Cautare



ATENTIE

Aceste informatii au doar scop informativ si in niciun caz nu trebuie sa inlocuiasca recomandarea medicului sau a personalului medical autorizat. Nu trebuie sa folositi aceste informatii pentru auto-diagnostic sau auto-tratament. Medipedia nu isi asuma responsabilitatea asupra efectelor pe care le poate avea folosirea acestor informatii in alte scopuri decat au fost oferite.

TORISEL 25mg/ml
Denumire TORISEL 25mg/ml
Descriere TORISEL este indicat pentru tratamentul de primă linie al pacienţilor cu carcinom cu celule renale avansat care prezintă cel puţin trei din cei şase factori de risc pentru prognostic
Denumire comuna internationala TEMSIROLIMUSUM
Actiune terapeutica ALTE ANTINEOPLAZICE INHIBITORI DE PROTEIN-KINAZA
Prescriptie S - Medicamente si produse medicamentoase care se utilizeaza numai in spatii cu destinatie speciala (spitale, dispensare medicale etc.)
Forma farmaceutica Concentrat si solvent pentru solutie perfuzabila
Concentratia 25mg/ml
Ambalaj Cutie x 1 flac. x 1,2ml concentrat + 1 flac. x 1,8 solvent
Valabilitate ambalaj 2 ani
Volum ambalaj 1,2ml
Cod ATC L01XE09
Firma - Tara producatoare WYETH LEDERLE S.P.A. - ITALIA
Autorizatie de punere pe piata WYETH EUROPA LIMITED - MAREA BRITANIE

Ai un comentariu sau o intrebare despre TORISEL 25mg/ml ? Intreaba pe forum:  
Nume afisat:
E-mail (optional):
Intrebare:

Introduceti codul de mai sus:



>> aiftincai vasile (vizitator) : cat de eficient este torisel in cazul unui diagnostic cu carcinom renal st.III,cu metastaze hepatice...
>> dr. Oana Iordache : Pot sa apara pe parcurs si eficienta este diferita de la pacient la pacient.
Prospect si alte informatii despre TORISEL 25mg/ml, concentrat si solvent pentru solutie perfuzabila       

ANEXA I
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

 

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

TORISEL 25 mg/ml concentrat şi solvent pentru soluţie perfuzabilă.

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂŞI CANTITATIVĂ

1 flacon de TORISEL 25 mg/ml concentrat conţine: 30 mg temsirolimus dizolvat într-un volum total de 1,2 ml. Prin urmare, 1 ml TORISEL concentrat conţine 25 mg temsirolimus.

După diluarea TORISEL 25 mg/ml concentrat cu 1,8 ml solvent extras, concentraţia de temsirolimus este de 10 mg/ml.

Excipienţi:

1 flacon de TORISEL 25 mg/ml concentrat conţine 474 mg etanol anhidru. 1 flacon de solvent furnizat conţine 358 mg etanol anhidru.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Concentrat şi solvent pentru soluţie perfuzabilă. Concentratul este o soluţie limpede, incoloră până la uşor gălbuie, practic lipsită de particule vizibile. Solventul este o soluţie limpede până la uşor opalescentă, uşor gălbuie până la galben, practic lipsită

de particule vizibile.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Carcinom cu celule renale

TORISEL este indicat pentru tratamentul de primă linie al pacienţilor cu carcinom cu celule renale (CCR) avansat care prezintă cel puţin trei din cei şase factori de risc pentru prognostic (vezi pct. 5.1).
Limfom cu celule de manta
TORISEL este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu limfom cu celule de manta [LCM]recidivant şi/sau refractar (vezi pct. 5.1).

4.2 Doze şi mod de administrare

TORISEL trebuie administrat sub supravegherea unui medic cu experienţă în utilizarea medicamentelor antineoplazice.

Volumul total (1,2 ml) din 1 flacon de TORISEL 25 mg/ml concentrat trebuie diluat cu 1,8 ml solvent extras, pentru a obţine o concentraţie de temsirolimus de 10 mg/ml. Se extrage cantitatea necesară de amestec temsirolimus 10 mg/ml şi se injectează rapid în soluţia injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%).

Pentru instrucţiuni de preparare, vezi pct. 6.6.

Doze

Pacienţilor trebuie să li se administreze intravenos 25 până la 50 mg difenhidramină (sau un antihistaminic similar) cu aproximativ 30 minute înainte de administrarea fiecărei doze de temsirolimus.

Tratamentul cu TORISEL trebuie să continue până când pacientul nu mai obţine beneficii clinice de pe urma acestuia sau până la apariţia unor efecte toxice inacceptabile. Nu este necesară nicio modificare specială a dozelor pentru niciunul din grupurile de pacienţi studiate (în funcţie de sex, vârstnici).

Carcinom cu celule renale

Doza de temsirolimus recomandată pentru carcinomul cu celule renale avansat, administrată intravenos, este de 25 mg administrate în perfuzie pe durata a 30- 60 de minute, o dată pe săptămână (vezi pct. 6.6 pentru instrucţiuni privind diluarea, administrarea şi eliminarea).

Abordarea terapeutică a reacţiilor adverse suspectate poate necesita întreruperea temporară a tratamentului şi/sau reducerea dozei de temsirolimus. În cazul în care o reacţie adversă suspectată nu poate fi controlată prin amânări ale administrării dozei, doza de temsirolimus poate fi redusă în trepte de câte 5 mg pe săptămână.

Limfom cu celule de manta

Schema de administrare recomandată a temsirolimusului pentru limfomul cu celule de manta este de 175 mg administrate în perfuzie pe durata a 30-60 minute, o dată pe săptămână, timp de 3 săptămâni, urmate de doze săptămânale de 75 mg, administrate în perfuzie pe durata a 30-60 minute. La majoritatea pacienţilor, doza iniţială de 175 mg a fost asociată cu o incidenţă semnificativă a evenimentelor adverse şi a necesitat reduceri sau amânări ale dozei. În prezent nu se cunoaşte contribuţia dozei iniţiale de 175 mg la eficacitatea rezultatului.

Abordarea terapeutică a reacţiilor adverse suspectate poate necesita întreruperea temporarăşi/sau reducerea dozei în cazul terapiei cu temsirolimus, în funcţie de recomandările din tabelele următoare. Dacă o reacţie suspectată nu poate fi tratată prin amânarea administrării dozei şi/sau a terapiei medicale optime, doza de temsirolimus trebuie scăzută în funcţie de tabelul privind reducerea dozei, de mai jos.

Niveluri de reducere a dozei

 

Nivel de reducere a dozei

Doza iniţială 175 mg

Doza de întreţinerea 75 mg

-1

75 mg

50 mg

-2

50 mg

25 mg

 

a În studiul clinic privind LCM au fost permise până la două niveluri de reducere a dozei pentru fiecare pacient.

Modificările dozei de temsirolimus pe baza NAN şi numărului de trombocite, determinate săptămânal

 

NAN

Trombocite

Doza de temsirolimus

≥1,0 x 109/l

≥50 x 109/l

100% din doza planificată

<1,0 x 109/l

<50 x 109/l

Pauzăa

 

a După revenire la NAN ≥1,0 x 109/l (1000 celule/mm3) şi trombocite la ≥50 x 109/l (50000 celule/mm3), dozele trebuie modificate până la următoarea valoare mai mică a dozei, conform tabelului de mai sus. Dacă pacientul nu poate menţine NAN >1,0 x 109/l şi trombocitele >50 x 109/l la noul nivel de reducere a dozei, doza următoare mai mică trebuie administrată după ce numărul a fost restabilit.

Abreviere: NAN = număr absolut de neutrofile.

Copii şi adolescenţi

Nu s-au stabilit siguranţa şi eficacitatea utilizării TORISEL la copii cu vârsta cuprinsă între 0-17 ani. Nu există date disponibile.

Populaţia vârstnică

Nu este necesară nicio ajustare specifică a dozei.

Insuficienţă renală

Nu este recomandată nicio ajustare a dozei de temsirolimus la pacienţii cu insuficienţă renală. Temsirolimus trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă renală severă (vezi pct. 4.4).

Insuficienţă hepatică

Temsirolimus trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.4).

Nu se recomandă ajustarea dozei de temsirolimus la pacienţii cu carcinom cu celule renale (CCR) avansat şi insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. La pacienţii cu CCR şi insuficienţă hepatică severă, doza recomandată pentru pacienţi cu valori iniţiale ale numărului de trombocite ≥ 100 x 109/l este de 10 mg i.v. o dată pe săptămână, administrată în perfuzie pe o perioadă de 30-60 minute (vezi pct. 5.2).

Mod de administrare

TORISEL trebuie administrat prin perfuzie intravenoasă (IV). Pentru instrucţiuni privind diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la temsirolimus, la metaboliţii săi (inclusiv sirolimus), la polisorbat 80 sau la oricare dintre excipienţii TORISEL.

Nu se recomandă utilizarea temsirolimus la pacienţii cu limfom cu celule de manta şi insuficienţă hepatică moderată sau severă (vezi pct. 4.4).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Incidenţa şi severitatea evenimentelor adverse sunt dependente de doză. Pacienţii cărora li se administrează doza iniţială de 175 mg săptămânal pentru tratamentul LCM trebuie monitorizaţi atent pentru a decide reducerea sau amânarea administrării dozei.

Copii şi adolescenţi

Temsirolimus nu este recomandat pentru utilizare la pacienţi copii şi adolescenţi, datorită datelor insuficiente privind siguranţa.

Populaţia vârstnică

Pe baza rezultatelor unui studiu de fază 3 privind carcinomul cu celule renale, pacienţii vârstnici (cu vârsta ≥ 65 de ani) pot fi mai expuşi riscului de a prezenta anumite reacţii adverse, incluzând edem, diaree şi pneumonie. Pe baza rezultatelor unui studiu de fază 3 privind limfomul cu celule de manta, pacienţii vârstnici (cu vârsta ≥ 65 de ani) pot fi mai expuşi riscului de a prezenta anumite reacţii adverse, incluzând exsudat pleural, anxietate, depresie, insomnie, dispnee, leucopenie, limfopenie, mialgie, artralgie, ageuzie, ameţeli, infecţii respiratorii superioare, mucozităşi rinită.

Afectarea funcţiei renale

Eliminarea temsirolimus prin rinichi este neglijabilă; nu au fost efectuate studii la pacienţi cu diferite grade de afectare a funcţiei renale (vezi pct. 4.2 şi 5.2). TORISEL nu a fost studiat la pacienţii hemodializaţi.

Insuficienţă renală

La pacienţi trataţi cu TORISEL pentru cancerul cu celule renale avansat şi/sau cu insuficienţă renală preexistentă a fost observată insuficienţă renală (inclusiv cu evoluţie letală) (vezi pct. 4.8).

Insuficienţă hepatică

Temsirolimus este eliminat, în principal, de către ficat. Pe baza unui studiu deschis, cu creşterea progresivă a dozei, la 112 subiecţi cu tumori maligne avansate şi funcţie hepatică normală sau afectată, nu se recomandă ajustarea dozei de temsirolimus la pacienţi cu valori iniţiale ale numărului de trombocite ≥ 100 x 109/l şi cu carcinom cu celule renale (CCR) avansat şi insuficienţă hepatică uşoară până la moderată [valoarea bilirubinei totale de până la 3 ori limita superioară a normalului (LSN) cu orice valoare anormală a AST sau conform clasificării Child-Pugh de clasă A sau B]. Pentru pacienţii cu CCR şi insuficienţă hepatică severă (valoarea bilirubinei totale de 3 ori mai mare faţă de LSN cu orice valoare anormală a AST sau conform clasificării Child-Pugh de clasă C), doza recomandată pentru pacienţi care prezintă valori iniţiale ale numărului de trombocite ≥ 100 x 109/l este de 10 mg i.v. o dată pe săptămână, administrată în perfuzie pe o perioadă de 30-60 minute (vezi pct. 4.2).

Hemoragie intracerebrală

Pacienţii cu tumori ale sistemului nervos central (SNC) (tumori primare ale SNC sau metastaze) şi/sau cărora li se administrează tratament anticoagulant ar putea prezenta un risc crescut de apariţie a hemoragiilor intracerebrale (inclusiv cu sfârşit letal) în timpul tratamentului cu temsirolimus.

Trombocitopenie şi neutropenie

În studiile clinice privind LCM s-au observat trombocitopenie de gradul 3 şi 4 şi/sau neutropenie (vezi pct. 4.8). Pacienţii cărora li se administrează temsirolimus şi care prezintă trombocitopenie pot avea un risc crescut de evenimente hemoragice, inclusiv epistaxis (vezi pct. 4.8). Pacienţii cărora li se administrează temsirolimus şi care prezintă neutropenie iniţială pot avea un risc de apariţie a neutropeniei febrile.

Infecţii

Pacienţii pot fi imunodeprimaţi şi trebuie observaţi atent pentru apariţia infecţiilor, inclusiv a celor oportuniste. Printre pacienţii trataţi cu 175 mg temsirolimus administrat săptămânal pentru tratamentul LCM, infecţiile (inclusiv cele de gradul 3 şi 4) au fost semnificativ mai numeroase, comparativ cu administrarea unor doze mai mici şi comparativ cu chimioterapia convenţională.

Cataractă

Cataracta a fost observată la unii pacienţi cărora li s-a administrat temsirolimus în asociere cu interferon-α.

Reacţii de hipersensibilitate/la perfuzare

Reacţiile de hipersensibilitate/la perfuzare (incluzând unele reacţii care pot pune viaţa în pericol şi rare reacţii letale), incluzând, fără a se limita la acestea, eritem facial, dureri în piept, dispnee, hipotensiune arterială, apnee, pierderea conştienţei, hipersensibilitate şi anafilaxie, au fost asociate cu administrarea de temsirolimus (vezi pct. 4.8). Aceste reacţii pot apărea foarte precoce la prima perfuzare, dar şi la perfuzările ulterioare. Pacienţii trebuie monitorizaţi chiar de la începutul perfuzării, iar mijloacele corespunzătoare pentru susţinerea funcţiilor vitale trebuie să se afle la îndemână. La toţi pacienţii care prezintă reacţii severe la perfuzare trebuie să se întrerupă administrarea perfuziei de temsirolimus şi să se instituie măsurile adecvate de îngrijire medicală. Înainte de continuarea tratamentului cu temsirolimus la pacienţii care au prezentat reacţii severe sau care pot pune viaţa în pericol, trebuie să se facă o evaluare a raportului risc/beneficiu.

