale, in vivo (şobolani normali şi anemici, şoareci policitemici). După administrare de eritropoietină, au crescut numărul eritrocitelor, reticulocitelor, valorile Hb şi viteza de încorporare a 59Fe.

După incubare cu eritropoietină, in vitro, s-a observat o creştere a încorporării 3H-timidinei în celulele eritroide nucleate din splină (culturi de celule de splină de şoarece). Studiile realizate pe culturi de celule din măduva osoasă umană au indicat faptul că eritropoietina stimulează specific eritropoieza, fără afectarea leucopoiezei. Nu s-au detectat acţiuni citotoxice ale eritropoietinei asupra celulelor măduvei osoase.

Similar altor factori de creştere hematopoietici, in vitro, eritropoietina a dovedit proprietăţi de stimulare asupra celulelor endoteliale umane.

În trei studii controlate cu placebo au fost incluşi 721 pacienţi cu cancer, trataţi prin chimioterapie fărăplatină, dintre care 389 pacienţi cu afecţiuni hematologice maligne (221 cu mieloame multiple, 144 cu limfoame non-hodgkiniene şi 24 cu alte procese maligne hematologice) şi 332 pacienţi cu tumori solide (172 cu cancer de sân, 64 cu tumori ginecologice, 23 cu tumori pulmonare, 22 cu tumoră la nivelul prostatei, 21 cu tumori gastro-intestinale şi 30 pacienţi cu alte tipuri de tumori). În două studii clinice de mare amploare de tip deschis au fost incluşi 2697 pacienţi cu cancer trataţi prin chimioterapie fără platină, dintre care 1895 cu tumori solide (683 cu cancer la sân, 260 cu tumori pulmonare, 174 cu tumori genitale, 300 cu tumori gastro-intestinale şi 478 pacienţi cu alte tipuri de tumori) şi 802 pacienţi cu afecţiuni hematologice maligne.

Într-un studiu dublu-orb, prospectiv, randomizat, controlat cu placebo, efectuat la 375 pacienţi anemici cu diverse tumori maligne non-mieloide, trataţi prin chimioterapie fără platină, s-a constatat o reducere semnificativă a sechelelor rămase în urma anemiei (de exemplu: oboseală, energie scăzutăşi reducerea activităţii), măsurate folosindu-se următoarele instrumente şi scale: scala generală de evaluare funcţională a tratamentului pentru cancer - anemie (FACT-An), scala FACT-An de severitate a oboselii şi scala analogă liniară pentru cancer (CLAS). Două alte studii randomizate, controlate cu placebo, de dimensiuni mai mici, nu au reuşit să evidenţieze o îmbunătăţire semnificativă a parametrilor calităţii vieţii pe scala EORTC-QLQ-C30, respectiv scala CLAS.

Eritropoietina este un factor de creştere care stimulează în principal producţia hematiilor. Receptorii pentru eritropoietină pot fi exprimaţi pe suprafaţa unei varietăţi de celule tumorale.

Supravieţuirea şi progresia tumorii au fost studiate în cinci studii clinice mari, controlate, care au inclus un număr total de 2833 pacienţi; dintre acestea, patru au fost studii de tip dublu-orb controlate cu placebo şi unul a fost un studiu cu design deschis. Studiile au inclus fie pacienţi cărora le fusese administrată chimioterapie (două studii clinice), fie au utilizat populaţii de pacienţi la care medicamentele care stimuleazăeritropoieza nu sunt indicate: anemie la pacienţii cu cancer cărora nu li se administrează chimioterapie şi pacienţi cu cancer de cap şi gât supuşi radioterapiei. În două studii clinice, concentraţia ţintă a hemoglobinei a fost > 13 g/dl; în celelalte trei studii clinice, concentraţia ţintă a hemoglobinei a fost de 12-14 g/dl. În studiul de tip deschis, nu au existat diferenţe privind supravieţuirea globală între pacienţii cărora li s-a administrat eritropoetină umană recombinantăşi grupurile de control. În cele patru studii controlate cu placebo, indicele de risc pentru supravieţuirea globală s-a situat în intervalul 1,25 şi 2,47 în favoarea grupurilor de control. Aceste studii au prezentat

o creştere consecventă, inexplicabilă, semnificativă din punct de vedere statistic, a mortalităţii la pacienţii cu anemie asociată cu diferite forme comune de cancer, cărora li s-a administrat eritropoietină umană recombinantă, în comparaţie cu grupurile de control. În aceste studii clinice, rezultatele privind supravieţuirea globală nu au putut fi explicate în mod satisfăcător prin diferenţele privind incidenţa trombozei şi complicaţiile asociate acesteia, între pacienţii cărora li s-a administrat eritropoietină umană recombinantăşi cei din grupul de control.

S-a efectuat, de asemenea, o analiză sistematică care a implicat peste 9000 pacienţi cu cancer, care au participat în 57 studii clinice. Meta-analiza datelor privind supravieţuirea globală a produs un punct de estimare a riscului relativ de 1,08 în favoarea grupurilor de control (IÎ 95%: 0,99, 1,18; 42 studii clinice şi 8167 pacienţi). S-a observat un risc relativ crescut al evenimentelor tromboembolice (RR 1,67, IÎ 95% 1,35, 2,06, 35 studii clinice şi 6769 pacienţi) la pacienţii cărora li s-a administrat eritropoietină umană recombinantă. Există un risc crescut de evenimente tromboembolice la pacienţii cu cancer cărora li se administrează eritropoietină umană recombinantăşi nu poate fi exclus un impact negativ asupra supravieţuirii globale. Nu este clară măsura în care aceste rezultate pot fi valabile în cazul administrării eritropoietinei umane recombinante în scopul obţinerii unor concentraţii de hemoglobinăsub 13 g/dl la pacienţii cu cancer trataţi prin chimioterapie, deoarece în datele analizate a fost inclus un număr mic de pacienţi cu aceste caracteristici.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Calea intravenoasă

Determinările eritropoietinei după administrarea intravenoasă repetată au relevat un timp de înjumătăţire de aproximativ 4 ore la voluntari sănătoşi şi un timp de înjumătăţire prelungit până la aproximativ 5 ore, la pacienţii cu insuficienţă renală. La copii s-a raportat un timp de înjumătăţire de aproximativ 6 ore.

Calea subcutanată

În urma injectării subcutanate, concentraţiile serice ale eritropoietinei sunt mult mai mici decât cele atinse după injectarea intravenoasă. Aceste concentraţii serice cresc lent şi ating o valoare maximădupă 12-18 ore de la administrare. Această concentraţie maximă este întotdeauna mult mai mică decât cea atinsă în urma administrării intravenoase (aproximativ 1/20 din valoarea respectivă). Nu există acumulare: concentraţiile rămân aceleaşi, chiar dacă sunt măsurate la 24 de ore de la prima injectare sau după 24 de ore de la ultima injectare.

Timpul de înjumătăţire este greu de evaluat pentru administrarea subcutanatăşi este estimat la aproximativ 24 ore. Biodisponibilitatea eritropoietinei injectate subcutanat este mult mai mică decât a celei injectate intravenos, aproximativ 20%.

5.3 Date preclinice de siguranţă

În unele studii preclinice toxicologice efectuate la câini şi şobolani, dar nu şi la maimuţe, tratamentul cu eritropoietină a fost asociat cu fibroza subclinică a măduvei osoase (fibroza măduvei osoase este o complicaţie cunoscută a insuficienţei renale cronice la oameni şi poate fi legată de hiperparatiroidismul secundar sau de factori necunoscuţi). Într-un studiu efectuat la pacienţi hemodializaţi cărora li s-a administrat timp de 3 ani tratament cu eritropoietină nu s-a observat o incidenţă mai mare a fibrozei măduvei osoase comparativ cu un grup de control format din pacienţi dializaţi cărora nu li se administra tratament cu eritropoietină.

Studiile la animale au evidenţiat faptul că eritropoietina produce scăderea în greutate a fetusului, întârzieri ale osificării şi o creştere a mortalităţii fetale atunci când este administrată în doze săptămânale de aproximativ 20 de ori mai mari decât dozele săptămânale recomandate pentru oameni. Aceste modificări sunt interpretate ca fiind secundare creşterii reduse în greutate a mamei.

În testele de mutagenitate pe culturi de celule bacteriene şi de mamifere şi într-un test in vivo pe micronuclei la şoarece nu s-au evidenţiat modificări în urma administrării de eritropoietină. Nu s-au realizat studii de carcinogenitate pe termen lung. În literatura de specialitate există rapoarte contradictorii în ceea ce priveşte atribuirea unui rol major al eritropoietinei în proliferarea tumorilor. Aceste rapoarte se bazează pe cercetări in vitro efectuate pe mostre de tumoră umană, dar au o semnificaţie clinică incertă.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Fosfat disodic dihidrat Dihidrogenfosfat de sodiu dihidrat Clorură de sodiu Clorură de calciu dihidrat Polisorbat 20 GlicinăLeucinăIzoleucinăTreoninăAcid glutamic Fenilalanină

Apă pentru preparate injectabile Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului) Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului)

6.2 Incompatibilităţi

În absenţa studiilor privind compatibilitatea, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la frigider (2°C - 8°C). A nu se congela. A se păstra seringa preumplută în cutie pentru a fi protejată de lumină. Pentru utilizarea în ambulator, pacientul poate scoate medicamentul de la frigider şi îl poate păstra latemperatura camerei (sub 25°C), timp de o singură perioadă de maxim 3 zile.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Seringă preumplută din sticlă tip I prevăzută cu ac de injectare din oţel şi opritor pentru piston cu înveliş protector din PTFE (teflon). Fiecare seringă preumplută conţine 0,8 ml soluţie injectabilă. Cutie cu 1 sau 6 seringi preumplute. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Instrucţiuni de manipulare pentru Silapo:

  1. Scoateţi o seringă din cutie şi verificaţi dacă soluţia este limpede, incolorăşi fără particule vizibile.

  2. Îndepărtaţi capacul protector al acului şi eliminaţi aerul din seringăşi ac ţinând seringa vertical şi împingând uşor pistonul în sus.

  3. Seringa este acum gata de utilizare. Silapo nu trebuie utilizat dacă:

  • sigiliul blisterului este rupt sau blisterul este deteriorat în vreun fel

  • lichidul este colorat sau se pot vedea particule care plutesc în el

  • din seringa preumplută s-a scurs lichid sau se observă condensare în interiorul blisterului sigilat

  • medicamentul a fost congelat accidentalAcest medicament este destinat unei singure utilizări. A nu se agita. Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 D-61118 Bad Vilbel Germania

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/07/432/013 EU/1/07/432/014

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

18/12/2007

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Silapo 10000 UI/1,0 ml soluţie injectabilă în seringă preumplută

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂŞI CANTITATIVĂ

1 seringă preumplută cu 1,0 ml soluţie injectabilă conţine 10000 unităţi internaţionale (UI) epoetinăzeta* (eritropoietină umană recombinantă). Soluţia conţine 10000 UI epoetină zeta/ml.

*Eritropoietină umană recombinantă produsă prin tehnologie ADN recombinant pe linii de celule ovariene de hamster chinezesc (OHC).

Excipient:

Fiecare seringă preumplută conţine 0,50 mg fenilalanină.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Soluţie injectabilă în seringă preumplută. Soluţie limpede, incoloră.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

−-Tratamentul anemiei simptomatice asociate cu insuficienţa renală cronică (IRC) la pacienţi adulţi, adolescenţi şi copii:

  1. oTratamentul anemiei asociate cu insuficienţă renală cronică la pacienţi adulţi, copii şi adolescenţi supuşi hemodializei şi la pacienţi adulţi supuşi dializei peritoneale (vezi pct. 4.4).

  2. oTratamentul anemiei simptomatice severe de etiologie renală la pacienţi adulţi cu insuficienţă renală care nu sunt încă supuşi dializei (vezi pct. 4.4).

−Tratamentul anemiei şi reducerea nevoilor transfuzionale la pacienţi adulţi trataţi prin chimioterapie pentru tumori solide, limfoame maligne sau mieloame multiple, şi care prezintărisc la primirea transfuziei, după cum indică starea generală a pacientului (de exemplu: statusul cardiovascular, anemia preexistentă la începutul tratamentului prin chimioterapie).

−Silapo poate fi folosit pentru creşterea disponibilului de sânge autolog la pacienţii încadraţi întrun program de pre-donare. Decizia utilizării în această indicaţie trebuie cântărităşi în funcţie de riscul raportat de evenimente tromboembolice. Tratamentul trebuie administrat numai pacienţilor cu anemie moderată (fără deficit de fier) dacă procedurile de conservare a sângelui nu sunt disponibile sau sunt insuficiente atunci când intervenţiile chirurgicale elective majore planificate necesită volume mari de sânge (4 sau mai multe unităţi de sânge pentru femei sau 5 sau mai multe unităţi pentru bărbaţi).

4.2 Doze şi mod de administrare

Tratamentul anemiei simptomatice la pacienţi adulţi, adolescenţi şi copii cu insuficienţă renalăcronică

La pacienţii cu insuficienţă renală cronică, medicamentul se administrează pe cale intravenoasă (vezi pct. 4.4).

Concentraţia ţintă a hemoglobinei este cuprinsă între 10 şi 12 g/dl (6,2–7,5 mmol/l), cu excepţia copiilor şi adolescenţilor la care concentraţia hemoglobinei trebuie să fie cuprinsă între 9,5 şi 11 g/dl (5,9–6,8 mmol/l). Nu trebuie depăşită limita superioară a concentraţiei-ţintă a hemoglobinei.

Simptomele de anemie şi sechelele acesteia pot varia în funcţie de vârstă, sex şi complicaţiile generale ale bolii; se impune evaluarea, de către medic, a evoluţiei clinice şi stării fiecărui pacient. Silapo trebuie administrat pe cale intravenoasă pentru a creşte concentraţia hemoglobinei până la valori care să nu depăşească 12 g/dl (7,5 mmol/l). Datorită variabilităţii intra-individuale, se pot observa ocazional valori ale hemoglobinei individuale care depăşesc sau sunt inferioare valorilor dorite ale hemoglobinei pentru un anumit pacient. Variabilitatea valorilor hemoglobinei trebuie controlată prin ajustarea dozei, luând în considerare un interval ţintăal hemoglobinei cuprins între 10 g/dl (6,2 mmol/l) şi 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Trebuie evitată menţinerea pentru o periodă lungă de timp a concentraţiei hemoglobinei peste 12 g/dl; sunt descrise mai jos ghidurile pentru ajustarea corespunzătoare a dozei când se observă valori ale hemoglobinei mai mari de 12 g/dl (7,5 mmol/l). Trebuie evitată o creştere a hemoglobinemiei mai mare de 2 g/dl (1,25 mmol/l) pe o perioadă de patru săptămâni. Dacă acest lucru se întâmplă, trebuie efectuată ajustarea corectăa dozelor, aşa cum se recomandă.

Pacienţii trebuie atent monitorizaţi pentru a se asigura că se utilizeazăcea mai mică doză aprobată de Silapo pentru a se obţine controlul adecvat al simptomelor anemiei.

La pacienţii cu insuficienţă renală cronicăşi boală cardiacă ischemică manifestăclinic sau insuficienţăcardiacă congestivă, concentraţia de hemoglobină pe durata fazei de întreţinere trebuie să nu depăşească limita superioară a concentraţiei-ţintă a hemoglobinei.

Pacienţi adulţi supuşi hemodializei Tratamentul se efectuează în două etape:

  1. Faza de corecţie: 50 UI/kg de 3 ori pe săptămână pe cale intravenoasă. Când este necesar, ajustări ale dozei trebuie să se facăîn etape de minimum patru săptămâni. În fiecare etapă, creşterile sau reducerile dozei trebuie să fie de 25 UI/kg de 3 ori pe săptămână.

  2. Faza de întreţinere: doza trebuie ajustată pentru a menţine valoarea ţintă a hemoglobinei (Hb): Hb între 10 şi 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Doza săptămânală totală recomandată este între 75 şi 300 UI/kg pe cale intravenoasă.

Datele clinice disponibile sugerează faptul că pacienţii cu valoare iniţială foarte mică de hemoglobină(< 6 g/dl sau < 3,75 mmol/l) pot necesita doze mai mari de întreţinere decât pacienţii cu anemie mai puţin severă (Hb > 8 g/dl sau > 5 mmol/l).

Pacienţi copii şi adolescenţi supuşi hemodializei Tratamentul se efectuează în două etape:

  1. Faza de corecţie: 50 UI/kg, de 3 ori pe săptămână, pe cale intravenoasă. Când este necesar, ajustări ale dozei trebuie să se facă în etape de 25 UI/kg de 3 ori pe săptămână, la intervale de minimum 4 săptămâni, până la atingerea obiectivului terapeutic dorit.

  2. Faza de întreţinere: doza trebuie ajustată pentru a menţine valoarea ţintăa hemoglobinei (Hb): Hb între 9,5 şi 11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l).

În general, copiii şi adolescenţi cu greutate corporală sub 30 kg necesită doze mai mari de întreţinere decât copiii cu greutate corporală peste 30 kg şi adulţii. Următoarele doze de întreţinere au fost observate în studii clinice după 6 luni de tratament.

Greutate (kg) Doza mediană Doza obişnuită de întreţinere
< 10 100 75-150
10-30 75 60-150
> 30 33 30-100

Datele clinice disponibile sugerează faptul că pacienţii cu valoare iniţială foarte mică de hemoglobină(< 6,8 g/dl sau < 4,25 mmol/l) pot necesita doze mai mari de întreţinere decât pacienţii a căror valoare iniţială de hemoglobină este mai mare ( > 6,8 g/dl sau > 4,25 mmol/l).

Pacienţi adulţi supuşi dializei peritoneale Tratamentul se efectuează în două etape:

  1. Faza de corecţie: doză iniţială de 50 UI/kg de 2 ori pe săptămână pe cale intravenoasă.

  2. Faza de întreţinere: doza trebuie ajustată pentru a menţine valoarea ţintăa hemoglobinei (Hb): Hb între 10 şi 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Doza de întreţinere între 25 şi 50 UI/kg de 2 ori pe săptămână în 2 doze egale.

Pacienţi adulţi cu insuficienţă renală care nu sunt încă supuşi dializei

Tratamentul se efectuează în două etape:

  1. Faza de corecţie: doză iniţială de 50 UI/kg de 3 ori pe săptămână pe cale intravenoasă, urmatădacă este necesar de o creştere a dozei cu 25 UI/kg de 3 ori pe săptămână, până la atingerea obiectivului terapeutic dorit (această creştere trebuie făcutăîn etape la intervale de minimum patru săptămâni).

  2. Faza de întreţinere: doza trebuie ajustată pentru a menţine valoarea ţintăa hemoglobinei (Hb): Hb între 10 şi 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Doza de întreţinere între 17 şi 33 UI/kg de 3 ori pe săptămână pe cale intravenoasă.

Doza maximă trebuie să nu depăşească 200 UI/kg de 3 ori pe săptămână.

Tratamentul pacienţilor cu anemie indusă de chimioterapie

Silapo trebuie administratăpe cale subcutanată la pacienţii cu anemie (de exemplu cu concentraţia hemoglobinei ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l). Simptomele de anemie şi sechelele acesteia pot varia în funcţie de vârstă, sex şi complicaţiile generale ale bolii; se impune evaluarea, de către medic, a evoluţiei clinice şi stării fiecărui pacient.

Datorită variabilităţii intra-individuale, se pot observa ocazional valori ale hemoglobinei individuale care depăşesc sau sunt inferioare valorilor dorite ale hemoglobinei pentru un anumit pacient. Variabilitatea valorilor hemoglobinei trebuie controlată prin ajustarea dozei, luând în considerare un interval ţintăal hemoglobinei cuprins între 10 g/dl (6,2 mmol/l) şi 12 g/dl (7,5 mmol/l). Trebuie evitată menţinerea pentru o perioadă lungă de timp a concentraţiei hemoglobinei peste 12 g/dl (7,5 mmol/l); sunt descrise mai jos ghidurile pentru ajustarea corespunzătoare a dozei când se observăvalori ale hemoglobinei mai mari de 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Pacienţii trebuie atent monitorizaţi pentru a se asigura că se utilizeazăcea mai mică doză aprobată de Silapo pentru a se obţine controlul adecvat al simptomelor anemiei.

Tratamentul cu Silapo trebuie continuat încă o lună după încheierea chimioterapiei.

Doza iniţialăeste de 150 UI/kg, administrată subcutanat de 3 ori pe săptămână. Alternativ, Silapo poate fi administrat subcutanat, sub forma unei singure doze iniţiale de 450 UI/kg o dată pe săptămână.

Dacă, după 4 săptămâni de tratament, valoarea hemoglobinei a crescut cu cel puţin 1 g/dl (0,62 mmol/l) sau numărul de reticulocite a crescut ≥ 40000 celule/µl peste valoarea iniţială, trebuie continuată administrarea dozei stabilite (150 UI/kg de 3 ori pe săptămână sau 450 UI/kg o dată pe săptămână). Dacă valoarea hemoglobinei a crescut < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l), iar numărul de reticulocite a crescut cu < 40000 celule/µl peste valoarea iniţială, doza trebuie mărită la 300 UI/kg de 3 ori pe săptămână. Dacă, după încă 4 săptămâni de tratament la 300 UI/kg de 3 ori pe săptămână, valoarea hemoglobinei a crescut ≥ 1 g/dl (0,62 mmol/l) sau numărul de reticulocite a crescut ≥ 40000 celule/µl, trebuie continuată administrarea unei doze de 300 UI/kg de 3 ori pe săptămână. Totuşi, dacăvaloarea hemoglobinei a crescut < 1 g/dl (0,62 mmol/l), iar numărul de reticulocite a crescut < 40000 celule/µl peste valoarea iniţială, este puţin probabil să apară un răspuns terapeutic şi tratamentul trebuie întrerupt.

Schema de dozaj recomandată este descrisă în următoarea diagramă:

150 UI/kg de 3 ori pe săptămânăsau 450 UI/kg o dată pe săptămână

pentru 4 săptămâni

Creşterea numărului reticulocitelor ≥ 40000/µl Creşterea numărului reticulocitelor < 40000/µl sau creşterea Hb ≥ 1 g/dl şi creşterea Hb < 1 g/dl

Hb ţintă300 UI/kg (între 10 şi 12 g/dl) de 3 ori pe săptămânătimp de 4 săptămâni

Creşterea numărului reticulocitelor ≥ 40000/µl sau creşterea Hb ≥ 1 g/dl

Creşterea numărului reticulocitelor < 40000/µl şi creşterea Hb < 1 g/dl

Oprirea tratamentului

După ce s-a atins obiectivul terapeutic pentru fiecare pacient în parte, doza trebuie redusă cu 25 pânăla 50% pentru a menţine hemoglobina la valoarea respectivă. Trebuie avută în vedere o ajustare treptată adecvată a dozei.

Ajustarea dozei Dacă creşterea valorii hemoglobinei este > 2 g/dl (> 1,25 mmol/l) pe lună, doza de Silapo trebuie redusă cu aproximativ 25-50%. Dacă valoarea hemoglobinei depăşeşte 12 g/dl (7,5 mmol/l), tratamentul trebuie întrerupt până la scăderea acesteia la 12 g/dl (7,5 mmol/l) sau sub această valoare, iar apoi tratamentul cu Silapo se reinstituie la o dozăcu 25% mai mică decât doza anterioară.

Pacienţi care urmează a fi supuşi unei intervenţii chirurgicale încadraţi în programe de predonare de sânge autolog

Silapo se administrează pe cale intravenoasă.

În momentul donării sângelui, Silapo este administrat la sfârşitului procedurii de donare.

Pacienţilor cu anemie uşoară (valoarea hematocritului cuprinsă între 33 şi 39%), care necesită o cantitate de ≥ 4 unităţi de sânge predonat, trebuie să li se administreze Silapo în doză de 600 UI/kg de 2 ori pe săptămână timp de 3 săptămâni înainte de intervenţia chirurgicală.

Tuturor pacienţilor cărora li se administrează Silapo trebuie să li se administreze pe tot parcursul tratamentului suplimente adecvate de fier (de exemplu: 200 mg fier elemental administrat zilnic pe cale orală). Suplimentarea fierului trebuie iniţiată cât mai curând posibil, chiar cu câteva săptămâni înainte de iniţierea recoltării de sânge autolog, pentru a se realiza rezerve mari de fier înainte de începerea tratamentului cu Silapo.

Mod de administrare

Injectare intravenoasă Doza trebuie injectată lent pe o durată de cel puţin 1-5 minute, în funcţie de doza totală. La pacienţii hemodializaţi doza se poate administra în bolus în timpul şedinţei de dializă, printr-o cale adecvată de acces venos din cateterul de dializă. Alternativ, injecţia poate fi administrată la sfârşitul şedinţei de dializă prin acul fistulei, urmată de o spălare cu 10 ml soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) pentru a asigura o curăţire a tubului şi a garanta penetrarea medicamentului în circulaţie.

În cazul pacienţilor care reacţionează la tratament prin simptome pseudo-gripale, este preferabilă o injectare mai lentă.

Silapo nu trebuie administrat prin perfuzie intravenoasă. Silapo nu trebuie amestecat cu alte medicamente (vezi pct. 6.2).

Injectare subcutanată
În general, nu trebuie depăşit volumul maxim de 1 ml per loc de injectare. În cazul volumelor mai mari, se aleg mai multe locuri de injectare.

Injectarea se face la nivelul membrelor sau peretelui abdominal anterior. La pacienţii cu insuficienţă renală cronică, Silapo nu trebuie administrat subcutanat, ci pe cale intravenoasă (vezi pct. 4.4 – Pacienţi cu insuficienţă renală cronică).

4.3 Contraindicaţii

− Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi. − Nu trebuie administrat Silapo sau orice alt tip de eritropoietină la pacienţii care dezvoltă aplazia

pură a celulelor roşii (APCR) ulterior tratamentului cu orice tip de eritropoietină (vezi pct. 4.4). − Hipertensiune arterială inadecvat controlată terapeutic. − În cazul indicaţiei de “creştere a disponibilului de sânge autolog”: infarct miocardic sau accident

vascular cerebral în luna precedentă tratamentului, angină pectorală instabilă sau risc crescut de tromboză venoasă profundă, cum este cazul celor cu antecedente de boală tromboembolicăvenoasă.

− Pacienţilor cărora din oricare motiv nu li se poate administra profilaxie antitrombotică adecvată.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Informaţii generale

Tensiunea arterială poate creşte în timpul tratamentului cu Silapo, similar tuturor pacienţilor cărora li se administrează tratament cu eritropoietină. Tensiunea arterială trebuie monitorizată îndeaproape şi controlată în mod corespunzător la iniţierea şi în timpul tratamentului cu Silapo, atât în cazul pacienţilor cărora li se administrează tratament cu epoetină pentru prima dată, cât şi la pacienţii cărora li s-a administrat deja acest tratament .Poate fi necesară iniţierea sau intensificarea tratamentului antihipertensiv. Dacă tensiunea arterială nu poate fi controlată, tratamentul cu Silapo trebuie întrerupt.

De asemenea, Silapo trebuie să fie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu antecedente de acces epileptic şi insuficienţă hepatică cronică.

În timpul tratamentului cu Silapo poate să apară o creştere moderată, dependentă de doză, a numărului de trombocite, în intervalul valorilor normale. Aceasta regresează în timpul continuării tratamentului. Se recomandă ca numărul de trombocite să fie monitorizat periodic în timpul primelor 8 săptămâni de tratament.

Toate celelalte cauze ale anemiei (deficit de fier, hemoliză, pierderi de sânge, deficit de vitamina B12 – sau de acid folic) trebuie luate în considerare şi tratate înainte de iniţierea tratamentului şi în timpul tratamentului cu Silapo. În majoritatea cazurilor, concentraţiile feritinei din ser scad simultan cu creşterea în volum a celulelor. Pentru a garanta o reacţie optimă la eritropoietină, trebuie să se asigure depozite corespunzătoare de fier: − suplimentarea orală cu fier, de exemplu 200-300 mg pe zi (100-200 mg/zi pentru pacienţi copii

şi adolescenţi), se recomandă pentru pacienţii cu insuficienţă renală cronică ale căror valori de

feritină în ser sunt sub 100 ng/ml. − substituţia orală cu fier, de exemplu 200-300 mg pe zi, se recomandă pentru toţi pacienţii cu

cancer cu saturarea transferinei sub 20%.

Toţi aceşti factori suplimentari cauzatori ai anemiei trebuie, de asemenea, luaţi în considerare cu atenţie înainte de a se decide creşterea dozei de eritropoietină la pacienţii cu cancer.

Bunele practici în prepararea, conservarea şi utilizarea sângelui trebuie respectate întotdeauna în context perioperativ.

Acest medicament conţine fenilalanină care poate fi dăunătoare pentru persoanele cu fenilcetonurie.

Acest medicament conţine sub 1 mmol sodiu (23 mg) pe doză, adică practic “nu conţine sodiu”.

Pacienţii cu insuficienţă renală cronică

Nu există suficiente date referitoare la imunogenitate în cazul administrării subcutanate de Silapo la pacienţii care prezintă risc de apariţie a aplaziei pure a celulelor roşii (APCR) indusă de anticorpii neutralizanţi de anti-eritropoietină, adică la pacienţii cu anemie renală. Prin urmare, la pacienţii cu anemie renală, medicamentul trebuie să fie administrat pe cale intravenoasă.

La pacienţii cu insuficienţă renală cronică, menţinerea concentraţiilor hemoglobinei nu trebuie sădepăşească limita superioară a concentraţiei ţintă a hemoglobinei recomandată la punctul 4.2. În studiile clinice s-a observat un risc crescut de deces şi evenimente cardiovasculare grave când s-au administrat medicamente stimulatoare ale eritropoiezei (MSE) pentru atingerea unor valori ţintă ale hemoglobinei mai mari de 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Studiile clinice controlate nu au evidenţiat beneficii semnificative care să poată fi atribuite administrării epoetinelor, când concentraţia hemoglobinei este crescută peste valoarea necesară pentru a controla simptomele anemiei şi a evita transfuzia de sânge.

Valorile hemoglobinei trebuie măsurate regulat până când se atinge o valoare stabilă a hemoglobinei, precum şi în mod periodic, ulterior. Rata creşterii concentraţiei de hemoglobină trebuie să fie de aproximativ 1 g/dl (0,62 mmol/l) pe lunăşi nu trebuie să depăşească 2 g/dl (1,25 mmol/l) pe lună, pentru a minimiza riscul apariţiei sau agravării hipertensiunii.

