Cautare



ATENTIE

Aceste informatii au doar scop informativ si in niciun caz nu trebuie sa inlocuiasca recomandarea medicului sau a personalului medical autorizat. Nu trebuie sa folositi aceste informatii pentru auto-diagnostic sau auto-tratament. Medipedia nu isi asuma responsabilitatea asupra efectelor pe care le poate avea folosirea acestor informatii in alte scopuri decat au fost oferite.

ATRIPLA 600mg/200mg/245mg
Denumire ATRIPLA 600mg/200mg/245mg
Descriere Atripla este o combinaţie cu doză fixă de efavirenz, emtricitabinăşi fumarat de tenofovir disoproxil. Este indicată pentru tratamentul infecţiei cu virusul imunodeficienţei umane de tip 1 (HIV-1), la adulţi ce prezintă supresie virologică prin tratamentul antiretroviral combinat administrat în prezent, cu valori ale ARN HIV-1 <50 copii/ml, pentru o durată mai mare de trei luni. Înainte de iniţierea primului lor regim de tratament antiretroviral pacienţii nu trebuie să fi prezentat eşec virologic la niciun tratament antiretroviral anterior şi trebuie să fie cunoscut cǎ nu au prezentat tulpini virale cu mutaţii ce conferă rezistenţă semnificativă la oricare dintre cele trei componente conţinute în Atripla .
Denumire comuna internationala COMBINATII(EFAVIRENZUM+EMTRICITABINUM+TENOFOVIRUM)
Actiune terapeutica ANTIVIRALE CU ACTIUNE DIRECTA ANTIVIRALE PENTRU TRATAMENTUL INFECTIEI CU HIV, COMBINATII
Prescriptie S - Medicamente si produse medicamentoase care se utilizeaza numai in spatii cu destinatie speciala (spitale, dispensare medicale etc.)
Forma farmaceutica Comprimate filmate
Concentratia 600mg/200mg/245mg
Ambalaj Cutie x 3 flac. PEID x 30 compr. film.
Valabilitate ambalaj 2 ani
Cod ATC J05AR06
Firma - Tara producatoare GILEAD SCIENCE LIMITED - IRLANDA
Autorizatie de punere pe piata BRISTOL-MYERS SQUIBB GILEAD SCIENCES AND MSD - IRLANDA

Ai un comentariu sau o intrebare despre ATRIPLA 600mg/200mg/245mg ? Intreaba pe forum:  
Nume afisat:
E-mail (optional):
Intrebare:

Introduceti codul de mai sus:



Prospect si alte informatii despre ATRIPLA 600mg/200mg/245mg, comprimate filmate       

ANEXA I
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Atripla 600 mg/200 mg/245 mg comprimate filmate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat filmat conţine efavirenz 600 mg, emtricitabină 200 mg şi tenofovir disoproxil 245 mg (sub formă de fumarat).

Excipient(ţi):

Fiecare comprimat filmat conţine sodiu 1 mmol (23,6 mg).

Pentru lista tuturor excipienţilor vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat.

Comprimat filmat de culoare roz, în formă de capsulă, având inscripţionat pe o parte ”123” şi neted pe cealaltă parte.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Atripla este o combinaţie cu doză fixă de efavirenz, emtricitabinăşi fumarat de tenofovir disoproxil. Este indicată pentru tratamentul infecţiei cu virusul imunodeficienţei umane de tip 1 (HIV-1), la adulţi ce prezintă supresie virologică prin tratamentul antiretroviral combinat administrat în prezent, cu valori ale ARN HIV-1 <50 copii/ml, pentru o durată mai mare de trei luni. Înainte de iniţierea primului lor regim de tratament antiretroviral, pacienţii nu trebuie să fi prezentat eşec virologic la niciun tratament antiretroviral anterior şi trebuie să fie cunoscut cǎ nu au prezentat tulpini virale cu mutaţii ce conferă rezistenţă semnificativă la oricare dintre cele trei componente conţinute în Atripla (vezi pct. 4.4 şi 5.1).

Demonstrarea beneficiului tratamentului cu Atripla se bazează în principal pe datele obţinute pe o durată de 48 săptămâni dintr-un studiu clinic în care pacienţi cu supresie virologică stabilă printr-un tratament antiretroviral combinat au schimbat acest tratament cu Atripla (vezi pct. 5.1). În prezent nu sunt disponibile date din studii clinice efectuate cu Atripla la pacienţi netrataţi anterior sau la pacienţi intens pretrataţi.

Nu sunt disponibile date care să susţină tratamentul combinat cu Atripla şi alte medicamente antiretrovirale.

4.2 Doze şi mod de administrare

Tratamentul trebuie început de către un medic cu experienţă în tratarea infecţiei cu virusul imunodeficienţei umane (HIV).

Doze Adulţi: doza recomandată de Atripla este de un comprimat, administrat oral, o dată pe zi.

Mod de administrare

Se recomandă ca Atripla să fie înghiţit întreg cu apă.

Se recomandă ca Atripla să fie administrat în condiţii de repaus alimentar, deoarece alimentele pot creşte expunerea la efavirenz şi pot duce la o creştere a frecvenţei reacţiilor adverse (vezi pct. 4.4 şi 4.8). În scopul îmbunătăţirii tolerabilităţii faţă de reacţiile adverse asupra sistemului nervos, se recomandă administrarea seara la culcare (vezi pct. 4.8).

Se anticipează că expunerea la tenofovir va fi cu aproximativ 35% mai mică ca urmare a administrării Atripla în condiţii de repaus alimentar, comparativ cu administrarea împreună cu alimente a componentului individual fumarat de tenofovir disoproxil (vezi pct. 5.2). La pacienţii cu supresie virologică, este de aşteptat ca semnificaţia clinică a acestei reduceri să fie limitată (vezi pct. 5.1). Sunt aşteptate date suplimentare privind interpretarea clinică a scăderii expunerii farmacocinetice.

Copii şi adolescenţi: Atripla nu este recomandată pentru utilizare la copii sub vârsta de 18 ani datorită insuficienţei datelor privind siguranţa şi eficacitatea.

Vârstnici: Atripla trebuie să fie administrat cu precauţie pacienţilor în vârstă (vezi pct. 4.4).

Ajustarea dozei: dacă Atripla este administrat în asociere cu rifampicină, o doză suplimentară de efavirenz de 200 mg/zi (800 mg în total) poate fi luată în considerare (vezi pct. 4.5).