Dacă un pacient face o reacţie de hipersensibilitate în timpul perfuziei cu TORISEL, în ciuda premedicaţiei, perfuzia trebuie oprită iar pacientul trebuie ţinut sub observaţie timp de cel puţin 30 până la 60 de minute (în funcţie de severitatea reacţiei). În funcţie de decizia medicului, tratamentul poate fi reluat după administrarea unui antagonist al receptorilor H1 (difenhidramina sau un antihistaminic similar) şi a unui antagonist al receptorilor H2 (famotidină 20 mg intravenos sau ranitidină 50 mg intravenos), cu aproximativ 30 de minute înainte de reluarea perfuziei cu TORISEL. Poate fi luată în considerare administrarea de corticosteroizi; pe de altă parte, nu s-a stabilit eficacitatea tratamentului cu corticosteroizi în această situaţie. Administrarea perfuziei poate fi reluată la o viteză mai mică (cel mult 60 de minute) şi trebuie să fie încheiată în decurs de şase ore din momentul primei adăugări a TORISEL la soluţia injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%).

Întrucât este recomandată administrarea unui antihistaminic H1 înainte de începerea perfuziei cu temsirolimus, acesta trebuie să fie utilizat cu precauţie la pacienţii cu hipersensibilitate cunoscută la antihistaminice sau la cei cărora nu li se pot administra antihistaminice din alte motive de ordin medical.

Reacţii de hipersensibilizare, incluzând reacţii anafilactice/anafilactoide, edem angioneurotic, dermatită exfoliativăşi vasculită de hipersensibilizare, au fost asociate cu administrarea orală de sirolimus.

Hiperglicemie/intoleranţă la glucoză/diabet zaharat

Pacienţii trebuie să fie informaţi asupra faptului că TORISEL poate fi asociat cu o creştere a glicemiei la pacienţi cu diabet zaharat şi fără diabet zaharat. În cadrul unui studiu clinic de fază 3 privind CCR la pacienţii cu carcinom cu celule renale, 26% dintre pacienţi au raportat hiperglicemia ca eveniment advers. În cadrul unui studiu clinic de fază 3 privind LCM la pacienţii cu limfom cu celule de manta, 11% dintre pacienţi au raportat hiperglicemia ca eveniment advers. Aceasta poate conduce la necesitatea de creştere a dozei sau de iniţiere a tratamentului cu insulinăşi/sau cu antidiabetice orale.

Pacienţii trebuie instruiţi să raporteze senzaţia excesivă de sete sau creşterile volumului şi frecvenţei de urinare.

Boală pulmonară interstiţială

Au existat cazuri de pneumonită interstiţială nespecifică, inclusiv raportări de sfârşit letal, apărute la pacienţi cărora li s-a administrat săptămânal TORISEL intravenos. Unii pacienţi au fost asimptomatici sau au prezentat simptome minime, pneumonita fiind detectată prin tomografie computerizată sau radiografie toracică. Alţii au prezentat simptome ca dispnee, tuse şi febră. Unii pacienţi au necesitat întreruperea tratamentului cu TORISEL sau a celui cu corticosteroizi şi/sau antibiotice, în timp ce alţi pacienţi şi-au continuat tratamentul fără intervenţii suplimentare. Se recomandă ca pacienţii să fie supuşi unei evaluări radiografice iniţiale prin tomografie computerizată pulmonară sau radiografie toracică înainte de iniţierea terapiei cu TORISEL. Pot fi luate în considerare evaluări de urmărire periodică. Se recomandă urmărirea îndeaproape a pacienţilor pentru depistarea apariţiei de simptome respiratorii clinice, iar pacienţii trebuie instruiţi să raporteze cu promptitudine orice simptome respiratorii noi sau agravate. În cazul dezvoltării unor simptome respiratorii semnificative din punct de vedere clinic, luaţi în considerare întreruperea administrării TORISEL până la remiterea simptomelor şi ameliorarea rezultatelor radiografice asociate cu pneumonita. Poate fi luat în considerare tratamentul empiric cu corticosteroizi şi/sau antibiotice.

Hiperlipemie

Utilizarea TORISEL la pacienţii cu carcinom cu celule renale a fost asociată cu creşteri ale valorilor serice ale trigliceridelor şi colesterolului. În cadrul studiului clinic 1 privind CCR, hiperlipemia a fost raportată ca eveniment advers la 27% dintre pacienţi. În cadrul studiului clinic privind LCM, hiperlipemia a fost raportată ca eveniment advers la 9,3% dintre pacienţi. Aceasta ar putea necesita iniţierea tratamentului sau creşterea dozei medicamentului administrat pentru scăderea valorii lipidelor în sânge. Trebuie să se determine valorile serice ale colesterolului şi trigliceridelor înainte de începerea tratamentului cu TORISEL şi în timpul acestuia.

Complicaţii ale procesului de vindecare a rănilor

Utilizarea TORISEL a fost asociată cu anomalii ale procesului de vindecare a rănilor; de aceea, în perioada peri-operatorie, utilizarea TORISEL trebuie să se facă cu precauţie.

Utilizarea concomitentă a temsirolimus şi sunitinib

Asocierea temsirolimus cu sunitinib a determinat toxicitate limitată de doză. Toxicităţile limitate de doză (erupţie cutanată tranzitorie maculopapulară eritematoasă de gradul 3, gută sau celulită care au necesitat spitalizare) au fost observate la doi din trei pacienţi trataţi în prima cohortă a studiului de fază 1 la doze de temsirolimus de 15 mg pe săptămână administrate intravenos şi sunitinib 25 mg administrat oral, zilnic (zilele 1-28, urmate de o perioadă de repaus de 2 săptămâni).

Utilizarea concomitentă a inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei (ECA)

La unii pacienţi care au fost trataţi concomitent cu temsirolimus şi inhibitori ai ECA au fost observate reacţii de tip edem angioneurotic (inclusiv reacţii tardive, apărute la două luni după iniţierea tratamentului) (vezi pct. 4.5).

Medicamente inductoare ale metabolismului CYP3A

Medicamente, cum sunt carbamazepina, fenobarbitalul, fenitoina, rifampicina şi sunătoarea sunt inductori puternici ai CYP3A4/5 şi pot scădea expunerea cumulată la substanţele active, temsirolimus şi metabolitul său, sirolimus. În consecinţă, la pacienţii cu carcinom cu celule renale trebuie evitată administrarea continuă timp de mai mult de 5-7 zile cu medicamente care au potenţial inductor asupra CYP3A4/5. Pentru pacienţii cu limfom cu celule de manta, se recomandă evitarea administrării concomitente a inductorilor CYP3A4/5, datorită dozelor mai mari de tensirolimus (vezi pct. 4.5).

Medicamente inhibitoare ale metabolismului CYP3A

Medicamente cum sunt inhibitorii de protează (nelfinavir, ritonavir), antifungicele (de exemplu, itraconazol, ketoconazol, voriconazol) şi nefazodona sunt inhibitori puternici ai CYP3A4 şi pot creşte concentraţiile sanguine ale substanţelor active, temsirolimus şi metabolitul său, sirolimus. De aceea, trebuie evitat tratamentul concomitent cu medicamente care au un puternic potenţial de inhibare a CYP3A4. Tratamentul concomitent cu inhibitori moderaţi ai CYP3A4 (de exemplu, aprepitant, eritromicină, fluconazol, verapamil, suc de grepfrut) trebuie administrat cu precauţie numai la pacienţii cărora li se administrează 25 mg de temsirolimus şi trebuie evitat la pacienţii cărora li se administrează doze de temsirolimus mai mari de 25 mg (vezi pct. 4.5). Trebuie luate în considerare tratamente alternative cu medicamente care nu au potenţial de inhibare a CYP3A4 (vezi pct. 4.5).

Vaccinări

Imunosupresivele pot afecta răspunsurile la vaccinare. În cursul tratamentului cu TORISEL, vaccinarea poate avea o eficacitate mai mică. Utilizarea vaccinurilor vii trebuie evitată pe durata tratamentului cu TORISEL. Exemple de vaccinuri vii sunt vaccinurile împotriva rujeolei, oreionului, rubeolei, vaccinul oral anti-poliomielitic, BCG, vaccinul împotriva febrei galbene, varicelei şi vaccinul TY21a împotriva febrei tifoide.

Excipienţi

După prima diluare a TORISEL 25 mg/ml concentrat cu 1,8 ml solvent extras, amestecul de concentrat-solvent conţine 35% volum etanol (alcool), adică până la 0,693 g per doza de 25 mg de TORISEL, echivalentul a 17,6 ml de bere sau 7,3 ml de vin pentru fiecare doză. Pacienţii cărora li se administrează doza mai mare, de 175 mg de TORISEL, pentru tratamentul iniţial al limfomului cu celule de manta pot primi până la 4,85 g de etanol (echivalentul a 123 ml de bere sau 51 ml de vin pentru fiecare doză).

Etanolul este dăunător pentru cei care suferă de alcoolism.

A se lua în considerare în cazul femeilor gravide sau care alăptează, copiilor şi pacienţilor din grupele care prezintă un risc crescut, cum sunt cei cu boli hepatice sau epilepsie. Cantitatea de alcool din acest medicament poate interfera cu efectele altor medicamente. Cantitatea de alcool din acest medicament poate afecta capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi.

Utilizarea concomitentă a inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei (ECA)

La unii pacienţi cărora li s-au administrat concomitent temsirolimus şi inhibitori ai ECA, au fost observate reacţii de tip edem angioneurotic (inclusiv reacţii tardive, apărute la două luni după iniţierea tratamentului) (vezi pct 4.4).

Medicamente inductoare ale metabolismului CYP3A

Administrarea concomitentă a TORISEL cu rifampicina, un inhibitor puternic al CYP3A4/5, nu a avut un efect semnificativ asupra Cmax (concentraţia maximă) şi ASC (aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp) de temsirolimus după administrarea intravenoasă, dar a scăzut Cmax de sirolimus cu 65% şi ASC cu 56%, comparativ cu monoterapia cu TORISEL. De aceea, trebuie evitat tratamentul concomitent cu medicamente care au potenţial inductor al CYP3A4/5 [de exemplu, carbamazepină, fenobarbital, fenitoină, rifampicinăşi sunătoare] (vezi pct. 4.4).

Medicamente inhibitoare ale metabolismului CYP3A Administrarea concomitentă a TORISEL 5 mg cu ketoconazol, un inhibitor puternic al CYP3A4, nu a avut niciun efect semnificativ asupra Cmax sau ASC de temsirolimus; cu toate acestea, ASC a crescut de 3,1 ori iar valoarea însumată a ASC (temsirolimus + sirolimus) a crescut de 2,3 ori, comparativ cu monoterapia cu TORISEL. Efectul asupra concentraţiilor de sirolimus liber nu a fost determinat, dar este de aşteptat ca acesta să fie mai mare decât efectul asupra concentraţiilor în sângele integral, datorită legării saturabile de eritrocite. De asemenea, efectul ar putea fi mai pronunţat la doza de 25 mg. Prin urmare, substanţele care sunt inhibitori puternici ai activităţii CYP3A4 (de exemplu, nelfinavir, ritonavir, itraconazol, ketoconazol, voriconazol, nefazodon) cresc concentraţiile sanguine ale sirolimus. Trebuie evitată administrarea concomitentă a TORISEL cu aceste medicamente (vezi pct. 4.4).

Tratamentul concomitent cu inhibitori moderaţi ai CYP3A4 (de exemplu, diltiazem, verapamil, claritromicină, eritromicină, aprepitant, amiodaronă) trebuie administrat numai cu precauţie la pacienţii cărora li se administrează 25 mg de temsirolimus şi trebuie evitat la pacienţii cărora li se administrează doze de temsirolimus mai mari de 25 mg.

Interacţiuni cu medicamente metabolizate de către CYP2D6 sau CYP3A4

La 23 de subiecţi sănătoşi, concentraţia de desipramină, un substrat al CYP2D6, nu a fost afectată în cazul administrării concomitente cu temsirolimus 25 mg. Nu este de aşteptat niciun efect semnificativ clinic în cazul administrării concomitente a TORISEL cu medicamente metabolizate de către CYP2D6 la pacienţi cu carcinom cu celule renale. La pacienţii cu limfom cu celule de manta nu s-a studiat efectul unei doze de temsirolimus de 175 sau 75 mg asupra substraturilor CYP2D6 sau 3A4. Cu toate acestea, pe baza studiilor in vitro pe microzomi hepatici umani, concentraţiile plasmatice atinse în urma unei doze de 175 mg de temsirolimus este posibil să ducă la inhibarea CYP3A4/5 şi CYP2D6 (vezi pct. 5.2). De aceea, se recomandă precauţie la administrarea concomitentă de temsirolimus la o doză de 175 mg în asociere cu medicamente metabolizate de către CYP3A4/5 sau CYP2D6 şi care au un indice terapeutic îngust.

Interacţiuni cu medicamente care reprezintă substraturi ale glicoproteinei P

În cadrul unui studiu in vitro, temsirolimus a inhibat transportul substraturilor glicoproteinei P (P-gp), cu o valoare a CI50 de 2 µM. In vivo, efectul inhibării P-gp nu a fost investigat, dar valorile medii ale concentraţiilor Cmax de temsirolimus sunt de 2,6 µM la pacienţii cu limfom cu celule de manta cărora li se administrează intravenos o doză de 175 mg de temsirolimus. Ca urmare, când temsirolimus este administrat concomitent cu medicamente care sunt substraturi ale P-gp (de exemplu, digoxină, vincristină, colchicinăşi paclitaxel), trebuie efectuată monitorizarea atentă pentru depistarea reacţiilor adverse legate de administrarea concomitentă a medicamentelor.

Medicamente amfifilice

La şobolani, temsirolimus a fost asociat cu fosfolipidoza. Fosfolipidoza nu a fost observată la şoarecii şi maimuţele tratate cu temsirolimus, şi nu a fost confirmată la pacienţii trataţi cu temsirolimus. Deşi fosfolipidoza nu s-a dovedit a fi un risc pentru pacienţii cărora li s-a administrat temsirolimus, este posibil ca administrarea acestuia în asociere cu alte medicamente amfifilice, cum sunt amiodarona sau statinele, să determine un risc crescut de toxicitate pulmonară amfifilică.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Femei aflate la vârsta fertilă/ Contracepţia la bărbaţi şi femei

Datorită riscului necunoscut pe care îl implică expunerea potenţială în prima perioadă a sarcinii, femeile cu potenţial fertil trebuie sfătuite să nu rămână gravide pe durata utilizării TORISEL.