Lipsa de răspuns la terapia cu eritropoietină trebuie să determine o căutare a factorilor cauzali. Aceştia includ: deficitul de fier, acid folic sau vitamina B12; intoxicaţia cu aluminiu; infecţiile intercurente, episoadele inflamatorii sau traumatice; hemoragiile oculte; hemoliza şi fibrozele măduvei osoase de orice etiologie.

S-au semnalat cazuri foarte rare de aplazie pură a celulelor roşii (APCR) indusă de anticorpii neutralizanţi de anti-eritropoietină la pacienţii cu insuficienţă renală cronică cărora li s-a administrat eritropoietină pe cale subcutanată. În cazul pacienţilor la care se manifestă o pierdere bruscă a eficacităţii tratamentului, definită prin scăderea valorii hemoglobinei (cu 1-2 g/dl pe lună), şi care prezintă o necesitate crescută de transfuzii, se va proceda la numărarea reticulocitelor şi investigarea cauzelor tipice ale lipsei de răspuns la tratament (deficit de fier, acid folic sau vitamina B12, intoxicaţie cu aluminiu, infecţii sau inflamaţii, hemoragii şi hemoliză). Dacă nu este identificată nicio cauză din cele menţionate anterior, trebuie luată în considerare o examinare a măduvei osoase pentru diagnosticarea aplaziei pure a celulelor roşii.

În cazul diagnosticării cu aplazie pură a celulelor roşii (APCR), tratamentul cu Silapo trebuie întrerupt imediat şi trebuie efectuate teste în vederea detectării anticorpilor neutralizanţi antieritropoietină. Pacienţii nu trebuie să fie trecuţi pe tratament cu o altă eritropoietină, deoarece anticorpii antieritropoietină reacţionează încrucişat cu alte tipuri de eritropoietină. Trebuie excluse alte cauze ale aplaziei pure cu celule roşii (APCR) şi instituit un tratament adecvat.

Se recomandă monitorizarea regulată a numărului de reticulocite pentru depistarea unei posibile apariţii a lipsei de eficacitate a tratamentului la pacienţii cu insuficienţă renală cronică.

În cazuri izolate a fost observată apariţia hiperkalemiei. La pacienţii cu insuficienţă renală cronică, corecţia anemiei poate duce la creşterea apetitului alimentar şi aportului de potasiu şi proteine. Dozele prescrise pentru dializă trebuie ajustate periodic pentru a menţine ureea, creatinina şi potasiul la valorile dorite. La pacienţii cu insuficienţă renală cronică, nivelul electroliţilor din ser trebuie monitorizat. Dacă se detectează o valoare crescută (sau în creştere) a potasiului în ser, trebuie luată în considerare întreruperea administrării de eritropoietină până la corectarea hiperkaliemiei.

Frecvent, este necesară o creştere a dozei de heparină în timpul hemodializei pe parcursul tratamentului cu eritropoietină, ca rezultat al creşterii în volum a celulelor. Dacăheparinizarea nu este optimă, există posibilitatea ocluziei sistemului de dializă.

Pe baza informaţiilor disponibile până în prezent, corectarea anemiei prin administrarea de eritropoietină la pacienţii adulţi cu insuficienţă renalăcare nu sunt încă supuşi dializei nu accelereazăviteza de agravare a insuficienţei renale.

Pacienţii adulţi cu cancer cu anemie simptomatică trataţi prin chimioterapie

La pacienţii cu cancer trataţi prin chimioterapie, înainte de a decide dacă tratamentul cu Silapo este adecvat (pacienţi care prezintă risc de transfuzare), trebuie luat în considerare intervalul de 2-3 săptămâni între administrarea de eritropoietinăşi apariţia celulelor roşii favorizată de eritropoietină.

Valorile hemoglobinei trebuie monitorizate îndeaproape până când se atinge o valoare stabilă a hemoglobinei, precum şi în mod periodic, ulterior. Dacă rata creşterii concentraţiei de hemoglobinădepăşeşte 2 g/dl (1,25 mmol/l) pe lună sau valoarea hemoglobinei depăşeşte 12 g/dl (7,5 mmol/l), trebuie realizată ajustarea dozei de Silapo, detaliată la pct. 4.2., pentru a minimiza riscul de apariţie a evenimentelor trombotice (vezi pct. 4.2.).

Deoarece la pacienţii cu cancer cărora li se administreazămedicamente eritropoietice (vezi pct. 4.8.) a fost observată o incidenţă crescută a evenimentelor trombotice vasculare (ETV), beneficiile administrării tratamentului cu Silapo trebuie evaluate cu atenţie în comparaţie cu acest risc, în mod special în cazul pacienţilor cu cancer care prezintă un risc crescut de apariţie a evenimentelor trombotice vasculare, cum sunt pacienţii care suferă de obezitate şi cei cu antecedente de ETV (de exemplu: tromboză venoasă profundă sau embolie pulmonară).

Pacienţi adulţi încadraţi într-un program de pre-donare a sângelui autolog

La pacienţii adulţi încadraţi într-un program de pre-donare a sângelui autolog, trebuie respectate toate atenţionările şi precauţiile speciale asociate cu programele de pre-donare a sângelui autolog, în special înlocuirea de rutină a volumului.

Potenţialul de creştere a tumorilor

Epoetinele reprezintă factori de creştere care stimulează în primul rând formarea celulelor roşii ale sângelui (eritrocitelor). Receptorii de eritropoietină pot fi exprimaţi pe suprafaţa unei varietăţi de celule tumorale. Similar tuturor factorilor de creştere, există îngrijorarea privind faptul că epoetinele ar putea stimula creşterea oricărui tip de neoplazie. În câteva studii controlate, nu s-a demonstrat căepoetinele determină îmbunătăţirea supravieţuirii globale sau scăderea riscului de progresie tumoralăla pacienţii cu anemie asociată cu cancer.

Mai multe studii clinice controlate în care au fost administrate epoetine la pacienţi cu diverse tipuri frecvente de tumori, inclusiv cancer scuamos la nivelul capului şi gâtului, cancer pulmonar şi cancer mamar, au evidenţiat o creştere inexplicabilă a mortalităţii.

În studiile clinice controlate, utilizarea epoetinei alfa şi a altor medicamente stimulatoare ale eritropoiezei (MSE) a arătat:

  • timp redus de progresie tumorală la pacienţii cu cancer avansat de cap şi gât supuşi radioterapiei, când aceste medicamente sunt administrate pentru a atinge valori ţintă ale hemoglobinei mai mari de 14 g/dl (8,7 mmol/l),

  • scurtarea supravieţuirii globale şi creşterea cazurilor de deces atribuite progresiei bolii la 4 luni, la pacienţii cu cancer mamar metastatic care au urmat chimioterapie, când aceste medicamente sunt administrate pentru a atinge valori ţintă ale hemoglobinei de 12-14 g/dl (7,5-8,7 mmol/l),

  • risc crescut de deces când aceste medicamente sunt administrate pentru a atinge valori ţintă ale hemoglobinei de 12 g/dl (7,5 mmol/l) la pacienţi cu boală malignă activă, cărora nu li s-a administrat chimioterapie şi nici radioterapie. MSE nu sunt indicate pentru a fi utilizate la această categorie de pacienţi.

Având în vedere cele de mai sus, în unele cazuri clinice, transfuzia de sânge ar trebui să fie tratamentul preferat pentru gestionarea anemiei la pacienţii bolnavi de cancer. Decizia de a administra eritropoietină recombinantă trebuie să se bazeze pe o analiză a riscurilor şi beneficiilor cu participarea fiecărui pacient, care trebuie săţină seama de contextul clinic specific. Factorii care trebuie luaţi în considerare la această analiză includ tipul tumorii şi stadiul ei, gradul de anemie, speranţa de viaţă, mediul în care este tratat pacientul şi preferinţele pacientului (vezi pct. 5.1).

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Nu există dovezi că tratamentul cu eritropoietină influenţeazămetabolizarea altor medicamente.

Totuşi, din moment ce ciclosporina este legată de eritrocite, există o interacţiune potenţială cu alte medicamente. Atunci când eritropoietina este administrată concomitent cu ciclosporina, concentraţiile plasmatice ale ciclosporinei trebuie monitorizate, iar doza de ciclosporină ajustată în funcţie de creşterea valorii hematocritului.

Nu există dovezi care să indice o interacţiune între epoetina alfa şi G-CSF sau GM-CSF cu privire la diferenţierea hematologică sau proliferarea probelor bioptice tumorale in vitro.

4.6 Sarcina şi alăptarea

Nu există studii adecvate şi controlate privind utilizarea la femeile gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3.). Prin urmare, eritropoietina trebuie administrată în timpul sarcinii şi alăptării numai dacă beneficiul potenţial justifică eventualul risc pentru făt.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Silapo nu are nici o influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Silapo este un medicament biologic. Datele obţinute din studiile clinice asupra Silapo se aliniazăprofilului de siguranţă al altor eritropoietine autorizate. Pe baza rezultatelor studiilor clinice efectuate asupra altor eritropoietine autorizate, se anticipează că aproximativ 8% din pacienţii trataţi cu eritropoietină vor prezenta reacţii adverse. Reacţiile adverse apărute în timpul tratamentului cu eritropoietină au fost observate predominant la pacienţii cu insuficienţă renală cronică sau tumori maligne preexistente. Cele mai frecvente reacţii adverse sunt cefaleea şi creşterea în funcţie de doză a tensiunii arteriale. Pot să apară crize hipertensive cu simptome asemănătoare encefalopatiei. O atenţie deosebită trebuie acordată cefaleei bruşte de tip migrenă, ca posibil semnal de avertizare.

Generale
Nu au fost descrise erupţii cutanate nespecifice asociate cu epoetina alfa. În special la începutul tratamentului, pot să apară simptome asemănătoare gripei, cum sunt cefalee, dureri articulare, senzaţie de slăbiciune, ameţeli şi oboseală.

A fost observată trombocitoză, dar apariţia acesteia este foarte rară (vezi pct.4.4).

La pacienţii cărora li se administreazămedicamente eritropoetice au fost raportate evenimente trombotice/vasculare, cum sunt: ischemie miocardică, infarct miocardic, accidente vasculare cerebrale (hemoragie cerebralăşi infarct cerebral), atacuri ischemice tranzitorii, tromboză venoasă profundă, tromboză arterială, emboli pulmonari, anevrisme, tromboză retinianăşi coagulare pe rinichi artificial.

Reacţiile de hipersensibilitate au fost rar raportate la epoetină alfa, incluzând cazuri izolate de edem angioneurotic şi reacţii anafilactice.

Eritroblastopenia mediatăde anticorpi (APSE) a fost raportată după luni până la ani de tratament cu epoetină alfa. La majoritatea acestor pacienţi, s-au observat anticorpi la eritropoetine (vezi pct. 4.3 şi 4.4).

Pacienţi adulţi, copii şi adolescenţi hemodializaţi, pacienţi adulţi care efectueză dializă peritonealăşi pacienţi adulţi cu insuficienţă renală care nu efectuează încă dializă

Cea mai frecventă reacţie adversă apărută în timpul tratamentului cu epoetină alfa este o creştere a tensiunii arteriale dependentă de doză sau agravarea hipertensiunii arteriale existente. Aceste creşteri ale tensiunii arteriale pot fi tratate cu medicamente. În plus, se recomandă monitorizarea tensiunii arteriale, în special la începutul tratamentului. De asemenea, următoarele reacţii au apărut la pacienţi, cu tensiune arterială normală sau scăzută, în mod izolat: crize hipertensive cu simptome asemănătoare encefalopatiei (de exemplu: cefalee sau stare confuzională) şi convulsii generalizate tonico-clonice, care necesită atenţia imediată a unui medic şi terapie medicală intensivă. O atenţie deosebită trebuie acordată cefaleei bruşte de tip migrenă, ca posibil semnal de avertizare.

Pot să apară tromboze de şunt, în special la pacienţii care au tendinţă la hipotensiune arterială sau care prezintă complicaţii la nivelul fistulelor arteriovenoase (de exemplu: stenoze, anevrisme etc). La aceşti pacienţi se recomandă un control prealabil al şuntului şi profilaxia trombozei, de exemplu prin administrarea de acid acetilsalicilic.

Pacienţi adulţi cu cancer şi anemie simptomatică, cărora li se administrează chimioterapie

La pacienţii trataţi cu epoetină alfa poate să apară hipertensiune arterială. În consecinţă, valorile hemoglobinei şi tensiunii arteriale trebuie atent monitorizate.

A fost observată o creştere a incidenţei evenimentelor trombotice vasculare (vezi pct.4.4 şi 4.8 - Generale) la pacienţii cărora li se administrează medicamente eritropoetice.

Pacienţi care urmează a fi supuşi unei intervenţii chirurgicale încadraţi în programe de pre-donare cu sânge autolog

Independent de tratamentul cu eritropoietină, pot apărea evenimente trombotice şi vasculare la pacienţii supuşi intervenţiei chirurgicale cu patologie cardiovasculară de bază după flebotomie repetată. În consecinţă, în cazul acestor pacienţi trebuie efectuată înlocuirea de rutină a volumului sanguin.

4.9 Supradozaj

Limita terapeutică a eritropoietinei este foarte largă. Supradozajul eritropoietinei poate produce efecte care sunt rezultatul amplificării efectelor farmacologice ale hormonului respectiv. Se poate efectua flebotomie în cazul unor nivele de hemoglobină extrem de ridicate. Dacă este necesar, pot fi acordate îngrijiri suplimentare.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: preparate antianemice, eritropoietinăCodul ATC: B03XA01.

Eritropoietina este o glicoproteină care stimulează formarea eritrocitelor din precursorii aflaţi în compartimentul celulelor stem. Ea acţioneazăca un factor stimulator al mitozei şi ca hormon al diferenţierii celulare.

Greutatea moleculară aparentă a eritropoietinei este de 32000 până la 40000 Dalton. Partea proteică a moleculei constituie aproximativ 58% din greutatea moleculară totalăşi constăîn 165 aminoacizi. Cele patru lanţuri de carbohidraţi sunt ataşate prin trei legături N-glicozidice şi o legătură Oglicozidică la proteină. Epoetina zeta este identică în ceea ce priveşte secvenţa de aminoacizi şi compoziţia de carbohidraţi cu eritropoietina umană endogenă izolată din urina pacienţilor anemici.

Eficacitatea biologică a eritropoietinei a fost demonstrată la diferite modele animale, in vivo (şobolani normali şi anemici, şoareci policitemici). După administrare de eritropoietină, au crescut numărul eritrocitelor, reticulocitelor, valorile Hb şi viteza de încorporare a 59Fe.

După incubare cu eritropoietină, in vitro, s-a observat o creştere a încorporării 3H-timidinei în celulele eritroide nucleate din splină (culturi de celule de splină de şoarece). Studiile realizate pe culturi de celule din măduva osoasă umană au indicat faptul că eritropoietina stimulează specific eritropoieza, fără afectarea leucopoiezei. Nu s-au detectat acţiuni citotoxice ale eritropoietinei asupra celulelor măduvei osoase.

Similar altor factori de creştere hematopoietici, in vitro, eritropoietina a dovedit proprietăţi de stimulare asupra celulelor endoteliale umane.

În trei studii controlate cu placebo au fost incluşi 721 pacienţi cu cancer, trataţi prin chimioterapie fărăplatină, dintre care 389 pacienţi cu afecţiuni hematologice maligne (221 cu mieloame multiple, 144 cu limfoame non-hodgkiniene şi 24 cu alte procese maligne hematologice) şi 332 pacienţi cu tumori solide (172 cu cancer de sân, 64 cu tumori ginecologice, 23 cu tumori pulmonare, 22 cu tumoră la nivelul prostatei, 21 cu tumori gastro-intestinale şi 30 pacienţi cu alte tipuri de tumori). În două studii clinice de mare amploare de tip deschis au fost incluşi 2697 pacienţi cu cancer trataţi prin chimioterapie fără platină, dintre care 1895 cu tumori solide (683 cu cancer la sân, 260 cu tumori pulmonare, 174 cu tumori genitale, 300 cu tumori gastro-intestinale şi 478 pacienţi cu alte tipuri de tumori) şi 802 pacienţi cu afecţiuni hematologice maligne.

Într-un studiu dublu-orb, prospectiv, randomizat, controlat cu placebo, efectuat la 375 pacienţi anemici cu diverse tumori maligne non-mieloide, trataţi prin chimioterapie fără platină, s-a constatat o reducere semnificativă a sechelelor rămase în urma anemiei (de exemplu: oboseală, energie scăzutăşi reducerea activităţii), măsurate folosindu-se următoarele instrumente şi scale: scala generală de evaluare funcţională a tratamentului pentru cancer - anemie (FACT-An), scala FACT-An de severitate a oboselii şi scala analogă liniară pentru cancer (CLAS). Două alte studii randomizate, controlate cu placebo, de dimensiuni mai mici, nu au reuşit să evidenţieze o îmbunătăţire semnificativă a parametrilor calităţii vieţii pe scala EORTC-QLQ-C30, respectiv scala CLAS.

Eritropoietina este un factor de creştere care stimulează în principal producţia hematiilor. Receptorii pentru eritropoietină pot fi exprimaţi pe suprafaţa unei varietăţi de celule tumorale.

Supravieţuirea şi progresia tumorii au fost studiate în cinci studii clinice mari, controlate, care au inclus un număr total de 2833 pacienţi; dintre acestea, patru au fost studii de tip dublu-orb controlate cu placebo şi unul a fost un studiu cu design deschis. Studiile au inclus fie pacienţi cărora le fusese administrată chimioterapie (două studii clinice), fie au utilizat populaţii de pacienţi la care medicamentele care stimuleazăeritropoieza nu sunt indicate: anemie la pacienţii cu cancer cărora nu li se administrează chimioterapie şi pacienţi cu cancer de cap şi gât supuşi radioterapiei. În două studii clinice, concentraţia ţintă a hemoglobinei a fost > 13 g/dl; în celelalte trei studii clinice, concentraţia ţintă a hemoglobinei a fost de 12-14 g/dl. În studiul de tip deschis, nu au existat diferenţe privind supravieţuirea globală între pacienţii cărora li s-a administrat eritropoetină umană recombinantăşi grupurile de control. În cele patru studii controlate cu placebo, indicele de risc pentru supravieţuirea globală s-a situat în intervalul 1,25 şi 2,47 în favoarea grupurilor de control. Aceste studii au prezentat

o creştere consecventă, inexplicabilă, semnificativă din punct de vedere statistic, a mortalităţii la pacienţii cu anemie asociată cu diferite forme comune de cancer, cărora li s-a administrat eritropoietină umană recombinantă, în comparaţie cu grupurile de control. În aceste studii clinice, rezultatele privind supravieţuirea globală nu au putut fi explicate în mod satisfăcător prin diferenţele privind incidenţa trombozei şi complicaţiile asociate acesteia, între pacienţii cărora li s-a administrat eritropoietină umană recombinantăşi cei din grupul de control.

S-a efectuat, de asemenea, o analiză sistematică care a implicat peste 9000 pacienţi cu cancer, care au participat în 57 studii clinice. Meta-analiza datelor privind supravieţuirea globală a produs un punct de estimare a riscului relativ de 1,08 în favoarea grupurilor de control (IÎ 95%: 0,99, 1,18; 42 studii clinice şi 8167 pacienţi). S-a observat un risc relativ crescut al evenimentelor tromboembolice (RR 1,67, IÎ 95% 1,35, 2,06, 35 studii clinice şi 6769 pacienţi) la pacienţii cărora li s-a administrat eritropoietină umană recombinantă. Există un risc crescut de evenimente tromboembolice la pacienţii cu cancer cărora li se administrează eritropoietină umană recombinantăşi nu poate fi exclus un impact negativ asupra supravieţuirii globale. Nu este clară măsura în care aceste rezultate pot fi valabile în cazul administrării eritropoietinei umane recombinante în scopul obţinerii unor concentraţii de hemoglobinăsub 13 g/dl la pacienţii cu cancer trataţi prin chimioterapie, deoarece în datele analizate a fost inclus un număr mic de pacienţi cu aceste caracteristici.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Calea intravenoasă

Determinările eritropoietinei după administrarea intravenoasă repetată au relevat un timp de înjumătăţire de aproximativ 4 ore la voluntari sănătoşi şi un timp de înjumătăţire prelungit până la aproximativ 5 ore, la pacienţii cu insuficienţă renală. La copii s-a raportat un timp de înjumătăţire de aproximativ 6 ore.

Calea subcutanată

În urma injectării subcutanate, concentraţiile serice ale eritropoietinei sunt mult mai mici decât cele atinse după injectarea intravenoasă. Aceste concentraţii serice cresc lent şi ating o valoare maximădupă 12-18 ore de la administrare. Această concentraţie maximă este întotdeauna mult mai mică decât cea atinsă în urma administrării intravenoase (aproximativ 1/20 din valoarea respectivă). Nu există acumulare: concentraţiile rămân aceleaşi, chiar dacă sunt măsurate la 24 de ore de la prima injectare sau după 24 de ore de la ultima injectare.

Timpul de înjumătăţire este greu de evaluat pentru administrarea subcutanatăşi este estimat la aproximativ 24 ore. Biodisponibilitatea eritropoietinei injectate subcutanat este mult mai mică decât a celei injectate intravenos, aproximativ 20%.

5.3 Date preclinice de siguranţă

În unele studii preclinice toxicologice efectuate la câini şi şobolani, dar nu şi la maimuţe, tratamentul cu eritropoietină a fost asociat cu fibroza subclinică a măduvei osoase (fibroza măduvei osoase este o complicaţie cunoscută a insuficienţei renale cronice la oameni şi poate fi legată de hiperparatiroidismul secundar sau de factori necunoscuţi). Într-un studiu efectuat la pacienţi hemodializaţi cărora li s-a administrat timp de 3 ani tratament cu eritropoietină nu s-a observat o incidenţă mai mare a fibrozei măduvei osoase comparativ cu un grup de control format din pacienţi dializaţi cărora nu li se administra tratament cu eritropoietină.

Studiile la animale au evidenţiat faptul că eritropoietina produce scăderea în greutate a fetusului, întârzieri ale osificării şi o creştere a mortalităţii fetale atunci când este administrată în doze săptămânale de aproximativ 20 de ori mai mari decât dozele săptămânale recomandate pentru oameni. Aceste modificări sunt interpretate ca fiind secundare creşterii reduse în greutate a mamei.

În testele de mutagenitate pe culturi de celule bacteriene şi de mamifere şi într-un test in vivo pe micronuclei la şoarece nu s-au evidenţiat modificări în urma administrării de eritropoietină. Nu s-au realizat studii de carcinogenitate pe termen lung. În literatura de specialitate există rapoarte contradictorii în ceea ce priveşte atribuirea unui rol major al eritropoietinei în proliferarea tumorilor. Aceste rapoarte se bazează pe cercetări in vitro efectuate pe mostre de tumoră umană, dar au o semnificaţie clinică incertă.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Fosfat disodic dihidrat Dihidrogenfosfat de sodiu dihidrat Clorură de sodiu Clorură de calciu dihidrat Polisorbat 20 GlicinăLeucinăIzoleucinăTreoninăAcid glutamic Fenilalanină

Apă pentru preparate injectabile Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului) Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului)

6.2 Incompatibilităţi

În absenţa studiilor privind compatibilitatea, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la frigider (2°C - 8°C). A nu se congela. A se păstra seringa preumplută în cutie pentru a fi protejată de lumină. Pentru utilizarea în ambulator, pacientul poate scoate medicamentul de la frigider şi îl poate păstra latemperatura camerei (sub 25°C), timp de o singură perioadă de maxim 3 zile.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Seringă preumplută din sticlă tip I prevăzută cu ac de injectare din oţel şi opritor pentru piston cu înveliş protector din PTFE (teflon).

Fiecare seringă preumplută conţine 1,0 ml soluţie injectabilă. Cutie cu 1 sau 6 seringi preumplute.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Instrucţiuni de manipulare pentru Silapo:

  1. Scoateţi o seringă din cutie şi verificaţi dacă soluţia este limpede, incolorăşi fără particule vizibile.

  2. Îndepărtaţi capacul protector al acului şi eliminaţi aerul din seringăşi ac ţinând seringa vertical şi împingând uşor pistonul în sus.

  3. Seringa este acum gata de utilizare. Silapo nu trebuie utilizat dacă:

  • sigiliul blisterului este rupt sau blisterul este deteriorat în vreun fel

  • lichidul este colorat sau se pot vedea particule care plutesc în el

  • din seringa preumplută s-a scurs lichid sau se observă condensare în interiorul blisterului sigilat

  • medicamentul a fost congelat accidentalAcest medicament este destinat unei singure utilizări. A nu se agita. Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 D-61118 Bad Vilbel Germania

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/07/432/015 EU/1/07/432/016

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

18/12/2007

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Silapo 20000 UI/0,5 ml soluţie injectabilă în seringă preumplută

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂŞI CANTITATIVĂ

1 seringă preumplută cu 0,5 ml soluţie injectabilă conţine 20000 unităţi internaţionale (UI) epoetinăzeta* (eritropoietină umană recombinantă). Soluţia conţine 40000 UI epoetină zeta/ml.

*Eritropoietină umană recombinantă produsă prin tehnologie ADN recombinant pe linii de celule ovariene de hamster chinezesc (OHC).

Excipient:

Fiecare seringă preumplută conţine 0,25 mg fenilalanină.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Soluţie injectabilă în seringă preumplută. Soluţie limpede, incoloră.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

−-Tratamentul anemiei simptomatice asociate cu insuficienţa renală cronică (IRC) la pacienţi adulţi, adolescenţi şi copii:

  1. oTratamentul anemiei asociate cu insuficienţă renală cronică la pacienţi adulţi, copii şi adolescenţi supuşi hemodializei şi la pacienţi adulţi supuşi dializei peritoneale (vezi pct. 4.4).

  2. oTratamentul anemiei simptomatice severe de etiologie renală la pacienţi adulţi cu insuficienţă renală care nu sunt încă supuşi dializei (vezi pct. 4.4).

−Tratamentul anemiei şi reducerea nevoilor transfuzionale la pacienţi adulţi trataţi prin chimioterapie pentru tumori solide, limfoame maligne sau mieloame multiple, şi care prezintărisc la primirea transfuziei, după cum indică starea generală a pacientului (de exemplu: statusul cardiovascular, anemia preexistentă la începutul tratamentului prin chimioterapie).

−Silapo poate fi folosit pentru creşterea disponibilului de sânge autolog la pacienţii încadraţi întrun program de pre-donare. Decizia utilizării în această indicaţie trebuie cântărităşi în funcţie de riscul raportat de evenimente tromboembolice. Tratamentul trebuie administrat numai pacienţilor cu anemie moderată (fără deficit de fier) dacă procedurile de conservare a sângelui nu sunt disponibile sau sunt insuficiente atunci când intervenţiile chirurgicale elective majore planificate necesită volume mari de sânge (4 sau mai multe unităţi de sânge pentru femei sau 5 sau mai multe unităţi pentru bărbaţi).

4.2 Doze şi mod de administrare

Tratamentul cu Silapo trebuie să fie iniţiat sub supravegherea unui medic cu experienţă în abordarea terapeutică a pacienţilor cu indicaţiile menţionate mai sus.

Tratamentul anemiei simptomatice la pacienţi adulţi, adolescenţi şi copii cu insuficienţă renală

cronică

La pacienţii cu insuficienţă renală cronică, medicamentul se administrează pe cale intravenoasă (vezi pct. 4.4).

Concentraţia ţintă a hemoglobinei este cuprinsă între 10 şi 12 g/dl (6,2–7,5 mmol/l), cu excepţia copiilor şi adolescenţilor la care concentraţia hemoglobinei trebuie să fie cuprinsă între 9,5 şi 11 g/dl (5,9–6,8 mmol/l). Nu trebuie depăşită limita superioară a concentraţiei-ţintă a hemoglobinei.

Simptomele de anemie şi sechelele acesteia pot varia în funcţie de vârstă, sex şi complicaţiile generale ale bolii; se impune evaluarea, de către medic, a evoluţiei clinice şi stării fiecărui pacient. Silapo trebuie administrat pe cale intravenoasă pentru a creşte concentraţia hemoglobinei până la valori care să nu depăşească 12 g/dl (7,5 mmol/l). Datorită variabilităţii intra-individuale, se pot observa ocazional valori ale hemoglobinei individuale care depăşesc sau sunt inferioare valorilor dorite ale hemoglobinei pentru un anumit pacient. Variabilitatea valorilor hemoglobinei trebuie controlată prin ajustarea dozei, luând în considerare un interval ţintăal hemoglobinei cuprins între 10 g/dl (6,2 mmol/l) şi 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Trebuie evitată menţinerea pentru o periodă lungă de timp a concentraţiei hemoglobinei peste 12 g/dl; sunt descrise mai jos ghidurile pentru ajustarea corespunzătoare a dozei când se observă valori ale hemoglobinei mai mari de 12 g/dl (7,5 mmol/l). Trebuie evitată o creştere a hemoglobinemiei mai mare de 2 g/dl (1,25 mmol/l) pe o perioadă de patru săptămâni. Dacă acest lucru se întâmplă, trebuie efectuată ajustarea corectăa dozelor, aşa cum se recomandă.

Pacienţii trebuie atent monitorizaţi pentru a se asigura că se utilizeazăcea mai mică doză aprobată de Silapo pentru a se obţine controlul adecvat al simptomelor anemiei.

La pacienţii cu insuficienţă renală cronicăşi boală cardiacă ischemică manifestăclinic sau insuficienţăcardiacă congestivă, concentraţia de hemoglobină pe durata fazei de întreţinere trebuie să nu depăşească limita superioară a concentraţiei-ţintă a hemoglobinei.

Pacienţi adulţi supuşi hemodializei Tratamentul se efectuează în două etape:

  1. Faza de corecţie: 50 UI/kg de 3 ori pe săptămână pe cale intravenoasă. Când este necesar, ajustări ale dozei trebuie să se facăîn etape de minimum patru săptămâni. În fiecare etapă, creşterile sau reducerile dozei trebuie să fie de 25 UI/kg de 3 ori pe săptămână.

  2. Faza de întreţinere: doza trebuie ajustată pentru a menţine valoarea ţintă a hemoglobinei (Hb): Hb între 10 şi 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Doza săptămânală totală recomandată este între 75 şi 300 UI/kg pe cale intravenoasă.

Datele clinice disponibile sugerează faptul că pacienţii cu valoare iniţială foarte mică de hemoglobină(< 6 g/dl sau < 3,75 mmol/l) pot necesita doze mai mari de întreţinere decât pacienţii cu anemie mai puţin severă (Hb > 8 g/dl sau > 5 mmol/l).