Insuficienţă renală: Atripla nu este recomandat la pacienţii cu insuficienţă renală moderată sau severă (clearance al creatininei (ClCr) < 50 ml/min). Pacienţii cu insuficienţă renală moderată sau severă necesită ajustarea intervalelor între dozele de emtricitabinăşi fumarat de tenofovir disoproxil, care nu poate fi obţinută utilizând comprimatul combinat (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

Insuficienţa hepatică: proprietăţile farmacocinetice ale Atripla nu au fost studiate la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Pacienţii cu afecţiuni hepatice uşoare (Child-Pugh-Turcotte (CPT), Clasa A) pot fi trataţi cu dozele obişnuite de Atripla (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2). Pacienţii trebuie urmăriţi cu atenţie în ceea ce priveşte reacţiile adverse, în special cele referitoare la simptomele de la nivelul sistemului nervos determinate de efavirenz.(vezi pct. 4.3 şi 4.4).

În cazul întreruperii tratamentului cu Atripla la pacienţii infectaţi concomitent cu HIV şi VHB, aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi cu atenţie, pentru a detecta apariţia agravării hepatitei (vezi pct. 4.4).

Este important să utilizaţi Atripla sub forma unei scheme regulate de administrare, pentru a evita omiterea dozelor. Pacienţilor trebuie să li se comunice că, dacă au uitat să ia Atripla, ei trebuie să ia imediat doza omisă, exceptând situaţia în care timpul până la doza din ziua următoare este mai mic de 12 ore. În această situaţie, pacienţilor trebuie să li se comunice să nu ia doza omisă, ci să utilizeze doza următoare conform schemei obişnuite de administrare.

Dacă este indicată întreruperea tratamentului cu una din componentele Atripla sau dacă este necesară ajustarea dozei, sunt disponibile medicamente separate cu efavirenz, emtricitabină sau fumarat de tenofovir disoproxil. Vă rugăm să consultaţi Rezumatele Caracteristicilor Produsului pentru aceste medicamente.

Dacă tratamentul cu Atripla este întrerupt, trebuie luat în considerare timpul lung de înjumătăţire al efavirezului (vezi pct. 5.2) şi timpii lungi de înjumătăţire intracelulară ale tenofovirului şi emtricitabinei. Datorită variabilităţii între pacienţi a acestor parametrii şi preocupării în ceea ce priveşte dezvoltarea rezistenţei, trebuie consultate ghidurile de tratament HIV, de asemenea luând în considerare motivul întreruperii tratamentului.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţi.

Atripla nu trebuie utilizat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (Clasa CPT C) (vezi pct. 5.2).

Atripla nu trebuie administrat concomitent cu terfenadină, astemizol, cisapridă, midazolam, triazolam, pimozidă, bepridil sau alcaloizi de ergot (de exemplu ergotamină, dihidroergotamină, ergonovinăşi metilergonovină) datorită competiţiei acestora cu efavirenz pentru citocromul P450 (CYP) 3A4 care ar putea duce la inhibarea metabolizării, cu potenţial de reacţii adverse severe şi/sau cu risc letal (de exemplu aritmii cardiace, sedare prelungită sau deprimare respiratorie) (vezi pct. 4.5).

În timpul tratamentului cu Atripla nu trebuie folosite preparatele din plante care conţin sunătoare (Hypericum perforatum) datorită riscului de scădere a concentraţiilor plasmatice şi de diminuare a efectelor clinice ale efavirenzului (vezi pct. 4.5).

Efavirenz scade semnificativ concentraţiile plasmatice ale voriconazolului, în timp ce voriconazolul creşte de asemenea semnificativ concentraţiile plasmatice ale efavirenzului. Deoarece Atripla este o combinaţie cu doză fixă, doza de efavirenz nu poate fi modificată; de aceea, voriconazol şi Atripla nu trebuie administrate în asociere (vezi pct. 4.5).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Generale: fiind o combinaţie fixă, Atripla nu trebuie administrată în asociere cu alte medicamente conţinând oricare dintre aceleaşi substanţe active, efavirenz, emtricitabinăşi fumarat de tenofovir disoproxil. Datorită asemănărilor cu emtricitabina, Atripla nu trebuie administrată în asociere cu alţi analogi de citidină, cum este lamivudina (vezi pct. 4.5). Atripla nu trebuie administrată concomitent cu adefovir dipivoxil.

Informaţiile disponibile în momentul de faţă indică faptul că la pacienţii trataţi cu un regim antiretroviral pe bază de IP, trecerea la Atripla poate conduce la o scădere a răspunsului la tratament (vezi pct. 5.1). Aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi îndeaproape pentru încărcătura viralăşi reacţiile adverse, deoarece profilul de siguranţă al efavirenz este diferit de cel al inhibitorilor de protează.

Acidoza lactică: acidoza lactică, de obicei asociată cu steatoza hepatică, a fost observată la utilizarea analogilor nucleozidici. Simptomele incipiente (hiperlactatemie simptomatică) includ simptome digestive benigne (greaţă, vărsături şi dureri abdominale), stare de rău general, inapetenţă, pierdere în greutate, simptome respiratorii (respiraţie rapidăşi/sau profundă) sau simptome neurologice (inclusiv hipotonie musculară). Acidoza lactică are o rată ridicată de mortalitate şi se poate asocia cu pancreatita, insuficienţa hepatică sau insuficienţa renală. În general, acidoza lactică a apărut după câteva sau mai multe luni de tratament.

Tratamentul cu analogi nucleozidici trebuie întrerupt în cazul în care apar hiperlactatemia simptomaticăşi acidoza metabolică/lactică, hepatomegalia progresivă sau creşterile rapide ale valorilor aminotransferazei.

Se impune prudenţă în cazul prescrierii analogilor nucleozidici la orice pacient cu hepatomegalie (în special la femeile obeze), hepatită sau cu alţi factori de risc cunoscuţi pentru afectarea hepaticăşi steatoza hepatică (inclusiv anumite medicamente şi consumul de alcool etilic). Infecţia concomitentă cu virusul hepatitic C şi tratamentul cu interferon alfa şi ribavirină pot prezenta un risc deosebit.

Pacienţii cu risc crescut trebuie supravegheaţi cu atenţie.

Infecţii oportuniste: Pacienţii care primesc Atripla sau urmează alte tratamente antiretrovirale pot continua să dezvolte infecţii oportuniste şi alte complicaţii ale infecţiei cu HIV şi de aceea trebuie să rămână sub stricta supraveghere clinică a medicilor cu experienţă în tratarea pacienţilor cu afecţiuni asociate infecţiei cu HIV.

Transmiterea HIV: pacienţii trebuie atenţionaţi că nu s-a demonstrat faptul că tratamentele antiretrovirale, inclusiv cu Atripla, ar preveni riscul de transmitere a virusului HIV la alte persoane, prin contact sexual sau contaminare cu sânge. Se impune respectarea în continuare a măsurilor de precauţie corespunzătoare.