Bărbaţii care au partenere cu potenţial fertil trebuie să utilizeze metode contraceptive acceptabile din punct de vedere medical pe durata tratamentului cu TORISEL (vezi pct. 5.3).

Sarcina

Nu există date adecvate privind utilizarea temsirolimus la femeile gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere. În cadrul studiilor de reproducere la animale, temsirolimus a determinat embriotoxicitate/fetotoxicitate manifestată prin mortalitate şi reducerea greutăţii fetale (cu întârzieri asociate ale osificării scheletice) la şobolani şi iepuri. La iepuri au fost observate efecte teratogene (omfalocel) (vezi pct. 5.3).

TORISEL nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care riscul pentru embrion este justificat de beneficiul anticipat pentru mamă.

Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă temsirolimus se excretă în laptele matern la om. Excreţia temsirolimus în lapte nu a fost studiată la animale. Cu toate acestea, sirolimus, principalul metabolit al temsirolimus, este excretat în laptele femelelor de şobolan care alăptează. Datorită potenţialului apariţiei de reacţii adverse determinate de temsirolimus la sugarii alăptaţi natural, alăptarea trebuie întreruptă pe durata tratamentului.

Fertilitatea

La şobolani masculi, s-au raportat scăderea fertilităţii şi reduceri parţial reversibile ale numărului de spermatozoizi (vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

La pacienţii cărora li se administrează doza mai mare, de 175 mg IV de TORISEL, pentru tratamentul iniţial al limfomului cu celule de manta, cantitatea de alcool din acest medicament poate afecta capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje (vezi pct. 4.4).

4.8 Reacţii adverse

Datorită dozelor diferite aprobate pentru CCR şi LCM şi datorită faptului că frecvenţa şi severitatea reacţiilor adverse sunt dependente de doză, reacţiile adverse ale medicamentului sunt prezentate separat.

Carcinom cu celule renale

În cadrul unui studiu de fază 3, randomizat, deschis, cu trei braţe de studiu, un număr de 626 de pacienţi au fost repartizaţi în mod aleatoriu pentru a li se administra interferon alfa (IFN-α) în monoterapie, TORISEL în monoterapie şi TORISEL plus IFN-α. În total, la 616 pacienţi s-a administrat tratament: 200 de pacienţi au fost trataţi cu IFN-α săptămânal, 208 cu TORISEL 25 mg pe săptămână iar 208 pacienţi au fost trataţi săptămânal cu o asociere de IFN-αşi TORISEL. Pe baza rezultatelor studiului de fază 3, pacienţii vârstnici pot fi mai expuşi riscului de a prezenta anumite reacţii adverse, incluzând edem facial şi pneumonie.

Reacţiile cele mai grave observate la TORISEL sunt reacţiile de hipersensibilitate/la perfuzare (incluzând unele reacţii care pot pune viaţa în pericol şi rare reacţii letale), hiperglicemia/intoleranţa la glucoză, infecţiile, boala pulmonară interstiţială (pneumonie), hiperlipemia, hemoragia intracerebrală, insuficienţa renală, perforaţia intestinalăşi complicaţiile privind procesul de vindecare a rănilor.

Cele mai frecvente (≥30%) reacţii adverse (de toate gradele) observate la TORISEL includ anemia, greaţa, erupţiile cutanate tranzitorii (incluzând erupţii, erupţii pruriginoase, erupţii maculopapulare, erupţii pustulare), anorexia, edemul (incluzând edem facial şi edem periferic) şi astenia.

Cataractele au fost observate la unii pacienţi cărora li s-a administrat temsirolimus în asociere cu interferon-α.

Consultaţi pct. 4.4 pentru informaţii suplimentare referitoare la reacţiile adverse grave, incluzând măsurile corespunzătoare care trebuie luate dacă apar reacţiile respective.

Lista de mai jos conţine reacţii adverse observate în cadrul studiului clinic 1 privind CCR. Sunt menţionate numai acele evenimente pentru care există cel puţin o suspiciune întemeiată de relaţie cauzală cu tratamentul intravenos cu TORISEL.

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Reacţiile adverse sunt prezentate mai jos în conformitate cu următoarele categorii: Foarte frecvente: ≥1/10 Frecvente: ≥1/100 şi <1/10 Mai puţin frecvente: ≥1/1000 şi <1/100

 

 

Reacţii adverse în cadrul studiului clinic 1 privind CCR

 

 

Clasificarea pe aparate, sisteme şi organe

Frecvenţă

Reacţii adverse

Toate gradele n (%)

Gradele 3 şi 4 n (%)

Infecţii şi infestări

Foarte frecvente

Infecţii bacteriene şi virale (incluzând infecţie, celulită, herpes zoster, herpes simplex, bronşită, sinuzită, abces)*

42 (20)

6 (3)

Foarte frecvente

Infecţie la nivelul tractului urinar (incluzând disurie, hematurie, cistită, polakiurie, infecţie la nivelul tractului urinar)*

31 (15)

4 (2)

Foarte frecvente

Faringită

25 (12)

0 (0)

Foarte frecvente

Rinită

20 (10)

0 (0)

Frecvente

Pneumonie

17 (8)

5 (2)

Frecvente

Infecţia tractului respirator superior

14 (7)

0 (0)

Frecvente

Foliculită

4 (2)

0 (0)

Tulburări hematologice şi limfatice

Foarte frecvente

Trombocitopenie

28 (14)

3 (1)

Foarte frecvente

Anemie

94 (45)

41 (20)

Frecvente

Neutropenie

15 (7)

6 (3)

Frecvente

Leucopenie

13 (6)

1 (1)

Frecvente

Limfopenie

11 (5)

9 (4)

Tulburări ale sistemului imunitar

Frecvente

Reacţii alergice/de hipersensibilitate

18 (9)

0 (0)

 

 

Reacţii adverse în cadrul studiului clinic 1 privind CCR

 

 

Clasificarea pe aparate, sisteme şi organe

Frecvenţă

Reacţii adverse

Toate gradele n (%)

Gradele 3 şi 4 n (%)

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Foarte frecvente

Hipokaliemie

20 (10)

7 (3)

Foarte frecvente

Anorexie

66(32)

6(3)

Foarte frecvente

Hiperglicemie/diabet zaharat**

53 (26)

22 (11)

Foarte frecvente

Hipercolesterolemie

51 (24)

1 (1)

Foarte frecvente

Hiperlipemie

57 (27)

8 (4)

Frecvente

Hipofosfatemie

17 (8)

11 (5)

Tulburări psihice

Foarte frecvente

Insomnie

24 (12)

1 (1)

Frecvente

Anxietate

16 (8)

0 (0)

Frecvente

Depresie

9 (4)

0 (0)

Tulburări ale sistemului nervos

Foarte frecvente

Disgeuzie

31 (15)

0 (0)

Frecvente

Somnolenţă

14 (7)

3 (1)

Frecvente

Parestezie

13 (6)

1 (1)

Frecvente

Ameţeli

19 (9)

1 (1)

Frecvente

Ageuzie

11 (5)

0 (0)

Mai puţin frecvente

Hemoragie intracerebrală

1 (0,5)

1 (0,5)

Tulburări oculare

Frecvente

Conjunctivită (inclusiv conjunctivită, tulburări de lacrimaţie)*

15 (7)

1 (1)

Tulburări cardiace

Mai puţin frecvente

Exsudat pericardic (inclusiv exsudatele pericardice semnificative din punct de vedere hemodinamic, care necesită intervenţie)

2 (1)

1 (1)

Tulburări vasculare

Frecvente

Tromboembolism venos [incluzând tromboză venoasă profundă, embolie pulmonară (incluzând evoluţii letale), tromboză]*

6 (3)

3 (1)

Frecvente

Hipertensiune arterială

14 (7)

3 (1)

Frecvente

Tromboflebită

2 (1)

0 (0)

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

Foarte frecvente

Dispnee

58 (28)

18 (9)

Foarte frecvente

Epistaxis

25 (12)

0 (0)

Foarte frecvente

Tuse

54 (26)

2 (1)

Frecvente

Pneumonită [inclusiv pneumonită cu evoluţie letală] (vezi pct. 4.4)

4 (2)

1 (1)

Frecvente

Exsudat pleural

8 (4)

5 (2)

Tulburări gastrointestinale

Foarte frecvente

Durere abdominală

44 (21)

9 (4)

Foarte frecvente

Vărsături

40 (19)

4 (2)

Foarte frecvente

Stomatită*

42 (20)

3 (1)

Foarte frecvente

Diaree

57 (27)

3 (1)

Foarte frecvente

Greaţă

77 (37)

5 (2)

Frecvente

Distensie abdominală

9 (4)

1 (1)

Frecvente

Durere orală

5 (2)

0 (0)

Frecvente

Gingivită

5 (2)

0 (0)

Frecvente

Stomatită aftoasă

8 (4)

1 (0)

Mai puţin frecvente

Perforaţie intestinală

1(0,5)

1(0,5)

 

 

Reacţii adverse în cadrul studiului clinic 1 privind CCR

 

 

Clasificarea pe aparate, sisteme şi organe

Frecvenţă

Reacţii adverse

Toate gradele n (%)

Gradele 3 şi 4 n (%)

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Foarte frecvente

Erupţii cutanate tranzitorii (incluzând erupţii, erupţii pruriginoase, erupţii maculopapulare, erupţii pustulare)*

88 (42)

10 (5)

Foarte frecvente

Prurit

40 (19)

1 (1)

Foarte frecvente

Acnee

21 (10)

0 (0)

Foarte frecvente

Afecţiuni unghiale

28 (14)

0 (0)

Foarte frecvente

Piele uscată

22 (11)

1 (1)

Frecvente

Dermatită exfoliativă

16 (8)

0 (0)

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Foarte frecvente

Dorsalgii

41 (20)

6 (3)

Foarte frecvente

Artralgie

37 (18)

2 (1)

Frecvente

Mialgie (incluzând mialgie, crampe la nivelul picioarelor)*

17 (8)

1 (1)

Tulburări renale şi ale căilor urinare

Frecvente

Insuficienţă renală [inclusiv cu evoluţie letală] (vezi pct. 4.4)

4 (2)

2 (1)

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Foarte frecvente

Edem (incluzând edem, edem facial, edem periferic)*

72 (35)

7 (3)

Foarte frecvente

Astenie

106 (51)

23 (11)

Foarte frecvente

Durere

59 (28)

11 (5)

Foarte frecvente

Pirexie

51 (24)

1 (1)

Foarte frecvente

Mucozită

39 (19)

2 (1)

Foarte frecvente

Durere toracică

34 (16)

2 (1)

Frecvente

Frisoane

17 (8)

1 (1)

Frecvente

Afectarea procesului de vindecare a rănilor

3 (1)

0 (0)

Investigaţii diagnostice

Foarte frecvente

Creştere a creatininemiei

30 (14)

6 (3)

Frecvente

Creştere a valorilor serice ale aspartat aminotransferazei

17 (8)

3 (1)

Frecvente

Creştere a valorilor serice ale alanin aminotransferazei

12 (6)

1 (1)

*Valorile totale pentru sistemele organismului nu constituie în mod necesar suma evenimentelor adverse individuale, deoarece un subiect poate raporta două sau mai multe evenimente adverse în cadrul aceluiaşi sistem al organismului. **Pacienţii trebuie să fie informaţi asupra faptului că TORISEL poate fi asociat cu o creştere a glicemiei la pacienţi cu diabet zaharat şi fără diabet zaharat.

Limfom cu celule de manta

Un număr total de 54 pacienţi au fost trataţi cu TORISEL 175/75 mg în cadrul studiului clinic privind LCM, un studiu de fază 3, cu trei braţe, randomizat, deschis, cu TORISEL, în care s-au comparat 2 scheme de administrare diferite al temsirolimus cu terapia selectată de către investigator, la pacienţii cu limfom cu celule de manta recidivant şi/sau refractar. Rezultatele studiului de fază 3 au arătat că pacienţii vârstnici (cu vârsta ≥65 de ani) pot fi mai expuşi riscului de a prezenta anumite reacţii adverse, incluzând exsudat pleural, anxietate, depresie, insomnie, dispnee, leucopenie, limfopenie, mialgie, artralgie, ageuzie, ameţeli, infecţii respiratorii superioare, mucozităşi rinită.

Cele mai grave reacţii adverse observate în cazul administrării TORISEL sunt trombocitopenie, neutropenie, infecţii, boală pulmonară interstiţială (pneumonie), perforaţie intestinală, reacţii de hipersensibilitate şi hiperglicemie sau intoleranţă la glucoză.

Cele mai frecvente (≥30%) reacţii adverse (de toate gradele) observate în cazul administrării TORISEL includ trombocitopenie, astenie, anemie, diaree, infecţii bacteriene şi virale*, erupţie cutanată tranzitorie*, pirexie, anorexie, epistaxis, mucozită, edem* şi stomatită*.

Apariţia reacţiilor adverse după administrarea unei doze săptămânale de 175 mg TORISEL pentru LCM, de exemplu, infecţii de gradul 3 sau 4 sau trombocitopenie, este asociată cu o incidenţă mai mare faţă de cea observată în cazul administrării unei doze săptămânale de 75 mg TORISEL sau a chimioterapiei convenţionale.

*Vezi tabelul de mai jos pentru termenii suplimentari incluşi la aceste reacţii adverse.

Vezi pct. 4.4 pentru informaţii suplimentare cu privire la reacţiile adverse grave, incluzând măsurile corespunzătoare care trebuie luate dacă apar reacţii specifice.

Următoarea listă conţine reacţii adverse observate în studiul clinic privind LCM. Sunt enumerate numai evenimentele pentru care există cel puţin o suspiciune rezonabilă privind o legătură cauzală cu tratamentul intravenos cu TORISEL.