Pacienţi copii şi adolescenţi supuşi hemodializei Tratamentul se efectuează în două etape:

  1. Faza de corecţie: 50 UI/kg, de 3 ori pe săptămână, pe cale intravenoasă. Când este necesar, ajustări ale dozei trebuie să se facă în etape de 25 UI/kg de 3 ori pe săptămână, la intervale de minimum 4 săptămâni, până la atingerea obiectivului terapeutic dorit.

  2. Faza de întreţinere: doza trebuie ajustată pentru a menţine valoarea ţintăa hemoglobinei (Hb): Hb între 9,5 şi 11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l).

În general, copiii şi adolescenţi cu greutate corporală sub 30 kg necesită doze mai mari de întreţinere decât copiii cu greutate corporală peste 30 kg şi adulţii. Următoarele doze de întreţinere au fost observate în studii clinice după 6 luni de tratament.

Doză (UI/kg de 3 ori pe săptămână)
Greutate (kg) Doza mediană Doza obişnuită de întreţinere
< 10 100 75-150
10-30 75 60-150
> 30 33 30-100

Datele clinice disponibile sugerează faptul că pacienţii cu valoare iniţială foarte mică de hemoglobină(< 6,8 g/dl sau < 4,25 mmol/l) pot necesita doze mai mari de întreţinere decât pacienţii a căror valoare iniţială de hemoglobină este mai mare ( > 6,8 g/dl sau > 4,25 mmol/l).

Pacienţi adulţi supuşi dializei peritoneale Tratamentul se efectuează în două etape:

  1. Faza de corecţie: doză iniţială de 50 UI/kg de 2 ori pe săptămână pe cale intravenoasă.

  2. Faza de întreţinere: doza trebuie ajustată pentru a menţine valoarea ţintăa hemoglobinei (Hb): Hb între 10 şi 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Doza de întreţinere între 25 şi 50 UI/kg de 2 ori pe săptămână în 2 doze egale.

Pacienţi adulţi cu insuficienţă renală care nu sunt încă supuşi dializei

Tratamentul se efectuează în două etape:

  1. Faza de corecţie: doză iniţială de 50 UI/kg de 3 ori pe săptămână pe cale intravenoasă, urmatădacă este necesar de o creştere a dozei cu 25 UI/kg de 3 ori pe săptămână, până la atingerea obiectivului terapeutic dorit (această creştere trebuie făcutăîn etape la intervale de minimum patru săptămâni).

  2. Faza de întreţinere: doza trebuie ajustată pentru a menţine valoarea ţintăa hemoglobinei (Hb): Hb între 10 şi 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Doza de întreţinere între 17 şi 33 UI/kg de 3 ori pe săptămână pe cale intravenoasă.

Doza maximă trebuie să nu depăşească 200 UI/kg de 3 ori pe săptămână.

Tratamentul pacienţilor cu anemie indusă de chimioterapie

Silapo trebuie administratăpe cale subcutanată la pacienţii cu anemie (de exemplu cu concentraţia hemoglobinei ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l). Simptomele de anemie şi sechelele acesteia pot varia în funcţie de vârstă, sex şi complicaţiile generale ale bolii; se impune evaluarea, de către medic, a evoluţiei clinice şi stării fiecărui pacient.

Datorită variabilităţii intra-individuale, se pot observa ocazional valori ale hemoglobinei individuale care depăşesc sau sunt inferioare valorilor dorite ale hemoglobinei pentru un anumit pacient. Variabilitatea valorilor hemoglobinei trebuie controlată prin ajustarea dozei, luând în considerare un interval ţintăal hemoglobinei cuprins între 10 g/dl (6,2 mmol/l) şi 12 g/dl (7,5 mmol/l). Trebuie evitată menţinerea pentru o perioadă lungă de timp a concentraţiei hemoglobinei peste 12 g/dl (7,5 mmol/l); sunt descrise mai jos ghidurile pentru ajustarea corespunzătoare a dozei când se observăvalori ale hemoglobinei mai mari de 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Pacienţii trebuie atent monitorizaţi pentru a se asigura că se utilizeazăcea mai mică doză aprobată de Silapo pentru a se obţine controlul adecvat al simptomelor anemiei.

Tratamentul cu Silapo trebuie continuat încă o lună după încheierea chimioterapiei.

Doza iniţialăeste de 150 UI/kg, administrată subcutanat de 3 ori pe săptămână. Alternativ, Silapo poate fi administrat subcutanat, sub forma unei singure doze iniţiale de 450 UI/kg o dată pe săptămână.

Dacă, după 4 săptămâni de tratament, valoarea hemoglobinei a crescut cu cel puţin 1 g/dl (0,62 mmol/l) sau numărul de reticulocite a crescut ≥ 40000 celule/µl peste valoarea iniţială, trebuie continuată administrarea dozei stabilite (150 UI/kg de 3 ori pe săptămână sau 450 UI/kg o dată pe săptămână). Dacă valoarea hemoglobinei a crescut < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l), iar numărul de reticulocite a crescut cu < 40000 celule/µl peste valoarea iniţială, doza trebuie mărită la 300 UI/kg de 3 ori pe săptămână. Dacă, după încă 4 săptămâni de tratament la 300 UI/kg de 3 ori pe săptămână, valoarea hemoglobinei a crescut ≥ 1 g/dl (0,62 mmol/l) sau numărul de reticulocite a crescut ≥ 40000 celule/µl, trebuie continuată administrarea unei doze de 300 UI/kg de 3 ori pe săptămână. Totuşi, dacăvaloarea hemoglobinei a crescut < 1 g/dl (0,62 mmol/l), iar numărul de reticulocite a crescut < 40000 celule/µl peste valoarea iniţială, este puţin probabil să apară un răspuns terapeutic şi tratamentul trebuie întrerupt.

Schema de dozaj recomandată este descrisă în următoarea diagramă:

150 UI/kg de 3 ori pe săptămânăsau 450 UI/kg o dată pe săptămână

pentru 4 săptămâni

Creşterea numărului reticulocitelor ≥ 40000/µl Creşterea numărului reticulocitelor < 40000/µl sau creşterea Hb ≥ 1 g/dl şi creşterea Hb < 1 g/dl

Hb ţintă300 UI/kg (între 10 şi 12 g/dl) de 3 ori pe săptămânătimp de 4 săptămâni

Creşterea numărului reticulocitelor ≥ 40000/µl sau creşterea Hb ≥ 1 g/dl

Creşterea numărului reticulocitelor < 40000/µl şi creşterea Hb < 1 g/dl

Oprirea tratamentului

După ce s-a atins obiectivul terapeutic pentru fiecare pacient în parte, doza trebuie redusă cu 25 pânăla 50% pentru a menţine hemoglobina la valoarea respectivă. Trebuie avută în vedere o ajustare treptată adecvată a dozei.

Ajustarea dozei Dacă creşterea valorii hemoglobinei este > 2 g/dl (> 1,25 mmol/l) pe lună, doza de Silapo trebuie redusă cu aproximativ 25-50%. Dacă valoarea hemoglobinei depăşeşte 12 g/dl (7,5 mmol/l), tratamentul trebuie întrerupt până la scăderea acesteia la 12 g/dl (7,5 mmol/l) sau sub această valoare, iar apoi tratamentul cu Silapo se reinstituie la o dozăcu 25% mai mică decât doza anterioară.

Pacienţi care urmează a fi supuşi unei intervenţii chirurgicale încadraţi în programe de predonare de sânge autolog

Silapo se administrează pe cale intravenoasă.

În momentul donării sângelui, Silapo este administrat la sfârşitului procedurii de donare.

Pacienţilor cu anemie uşoară (valoarea hematocritului cuprinsă între 33 şi 39%), care necesită o cantitate de ≥ 4 unităţi de sânge predonat, trebuie să li se administreze Silapo în doză de 600 UI/kg de 2 ori pe săptămână timp de 3 săptămâni înainte de intervenţia chirurgicală.

Tuturor pacienţilor cărora li se administrează Silapo trebuie să li se administreze pe tot parcursul tratamentului suplimente adecvate de fier (de exemplu: 200 mg fier elemental administrat zilnic pe cale orală). Suplimentarea fierului trebuie iniţiată cât mai curând posibil, chiar cu câteva săptămâni înainte de iniţierea recoltării de sânge autolog, pentru a se realiza rezerve mari de fier înainte de începerea tratamentului cu Silapo.

Mod de administrare

Injectare intravenoasă Doza trebuie injectată lent pe o durată de cel puţin 1-5 minute, în funcţie de doza totală. La pacienţii hemodializaţi doza se poate administra în bolus în timpul şedinţei de dializă, printr-o cale adecvată de acces venos din cateterul de dializă. Alternativ, injecţia poate fi administrată la sfârşitul şedinţei de dializă prin acul fistulei, urmată de o spălare cu 10 ml soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) pentru a asigura o curăţire a tubului şi a garanta penetrarea medicamentului în circulaţie.

În cazul pacienţilor care reacţionează la tratament prin simptome pseudo-gripale, este preferabilă o injectare mai lentă.

Silapo nu trebuie administrat prin perfuzie intravenoasă. Silapo nu trebuie amestecat cu alte medicamente (vezi pct. 6.2).

Injectare subcutanată
În general, nu trebuie depăşit volumul maxim de 1 ml per loc de injectare. În cazul volumelor mai mari, se aleg mai multe locuri de injectare.

Injectarea se face la nivelul membrelor sau peretelui abdominal anterior. La pacienţii cu insuficienţă renală cronică, Silapo nu trebuie administrat subcutanat, ci pe cale intravenoasă (vezi pct. 4.4 – Pacienţi cu insuficienţă renală cronică).

4.3 Contraindicaţii

− Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi. − Nu trebuie administrat Silapo sau orice alt tip de eritropoietină la pacienţii care dezvoltă aplazia

pură a celulelor roşii (APCR) ulterior tratamentului cu orice tip de eritropoietină (vezi pct. 4.4). − Hipertensiune arterială inadecvat controlată terapeutic. − În cazul indicaţiei de “creştere a disponibilului de sânge autolog”: infarct miocardic sau accident

vascular cerebral în luna precedentă tratamentului, angină pectorală instabilă sau risc crescut de

tromboză venoasă profundă, cum este cazul celor cu antecedente de boală tromboembolică

venoasă. − Pacienţilor cărora din oricare motiv nu li se poate administra profilaxie antitrombotică adecvată.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Informaţii generale

Tensiunea arterială poate creşte în timpul tratamentului cu Silapo, similar tuturor pacienţilor cărora li se administrează tratament cu eritropoietină. Tensiunea arterială trebuie monitorizată îndeaproape şi controlată în mod corespunzător la iniţierea şi în timpul tratamentului cu Silapo, atât în cazul pacienţilor cărora li se administrează tratament cu epoetină pentru prima dată, cât şi la pacienţii cărora li s-a administrat deja acest tratament .Poate fi necesară iniţierea sau intensificarea tratamentului antihipertensiv. Dacă tensiunea arterială nu poate fi controlată, tratamentul cu Silapo trebuie întrerupt.

De asemenea, Silapo trebuie să fie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu antecedente de acces epileptic şi insuficienţă hepatică cronică.

În timpul tratamentului cu Silapo poate să apară o creştere moderată, dependentă de doză, a numărului de trombocite, în intervalul valorilor normale. Aceasta regresează în timpul continuării tratamentului. Se recomandă ca numărul de trombocite să fie monitorizat periodic în timpul primelor 8 săptămâni de tratament.

Toate celelalte cauze ale anemiei (deficit de fier, hemoliză, pierderi de sânge, deficit de vitamina B12 – sau de acid folic) trebuie luate în considerare şi tratate înainte de iniţierea tratamentului şi în timpul tratamentului cu Silapo. În majoritatea cazurilor, concentraţiile feritinei din ser scad simultan cu creşterea în volum a celulelor. Pentru a garanta o reacţie optimă la eritropoietină, trebuie să se asigure depozite corespunzătoare de fier: − suplimentarea orală cu fier, de exemplu 200-300 mg pe zi (100-200 mg/zi pentru pacienţi copii

şi adolescenţi), se recomandă pentru pacienţii cu insuficienţă renală cronică ale căror valori de

feritină în ser sunt sub 100 ng/ml. − substituţia orală cu fier, de exemplu 200-300 mg pe zi, se recomandă pentru toţi pacienţii cu

cancer cu saturarea transferinei sub 20%.

Toţi aceşti factori suplimentari cauzatori ai anemiei trebuie, de asemenea, luaţi în considerare cu atenţie înainte de a se decide creşterea dozei de eritropoietină la pacienţii cu cancer.

Bunele practici în prepararea, conservarea şi utilizarea sângelui trebuie respectate întotdeauna în context perioperativ.

Acest medicament conţine fenilalanină care poate fi dăunătoare pentru persoanele cu fenilcetonurie.

Acest medicament conţine sub 1 mmol sodiu (23 mg) pe doză, adică practic “nu conţine sodiu”.

Pacienţii cu insuficienţă renală cronică

Nu există suficiente date referitoare la imunogenitate în cazul administrării subcutanate de Silapo la pacienţii care prezintă risc de apariţie a aplaziei pure a celulelor roşii (APCR) indusă de anticorpii neutralizanţi de anti-eritropoietină, adică la pacienţii cu anemie renală. Prin urmare, la pacienţii cu anemie renală, medicamentul trebuie să fie administrat pe cale intravenoasă.

La pacienţii cu insuficienţă renală cronică, menţinerea concentraţiilor hemoglobinei nu trebuie sădepăşească limita superioară a concentraţiei ţintă a hemoglobinei recomandată la punctul 4.2. În studiile clinice s-a observat un risc crescut de deces şi evenimente cardiovasculare grave când s-au administrat medicamente stimulatoare ale eritropoiezei (MSE) pentru atingerea unor valori ţintă ale hemoglobinei mai mari de 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Studiile clinice controlate nu au evidenţiat beneficii semnificative care să poată fi atribuite administrării epoetinelor, când concentraţia hemoglobinei este crescută peste valoarea necesară pentru a controla simptomele anemiei şi a evita transfuzia de sânge.

Valorile hemoglobinei trebuie măsurate regulat până când se atinge o valoare stabilă a hemoglobinei, precum şi în mod periodic, ulterior. Rata creşterii concentraţiei de hemoglobină trebuie să fie de aproximativ 1 g/dl (0,62 mmol/l) pe lunăşi nu trebuie să depăşească 2 g/dl (1,25 mmol/l) pe lună, pentru a minimiza riscul apariţiei sau agravării hipertensiunii.

Lipsa de răspuns la terapia cu eritropoietină trebuie să determine o căutare a factorilor cauzali. Aceştia includ: deficitul de fier, acid folic sau vitamina B12; intoxicaţia cu aluminiu; infecţiile intercurente, episoadele inflamatorii sau traumatice; hemoragiile oculte; hemoliza şi fibrozele măduvei osoase de orice etiologie.

S-au semnalat cazuri foarte rare de aplazie pură a celulelor roşii (APCR) indusă de anticorpii neutralizanţi de anti-eritropoietină la pacienţii cu insuficienţă renală cronică cărora li s-a administrat eritropoietină pe cale subcutanată. În cazul pacienţilor la care se manifestă o pierdere bruscă a eficacităţii tratamentului, definită prin scăderea valorii hemoglobinei (cu 1-2 g/dl pe lună), şi care prezintă o necesitate crescută de transfuzii, se va proceda la numărarea reticulocitelor şi investigarea cauzelor tipice ale lipsei de răspuns la tratament (deficit de fier, acid folic sau vitamina B12, intoxicaţie cu aluminiu, infecţii sau inflamaţii, hemoragii şi hemoliză). Dacă nu este identificată nicio cauză din cele menţionate anterior, trebuie luată în considerare o examinare a măduvei osoase pentru diagnosticarea aplaziei pure a celulelor roşii.

În cazul diagnosticării cu aplazie pură a celulelor roşii (APCR), tratamentul cu Silapo trebuie întrerupt imediat şi trebuie efectuate teste în vederea detectării anticorpilor neutralizanţi antieritropoietină. Pacienţii nu trebuie să fie trecuţi pe tratament cu o altă eritropoietină, deoarece anticorpii antieritropoietină reacţionează încrucişat cu alte tipuri de eritropoietină. Trebuie excluse alte cauze ale aplaziei pure cu celule roşii (APCR) şi instituit un tratament adecvat.

Se recomandă monitorizarea regulată a numărului de reticulocite pentru depistarea unei posibile apariţii a lipsei de eficacitate a tratamentului la pacienţii cu insuficienţă renală cronică.

În cazuri izolate a fost observată apariţia hiperkalemiei. La pacienţii cu insuficienţă renală cronică, corecţia anemiei poate duce la creşterea apetitului alimentar şi aportului de potasiu şi proteine. Dozele prescrise pentru dializă trebuie ajustate periodic pentru a menţine ureea, creatinina şi potasiul la valorile dorite. La pacienţii cu insuficienţă renală cronică, nivelul electroliţilor din ser trebuie monitorizat. Dacă se detectează o valoare crescută (sau în creştere) a potasiului în ser, trebuie luată în considerare întreruperea administrării de eritropoietină până la corectarea hiperkaliemiei.

Frecvent, este necesară o creştere a dozei de heparină în timpul hemodializei pe parcursul tratamentului cu eritropoietină, ca rezultat al creşterii în volum a celulelor. Dacăheparinizarea nu este optimă, există posibilitatea ocluziei sistemului de dializă.

Pe baza informaţiilor disponibile până în prezent, corectarea anemiei prin administrarea de eritropoietină la pacienţii adulţi cu insuficienţă renalăcare nu sunt încă supuşi dializei nu accelereazăviteza de agravare a insuficienţei renale.

Pacienţii adulţi cu cancer cu anemie simptomatică trataţi prin chimioterapie

La pacienţii cu cancer trataţi prin chimioterapie, înainte de a decide dacă tratamentul cu Silapo este adecvat (pacienţi care prezintă risc de transfuzare), trebuie luat în considerare intervalul de 2-3 săptămâni între administrarea de eritropoietinăşi apariţia celulelor roşii favorizată de eritropoietină.

Valorile hemoglobinei trebuie monitorizate îndeaproape până când se atinge o valoare stabilă a hemoglobinei, precum şi în mod periodic, ulterior. Dacă rata creşterii concentraţiei de hemoglobinădepăşeşte 2 g/dl (1,25 mmol/l) pe lună sau valoarea hemoglobinei depăşeşte 12 g/dl (7,5 mmol/l), trebuie realizată ajustarea dozei de Silapo, detaliată la pct. 4.2., pentru a minimiza riscul de apariţie a evenimentelor trombotice (vezi pct. 4.2.).

Deoarece la pacienţii cu cancer cărora li se administreazămedicamente eritropoietice (vezi pct. 4.8.) a fost observată o incidenţă crescută a evenimentelor trombotice vasculare (ETV), beneficiile administrării tratamentului cu Silapo trebuie evaluate cu atenţie în comparaţie cu acest risc, în mod special în cazul pacienţilor cu cancer care prezintă un risc crescut de apariţie a evenimentelor trombotice vasculare, cum sunt pacienţii care suferă de obezitate şi cei cu antecedente de ETV (de exemplu: tromboză venoasă profundă sau embolie pulmonară).

Pacienţi adulţi încadraţi într-un program de pre-donare a sângelui autolog

La pacienţii adulţi încadraţi într-un program de pre-donare a sângelui autolog, trebuie respectate toate atenţionările şi precauţiile speciale asociate cu programele de pre-donare a sângelui autolog, în special înlocuirea de rutină a volumului.

Potenţialul de creştere a tumorilor

Epoetinele reprezintă factori de creştere care stimulează în primul rând formarea celulelor roşii ale sângelui (eritrocitelor). Receptorii de eritropoietină pot fi exprimaţi pe suprafaţa unei varietăţi de celule tumorale. Similar tuturor factorilor de creştere, există îngrijorarea privind faptul că epoetinele ar putea stimula creşterea oricărui tip de neoplazie. În câteva studii controlate, nu s-a demonstrat căepoetinele determină îmbunătăţirea supravieţuirii globale sau scăderea riscului de progresie tumoralăla pacienţii cu anemie asociată cu cancer.

Mai multe studii clinice controlate în care au fost administrate epoetine la pacienţi cu diverse tipuri frecvente de tumori, inclusiv cancer scuamos la nivelul capului şi gâtului, cancer pulmonar şi cancer mamar, au evidenţiat o creştere inexplicabilă a mortalităţii.

În studiile clinice controlate, utilizarea epoetinei alfa şi a altor medicamente stimulatoare ale eritropoiezei (MSE) a arătat:

  • timp redus de progresie tumorală la pacienţii cu cancer avansat de cap şi gât supuşi radioterapiei, când aceste medicamente sunt administrate pentru a atinge valori ţintă ale hemoglobinei mai mari de 14 g/dl (8,7 mmol/l),

  • scurtarea supravieţuirii globale şi creşterea cazurilor de deces atribuite progresiei bolii la 4 luni, la pacienţii cu cancer mamar metastatic care au urmat chimioterapie, când aceste medicamente sunt administrate pentru a atinge valori ţintă ale hemoglobinei de 12-14 g/dl (7,5-8,7 mmol/l),

  • risc crescut de deces când aceste medicamente sunt administrate pentru a atinge valori ţintă ale hemoglobinei de 12 g/dl (7,5 mmol/l) la pacienţi cu boală malignă activă, cărora nu li s-a administrat chimioterapie şi nici radioterapie. MSE nu sunt indicate pentru a fi utilizate la această categorie de pacienţi.

Având în vedere cele de mai sus, în unele cazuri clinice, transfuzia de sânge ar trebui să fie tratamentul preferat pentru gestionarea anemiei la pacienţii bolnavi de cancer. Decizia de a administra eritropoietină recombinantă trebuie să se bazeze pe o analiză a riscurilor şi beneficiilor cu participarea fiecărui pacient, care trebuie săţină seama de contextul clinic specific. Factorii care trebuie luaţi în considerare la această analiză includ tipul tumorii şi stadiul ei, gradul de anemie, speranţa de viaţă, mediul în care este tratat pacientul şi preferinţele pacientului (vezi pct. 5.1).

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Nu există dovezi că tratamentul cu eritropoietină influenţeazămetabolizarea altor medicamente.

Totuşi, din moment ce ciclosporina este legată de eritrocite, există o interacţiune potenţială cu alte medicamente. Atunci când eritropoietina este administrată concomitent cu ciclosporina, concentraţiile plasmatice ale ciclosporinei trebuie monitorizate, iar doza de ciclosporină ajustată în funcţie de creşterea valorii hematocritului.

Nu există dovezi care să indice o interacţiune între epoetina alfa şi G-CSF sau GM-CSF cu privire la diferenţierea hematologică sau proliferarea probelor bioptice tumorale in vitro.

4.6 Sarcina şi alăptarea

Nu există studii adecvate şi controlate privind utilizarea la femeile gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3.). Prin urmare, eritropoietina trebuie administrată în timpul sarcinii şi alăptării numai dacă beneficiul potenţial justifică eventualul risc pentru făt.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Silapo nu are nici o influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Silapo este un medicament biologic. Datele obţinute din studiile clinice asupra Silapo se aliniazăprofilului de siguranţă al altor eritropoietine autorizate. Pe baza rezultatelor studiilor clinice efectuate asupra altor eritropoietine autorizate, se anticipează că aproximativ 8% din pacienţii trataţi cu eritropoietină vor prezenta reacţii adverse. Reacţiile adverse apărute în timpul tratamentului cu eritropoietină au fost observate predominant la pacienţii cu insuficienţă renală cronică sau tumori maligne preexistente. Cele mai frecvente reacţii adverse sunt cefaleea şi creşterea în funcţie de doză a tensiunii arteriale. Pot să apară crize hipertensive cu simptome asemănătoare encefalopatiei. O atenţie deosebită trebuie acordată cefaleei bruşte de tip migrenă, ca posibil semnal de avertizare.

Generale
Nu au fost descrise erupţii cutanate nespecifice asociate cu epoetina alfa. În special la începutul tratamentului, pot să apară simptome asemănătoare gripei, cum sunt cefalee, dureri articulare, senzaţie de slăbiciune, ameţeli şi oboseală.

A fost observată trombocitoză, dar apariţia acesteia este foarte rară (vezi pct.4.4).

La pacienţii cărora li se administreazămedicamente eritropoetice au fost raportate evenimente trombotice/vasculare, cum sunt: ischemie miocardică, infarct miocardic, accidente vasculare cerebrale (hemoragie cerebralăşi infarct cerebral), atacuri ischemice tranzitorii, tromboză venoasă profundă, tromboză arterială, emboli pulmonari, anevrisme, tromboză retinianăşi coagulare pe rinichi artificial.

Reacţiile de hipersensibilitate au fost rar raportate la epoetină alfa, incluzând cazuri izolate de edem angioneurotic şi reacţii anafilactice.

Eritroblastopenia mediatăde anticorpi (APSE) a fost raportată după luni până la ani de tratament cu epoetină alfa. La majoritatea acestor pacienţi, s-au observat anticorpi la eritropoetine (vezi pct. 4.3 şi 4.4).

Pacienţi adulţi, copii şi adolescenţi hemodializaţi, pacienţi adulţi care efectueză dializă peritonealăşi pacienţi adulţi cu insuficienţă renală care nu efectuează încă dializă

Cea mai frecventă reacţie adversă apărută în timpul tratamentului cu epoetină alfa este o creştere a tensiunii arteriale dependentă de doză sau agravarea hipertensiunii arteriale existente. Aceste creşteri ale tensiunii arteriale pot fi tratate cu medicamente. În plus, se recomandă monitorizarea tensiunii arteriale, în special la începutul tratamentului. De asemenea, următoarele reacţii au apărut la pacienţi, cu tensiune arterială normală sau scăzută, în mod izolat: crize hipertensive cu simptome asemănătoare encefalopatiei (de exemplu: cefalee sau stare confuzională) şi convulsii generalizate tonico-clonice, care necesită atenţia imediată a unui medic şi terapie medicală intensivă. O atenţie deosebită trebuie acordată cefaleei bruşte de tip migrenă, ca posibil semnal de avertizare.

Pot să apară tromboze de şunt, în special la pacienţii care au tendinţă la hipotensiune arterială sau care prezintă complicaţii la nivelul fistulelor arteriovenoase (de exemplu: stenoze, anevrisme etc). La aceşti pacienţi se recomandă un control prealabil al şuntului şi profilaxia trombozei, de exemplu prin administrarea de acid acetilsalicilic.

Pacienţi adulţi cu cancer şi anemie simptomatică, cărora li se administrează chimioterapie

La pacienţii trataţi cu epoetină alfa poate să apară hipertensiune arterială. În consecinţă, valorile hemoglobinei şi tensiunii arteriale trebuie atent monitorizate.

A fost observată o creştere a incidenţei evenimentelor trombotice vasculare (vezi pct.4.4 şi 4.8 - Generale) la pacienţii cărora li se administrează medicamente eritropoetice.

Pacienţi care urmează a fi supuşi unei intervenţii chirurgicale încadraţi în programe de pre-donare cu sânge autolog

Independent de tratamentul cu eritropoietină, pot apărea evenimente trombotice şi vasculare la pacienţii supuşi intervenţiei chirurgicale cu patologie cardiovasculară de bază după flebotomie repetată. În consecinţă, în cazul acestor pacienţi trebuie efectuată înlocuirea de rutină a volumului sanguin.

4.9 Supradozaj

Limita terapeutică a eritropoietinei este foarte largă. Supradozajul eritropoietinei poate produce efecte care sunt rezultatul amplificării efectelor farmacologice ale hormonului respectiv. Se poate efectua flebotomie în cazul unor nivele de hemoglobină extrem de ridicate. Dacă este necesar, pot fi acordate îngrijiri suplimentare.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: preparate antianemice, eritropoietinăCodul ATC: B03XA01.

Eritropoietina este o glicoproteină care stimulează formarea eritrocitelor din precursorii aflaţi în compartimentul celulelor stem. Ea acţioneazăca un factor stimulator al mitozei şi ca hormon al diferenţierii celulare.

Greutatea moleculară aparentă a eritropoietinei este de 32000 până la 40000 Dalton. Partea proteică a moleculei constituie aproximativ 58% din greutatea moleculară totalăşi constăîn 165 aminoacizi. Cele patru lanţuri de carbohidraţi sunt ataşate prin trei legături N-glicozidice şi o legătură Oglicozidică la proteină. Epoetina zeta este identică în ceea ce priveşte secvenţa de aminoacizi şi compoziţia de carbohidraţi cu eritropoietina umană endogenă izolată din urina pacienţilor anemici.

Eficacitatea biologică a eritropoietinei a fost demonstrată la diferite modele animale, in vivo (şobolani normali şi anemici, şoareci policitemici). După administrare de eritropoietină, au crescut numărul eritrocitelor, reticulocitelor, valorile Hb şi viteza de încorporare a 59Fe.

După incubare cu eritropoietină, in vitro, s-a observat o creştere a încorporării 3H-timidinei în celulele eritroide nucleate din splină (culturi de celule de splină de şoarece). Studiile realizate pe culturi de celule din măduva osoasă umană au indicat faptul că eritropoietina stimulează specific eritropoieza, fără afectarea leucopoiezei. Nu s-au detectat acţiuni citotoxice ale eritropoietinei asupra celulelor măduvei osoase.

Similar altor factori de creştere hematopoietici, in vitro, eritropoietina a dovedit proprietăţi de stimulare asupra celulelor endoteliale umane.

În trei studii controlate cu placebo au fost incluşi 721 pacienţi cu cancer, trataţi prin chimioterapie fărăplatină, dintre care 389 pacienţi cu afecţiuni hematologice maligne (221 cu mieloame multiple, 144 cu limfoame non-hodgkiniene şi 24 cu alte procese maligne hematologice) şi 332 pacienţi cu tumori solide (172 cu cancer de sân, 64 cu tumori ginecologice, 23 cu tumori pulmonare, 22 cu tumoră la nivelul prostatei, 21 cu tumori gastro-intestinale şi 30 pacienţi cu alte tipuri de tumori). În două studii clinice de mare amploare de tip deschis au fost incluşi 2697 pacienţi cu cancer trataţi prin chimioterapie fără platină, dintre care 1895 cu tumori solide (683 cu cancer la sân, 260 cu tumori pulmonare, 174 cu tumori genitale, 300 cu tumori gastro-intestinale şi 478 pacienţi cu alte tipuri de tumori) şi 802 pacienţi cu afecţiuni hematologice maligne.