Boală hepatică: proprietăţile farmacocinetice, siguranţa şi eficacitatea Atripla nu au fost stabilite la pacienţii cu antecedente semnificative de tulburări hepatice (vezi pct. 5.2). Atripla este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.3) şi nu se recomandă pacienţilor cu insuficienţă hepatică moderată.. Deoarece efavirenz este metabolizat în principal prin intermediul sistemului enzimatic al citocromului P450 (CYP450), administrarea Atripla la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară trebuie făcută cu precauţie. Aceşti pacienţi trebuie supravegheaţi cu atenţie în ceea ce priveşte reacţiile adverse ale efavirenzului, mai ales în ceea ce priveşte simptomele la nivelul sistemului nervos. Trebuie efectuate periodic investigaţii de laborator pentru a evalua afecţiunea hepatică (vezi pct. 4.2).

Pacienţii cu disfuncţie hepatică preexistentă, inclusiv hepatită cronică activă, prezintă o frecvenţă crescută a anomaliilor funcţiei hepatice în timpul tratamentului antiretroviral combinat şi trebuie monitorizaţi conform practicii standard. Dacă există dovezi de agravare a afecţiunii hepatice sau în cazul creşterii persistente ale valorilor crescute ale transaminazelor serice de mai mult de 5 ori limita superioară a valorilor normale, beneficiul continuării tratamentului cu Atripla trebuie evaluat în funcţie de riscurile potenţiale de toxicitate hepatică semnificativă. La aceşti pacienţi trebuie luată în considerare întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului (vezi pct. 4.8).

La pacienţii care sunt trataţi cu alte medicamente care pot determina toxicitate hepatică este recomandată, de asemenea, monitorizarea enzimelor hepatice.

Evenimente hepatice: în timpul supravegherii de după punerea pe piaţă a medicamentului au apărut de asemenea raportări de insuficienţă hepatică la pacienţi la care nu au prezentat anterior boli hepatice sau alţi factori de risc identificabili (vezi punctul 4.8). Monitorizarea enzimelor hepatice trebuie avută în vedere pentru toţi pacienţii indiferent de prezenţa în antecedente a disfuncţiilor hepatice sau a altor factori de risc.

Pacienţi cu HIV şi infecţie concomitentă cu virusul hepatitic B (VHB) sau C (VHC): Pacienţii cu hepatită B sau C cronică ce urmează un tratament antiretroviral combinat prezintă un risc crescut de apariţie a reacţiilor adverse severe la nivel hepatic, potenţial letale.

Medicii trebuie să consulte recomandările curente de tratament ale infecţiei cu HIV pentru conduita terapeutică optimă a infecţiei cu HIV la pacienţii cu infecţie concomitentă cu VHB.

În cazul administrării concomitente a unui tratament antiviral pentru hepatita B sau C, rugăm să consultaţi şi Rezumatele Caracteristicilor Produsului pentru medicamentele respective.

Siguranţa şi eficacitatea Atripla nu au fost studiate în tratamentul infecţiei cronice cu VHB. Emtricitabina şi tenofovirul administrate separat şi în asociere au demonstrat activitate împotriva VHB în studii farmacodinamice (vezi pct. 5.1). O limitată experienţa clinică sugerează că emtricitabina şi fumaratul de tenofovir disoproxil acţionează împotriva VHB când sunt utilizate într-un regim de tratament antiretroviral combinat pentru tratarea infecţiei cu HIV. Întreruperea tratamentului cu Atripla la pacienţi cu infecţie concomitentă cu HIV şi HBV poate fi asociată cu exacerbări acute severe ale hepatitei. Pacienţii cu infecţie concomitentă cu HIV şi VHB care au întrerupt tratamentul cu Atripla trebuie monitorizaţi cu atenţie, atât clinic, cât şi prin analize de laborator, timp de cel puţin patru luni după întreruperea tratamentului cu Atripla. Dacă este cazul, reluarea tratamentului anti-hepatitic B poate fi justificat. La pacienţii cu afecţiune hepatică avansată sau ciroză, nu este recomandată întreruperea tratamentului deoarece agravări ale hepatitei în perioada post-terapeutică pot duce la decompensare hepatică.

Simptome psihice: la pacienţii trataţi cu efavirenz s-au raportat reacţii adverse psihice. Se pare că pacienţii cu antecedente de boli psihice prezintă risc mai mare pentru aceste reacţii adverse psihice severe. În mod special, depresia severă a fost mult mai frecventă la pacienţii cu depresie în antecedente. În perioada de după punerea pe piaţă a medicamentului au existat raportări de depresie severă, deces prin suicid, iluzii şi comportament de tip psihotic. Pacienţii trebuie atenţionaţi ca, în cazul în care prezintă simptome precum depresie severă, psihoză sau ideaţie suicidară, să contacteze imediat medicul, pentru ca acesta să evalueze dacă simptomele pot fi legate de utilizarea efavirenzului şi dacă este aşa, să stabilească dacă riscurile continuării tratamentului sunt mai mari decât beneficiile aduse de continuarea lui (vezi pct. 4.8).

Simptome la nivelul sistemului nervos: în studiile clinice, la pacienţii care primesc efavirenz 600 mg zilnic au fost raportate frecvent ca reacţii adverse simptome incluzând, dar nelimitându-se la: ameţeli, insomnie, somnolenţă, tulburări ale stării de concentrare şi vise anormale. Ameţeli au fost, de asemenea, observate în studii clinice cu emtricitabinăşi fumarat de tenofovir disoproxil. În studii clinice cu emtricitabină a fost raportată cefalee (vezi pct. 4.8). Simptomele la nivelul sistemului nervos asociate cu administrarea efavirenzului debutează, de obicei, în primele una sau două zile de tratament şi dispar, în general, după primele două până la patru săptămâni de tratament. Pacienţii trebuie informaţi că dacă apar, aceste simptome frecvente se vor ameliora cel mai probabil odată cu continuarea tratamentului şi nu anunţă instalarea consecutivă a niciunuia dintre simptomele psihice, mai puţin frecvente.

Convulsii: s-au observat convulsii la pacienţii trataţi cu efavirenz, în general în prezenţa unor antecedente medicale cunoscute de convulsii. Pacienţii cărora li se administrează concomitent medicamente anticonvulsivante metabolizate primar la nivelul ficatului, cum ar fi fenitoina, carbamazepina şi fenobarbitalul, pot necesita periodic monitorizarea concentraţiilor plasmatice ale acestora. Într-un studiu de interacţiune a medicamentelor, concentraţiile plasmatice de carbamazepină au scăzut atunci când carbamazepina a fost administrată în asociere cu efavirenz (vezi pct. 4.5). Orice pacient cu antecedente de convulsii trebuie tratat cu precauţie.