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Reacţiile adverse sunt enumerate în funcţie de următoarele categorii: Foarte frecvente: ≥1/10 Frecvente: ≥1/100 şi <1/10

 

 

Reacţii adverse în cadrul studiului clinic privind LCM

 

Clasificarea pe aparate, sisteme şi organe

Frecvenţă

Reacţii adverse

Toate gradele n (%)

Gradele 3 şi 4 n (%)

Infecţii şi infestări

Foarte frecvente

Infecţii bacteriene şi virale (incluzând infecţie, celulită, bronşită, sinuzită, herpes zoster, herpes simplex)*

23 (43)

8 (15)

Foarte frecvente

Pneumonie (incluzând pneumonie interstiţială)**

8 (15)

6 (11)

Foarte frecvente

Infecţie la nivelul tractului urinar (incluzând disurie, polakiurie, infecţie la nivelul tractului urinar, urgenţe micţionale)*

8 (15)

0 (0)

Foarte frecvente

Faringită

4 (7)

0 (0)

Foarte frecvente

Infecţia tractului respirator superior

8 (15)

0 (0)

Frecvente

Sepsis (incluzând sepsis, şoc septic)*

3 (6)

3 (6)

Frecvente

Rinită

5 (9)

0 (0)

Frecvente

Foliculită

1 (2)

0 (0)

Tulburări hematologice şi limfatice

Foarte frecvente

Trombocitopenie**

39 (72)

32 (59)

Foarte frecvente

Anemie

28 (52)

11 (20)

Foarte frecvente

Neutropenie**

13 (24)

8 (15)

Foarte frecvente

Leucopenie

8 (15)

4 (7)

Foarte frecvente

Limfopenie

6 (11)

4 (7)

Tulburări ale sistemului imunitar

Frecvente

Reacţii alergice/de hipersensibilitate

1 (2)

0 (0)

Tulburări metabolice şi

Foarte frecvente

Hipokaliemie

10 (19)

4 (7)

Foarte frecvente

Anorexie

20 (37)

1 (2)

 

 

Reacţii adverse în cadrul studiului clinic privind LCM

 

Clasificarea pe aparate, sisteme şi organe

Frecvenţă

Reacţii adverse

Toate gradele n (%)

Gradele 3 şi 4 n (%)

de nutriţie

Foarte frecvente

Hiperglicemie***

6 (11)

6 (11)

Foarte frecvente

Hipercolesterolemie

7 (13)

0 (0)

Frecvente

Deshidratare

3 (6)

2 (4)

Frecvente

Hipofosfatemie

3 (6)

0 (0)

Frecvente

Hiperlipemie

5 (9)

1 (2)

Frecvente

Hipocalcemie

5 (9)

1 (2)

Tulburări psihice

Foarte frecvente

Insomnie

11 (20)

0 (0)

Foarte frecvente

Anxietate

8 (15)

0 (0)

Frecvente

Depresie

5 (9)

0 (0)

Tulburări ale sistemului nervos

Foarte frecvente

Disgeuzie

8 (15)

0 (0)

Frecvente

Parestezie

4 (7)

0 (0)

Frecvente

Ameţeli

3 (6)

0 (0)

Frecvente

Ageuzie

5 (9)

0 (0)

Tulburări oculare

Frecvente

Conjunctivită

4 (7)

0 (0)

Frecvente

Hemoragie oculară

2 (4)

0 (0)

Tulburări vasculare

Frecvente

Tromboză (incluzând tromboză venoasă profundă, tromboză)*

3 (6)

1 (2)

Frecvente

Hipertensiune arterială

2 (4)

0 (0)

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

Foarte frecvente

Dispnee

10 (19)

4 (7)

Foarte frecvente

Epistaxis

19 (35)

0 (0)

Foarte frecvente

Tuse

14 (26)

0 (0)

Frecvente

Pneumonie****

2 (4)

0 (0)

Tulburări gastrointestinale

Foarte frecvente

Durere abdominală

11 (20)

1 (2)

Foarte frecvente

Vărsături

9 (17)

0 (0)

Foarte frecvente

Stomatită (incluzând stomatită aftoasă, ulceraţie bucală, stomatită, glosită, durere orală)*

16 (30)

1 (2)

Foarte frecvente

Diaree

24 (44)

4 (7)

Foarte frecvente

Greaţă

14 (26)

0 (0)

Frecvente

Perforaţie intestinală

1 (2)

1 (2)

Frecvente

Hemoragie gastro-intestinală (incluzând hemoragie gastrointestinală, hemoragie rectală)*

6 (11)

2 (4)

Frecvente

Gingivită

2 (4)

0 (0)

Frecvente

Gastrită

3 (6)

1 (2)

Frecvente

Disfagie

4 (7)

0 (0)

 

 

Reacţii adverse în cadrul studiului clinic privind LCM

 

Clasificarea pe aparate, sisteme şi organe

Frecvenţă

Reacţii adverse

Toate gradele n (%)

Gradele 3 şi 4 n (%)

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Foarte frecvente

Erupţie cutanată tranzitorie (incluzând erupţie cutanată tranzitorie, erupţie pruriginoasă, erupţie maculopapulară, erupţie pustulară, eczemă)*

22 (41)

4 (7)

Foarte frecvente

Prurit

14 (26)

2 (4)

Foarte frecvente

Afecţiuni unghiale

8 (15)

0 (0)

Foarte frecvente

Piele uscată

7 (13)

0 (0)

Frecvente

Acnee

4 (7)

0 (0)

Frecvente

Candidoză (incluzând candidoză, candidoză orală)*

2 (4)

0 (0)

Frecvente

Dermatită fungică

1 (2)

0 (0)

Frecvente

Echimoză

4 (7)

0 (0)

Tulburări musculoscheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Foarte frecvente

Dorsalgii

7 (13)

0 (0)

Foarte frecvente

Artralgie

11 (20)

1 (2)

Foarte frecvente

Mialgie (incluzând crampe musculare, crampe la nivelul picioarelor, mialgie)*

9 (17)

0 (0)

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Foarte frecvente

Edem (incluzând edem, edem facial, edem periferic, edem scrotal, edem genital, edem generalizat)*

19 (35)

1 (2)

Foarte frecvente

Astenie

34 (63)

7 (13)

Foarte frecvente

Durere

15 (28)

1 (2)

Foarte frecvente

Pirexie

21 (39)

3 (6)

Foarte frecvente

Mucozită

19 (35)

3 (6)

Foarte frecvente

Frisoane

14 (26)

1 (2)

Frecvente

Durere toracică

4 (7)

0 (0)

Investigaţii diagnostice

Frecvente

Creştere a creatininemiei

4 (7)

0 (0)

Frecvente

Creştere a valorilor serice ale aspartat aminotransferazei

2 (4)

1 (2)

Frecvente

Creştere a valorilor serice ale alanin aminotransferazei

1 (2)

1 (2)

**Valorile totale pentru sistemele organismului nu constituie în mod necesar suma evenimentelor adverse individuale, deoarece un subiect poate raporta două sau mai multe evenimente adverse în cadrul aceluiaşi sistemal organismului.
**Gradele 3 şi 4 (trombocitopenie) sunt definite prin valori de 50000-25000 trombocite/mm3, respectiv<25000 trombocite/mm3. Gradele 3 şi 4 (neutropenie) sunt definite prin valori de 1000-500 neutrofile/mm3, respectiv <500 neutrofile/mm3.***Pacienţii trebuie informaţi cu privire la faptul că tratamentul cu TORISEL poate fi asociat cu o creştere a valorilor glicemiei la pacienţii cu sau fără diabet zaharat.
****S-a raportat un caz de pneumonie letală la un pacient cu limfom cu celule de manta căruia i s-au administrat 175/25 mg pe săptămână, care nu a fost inclus în acest tabel.

Reacţiile adverse grave observate în studiile clinice cu temsirolimus pentru carcinomul cu celule renale avansat, dar nu şi în studiile clinice cu temsirolimus pentru limfomul cu celule de manta, includ: anafilaxie, afectarea procesului de vindecare a rănilor, insuficienţă renală cu evoluţie letalăşi embolie pulmonară.

Reacţii adverse pentru care frecvenţa nu este determinată

Reacţii de tip edem angioneurotic la unii pacienţi cărora li s-au administrat concomitent temsirolimus şi inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (inhibitori ai ECA).

Experienţa în urma punerii pe piaţă

S-au raportat cazuri de sindrom Stevens-Johnson la pacienţi cărora li s-a administrat TORISEL.

S-au raportat cazuri de rabdomioliză la pacienţii cărora li s-a administrat TORISEL.

4.9 Supradozaj

Nu există un tratament specific pentru supradozajul TORISEL administrat intravenos. În timp ce TORISEL a fost administrat în condiţii de siguranţă la pacienţii cu cancer renal, în doze intravenoase repetate de temsirolimus de până la 220 mg/m2, în cazul LCM, două administrări de TORISEL a 330 mg pe săptămână la un pacient au provocat hemoragie rectală de gradul 3 şi diaree de gradul 2.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: inhibitori de protein-kinază; codul ATC: L01X E09

Temsirolimus este un inhibitor selectiv al ţintei rapamicinei la mamifere (mTOR, mammalian target of rapamycin). Temsirolimus se leagă de o proteină intracelulară (FKBP-12), iar complexul proteină/temsirolimus se leagă de mTOR, care controlează diviziunea celulară, inhibând activitatea acestuia. In vitro, la concentraţii mari (10-20 μM), temsirolimus se poate lega de mTOR inhibând activitatea acestuia în absenţa FKBP-12. S-a observat un răspuns bifazic, în funcţie de doză, al inhibării creşterii celulare. Concentraţiile mari au determinat inhibarea completă a creşterii celulare in vitro, în timp ce inhibarea mediată numai de complexul FKBP-12/temsirolimus a condus la o scădere cu aproximativ 50% a proliferării celulare. Inhibarea activităţii mTOR conduce la întârzierea creşterii în stadiul G1 la concentraţii nanomolare şi la întreruperea creşterii la concentraţii micromolare în celulele tumorilor tratate, în urma întreruperii selective a procesului de translaţie a proteinelor reglatoare ale ciclului celular, cum sunt ciclinele de tip D, c-myc şi ornitin decarboxilaza. Când activitatea mTOR este inhibată, este blocată capacitatea acestuia de a fosforila, adică de a controla activitatea factorilor de translaţie a proteinelor (4E-BP1 şi S6K, ambii aflaţi într-o etapă ulterioară mTOR pe calea metabolică a P13 kinazei/AKT) care controlează diviziunea celulară.

În plus faţă de reglarea proteinelor ciclului celular, mTOR poate regla şi translaţia factorilor inductibili de către hipoxie, HIF-1 şi HIF-2 alfa. Aceşti factori de transcripţie reglează capacitatea tumorală de a se adapta la microclimate hipoxice şi de a produce factorul endotelial de creştere vasculară (VEGF, vascular endothelial growth factor), cu rol angiogen. Prin urmare, este posibil ca efectul antitumoral al temsirolimus să se datoreze, în parte, capacităţii sale de a scădea valorile HIF şi VEGF în tumoră sau microclimatul tumoral, afectând astfel dezvoltarea vasculară.

Eficacitate clinică

Carcinom cu celule renale

Siguranţa şi eficacitatea TORISEL în tratamentul carcinomului cu celule renale avansat au fost studiate în cadrul următoarelor două studii clinice randomizate:

Studiul clinic 1 privind CCR

Studiul clinic1 privind CCR a fost un studiu de fază 3, multicentric, cu trei braţe, randomizat, deschis, la pacienţi cu carcinom cu celule renale avansat netrataţi anterior, care prezentau cel puţin 3 din cei 6 factori de risc pentru prognostic pre-selectaţi (interval mai mic de un an de la diagnosticul iniţial de carcinom cu celule renale la randomizare, scor de performanţă Karnofsky de 60 sau 70, hemoglobina aflată sub limita inferioară a valorilor normale, valoarea corectată a calcemiei mai mare de 10 mg/dl, lactat dehidrogenaza >1,5 ori faţă de limita superioară a valorilor normale, mai mult de un situs de metastazare la nivelul organelor). Criteriul final principal de evaluare al studiului a fost supravieţuirea globală (SG). Criteriile finale secundare de evaluare au inclus supravieţuirea fără progresia bolii (SFP), rata răspunsului obiectiv (RRO), rata beneficiului clinic, timpul până la eşecul terapeutic (TET) şi măsurările ajustate pe criterii calitative privind supravieţuirea. Pacienţii au fost stratificaţi în funcţie de efectuarea sau neefectuarea unei nefrectomii anterioare, pe trei regiuni geografice, şi au fost repartizaţi în mod aleatoriu (1:1:1) pentru a li se administra IFN-α în monoterapie (n=207), TORISEL în monoterapie (25 mg pe săptămână; n=209) sau o asociere de IFN-α şi TORISEL (n=210).

În Studiul clinic 1 privind CCR, TORISEL 25 mg a prezentat un avantaj semnificativ din punct de vedere statistic faţă de IFN-α în ceea ce priveşte criteriul final principal de evaluare, SG, la a doua analiză interimară pre-specificată (n=446 evenimente, p=0,0078). Braţul cu TORISEL a prezentat o creştere de 49% a valorii mediane a SG comparativ cu braţul cu IFN-α. TORISEL a fost asociat, de asemenea, cu un avantaj semnificativ din punct de vedere statistic faţă de IFN-α în ceea ce priveşte criteriile finale secundare de evaluare, SFP, TET şi rata beneficiului clinic.

Asocierea dintre TORISEL 15 mg şi IFN-α nu a condus la o creştere semnificativă a ratei globale de supravieţuire, comparativ cu monoterapia cu IFN-α, atât  în analiza interimară (valoare mediană 8,4 faţă de 7,3 luni, rata riscului = 0,96, p = 0,6965), cât şi în analiza finală (valoare mediană 8,4 faţă de 7,3 luni, rata riscului = 0,93, p = 0,4902). Tratamentul cu asocierea TORISEL şi IFN-α a condus la o creştere semnificativă din punct de vedere statistic a incidenţei anumitor evenimente adverse de gradul 3-4 (scădere în greutate, anemie, neutropenie, trombocitopenie şi inflamaţia mucoasei) comparativ cu evenimentele adverse observate în braţele de tratament cu IFN-α sau TORISEL în monoterapie.

Sumarul rezultatelor privind eficacitatea în Studiul clinic 1 TORISEL privind CCR

 

Parametru

TORISEL n = 209

IFN-α n = 207

valoarea pa

Risc relativ (IÎ 95%)b

Analiză interimară pre-specificată

 

 

Valoarea mediană a supravieţuirii globaleLuni (IÎ 95%)

10,9 (8,6 - 12,7)

7,3 (6,1 - 8,8)

0,0078

0,73 (0,58 - 0,92)

Analiză finală

 

 

Valoarea mediană a supravieţuirii globaleLuni (IÎ 95%)

10,9 (8,6 - 12,7)

7,3 (6,1 - 8,8)

0,0252

0,78 (0,63 - 0,97)

Valoarea mediană a supravieţuirii fără progresia bolii, în evaluarea independentă Luni (IÎ 95%)

5,6 (3,9 - 7,2)

3,2 (2,2 - 4,0)

0,0042

0,74 (0,60 - 0,91)

Valoarea mediană a supravieţuirii fără progresia bolii, în evaluarea investigatoruluiLuni (IÎ 95%)

3,8 (3,6 - 5,2)

1,9 (1,9 - 2,2)

0,0028

0,74 (0,60 - 0,90)

Rata de răspuns global, în evaluarea independentă % (IÎ 95%)

9,1 (5,2 - 13,0)

5,3 (2,3 - 8,4)

0,1361c

NC

 

IÎ = interval de încredere; NC = nu este cazul.