Într-un studiu dublu-orb, prospectiv, randomizat, controlat cu placebo, efectuat la 375 pacienţi anemici cu diverse tumori maligne non-mieloide, trataţi prin chimioterapie fără platină, s-a constatat o reducere semnificativă a sechelelor rămase în urma anemiei (de exemplu: oboseală, energie scăzutăşi reducerea activităţii), măsurate folosindu-se următoarele instrumente şi scale: scala generală de evaluare funcţională a tratamentului pentru cancer - anemie (FACT-An), scala FACT-An de severitate a oboselii şi scala analogă liniară pentru cancer (CLAS). Două alte studii randomizate, controlate cu placebo, de dimensiuni mai mici, nu au reuşit să evidenţieze o îmbunătăţire semnificativă a parametrilor calităţii vieţii pe scala EORTC-QLQ-C30, respectiv scala CLAS.

Eritropoietina este un factor de creştere care stimulează în principal producţia hematiilor. Receptorii pentru eritropoietină pot fi exprimaţi pe suprafaţa unei varietăţi de celule tumorale.

Supravieţuirea şi progresia tumorii au fost studiate în cinci studii clinice mari, controlate, care au inclus un număr total de 2833 pacienţi; dintre acestea, patru au fost studii de tip dublu-orb controlate cu placebo şi unul a fost un studiu cu design deschis. Studiile au inclus fie pacienţi cărora le fusese administrată chimioterapie (două studii clinice), fie au utilizat populaţii de pacienţi la care medicamentele care stimuleazăeritropoieza nu sunt indicate: anemie la pacienţii cu cancer cărora nu li se administrează chimioterapie şi pacienţi cu cancer de cap şi gât supuşi radioterapiei. În două studii clinice, concentraţia ţintă a hemoglobinei a fost > 13 g/dl; în celelalte trei studii clinice, concentraţia ţintă a hemoglobinei a fost de 12-14 g/dl. În studiul de tip deschis, nu au existat diferenţe privind supravieţuirea globală între pacienţii cărora li s-a administrat eritropoetină umană recombinantăşi grupurile de control. În cele patru studii controlate cu placebo, indicele de risc pentru supravieţuirea globală s-a situat în intervalul 1,25 şi 2,47 în favoarea grupurilor de control. Aceste studii au prezentat

o creştere consecventă, inexplicabilă, semnificativă din punct de vedere statistic, a mortalităţii la pacienţii cu anemie asociată cu diferite forme comune de cancer, cărora li s-a administrat eritropoietină umană recombinantă, în comparaţie cu grupurile de control. În aceste studii clinice, rezultatele privind supravieţuirea globală nu au putut fi explicate în mod satisfăcător prin diferenţele privind incidenţa trombozei şi complicaţiile asociate acesteia, între pacienţii cărora li s-a administrat eritropoietină umană recombinantăşi cei din grupul de control.

S-a efectuat, de asemenea, o analiză sistematică care a implicat peste 9000 pacienţi cu cancer, care au participat în 57 studii clinice. Meta-analiza datelor privind supravieţuirea globală a produs un punct de estimare a riscului relativ de 1,08 în favoarea grupurilor de control (IÎ 95%: 0,99, 1,18; 42 studii clinice şi 8167 pacienţi). S-a observat un risc relativ crescut al evenimentelor tromboembolice (RR 1,67, IÎ 95% 1,35, 2,06, 35 studii clinice şi 6769 pacienţi) la pacienţii cărora li s-a administrat eritropoietină umană recombinantă. Există un risc crescut de evenimente tromboembolice la pacienţii cu cancer cărora li se administrează eritropoietină umană recombinantăşi nu poate fi exclus un impact negativ asupra supravieţuirii globale. Nu este clară măsura în care aceste rezultate pot fi valabile în cazul administrării eritropoietinei umane recombinante în scopul obţinerii unor concentraţii de hemoglobinăsub 13 g/dl la pacienţii cu cancer trataţi prin chimioterapie, deoarece în datele analizate a fost inclus un număr mic de pacienţi cu aceste caracteristici.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Calea intravenoasă

Determinările eritropoietinei după administrarea intravenoasă repetată au relevat un timp de înjumătăţire de aproximativ 4 ore la voluntari sănătoşi şi un timp de înjumătăţire prelungit până la aproximativ 5 ore, la pacienţii cu insuficienţă renală. La copii s-a raportat un timp de înjumătăţire de aproximativ 6 ore.

Calea subcutanată

În urma injectării subcutanate, concentraţiile serice ale eritropoietinei sunt mult mai mici decât cele atinse după injectarea intravenoasă. Aceste concentraţii serice cresc lent şi ating o valoare maximădupă 12-18 ore de la administrare. Această concentraţie maximă este întotdeauna mult mai mică decât cea atinsă în urma administrării intravenoase (aproximativ 1/20 din valoarea respectivă). Nu există acumulare: concentraţiile rămân aceleaşi, chiar dacă sunt măsurate la 24 de ore de la prima injectare sau după 24 de ore de la ultima injectare.

Timpul de înjumătăţire este greu de evaluat pentru administrarea subcutanatăşi este estimat la aproximativ 24 ore. Biodisponibilitatea eritropoietinei injectate subcutanat este mult mai mică decât a celei injectate intravenos, aproximativ 20%.

5.3 Date preclinice de siguranţă

În unele studii preclinice toxicologice efectuate la câini şi şobolani, dar nu şi la maimuţe, tratamentul cu eritropoietină a fost asociat cu fibroza subclinică a măduvei osoase (fibroza măduvei osoase este o complicaţie cunoscută a insuficienţei renale cronice la oameni şi poate fi legată de hiperparatiroidismul secundar sau de factori necunoscuţi). Într-un studiu efectuat la pacienţi hemodializaţi cărora li s-a administrat timp de 3 ani tratament cu eritropoietină nu s-a observat o incidenţă mai mare a fibrozei măduvei osoase comparativ cu un grup de control format din pacienţi dializaţi cărora nu li se administra tratament cu eritropoietină.

Studiile la animale au evidenţiat faptul că eritropoietina produce scăderea în greutate a fetusului, întârzieri ale osificării şi o creştere a mortalităţii fetale atunci când este administrată în doze săptămânale de aproximativ 20 de ori mai mari decât dozele săptămânale recomandate pentru oameni. Aceste modificări sunt interpretate ca fiind secundare creşterii reduse în greutate a mamei.

În testele de mutagenitate pe culturi de celule bacteriene şi de mamifere şi într-un test in vivo pe micronuclei la şoarece nu s-au evidenţiat modificări în urma administrării de eritropoietină. Nu s-au realizat studii de carcinogenitate pe termen lung. În literatura de specialitate există rapoarte contradictorii în ceea ce priveşte atribuirea unui rol major al eritropoietinei în proliferarea tumorilor. Aceste rapoarte se bazează pe cercetări in vitro efectuate pe mostre de tumoră umană, dar au o semnificaţie clinică incertă.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Fosfat disodic dihidrat Dihidrogenfosfat de sodiu dihidrat Clorură de sodiu Clorură de calciu dihidrat Polisorbat 20 GlicinăLeucinăIzoleucinăTreoninăAcid glutamic Fenilalanină

Apă pentru preparate injectabile Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului) Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului)

6.2 Incompatibilităţi

În absenţa studiilor privind compatibilitatea, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la frigider (2°C - 8°C). A nu se congela. A se păstra seringa preumplută în cutie pentru a fi protejată de lumină. Pentru utilizarea în ambulator, pacientul poate scoate medicamentul de la frigider şi îl poate păstra latemperatura camerei (sub 25°C), timp de o singură perioadă de maxim 3 zile.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Seringă preumplută din sticlă tip I prevăzută cu ac de injectare din oţel şi opritor pentru piston cu înveliş protector din PTFE (teflon). Fiecare seringă preumplută conţine 0,5 ml soluţie injectabilă. Cutie cu 1 sau 4 seringi preumplute. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Instrucţiuni de manipulare pentru Silapo:

  1. Scoateţi o seringă din cutie şi verificaţi dacă soluţia este limpede, incolorăşi fără particule vizibile.

  2. Îndepărtaţi capacul protector al acului şi eliminaţi aerul din seringăşi ac ţinând seringa vertical şi împingând uşor pistonul în sus.

  3. Seringa este acum gata de utilizare. Silapo nu trebuie utilizat dacă:

  • sigiliul blisterului este rupt sau blisterul este deteriorat în vreun fel

  • lichidul este colorat sau se pot vedea particule care plutesc în el

  • din seringa preumplută s-a scurs lichid sau se observă condensare în interiorul blisterului sigilat

  • medicamentul a fost congelat accidentalAcest medicament este destinat unei singure utilizări. A nu se agita. Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 D-61118 Bad Vilbel Germania

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/07/432/017 EU/1/07/432/020

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

18/12/2007

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Silapo 30000 UI/0,75 ml soluţie injectabilă în seringă preumplută

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂŞI CANTITATIVĂ

1 seringă preumplută cu 0,75 ml soluţie injectabilă conţine 30000 unităţi internaţionale (UI) epoetinăzeta* (eritropoietină umană recombinantă). Soluţia conţine 40000 UI epoetină zeta/ml.

*Eritropoietină umană recombinantă produsă prin tehnologie ADN recombinant pe linii de celule ovariene de hamster chinezesc (OHC).

Excipient:

Fiecare seringă preumplută conţine 0,38 mg fenilalanină.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Soluţie injectabilă în seringă preumplută. Soluţie limpede, incoloră.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

−-Tratamentul anemiei simptomatice asociate cu insuficienţa renală cronică (IRC) la pacienţi adulţi, adolescenţi şi copii:

  1. oTratamentul anemiei asociate cu insuficienţă renală cronică la pacienţi adulţi, copii şi adolescenţi supuşi hemodializei şi la pacienţi adulţi supuşi dializei peritoneale (vezi pct. 4.4).

  2. oTratamentul anemiei simptomatice severe de etiologie renală la pacienţi adulţi cu insuficienţă renală care nu sunt încă supuşi dializei (vezi pct. 4.4).

−Tratamentul anemiei şi reducerea nevoilor transfuzionale la pacienţi adulţi trataţi prin chimioterapie pentru tumori solide, limfoame maligne sau mieloame multiple, şi care prezintărisc la primirea transfuziei, după cum indică starea generală a pacientului (de exemplu: statusul cardiovascular, anemia preexistentă la începutul tratamentului prin chimioterapie).

−Silapo poate fi folosit pentru creşterea disponibilului de sânge autolog la pacienţii încadraţi întrun program de pre-donare. Decizia utilizării în această indicaţie trebuie cântărităşi în funcţie de riscul raportat de evenimente tromboembolice. Tratamentul trebuie administrat numai pacienţilor cu anemie moderată (fără deficit de fier) dacă procedurile de conservare a sângelui nu sunt disponibile sau sunt insuficiente atunci când intervenţiile chirurgicale elective majore planificate necesită volume mari de sânge (4 sau mai multe unităţi de sânge pentru femei sau 5 sau mai multe unităţi pentru bărbaţi).

4.2 Doze şi mod de administrare

Tratamentul cu Silapo trebuie să fie iniţiat sub supravegherea unui medic cu experienţă în abordarea terapeutică a pacienţilor cu indicaţiile menţionate mai sus.

Tratamentul anemiei simptomatice la pacienţi adulţi, adolescenţi şi copii cu insuficienţă renală

cronică

La pacienţii cu insuficienţă renală cronică, medicamentul se administrează pe cale intravenoasă (vezi pct. 4.4).

Concentraţia ţintă a hemoglobinei este cuprinsă între 10 şi 12 g/dl (6,2–7,5 mmol/l), cu excepţia copiilor şi adolescenţilor la care concentraţia hemoglobinei trebuie să fie cuprinsă între 9,5 şi 11 g/dl (5,9–6,8 mmol/l). Nu trebuie depăşită limita superioară a concentraţiei-ţintă a hemoglobinei.

Simptomele de anemie şi sechelele acesteia pot varia în funcţie de vârstă, sex şi complicaţiile generale ale bolii; se impune evaluarea, de către medic, a evoluţiei clinice şi stării fiecărui pacient. Silapo trebuie administrat pe cale intravenoasă pentru a creşte concentraţia hemoglobinei până la valori care să nu depăşească 12 g/dl (7,5 mmol/l). Datorită variabilităţii intra-individuale, se pot observa ocazional valori ale hemoglobinei individuale care depăşesc sau sunt inferioare valorilor dorite ale hemoglobinei pentru un anumit pacient. Variabilitatea valorilor hemoglobinei trebuie controlată prin ajustarea dozei, luând în considerare un interval ţintăal hemoglobinei cuprins între 10 g/dl (6,2 mmol/l) şi 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Trebuie evitată menţinerea pentru o periodă lungă de timp a concentraţiei hemoglobinei peste 12 g/dl; sunt descrise mai jos ghidurile pentru ajustarea corespunzătoare a dozei când se observă valori ale hemoglobinei mai mari de 12 g/dl (7,5 mmol/l). Trebuie evitată o creştere a hemoglobinemiei mai mare de 2 g/dl (1,25 mmol/l) pe o perioadă de patru săptămâni. Dacă acest lucru se întâmplă, trebuie efectuată ajustarea corectăa dozelor, aşa cum se recomandă.

Pacienţii trebuie atent monitorizaţi pentru a se asigura că se utilizeazăcea mai mică doză aprobată de Silapo pentru a se obţine controlul adecvat al simptomelor anemiei.

La pacienţii cu insuficienţă renală cronicăşi boală cardiacă ischemică manifestăclinic sau insuficienţăcardiacă congestivă, concentraţia de hemoglobină pe durata fazei de întreţinere trebuie să nu depăşească limita superioară a concentraţiei-ţintă a hemoglobinei.

Pacienţi adulţi supuşi hemodializei Tratamentul se efectuează în două etape:

  1. Faza de corecţie: 50 UI/kg de 3 ori pe săptămână pe cale intravenoasă. Când este necesar, ajustări ale dozei trebuie să se facăîn etape de minimum patru săptămâni. În fiecare etapă, creşterile sau reducerile dozei trebuie să fie de 25 UI/kg de 3 ori pe săptămână.

  2. Faza de întreţinere: doza trebuie ajustată pentru a menţine valoarea ţintă a hemoglobinei (Hb): Hb între 10 şi 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Doza săptămânală totală recomandată este între 75 şi 300 UI/kg pe cale intravenoasă.

Datele clinice disponibile sugerează faptul că pacienţii cu valoare iniţială foarte mică de hemoglobină(< 6 g/dl sau < 3,75 mmol/l) pot necesita doze mai mari de întreţinere decât pacienţii cu anemie mai puţin severă (Hb > 8 g/dl sau > 5 mmol/l).

Pacienţi copii şi adolescenţi supuşi hemodializei Tratamentul se efectuează în două etape:

  1. Faza de corecţie: 50 UI/kg, de 3 ori pe săptămână, pe cale intravenoasă. Când este necesar, ajustări ale dozei trebuie să se facă în etape de 25 UI/kg de 3 ori pe săptămână, la intervale de minimum 4 săptămâni, până la atingerea obiectivului terapeutic dorit.

  2. Faza de întreţinere: doza trebuie ajustată pentru a menţine valoarea ţintăa hemoglobinei (Hb): Hb între 9,5 şi 11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l).

În general, copiii şi adolescenţi cu greutate corporală sub 30 kg necesită doze mai mari de întreţinere decât copiii cu greutate corporală peste 30 kg şi adulţii. Următoarele doze de întreţinere au fost observate în studii clinice după 6 luni de tratament.

Doză (UI/kg de 3 ori pe săptămână)
Greutate (kg) Doza mediană Doza obişnuită de întreţinere
< 10 100 75-150
10-30 75 60-150
> 30 33 30-100

Datele clinice disponibile sugerează faptul că pacienţii cu valoare iniţială foarte mică de hemoglobină(< 6,8 g/dl sau < 4,25 mmol/l) pot necesita doze mai mari de întreţinere decât pacienţii a căror valoare iniţială de hemoglobină este mai mare ( > 6,8 g/dl sau > 4,25 mmol/l).

Pacienţi adulţi supuşi dializei peritoneale Tratamentul se efectuează în două etape:

  1. Faza de corecţie: doză iniţială de 50 UI/kg de 2 ori pe săptămână pe cale intravenoasă.

  2. Faza de întreţinere: doza trebuie ajustată pentru a menţine valoarea ţintăa hemoglobinei (Hb): Hb între 10 şi 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Doza de întreţinere între 25 şi 50 UI/kg de 2 ori pe săptămână în 2 doze egale.

Pacienţi adulţi cu insuficienţă renală care nu sunt încă supuşi dializei

Tratamentul se efectuează în două etape:

  1. Faza de corecţie: doză iniţială de 50 UI/kg de 3 ori pe săptămână pe cale intravenoasă, urmatădacă este necesar de o creştere a dozei cu 25 UI/kg de 3 ori pe săptămână, până la atingerea obiectivului terapeutic dorit (această creştere trebuie făcutăîn etape la intervale de minimum patru săptămâni).

  2. Faza de întreţinere: doza trebuie ajustată pentru a menţine valoarea ţintăa hemoglobinei (Hb): Hb între 10 şi 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Doza de întreţinere între 17 şi 33 UI/kg de 3 ori pe săptămână pe cale intravenoasă.

Doza maximă trebuie să nu depăşească 200 UI/kg de 3 ori pe săptămână.

Tratamentul pacienţilor cu anemie indusă de chimioterapie

Silapo trebuie administratăpe cale subcutanată la pacienţii cu anemie (de exemplu cu concentraţia hemoglobinei ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l). Simptomele de anemie şi sechelele acesteia pot varia în funcţie de vârstă, sex şi complicaţiile generale ale bolii; se impune evaluarea, de către medic, a evoluţiei clinice şi stării fiecărui pacient.

Datorită variabilităţii intra-individuale, se pot observa ocazional valori ale hemoglobinei individuale care depăşesc sau sunt inferioare valorilor dorite ale hemoglobinei pentru un anumit pacient. Variabilitatea valorilor hemoglobinei trebuie controlată prin ajustarea dozei, luând în considerare un interval ţintăal hemoglobinei cuprins între 10 g/dl (6,2 mmol/l) şi 12 g/dl (7,5 mmol/l). Trebuie evitată menţinerea pentru o perioadă lungă de timp a concentraţiei hemoglobinei peste 12 g/dl (7,5 mmol/l); sunt descrise mai jos ghidurile pentru ajustarea corespunzătoare a dozei când se observăvalori ale hemoglobinei mai mari de 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Pacienţii trebuie atent monitorizaţi pentru a se asigura că se utilizeazăcea mai mică doză aprobată de Silapo pentru a se obţine controlul adecvat al simptomelor anemiei.

Tratamentul cu Silapo trebuie continuat încă o lună după încheierea chimioterapiei.

Doza iniţialăeste de 150 UI/kg, administrată subcutanat de 3 ori pe săptămână. Alternativ, Silapo poate fi administrat subcutanat, sub forma unei singure doze iniţiale de 450 UI/kg o dată pe săptămână.

Dacă, după 4 săptămâni de tratament, valoarea hemoglobinei a crescut cu cel puţin 1 g/dl (0,62 mmol/l) sau numărul de reticulocite a crescut ≥ 40000 celule/µl peste valoarea iniţială, trebuie continuată administrarea dozei stabilite (150 UI/kg de 3 ori pe săptămână sau 450 UI/kg o dată pe săptămână). Dacă valoarea hemoglobinei a crescut < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l), iar numărul de reticulocite a crescut cu < 40000 celule/µl peste valoarea iniţială, doza trebuie mărită la 300 UI/kg de 3 ori pe săptămână. Dacă, după încă 4 săptămâni de tratament la 300 UI/kg de 3 ori pe săptămână, valoarea hemoglobinei a crescut ≥ 1 g/dl (0,62 mmol/l) sau numărul de reticulocite a crescut ≥ 40000 celule/µl, trebuie continuată administrarea unei doze de 300 UI/kg de 3 ori pe săptămână. Totuşi, dacăvaloarea hemoglobinei a crescut < 1 g/dl (0,62 mmol/l), iar numărul de reticulocite a crescut < 40000 celule/µl peste valoarea iniţială, este puţin probabil să apară un răspuns terapeutic şi tratamentul trebuie întrerupt.

Schema de dozaj recomandată este descrisă în următoarea diagramă:

150 UI/kg de 3 ori pe săptămânăsau 450 UI/kg o dată pe săptămână

pentru 4 săptămâni

Creşterea numărului reticulocitelor ≥ 40000/µl Creşterea numărului reticulocitelor < 40000/µl sau creşterea Hb ≥ 1 g/dl şi creşterea Hb < 1 g/dl

Hb ţintă300 UI/kg (între 10 şi 12 g/dl) de 3 ori pe săptămânătimp de 4 săptămâni

Creşterea numărului reticulocitelor ≥ 40000/µl sau creşterea Hb ≥ 1 g/dl

Creşterea numărului reticulocitelor < 40000/µl şi creşterea Hb < 1 g/dl

Oprirea tratamentului

După ce s-a atins obiectivul terapeutic pentru fiecare pacient în parte, doza trebuie redusă cu 25 pânăla 50% pentru a menţine hemoglobina la valoarea respectivă. Trebuie avută în vedere o ajustare treptată adecvată a dozei.

Ajustarea dozei Dacă creşterea valorii hemoglobinei este > 2 g/dl (> 1,25 mmol/l) pe lună, doza de Silapo trebuie redusă cu aproximativ 25-50%. Dacă valoarea hemoglobinei depăşeşte 12 g/dl (7,5 mmol/l), tratamentul trebuie întrerupt până la scăderea acesteia la 12 g/dl (7,5 mmol/l) sau sub această valoare, iar apoi tratamentul cu Silapo se reinstituie la o dozăcu 25% mai mică decât doza anterioară.

Pacienţi care urmează a fi supuşi unei intervenţii chirurgicale încadraţi în programe de predonare de sânge autolog

Silapo se administrează pe cale intravenoasă.

În momentul donării sângelui, Silapo este administrat la sfârşitului procedurii de donare.

Pacienţilor cu anemie uşoară (valoarea hematocritului cuprinsă între 33 şi 39%), care necesită o cantitate de ≥ 4 unităţi de sânge predonat, trebuie să li se administreze Silapo în doză de 600 UI/kg de 2 ori pe săptămână timp de 3 săptămâni înainte de intervenţia chirurgicală.

Tuturor pacienţilor cărora li se administrează Silapo trebuie să li se administreze pe tot parcursul tratamentului suplimente adecvate de fier (de exemplu: 200 mg fier elemental administrat zilnic pe cale orală). Suplimentarea fierului trebuie iniţiată cât mai curând posibil, chiar cu câteva săptămâni înainte de iniţierea recoltării de sânge autolog, pentru a se realiza rezerve mari de fier înainte de începerea tratamentului cu Silapo.

Mod de administrare

Injectare intravenoasă Doza trebuie injectată lent pe o durată de cel puţin 1-5 minute, în funcţie de doza totală. La pacienţii hemodializaţi doza se poate administra în bolus în timpul şedinţei de dializă, printr-o cale adecvată de acces venos din cateterul de dializă. Alternativ, injecţia poate fi administrată la sfârşitul şedinţei de dializă prin acul fistulei, urmată de o spălare cu 10 ml soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) pentru a asigura o curăţire a tubului şi a garanta penetrarea medicamentului în circulaţie.

În cazul pacienţilor care reacţionează la tratament prin simptome pseudo-gripale, este preferabilă o injectare mai lentă.

Silapo nu trebuie administrat prin perfuzie intravenoasă. Silapo nu trebuie amestecat cu alte medicamente (vezi pct. 6.2).

Injectare subcutanată
În general, nu trebuie depăşit volumul maxim de 1 ml per loc de injectare. În cazul volumelor mai mari, se aleg mai multe locuri de injectare.

Injectarea se face la nivelul membrelor sau peretelui abdominal anterior. La pacienţii cu insuficienţă renală cronică, Silapo nu trebuie administrat subcutanat, ci pe cale intravenoasă (vezi pct. 4.4 – Pacienţi cu insuficienţă renală cronică).

4.3 Contraindicaţii

− Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi. − Nu trebuie administrat Silapo sau orice alt tip de eritropoietină la pacienţii care dezvoltă aplazia

pură a celulelor roşii (APCR) ulterior tratamentului cu orice tip de eritropoietină (vezi pct. 4.4). − Hipertensiune arterială inadecvat controlată terapeutic. − În cazul indicaţiei de “creştere a disponibilului de sânge autolog”: infarct miocardic sau accident

vascular cerebral în luna precedentă tratamentului, angină pectorală instabilă sau risc crescut de tromboză venoasă profundă, cum este cazul celor cu antecedente de boală tromboembolicăvenoasă.

− Pacienţilor cărora din oricare motiv nu li se poate administra profilaxie antitrombotică adecvată.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Informaţii generale

Tensiunea arterială poate creşte în timpul tratamentului cu Silapo, similar tuturor pacienţilor cărora li se administrează tratament cu eritropoietină. Tensiunea arterială trebuie monitorizată îndeaproape şi controlată în mod corespunzător la iniţierea şi în timpul tratamentului cu Silapo, atât în cazul pacienţilor cărora li se administrează tratament cu epoetină pentru prima dată, cât şi la pacienţii cărora li s-a administrat deja acest tratament .Poate fi necesară iniţierea sau intensificarea tratamentului antihipertensiv. Dacă tensiunea arterială nu poate fi controlată, tratamentul cu Silapo trebuie întrerupt.

De asemenea, Silapo trebuie să fie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu antecedente de acces epileptic şi insuficienţă hepatică cronică.

În timpul tratamentului cu Silapo poate să apară o creştere moderată, dependentă de doză, a numărului de trombocite, în intervalul valorilor normale. Aceasta regresează în timpul continuării tratamentului. Se recomandă ca numărul de trombocite să fie monitorizat periodic în timpul primelor 8 săptămâni de tratament.

Toate celelalte cauze ale anemiei (deficit de fier, hemoliză, pierderi de sânge, deficit de vitamina B12 – sau de acid folic) trebuie luate în considerare şi tratate înainte de iniţierea tratamentului şi în timpul tratamentului cu Silapo. În majoritatea cazurilor, concentraţiile feritinei din ser scad simultan cu creşterea în volum a celulelor. Pentru a garanta o reacţie optimă la eritropoietină, trebuie să se asigure depozite corespunzătoare de fier: − suplimentarea orală cu fier, de exemplu 200-300 mg pe zi (100-200 mg/zi pentru pacienţi copii

şi adolescenţi), se recomandă pentru pacienţii cu insuficienţă renală cronică ale căror valori de

feritină în ser sunt sub 100 ng/ml. − substituţia orală cu fier, de exemplu 200-300 mg pe zi, se recomandă pentru toţi pacienţii cu

cancer cu saturarea transferinei sub 20%.

Toţi aceşti factori suplimentari cauzatori ai anemiei trebuie, de asemenea, luaţi în considerare cu atenţie înainte de a se decide creşterea dozei de eritropoietină la pacienţii cu cancer.

Bunele practici în prepararea, conservarea şi utilizarea sângelui trebuie respectate întotdeauna în context perioperativ.

Acest medicament conţine fenilalanină care poate fi dăunătoare pentru persoanele cu fenilcetonurie.

Acest medicament conţine sub 1 mmol sodiu (23 mg) pe doză, adică practic “nu conţine sodiu”.

Pacienţii cu insuficienţă renală cronică

Nu există suficiente date referitoare la imunogenitate în cazul administrării subcutanate de Silapo la pacienţii care prezintă risc de apariţie a aplaziei pure a celulelor roşii (APCR) indusă de anticorpii neutralizanţi de anti-eritropoietină, adică la pacienţii cu anemie renală. Prin urmare, la pacienţii cu anemie renală, medicamentul trebuie să fie administrat pe cale intravenoasă.

La pacienţii cu insuficienţă renală cronică, menţinerea concentraţiilor hemoglobinei nu trebuie sădepăşească limita superioară a concentraţiei ţintă a hemoglobinei recomandată la punctul 4.2. În studiile clinice s-a observat un risc crescut de deces şi evenimente cardiovasculare grave când s-au administrat medicamente stimulatoare ale eritropoiezei (MSE) pentru atingerea unor valori ţintă ale hemoglobinei mai mari de 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Studiile clinice controlate nu au evidenţiat beneficii semnificative care să poată fi atribuite administrării epoetinelor, când concentraţia hemoglobinei este crescută peste valoarea necesară pentru a controla simptomele anemiei şi a evita transfuzia de sânge.

Valorile hemoglobinei trebuie măsurate regulat până când se atinge o valoare stabilă a hemoglobinei, precum şi în mod periodic, ulterior. Rata creşterii concentraţiei de hemoglobină trebuie să fie de aproximativ 1 g/dl (0,62 mmol/l) pe lunăşi nu trebuie să depăşească 2 g/dl (1,25 mmol/l) pe lună, pentru a minimiza riscul apariţiei sau agravării hipertensiunii.

Lipsa de răspuns la terapia cu eritropoietină trebuie să determine o căutare a factorilor cauzali. Aceştia includ: deficitul de fier, acid folic sau vitamina B12; intoxicaţia cu aluminiu; infecţiile intercurente, episoadele inflamatorii sau traumatice; hemoragiile oculte; hemoliza şi fibrozele măduvei osoase de orice etiologie.

S-au semnalat cazuri foarte rare de aplazie pură a celulelor roşii (APCR) indusă de anticorpii neutralizanţi de anti-eritropoietină la pacienţii cu insuficienţă renală cronică cărora li s-a administrat eritropoietină pe cale subcutanată. În cazul pacienţilor la care se manifestă o pierdere bruscă a eficacităţii tratamentului, definită prin scăderea valorii hemoglobinei (cu 1-2 g/dl pe lună), şi care prezintă o necesitate crescută de transfuzii, se va proceda la numărarea reticulocitelor şi investigarea cauzelor tipice ale lipsei de răspuns la tratament (deficit de fier, acid folic sau vitamina B12, intoxicaţie cu aluminiu, infecţii sau inflamaţii, hemoragii şi hemoliză). Dacă nu este identificată nicio cauză din cele menţionate anterior, trebuie luată în considerare o examinare a măduvei osoase pentru diagnosticarea aplaziei pure a celulelor roşii.

În cazul diagnosticării cu aplazie pură a celulelor roşii (APCR), tratamentul cu Silapo trebuie întrerupt imediat şi trebuie efectuate teste în vederea detectării anticorpilor neutralizanţi antieritropoietină. Pacienţii nu trebuie să fie trecuţi pe tratament cu o altă eritropoietină, deoarece anticorpii antieritropoietină reacţionează încrucişat cu alte tipuri de eritropoietină. Trebuie excluse alte cauze ale aplaziei pure cu celule roşii (APCR) şi instituit un tratament adecvat.