Insuficienţă renală: Atripla nu este recomandat la pacienţii cu insuficienţă renală moderată sau severă. Pacienţii cu insuficienţă renală moderată sau severă necesită ajustarea dozelor de emtricitabinăşi fumarat de tenofovir disoproxil, care nu poate fi obţinută utilizând comprimatul combinat (vezi pct. 4.2 şi 5.2). Utilizarea de Atripla trebuie evitată în asociere cu sau după utilizarea recentă a unui medicament nefrotoxic. Dacă utilizarea Atripla în asociere cu agenţi nefrotoxici (de exemplu aminoglicozide, amfotericină B, foscarnet, ganciclovir, pentamidină, vancomicină, cidofovir, interleukină-2) este inevitabilă, funcţia renală trebuie monitorizată săptămânal (vezi pct. 4.5).

În cursul utilizării clinice a fumaratului de tenofovir disoproxil a fost observată apariţia insuficienţei renale, disfuncţiei renale, a concentraţiilor crescute de creatinină, a hipofosfatemiei şi a tubulopatiei proximale (inclusiv sindrom Fanconi) (vezi pct. 4.8).

În cazul tuturor pacienţilor, înaintea iniţierii tratamentului cu Atripla, se recomandă calcularea clearance-ului creatininei, precum şi monitorizarea funcţiei renale (clearance-ul creatininei şi fosfatul seric) la fiecare patru săptămâni, în primul an de tratament, şi, ulterior, la fiecare trei luni. La pacienţii cu antecedente de disfuncţie renală sau care prezintă risc de a dezvolta disfuncţie renală, inclusiv la pacienţii care au mai prezentat afectare renală în timpul administrării de adefovir dipivoxil, trebuie luată în considerare monitorizarea mai frecventă a funcţiei renale.

În cazul pacienţilor cărora li se administrează Atripla, dacă valoarea fosfatului seric este < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) sau clearance-ul creatininei scade la < 50 ml/min, funcţia renală ar trebui reevaluată într-o săptămână, incluzând analiza concentraţiilor de glucozăşi potasiu din sânge şi a glucozei din urină (vezi pct. 4.8, tubulopatie proximală). Deoarece Atripla este o combinaţie, iar intervalul dintre dozele componentelor individuale nu poate fi modificat, tratamentul cu Atripla trebuie întrerupt la pacienţii cu un clearance al creatininei < 50 ml/min sau cu valori scăzute ale fosfatului seric de < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). Dacă este indicată întreruperea tratamentului cu una dintre componentele Atripla sau dacă este necesară modificarea dozei, sunt disponibile medicamente separate conţinând efavirenz, emtricitabinăşi fumarat de tenofovir disoproxil.

Reacţii cutanate: s-au raportat erupţii cutanate de intensitate uşoară până la moderată cu componentele individuale ale Atripla. Erupţiile cutanate asociate cu administrarea componentei efavirenz au dispărut de regulă fără întreruperea tratamentului. Antihistaminice adecvate şi/sau corticosteroizi pot îmbunătăţi tolerabilitatea şi grăbi rezoluţia erupţiei cutanate. La mai puţin de 1% dintre pacienţii trataţi cu efavirenz s-au raportat erupţii cutanate în formă gravă însoţite de vezicule, descuamare umedă sau ulceraţii (vezi pct. 4.8). Frecvenţa eritemului multiform sau a sindromului Stevens-Johnson a fost de aproximativ 0,1%. Atripla trebuie întrerupt la pacienţii care dezvoltă erupţii cutanate în formă gravă asociate cu vezicule, descuamare, afectarea mucoaselor sau febră. Experienţa în ceea ce priveşte administrarea de efavirenz pacienţilor care au întrerupt tratamentul cu alte medicamente antiretrovirale din clasa INNRT este limitată. Atripla nu este recomandată pacienţilor care au avut o reacţie cutanată ce le-a pus viaţa în pericol (de exemplu sindromul Stevens-Johnson) în timpul administrării unui INNRT..

Lipodistrofie şi tulburări metabolice: la pacienţii cu HIV, terapia antiretrovirală combinată a fost asociată cu redistribuirea ţesutului adipos (lipodistrofie). Efectele pe termen lung ale acestor stări nu sunt cunoscute în prezent. Cunoştinţele referitoare la mecanismul lor sunt incomplete. Există ipoteza unei legături între lipomatoza visceralăşi inhibitori de protează (IP) şi între lipoatrofie şi inhibitori nucleozidici de reverstranscriptază (INRT). Un risc mai mare de apariţie a lipodistrofiei a fost asociat cu factori individuali, cum ar fi vârsta mai înaintatăşi cu factori legaţi de medicament, cum ar fi durata mai mare a tratamentului antiretroviral şi cu tulburări metabolice asociate. Examinarea clinică trebuie să includă evaluarea semnelor fizice ale redistribuirii stratului adipos. Trebuie acordată atenţie evaluărilor în condiţii de repaus alimentar ale lipidelor şi ale glucozei sanguine. Tulburările lipidice trebuie abordate terapeutic în concordanţă cu starea clinică (vezi pct. 4.8).

Efectul alimentelor: administrarea Atripla concomitent cu alimente poate creşte expunerea la efavirenz (vezi pct. 5.2) şi poate duce la o creştere a frecvenţei reacţiilor adverse (vezi pct. 4.8). Se recomandă ca Atripla să fie administrat în condiţii de repaus alimentar, de preferat seara la culcare.

Disfuncţia mitocondrială: S-a demonstrat că analogii nucleozidici şi nucleotidici provoacă in vitro şi in vivo leziuni mitocondriale în grade variabile. Au fost raportate cazuri de disfuncţie mitocondrială la copii HIV-seronegativi expuşi la analogi nucleozidici in utero şi/sau postnatal. Principalele evenimente adverse observate sunt tulburările hematologice (anemie, neutropenie), tulburări metabolice (hiperlactatemie, hiperlipazemie). Aceste evenimente sunt adesea tranzitorii. S-au înregistrat şi unele tulburări neurologice cu debut tardiv (hipertonie, convulsii, comportament anormal). Până în prezent, nu se ştie dacă tulburările neurologice sunt tranzitorii sau permanente. Orice copil expus in utero la analogi nucleozidici şi nucleotidici, chiar şi copiii HIV-seronegativi, trebuie urmărit clinic şi prin analize de laborator şi trebuie investigat complet pentru posibile disfuncţii mitocondriale, în caz de apariţie a semnelor sau simptomelor relevante. Aceste constatări nu afectează recomandările curente la nivel naţional privind utilizarea tratamentului antiretroviral de către femeile gravide pentru prevenirea transmisiei verticale a virusului HIV.