. Bazat pe testul log-rank stratificat în funcţie de efectuarea unei nefrectomii anterioare şi regiunea geografică.

. Bazat pe modelul Cox proporţional de risc stratificat în funcţie de efectuarea unei nefrectomii anterioare şi regiunea geografică (IÎ 95% este numai prezentat).

. Bazat pe testul Cochran-Mantel-Haenszel stratificat în funcţie de starea pre-nefrectomie şi regiunea geografică.

În Studiul clinic 1 privind CCR, 31% dintre pacienţii trataţi cu TORISEL au avut vârste de 65 de ani sau mai mari. La pacienţii cu vârste mai mici de 65 de ani, valoarea mediană a supravieţuirii globale afost de 12 luni (IÎ 95%, 9,9-14,2) cu un risc relativ de 0,67 (IÎ 95% 0,52-0,87), comparativ cu pacienţii trataţi cu IFN-α. La pacienţii cu vârste de 65 de ani sau mai mari, valoarea mediană a supravieţuirii globale a fost de 8,6 luni (IÎ 95%, 6,4-11,5) cu un risc relativ de 1,15 (IÎ 95%, 0,78 - 1,68), comparativ cu pacienţii trataţi cu IFN-α.

Studiul clinic 2 privind CCR

Studiul clinic 2 privind CCR a fost un studiu randomizat, dublu-orb, multicentric, la pacienţi din ambulatoriu, destinat evaluării eficacităţii, siguranţei şi parametrilor farmacocinetici a trei doze de TORISEL, administrate la pacienţi cu carcinom cu celule renale avansat, trataţi anterior. Criteriul final principal de eficacitate a fost RRO, iar SG a fost, de asemenea, evaluată. O sută unsprezece (111) pacienţi au fost repartizaţi în mod aleatoriu, într-un raport de 1:1:1, pentru a fi trataţi cu 25 mg, 75 mg sau 250 mg temsirolimus săptămânal, intravenos. În braţul cu 25 mg (n=36), toţi pacienţii au avut boală metastatică; 4 pacienţi (11%) nu au efectuat anterior chimio- sau imunoterapie; 17 pacienţi (47%) au efectuat un tratament anterior iar 15 pacienţi (42%) au efectuat 2 sau mai multe tratamente anterioare pentru carcinomul cu celule renale. Douăzeci şi şapte de pacienţi (27, 75%) au suferit nefrectomie. Douăzeci şi patru de pacienţi (24, 67%) au întrunit scorul de performanţă (SP) al Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) SP = 1, iar 12 pacienţi (33%) au întrunit scorul SP = 0.

Pentru pacienţii trataţi săptămânal cu 25 mg temsirolimus, SG a fost de 13,8 luni (IÎ 95%: 9,0 - 18,7 luni); RRO a fost de 5,6% (IÎ 95%: 0,7 - 18,7%).

Limfom cu celule de manta

Siguranţa şi eficacitatea administrării intravenoase (i.v.) de temsirolimus pentru tratamentul limfomului cu celule de manta recidivant şi/sau refractar au fost studiate în următorul studiu clinic de fază 3.

Studiu clinic privind LCM

Studiul clinic privind LCM este un studiu controlat, randomizat, deschis, multicentric, cu pacienţi din ambulatoriu, în care s-au comparat 2 scheme de administrare diferite al temsirolimus cu terapia selectată de către investigator, la pacienţii cu limfom cu celule de manta recidivant şi/sau refractar. Pentru acest studiu au fost eligibili subiecţii cu limfom cu celule de manta (confirmat prin examen histologic, imunofenotipare şi analiza ciclinei D1), cărora li s-au administrat 2 până la 7 tratamente anterioare cu antracicline şi medicamente alchilante şi rituximab (şi cărora li s-a putut administra transplant cu celule stem hematopoetice) şi la care boala era recidivantăşi/sau refractară. Subiecţii au fost randomizaţi în raport de 1:1:1 pentru a li se administra 175 mg temsirolimus i.v. (3 doze succesive săptămânale) urmat de 75 mg pe săptămână (n = 54), 175 mg temsirolimus i.v. (3 doze succesive săptămânale) urmate de 25 mg săptămânal (n = 54) sau un tratament monoterapic selectat de către investigator (aşa cum este specificat în protocol; n=54). Tratamentele selectate de investigator au inclus: gemcitabină (i.v.: 22 [41,5%]), fludarabină (i.v.: 12 [22,6%] sau oral: 2 [3,8%]), clorambucil (oral: 3 [5,7%]), cladribină (i.v.: 3 [5.7%]), etopozid (i.v.: 3 [5.7%]), ciclofosfamidă (oral: 2 [3,8%]), talidomidă (oral: 2 [3,8%]), vinblastină (i.v.: 2 [3,8%]), alemtuzumab (i.v.: 1 [1,9%]) şi lenalidomidă (oral: 1 [1,9%]). Criteriul final principal de evaluare a studiului a fost supravieţuirea fără progresia bolii (SFP), evaluat de un medic radiolog independent şi prin control oncologic. Criteriile finale secundare de evaluare au inclus supravieţuirea globală (SG) şi rata răspunsului obiectiv (RRO).

Rezultatele studiului clinic privind LCM sunt prezentate pe scurt în tabelul următor. La pacienţii cu limfom cu celule de manta recidivant şi/sau refractar, temsirolimus 175/75 (temsirolimus 175 mg săptămânal, timp de 3 săptămâni, urmat de 75 mg săptămânal) a condus la o îmbunătăţire semnificativă statistic a SFP, comparativ cu tratamentul selectat de către investigator (risc relativ = 0,44; valoare p = 0,0009). SFP mediană în grupul cu temsirolimus 175/75 mg (4,8 luni) a fost prelungită cu 2,9 luni, comparativ cu grupul în care tratamentul a fost ales de investigator (1,9 luni). Supravieţuirea globală a fost similară.

În ceea ce priveşte criteriul final secundar de evaluare a ratei răspunsului general (RRG), temsirolimus a fost, de asemenea, asociat cu avantaje semnificative statistic, comparativ cu tratamentul selectat de către investigator. Evaluările SFPşi RRO s-au bazat pe o evaluare radiologică independentă efectuată în orb a răspunsului tumoral, utilizând criteriile definite de International Workshop Criteria.

Sumarul rezultatelor privind eficacitatea în Studiul clinic TORISEL privind LCM

 

Parametru

Temsirolimus concentrat pentru soluţie injectabilă 175/75 mg n = 54

Tratamentul selectat de investigator n = 54

valoarea p

Risc relativ (IÎ 97,5%)a

Valoarea mediană a supravieţuirii globaleLuni (IÎ 97,5%)

4,8 (3,1, 8,1)

1,9 (1,6, 2,5)

0,0009c

0,44 (0,25, 0,78)

Rata răspunsului obiectivb % (IÎ 95%)

22,2 (11,1, 33,3)

1,9 (0,0, 5,4)

0,0019d

NC

Supravieţuire globală Luni (IÎ 95%)

12,8 (8,6, 22,3)

10,3 (5,8, 15,8)

0,2970c

0,78 (0,49, 1,24)

Rata de supravieţuire la un an % (IÎ 97,5%)

0,47 (0,31, 0,61)

0,46 (0,30, 0,60)

 

 

 

a Comparat cu tratamentul selectat de investigator, pe baza modelului Cox proporţional de risc stratificat.

b Evaluarea bolii se bazează pe controlul radiografic efectuat de către medici radiologici independenţi şi pe

controlul datelor clinice efectuat de către un medic oncolog independent.

c Comparat cu tratamentul selectat de investigator, pe baza testului log-rank.

d Comparat numai cu tratamentul selectat de investigator, pe baza testului exact Fisher.

Abrevieri: IÎ = interval de încredere; NC = nu este cazul.

Braţul de tratament cu temsirolimus 175 mg (3 doze successive săptămânale) urmat de 25 mg săptămânal nu a determinat o creştere semnificativă a SFP, comparativ cu tratamentul selectat de investigator (valoare mediană 3,4 faţă de 1,9 luni, risc relativ = 0,65, IÎ = 0,39, 1,10, p = 0,0618).

În studiul clinic privind LCM, nu au existat diferenţe privind eficacitatea la pacienţi, în funcţie de vârstă, sex, rasă, regiune geografică sau de caracteristicile bolii iniţiale.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

În urma administrării unei doze intravenoase unice de 25 mg temsirolimus la pacienţi cu cancer, valoarea medie a Cmax în sângele integral a fost de 585 ng/ml (coeficientul de variaţie, CV=14%), iar valoarea medie a ASC în sânge a fost de 1627 ng•h/ml (CV=26%). Pentru pacienţii cărora li s-au administrat doze de 175 mg săptămânal, timp de 3 săptămâni, urmate de 75 mg săptămânal, valoarea estimată a Cmax în sângele integral la sfârşitul perfuziei a fost de 2457 ng/ml în timpul primei săptămâni şi 2574 ng/ml în timpul săptămânii a treia.

Distribuţie

Temsirolimus prezintă o scădere poliexponenţială a concentraţiilor în sângele integral, iar distribuţia este dependentă de legarea preferenţială de FKBP-12 din celulele sanguine. Valoarea medie (deviaţie standard, DS) a constantei de disociere (Kd) pentru legare a fost de 5,1 (3,0) ng/ml, indicând concentraţia la care 50% dintre locurile de legare în celulele sanguine sunt ocupate. Distribuţia temsirolimus este dependentă de doză, cu valoarea medie (a 10-a, a 90-a percentilă) a legării maxime specifice în celulele sanguine de 1,4 mg (între 0,47 şi 2,5 mg). În urma administrării unei doze unice intravenoase de 25 mg temsirolimus, valoarea medie a volumului de distribuţie, la starea de echilibru, în sângele integral al pacienţilor cu cancer, a fost de 172 litri.

Metabolizare

S-a constatat că sirolimus, un metabolit al temsirolimus de potenţă egală, constituie principalulmetabolit la om, în urma tratamentului intravenos. În cadrul studiilor in vitro privind metabolizarea temsirolimus au fost observate sirolimus, seco-temsirolimus şi seco-sirolimus; căile metabolice suplimentare au fost hidroxilarea, reducerea şi demetilarea. În urma administrării unei doze unice intravenoase de 25 mg la pacienţi cu cancer, ASC pentru sirolimus a fost de 2,7 ori mai mare faţă de cea pentru temsirolimus, în principal datorită timpului de înjumătăţire mai lung al sirolimus.

Eliminare

În urma administrării unei doze unice intravenoase de 25 mg temsirolimus, valoarea medie a clearance-ul sistemic din sângele integral ±DS al temsirolimus a fost de 11,4± 2,4 l/oră. Valorile medii ale timpului de înjumătăţire plasmatică pentru temsirolimus şi sirolimus au fost de 17,7 ore, respectiv, 73,3 ore. În urma administrării de [14C] temsirolimus, excreţia s-a făcut în principal prin fecale, în proporţie de 78%, eliminarea renală a substanţei şi metaboliţilor activi atingând 4,6% din doza administrată. Nu s-au detectat sulfoconjugaţi sau glucuronoconjugaţi în probele fecale umane, ceea ce sugerează că sulfatarea şi glucuronidarea nu par a fi căi majore implicate în excreţia temsirolimusului. Ca urmare, nu se aşteaptă ca inhibitorii acestor căi metabolice să afecteze eliminarea temsirolimusului.

Valorile prevăzute pe baza modelelor farmacocinetice pentru clearance-ul plasmatic, după administrarea unei doze de 175 mg timp de 3 săptămâni, urmată de 75 mg pentru 3 săptămâni, au indicat concentraţii plasmatice minime pentru temsirolimus şi metabolitul său, sirolimus, de aproximativ 1,2 ng/ml, respectiv 10,7 ng/ml.

S-a demonstrat că temsirolimus şi sirolimus constituie substraturi ale P-gp in vitro. In vivo, nu s-au studiat posibilele efecte ale inhibării P-gp asupra eliminării temsirolimus şi sirolimus.

Inhibarea izoenzimelor CYP În cadrul studiilor in vitro pe microzomi hepatici umani, temsirolimus a inhibat activitatea catalitică a CYP3A4/5, CYP2D6, CYP2C9 şi CYP2C8 cu valori Ki de 3,1, 1,5, 14, respectiv 27 μM. Valorile CI50 pentru inhibarea CYP2B6 şi CYP2E1 de către temsirolimus au fost 48, respectiv 100 μM. Pe baza unei valori medii a concentraţiei Cmax în sângele integral de 2,6 μM pentru temsirolimus la pacienţii cu limfom cu celule de manta cărora li s-a administrat o doză de 175 mg, există posibilitatea interacţiunilor cu medicamentele administrate concomitent care sunt substraturi ale CYP3A4/5 şi CYP2D6 la pacienţii trataţi cu doza de 175 mg de temsirolimus (vezi pct. 4.5). Cu toate acestea, este improbabil ca, în sângele integral, concentraţiile de temsirolimus după administrarea intravenoasă a acestuia să inhibe clearance-ul metabolic al medicamentelor administrate concomitent care sunt substraturi ale CYP2C9, CYP2C8, CYP2B6 sau CYP2E1.

Grupuri speciale de pacienţi

Insuficienţă hepatică

Farmacocinetica temsirolimus şi sirolimus a fost studiată într-un studiu deschis, cu creşterea progresivă a dozei, la 112 pacienţi cu tumori maligne avansate şi funcţie hepatică normală sau afectată. Pentru 7 pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (ODWG, grup D) cărora li s-a administrat temsirolimus în doză de 10 mg, ASC medie a temsirolimus a fost de aproximativ 1,7 ori mai mare comparativ cu cea obţinută la 7 pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară (ODWG, grup B). Pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică severă se recomandă scăderea dozei de temsirolimus la 10 mg, pentru a asigura concentraţii plasmatice ale temsirolimus şi sirolimus (ASCsum 6580 ng·oră/ml) aproximativ egale cu cele obţinute prin administrarea unei doze de 25 mg (ASCsum 7280 ng·oră/ml) la pacienţi cu funcţie hepatică normală (vezi pct. 4.2 şi 4.4).