Se recomandă monitorizarea regulată a numărului de reticulocite pentru depistarea unei posibile apariţii a lipsei de eficacitate a tratamentului la pacienţii cu insuficienţă renală cronică.

În cazuri izolate a fost observată apariţia hiperkalemiei. La pacienţii cu insuficienţă renală cronică, corecţia anemiei poate duce la creşterea apetitului alimentar şi aportului de potasiu şi proteine. Dozele prescrise pentru dializă trebuie ajustate periodic pentru a menţine ureea, creatinina şi potasiul la valorile dorite. La pacienţii cu insuficienţă renală cronică, nivelul electroliţilor din ser trebuie monitorizat. Dacă se detectează o valoare crescută (sau în creştere) a potasiului în ser, trebuie luată în considerare întreruperea administrării de eritropoietină până la corectarea hiperkaliemiei.

Frecvent, este necesară o creştere a dozei de heparină în timpul hemodializei pe parcursul tratamentului cu eritropoietină, ca rezultat al creşterii în volum a celulelor. Dacăheparinizarea nu este optimă, există posibilitatea ocluziei sistemului de dializă.

Pe baza informaţiilor disponibile până în prezent, corectarea anemiei prin administrarea de eritropoietină la pacienţii adulţi cu insuficienţă renalăcare nu sunt încă supuşi dializei nu accelereazăviteza de agravare a insuficienţei renale.

Pacienţii adulţi cu cancer cu anemie simptomatică trataţi prin chimioterapie

La pacienţii cu cancer trataţi prin chimioterapie, înainte de a decide dacă tratamentul cu Silapo este adecvat (pacienţi care prezintă risc de transfuzare), trebuie luat în considerare intervalul de 2-3 săptămâni între administrarea de eritropoietinăşi apariţia celulelor roşii favorizată de eritropoietină.

Valorile hemoglobinei trebuie monitorizate îndeaproape până când se atinge o valoare stabilă a hemoglobinei, precum şi în mod periodic, ulterior. Dacă rata creşterii concentraţiei de hemoglobinădepăşeşte 2 g/dl (1,25 mmol/l) pe lună sau valoarea hemoglobinei depăşeşte 12 g/dl (7,5 mmol/l), trebuie realizată ajustarea dozei de Silapo, detaliată la pct. 4.2., pentru a minimiza riscul de apariţie a evenimentelor trombotice (vezi pct. 4.2.).

Deoarece la pacienţii cu cancer cărora li se administreazămedicamente eritropoietice (vezi pct. 4.8.) a fost observată o incidenţă crescută a evenimentelor trombotice vasculare (ETV), beneficiile administrării tratamentului cu Silapo trebuie evaluate cu atenţie în comparaţie cu acest risc, în mod special în cazul pacienţilor cu cancer care prezintă un risc crescut de apariţie a evenimentelor trombotice vasculare, cum sunt pacienţii care suferă de obezitate şi cei cu antecedente de ETV (de exemplu: tromboză venoasă profundă sau embolie pulmonară).

Pacienţi adulţi încadraţi într-un program de pre-donare a sângelui autolog

La pacienţii adulţi încadraţi într-un program de pre-donare a sângelui autolog, trebuie respectate toate atenţionările şi precauţiile speciale asociate cu programele de pre-donare a sângelui autolog, în special înlocuirea de rutină a volumului.

Potenţialul de creştere a tumorilor

Epoetinele reprezintă factori de creştere care stimulează în primul rând formarea celulelor roşii ale sângelui (eritrocitelor). Receptorii de eritropoietină pot fi exprimaţi pe suprafaţa unei varietăţi de celule tumorale. Similar tuturor factorilor de creştere, există îngrijorarea privind faptul că epoetinele ar putea stimula creşterea oricărui tip de neoplazie. În câteva studii controlate, nu s-a demonstrat căepoetinele determină îmbunătăţirea supravieţuirii globale sau scăderea riscului de progresie tumoralăla pacienţii cu anemie asociată cu cancer.

Mai multe studii clinice controlate în care au fost administrate epoetine la pacienţi cu diverse tipuri frecvente de tumori, inclusiv cancer scuamos la nivelul capului şi gâtului, cancer pulmonar şi cancer mamar, au evidenţiat o creştere inexplicabilă a mortalităţii.

În studiile clinice controlate, utilizarea epoetinei alfa şi a altor medicamente stimulatoare ale eritropoiezei (MSE) a arătat:

  • timp redus de progresie tumorală la pacienţii cu cancer avansat de cap şi gât supuşi radioterapiei, când aceste medicamente sunt administrate pentru a atinge valori ţintă ale hemoglobinei mai mari de 14 g/dl (8,7 mmol/l),

  • scurtarea supravieţuirii globale şi creşterea cazurilor de deces atribuite progresiei bolii la 4 luni, la pacienţii cu cancer mamar metastatic care au urmat chimioterapie, când aceste medicamente sunt administrate pentru a atinge valori ţintă ale hemoglobinei de 12-14 g/dl (7,5-8,7 mmol/l),

  • risc crescut de deces când aceste medicamente sunt administrate pentru a atinge valori ţintă ale hemoglobinei de 12 g/dl (7,5 mmol/l) la pacienţi cu boală malignă activă, cărora nu li s-a administrat chimioterapie şi nici radioterapie. MSE nu sunt indicate pentru a fi utilizate la această categorie de pacienţi.

Având în vedere cele de mai sus, în unele cazuri clinice, transfuzia de sânge ar trebui să fie tratamentul preferat pentru gestionarea anemiei la pacienţii bolnavi de cancer. Decizia de a administra eritropoietină recombinantă trebuie să se bazeze pe o analiză a riscurilor şi beneficiilor cu participarea fiecărui pacient, care trebuie săţină seama de contextul clinic specific. Factorii care trebuie luaţi în considerare la această analiză includ tipul tumorii şi stadiul ei, gradul de anemie, speranţa de viaţă, mediul în care este tratat pacientul şi preferinţele pacientului (vezi pct. 5.1).

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Nu există dovezi că tratamentul cu eritropoietină influenţeazămetabolizarea altor medicamente.

Totuşi, din moment ce ciclosporina este legată de eritrocite, există o interacţiune potenţială cu alte medicamente. Atunci când eritropoietina este administrată concomitent cu ciclosporina, concentraţiile plasmatice ale ciclosporinei trebuie monitorizate, iar doza de ciclosporină ajustată în funcţie de creşterea valorii hematocritului.

Nu există dovezi care să indice o interacţiune între epoetina alfa şi G-CSF sau GM-CSF cu privire la diferenţierea hematologică sau proliferarea probelor bioptice tumorale in vitro.

4.6 Sarcina şi alăptarea

Nu există studii adecvate şi controlate privind utilizarea la femeile gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3.). Prin urmare, eritropoietina trebuie administrată în timpul sarcinii şi alăptării numai dacă beneficiul potenţial justifică eventualul risc pentru făt.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Silapo nu are nici o influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Silapo este un medicament biologic. Datele obţinute din studiile clinice asupra Silapo se aliniazăprofilului de siguranţă al altor eritropoietine autorizate. Pe baza rezultatelor studiilor clinice efectuate asupra altor eritropoietine autorizate, se anticipează că aproximativ 8% din pacienţii trataţi cu eritropoietină vor prezenta reacţii adverse. Reacţiile adverse apărute în timpul tratamentului cu eritropoietină au fost observate predominant la pacienţii cu insuficienţă renală cronică sau tumori maligne preexistente. Cele mai frecvente reacţii adverse sunt cefaleea şi creşterea în funcţie de doză a tensiunii arteriale. Pot să apară crize hipertensive cu simptome asemănătoare encefalopatiei. O atenţie deosebită trebuie acordată cefaleei bruşte de tip migrenă, ca posibil semnal de avertizare.

Generale
Nu au fost descrise erupţii cutanate nespecifice asociate cu epoetina alfa. În special la începutul tratamentului, pot să apară simptome asemănătoare gripei, cum sunt cefalee, dureri articulare, senzaţie de slăbiciune, ameţeli şi oboseală.

A fost observată trombocitoză, dar apariţia acesteia este foarte rară (vezi pct.4.4).

La pacienţii cărora li se administreazămedicamente eritropoetice au fost raportate evenimente trombotice/vasculare, cum sunt: ischemie miocardică, infarct miocardic, accidente vasculare cerebrale (hemoragie cerebralăşi infarct cerebral), atacuri ischemice tranzitorii, tromboză venoasă profundă, tromboză arterială, emboli pulmonari, anevrisme, tromboză retinianăşi coagulare pe rinichi artificial.

Reacţiile de hipersensibilitate au fost rar raportate la epoetină alfa, incluzând cazuri izolate de edem angioneurotic şi reacţii anafilactice.

Eritroblastopenia mediatăde anticorpi (APSE) a fost raportată după luni până la ani de tratament cu epoetină alfa. La majoritatea acestor pacienţi, s-au observat anticorpi la eritropoetine (vezi pct. 4.3 şi 4.4).

Pacienţi adulţi, copii şi adolescenţi hemodializaţi, pacienţi adulţi care efectueză dializă peritonealăşi pacienţi adulţi cu insuficienţă renală care nu efectuează încă dializă

Cea mai frecventă reacţie adversă apărută în timpul tratamentului cu epoetină alfa este o creştere a tensiunii arteriale dependentă de doză sau agravarea hipertensiunii arteriale existente. Aceste creşteri ale tensiunii arteriale pot fi tratate cu medicamente. În plus, se recomandă monitorizarea tensiunii arteriale, în special la începutul tratamentului. De asemenea, următoarele reacţii au apărut la pacienţi, cu tensiune arterială normală sau scăzută, în mod izolat: crize hipertensive cu simptome asemănătoare encefalopatiei (de exemplu: cefalee sau stare confuzională) şi convulsii generalizate tonico-clonice, care necesită atenţia imediată a unui medic şi terapie medicală intensivă. O atenţie deosebită trebuie acordată cefaleei bruşte de tip migrenă, ca posibil semnal de avertizare.

Pot să apară tromboze de şunt, în special la pacienţii care au tendinţă la hipotensiune arterială sau care prezintă complicaţii la nivelul fistulelor arteriovenoase (de exemplu: stenoze, anevrisme etc). La aceşti pacienţi se recomandă un control prealabil al şuntului şi profilaxia trombozei, de exemplu prin administrarea de acid acetilsalicilic.

Pacienţi adulţi cu cancer şi anemie simptomatică, cărora li se administrează chimioterapie

La pacienţii trataţi cu epoetină alfa poate să apară hipertensiune arterială. În consecinţă, valorile hemoglobinei şi tensiunii arteriale trebuie atent monitorizate.

A fost observată o creştere a incidenţei evenimentelor trombotice vasculare (vezi pct.4.4 şi 4.8 - Generale) la pacienţii cărora li se administrează medicamente eritropoetice.

Pacienţi care urmează a fi supuşi unei intervenţii chirurgicale încadraţi în programe de pre-donare cu sânge autolog

Independent de tratamentul cu eritropoietină, pot apărea evenimente trombotice şi vasculare la pacienţii supuşi intervenţiei chirurgicale cu patologie cardiovasculară de bază după flebotomie repetată. În consecinţă, în cazul acestor pacienţi trebuie efectuată înlocuirea de rutină a volumului sanguin.

4.9 Supradozaj

Limita terapeutică a eritropoietinei este foarte largă. Supradozajul eritropoietinei poate produce efecte care sunt rezultatul amplificării efectelor farmacologice ale hormonului respectiv. Se poate efectua flebotomie în cazul unor nivele de hemoglobină extrem de ridicate. Dacă este necesar, pot fi acordate îngrijiri suplimentare.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: preparate antianemice, eritropoietinăCodul ATC: B03XA01.

Eritropoietina este o glicoproteină care stimulează formarea eritrocitelor din precursorii aflaţi în compartimentul celulelor stem. Ea acţioneazăca un factor stimulator al mitozei şi ca hormon al diferenţierii celulare.

Greutatea moleculară aparentă a eritropoietinei este de 32000 până la 40000 Dalton. Partea proteică a moleculei constituie aproximativ 58% din greutatea moleculară totalăşi constăîn 165 aminoacizi. Cele patru lanţuri de carbohidraţi sunt ataşate prin trei legături N-glicozidice şi o legătură Oglicozidică la proteină. Epoetina zeta este identică în ceea ce priveşte secvenţa de aminoacizi şi compoziţia de carbohidraţi cu eritropoietina umană endogenă izolată din urina pacienţilor anemici.

Eficacitatea biologică a eritropoietinei a fost demonstrată la diferite modele animale, in vivo (şobolani normali şi anemici, şoareci policitemici). După administrare de eritropoietină, au crescut numărul eritrocitelor, reticulocitelor, valorile Hb şi viteza de încorporare a 59Fe.

După incubare cu eritropoietină, in vitro, s-a observat o creştere a încorporării 3H-timidinei în celulele eritroide nucleate din splină (culturi de celule de splină de şoarece). Studiile realizate pe culturi de celule din măduva osoasă umană au indicat faptul că eritropoietina stimulează specific eritropoieza, fără afectarea leucopoiezei. Nu s-au detectat acţiuni citotoxice ale eritropoietinei asupra celulelor măduvei osoase.

Similar altor factori de creştere hematopoietici, in vitro, eritropoietina a dovedit proprietăţi de stimulare asupra celulelor endoteliale umane.

În trei studii controlate cu placebo au fost incluşi 721 pacienţi cu cancer, trataţi prin chimioterapie fărăplatină, dintre care 389 pacienţi cu afecţiuni hematologice maligne (221 cu mieloame multiple, 144 cu limfoame non-hodgkiniene şi 24 cu alte procese maligne hematologice) şi 332 pacienţi cu tumori solide (172 cu cancer de sân, 64 cu tumori ginecologice, 23 cu tumori pulmonare, 22 cu tumoră la nivelul prostatei, 21 cu tumori gastro-intestinale şi 30 pacienţi cu alte tipuri de tumori). În două studii clinice de mare amploare de tip deschis au fost incluşi 2697 pacienţi cu cancer trataţi prin chimioterapie fără platină, dintre care 1895 cu tumori solide (683 cu cancer la sân, 260 cu tumori pulmonare, 174 cu tumori genitale, 300 cu tumori gastro-intestinale şi 478 pacienţi cu alte tipuri de tumori) şi 802 pacienţi cu afecţiuni hematologice maligne.

Într-un studiu dublu-orb, prospectiv, randomizat, controlat cu placebo, efectuat la 375 pacienţi anemici cu diverse tumori maligne non-mieloide, trataţi prin chimioterapie fără platină, s-a constatat o reducere semnificativă a sechelelor rămase în urma anemiei (de exemplu: oboseală, energie scăzutăşi reducerea activităţii), măsurate folosindu-se următoarele instrumente şi scale: scala generală de evaluare funcţională a tratamentului pentru cancer - anemie (FACT-An), scala FACT-An de severitate a oboselii şi scala analogă liniară pentru cancer (CLAS). Două alte studii randomizate, controlate cu placebo, de dimensiuni mai mici, nu au reuşit să evidenţieze o îmbunătăţire semnificativă a parametrilor calităţii vieţii pe scala EORTC-QLQ-C30, respectiv scala CLAS.

Eritropoietina este un factor de creştere care stimulează în principal producţia hematiilor. Receptorii pentru eritropoietină pot fi exprimaţi pe suprafaţa unei varietăţi de celule tumorale.

Supravieţuirea şi progresia tumorii au fost studiate în cinci studii clinice mari, controlate, care au inclus un număr total de 2833 pacienţi; dintre acestea, patru au fost studii de tip dublu-orb controlate cu placebo şi unul a fost un studiu cu design deschis. Studiile au inclus fie pacienţi cărora le fusese administrată chimioterapie (două studii clinice), fie au utilizat populaţii de pacienţi la care medicamentele care stimuleazăeritropoieza nu sunt indicate: anemie la pacienţii cu cancer cărora nu li se administrează chimioterapie şi pacienţi cu cancer de cap şi gât supuşi radioterapiei. În două studii clinice, concentraţia ţintă a hemoglobinei a fost > 13 g/dl; în celelalte trei studii clinice, concentraţia ţintă a hemoglobinei a fost de 12-14 g/dl. În studiul de tip deschis, nu au existat diferenţe privind supravieţuirea globală între pacienţii cărora li s-a administrat eritropoetină umană recombinantăşi grupurile de control. În cele patru studii controlate cu placebo, indicele de risc pentru supravieţuirea globală s-a situat în intervalul 1,25 şi 2,47 în favoarea grupurilor de control. Aceste studii au prezentat

o creştere consecventă, inexplicabilă, semnificativă din punct de vedere statistic, a mortalităţii la pacienţii cu anemie asociată cu diferite forme comune de cancer, cărora li s-a administrat eritropoietină umană recombinantă, în comparaţie cu grupurile de control. În aceste studii clinice, rezultatele privind supravieţuirea globală nu au putut fi explicate în mod satisfăcător prin diferenţele privind incidenţa trombozei şi complicaţiile asociate acesteia, între pacienţii cărora li s-a administrat eritropoietină umană recombinantăşi cei din grupul de control.

S-a efectuat, de asemenea, o analiză sistematică care a implicat peste 9000 pacienţi cu cancer, care au participat în 57 studii clinice. Meta-analiza datelor privind supravieţuirea globală a produs un punct de estimare a riscului relativ de 1,08 în favoarea grupurilor de control (IÎ 95%: 0,99, 1,18; 42 studii clinice şi 8167 pacienţi). S-a observat un risc relativ crescut al evenimentelor tromboembolice (RR 1,67, IÎ 95% 1,35, 2,06, 35 studii clinice şi 6769 pacienţi) la pacienţii cărora li s-a administrat eritropoietină umană recombinantă. Există un risc crescut de evenimente tromboembolice la pacienţii cu cancer cărora li se administrează eritropoietină umană recombinantăşi nu poate fi exclus un impact negativ asupra supravieţuirii globale. Nu este clară măsura în care aceste rezultate pot fi valabile în cazul administrării eritropoietinei umane recombinante în scopul obţinerii unor concentraţii de hemoglobinăsub 13 g/dl la pacienţii cu cancer trataţi prin chimioterapie, deoarece în datele analizate a fost inclus un număr mic de pacienţi cu aceste caracteristici.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Calea intravenoasă

Determinările eritropoietinei după administrarea intravenoasă repetată au relevat un timp de înjumătăţire de aproximativ 4 ore la voluntari sănătoşi şi un timp de înjumătăţire prelungit până la aproximativ 5 ore, la pacienţii cu insuficienţă renală. La copii s-a raportat un timp de înjumătăţire de aproximativ 6 ore.

Calea subcutanată

În urma injectării subcutanate, concentraţiile serice ale eritropoietinei sunt mult mai mici decât cele atinse după injectarea intravenoasă. Aceste concentraţii serice cresc lent şi ating o valoare maximădupă 12-18 ore de la administrare. Această concentraţie maximă este întotdeauna mult mai mică decât cea atinsă în urma administrării intravenoase (aproximativ 1/20 din valoarea respectivă). Nu există acumulare: concentraţiile rămân aceleaşi, chiar dacă sunt măsurate la 24 de ore de la prima injectare sau după 24 de ore de la ultima injectare.

Timpul de înjumătăţire este greu de evaluat pentru administrarea subcutanatăşi este estimat la aproximativ 24 ore. Biodisponibilitatea eritropoietinei injectate subcutanat este mult mai mică decât a celei injectate intravenos, aproximativ 20%.

5.3 Date preclinice de siguranţă

În unele studii preclinice toxicologice efectuate la câini şi şobolani, dar nu şi la maimuţe, tratamentul cu eritropoietină a fost asociat cu fibroza subclinică a măduvei osoase (fibroza măduvei osoase este o complicaţie cunoscută a insuficienţei renale cronice la oameni şi poate fi legată de hiperparatiroidismul secundar sau de factori necunoscuţi). Într-un studiu efectuat la pacienţi hemodializaţi cărora li s-a administrat timp de 3 ani tratament cu eritropoietină nu s-a observat o incidenţă mai mare a fibrozei măduvei osoase comparativ cu un grup de control format din pacienţi dializaţi cărora nu li se administra tratament cu eritropoietină.

Studiile la animale au evidenţiat faptul că eritropoietina produce scăderea în greutate a fetusului, întârzieri ale osificării şi o creştere a mortalităţii fetale atunci când este administrată în doze săptămânale de aproximativ 20 de ori mai mari decât dozele săptămânale recomandate pentru oameni. Aceste modificări sunt interpretate ca fiind secundare creşterii reduse în greutate a mamei.

În testele de mutagenitate pe culturi de celule bacteriene şi de mamifere şi într-un test in vivo pe micronuclei la şoarece nu s-au evidenţiat modificări în urma administrării de eritropoietină. Nu s-au realizat studii de carcinogenitate pe termen lung. În literatura de specialitate există rapoarte contradictorii în ceea ce priveşte atribuirea unui rol major al eritropoietinei în proliferarea tumorilor. Aceste rapoarte se bazează pe cercetări in vitro efectuate pe mostre de tumoră umană, dar au o semnificaţie clinică incertă.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Fosfat disodic dihidrat Dihidrogenfosfat de sodiu dihidrat Clorură de sodiu Clorură de calciu dihidrat Polisorbat 20 GlicinăLeucinăIzoleucinăTreoninăAcid glutamic FenilalaninăApă pentru preparate injectabile Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului) Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului)

6.2 Incompatibilităţi

În absenţa studiilor privind compatibilitatea, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la frigider (2°C - 8°C). A nu se congela. A se păstra seringa preumplută în cutie pentru a fi protejată de lumină. Pentru utilizarea în ambulator, pacientul poate scoate medicamentul de la frigider şi îl poate păstra latemperatura camerei (sub 25°C), timp de o singură perioadă de maxim 3 zile.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Seringă preumplută din sticlă tip I prevăzută cu ac de injectare din oţel şi opritor pentru piston cu înveliş protector din PTFE (teflon). Fiecare seringă preumplută conţine 0,75 ml soluţie injectabilă. Cutie cu 1 sau 4 seringi preumplute. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Instrucţiuni de manipulare pentru Silapo:

  1. Scoateţi o seringă din cutie şi verificaţi dacă soluţia este limpede, incolorăşi fără particule vizibile.

  2. Îndepărtaţi capacul protector al acului şi eliminaţi aerul din seringăşi ac ţinând seringa vertical şi împingând uşor pistonul în sus.

  3. Seringa este acum gata de utilizare. Silapo nu trebuie utilizat dacă:

  • sigiliul blisterului este rupt sau blisterul este deteriorat în vreun fel

  • lichidul este colorat sau se pot vedea particule care plutesc în el

  • din seringa preumplută s-a scurs lichid sau se observă condensare în interiorul blisterului sigilat

  • medicamentul a fost congelat accidentalAcest medicament este destinat unei singure utilizări. A nu se agita. Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 D-61118 Bad Vilbel Germania

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/07/432/018 EU/1/07/432/021

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

18/12/2007

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Silapo 40000 UI/1,0 ml soluţie injectabilă în seringă preumplută

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂŞI CANTITATIVĂ

1 seringă preumplută cu 1,0 ml soluţie injectabilă conţine 40000 unităţi internaţionale (UI) epoetinăzeta* (eritropoietină umană recombinantă). Soluţia conţine 40000 UI epoetină zeta/ml.

*Eritropoietină umană recombinantă produsă prin tehnologie ADN recombinant pe linii de celule ovariene de hamster chinezesc (OHC).

Excipient:

Fiecare seringă preumplută conţine 0,50 mg fenilalanină.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Soluţie injectabilă în seringă preumplută. Soluţie limpede, incoloră.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

−-Tratamentul anemiei simptomatice asociate cu insuficienţa renală cronică (IRC) la pacienţi adulţi, adolescenţi şi copii:

  1. oTratamentul anemiei asociate cu insuficienţă renală cronică la pacienţi adulţi, copii şi adolescenţi supuşi hemodializei şi la pacienţi adulţi supuşi dializei peritoneale (vezi pct. 4.4).

  2. oTratamentul anemiei simptomatice severe de etiologie renală la pacienţi adulţi cu insuficienţă renală care nu sunt încă supuşi dializei (vezi pct. 4.4).

−Tratamentul anemiei şi reducerea nevoilor transfuzionale la pacienţi adulţi trataţi prin chimioterapie pentru tumori solide, limfoame maligne sau mieloame multiple, şi care prezintărisc la primirea transfuziei, după cum indică starea generală a pacientului (de exemplu: statusul cardiovascular, anemia preexistentă la începutul tratamentului prin chimioterapie).

−Silapo poate fi folosit pentru creşterea disponibilului de sânge autolog la pacienţii încadraţi întrun program de pre-donare. Decizia utilizării în această indicaţie trebuie cântărităşi în funcţie de riscul raportat de evenimente tromboembolice. Tratamentul trebuie administrat numai pacienţilor cu anemie moderată (fără deficit de fier) dacă procedurile de conservare a sângelui nu sunt disponibile sau sunt insuficiente atunci când intervenţiile chirurgicale elective majore planificate necesită volume mari de sânge (4 sau mai multe unităţi de sânge pentru femei sau 5 sau mai multe unităţi pentru bărbaţi).

4.2 Doze şi mod de administrare

Tratamentul cu Silapo trebuie să fie iniţiat sub supravegherea unui medic cu experienţă în abordarea terapeutică a pacienţilor cu indicaţiile menţionate mai sus.

Tratamentul anemiei simptomatice la pacienţi adulţi, adolescenţi şi copii cu insuficienţă renală

cronică

La pacienţii cu insuficienţă renală cronică, medicamentul se administrează pe cale intravenoasă (vezi pct. 4.4).

Concentraţia ţintă a hemoglobinei este cuprinsă între 10 şi 12 g/dl (6,2–7,5 mmol/l), cu excepţia copiilor şi adolescenţilor la care concentraţia hemoglobinei trebuie să fie cuprinsă între 9,5 şi 11 g/dl (5,9–6,8 mmol/l). Nu trebuie depăşită limita superioară a concentraţiei-ţintă a hemoglobinei.

Simptomele de anemie şi sechelele acesteia pot varia în funcţie de vârstă, sex şi complicaţiile generale ale bolii; se impune evaluarea, de către medic, a evoluţiei clinice şi stării fiecărui pacient. Silapo trebuie administrat pe cale intravenoasă pentru a creşte concentraţia hemoglobinei până la valori care să nu depăşească 12 g/dl (7,5 mmol/l). Datorită variabilităţii intra-individuale, se pot observa ocazional valori ale hemoglobinei individuale care depăşesc sau sunt inferioare valorilor dorite ale hemoglobinei pentru un anumit pacient. Variabilitatea valorilor hemoglobinei trebuie controlată prin ajustarea dozei, luând în considerare un interval ţintăal hemoglobinei cuprins între 10 g/dl (6,2 mmol/l) şi 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Trebuie evitată menţinerea pentru o periodă lungă de timp a concentraţiei hemoglobinei peste 12 g/dl; sunt descrise mai jos ghidurile pentru ajustarea corespunzătoare a dozei când se observă valori ale hemoglobinei mai mari de 12 g/dl (7,5 mmol/l). Trebuie evitată o creştere a hemoglobinemiei mai mare de 2 g/dl (1,25 mmol/l) pe o perioadă de patru săptămâni. Dacă acest lucru se întâmplă, trebuie efectuată ajustarea corectăa dozelor, aşa cum se recomandă.

Pacienţii trebuie atent monitorizaţi pentru a se asigura că se utilizeazăcea mai mică doză aprobată de Silapo pentru a se obţine controlul adecvat al simptomelor anemiei.

La pacienţii cu insuficienţă renală cronicăşi boală cardiacă ischemică manifestăclinic sau insuficienţăcardiacă congestivă, concentraţia de hemoglobină pe durata fazei de întreţinere trebuie să nu depăşească limita superioară a concentraţiei-ţintă a hemoglobinei.

Pacienţi adulţi supuşi hemodializei Tratamentul se efectuează în două etape:

  1. Faza de corecţie: 50 UI/kg de 3 ori pe săptămână pe cale intravenoasă. Când este necesar, ajustări ale dozei trebuie să se facăîn etape de minimum patru săptămâni. În fiecare etapă, creşterile sau reducerile dozei trebuie să fie de 25 UI/kg de 3 ori pe săptămână.

  2. Faza de întreţinere: doza trebuie ajustată pentru a menţine valoarea ţintă a hemoglobinei (Hb): Hb între 10 şi 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Doza săptămânală totală recomandată este între 75 şi 300 UI/kg pe cale intravenoasă.

Datele clinice disponibile sugerează faptul că pacienţii cu valoare iniţială foarte mică de hemoglobină(< 6 g/dl sau < 3,75 mmol/l) pot necesita doze mai mari de întreţinere decât pacienţii cu anemie mai puţin severă (Hb > 8 g/dl sau > 5 mmol/l).

Pacienţi copii şi adolescenţi supuşi hemodializei Tratamentul se efectuează în două etape:

  1. Faza de corecţie: 50 UI/kg, de 3 ori pe săptămână, pe cale intravenoasă. Când este necesar, ajustări ale dozei trebuie să se facă în etape de 25 UI/kg de 3 ori pe săptămână, la intervale de minimum 4 săptămâni, până la atingerea obiectivului terapeutic dorit.

  2. Faza de întreţinere: doza trebuie ajustată pentru a menţine valoarea ţintăa hemoglobinei (Hb): Hb între 9,5 şi 11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l).

În general, copiii şi adolescenţi cu greutate corporală sub 30 kg necesită doze mai mari de întreţinere decât copiii cu greutate corporală peste 30 kg şi adulţii. Următoarele doze de întreţinere au fost observate în studii clinice după 6 luni de tratament.

Doză (UI/kg de 3 ori pe săptămână)
Greutate (kg) Doza mediană Doza obişnuită de întreţinere
< 10 100 75-150
10-30 75 60-150
> 30 33 30-100

Datele clinice disponibile sugerează faptul că pacienţii cu valoare iniţială foarte mică de hemoglobină(< 6,8 g/dl sau < 4,25 mmol/l) pot necesita doze mai mari de întreţinere decât pacienţii a căror valoare iniţială de hemoglobină este mai mare ( > 6,8 g/dl sau > 4,25 mmol/l).

Pacienţi adulţi supuşi dializei peritoneale Tratamentul se efectuează în două etape:

  1. Faza de corecţie: doză iniţială de 50 UI/kg de 2 ori pe săptămână pe cale intravenoasă.

  2. Faza de întreţinere: doza trebuie ajustată pentru a menţine valoarea ţintăa hemoglobinei (Hb): Hb între 10 şi 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Doza de întreţinere între 25 şi 50 UI/kg de 2 ori pe săptămână în 2 doze egale.