Sindromul reactivării imune: La pacienţii infectaţi cu HIV, cu deficit imun sever la momentul instituirii tratamentului antiretroviral combinat (TARC), poate apărea o reacţie inflamatorie la patogenii oportunişti asimptomatici sau reziduali, care poate determina stări clinice grave sau agravarea simptomelor. În mod tipic, astfel de reacţii au fost observate în primele câteva săptămâni sau luni de la iniţierea TARC. Exemple relevante sunt retinita determinată de citomegalovirus, infecţiile micobacteriene generalizate şi/sau localizate şi pneumonia determinată de Pneumocystis jiroveci (cunoscut iniţial sub denumirea Pneumocystis carinii). Orice simptome inflamatorii trebuie evaluate şi, dacă este necesar, trebuie iniţiat tratamentul.

Osteonecroză: cu toate că etiologia este considerată a fi multifactorială (incluzând utilizarea de corticosteroizi, consumul de alcool etilic, imunosupresia severă, indicele de masă corporală crescut), s-au raportat cazuri de osteonecroză mai ales la pacienţii cu boală HIV avansatăşi/sau expunere îndelungată la terapie antiretrovirală combinată (TARC). Pacienţii trebuie îndrumaţi să ceară sfatul medicului în cazul în care prezintă artralgii, redoare articulară sau dificultate la mişcare.

Oase: Într-un studiu clinic controlat de 144 de săptămâni, care a comparat administrarea de fumarat de tenofovir disoproxil cu administrarea de stavudină în asociere cu lamivudinăşi efavirenz la pacienţi care nu mai fuseseră trataţi anterior cu medicamente antiretrovirale, au fost observate mici reduceri ale densităţii minerale osoase la nivelul şoldului şi coloanei vertebrale în ambele grupuri de tratament. Reducerea densităţii minerale osoase la nivelul coloanei vertebrale şi modificările biomarkerilor osoşi faţă de momentul iniţial au fost semnificativ mai mari în grupul de tratament cu fumarat de tenofovir disoproxil la 144 de săptămâni. Reducerea densităţii minerale osoase la nivelul şoldului a fost semnificativ mai mare în acest grup până la 96 săptămâni. Cu toate acestea, nu s-a constatat un risc crescut de fracturi sau evidenţa unor anomalii osoase clinic relevante după 144 săptămâni.

Anomaliile osoase (care pot duce rareori la apariţia fracturilor) pot fi asociate cu tubulopatia renală proximală (vezi pct. 4.8). Dacă sunt suspectate anomalii osoase atunci pacientul trebuie să primeascǎ consult de specialitate.

Alte medicamente antiretrovirale: nu sunt disponibile date privind siguranţa şi eficacitatea administrării Atripla în asociere cu alte medicamente antiretrovirale.

Didanozină: nu este recomandată administrarea Atripla în asociere cu didanozină, deoarece expunerea la didanozină creşte semnificativ în urma administrării concomitente cu fumarat de tenofovir disoproxil (vezi pct. 4.5).

Pacienţi cu infecţie HIV-1 cu mutaţii: Administrarea de Atripla trebuie evitată la pacienţii care prezintă infecţie cu HIV-1 cu mutaţia K65R, M184V/I sau K103N (vezi pct. 4.1 şi 5.1).

Vârstnici: un număr insuficient de pacienţi vârstnici a fost evaluat în studii clinice utilizând componentele Atripla pentru a determina dacă aceştia răspund diferit la tratament faţă de pacienţii mai tineri. Este necesară precauţie atunci când Atripla se prescrie la vârstnici, având în vedere frecvenţa mai mare a diminuării funcţiei hepatice sau renale la aceşti pacienţi.

Excipienţi: acest medicament conţine 1 mmol (23,6 mg) sodiu pe doză, care trebuie luat în considerare la pacienţii ce urmează o dietă cu restricţie de sodiu.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Nu au fost efectuate studii de interacţiune utilizând Atripla. Deoarece Atripla conţine efavirenz, emtricitabinăşi fumarat de tenofovir disoproxil, orice interacţiuni care au fost identificate cu aceste medicamente luate individual, pot fi prezente utilizând Atripla. Studii de interacţiune cu aceste medicamente au fost efectuate doar la adulţi.

Fiind o combinaţie fixă, Atripla nu trebuie administrată în asociere cu alte medicamente conţinând oricare dintre componentele efavirenz, emtricitabinăşi fumarat de tenofovir disoproxil. Datorită asemănărilor cu emtricitabina, Atripla nu trebuie administrată în asociere cu alţi analogi de citidină, cum este lamivudina. Atripla nu trebuie administrată concomitent cu adefovir dipivoxil.

Efavirenz este un inductor al CYP3A4 şi un inhibitor al unor izoenzime CYP450 inclusiv CYP3A4 (vezi pct. 5.2). Alte substanţe care sunt substrat pentru CYP3A4 pot avea concentraţii plasmatice scăzute dacă se administrează asociat cu efavirenz. Expunerea la efavirenz poate fi de asemenea modificată când acesta se administrează împreună cu medicamente sau alimente (de exemplu suc de grapefruit) care influenţează activitatea CYP3A4. Studiile clinice privind interacţiunile farmacocinetice şi cele in vitro au demonstrat că posibilitatea unor interacţiuni mediate de citocromul P450 între emtricitabină sau fumarat de tenofovir disoproxil şi alte medicamente este scăzută.

Interacţiunea cu testele privind canabinoizii: efavirenz nu se leagă de receptorii pentru canabinoizi. La voluntari neinfectaţi la care s-a administrat efavirenz s-au obţinut rezultate fals pozitive la testul de urină pentru detectarea canabinoizilor.. Rezultatele false pozitive la teste au fost observate numai pentru testul CEDIA DAU Multi-Level THC folosit pentru detectare şi nu au fost observate la alte teste privind canabinoizii, inclusiv la testele pentru confirmarea rezultatelor pozitive.

Contraindicaţii ale administrării concomitente

Atripla nu trebuie administrat împreună cu terfenadină, astemizol, cisapridă, midazolam, triazolam, pimozidă, bepridil sau alcaloizi de ergot (de exemplu ergotamină, dihidroergotamină, ergonovinăşi metilergonovină) deoarece inhibarea metabolismului lor poate duce la reacţii adverse grave, cu potenţial letal (vezi pct. 4.3).