Sex, greutate, rasă, vârstă

Parametrii farmacocinetici ai temsirolimus şi sirolimus nu sunt afectaţi în mod semnificativ de sexul pacienţilor. Nu au apărut diferenţe relevante în ceea ce priveşte expunerea între pacienţii de rasă caucazianăşi cei de rasă japoneză sau neagră.

În analiza populaţiei pe baza datelor farmacocinetice, creşterea greutăţii corporale (între 38,6 şi 158,9 kg) a fost asociată cu o creştere de două ori a concentraţiei plasmatice minime a sirolimusului în sângele integral.

Datele farmacocinetice pentru temsirolimus şi sirolimus sunt disponibile la pacienţii cu vârste de până la 79 de ani. Vârsta nu pare să influenţeze în mod semnificativ parametrii farmacocinetici ai temsirolimus şi sirolimus.

Copii şi adolescenţi

La copii şi adolescenţi nu s-a studiat farmacocinetica temsirolimus şi sirolimus.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Reacţiile adverse neobservate în studiile clinice, dar semnalate la animale la valori ale expunerii similare cu cele clinice sau chiar mai mici decât acestea şi cu posibilă relevanţă pentru utilizarea clinică, au fost următoarele: vacuolizare a celulelor insulelor pancreatice (şobolan), degenerare tubulară testiculară (şoarece, şobolan şi maimuţă), atrofie limfoidă (şoarece, şobolan şi maimuţă), inflamaţie cu celule mixte a colonului/cecului (maimuţă) şi fosfolipidoză pulmonară (şobolan).

Diareea însoţită de inflamaţie cu celule mixte a colonului sau cecului a fost observată la maimuţe şi a fost asociată cu un răspuns inflamator, putându-se datora unei dereglări a florei intestinale normale.

Răspunsuri inflamatorii generalizate, după cum este indicat de valorile crescute ale fibrinogenului şi numărului neutrofilelor şi/sau de modificările proteinelor serice, au fost observate la şoareci, şobolani şi maimuţe, cu toate că în unele cazuri aceste modificări clinice de ordin patologic au fost puse pe seama inflamaţiei dermice sau intestinale, după cum s-a menţionat mai sus. La unele animale nu au existat observaţii clinice sau modificări histologice specifice care să sugereze inflamaţia.

Temsirolimus nu s-a dovedit genotoxic în cadrul unei baterii de teste in vitro (mutaţie bacteriană inversă la Salmonella typhimurium şi Escherichia coli, mutaţie directă în celulele limfomatoase de şoarece şi aberaţii cromozomiale în celulele ovariene de hamster chinezesc) şi in vivo (pe micronuclei de şoarece).

Nu au fost efectuate studii de carcinogenitate cu temsirolimus, însă sirolimus, metabolitul principal al temsirolimus la om, s-a dovedit carcinogen la şoareci şi şobolani. În cadrul studiilor de carcinogenitate efectuate la şoareci şi/sau şobolani au fost raportate următoarele efecte: leucemie granulocitară, limfom, adenom şi carcinom hepatocelular şi adenom testicular.

La şoareci, şobolani şi maimuţe au fost observate reduceri ale greutăţii testiculare şi/sau leziuni histologice (de exemplu, atrofie tubularăşi celule tubulare gigant). La şobolani, aceste modificări au fost însoţite de o scădere în greutate a organelor genitale secundare (epididim, prostată, vezicule seminale). În cadrul studiilor de toxicitate asupra funcţiei de reproducere la animale, au fost raportate scăderea fertilităţii şi reduceri parţial reversibile ale numărului de spermatozoizi la şobolani masculi. La animale, expunerile au fost mai mici decât cele observate la persoanele care au fost tratate cu doze clinic relevante de temsirolimus.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Concentrat:

Etanol anhidru
Amestec racemic de alfa-tocoferol (E 307)
Propilenglicol
Acid citric anhidru (E 330)

Solvent:

Polisorbat 80 (E-433)
Macrogol 400
Etanol anhidru

6.2 Incompatibilităţi

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la punctul

6.6.

TORISEL 25 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă nu trebuie adăugat direct la soluţiile perfuzabile apoase. Adăugarea directă a TORISEL 25 mg/ml concentrat la soluţiile apoase va conduce la precipitarea medicamentului.

Diluaţi întotdeauna TORISEL 25 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă cu solventul furnizat, înainte de a-l adăuga la soluţiile perfuzabile. TORISEL poate fi administrat în soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) numai după diluarea iniţială a TORISEL 25 mg/ml concentrat cu 1,8 ml de solvent extras.

După diluare, TORISEL conţine polisorbat 80, cunoscut prin capacitatea sa de a creşte rata de extragere a di-(2-etilhexil)ftalatului (DEHP) din clorura de polivinil (PVC). Această incompatibilitate trebuie avută în vedere în cursul preparării şi administrării TORISEL. Este important ca recomandările date la pct. 4.2 şi 6.6 să fie urmate cu stricteţe.

Pungile şi dispozitivele medicale din PVC nu trebuie utilizate pentru administrarea preparatelor care conţin polisorbat 80, întrucât acesta extrage DEHP din PVC.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani.

După prima diluare a TORISEL 25 mg/ml concentrat cu 1,8 ml de solvent extras: 24 ore, dacă se păstrează la temperaturi mai mici de 25°C şi protejat de lumină.

După diluarea suplimentară a amestecului de concentrat-solvent cu soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%): 6 ore, dacă se păstrează la temperaturi mai mici de 25°C şi protejat de lumină.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la frigider (2°C-8°C).
A nu se congela.
A se ţine flacoanele în cutie, pentru a fi protejat de lumină.
Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului diluat, vezi pct. 6.3.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

TORISEL 25 mg/ml concentrat:

Flacon din sticlă transparentă (sticlă de tip 1) cu dop din cauciuc butilic şi capsă detaşabilă din plastic
sigilat cu aluminiu.

Solvent:
Flacon din sticlă transparentă (sticlă de tip 1) cu dop din cauciuc butilic şi capsă detaşabilă din plastic sigilat cu aluminiu.
Mărimea ambalajului: 1 flacon cu 1,2 ml de TORISEL 25 mg/ml concentrat şi 1 flacon de 2,2 ml solvent.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

În timpul manipulării şi preparării amestecurilor, TORISEL trebuie să fie protejat de lumina excesivă de la sursele din încăpere şi de lumina solară.

După diluare, TORISEL conţine polisorbat 80, care este cunoscut prin capacitatea sa de a creşte rata de extragere a di-(2-etilhexil)ftalat (DEHP) din clorura de polivinil (PVC).

Prin urmare, nu trebuie folosite pungile şi dispozitivele medicale din PVC la prepararea, păstrarea şi administrarea soluţiilor perfuzabile de TORISEL.

Pungile/containerele care vin în contact cu TORISEL trebuie să fie din sticlă, poliolefine sau polietilenă.

Diluare

TORISEL 25 mg/ml concentrat trebuie diluat cu solventul furnizat înainte de administrarea în perfuzia cu clorură de sodiu.

Notă: Pentru limfomul cu celule de manta vor fi necesare flacoane multiple pentru fiecare doză care depăşeşte 25 mg. Fiecare flacon de TORISEL trebuie diluat conform instrucţiunilor de mai jos. Cantitatea necesară de amestec solvent-concentrat din fiecare flacon trebuie asociată într-o seringă pentru injectarea rapidă în 250 ml de soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) (vezi pct. 4.2).

La prepararea soluţiei trebuie îndeplinită următoarea procedură în doi paşi, în condiţii aseptice, conform standardelor locale pentru manipularea medicamentelor citotoxice/citostatice:

PASUL 1: DILUAREA TORISEL 25 MG/ML CONCENTRAT CU SOLVENTUL FURNIZAT

Extrageţi 1,8 ml din solventul furnizat

Injectaţi 1,8 ml solvent în flaconul cu TORISEL 25 mg/ml concentrat, care conţine 30 mg temsirolimus (1,2 ml concentrat).

Amestecaţi bine solventul şi concentratul, prin răsturnarea flaconului. Trebuie acordată o perioadă de timp suficientă pentru ca bulele de aer să dispară. Soluţia trebuie să aibă aspect limpede sau uşor opalescent, incolor până la uşor gălbui şi, în principiu, să nu conţină particule vizibile.

Un flacon cu 1,2 ml TORISEL 25 mg/ml concentrat conţine 30 mg temsirolimus: prin combinarea a 1,2 ml concentrat cu 1,8 ml solvent extras se obţine un volum total de 3,0 ml, iar concentraţia de temsirolimus va fi de 10 mg/ml. Amestecul concentrat-solvent este stabil la temperaturi mai mici de 25°C timp de cel mult 24 de ore.

PASUL 2: ADMINISTRAREA AMESTECULUI CONCENTRAT-SOLVENT ÎN PERFUZIA CU CLORURĂ DE SODIU

Extrageţi cantitatea necesară de amestec concentrat-solvent (conţinând temsirolimus 10 mg/ml) din flacon; adică, 2,5 ml pentru o doză de temsirolimus de 25 mg.

Injectaţi rapid volumul extras în 250 ml soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%), pentru a asigura o amestecare adecvată.

Soluţia de amestec obţinută trebuie amestecată prin răsturnarea pungii sau a sticlei, evitând agitarea excesivă care poate duce la formarea de spumă. Soluţia rezultată trebuie să fie inspectată vizual, înainte de administrare, pentru detectarea oricărui conţinut de particule sau modificări de culoare, dacă soluţia şi recipientul permit acest lucru. Amestecul de TORISEL în soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) trebuie să fie protejat de lumina excesivă de la sursele din încăpere şi de lumina solară.

Administrare

Administrarea soluţiei diluate finale trebuie să fie încheiată în decurs de şase ore din momentul primei adăugări a TORISEL la soluţia injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%).

Perfuzia de TORISEL se administrează pe o perioadă de 30 până la 60 de minute, o dată pe săptămână. Metoda preferată de administrare este prin utilizarea unei pompe de perfuzie, pentru a asigura dozarea precisă a medicamentului.

Pentru a fi corespunzătoare, materialele utilizate pentru administrare trebuie să fie compuse din sticlă, poliolefină sau polietilenă, cu scopul de a evita pierderea excesivă de medicament şi a scădea rata de extracţie a DEHP. Materialele folosite pentru administrare trebuie să nu conţină DEHP, iar tubulatura trebuie să nu conţină PVC şi să fie prevăzută cu filtre corespunzătoare. Pentru administrare, se recomandă un filtru încorporat în linia de perfuzie, din polietersulfonă, cu dimensiunea porilor de cel mult 5 microni, pentru a evita posibilitatea ca particulele mai mari de 5 microni să fie perfuzate. Dacă setul de perfuzie disponibil nu are un filtru încorporat în linia de perfuzie, trebuie adăugat un filtru la capătul setului (adică, un filtru final), înainte ca amestecul să pătrundă în vena pacientului. Pot fi utilizate diferite filtre finale, cu dimensiuni ale porilor între 0,2 microni şi 5 microni. Nu este recomandată utilizarea în acelaşi timp a unui filtru încorporat în linia de perfuzie şi a unui filtru final.

După diluare, TORISEL conţine polisorbat 80, care este cunoscut prin capacitatea sa de a creşte rata de extragere a DEHP din PVC. Acest lucru trebuie avut în vedere pe durata preparării şi administrării TORISEL, după reconstituire. Este important ca recomandările date la pct. 4.2 să fie urmate cu stricteţe.

Eliminarea
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Wyeth Europa Ltd Huntercombe Lane South Taplow, Maidenhead Berkshire SL6 0PH Marea Britanie

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/07/424/001

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 19 noiembrie 2007

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului: http://www.ema.europa.eu.

ANEXA II

A. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE FABRICAŢIE RESPONSABIL PENTRU ELIBERAREA SERIEI

B. CONDIŢIILE EMITERII AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

A. DEŢINĂTORUL(II) AUTORIZAŢIEI DE FABRICAŢIE RESPONSABIL(I) PENTRU ELIBERAREA SERIEI

Numele şi adresa fabricantului responsabil pentru eliberarea seriei

Wyeth Lederle S.p.A. Via Franco Gorgone Zona Industriale 95100 Catania Italia

B. CONDIŢIILE EMITERII AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

• CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA IMPUSE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Medicament cu eliberare pe bază de prescripţie medicală restrictivă (Vezi Anexa I: Rezumatul caracteristicilor produsului, pct. 4.2).

• CONDIŢII SAU RESTRICŢII CU PRIVIRE LA SIGURANŢA ŞI EFICACITATEA UTILIZĂRII MEDICAMENTULUI

Nu este cazul

• ALTE CONDIŢII

Sistemul de farmacovigilenţă

DAPP trebuie să se asigure că sistemul de farmacovigilenţă, aşa cum este prezentat în versiunea 3.0, modulul 1.8.1 al Cererii de autorizare de punere pe piaţă, este implementat şi în funcţiune, înainte de punerea pe piaţă a medicamentului, precum şi pe perioada în care acesta se află pe piaţă.

Planul de management al riscului

DAPP se angajează să efectueze studii şi alte activităţi de farmacovigilenţă, detaliate în Planul de farmacovigilenţă, aprobat în versiunea 2.4 a Planului de management al riscului (PMR) prezentat în Modulul 1.8.1 al Cererii de autorizare de punere pe piaţăşi orice actualizări ulterioare ale PMR, aprobate de către CHMP.

Conform Ghidului CHMP privind Sistemele de management ale riscului pentru medicamentele de uz uman, versiunea actualizată a PMR trebuie depusă în acelaşi timp cu următorul RPAS (Raport periodic actualizat referitor la siguranţă).

În plus, o versiune actualizată a PMR trebuie depusă:

atunci când sunt disponibile noi informaţii care ar putea influenţa Specificaţiile de siguranţă, Planul de farmacovigilenţă sau activităţile de minimizare a riscului, în versiunile curente

în decurs de 60 de zile după atingerea unui obiectiv important (în ceea ce priveşte
farmacovigilenţa sau minimizarea riscului)

La cererea Agenţiei Europene a Medicamentului

 

ANEXA III
ETICHETAREA ŞI PROSPECTUL

A. ETICHETAREA

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

TORISEL 25 mg/ml concentrat şi solvent pentru soluţie perfuzabilă. Temsirolimus.