Pacienţi adulţi cu insuficienţă renală care nu sunt încă supuşi dializei

Tratamentul se efectuează în două etape:

  1. Faza de corecţie: doză iniţială de 50 UI/kg de 3 ori pe săptămână pe cale intravenoasă, urmatădacă este necesar de o creştere a dozei cu 25 UI/kg de 3 ori pe săptămână, până la atingerea obiectivului terapeutic dorit (această creştere trebuie făcutăîn etape la intervale de minimum patru săptămâni).

  2. Faza de întreţinere: doza trebuie ajustată pentru a menţine valoarea ţintăa hemoglobinei (Hb): Hb între 10 şi 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Doza de întreţinere între 17 şi 33 UI/kg de 3 ori pe săptămână pe cale intravenoasă.

Doza maximă trebuie să nu depăşească 200 UI/kg de 3 ori pe săptămână.

Tratamentul pacienţilor cu anemie indusă de chimioterapie

Silapo trebuie administratăpe cale subcutanată la pacienţii cu anemie (de exemplu cu concentraţia hemoglobinei ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l). Simptomele de anemie şi sechelele acesteia pot varia în funcţie de vârstă, sex şi complicaţiile generale ale bolii; se impune evaluarea, de către medic, a evoluţiei clinice şi stării fiecărui pacient.

Datorită variabilităţii intra-individuale, se pot observa ocazional valori ale hemoglobinei individuale care depăşesc sau sunt inferioare valorilor dorite ale hemoglobinei pentru un anumit pacient. Variabilitatea valorilor hemoglobinei trebuie controlată prin ajustarea dozei, luând în considerare un interval ţintăal hemoglobinei cuprins între 10 g/dl (6,2 mmol/l) şi 12 g/dl (7,5 mmol/l). Trebuie evitată menţinerea pentru o perioadă lungă de timp a concentraţiei hemoglobinei peste 12 g/dl (7,5 mmol/l); sunt descrise mai jos ghidurile pentru ajustarea corespunzătoare a dozei când se observăvalori ale hemoglobinei mai mari de 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Pacienţii trebuie atent monitorizaţi pentru a se asigura că se utilizeazăcea mai mică doză aprobată de Silapo pentru a se obţine controlul adecvat al simptomelor anemiei.

Tratamentul cu Silapo trebuie continuat încă o lună după încheierea chimioterapiei.

Doza iniţialăeste de 150 UI/kg, administrată subcutanat de 3 ori pe săptămână. Alternativ, Silapo poate fi administrat subcutanat, sub forma unei singure doze iniţiale de 450 UI/kg o dată pe săptămână.

Dacă, după 4 săptămâni de tratament, valoarea hemoglobinei a crescut cu cel puţin 1 g/dl (0,62 mmol/l) sau numărul de reticulocite a crescut ≥ 40000 celule/µl peste valoarea iniţială, trebuie continuată administrarea dozei stabilite (150 UI/kg de 3 ori pe săptămână sau 450 UI/kg o dată pe săptămână). Dacă valoarea hemoglobinei a crescut < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l), iar numărul de reticulocite a crescut cu < 40000 celule/µl peste valoarea iniţială, doza trebuie mărită la 300 UI/kg de 3 ori pe săptămână. Dacă, după încă 4 săptămâni de tratament la 300 UI/kg de 3 ori pe săptămână, valoarea hemoglobinei a crescut ≥ 1 g/dl (0,62 mmol/l) sau numărul de reticulocite a crescut ≥ 40000 celule/µl, trebuie continuată administrarea unei doze de 300 UI/kg de 3 ori pe săptămână. Totuşi, dacăvaloarea hemoglobinei a crescut < 1 g/dl (0,62 mmol/l), iar numărul de reticulocite a crescut < 40000 celule/µl peste valoarea iniţială, este puţin probabil să apară un răspuns terapeutic şi tratamentul trebuie întrerupt.

Schema de dozaj recomandată este descrisă în următoarea diagramă:

150 UI/kg de 3 ori pe săptămânăsau 450 UI/kg o dată pe săptămână

pentru 4 săptămâni

Creşterea numărului reticulocitelor ≥ 40000/µl Creşterea numărului reticulocitelor < 40000/µl sau creşterea Hb ≥ 1 g/dl şi creşterea Hb < 1 g/dl

Hb ţintă300 UI/kg (între 10 şi 12 g/dl) de 3 ori pe săptămânătimp de 4 săptămâni

Creşterea numărului reticulocitelor ≥ 40000/µl sau creşterea Hb ≥ 1 g/dl

Creşterea numărului reticulocitelor < 40000/µl şi creşterea Hb < 1 g/dl

Oprirea tratamentului

După ce s-a atins obiectivul terapeutic pentru fiecare pacient în parte, doza trebuie redusă cu 25 pânăla 50% pentru a menţine hemoglobina la valoarea respectivă. Trebuie avută în vedere o ajustare treptată adecvată a dozei.

Ajustarea dozei Dacă creşterea valorii hemoglobinei este > 2 g/dl (> 1,25 mmol/l) pe lună, doza de Silapo trebuie redusă cu aproximativ 25-50%. Dacă valoarea hemoglobinei depăşeşte 12 g/dl (7,5 mmol/l), tratamentul trebuie întrerupt până la scăderea acesteia la 12 g/dl (7,5 mmol/l) sau sub această valoare, iar apoi tratamentul cu Silapo se reinstituie la o dozăcu 25% mai mică decât doza anterioară.

Pacienţi care urmează a fi supuşi unei intervenţii chirurgicale încadraţi în programe de predonare de sânge autolog

Silapo se administrează pe cale intravenoasă.

În momentul donării sângelui, Silapo este administrat la sfârşitului procedurii de donare.

Pacienţilor cu anemie uşoară (valoarea hematocritului cuprinsă între 33 şi 39%), care necesită o cantitate de ≥ 4 unităţi de sânge predonat, trebuie să li se administreze Silapo în doză de 600 UI/kg de 2 ori pe săptămână timp de 3 săptămâni înainte de intervenţia chirurgicală.

Tuturor pacienţilor cărora li se administrează Silapo trebuie să li se administreze pe tot parcursul tratamentului suplimente adecvate de fier (de exemplu: 200 mg fier elemental administrat zilnic pe cale orală). Suplimentarea fierului trebuie iniţiată cât mai curând posibil, chiar cu câteva săptămâni înainte de iniţierea recoltării de sânge autolog, pentru a se realiza rezerve mari de fier înainte de începerea tratamentului cu Silapo.

Mod de administrare

Injectare intravenoasă Doza trebuie injectată lent pe o durată de cel puţin 1-5 minute, în funcţie de doza totală. La pacienţii hemodializaţi doza se poate administra în bolus în timpul şedinţei de dializă, printr-o cale adecvată de acces venos din cateterul de dializă. Alternativ, injecţia poate fi administrată la sfârşitul şedinţei de dializă prin acul fistulei, urmată de o spălare cu 10 ml soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) pentru a asigura o curăţire a tubului şi a garanta penetrarea medicamentului în circulaţie.

În cazul pacienţilor care reacţionează la tratament prin simptome pseudo-gripale, este preferabilă o injectare mai lentă.

Silapo nu trebuie administrat prin perfuzie intravenoasă. Silapo nu trebuie amestecat cu alte medicamente (vezi pct. 6.2).

Injectare subcutanată
În general, nu trebuie depăşit volumul maxim de 1 ml per loc de injectare. În cazul volumelor mai mari, se aleg mai multe locuri de injectare.

Injectarea se face la nivelul membrelor sau peretelui abdominal anterior. La pacienţii cu insuficienţă renală cronică, Silapo nu trebuie administrat subcutanat, ci pe cale intravenoasă (vezi pct. 4.4 – Pacienţi cu insuficienţă renală cronică).

4.3 Contraindicaţii

− Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi. − Nu trebuie administrat Silapo sau orice alt tip de eritropoietină la pacienţii care dezvoltă aplazia

pură a celulelor roşii (APCR) ulterior tratamentului cu orice tip de eritropoietină (vezi pct. 4.4). − Hipertensiune arterială inadecvat controlată terapeutic. − În cazul indicaţiei de “creştere a disponibilului de sânge autolog”: infarct miocardic sau accident

vascular cerebral în luna precedentă tratamentului, angină pectorală instabilă sau risc crescut de tromboză venoasă profundă, cum este cazul celor cu antecedente de boală tromboembolicăvenoasă.

− Pacienţilor cărora din oricare motiv nu li se poate administra profilaxie antitrombotică adecvată.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Informaţii generale

Tensiunea arterială poate creşte în timpul tratamentului cu Silapo, similar tuturor pacienţilor cărora li se administrează tratament cu eritropoietină. Tensiunea arterială trebuie monitorizată îndeaproape şi controlată în mod corespunzător la iniţierea şi în timpul tratamentului cu Silapo, atât în cazul pacienţilor cărora li se administrează tratament cu epoetină pentru prima dată, cât şi la pacienţii cărora li s-a administrat deja acest tratament .Poate fi necesară iniţierea sau intensificarea tratamentului antihipertensiv. Dacă tensiunea arterială nu poate fi controlată, tratamentul cu Silapo trebuie întrerupt.

De asemenea, Silapo trebuie să fie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu antecedente de acces epileptic şi insuficienţă hepatică cronică.

În timpul tratamentului cu Silapo poate să apară o creştere moderată, dependentă de doză, a numărului de trombocite, în intervalul valorilor normale. Aceasta regresează în timpul continuării tratamentului. Se recomandă ca numărul de trombocite să fie monitorizat periodic în timpul primelor 8 săptămâni de tratament.

Toate celelalte cauze ale anemiei (deficit de fier, hemoliză, pierderi de sânge, deficit de vitamina B12 – sau de acid folic) trebuie luate în considerare şi tratate înainte de iniţierea tratamentului şi în timpul tratamentului cu Silapo. În majoritatea cazurilor, concentraţiile feritinei din ser scad simultan cu creşterea în volum a celulelor. Pentru a garanta o reacţie optimă la eritropoietină, trebuie să se asigure depozite corespunzătoare de fier: − suplimentarea orală cu fier, de exemplu 200-300 mg pe zi (100-200 mg/zi pentru pacienţi copii

şi adolescenţi), se recomandă pentru pacienţii cu insuficienţă renală cronică ale căror valori de

feritină în ser sunt sub 100 ng/ml. − substituţia orală cu fier, de exemplu 200-300 mg pe zi, se recomandă pentru toţi pacienţii cu

cancer cu saturarea transferinei sub 20%.

Toţi aceşti factori suplimentari cauzatori ai anemiei trebuie, de asemenea, luaţi în considerare cu atenţie înainte de a se decide creşterea dozei de eritropoietină la pacienţii cu cancer.

Bunele practici în prepararea, conservarea şi utilizarea sângelui trebuie respectate întotdeauna în context perioperativ.

Acest medicament conţine fenilalanină care poate fi dăunătoare pentru persoanele cu fenilcetonurie.

Acest medicament conţine sub 1 mmol sodiu (23 mg) pe doză, adică practic “nu conţine sodiu”.

Pacienţii cu insuficienţă renală cronică

Nu există suficiente date referitoare la imunogenitate în cazul administrării subcutanate de Silapo la pacienţii care prezintă risc de apariţie a aplaziei pure a celulelor roşii (APCR) indusă de anticorpii neutralizanţi de anti-eritropoietină, adică la pacienţii cu anemie renală. Prin urmare, la pacienţii cu anemie renală, medicamentul trebuie să fie administrat pe cale intravenoasă.

La pacienţii cu insuficienţă renală cronică, menţinerea concentraţiilor hemoglobinei nu trebuie sădepăşească limita superioară a concentraţiei ţintă a hemoglobinei recomandată la punctul 4.2. În studiile clinice s-a observat un risc crescut de deces şi evenimente cardiovasculare grave când s-au administrat medicamente stimulatoare ale eritropoiezei (MSE) pentru atingerea unor valori ţintă ale hemoglobinei mai mari de 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Studiile clinice controlate nu au evidenţiat beneficii semnificative care să poată fi atribuite administrării epoetinelor, când concentraţia hemoglobinei este crescută peste valoarea necesară pentru a controla simptomele anemiei şi a evita transfuzia de sânge.

Valorile hemoglobinei trebuie măsurate regulat până când se atinge o valoare stabilă a hemoglobinei, precum şi în mod periodic, ulterior. Rata creşterii concentraţiei de hemoglobină trebuie să fie de aproximativ 1 g/dl (0,62 mmol/l) pe lunăşi nu trebuie să depăşească 2 g/dl (1,25 mmol/l) pe lună, pentru a minimiza riscul apariţiei sau agravării hipertensiunii.

Lipsa de răspuns la terapia cu eritropoietină trebuie să determine o căutare a factorilor cauzali. Aceştia includ: deficitul de fier, acid folic sau vitamina B12; intoxicaţia cu aluminiu; infecţiile intercurente, episoadele inflamatorii sau traumatice; hemoragiile oculte; hemoliza şi fibrozele măduvei osoase de orice etiologie.

S-au semnalat cazuri foarte rare de aplazie pură a celulelor roşii (APCR) indusă de anticorpii neutralizanţi de anti-eritropoietină la pacienţii cu insuficienţă renală cronică cărora li s-a administrat eritropoietină pe cale subcutanată. În cazul pacienţilor la care se manifestă o pierdere bruscă a eficacităţii tratamentului, definită prin scăderea valorii hemoglobinei (cu 1-2 g/dl pe lună), şi care prezintă o necesitate crescută de transfuzii, se va proceda la numărarea reticulocitelor şi investigarea cauzelor tipice ale lipsei de răspuns la tratament (deficit de fier, acid folic sau vitamina B12, intoxicaţie cu aluminiu, infecţii sau inflamaţii, hemoragii şi hemoliză). Dacă nu este identificată nicio cauză din cele menţionate anterior, trebuie luată în considerare o examinare a măduvei osoase pentru diagnosticarea aplaziei pure a celulelor roşii.

În cazul diagnosticării cu aplazie pură a celulelor roşii (APCR), tratamentul cu Silapo trebuie întrerupt imediat şi trebuie efectuate teste în vederea detectării anticorpilor neutralizanţi antieritropoietină. Pacienţii nu trebuie să fie trecuţi pe tratament cu o altă eritropoietină, deoarece anticorpii antieritropoietină reacţionează încrucişat cu alte tipuri de eritropoietină. Trebuie excluse alte cauze ale aplaziei pure cu celule roşii (APCR) şi instituit un tratament adecvat.

Se recomandă monitorizarea regulată a numărului de reticulocite pentru depistarea unei posibile apariţii a lipsei de eficacitate a tratamentului la pacienţii cu insuficienţă renală cronică.

În cazuri izolate a fost observată apariţia hiperkalemiei. La pacienţii cu insuficienţă renală cronică, corecţia anemiei poate duce la creşterea apetitului alimentar şi aportului de potasiu şi proteine. Dozele prescrise pentru dializă trebuie ajustate periodic pentru a menţine ureea, creatinina şi potasiul la valorile dorite. La pacienţii cu insuficienţă renală cronică, nivelul electroliţilor din ser trebuie monitorizat. Dacă se detectează o valoare crescută (sau în creştere) a potasiului în ser, trebuie luată în considerare întreruperea administrării de eritropoietină până la corectarea hiperkaliemiei.

Frecvent, este necesară o creştere a dozei de heparină în timpul hemodializei pe parcursul tratamentului cu eritropoietină, ca rezultat al creşterii în volum a celulelor. Dacăheparinizarea nu este optimă, există posibilitatea ocluziei sistemului de dializă.

Pe baza informaţiilor disponibile până în prezent, corectarea anemiei prin administrarea de eritropoietină la pacienţii adulţi cu insuficienţă renalăcare nu sunt încă supuşi dializei nu accelereazăviteza de agravare a insuficienţei renale.

Pacienţii adulţi cu cancer cu anemie simptomatică trataţi prin chimioterapie

La pacienţii cu cancer trataţi prin chimioterapie, înainte de a decide dacă tratamentul cu Silapo este adecvat (pacienţi care prezintă risc de transfuzare), trebuie luat în considerare intervalul de 2-3 săptămâni între administrarea de eritropoietinăşi apariţia celulelor roşii favorizată de eritropoietină.

Valorile hemoglobinei trebuie monitorizate îndeaproape până când se atinge o valoare stabilă a hemoglobinei, precum şi în mod periodic, ulterior. Dacă rata creşterii concentraţiei de hemoglobinădepăşeşte 2 g/dl (1,25 mmol/l) pe lună sau valoarea hemoglobinei depăşeşte 12 g/dl (7,5 mmol/l), trebuie realizată ajustarea dozei de Silapo, detaliată la pct. 4.2., pentru a minimiza riscul de apariţie a evenimentelor trombotice (vezi pct. 4.2.).

Deoarece la pacienţii cu cancer cărora li se administreazămedicamente eritropoietice (vezi pct. 4.8.) a fost observată o incidenţă crescută a evenimentelor trombotice vasculare (ETV), beneficiile administrării tratamentului cu Silapo trebuie evaluate cu atenţie în comparaţie cu acest risc, în mod special în cazul pacienţilor cu cancer care prezintă un risc crescut de apariţie a evenimentelor trombotice vasculare, cum sunt pacienţii care suferă de obezitate şi cei cu antecedente de ETV (de exemplu: tromboză venoasă profundă sau embolie pulmonară).

Pacienţi adulţi încadraţi într-un program de pre-donare a sângelui autolog

La pacienţii adulţi încadraţi într-un program de pre-donare a sângelui autolog, trebuie respectate toate atenţionările şi precauţiile speciale asociate cu programele de pre-donare a sângelui autolog, în special înlocuirea de rutină a volumului.

Potenţialul de creştere a tumorilor

Epoetinele reprezintă factori de creştere care stimulează în primul rând formarea celulelor roşii ale sângelui (eritrocitelor). Receptorii de eritropoietină pot fi exprimaţi pe suprafaţa unei varietăţi de celule tumorale. Similar tuturor factorilor de creştere, există îngrijorarea privind faptul că epoetinele ar putea stimula creşterea oricărui tip de neoplazie. În câteva studii controlate, nu s-a demonstrat căepoetinele determină îmbunătăţirea supravieţuirii globale sau scăderea riscului de progresie tumoralăla pacienţii cu anemie asociată cu cancer.

Mai multe studii clinice controlate în care au fost administrate epoetine la pacienţi cu diverse tipuri frecvente de tumori, inclusiv cancer scuamos la nivelul capului şi gâtului, cancer pulmonar şi cancer mamar, au evidenţiat o creştere inexplicabilă a mortalităţii.

În studiile clinice controlate, utilizarea epoetinei alfa şi a altor medicamente stimulatoare ale eritropoiezei (MSE) a arătat:

  • timp redus de progresie tumorală la pacienţii cu cancer avansat de cap şi gât supuşi radioterapiei, când aceste medicamente sunt administrate pentru a atinge valori ţintă ale hemoglobinei mai mari de 14 g/dl (8,7 mmol/l),

  • scurtarea supravieţuirii globale şi creşterea cazurilor de deces atribuite progresiei bolii la 4 luni, la pacienţii cu cancer mamar metastatic care au urmat chimioterapie, când aceste medicamente sunt administrate pentru a atinge valori ţintă ale hemoglobinei de 12-14 g/dl (7,5-8,7 mmol/l),

  • risc crescut de deces când aceste medicamente sunt administrate pentru a atinge valori ţintă ale hemoglobinei de 12 g/dl (7,5 mmol/l) la pacienţi cu boală malignă activă, cărora nu li s-a administrat chimioterapie şi nici radioterapie. MSE nu sunt indicate pentru a fi utilizate la această categorie de pacienţi.

Având în vedere cele de mai sus, în unele cazuri clinice, transfuzia de sânge ar trebui să fie tratamentul preferat pentru gestionarea anemiei la pacienţii bolnavi de cancer. Decizia de a administra eritropoietină recombinantă trebuie să se bazeze pe o analiză a riscurilor şi beneficiilor cu participarea fiecărui pacient, care trebuie săţină seama de contextul clinic specific. Factorii care trebuie luaţi în considerare la această analiză includ tipul tumorii şi stadiul ei, gradul de anemie, speranţa de viaţă, mediul în care este tratat pacientul şi preferinţele pacientului (vezi pct. 5.1).

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Nu există dovezi că tratamentul cu eritropoietină influenţeazămetabolizarea altor medicamente.

Totuşi, din moment ce ciclosporina este legată de eritrocite, există o interacţiune potenţială cu alte medicamente. Atunci când eritropoietina este administrată concomitent cu ciclosporina, concentraţiile plasmatice ale ciclosporinei trebuie monitorizate, iar doza de ciclosporină ajustată în funcţie de creşterea valorii hematocritului.

Nu există dovezi care să indice o interacţiune între epoetina alfa şi G-CSF sau GM-CSF cu privire la diferenţierea hematologică sau proliferarea probelor bioptice tumorale in vitro.

4.6 Sarcina şi alăptarea

Nu există studii adecvate şi controlate privind utilizarea la femeile gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3.). Prin urmare, eritropoietina trebuie administrată în timpul sarcinii şi alăptării numai dacă beneficiul potenţial justifică eventualul risc pentru făt.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Silapo nu are nici o influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Silapo este un medicament biologic. Datele obţinute din studiile clinice asupra Silapo se aliniazăprofilului de siguranţă al altor eritropoietine autorizate. Pe baza rezultatelor studiilor clinice efectuate asupra altor eritropoietine autorizate, se anticipează că aproximativ 8% din pacienţii trataţi cu eritropoietină vor prezenta reacţii adverse. Reacţiile adverse apărute în timpul tratamentului cu eritropoietină au fost observate predominant la pacienţii cu insuficienţă renală cronică sau tumori maligne preexistente. Cele mai frecvente reacţii adverse sunt cefaleea şi creşterea în funcţie de doză a tensiunii arteriale. Pot să apară crize hipertensive cu simptome asemănătoare encefalopatiei. O atenţie deosebită trebuie acordată cefaleei bruşte de tip migrenă, ca posibil semnal de avertizare.

Generale
Nu au fost descrise erupţii cutanate nespecifice asociate cu epoetina alfa. În special la începutul tratamentului, pot să apară simptome asemănătoare gripei, cum sunt cefalee, dureri articulare, senzaţie de slăbiciune, ameţeli şi oboseală.

A fost observată trombocitoză, dar apariţia acesteia este foarte rară (vezi pct.4.4).

La pacienţii cărora li se administreazămedicamente eritropoetice au fost raportate evenimente trombotice/vasculare, cum sunt: ischemie miocardică, infarct miocardic, accidente vasculare cerebrale (hemoragie cerebralăşi infarct cerebral), atacuri ischemice tranzitorii, tromboză venoasă profundă, tromboză arterială, emboli pulmonari, anevrisme, tromboză retinianăşi coagulare pe rinichi artificial.

Reacţiile de hipersensibilitate au fost rar raportate la epoetină alfa, incluzând cazuri izolate de edem angioneurotic şi reacţii anafilactice.

Eritroblastopenia mediatăde anticorpi (APSE) a fost raportată după luni până la ani de tratament cu epoetină alfa. La majoritatea acestor pacienţi, s-au observat anticorpi la eritropoetine (vezi pct. 4.3 şi 4.4).

Pacienţi adulţi, copii şi adolescenţi hemodializaţi, pacienţi adulţi care efectueză dializă peritonealăşi pacienţi adulţi cu insuficienţă renală care nu efectuează încă dializă

Cea mai frecventă reacţie adversă apărută în timpul tratamentului cu epoetină alfa este o creştere a tensiunii arteriale dependentă de doză sau agravarea hipertensiunii arteriale existente. Aceste creşteri ale tensiunii arteriale pot fi tratate cu medicamente. În plus, se recomandă monitorizarea tensiunii arteriale, în special la începutul tratamentului. De asemenea, următoarele reacţii au apărut la pacienţi, cu tensiune arterială normală sau scăzută, în mod izolat: crize hipertensive cu simptome asemănătoare encefalopatiei (de exemplu: cefalee sau stare confuzională) şi convulsii generalizate tonico-clonice, care necesită atenţia imediată a unui medic şi terapie medicală intensivă. O atenţie deosebită trebuie acordată cefaleei bruşte de tip migrenă, ca posibil semnal de avertizare.

Pot să apară tromboze de şunt, în special la pacienţii care au tendinţă la hipotensiune arterială sau care prezintă complicaţii la nivelul fistulelor arteriovenoase (de exemplu: stenoze, anevrisme etc). La aceşti pacienţi se recomandă un control prealabil al şuntului şi profilaxia trombozei, de exemplu prin administrarea de acid acetilsalicilic.

Pacienţi adulţi cu cancer şi anemie simptomatică, cărora li se administrează chimioterapie

La pacienţii trataţi cu epoetină alfa poate să apară hipertensiune arterială. În consecinţă, valorile hemoglobinei şi tensiunii arteriale trebuie atent monitorizate.

A fost observată o creştere a incidenţei evenimentelor trombotice vasculare (vezi pct.4.4 şi 4.8 - Generale) la pacienţii cărora li se administrează medicamente eritropoetice.

Pacienţi care urmează a fi supuşi unei intervenţii chirurgicale încadraţi în programe de pre-donare cu sânge autolog

Independent de tratamentul cu eritropoietină, pot apărea evenimente trombotice şi vasculare la pacienţii supuşi intervenţiei chirurgicale cu patologie cardiovasculară de bază după flebotomie repetată. În consecinţă, în cazul acestor pacienţi trebuie efectuată înlocuirea de rutină a volumului sanguin.

4.9 Supradozaj

Limita terapeutică a eritropoietinei este foarte largă. Supradozajul eritropoietinei poate produce efecte care sunt rezultatul amplificării efectelor farmacologice ale hormonului respectiv. Se poate efectua flebotomie în cazul unor nivele de hemoglobină extrem de ridicate. Dacă este necesar, pot fi acordate îngrijiri suplimentare.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: preparate antianemice, eritropoietinăCodul ATC: B03XA01.

Eritropoietina este o glicoproteină care stimulează formarea eritrocitelor din precursorii aflaţi în compartimentul celulelor stem. Ea acţioneazăca un factor stimulator al mitozei şi ca hormon al diferenţierii celulare.

Greutatea moleculară aparentă a eritropoietinei este de 32000 până la 40000 Dalton. Partea proteică a moleculei constituie aproximativ 58% din greutatea moleculară totalăşi constăîn 165 aminoacizi. Cele patru lanţuri de carbohidraţi sunt ataşate prin trei legături N-glicozidice şi o legătură Oglicozidică la proteină. Epoetina zeta este identică în ceea ce priveşte secvenţa de aminoacizi şi compoziţia de carbohidraţi cu eritropoietina umană endogenă izolată din urina pacienţilor anemici.

Eficacitatea biologică a eritropoietinei a fost demonstrată la diferite modele animale, in vivo (şobolani normali şi anemici, şoareci policitemici). După administrare de eritropoietină, au crescut numărul eritrocitelor, reticulocitelor, valorile Hb şi viteza de încorporare a 59Fe.

După incubare cu eritropoietină, in vitro, s-a observat o creştere a încorporării 3H-timidinei în celulele eritroide nucleate din splină (culturi de celule de splină de şoarece). Studiile realizate pe culturi de celule din măduva osoasă umană au indicat faptul că eritropoietina stimulează specific eritropoieza, fără afectarea leucopoiezei. Nu s-au detectat acţiuni citotoxice ale eritropoietinei asupra celulelor măduvei osoase.

Similar altor factori de creştere hematopoietici, in vitro, eritropoietina a dovedit proprietăţi de stimulare asupra celulelor endoteliale umane.

În trei studii controlate cu placebo au fost incluşi 721 pacienţi cu cancer, trataţi prin chimioterapie fărăplatină, dintre care 389 pacienţi cu afecţiuni hematologice maligne (221 cu mieloame multiple, 144 cu limfoame non-hodgkiniene şi 24 cu alte procese maligne hematologice) şi 332 pacienţi cu tumori solide (172 cu cancer de sân, 64 cu tumori ginecologice, 23 cu tumori pulmonare, 22 cu tumoră la nivelul prostatei, 21 cu tumori gastro-intestinale şi 30 pacienţi cu alte tipuri de tumori). În două studii clinice de mare amploare de tip deschis au fost incluşi 2697 pacienţi cu cancer trataţi prin chimioterapie fără platină, dintre care 1895 cu tumori solide (683 cu cancer la sân, 260 cu tumori pulmonare, 174 cu tumori genitale, 300 cu tumori gastro-intestinale şi 478 pacienţi cu alte tipuri de tumori) şi 802 pacienţi cu afecţiuni hematologice maligne.

Într-un studiu dublu-orb, prospectiv, randomizat, controlat cu placebo, efectuat la 375 pacienţi anemici cu diverse tumori maligne non-mieloide, trataţi prin chimioterapie fără platină, s-a constatat o reducere semnificativă a sechelelor rămase în urma anemiei (de exemplu: oboseală, energie scăzutăşi reducerea activităţii), măsurate folosindu-se următoarele instrumente şi scale: scala generală de evaluare funcţională a tratamentului pentru cancer - anemie (FACT-An), scala FACT-An de severitate a oboselii şi scala analogă liniară pentru cancer (CLAS). Două alte studii randomizate, controlate cu placebo, de dimensiuni mai mici, nu au reuşit să evidenţieze o îmbunătăţire semnificativă a parametrilor calităţii vieţii pe scala EORTC-QLQ-C30, respectiv scala CLAS.

Eritropoietina este un factor de creştere care stimulează în principal producţia hematiilor. Receptorii pentru eritropoietină pot fi exprimaţi pe suprafaţa unei varietăţi de celule tumorale.

Supravieţuirea şi progresia tumorii au fost studiate în cinci studii clinice mari, controlate, care au inclus un număr total de 2833 pacienţi; dintre acestea, patru au fost studii de tip dublu-orb controlate cu placebo şi unul a fost un studiu cu design deschis. Studiile au inclus fie pacienţi cărora le fusese administrată chimioterapie (două studii clinice), fie au utilizat populaţii de pacienţi la care medicamentele care stimuleazăeritropoieza nu sunt indicate: anemie la pacienţii cu cancer cărora nu li se administrează chimioterapie şi pacienţi cu cancer de cap şi gât supuşi radioterapiei. În două studii clinice, concentraţia ţintă a hemoglobinei a fost > 13 g/dl; în celelalte trei studii clinice, concentraţia ţintă a hemoglobinei a fost de 12-14 g/dl. În studiul de tip deschis, nu au existat diferenţe privind supravieţuirea globală între pacienţii cărora li s-a administrat eritropoetină umană recombinantăşi grupurile de control. În cele patru studii controlate cu placebo, indicele de risc pentru supravieţuirea globală s-a situat în intervalul 1,25 şi 2,47 în favoarea grupurilor de control. Aceste studii au prezentat

o creştere consecventă, inexplicabilă, semnificativă din punct de vedere statistic, a mortalităţii la pacienţii cu anemie asociată cu diferite forme comune de cancer, cărora li s-a administrat eritropoietină umană recombinantă, în comparaţie cu grupurile de control. În aceste studii clinice, rezultatele privind supravieţuirea globală nu au putut fi explicate în mod satisfăcător prin diferenţele privind incidenţa trombozei şi complicaţiile asociate acesteia, între pacienţii cărora li s-a administrat eritropoietină umană recombinantăşi cei din grupul de control.