Voriconazol: administrarea asociată de efavirenz şi voriconazol la doze standard este contraindicată. Deoarece Atripla este o combinaţie cu doză fixă, doza de efavirenz nu poate fi modificată; de aceea, voriconazol şi Atripla nu trebuie administrate în asociere (vezi pct. 4.3 şi Tabelul 1).

Sunătoare (Hypericum perforatum): administrarea asociată de Atripla şi sunătoare sau preparate care conţin sunătoare este contraindicată. Concentraţiile plasmatice de efavirenz pot fi reduse prin administrarea concomitentă de sunătoare, datorită inducţiei enzimelor responsabile cu metabolizarea medicamentului şi/sau a proteinelor de transport de către sunătoare. Dacă pacientului i se administrează deja sunătoare, tratamentul cu sunătoare trebuie întrerupt şi se verifică încărcătura viralăşi, dacă este posibil, concentraţia de efavirenz. Concentraţiile de efavirenz pot creşte în momentul întreruperii administrării sunătoarei. Efectul de inducţie al sunătoarei poate persista timp de cel puţin 2 săptămâni de la încetarea tratamentului (vezi pct. 4.3).

Administrare concomitentă nerecomandată Atazanavir/ritonavir: sunt disponibile date insuficiente pentru a face recomandări privind dozajul atazanavir/ritonavir în asociere cu Atripla. De aceea, administrarea asociată de atazanavir/ritonavir şi Atripla nu este recomandată (vezi Tabelul 1).

Didanozină: administrarea asociată de didanozinăşi Atripla nu este recomandată (vezi pct. 4.4 şi Tabelul 1).

Medicamente eliminate pe cale renală: deoarece emtricitabina şi tenofovirul sunt eliminate în principal prin rinichi, administrarea asociată de Atripla şi medicamente care afectează funcţia renală sau concurează pentru secreţia tubulară activă (de exemplu cidofovir), pot creşte concentraţiile serice ale emtricitabinei, tenofovirului şi/sau medicamentelor administrate în asociere.

Utilizarea de Atripla ar trebui evitată în asociere cu sau după utilizarea recentă a unui medicament nefrotoxic. Câteva exemple includ, dar nu sunt limitate la: aminoglicozide, amfotericină B, foscarnet, ganciclovir, pentamidină, vancomicină, cidofovir, interleukină-2 (vezi pct. 4.4).

Alte interacţiuni

Interacţiuni între componentele Atripla şi inhibitori de protează, antiretrovirale altele decât inhibitori de proteazăşi alte medicamente non-antiretrovirale sunt enumerate în Tabelul 1 de mai jos (creşterea este indicată prin “↑”, scăderea prin “↓”, nicio schimbare prin “↔”, de două ori pe zi prin “b.i.d.”, o dată pe zi prin “q.d.” şi o dată la fiecare 8 ore prin “q8h”). Dacă sunt disponibile, intervalele de încredere 90% sunt prezentate în paranteze.

Tabel 1: Interacţiuni între componentele individuale ale Atripla şi alte medicamente

 

Medicamentul în funcţie de clasa terapeutică

Efecte asupra concentraţiilor de medicament Modificarea procentuală medie a ASC, Cmax, Cmin cu intervale de încredere 90%, dacă acestea sunt disponibile (mecanism)

Recomandări privind administrarea asociată cu Atripla (efavirenz 600 mg, emtricitabină 200 mg, fumarat de tenofovir disoproxil 300 mg)

ANTIINFECŢIOASE

 

 

Antiretrovirale

 

 

Inhibitori de protează

 

 

Atazanavir/ritonavir/Fumarat de tenofovir disoproxil (300 mg q.d./100 mg q.d./300 mg q.d.) Atazanavir/ritonavir/Efavirenz (400 mg q.d./100 mg q.d./600 mg q.d., toate administrate în timpul mesei) Atazanavir/ritonavir/Efavirenz (400 mg q.d./200 mg q.d./600 mg q.d., toate administrate în timpul mesei) Atazanavir/ritonavir/EmtricitabinăDarunavir/ritonavir/Efavirenz (300 mg b.i.d.*/100 mg b.i.d./600 mg q.d.) *mai redus decât doza recomandată

Atazanavir: ASC: ↓ 25% (↓ 42 la ↓ 3) Cmax: ↓ 28% (↓ 50 la ↑ 5) Cmin: ↓ 26% (↓ 46 la ↑ 10) Administrarea asociată de atazanavir/ritonavir şi tenofovir duce la creşterea expunerii la tenofovir. Concentraţiile mai mari de tenofovir pot amplifica reacţiile adverse asociate cu tenofovir, inclusiv afecţiunile renale. Atazanavir (pm): ASC: ↔* (↓ 9% la ↑ 10%) Cmax: ↑ 17%* (↑ 8 la ↑ 27) Cmin: ↓ 42%* (↓ 31 la ↓ 51) Atazanavir (pm): ASC: ↔*/** (↓ 10% la ↑ 26%) Cmax: ↔*/** (↓ 5% la ↑ 26%) Cmin: ↑ 12%*/** (↓ 16 la ↑ 49) (inducţie CYP3A4). * Atunci când este comparat cu atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg q.d. seara fără efavirenz. Această scădere a Cmin de atazanavir poate avea un impact negativ asupra eficienţei atazanavirului. ** Pe baza comparaţiei istorice. Administrarea concomitentă de efavirenz şi atazanavir/ritonavir nu este recomandată. Interacţiunea nu a fost studiată. Darunavir: ASC: ↓ 13% Cmin: ↓ 31% (inducţie CYP3A4) Efavirenz: ASC: ↑ 21% Cmin: ↑ 17% (inhibiţie CYP3A4)

Administrarea asociată de atazanavir/ritonavir şi Atripla nu este recomandată.

Nu a fost stabilită semnificaţia clinică a modificărilor concentraţiilor de darunavir şi efavirenz. Rezultate similare sunt aşteptate pentru doza aprobată de darunavir/ritonavir

 

Medicamentul în funcţie de clasa terapeutică

Efecte asupra concentraţiilor de medicament Modificarea procentuală medie a ASC, Cmax, Cmin cu intervale de încredere 90%, dacă acestea sunt disponibile (mecanism)

Recomandări privind administrarea asociată cu Atripla (efavirenz 600 mg, emtricitabină 200 mg, fumarat de tenofovir disoproxil 300 mg)

Darunavir/ritonavir/ Fumarat de tenofovir disoproxil (300 mg b.i.d.*/100 mg b.i.d./300 mg q.d.) * mai redus decât doza recomandată Darunavir/ritonavir/Emtricitabină

Darunavir: ASC: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: ASC: ↑ 22% Cmin: ↑ 37% Interacţiunea nu a fost studiată. Pe baza căilor de eliminare diferite, nu este aşteptată nicio interacţiune.