2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE

Fiecare flacon cu 1,2 ml TORISEL 25 mg/ml concentrat conţine 30 mg temsirolimus.

După prima diluare a TORISEL 25 mg/ml concentrat cu 1,8 ml solvent extras, concentraţia de temsirolimus este de 10 mg/ml.

3. LISTA EXCIPIENŢILOR

Celelalte componente ale concentratului sunt: etanol anhidru, amestec racemic de α-tocoferol (E 307), propilenglicol, acid citric anhidru (E 330).

Solventul conţine: polisorbat 80 (E 433), macrogol 400, etanol anhidru.

4. FORMA FARMACEUTICĂŞI CONŢINUTUL

Concentrat şi solvent pentru soluţie perfuzabilă:

Conţinut:
Un flacon cu 1,2 ml TORISEL concentrat pentru soluţie perfuzabilă.
Un flacon de 2,2 ml solvent.

5. MODUL ŞI CALEA (CĂILE) DE ADMINISTRARE

Pentru utilizare intravenoasă după diluare şi administrare în perfuzie.

Volumul de 1,2 ml concentrat trebuie diluat cu 1,8 ml solvent extras, înainte de administrarea dozei în soluţia injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%).

A se citi prospectul înainte de utilizare şi pentru indicaţii privind diluarea.

ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR

ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E)

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.

Conţine etanol. Pentru informaţii suplimentare vezi prospectul.

8. DATA DE EXPIRARE

EXP
A se citi prospectul pentru data de expirare a produsului diluat.

9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE

A se păstra la frigider.
A nu se congela.
A se ţine flacoanele în cutie pentru a fi protejate de lumină.

PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL

NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Wyeth Europa Ltd. Huntercombe Lane South Taplow, Maidenhead Berkshire, SL6 0PH Marea Britanie

12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/07/424/001

13. SERIA DE FABRICAŢIE

Lot

CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE

INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE

INFORMAŢII ÎN BRAILLE

Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală. Justificare acceptată pentru neincluderea informaţiei în Braille.

MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE MICI

FLACONUL CU CONCENTRAT

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE

TORISEL 25 mg/ml concentrat.

Temsirolimus. Utilizare i.v.

MODUL DE ADMINISTRARE

A SE DILUA ÎNAINTE DE UTILIZARE.

DATA DE EXPIRARE

EXP

4. SERIA DE FABRICAŢIE

Lot

5. CONŢINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZĂ

1,2 ml

6. ALTE INFORMAŢII

A se păstra la frigider (2ºC-8ºC).
A nu se congela.
A se ţine flaconul în cutie.

MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE MICI

FLACONUL CU SOLVENT

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE

Solvent pentru TORISEL. Utilizare i.v.

MODUL DE ADMINISTRARE

Vezi prospectul.

DATA DE EXPIRARE

EXP

4. SERIA DE FABRICAŢIE

Lot

5. CONŢINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZĂ

2,2 ml.

6. ALTE INFORMAŢII

Conţine: polisorbat 80 (E 433), macrogol 400, etanol anhidru.

 

B. PROSPECTUL

PROSPECT: INFORMAŢII PENTRU UTILIZATOR

 

TORISEL 25 mg/ml concentrat şi solvent pentru soluţie perfuzabilă

Temsirolimus

Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a vi se administra acest medicament. -Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. -Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. -Dacă vreuna dintre reacţiile adverse devine gravă sau dacă observaţi orice reacţie adversă nemenţionată în acest prospect, rugăm să-i spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului.

În acest prospect găsiţi:

Ce este TORISEL şi pentru ce se utilizează

Înainte să vi se administreze TORISEL

Cum este administrat TORISEL

Reacţii adverse posibile

Cum se păstrează TORISEL

Informaţii suplimentare

1. CE ESTE TORISEL ŞI PENTRU CE SE UTILIZEAZĂ

Medicul dumneavoastră v-a prescris TORISEL deoarece aveţi unul din următoarele tipuri de cancer:

-cancer de rinichi avansat (cancer renal)
-limfom cu celule de manta tratat anterior, un tip de cancer care afectează nodulii limfatici.

TORISEL este un inhibitor selectiv al mTOR (ţinta rapamicinei la mamifere), care blochează creşterea şi diviziunea celulelor tumorale.

2. ÎNAINTE SĂ VI SE ADMINISTREZE TORISEL

Nu utilizaţi TORISEL:

-Dacă sunteţi alergic (hipersensibil) la temsirolimus, la polisorbat 80 sau la oricare dintre celelalte componente ale TORISEL.

-Dacă sunteţi alergic (hipersensibil) la sirolimus (utilizat pentru prevenirea rejecţiei de către organism a rinichilor transplantaţi), deoarece sirolimus este eliberat în organism din temsirolimus.

-Dacă aveţi limfom cu celule de manta şi probleme la nivelul ficatului, rugăm să spuneţi medicului dumneavoastră.

Aveţi grijă deosebită când utilizaţi TORISEL:

-Dacă sunteţi alergic (hipersensibil) la antihistaminice sau nu puteţi lua antihistaminice din alte motive de ordin medical.

-Dacă aveţi o valoare mare a colesterolului, TORISEL poate creşte trigliceridele şi/sau colesterolul. Acest lucru poate necesita tratament cu medicamente hipolipemiante (medicamente utilizate pentru a reduce colesterolul din sânge).

-Dacă urmează să suferiţi o intervenţie chirurgicală, dacă aţi suferit recent o intervenţie chirurgicală majoră sau dacă aveţi o rană încă nevindecată de la o intervenţie chirurgicală, trebuie să spuneţi medicului dumneavoastră înainte de a vi se administra acest medicament, întrucât TORISEL poate creşte riscul apariţiei de probleme cu vindecarea rănilor.

-Dacă intenţionaţi să vă vaccinaţi în timpul tratamentului cu TORISEL, vaccinarea ar putea fi mai puţin eficace. Utilizarea anumitor vaccinuri trebuie evitată pe durata tratamentului cu TORISEL.

-Dacă aţi avut în trecut insuficienţă renală sau probleme cu rinichii. -Dacă aţi avut în trecut probleme cu ficatul. -Dacă sunteţi copil sau adolescent cu vârsta mai mică de 18 ani, medicul dumneavoastră va evalua beneficiul potenţial, în comparaţie cu orice risc implicat.

-Dacă aveţi vârsta peste 65 de ani, este posibil să prezentaţi o probabilitate mai mare de a avea anumite reacţii adverse, incluzând umflarea feţei, diaree, pneumonie, anxietate, depresie, scurtarea respiraţiei, număr scăzut de celule albe în sânge, durere musculară, modificarea gustului, infecţii respiratorii superioare, lichid în jurul plămânilor, ulceraţii şi inflamaţie la nivelul gurii şi/sau tractului digestiv, secreţii nazale, ameţeli şi infecţii.

-Dacă aveţi tumori pe creier sau măduva spinării sau dacă luaţi medicamente care împiedică coagularea sângelui (precum warfarina), este posibil să prezentaţi o probabilitate mai mare de a avea sângerări în creier.

TORISEL poate, de asemenea:

-să crească glicemia şi să agraveze diabetul zaharat. Aceasta poate duce la necesitatea administrării de insulinăşi/sau medicamente antidiabetice orale. Spuneţi medicului dumneavoastră dacă aveţi o senzaţie excesivă de sete sau o creştere a frecvenţei de urinare şi cantităţii de urină.

-să vă slăbească sistemul imunitar; prin urmare, puteţi prezenta riscul de a face o infecţie în timp ce luaţi TORISEL. -să cauzeze dificultăţi de respiraţie, tuse şi febră. Spuneţi medicului dumneavoastră dacă aveţi simptome noi sau dacă simptomele existente se agravează. -să crească riscul de hemoragie cerebrală (sângerare în creier).

-cauza cataractă dacă este luat împreună cu interferon-α (un medicament utilizat în tratamentul hepatitei şi cancerului).

 -cauza reacţii alergice severe. Spuneţi medicului dumneavoastră dacă întâmpinaţi dificultăţi de respiraţie şi/sau umflarea feţei.

 -determina o scădere a numărului celulor care ajută la coagularea sângelui, ceea ce poate duce la creşterea riscului de sângerare.

Utilizarea TORISEL împreună cu alte medicamente

Unele medicamente pot influenţa descompunerea sau metabolizarea TORISEL. În mod special, trebuie să informaţi medicul dumneavoastră dacă luaţi oricare dintre următoarele medicamente: inhibitori de protează, utilizaţi în tratamentul HIV -medicamente antibiotice (inclusiv rifampina) sau antifungice (inclusiv ketoconazolul), utilizate pentru tratarea infecţiilor nefazodonă sau inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei, utilizate pentru tratarea depresiei ,medicamente antiepileptice, incluzând carbamazepina, fenitoina şi fenobarbitalul -rifabutină, utilizată pentru tratarea infecţiei la persoanele cu HIV şi alte boli ,medicamentele din plante sau remediile naturale care conţin sunătoare (Hypericum perforatum), utilizată pentru a trata depresiile uşoare ;inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (ECA), utilizaţi pentru tratarea hipertensiunii arteriale sau altor probleme cardiovasculare (cum sunt enalapril, ramipril, lisinopril), medicamentele amfifilice utilizate pentru tratarea aritmiilor cardiace (cum este amiodarona) sau statinele utilizate pentru tratarea nivelurilor mari de colesterol

Utilizarea TORISEL cu alimente şi băuturi

-Sucul de grapefruit poate determina creşterea concentraţiei TORISEL în sânge, trebuind evitat.

Vă rugăm să spuneţi medicului dumneavoastră dacă luaţi sau aţi luat recent orice alte medicamente, inclusiv dintre cele eliberate fără prescripţie medicală.

Sarcina şi alăptarea

TORISEL nu a fost studiat la femeile gravide şi nu trebuie utilizat în timpul sarcinii. Înainte de a vi se administra TORISEL este important să spuneţi medicului dumneavoastră dacă sunteţi gravidă sau intenţionaţi să rămâneţi gravidă.

Femeile cu potenţial fertil trebuie să evite sarcina prin utilizarea de metode contraceptive eficace în timpul tratamentului cu TORISEL. Bărbaţii care au partenere cu potenţial fertil trebuie să utilizeze metode contraceptive acceptabile din punct de vedere medical în timp ce primesc TORISEL.

Femeile nu trebuie să alăpteze în timpul tratamentului cu TORISEL, întrucât acest medicament poate influenţa creşterea şi dezvoltarea sugarului. Cereţi sfatul medicului dumneavoastră înainte de a alăpta copilul, deoarece nu se cunoaşte dacă TORISEL trece în laptele matern.

Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, reacţiile adverse foarte frecvente includ senzaţia de rău sau starea de rău (greaţăşi vărsături) şi dificultatea de a adormi sau de a rămâne adormit. Se recomandă să nu conduceţi vehicule imediat după tratament. La pacienţii cărora li se administrează doza mai mare de TORISEL pentru tratamentul iniţial al limfomului cu celule de manta, cantitatea de alcool din acest medicament poate afecta capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Informaţii importante privind unele componente ale TORISEL

Acest medicament conţine etanol (alcool etilic), echivalentul a 17,6 ml bere sau 7,3 ml vin pentru fiecare doză de 25 mg. Pacienţii cărora li se administrează doza mai mare, de 175 mg de TORISEL, pentru tratamentul iniţial al limfomului cu celule de manta pot primi o doză de etanol echivalentă cu 123 ml de bere sau 51 ml de vin pentru fiecare doză. Alcoolul etilic este dăunător pentru cei care suferă de alcoolism. A se lua în considerare în cazul femeilor gravide sau care alăptează, copiilor şi pacienţilor din grupele care prezintă un risc crescut, cum sunt cei cu boli hepatice sau epilepsie. Cantitatea de alcool din acest medicament poate interfera cu efectele altor medicamente.

3. CUM ESTE ADMINISTRAT TORISEL

TORISEL va fi întotdeauna preparat şi vă va fi administrat de către un medic sau un alt personal medical prin perfuzie intravenoasă (într-o venă).

TORISEL 25 mg/ml concentrat trebuie diluat cu 1,8 ml solvent extras, înainte de administrarea în soluţia injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) (vezi instrucţiunile de diluare de la sfârşitul prospectului).

Pentru cancerul renal, doza recomandată este de 25 mg, în perfuzie (prin picurare) pe o perioadă de 30 până la 60 de minute, o dată pe săptămână.

Pentru limfomul cu celule de manta, doza recomandată este de 175 mg în perfuzie (prin picurare) pe o perioadă de 30 până la 60 minute, o dată pe săptămână, timp de 3 săptămâni, urmată de doze săptămânale unice de 75 mg în perfuzie (prin picurare) pe o perioadă de 30 până la 60 minute.

Înainte de doza de TORISEL, trebuie să vi se administreze o injecţie cu antihistaminic direct în venă (pentru a încerca să prevină reacţia alergică la TORISEL), cu aproximativ 30 de minute înainte de administrarea dozei de TORISEL.

Tratamentul cu TORISEL trebuie continuat până când nu mai beneficiaţi de terapie sau până la apariţia unor reacţii adverse inacceptabile.

Dacă este administrat prea mult TORISEL sau dacă aţi omis o doză

Întrucât acest medicament este preparat şi administrat de către un personal medical, este puţin probabil să vi se administreze o cantitate prea mare.

Dacă îngrijorează acest lucru sau credeţi că este posibil să fi omis o doză, spuneţi imediat medicului dumneavoastră.

4. REACŢII ADVERSE POSIBILE

Ca toate medicamentele, TORISEL poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Este posibil ca reacţiile adverse să fie mai pronunţate la doze mai mari de 175 mg pe săptămână în timpul tratamentului iniţial pentru limfomul cu celule de manta.

Reacţiile adverse grave foarte frecvente, observate la mai mult de 1 din 10 pacienţi trataţi cu TORISEL, sunt:

-Scăderea numărului de celule albe din sânge, ceea ce poate creşte riscul de infecţie.
-Valori crescute ale glucozei din sânge la pacienţii cu şi fără diabet zaharat.
-Valori crescute ale colesterolului şi trigliceridelor din sânge.
-Scăderea numărului celulor sanguine care ajută la coagularea sângelui, ceea ce poate creşte riscul de sângerare**

Reacţiile adverse grave frecvente, observate la mai mult de 1 din 100 de pacienţi trataţi cu TORISEL, sunt:

-Apariţia de cheaguri de sânge în vene.