S-a efectuat, de asemenea, o analiză sistematică care a implicat peste 9000 pacienţi cu cancer, care au participat în 57 studii clinice. Meta-analiza datelor privind supravieţuirea globală a produs un punct de estimare a riscului relativ de 1,08 în favoarea grupurilor de control (IÎ 95%: 0,99, 1,18; 42 studii clinice şi 8167 pacienţi). S-a observat un risc relativ crescut al evenimentelor tromboembolice (RR 1,67, IÎ 95% 1,35, 2,06, 35 studii clinice şi 6769 pacienţi) la pacienţii cărora li s-a administrat eritropoietină umană recombinantă. Există un risc crescut de evenimente tromboembolice la pacienţii cu cancer cărora li se administrează eritropoietină umană recombinantăşi nu poate fi exclus un impact negativ asupra supravieţuirii globale. Nu este clară măsura în care aceste rezultate pot fi valabile în cazul administrării eritropoietinei umane recombinante în scopul obţinerii unor concentraţii de hemoglobinăsub 13 g/dl la pacienţii cu cancer trataţi prin chimioterapie, deoarece în datele analizate a fost inclus un număr mic de pacienţi cu aceste caracteristici.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Calea intravenoasă

Determinările eritropoietinei după administrarea intravenoasă repetată au relevat un timp de înjumătăţire de aproximativ 4 ore la voluntari sănătoşi şi un timp de înjumătăţire prelungit până la aproximativ 5 ore, la pacienţii cu insuficienţă renală. La copii s-a raportat un timp de înjumătăţire de aproximativ 6 ore.

Calea subcutanată

În urma injectării subcutanate, concentraţiile serice ale eritropoietinei sunt mult mai mici decât cele atinse după injectarea intravenoasă. Aceste concentraţii serice cresc lent şi ating o valoare maximădupă 12-18 ore de la administrare. Această concentraţie maximă este întotdeauna mult mai mică decât cea atinsă în urma administrării intravenoase (aproximativ 1/20 din valoarea respectivă). Nu există acumulare: concentraţiile rămân aceleaşi, chiar dacă sunt măsurate la 24 de ore de la prima injectare sau după 24 de ore de la ultima injectare.

Timpul de înjumătăţire este greu de evaluat pentru administrarea subcutanatăşi este estimat la aproximativ 24 ore. Biodisponibilitatea eritropoietinei injectate subcutanat este mult mai mică decât a celei injectate intravenos, aproximativ 20%.

5.3 Date preclinice de siguranţă

În unele studii preclinice toxicologice efectuate la câini şi şobolani, dar nu şi la maimuţe, tratamentul cu eritropoietină a fost asociat cu fibroza subclinică a măduvei osoase (fibroza măduvei osoase este o complicaţie cunoscută a insuficienţei renale cronice la oameni şi poate fi legată de hiperparatiroidismul secundar sau de factori necunoscuţi). Într-un studiu efectuat la pacienţi hemodializaţi cărora li s-a administrat timp de 3 ani tratament cu eritropoietină nu s-a observat o incidenţă mai mare a fibrozei măduvei osoase comparativ cu un grup de control format din pacienţi dializaţi cărora nu li se administra tratament cu eritropoietină.

Studiile la animale au evidenţiat faptul că eritropoietina produce scăderea în greutate a fetusului, întârzieri ale osificării şi o creştere a mortalităţii fetale atunci când este administrată în doze săptămânale de aproximativ 20 de ori mai mari decât dozele săptămânale recomandate pentru oameni. Aceste modificări sunt interpretate ca fiind secundare creşterii reduse în greutate a mamei.

În testele de mutagenitate pe culturi de celule bacteriene şi de mamifere şi într-un test in vivo pe micronuclei la şoarece nu s-au evidenţiat modificări în urma administrării de eritropoietină. Nu s-au realizat studii de carcinogenitate pe termen lung. În literatura de specialitate există rapoarte contradictorii în ceea ce priveşte atribuirea unui rol major al eritropoietinei în proliferarea tumorilor. Aceste rapoarte se bazează pe cercetări in vitro efectuate pe mostre de tumoră umană, dar au o semnificaţie clinică incertă.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Fosfat disodic dihidrat Dihidrogenfosfat de sodiu dihidrat Clorură de sodiu Clorură de calciu dihidrat Polisorbat 20 GlicinăLeucinăIzoleucinăTreoninăAcid glutamic FenilalaninăApă pentru preparate injectabile Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului) Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului)

6.2 Incompatibilităţi

În absenţa studiilor privind compatibilitatea, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la frigider (2°C - 8°C). A nu se congela. A se păstra seringa preumplută în cutie pentru a fi protejată de lumină. Pentru utilizarea în ambulator, pacientul poate scoate medicamentul de la frigider şi îl poate păstra latemperatura camerei (sub 25°C), timp de o singură perioadă de maxim 3 zile.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Seringă preumplută din sticlă tip I prevăzută cu ac de injectare din oţel şi opritor pentru piston cu înveliş protector din PTFE (teflon). Fiecare seringă preumplută conţine 1,0 ml soluţie injectabilă. Cutie cu 1 sau 4 seringi preumplute. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Instrucţiuni de manipulare pentru Silapo:

  1. Scoateţi o seringă din cutie şi verificaţi dacă soluţia este limpede, incolorăşi fără particule vizibile.

  2. Îndepărtaţi capacul protector al acului şi eliminaţi aerul din seringăşi ac ţinând seringa vertical şi împingând uşor pistonul în sus.

  3. Seringa este acum gata de utilizare. Silapo nu trebuie utilizat dacă:

  • sigiliul blisterului este rupt sau blisterul este deteriorat în vreun fel

  • lichidul este colorat sau se pot vedea particule care plutesc în el

  • din seringa preumplută s-a scurs lichid sau se observă condensare în interiorul blisterului sigilat

  • medicamentul a fost congelat accidentalAcest medicament este destinat unei singure utilizări. A nu se agita. Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 D-61118 Bad Vilbel Germania

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/07/432/019 EU/1/07/432/022

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

18/12/2007

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI ANEXA II

A. PRODUCĂTORUL SUBSTANŢEI BIOLOGIC ACTIVE ŞI DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE FABRICAŢIE RESPONSABIL PENTRU ELIBERAREA SERIEI

B. CONDIŢIILE EMITERII AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

A. PRODUCĂTORUL SUBSTANŢEI BIOLOGIC ACTIVE ŞI DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE FABRICAŢIE RESPONSABIL PENTRU ELIBERAREA SERIEI

Numele şi adresa producătorului substanţei biologic active Norbitec GmbH Pinnauallee 4 D-25436 Uetersen Germania

Numele şi adresa producătorului responsabil pentru eliberarea seriei STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 D-61118 Bad Vilbel Germania

B. CONDIŢIILE EMITERII AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

• CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA IMPUSE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Medicament cu eliberare pe bază de prescripţie medicală restrictivă (Vezi Anexa I: Rezumatul caracteristicilor produsului, pct. 4.2).

CONDIŢII SAU RESTRICŢII CU PRIVIRE LA SIGURANŢA ŞI EFICACITATEA UTILIZĂRII MEDICAMENTULUI

Înaintea lansării şi în conformitate cu acordurile stabilite cu autorităţile competente ale Statelor Membre, DAPP trebuie să furnizeze următoarele elemente personalului medical din centrele de dializăşi farmaciilor care distribuie medicamentul:

  • Material educaţional

    • Rezumatul caracteristicilor produsului (RCP), prospectul şi etichetarea

    • Materialul educaţional trebuie să conţină următoarele elemente cheie:
  • Faptul cămedicamentele pe bază de epoetină alfa pot provoca imunogenitate, care, în cazuri rare poate conduce la aplazia pură a seriei eritrocitare (APSE).

  • Faptul că, în cazul altor medicamente pe bază de epoetină, riscul de imunogenitate în insuficienţa renală cronică(IRC) este crescut în cazul administrării pe cale subcutanată (s.c.).

  • Există informaţii insuficiente despre Silapo cu privire la riscul crescut de imunogenitate dupăadministrarea pe cale subcutanată

  • În consecinţă, nu se recomandă calea s.c. la pacienţii cu IRC.

  • Trebuie investigate pierderea eficacităţii medicamentului sau alte simptome de apariţie a imunogenităţii.

  • Orice caz suspectat de aplazie pură a seriei eritrocitare sau de apariţie a imunogenităţii trebuie raportat deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă (DAPP).

  • ALTE CONDIŢII

Sistemul de farmacovigilenţă

DAPP trebuie să se asigure că sistemul de farmacovigilenţă, descris în versiunea 02 prezentată în Modulul 1.8.1. a Cererii de autorizare de punere pe piaţă, existăşi funcţionează înaintea şi în timpul prezenţei medicamentului pe piaţă.

În ceea ce priveşte Ghidurile CHMP privind Sistemele de management ale riscului pentru medicamente de uz uman, trebuie depuse PMR actualizate în acelaşi timp cu următorul Raport periodic actualizat referitor la siguranţă (RPAS).

În plus, un PMR actualizat trebuie depus:

  • Când sunt obţinute noi informaţii care pot avea un impact asupra Specificaţiilor curente privind siguranţa, Planului de farmacovigilenţă sau activităţilor de reducere a riscului.

  • În decurs de 60 zile de la atingerea unui punct important (privind farmacovigilenţa sau reducerea riscului)

  • La cererea EMEA.

ANEXA III ETICHETAREA ŞI PROSPECTUL

A. ETICHETAREA

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Silapo 1000 UI/0,3 ml soluţie injectabilă în seringă preumplutăEpoetină zeta

2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE

1 seringă preumplută conţine 1000 UI epoetină zeta

3. LISTA EXCIPIENŢILOR

Fosfat disodic dihidrat, dihidrogenfosfat de sodiu dihidrat, clorură de sodiu, clorură de calciu dihidrat, polisorbat 20, glicină, leucină, izoleucină, treonină, acid glutamic, fenilalanină, apă pentru preparate injectabile, hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului), acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului).

Conţine fenilalanină, vezi prospectul pentru informaţii suplimentare.

4. FORMA FARMACEUTICĂŞI CONŢINUTUL

1 seringă preumplută cu 0,3 ml soluţie injectabilă6 seringi preumplute a câte 0,3 ml soluţie injectabilă

5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE

Administrare subcutanatăşi intravenoasă. A se citi prospectul înainte de utilizare. A nu se agita.

6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.

  1. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E)

  2. DATA DE EXPIRARE

EXP

9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE

A se păstra la frigider (2°C - 8°C). A nu se congela. A se păstra seringa preumplută în cutie pentru a fi protejată de lumină.

  1. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL

  2. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 61118 Bad Vilbel Germania

12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/07/432/001 EU/1/07/432/002

13. SERIA DE FABRICAŢIE

Lot

14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE

Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală.

  1. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE

  2. INFORMAŢII ÎN BRAILLE

Silapo 1000 UI

MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE MICI

ETICHETE PENTRU SERINGI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE

Silapo 1000 UI injectabil Epoetină zeta uz i.v./s.c.

  1. MODUL DE ADMINISTRARE

  2. DATA DE EXPIRARE

EXP

4. SERIA DE FABRICAŢIE

Lot

5. CONŢINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZĂ

1000 UI/0,3 ml

6. ALTE INFORMAŢII

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Silapo 2000 UI/0,6 ml soluţie injectabilă în seringă preumplutăEpoetină zeta

2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE

1 seringă preumplută conţine 2000 UI epoetină zeta

3. LISTA EXCIPIENŢILOR

Fosfat disodic dihidrat, dihidrogenfosfat de sodiu dihidrat, clorură de sodiu, clorură de calciu dihidrat, polisorbat 20, glicină, leucină, izoleucină, treonină, acid glutamic, fenilalanină, apă pentru preparate injectabile, hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului), acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului).

Conţine fenilalanină, vezi prospectul pentru informaţii suplimentare.

4. FORMA FARMACEUTICĂŞI CONŢINUTUL

1 seringă preumplută cu 0,6 ml soluţie injectabilă6 seringi preumplute a câte 0,6 ml soluţie injectabilă

5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE

Administrare subcutanatăşi intravenoasă. A se citi prospectul înainte de utilizare. A nu se agita.

6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.

  1. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E)

  2. DATA DE EXPIRARE

EXP

9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE

A se păstra la frigider (2°C - 8°C). A nu se congela. A se păstra seringa preumplută în cutie pentru a fi protejată de lumină.

  1. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL

  2. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 61118 Bad Vilbel Germania

12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/07/432/003 EU/1/07/432/004

13. SERIA DE FABRICAŢIE

Lot

14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE

Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală.

  1. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE

  2. INFORMAŢII ÎN BRAILLE

Silapo 2000 UI

MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE MICI

ETICHETE PENTRU SERINGI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE

Silapo 2000 UI injectabil Epoetină zeta uz i.v./s.c.

  1. MODUL DE ADMINISTRARE

  2. DATA DE EXPIRARE

EXP

4. SERIA DE FABRICAŢIE

Lot

5. CONŢINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZĂ

2000 UI/0,6 ml

6. ALTE INFORMAŢII

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Silapo 3000 UI/0,9 ml soluţie injectabilă în seringă preumplutăEpoetină zeta

2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE

1 seringă preumplută conţine 3000 UI epoetină zeta

3. LISTA EXCIPIENŢILOR

Fosfat disodic dihidrat, dihidrogenfosfat de sodiu dihidrat, clorură de sodiu, clorură de calciu dihidrat, polisorbat 20, glicină, leucină, izoleucină, treonină, acid glutamic, fenilalanină, apă pentru preparate injectabile, hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului), acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului).

Conţine fenilalanină, vezi prospectul pentru informaţii suplimentare.

4. FORMA FARMACEUTICĂŞI CONŢINUTUL

1 seringă preumplută cu 0,9 ml soluţie injectabilă6 seringi preumplute a câte 0,9 ml soluţie injectabilă

5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE

Administrare subcutanatăşi intravenoasă. A se citi prospectul înainte de utilizare. A nu se agita.

6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.

  1. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E)

  2. DATA DE EXPIRARE

EXP

9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE

A se păstra la frigider (2°C - 8°C). A nu se congela. A se păstra seringa preumplută în cutie pentru a fi protejată de lumină.

  1. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL

  2. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 61118 Bad Vilbel Germania

12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/07/432/005 EU/1/07/432/006

13. SERIA DE FABRICAŢIE

Lot

14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE

Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală.

  1. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE

  2. INFORMAŢII ÎN BRAILLE

Silapo 3000 UI

MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE MICI

ETICHETE PENTRU SERINGI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE

Silapo 3000 UI injectabil Epoetină zeta uz i.v./s.c.

  1. MODUL DE ADMINISTRARE

  2. DATA DE EXPIRARE

EXP

4. SERIA DE FABRICAŢIE

Lot

5. CONŢINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZĂ

3000 UI/0,9 ml

6. ALTE INFORMAŢII

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Silapo 4000 UI/0,4 ml soluţie injectabilă în seringă preumplutăEpoetină zeta

2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE

1 seringă preumplută conţine 4000 UI epoetină zeta

3. LISTA EXCIPIENŢILOR

Fosfat disodic dihidrat, dihidrogenfosfat de sodiu dihidrat, clorură de sodiu, clorură de calciu dihidrat, polisorbat 20, glicină, leucină, izoleucină, treonină, acid glutamic, fenilalanină, apă pentru preparate injectabile, hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului), acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului).

Conţine fenilalanină, vezi prospectul pentru informaţii suplimentare.

4. FORMA FARMACEUTICĂŞI CONŢINUTUL

1 seringă preumplută cu 0,4 ml soluţie injectabilă6 seringi preumplute a câte 0,4 ml soluţie injectabilă

5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE

Administrare subcutanatăşi intravenoasă. A se citi prospectul înainte de utilizare. A nu se agita.

6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.

  1. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E)

  2. DATA DE EXPIRARE

EXP

9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE

A se păstra la frigider (2°C - 8°C). A nu se congela. A se păstra seringa preumplută în cutie pentru a fi protejată de lumină.

  1. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL

  2. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 61118 Bad Vilbel Germania

12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/07/432/007 EU/1/07/432/008

13. SERIA DE FABRICAŢIE

Lot

14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE

Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală.

  1. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE

  2. INFORMAŢII ÎN BRAILLE

Silapo 4000 UI

MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE MICI

ETICHETE PENTRU SERINGI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE

Silapo 4000 UI injectabil Epoetină zeta uz i.v./s.c.

  1. MODUL DE ADMINISTRARE

  2. DATA DE EXPIRARE

EXP

4. SERIA DE FABRICAŢIE

Lot

5. CONŢINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZĂ

4000 UI/0,4 ml

6. ALTE INFORMAŢII

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Silapo 5000 UI/0,5 ml soluţie injectabilă în seringă preumplutăEpoetină zeta

2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE

1 seringă preumplută conţine 5000 UI epoetină zeta

3. LISTA EXCIPIENŢILOR

Fosfat disodic dihidrat, dihidrogenfosfat de sodiu dihidrat, clorură de sodiu, clorură de calciu dihidrat, polisorbat 20, glicină, leucină, izoleucină, treonină, acid glutamic, fenilalanină, apă pentru preparate injectabile, hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului), acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului).

Conţine fenilalanină, vezi prospectul pentru informaţii suplimentare.

4. FORMA FARMACEUTICĂŞI CONŢINUTUL

1 seringă preumplută cu 0,5 ml soluţie injectabilă6 seringi preumplute a câte 0,5 ml soluţie injectabilă

5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE

Administrare subcutanatăşi intravenoasă. A se citi prospectul înainte de utilizare. A nu se agita.

6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.

  1. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E)

  2. DATA DE EXPIRARE

EXP

9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE

A se păstra la frigider (2°C - 8°C). A nu se congela. A se păstra seringa preumplută în cutie pentru a fi protejată de lumină.

  1. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL

  2. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 61118 Bad Vilbel Germania

12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/07/432/009 EU/1/07/432/010

13. SERIA DE FABRICAŢIE

Lot

14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE

Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală.

  1. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE

  2. INFORMAŢII ÎN BRAILLE

Silapo 5000 UI

MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE MICI

ETICHETE PENTRU SERINGI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE

Silapo 5000 UI injectabil Epoetină zeta uz i.v./s.c.

  1. MODUL DE ADMINISTRARE

  2. DATA DE EXPIRARE

EXP

4. SERIA DE FABRICAŢIE

Lot

5. CONŢINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZĂ

5000 UI/0,5 ml

6. ALTE INFORMAŢII

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Silapo 6000 UI/0,6 ml soluţie injectabilă în seringă preumplutăEpoetină zeta

2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE

1 seringă preumplută conţine 6000 UI epoetină zeta

3. LISTA EXCIPIENŢILOR

Fosfat disodic dihidrat, dihidrogenfosfat de sodiu dihidrat, clorură de sodiu, clorură de calciu dihidrat, polisorbat 20, glicină, leucină, izoleucină, treonină, acid glutamic, fenilalanină, apă pentru preparate injectabile, hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului), acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului).

Conţine fenilalanină, vezi prospectul pentru informaţii suplimentare.

4. FORMA FARMACEUTICĂŞI CONŢINUTUL

1 seringă preumplută cu 0,6 ml soluţie injectabilă6 seringi preumplute a câte 0,6 ml soluţie injectabilă

5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE

Administrare subcutanatăşi intravenoasă. A se citi prospectul înainte de utilizare. A nu se agita.

6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.

  1. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E)

  2. DATA DE EXPIRARE

EXP

9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE

A se păstra la frigider (2°C - 8°C). A nu se congela. A se păstra seringa preumplută în cutie pentru a fi protejată de lumină.

  1. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL

  2. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 61118 Bad Vilbel Germania

12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/07/432/011 EU/1/07/432/012

13. SERIA DE FABRICAŢIE

Lot

14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE

Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală.

  1. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE

  2. INFORMAŢII ÎN BRAILLE

Silapo 6000 UI

MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE MICI

ETICHETE PENTRU SERINGI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE

Silapo 6000 UI injectabil Epoetină zeta uz i.v./s.c.

  1. MODUL DE ADMINISTRARE

  2. DATA DE EXPIRARE

EXP

4. SERIA DE FABRICAŢIE

Lot

5. CONŢINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZĂ

6000 UI/0,6 ml

6. ALTE INFORMAŢII

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Silapo 8000 UI/0,8 ml soluţie injectabilă în seringă preumplutăEpoetină zeta

2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE

1 seringă preumplută conţine 8000 UI epoetină zeta

3. LISTA EXCIPIENŢILOR

Fosfat disodic dihidrat, dihidrogenfosfat de sodiu dihidrat, clorură de sodiu, clorură de calciu dihidrat, polisorbat 20, glicină, leucină, izoleucină, treonină, acid glutamic, fenilalanină, apă pentru preparate injectabile, hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului), acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului).

Conţine fenilalanină, vezi prospectul pentru informaţii suplimentare.

4. FORMA FARMACEUTICĂŞI CONŢINUTUL

1 seringă preumplută cu 0,8 ml soluţie injectabilă6 seringi preumplute a câte 0,8 ml soluţie injectabilă

5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE

Administrare subcutanatăşi intravenoasă. A se citi prospectul înainte de utilizare. A nu se agita.

6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.

  1. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E)

  2. DATA DE EXPIRARE

EXP

9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE

A se păstra la frigider (2°C - 8°C). A nu se congela. A se păstra seringa preumplută în cutie pentru a fi protejată de lumină.

  1. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL

  2. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 61118 Bad Vilbel Germania

12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/07/432/013 EU/1/07/432/014

13. SERIA DE FABRICAŢIE

Lot

14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE

Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală.

  1. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE

  2. INFORMAŢII ÎN BRAILLE

Silapo 8000 UI

MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE MICI

ETICHETE PENTRU SERINGI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE

Silapo 8000 UI injectabil Epoetină zeta uz i.v./s.c.

  1. MODUL DE ADMINISTRARE

  2. DATA DE EXPIRARE

EXP

4. SERIA DE FABRICAŢIE

Lot

5. CONŢINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZĂ

8000 UI/0,8 ml

6. ALTE INFORMAŢII

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Silapo 10000 UI/1,0 ml soluţie injectabilă în seringă preumplutăEpoetină zeta

2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE

1 seringă preumplută conţine 10000 UI epoetină zeta

3. LISTA EXCIPIENŢILOR

Fosfat disodic dihidrat, dihidrogenfosfat de sodiu dihidrat, clorură de sodiu, clorură de calciu dihidrat, polisorbat 20, glicină, leucină, izoleucină, treonină, acid glutamic, fenilalanină, apă pentru preparate injectabile, hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului), acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului).

Conţine fenilalanină, vezi prospectul pentru informaţii suplimentare.

4. FORMA FARMACEUTICĂŞI CONŢINUTUL

1 seringă preumplută cu 1,0 ml soluţie injectabilă6 seringi preumplute a câte 1,0 ml soluţie injectabilă

5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE

Administrare subcutanatăşi intravenoasă. A se citi prospectul înainte de utilizare. A nu se agita.

6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.

  1. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E)

  2. DATA DE EXPIRARE

EXP

9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE

A se păstra la frigider (2°C - 8°C). A nu se congela. A se păstra seringa preumplută în cutie pentru a fi protejată de lumină.

  1. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL

  2. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 61118 Bad Vilbel Germania

12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/07/432/015 EU/1/07/432/016

13. SERIA DE FABRICAŢIE

Lot

14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE

Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală.

  1. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE

  2. INFORMAŢII ÎN BRAILLE

Silapo 10000 UI

MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE MICI

ETICHETE PENTRU SERINGI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE

Silapo 10000 UI injectabil Epoetină zeta uz i.v./s.c.

  1. MODUL DE ADMINISTRARE

  2. DATA DE EXPIRARE

EXP

4. SERIA DE FABRICAŢIE

Lot

5. CONŢINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZĂ

10000 UI/1,0 ml

6. ALTE INFORMAŢII

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Silapo 20000 UI/0,5 ml soluţie injectabilă în seringă preumplutăEpoetină zeta

2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE

1 seringă preumplută conţine 20000 UI epoetină zeta

3. LISTA EXCIPIENŢILOR

Fosfat disodic dihidrat, dihidrogenfosfat de sodiu dihidrat, clorură de sodiu, clorură de calciu dihidrat, polisorbat 20, glicină, leucină, izoleucină, treonină, acid glutamic, fenilalanină, apă pentru preparate injectabile, hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului), acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului).

Conţine fenilalanină, vezi prospectul pentru informaţii suplimentare.

4. FORMA FARMACEUTICĂŞI CONŢINUTUL

1 seringă preumplută cu 0,5 ml soluţie injectabilă4 seringi preumplute a câte 0,5 ml soluţie injectabilă

5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE

Administrare subcutanatăşi intravenoasă. A se citi prospectul înainte de utilizare. A nu se agita.

6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.

  1. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E)

  2. DATA DE EXPIRARE

EXP

9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE

A se păstra la frigider (2°C - 8°C). A nu se congela. A se păstra seringa preumplută în cutie pentru a fi protejată de lumină.

  1. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL

  2. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 61118 Bad Vilbel Germania

12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/07/432/017 EU/1/07/432/020

13. SERIA DE FABRICAŢIE

Lot

14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE

Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală.

  1. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE

  2. INFORMAŢII ÎN BRAILLE

Silapo 20000 UI

MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE MICI

ETICHETE PENTRU SERINGI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE

Silapo 20000 UI injectabil Epoetină zeta uz i.v./s.c.

  1. MODUL DE ADMINISTRARE

  2. DATA DE EXPIRARE

EXP

4. SERIA DE FABRICAŢIE

Lot

5. CONŢINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZĂ

20000 UI/0,5 ml

6. ALTE INFORMAŢII

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Silapo 30000 UI/0,75 ml soluţie injectabilă în seringă preumplutăEpoetină zeta

2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE

1 seringă preumplută conţine 30000 UI epoetină zeta

3. LISTA EXCIPIENŢILOR

Fosfat disodic dihidrat, dihidrogenfosfat de sodiu dihidrat, clorură de sodiu, clorură de calciu dihidrat, polisorbat 20, glicină, leucină, izoleucină, treonină, acid glutamic, fenilalanină, apă pentru preparate injectabile, hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului), acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului).

Conţine fenilalanină, vezi prospectul pentru informaţii suplimentare.

4. FORMA FARMACEUTICĂŞI CONŢINUTUL

1 seringă preumplută cu 0,75 ml soluţie injectabilă4 seringi preumplute a câte 0,75 ml soluţie injectabilă

5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE

Administrare subcutanatăşi intravenoasă. A se citi prospectul înainte de utilizare. A nu se agita.

6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.

  1. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E)

  2. DATA DE EXPIRARE

EXP

9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE

A se păstra la frigider (2°C - 8°C). A nu se congela. A se păstra seringa preumplută în cutie pentru a fi protejată de lumină.

  1. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL

  2. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 61118 Bad Vilbel Germania

12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/07/432/018 EU/1/07/432/021

13. SERIA DE FABRICAŢIE

Lot

14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE

Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală.

  1. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE

  2. INFORMAŢII ÎN BRAILLE

Silapo 30000 UI

MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE MICI

ETICHETE PENTRU SERINGI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE

Silapo 30000 UI injectabil Epoetină zeta uz i.v./s.c.

  1. MODUL DE ADMINISTRARE

  2. DATA DE EXPIRARE

EXP

4. SERIA DE FABRICAŢIE

Lot

5. CONŢINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZĂ

30000 UI/0,75 ml

6. ALTE INFORMAŢII

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Silapo 40000 UI/1,0 ml soluţie injectabilă în seringă preumplutăEpoetină zeta

2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE

1 seringă preumplută conţine 40000 UI epoetină zeta

3. LISTA EXCIPIENŢILOR

Fosfat disodic dihidrat, dihidrogenfosfat de sodiu dihidrat, clorură de sodiu, clorură de calciu dihidrat, polisorbat 20, glicină, leucină, izoleucină, treonină, acid glutamic, fenilalanină, apă pentru preparate injectabile, hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului), acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului).

Conţine fenilalanină, vezi prospectul pentru informaţii suplimentare.

4. FORMA FARMACEUTICĂŞI CONŢINUTUL

1 seringă preumplută cu 1,0 ml soluţie injectabilă4 seringi preumplute a câte 1,0 ml soluţie injectabilă

5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE

Administrare subcutanatăşi intravenoasă. A se citi prospectul înainte de utilizare. A nu se agita.

6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.

  1. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E)

  2. DATA DE EXPIRARE

EXP

9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE

A se păstra la frigider (2°C - 8°C). A nu se congela. A se păstra seringa preumplută în cutie pentru a fi protejată de lumină.

  1. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL

  2. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 61118 Bad Vilbel Germania

12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/07/432/019 EU/1/07/432/022

13. SERIA DE FABRICAŢIE

Lot

14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE

Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală.

  1. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE

  2. INFORMAŢII ÎN BRAILLE

Silapo 40000 UI

MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE MICI

ETICHETE PENTRU SERINGI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE

Silapo 40000 UI injectabil Epoetină zeta uz i.v./s.c.

  1. MODUL DE ADMINISTRARE

  2. DATA DE EXPIRARE

EXP

4. SERIA DE FABRICAŢIE

Lot

5. CONŢINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZĂ

40000 UI/1,0 ml

6. ALTE INFORMAŢII

B. PROSPECTUL

PROSPECT: INFORMAŢII PENTRU UTILIZATOR

Silapo 1000 UI/0,3 ml soluţie injectabilă în seringă preumplutăSilapo 2000 UI/0,6 ml soluţie injectabilă în seringă preumplutăSilapo 3000 UI/0,9 ml soluţie injectabilă în seringă preumplutăSilapo 4000 UI/0,4 ml soluţie injectabilă în seringă preumplutăSilapo 5000 UI/0,5 ml soluţie injectabilă în seringă preumplutăSilapo 6000 UI/0,6 ml soluţie injectabilă în seringă preumplutăSilapo 8000 UI/0,8 ml soluţie injectabilă în seringă preumplutăSilapo 10000 UI/1,0 ml soluţie injectabilă în seringă preumplutăSilapo 20000 UI/0,5 ml soluţie injectabilă în seringă preumplutăSilapo 30000 UI/0,75 ml soluţie injectabilă în seringă preumplutăSilapo 40000 UI/1,0 ml soluţie injectabilă în seringă preumplută

Epoetină zeta

Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să utilizaţi acest medicament.

-Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi.

-Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, vă rugăm să vă adresaţi medicului dumneavoastră sau

- farmacistului.

-Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleaşi simptome cu ale dumneavoastră.

-Dacă vreuna dintre reacţiile adverse devine gravǎ sau dacă observaţi orice reacţie adversǎnemenţionatǎ în acest prospect, vă rugăm să-i spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului.

În acest prospect găsiţi:

  1. Ce este Silapo şi pentru ce se utilizează

  2. Înainte să utilizaţi Silapo

  3. Cumsă utilizaţi Silapo

  4. Reacţii adverse posibile

  5. Cum se păstrează Silapo

  6. Informaţii suplimentare

1. CE ESTE SILAPO ŞI PENTRU CE SE UTILIZEAZĂ

Silapo este un medicament care stimuleazăproducerea mai multor globule roşii de către măduva osoasă.

Silapo se utilizează:

−la pacienţii adulţi, copii şi adolescenţi cu hemodializă, pentru tratarea anemiei simptomatice asociate cu insuficienţă renală cronică (boală renală).

−la pacienţii adulţi cu dializă peritoneală, pentru tratarea anemiei simptomatice asociate cu insuficienţă renală cronică (boală renală).

−la pacienţii adulţi cu insuficienţă renalăcare nu sunt încă supuşi dializei, pentru tratarea anemiei severe de origine renală însoţită de simptome clinice.

−la pacienţii adulţi trataţi prin chimioterapie pentru tumori solide, limfoame maligne (cancer al sistemului limfatic) sau mieloame multiple (cancer al măduvei osoase), pentru tratarea anemiei şi reducerea necesităţii unei transfuzii de sânge, dacămedicul decide că aceşti pacienţi prezintărisc crescut de a primi transfuzii.

−la pacienţii cu anemie moderată care sunt programaţi pentru o intervenţie chirurgicalăşi care donează sânge înaintea acestei intervenţii pentru ca propriul lor sânge să le poată fi transfuzat în timpul sau după intervenţia chirurgicală (predonare de sânge autolog).

2. ÎNAINTE SĂ UTILIZAŢI SILAPO

Nu utilizaţi Silapo:

− dacă sunteţi alergic (hipersensibil) la eritropoietină sau la oricare dintre celelalte componente ale Silapo. − dacă aţi dezvoltat aplazia pură a celulelor roşii (APCR) (încetarea sau diminuarea producerii de

celule roşii sanguine tinere) în urma tratamentului cu orice eritropoietină. − dacă aveţi tensiunea arterialămare, care este inadecvat controlată terapeutic cu antihipertensive. − dacă nu este permis să vă fie administrate medicamente pentru subţierea sângelui. − dacă donaţi propriul sânge înainte de intervenţia chirurgicală, şi:

  • aţi suferit un infarct miocardic sau accident vascular cerebral în luna anterioarătratamentului;

  • dacă aveţi angină pectorală instabilă - dureri toracice nou apărute sau care se intensifică;

  • dacă prezentaţi risc de apariţie a cheagurilor de sânge în vene (tromboză venoasăprofundă) - de exemplu dacă aţi mai avut cheaguri de sânge.

Aveţi grijă deosebită când utilizaţi Silapo:

Vă rugăm să vă informaţi medicul dacă suferiţi sau aţi suferit de una dintre afecţiunile de mai jos: − atacuri de epilepsie − boli hepatice − cancer − anemie din alte cauze − boli cardiace (cum este angina) − dereglări ale circulaţiei sanguine manifestate prin senzaţie de amorţire sau mâini reci sau

crampe musculare la membrele inferioare − cheaguri de sânge/tulburări de coagulare − fenilcetonurie (deficit enzimatic ereditar care se manifestă prin creşterea excreţiei urinare a

fenilcetonei şi care poate produce dezechilibre ale sistemului nervos) − boli renale.

Informaţii generale Medicul dumneavoastră trebuie să încerce să menţină concentraţia dumneavoastră de hemoglobinăîntre 10 şi 12 g/dl. Valorile hemoglobinei trebuie să nu depăşească 12 g/dl.

Medicul dumneavoastră vă va monitoriza regulat tensiunea arterială în timpul tratamentului cu Silapo. Dacă aveţi dureri de cap, în special dacăacestea apar brusc, dureri de cap foarte puternice cu simptome asemănătoare migrenelor sau dacă începeţi să simţiţi o stare de confuzie sau suferiţi crize epileptice, informaţi imediat medicul şi personalul de îngrijire. Toate acestea pot constitui semne care prevestesc o creştere bruscă a tensiunii arteriale, care necesită tratament de urgenţă.

În timpul tratamentului cu acest medicament poate să apară o creştere a numărului trombocitelor (celule implicate în formarea cheagurilor de sânge). Pe parcursul tratamentului numărul trombocitelor ar trebui să se diminueze. Se recomandă monitorizarea regulată a numărului de trombocite pe parcursul primelor 8 săptămâni de tratament.

Nu uitaţi să informaţi medicul că vi se administrează tratament cu Silapo în cazul în care trebuie sămergeţi la spital sau la medicul de familie pentru orice fel de tratament sau dacă trebuie să mergeţi la o clinică pentru a efectua un test de sânge, deoarece Silapo poate afecta rezultatele.

Pacienţii cu boală renalăNu existămulte date referitoare la administrarea subcutanată (injectare sub piele) a Silapo la pacienţii cu boli renale. Prin urmare, dacă vi se administrează tratament pentru anemia asociată cu boală renală, Silapo se administreză prin injectare în venă (pe cale intravenoasă).

După luni până la ani de tratament cu alte medicamente conţinând eritroproietine a fost raportată rar apariţia aplaziei pure a celulelor roşii (APCR), aceasta neputând fi exclusă în cazul Silapo. APCR înseamnă incapacitatea de a produce un număr suficient de celule roşii în măduva osoasă. Apariţia acestei afecţiuni poate conduce la anemie severă, care se manifestăprin simptome ca: obosealăneobişnuită, senzaţie de ameţeală sau senzaţie de lipsăde aer. APCR poate fi determinată în primul rând de producerea de anticorpi la eritropoietina administratăşi, în consecinţă, de propria eritropoietină produsă de corp.

Vă rugăm să discutaţi aceste aspecte cu medicul dumneavoastră. Dacă apare APCR – o afecţiune foarte rară – tratamentul cu Silapo trebuie întrerupt, medicul dumneavoastră urmând să stabilească cea mai bună metodă de tratare a anemiei. Deşi această complicaţie este foarte rară, trebuie săconştientizaţi faptul că, în cazul apariţiei ei, s-ar putea să fie nevoie să efectuaţi transfuzii de sânge regulate, posibil pentru toată viaţa, pentru a vă trata anemia, iar tratamentul cu Silapo va trebui întrerupt. Informaţi-l imediat pe medicul dumneavoastră dacă vă simţiţi brusc foarte obosit sau ameţit sau dacă aveţi senzaţia de lipsă de aer. Medicul dumneavoastră poate decide dacă organismul dumneavoastră nu răspunde eficient la tratamentul cu Silapo şi poate întrerupe tratamentul dacă este necesar.

La pacienţii cu insuficienţă renală cronică cărora li se administrează tratament cu eritropoietină este necesară măsurarea regulată a valorilor hemoglobinei (partea din globulele roşii care transportăoxigenul), până când se atinge o valoare stabilă a hemoglobinei, precum şi în mod periodic, ulterior, pentru a minimaliza riscul unei creşteri a tensiunii arteriale.

În cazul în care suferiţi de o boală renală cronică, medicul dumneavoastră se va asigura că nivelul dumneavoastră de hemoglobină nu depăşeşte un anumit nivel, întrucât concentraţiile mari de hemoglobină vă pot expune riscului de afecţiuni cardiace sau vasculare şi, de asemenea, pot creşte riscul de deces.

În cazuri izolate s-a observat creşterea concentraţiei plasmatice de potasiu. La pacienţii cu insuficienţărenală cronică, corecţia anemiei poate duce la creşterea apetitului alimentar şi aportului de potasiu şi proteine. Dacă sunteţi deja trataţi prin dializă la începerea tratamentului cu Silapo, dozele prescrise pentru dializă trebuie ajustate periodic pentru a menţine ureea, creatinina şi potasiul la valorile dorite. Medicul dumneavoastră va decide ce demersuri trebuie făcute.

La pacienţii cu insuficienţă renală cronică, trebuie monitorizată valoarea electroliţilor (substanţe din sânge) din ser. Dacă se detectează o valoare crescută (sau în creştere) a potasiului în ser, trebuie luatăîn considerare încetarea administrării de Silapo până la corectarea hiperkaliemiei.

Pe parcursul tratamentului cu Silapo este adesea necesară creşterea dozei de heparină (substanţă care ajută la subţierea sângelui) în timpul hemodializei, pentru a minimiza riscul de formare a cheagurilor de sânge. Dacă heparinizarea nu este optimă, există posibilitatea ocluziei sistemului de dializă.

Pacienţii cu cancer Pacienţii cu cancer sunt mai expuşi la formarea cheagurilor de sânge dacă li se administreazătratament cu medicamente care conţin eritropoietine, cum este Silapo (vezi pct. 4). Prin urmare, trebuie să discutaţi cu medicul dumneavoastră beneficiile tratamentului cu Silapo, în special dacăsuferiţi de obezitate sau aveţi antecedente în ceea ce priveşte formarea cheagurilor de sânge/aţi suferit afecţiuni legate de formarea cheagurilor de sânge.

Pacienţilor cu cancer cărora li se administrează tratament cu eritropoietină trebuie să li se măsoare regulat valorile hemoglobinei (partea dintr-o celulă roşie sanguină care transportă oxigenul), pânăcând se atinge o valoare stabilă a hemoglobinei, precum şi la intervale regulate de timp, ulterior.

Dacă suferiţi de cancer trebuie săştiţi că Silapo poate acţiona ca factor de creştere a celulelor sanguine şi în unele cazuri poate avea un impact negativ asupra bolii dumneavoastră. În funcţie de situaţia dumneavoastră, este posibil să fie de preferat o transfuzie de sânge. Vă rugăm să discutaţi cu medicul dumneavoastră acest aspect.

Utilizarea altor medicamente

Vă rugăm să spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luaţi sau aţi luat recent orice alte medicamente, inclusiv dintre cele eliberate fără prescripţie medicală.

În mod special, dacă vi se administrează un medicament care conţine substanţa activă ciclosporină în scop imunosupresor după un transplant de rinichi, medicul dumneavoastră poate cere efectuarea unor teste sanguine speciale pentru a măsura concentraţiile de ciclosporină pe parcursul tratamentului cu Silapo.

Suplimentele de fier şi alte substanţe cu acţiune stimulatoare asupra sângelui pot creşte eficacitatea Silapo. Medicul dumneavoastră trebuie să decidă dacă este bine să luaţi şi dumneavoastră astfel de suplimente.

Sarcina şi alăptarea

Informaţi-vă medicul dacă sunteţi gravidă, credeţi că sunteţi gravidă sau dacă alăptaţi.

Dacă sunteţi gravidă sau alăptaţi, Silapo trebuie utilizat numai dacă beneficiul potenţial justificăeventualul risc pentru făt.

Adresaţi-vă medicului dumneavoastrăsau farmacistului pentru recomandări înainte de a lua orice medicament.

Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor

Silapo nu are nici o influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

Informaţii importante privind unele componente ale Silapo

Acest medicament conţine fenilalanină. Aceasta poate fi dăunătoare pentru persoanele cu fenilcetonurie.

Acest medicament conţine sub 1 mmol sodiu (23 mg)/doză, adică practic “nu conţine sodiu”.

3. CUM SĂ UTILIZAŢI SILAPO

De regulă, tratamentul cu Silapo este iniţiat sub supraveghere medicală. Injecţiile cu Silapo pot fi administrate de un medic, o asistentă medicală sau alt personal medical.

Dacă Silapo este injectat sub piele (administrare subcutanată), vă puteţi face injecţia singur, odată ce vi s-a arătat cum se procedează. Utilizaţi întotdeauna Silapo exact aşa cum v-a spus medicul dumneavoastră.

Informaţii referitoare la dozaj

Doza de Silapo care vi se administrează este stabilită în funcţie de greutatea dumneavoastră corporalăîn kilograme.

Medicul dumneavoastră va efectua anumite investigaţii, de exemplu teste de sânge, pentru a decide dacă este necesar să vi se administreze tratament cu Silapo. Medicul stabileşte doza potrivită de Silapo pentru dumneavoastră, durata tratamentului şi modul de administrare (subcutanat sau intravenos) al medicamentului. Aceste decizii se vor lua şi în funcţie de factorii cauzali ai anemiei de care suferiţi.

Utilizarea la pacienţii adulţi trataţi prin hemodializăMedicul dumneavoastră va menţine concentraţia dumneavoastră de hemoglobină între 10 şi 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l).

Silapo vă poate fi administrat în timpul sau la sfârşitul şedinţei de dializă.

Doza uzuală iniţială este de 50 UI/kg (Unităţi Internaţionale per kilogram). Aceasta se administreazăde 3 ori pe săptămână prin injectare în venă (administrare intravenoasă, în decurs de 1-2 minute).

În funcţie de modul în care anemia răspunde la tratament, doza poate fi ajustată la intervale de aproximativ 4 săptămâni până când starea dumneavoastră este stabilizată. Doza care vi se administrează nu trebuie să depăşească în mod normal 200 UI/kg de 3 ori pe săptămână, şi trebuie administratăprin injectare în venă sau prin tubul de perfuzie intravenoasă.

Medicul dumneavoastră va solicita efectuarea de teste de sânge periodice pentru a se asigura cămedicamentul care vi se administrează continuă să acţioneze eficient. Când starea dumneavoastră a fost stabilizată, vi se vor administra doze regulate de Silapo, de 2 sau 3 ori pe săptămână. Este posibil ca aceste doze să nu fie atât de mari ca cele administrate iniţial.

Utilizarea la pacienţii copii şi adolescenţi cu vârsta până la 18 ani trataţi prin hemodializăLa copii şi adolescenţi, medicul va menţine concentraţia hemoglobinei între 9,5 şi 11 g/dl.

Silapo trebuie administrat la sfârşitul şedinţei de dializă.

Doza pentru copii şi adolescenţi este stabilită în funcţie de masa corporală în kilograme. Doza iniţialăobişnuită este de 50 UI/kg. Aceasta se administrează de trei ori pe săptămână, prin injectare intravenoasă (în decurs de 1-2 minute).

În funcţie de modul în care anemia răspunde la tratament, doza poate fi ajustată la intervale de aproximativ 4 săptămâni până la atingerea unei stări stabile. Medicul dumneavoastră va solicita efectuarea de teste de sânge periodice pentru a monitoriza starea dumneavoastră.

Utilizarea la pacienţii adulţi trataţi prin dializă peritonealăMedicul dumneavoastră vă va menţine concentraţia de hemoglobină între 10 şi 12 g/dl.

Doza uzuală iniţială este de 50 UI/kg. Aceasta este administrată de două ori pe săptămână, prin injectare în venă sau prin tubul de perfuzie intravenoasă.

În funcţie de modul în care anemia răspunde la tratament, doza poate fi ajustată la intervale de aproximativ 4 săptămâni până când starea dumneavoastră este stabilizată. Doza săptămânală totalăcare vi se administrează nu trebuie să depăşească în mod normal 200 UI/kg şi trebuie administrată prin injectare în venă sau prin tubul de perfuzie intravenoasă.

Medicul dumneavoastră va solicita efectuarea de teste de sânge periodice pentru a se asigura cămedicamentul care vi se administrează continuă să fie eficace.

Utilizarea la pacienţii adulţi cu boli renale, care nu sunt trataţi prin dializăDoza uzuală iniţială este de 50 UI/kg. Aceasta este administrată de 3 ori pe săptămână, prin injectare în venă sau prin tubul de perfuzie intravenoasă.

Doza uzuală iniţială poate fi ajustată de către medicul dumneavoastră până la atingerea unei stări stabile. După ce starea dumneavoastră a fost stabilizată, veţi se vor administra doze regulate de Silapo, de 3 ori pe săptămână. Doza totală nu trebuie să depăşească în mod normal 200 UI/kg de 3 ori pe săptămânăşi trebuie administrată prin injectare în venă sau prin tubul de perfuzie intravenoasă.

Medicul dumneavoastră va solicita efectuarea de teste de sânge periodice pentru a se asigura cămedicamentul pe care-l primiţi continuă să fie eficace.

Utilizarea la pacienţii adulţi trataţi prin chimioterapie Medicul dumneavoastră poate iniţia tratament cu Silapo dacă concentraţia dumneavoastră de hemoglobină este egală sau mai mică decât 10 g/dl.

După iniţierea terapiei, medicul dumneavoastră vă va menţine concentraţia de hemoglobină între 10 şi 12 g/dl.

Doza uzuală iniţială este de 150 UI/kg. Aceasta este administrată de 3 ori pe săptămână, prin injectare sub piele (subcutanată). Alternativ, medicul dumneavoastră poate recomanda administrarea unei singure doze iniţiale de 450 UI/kg o dată pe săptămână. În funcţie de modul în care anemia răspunde la tratament, doza iniţială poate fi ajustată de către medicul dumneavoastră; de obicei Silapo continuăsă se administreze timp de 1 lună după terminarea tratamentului prin chimioterapie.

Utilizarea la pacienţii adulţi încadraţi în programe de predonare de sânge autolog Doza uzuală iniţială este de 600 UI/kg. Aceasta se administrează de 2 ori pe săptămână, prin injectare în venă. Veţi fi trataţi cu Silapo timp de 3 săptămâni înaintea intervenţiei chirurgicale. De asemenea, pentru a creşte eficacitatea medicamentului vi se vor administra suplimente de fier înainte de şi în timpul tratamentului cu Silapo.

Informaţii referitoare la administrare

Seringa preumplută cu Silapo este gata de utilizare. Fiecare seringă se utilizează numai pentru o singură injectare. Nu agitaţi soluţia injectabilă de Silapo şi nu o amestecaţi cu alte soluţii injectabile sau perfuzabile.

Dacă Silapo este administrat subcutanat pentru tratarea anemiei care nu este asociată cu boală renală, cantitatea injectată în oricare loc de injectare trebuie să nu depăşească 1 ml.

Urmaţi întotdeauna aceste instrucţiuni atunci când folosiţi Silapo:

  1. Luaţi o seringă sigilatăşi, înainte de a o utiliza, lăsaţi-o să stea câteva minute (de obicei între 15 şi 30 minute) până când ajunge la temperatura camerei.

  2. Scoateţi seringa din cutie şi verificaţi dacă soluţia este limpede, incolorăşi fără particule vizibile.

  3. Îndepărtaţi capacul protector al acului şi eliminaţi aerul din seringăşi acul de injectare, ţinând seringa vertical şi împingând uşor pistonul în sus.

  4. Injectaţi soluţia aşa cum v-a arătat medicul dumneavoastră. Trebuie să discutaţi cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul dacă nu sunteţi sigur.

Silapo nu trebuie utilizat dacă:

  • sigiliul blisterului este rupt sau blisterul este deteriorat în vreun fel

  • lichidul este colorat sau se pot vedea particule care plutesc în el

  • din seringa preumplută s-a scurs lichid sau se observă condensare în interiorul blisterului sigilat

  • medicamentul a fost sau credeţi că a fost congelat accidental

Trecerea de la injectarea în venă la injectarea sub piele (de la administrarea intravenoasă la subcutanată) Odată ce starea dumneavoastră este stabilă, vi se vor administra doze regulate de Silapo. Dacă anemia de care suferiţi nu este asociată cu boli renale, medicul dumneavoastră poate decide că cea mai bunăcale de a vă administra Silapo este prin injectare sub piele (administrare subcutanată) şi nu prin injectare în venă (administrare intravenoasă).

Doza trebuie menţinută la aceleaşi valori pe parcursul efectuării trecerii de la un mod de injectare la altul. Ulterior, medicul dumneavoastrăpoate solicita efectuarea de teste de sânge pentru a vedea dacăeste necesară ajustarea dozei.

Efectuarea injecţiei subcutanate cu Silapo de către dumneavoastră în cazul anemiei care nu este asociatăcu boli renale La începutul tratamentului, Silapo este injectat de medic sau asistenta medicală. Totuşi, medicul dumneavoastră poate decide că puteţi învăţa să vă administraţi singur medicamentul prin injectare sub piele (administrare subcutanată). Veţi primi toate indicaţiile privind modul în care se procedează. În nici un caz nu încercaţi să vă faceţi injecţia singur dacă nu vi s-a arătat cum se procedează.

Dacă utilizaţi mai mult decât trebuie din Silapo

Silapo prezintă o marjă largă de siguranţă, iar apariţia unor reacţii adverse datorate supradozajului este puţin probabilă. În cazul în care consideraţi că aţi injectat mai mult Silapo decât trebuia, spuneţi medicului dumneavoastră sau asistentei medicale.

Dacă uitaţi să utilizaţi Silapo

Nu luaţi o doză dublă pentru a compensa dozele uitate.

Dacă încetaţi să utilizaţi Silapo

Nu opriţi tratamentul fărăa-l întreba în prealabil pe medicul dumneavoastră.

Dacă aveţi orice întrebări suplimentare cu privire la acest produs, adresaţi-vă medicului dumneavoastră.

4. REACŢII ADVERSE POSIBILE

Ca toate medicamentele, Silapo poate provoca reacţii adverse, cu toate că acestea nu apar la toate persoanele.

Dacă prezentaţi durere de cap, în special bruscă, ca un junghi, asemănătoare migrenei sau vă simţiţi confuz sau aveţi convulsii, adresaţi-vă imediat medicului. Acestea pot fi semne de avertizare privind creşterea bruscă a tensiunii arteriale, care necesită tratament urgent.

Alte reacţii adverse:

Generale

- Erupţii trecătoare pe piele

- Simptome asemănătoare gripei, cum sunt: durere de cap, dureri în articulaţii, senzaţie de slăbiciune, oboseală, ameţeli. Acestea pot fi mai frecvente la începutul tratamentului.

- Poate să apară o creştere a numărului plachetelor sanguine (trombocite) care sunt normal implicate în formarea cheagurilor de sânge. Medicul dumneavoastră va verifica aceste valori.

- La pacienţii cărora li se administrează eritropoetină au fost raportate evenimente trombotice (cheaguri de sânge) în vasele sanguine, cum sunt tulburări de perfuzie sanguină la nivelul inimii, infarct miocardic, hemoragie cerebrală, accident vascular cerebral, tulburări temporare de perfuzie sanguină la nivelul creierului, tromboză venoasă profundă, tromboză arterială, embolie pulmonară, dilataţia peretelui vaselor sanguine (anevrism), tromboză retinianăşi cheaguri de sânge pe rinichi artificial

- În cazuri rare au fost raportate reacţii de hipersensibilitate, incluzând umflare (edem), în special în regiunea pleoapelor şi buzelor (edem Quincke) şi reacţii alergice asemănătoare şocului, cu simptome de furnicături, înroşire, mâncărime, valuri de căldurăşi puls accelerat.

- Aplazia pură a seriei eritrocitare (APSE) a fost foarte rar raportată la pacienţi, după luni până la ani de tratament cu eritropoetină administrată subcutanat (injecţie sub piele). APSE înseamnăincapacitatea de a produce suficiente globule roşii în măduva osoasă (vezi pct. “Aveţi grijădeosebită când utilizaţi Silapo”).

Pacienţi cu afecţiuni renale

- Creşterea tensiunii arteriale care poate necesita tratament cu medicamente sau ajustarea dozei medicamentelor pe care le luaţi deja pentru tensiune arterială crescută. Medicul vă va determina periodic tensiunea arterială în timp ce utilizaţi Silapo, în special la începutul tratamentului.

- Poate apărea ocluzie în conexiunea între arterăşi venă (tromboză de şunt), în special dacă aveţi tensiune arterială scăzută sau complicaţii la nivelul fistulei arteriovenoase. Medicul vă poate verifica şuntul şi vă poate prescrie un medicament pentru prevenirea trombozei.

Pacienţi cu cancer

- coagularea sângelui (evenimente trombotice vasculare) (vezi pct. “Aveţi grijă deosebită când utilizaţi Silapo”).

- creşterea tensiunii sanguine. În consecinţă, trebuie controlate valorile hemoglobinei şi ale tensiunii arteriale.

Dacă vreuna dintre reacţiile adverse devine gravǎ sau dacă observaţi orice reacţie adversǎnemenţionatǎ în acest prospect, vă rugăm să spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului.

5. CUM SE PĂSTREAZĂ SILAPO

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.

Nu utilizaţi Silapo după data de expirare înscrisă pe etichetăşi pe cutie. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective.

A se păstra la frigider (2°C - 8°C). A nu se congela.

A se păstra seringa preumplută în cutie pentru a fi protejată de lumină.

Seringa poate fi scoasă de la frigider şi păstrată la temperatura camerei (sub 25°C), pentru o singurăperioadă de maxim 3 zile.

Medicamentele nu trebuie aruncate pe calea apei menajere sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum să eliminaţi medicamentele care nu vă mai sunt necesare. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului.

6. INFORMAŢII SUPLIMENTARE

Ce conţine Silapo

-Substanţa activă este epoetină zeta (eritropoietină umană produsă prin tehnologie ADN recombinant pe linii de celule ovariene de hamster chinezesc (OHC).

Silapo 1000 UI/0,3 ml soluţie injectabilă în seringă preumplută

1 seringă preumplută cu 0,3 ml soluţie injectabilă conţine 1000 unităţi internaţionale (UI) epoetină zeta (eritropoietină umană recombinantă). Soluţia conţine 3333 UI epoetină zeta/ml.

Silapo 2000 UI/0,6 ml soluţie injectabilă în seringă preumplută

1 seringă preumplută cu 0,6 ml soluţie injectabilă conţine 2000 unităţi internaţionale (UI) epoetină zeta (eritropoietină umană recombinantă). Soluţia conţine 3333 UI epoetină zeta/ml.

Silapo 3000 UI/0,9 ml soluţie injectabilă în seringă preumplută

1 seringă preumplută cu 0,9 ml soluţie injectabilă conţine 3000 unităţi internaţionale (UI) epoetină zeta (eritropoietină umană recombinantă). Soluţia conţine 3333 UI epoetină zeta/ml.

Silapo 4000 UI/0,4 ml soluţie injectabilă în seringă preumplută

1 seringă preumplută cu 0,4 ml soluţie injectabilă conţine 4000 unităţi internaţionale (UI) epoetină zeta (eritropoietină umană recombinantă). Soluţia conţine 10000 UI epoetină zeta/ml.

Silapo 5000 UI/0,5 ml soluţie injectabilă în seringă preumplută

1 seringă preumplută cu 0,5 ml soluţie injectabilă conţine 5000 unităţi internaţionale (UI) epoetină zeta (eritropoietină umană recombinantă). Soluţia conţine 10000 UI epoetină zeta/ml.

Silapo 6000 UI/0,6 ml soluţie injectabilă în seringă preumplută

1 seringă preumplută cu 0,6 ml soluţie injectabilă conţine 6000 unităţi internaţionale (UI) epoetină zeta (eritropoietină umană recombinantă). Soluţia conţine 10000 UI epoetină zeta/ml.

Silapo 8000 UI/0,8 ml soluţie injectabilă în seringă preumplută

1 seringă preumplută cu 0,8 ml soluţie injectabilă conţine 8000 unităţi internaţionale (UI) epoetină zeta (eritropoietină umană recombinantă). Soluţia conţine 10000 UI epoetină zeta/ml.

Silapo 10000 UI/1,0 ml soluţie injectabilă în seringă preumplută

1 seringă preumplută cu 1,0 ml soluţie injectabilă conţine 10000 unităţi internaţionale (UI) epoetină zeta (eritropoietină umană recombinantă). Soluţia conţine 10000 UI epoetină zeta/ml.

Silapo 20000 UI/0,5 ml soluţie injectabilă în seringă preumplută

1 seringă preumplută cu 0,5 ml soluţie injectabilă conţine 20000 unităţi internaţionale (UI) epoetină zeta (eritropoietină umană recombinantă). Soluţia conţine 40000 UI epoetină zeta/ml.

Silapo 30000 UI/0,75 ml soluţie injectabilă în seringă preumplută

1 seringă preumplută cu 0,75 ml soluţie injectabilă conţine 30000 unităţi internaţionale (UI) epoetină zeta (eritropoietină umană recombinantă). Soluţia conţine 40000 UI epoetină zeta/ml.

Silapo 40000 UI/1,0 ml soluţie injectabilă în seringă preumplută

1 seringă preumplută cu 1,0 ml soluţie injectabilă conţine 40000 unităţi internaţionale (UI) epoetină zeta (eritropoietină umană recombinantă). Soluţia conţine 40000 UI epoetină zeta/ml.

Celelalte componente sunt: fosfat disodic dihidrat, dihidrogenfosfat de sodiu dihidrat, clorură de sodiu, clorură de calciu dihidrat, polisorbat 20, glicină, leucină, izoleucină, treonină, acid glutamic, fenilalanină, apă pentru preparate injectabile, hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului), acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului).

Cum arată Silapo şi conţinutul ambalajului

Silapo este o soluţie injectabilă limpede şi incoloră, în seringi preumplute prevăzute cu ac.

Seringa preumplută conţine între 0,3 şi 1,0 ml soluţie, în funcţie de conţinutul de epoetină zeta (vezi „Ce conţine Silapo”).

Cutia conţine 1, 4 sau 6 seringi preumplute.

Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă

STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 D-61118 Bad Vilbel Germania

Producătorul

STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 D-61118 Bad Vilbel Germania

Pentru orice informaţii despre acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentanţii locali ai deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă:

cell pharm GmbH Theodor-Heuss-Str. 52 D-61118 Bad Vilbel Tel: +49 (0) 6101 30 42 0 Fax: +49 (0) 6101 30 42 11

Acest prospect a fost aprobat în {LL/AAAA}

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului (EMEA) http://www.emea.europa.eu/.

Ai o intrebare despre acest medicament? Poti intreba aici.