600/100 mg b.i.d. Darunavir/ritonavir trebuie să fie utilizat cu precauţie în asociere cu Atripla. Vezi rândul de mai jos privind ritonavirul. Monitorizarea funcţiei renale poate fi indicată, în special în cazul pacienţilor cu afecţiuni subiacente sistemice sau renale, sau al pacienţilor cărora li se administrează medicamente nefrotoxice.

Fosamprenavir/ritonavir/Efavirenz (700 mg b.i.d./100 mg b.i.d./600 mg q.d.) Fosamprenavir/ritonavir/EmtricitabinăFosamprenavir/ritonavir/ Fumarat de tenofovir disoproxil

Nicio interacţiune farmacocinetică semnificativă din punct de vedere clinic. Interacţiunea nu a fost studiată. Interacţiunea nu a fost studiată.

Atripla şi fosamprenavir/ritonavir pot fi administrate concomitent fără ajustarea dozei. Vezi rândul de mai jos privind ritonavirul.

Indinavir/Efavirenz (800 mg q8h/200 mg q.d.) Indinavir/Emtricitabină (800 mg q8h/200 mg q.d.)

Efavirenz: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Indinavir: ASC: ↓ 31% (↓ 8 la ↓ 47) Cmin: ↓ 40% O reducere similară a expunerilor la indinavir a fost observată atunci când indinavir 1000 mg q8h a fost administrat cu efavirenz 600 mg q.d. (inducţia CYP3A4) Pentru administrarea asociată a efavirenzului cu o doză mică de ritonavir în combinaţie cu un inhibitor de protează, vezi punctul de mai jos despre ritonavir. Indinavir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Emtricitabină: ASC: ↔ Cmax: ↔

Nu sunt disponibile date suficiente pentru a face recomandări privind dozajul indinavirului în asociere cu Atripla. De vreme ce nu a fost stabilită semnificaţia clinică a scăderii concentraţiilor de indinavir, la alegerea unui regim terapeutic care conţine atât efavirenz, un component al Atripla, cât şi indinavir, trebuie luată în considerare magnitudinea interacţiunii farmacocinetice observate.

 

Medicamentul în funcţie de clasa terapeutică

Efecte asupra concentraţiilor de medicament Modificarea procentuală medie a ASC, Cmax, Cmin cu intervale de încredere 90%, dacă acestea sunt disponibile (mecanism)

Recomandări privind administrarea asociată cu Atripla (efavirenz 600 mg, emtricitabină 200 mg, fumarat de tenofovir disoproxil 300 mg)

Indinavir/Fumarat de tenofovir disoproxil (800 mg q8h/300 mg q.d.)

Indinavir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Tenofovir: ASC: ↔ Cmax: ↔

 

Lopinavir/ritonavir/Fumarat de tenofovir disoproxil (400 mg b.i.d./100 mg b.i.d./300 mg q.d.) Lopinavir/ritonavir capsule moi sau soluţie orală /Efavirenz Lopinavir/ritonavir comprimate/Efavirenz (400/100 mg b.i.d./600 mg q.d.) (500/125 mg b.i.d./600 mg q.d.) Lopinavir/ritonavir/Emtricitabină

Lopinavir/Ritonavir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: ASC: ↑ 32% (↑ 25 la ↑ 38) Cmax: ↔ Cmin: ↑ 51% (↑ 37 la ↑ 66) Concentraţiile mai mari de tenofovir pot amplifica reacţiile adverse asociate cu tenofovir, inclusiv afecţiunile renale. Scăderi substanţiale ale expunerii la lopinavir, necesitând ajustarea dozajului de lopinavir/ritonavir. Atunci când combinaţia lopinavir/ritonavir, 533/133 mg (capsule moi) s-a administrat de două ori pe zi în asociere cu efavirenz şi doi INRT, s-au determinat valori ale concentraţiei plasmatice ale lopinavirului similare cu cele obţinute în cazul combinaţiei lopinavir/ritonavir (capsule moi), 400/100 mg administrată de două ori pe zi fără efavirenz (date anamnestice). Concentraţii de lopinavir: ↓ 30-40% Concentraţiile de lopinavir: similare celor de lopinavir/ritonavir 400/100 mg administrat de două ori pe zi fără efavirenz. Ajustarea dozei de lopinavir/ritonavir este necesară atunci când este administrat cu efavirenz. Pentru administrarea concomitentă a efavirenzului cu o doză mică de ritonavir în combinaţie cu un inhibitor de protează, vezi punctul de mai jos despre ritonavir. Interacţiunea nu a fost studiată.

Nu sunt disponibile date suficiente pentru a face recomandări privind dozajul lopinavir/ritonavir în asociere cu Atripla. Administrarea concomitentă de lopinavir/ritonavir şi Atripla nu este recomandată.

Medicamentul în funcţie de clasa Efecte asupra concentraţiilor de Recomandări privind terapeutică medicament administrarea asociată cu Modificarea procentuală medie a Atripla ASC, Cmax, Cmin cu intervale de (efavirenz 600 mg, încredere 90%, dacă acestea sunt emtricitabină 200 mg, disponibile ,fumarat de tenofovir (mecanism) disoproxil 300 mg)

Ritonavir/Efavirenz (500 mg b.i.d./600 mg q.d.)

Ritonavir:
ASC dimineaţa: ↑ 18% (↑ 6 la ↑ 33)
ASC seara: ↔
Cmax dimineaţa: ↑ 24% (↑ 12 la ↑ 38)
Cmax seara: ↔
Cmin dimineaţa: ↑ 42% (↑ 9 la ↑ 86)
Cmin seara: ↑ 24% (↑ 3 la ↑ 50)
Efavirenz:
ASC: ↑ 21% (↑ 10 la ↑ 34)
Cmax: ↑ 14% (↑ 4 la ↑ 26)
Cmin: ↑ 25% (↑ 7 la ↑ 46)


(inhibarea metabolismului oxidativmediat de CYP)Când efavirenz a fost administrat împreună cu ritonavir 500 mg sau
600 mg de două ori pe zi, asocierea nu afost bine tolerată (au apărut de exemplu ameţeli, greaţă, parestezii şi creşteri ale
enzimelor hepatice). Nu sunt disponibile date suficiente referitoare la tolerabilitatea asocierii efavirenzului cu o doză mică de ritonavir (100 mg o dată sau de două ori pe zi).