-Reacţii alergice (de hipersensibilitate)/la perfuzare (incluzând unele reacţii care pot pune viaţa în pericol şi rare reacţii letale [rare înseamnă mai puţin de 1 din 1000 de pacienţi]). Trebuie să informaţi imediat medicul dumneavoastră în cazul în care aveţi simptome de edem angioneurotic, cum sunt umflarea feţei, a limbii sau a faringelui şi dificultăţi de respiraţie.

-Perforaţia intestinului (limfom cu celule de manta)*.

-Inflamaţia plămânilor.

 -Insuficienţă renală sau probleme la nivelul rinichilor.

-Afectarea procesului de vindecare a rănilor.

-Exsudat pleural (lichid în jurul plămânilor).

Reacţiile adverse şi frecvenţele prezentate mai jos au fost observate la pacienţii trataţi cu TORISEL:

Reacţiile adverse foarte frecvente, care apar la mai mult de 1 din 10 pacienţi, sunt:

Stare generală de slăbiciune, frisoane**, umflare datorită retenţiei de lichid, durere (incluzând durere abdominală, de spate, piept şi articulaţii), senzaţie sau stare de rău (greaţă şi vărsături), diaree, febră, dureri în gât, dureri şi inflamaţii ale gurii şi/sau tractului digestiv, tuse, infecţii respiratorii superioare**, pneumonie**, sângerări nazale, scurgeri nazale, erupţii trecătoare pe piele, mâncărimi, afectări ale unghiilor, acnee, piele uscată, anorexie, respiraţie dificilă, valori mici ale potasiului în sânge (ceea ce poate cauza slăbiciune musculară), scăderea numărului de celule roşii sanguine, scăderea numărului de celule albe sanguine**, scăderea numărului de limfocite**, creşterea zahărului în sânge, creşterea colesterolului şi altor grăsimi din sânge, abces, infecţii, infecţii ale tractului urinar, anomalii ale funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală), alterări ale simţului gustului, dificultăţi la adormire sau în a rămâne adormit**, anxietate**, durere musculară**.

Reacţiile adverse frecvente, care apar la mai puţin de 1 din 10 pacienţi, dar la mai mult de 1 din 100 de pacienţi, sunt:

Înroşirea şi umflarea gingiilor, durere la nivelul gurii (inclusiv răni în interiorul gurii), balonare la nivelul stomacului, creşterea tensiunii arteriale, înroşire şi umflare a ţesuturilor din jurul ochiului, inclusiv ochi apoşi, pierderea simţului gustului, înroşire şi umflare a foliculilor pielii, reacţii alergice (de hipersensibilizare), descuamarea gravă a pielii şi probleme cu procesul de vindecare după intervenţii chirurgicale, creşterea coagulării sângelui (inclusiv tromboza venelor, embolie pulmonară), inflamaţia plămânilor, infecţii ale sângelui, deshidratare, depresie, somnolenţă, amorţeli sau furnicături la nivelul pielii, ameţeli, perforarea intestinului*, sângerări la nivelul stomacului sau intestinelor, inflamaţia mucoasei stomacului, probleme la înghiţire, sângerări la nivelul ochilor sau pielii (vânătăi), infecţii produse de levuri, infecţii fungice la nivelul pielii şi teste de sânge care indică modificări în modul de funcţionare al ficatului sau rinichiului, valori mici ale fosfaţilor din sânge, valori mici ale calciului din sânge.

*apărute ca mai puţin frecvente în carcinomul cu celule renale ** apărute ca frecvente în carcinomul cu celule renale

Reacţiile adverse mai puţin frecvente, care pot apărea la mai puţin de 1 din 100 pacienţi, dar la mai mult de 1 din 1000 de pacienţi, sunt:

Exsudat pericardic (lichid în jurul inimii, care poate necesita drenarea şi poate afecta funcţia de pompare a sângelui).

Sângerare la nivelul creierului la pacienţii cu tumori cerebrale sau care urmează tratament cu anticoagulante (medicamente care subţiază sângele).

Reacţiile adverse pentru care frecvenţa nu a fost determinată sunt:

Umflarea feţei, buzelor, limbii şi gâtului, care este posibil să determine dificultăţi în respiraţie.

Reacţii grave ale pielii şi/ sau mucoaselor, care pot include pustule dureroase şi febră (sindromul Stevens-Johnson).

Durere musculară inexplicabilă, sensibilitate sau slăbiciune care pot indica leziune musculară (rabdomioliză).

Dacă vreuna dintre reacţiile adverse devine gravă sau dacă observaţi orice reacţie adversă nemenţionată în acest prospect, rugăm să spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului.

5. CUM SE PĂSTREAZĂ TORISEL

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.

Nu utilizaţi TORISEL după data de expirare înscrisă pe eticheta flaconului şi pe cutie. Primele două numere indică luna; următoarele patru numere indică anul.

A se păstra la frigider (2°C-8°C).

A nu se congela.

A se ţine flacoanele în cutie, pentru a fi protejate de lumină.

După prima diluare a TORISEL 25 mg/ml concentrat cu 1,8 ml solvent extras, amestecul poate fi păstrat timp de cel mult 24 de ore la temperaturi mai mici de 25°C şi protejat de lumină înainte de a fi diluat suplimentar.

După diluarea suplimentară a amestecului de concentrat-solvent cu soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%), soluţia poate fi păstrată timp de cel mult 6 ore la temperaturi mai mici de 25°C şi protejat de lumină.

6. INFORMAŢII SUPLIMENTARE Ce conţine TORISEL

Substanţa activă este temsirolimus.

Fiecare flacon cu 1,2 ml TORISEL 25 mg/ml concentrat conţine 30 mg temsirolimus.

Celelalte componente ale TORISEL sunt: etanol anhidru, amestec racemic de α-tocoferol (E 307), propilenglicol şi acid citric anhidru (E 330). Solventul conţine polisorbat 80 (E 433), macrogol 400 şi etanol anhidru.

Cum arată TORISEL şi conţinutul ambalajului

TORISEL este un concentrat perfuzabil, furnizat împreună cu un solvent.

Concentratul este o soluţie limpede, incoloră până la uşor gălbuie. Solventul este o soluţie limpede sau cu uşor opalescentă, uşor gălbuie până la galben. Soluţiile sunt practic lipsite de particule vizibile. Fiecare ambalaj de TORISEL conţine un flacon cu 1,2 ml concentrat şi un flacon cu 2,2 ml solvent.

Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă

Wyeth Europa Ltd Huntercombe Lane South Taplow, Maidenhead Berkshire SL6 0PH Marea Britanie

Producătorul

Wyeth Lederle S.p.A. Via Franco Gorgone Zona Industriale 95100 Catania, Italia

Pentru orice informaţii despre acest medicament, rugăm să contactaţi reprezentanţii locali ai

deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă:

België/Belgique/Belgien Luxembourg/Luxemburg

Pfizer S.A./ N.V.
Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11

Česká republika

Pfizer s.r.o.
Tel: +420-283-004-111

Danmark

Pfizer ApS Tlf: +45 44 201 100

Deutschland

Pfizer Pharma GmbH Tel: +49 (0)30 550055-51000

España

Pfizer, S.A.
Tel: +34 91 490 99 00

France

Pfizer Tél: +33 1 58 07 30 00

Ireland

Wyeth Pharmaceuticals Tel: +353 1 449 3500

Ísland

Icepharma hf.
Sími: +354 540 8000

Italia

Wyeth Lederle S.p.A. Tel: +39 06 927151

Ελλάδα

Pfizer Hellas A.E.
Tηλ: +30 2 10 67 85 800

Κύπρος

Wyeth Hellas (Cyprus Branch) AEBE Tηλ: +357 22 817690

Österreich

Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H. Tel: +43 (0)1 521 15-0

Acest prospect a fost aprobat în .

Magyarország

Pfizer Kft.
Tel.: +36 1 488 3700

Malta

Vivian Corporation Ltd. Tel: +35621 344610

Nederland

Wyeth Pharmaceuticals B.V. Tel: +31 23 567 2567

Polska

Pfizer Polska Sp. z o.o., Tel: +48 22 335 61 00

Portugal

Laboratórios Pfizer, Lda. Tel: +351 21 423 55 00

Slovenská republika

Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka Tel: +421 2 3355 5500

Suomi/Finland

Pfizer Oy Puh/Tel: +358 (0)9 430 040

Sverige

Pfizer AB Tel: +46 (0)8 550 520 00

Norge

Pfizer AS Tlf: +47 67 526 100

United Kingdom

Wyeth Pharmaceuticals Tel: +44 845 367 0098

България/Eesti/Latvija/Lietuva/Slovenija

Wyeth Whitehall Export GmbH Teл./Tel/Tãlr: +43 1 89 1140

România

Pfizer Romania S.R.L Tel: +40 (0) 21 207 28 00 Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului: http://www.ema.europa.eu. Există, de asemenea, link-uri cu alte website-uri despre boli rare şi tratamente.

Următoarele informaţii sunt destinate numai medicilor şi personalului medical:

În timpul manipulării şi preparării amestecurilor, TORISEL trebuie să fie protejat de lumina excesivă de la sursele din încăpere şi de lumina solară.

Pungile/recipientele care vin în contact cu TORISEL trebuie să fie din sticlă, poliolefină sau polietilenă.

Pungile şi dispozitivele medicale din clorură de polivinil (PVC) nu trebuie utilizate pentru administrarea preparatelor care conţin polisorbat 80, întrucât acesta extrage di-(2-etilhexil)ftalat (DEHP) din PVC.

Diluare

Concentratul de TORISEL 25 mg/ml trebuie diluat cu 1,8 ml de solvent retras, înainte de administrarea în soluţia injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%).

Notă: Pentru limfomul cu celule de manta vor fi necesare flacoane multiple pentru fiecare doză care depăşeşte 25 mg. Fiecare flacon de TORISEL trebuie diluat conform instrucţiunilor de mai jos. Cantitatea necesară de amestec solvent-concentrat din fiecare flacon trebuie asociată într-o seringă pentru injectarea rapidă în 250 ml de soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%).

La prepararea soluţiei trebuie îndeplinită următoarea procedură în doi paşi, în condiţii aseptice, conform standardelor locale pentru manipularea medicamentelor citotoxice/citostatice:

PASUL 1: DILUAREA CONCENTRATULUI CU SOLVENTUL FURNIZAT

Retrageţi 1,8 ml din solventul furnizat

Injectaţi 1,8 ml de solvent extras în flaconul cu concentrat de TORISEL 25 mg/ml, care conţine 30 mg de temsirolimus (1,2 ml de concentrat).

Amestecaţi bine solventul şi concentratul, prin răsturnarea flaconului. Trebuie acordată o perioadă de timp suficientă pentru ca bulele de aer să dispară. Soluţia trebuie să aibă aspect limpede sau cu o uşoară turbiditate, incolor până la uşor gălbui şi, în principiu, să nu conţină particule vizibile.

Un flacon de 1,2 ml de concentrat TORISEL 25 mg/ml conţine 30 mg de temsirolimus: prin combinarea a 1,2 ml de concentrat cu 1,8 ml de solvent retras se obţine un volum total de 3,0 ml, iar concentraţia de temsirolimus va fi de 10 mg/ml. Amestecul concentrat-solvent este stabil la temperaturi mai mici de 25°C timp de cel mult 24 de ore.

PASUL 2: ADMINISTRRAREA AMESTECULUI CONCENTRAT-SOLVENT ÎN PERFUZIA CU CLORURĂ DE SODIU

Retrageţi cantitatea necesară de amestec concentrat-solvent (conţinând temsirolimus 10 mg/ml) din flacon; adică, 2,5 ml pentru o doză de temsirolimus de 25 mg.

Injectaţi rapid volumul retras în 250 ml de soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%), pentru a asigura o amestecare adecvată.

Soluţia de amestec obţinută trebuie amestecată prin răsturnarea pungii sau a sticlei, evitând agitarea excesivă care poate duce la formarea de spumă.

Soluţia rezultată trebuie să fie inspectată vizual, înainte de administrare, pentru detectarea oricărui conţinut de particule sau modificări de culoare, dacă soluţia şi recipientul permit acest lucru. Amestecul de TORISEL în soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) trebuie să fie protejat de lumina excesivă de la sursele din încăpere şi de lumina solară.

Pentru limfomul cu celule de manta vor fi necesare flacoane multiple pentru fiecare doză care depăşeşte 25 mg.

Administrare

Administrarea soluţiei diluate finale trebuie să fie încheiată în decurs de şase ore din momentul primei adăugări a TORISEL la soluţia injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%).

Perfuzia de TORISEL se administrează pe o perioadă de 30 până la 60 de minute, o dată pe săptămână. Metoda preferată de administrare este prin utilizarea unei pompe de perfuzie, pentru a asigura dozarea precisă a medicamentului.

Pentru a fi corespunzătoare, materialele utilizate pentru administrare trebuie să fie compuse din sticlă, poliolefină sau polietilenă, cu scopul de a evita pierderea excesivă de medicament şi a scădea rata de extracţie a DEHP. Materialele folosite pentru administrare trebuie să nu conţină DEHP, iar tubulatura trebuie să nu conţină PVC şi să fie prevăzută cu filtre corespunzătoare. Pentru administrare se recomandă un filtru încorporat în linia de perfuzie, din polietersulfonă, cu dimensiunea porilor de cel mult 5 microni, pentru a evita posibilitatea ca particulele mai mari de 5 microni să fie perfuzate. Dacă setul de perfuzie disponibil nu are un filtru încorporat în linia de perfuzie, trebuie adăugat un filtru la capătul setului (adică, un filtru final), înainte ca amestecul să pătrundă în vena pacientului. Pot fi utilizate diferite filtre finale, cu dimensiuni ale porilor între 0,2 microni şi 5 microni. Nu este recomandată utilizarea în acelaşi timp a unui filtru încorporat în linia de perfuzie şi a unui filtru final.

După diluare, TORISEL conţine polisorbat 80, care este cunoscut prin capacitatea sa de a creşte rata de extragere a DEHP din PVC. Această incompatibilitate trebuie avută în vedere în cursul preparării şi administrării TORISEL. Este important ca recomandările date la pct. 4.2 şi 6.6 din RCP să fie urmate cu stricteţe.

Eliminare

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Ai o intrebare despre acest medicament? Poti intreba aici.