Administrarea concomitentă de ritonavir în doze de 600 mg şi Atripla nu este recomandată. La utilizarea Atripla cu ritonavir în doză scăzută, trebuie luată în considerare posibilitatea creşterii incidenţei reacţiilor adverse asociate efavirenzului, datorită unei posibile interacţiuni farmacodinamice.

 

Ritonavir/Emtricitabină

Interacţiunea nu a fost studiată.

Ritonavir/Fumarat de tenofovir disoproxil

Interacţiunea nu a fost studiată.

Saquinavir/ritonavir/Efavirenz

Interacţiunea nu a fost studiată.

 

Pentru administrarea concomitentă de

 

efavirenz cu ritonavir în doze reduse, în

 

combinaţie cu un inhibitor de protează,

 

vezi secţiunea de mai sus privind

 

ritonavirul.

 

Saquinavir//ritonavir/Fumarat de tenofovir

Nu au existat interacţiuni

disoproxil

farmacocinetice semnificative din punct

 

de vedere clinic atunci când fumaratul de tenofovir disoproxil a fost

 

administrat concomitent cu saquinavir

 

potenţat de ritonavir ..

 

Saquinavir/ritonavir/Emtricitabină

Interacţiunea nu a fost studiată.

Nu sunt disponibile date suficiente pentru a face recomandări privind dozajul saquinavir/ritonavir în asociere cu Atripla. Administrarea asociată de saquinavir/ritonavir şi Atripla nu este recomandată. Utilizarea Atripla în asociere cu saquinavir ca unic inhibitor de protează nu este recomandată.

 

Antagonist CCR5

 

 

Maraviroc/Efavirenz

Maraviroc:

Consultaţi Rezumatul

(100 mg b.i.d./600 mg q.d.)

ASC12h: ↓ 45% (↓ 38 la ↓ 51)

Caracteristicilor

 

Cmax: ↓ 51% (↓ 37 la ↓ 62)

Produsului pentru

 

Concentraţii de efavirenz nemăsurate,

medicamentul care conţine

 

nu se aşteaptă niciun efect.

maraviroc.

Maraviroc/ Fumarat de tenofovir disoproxil

Maraviroc:

 

(300 mg b.i.d./300 mg q.d.)

ASC12h: ↔ Cmax: ↔ Concentraţii de tenofovir nemăsurate,

 

 

nu se aşteaptă niciun efect.

 

Maraviroc/Emtricitabină

Interacţiunea nu a fost studiată.

 

 

Medicamentul în funcţie de clasa terapeutică

Efecte asupra concentraţiilor de medicament Modificarea procentuală medie a ASC, Cmax, Cmin cu intervale de încredere 90%, dacă acestea sunt disponibile (mecanism)

Recomandări privind administrarea asociată cu Atripla (efavirenz 600 mg, emtricitabină 200 mg, fumarat de tenofovir disoproxil 300 mg)

Inhibitor al transferului catenar mediat de integrază

 

Raltegravir/Efavirenz (400 mg doză unică/-) Raltegravir/ Fumarat de tenofovir disoproxil (400 mg b.i.d./-) Raltegravir/Emtricitabină

Raltegravir: ASC: ↓ 36% C12h: ↓ 21% Cmax: ↓ 36% (inducţie UGT1A1) Raltegravir: ASC: ↑ 49% C12h: ↑ 3% Cmax: ↑ 64% (mecanism de interacţiune necunoscut) Tenofovir: ASC: ↓ 10% C12h: ↓ 13% Cmax: ↓ 23% Interacţiunea nu a fost studiată.

Atripla şi raltegravir pot fi administrate concomitent fără ajustarea dozei.

INRT şi INNRT

 

INRT/Efavirenz

Nu au fost efectuate studii cu privire la interacţiunile specifice între efavirenz şi INRT, alţii decât lamivudină, zidovudină şi fumarat de tenofovir disoproxil. Nu au fost observate şi nu sunt de aşteptat interacţiuni semnificative clinic deoarece INRT sunt metabolizaţi pe o cale diferită de efavirenz şi este puţin probabil să intre în competiţie pentru aceleaşi enzime metabolice sau căi de eliminare.

Datorită similarităţii dintre lamivudină şi emtricitabină, o componentă a Atriplei, Atripla nu trebuie să fie administrată concomitent cu lamivudina (vezi pct. 4.4).

INNRT/Efavirenz

Interacţiunea nu a fost studiată.

Deoarece utilizarea a doi INNRT nu a demonstrat beneficii privind eficacitatea şi siguranţa, administrarea concomitentă a Atripla şi a unui alt INNRT nu este recomandată.

 

Medicamentul în funcţie de clasa

Efecte asupra concentraţiilor de

Recomandări privind

terapeutică

medicament

administrarea asociată cu

 

Modificarea procentuală medie a

Atripla

 

ASC, Cmax, Cmin cu intervale de

(efavirenz 600 mg,

 

încredere 90%, dacă acestea sunt

emtricitabină 200 mg,

 

disponibile

fumarat de tenofovir

 

(mecanism)

disoproxil 300 mg)

Didanozină/Fumarat de tenofovir disoproxil

Administrarea asociată a fumaratului de

Administrarea asociată de

 

tenofovir disoproxil şi didanozină

Atripla şi didanozină nu

 

determină creşterea cu 40-60% a

este recomandată

 

expunerii sistemice la didanozină,

(vezi pct. 4.4).

 

putând creşte riscul reacţiilor adverse

 

 

associate cu didanozina. Au fost

 

 

raportate cazuri rare de pancreatită şi

 

 

acidoză lactică, uneori letale.

 

 

Administrarea asociată a fumaratului de

 

 

tenofovir disoproxil şi didanozină în

 

 

doză de 400 mg pe zi a fost asociată cu

 

 

o scădere semnificativă a numărului de

 

 

celule CD4, posibil datorită unei

 

 

interacţiuni intracelulare, cu creşterea

 

 

didanozinei fosforilate (adică activă).

 

 

Un dozaj scăzut de 250 mg didanozină

 

 

administrat în asociere cu fumarat de

 

 

tenofovir disoproxil s-a asociat cu

 

 

raportări de rate crescute de eşec

 

 

virologic în timpul câtorva combinaţii

 

 

testate.

 

Didanozină/Efavirenz

Interacţiunea nu a fost studiată

 

Didanozină/Emtricitabină

Interacţiunea nu a fost studiată

 

Antibiotice

 

 

Claritromicină/Efavirenz

Claritromicină:

Semnificaţia clinică a

(500 mg b.i.d./400 mg q.d.)

ASC: ↓ 39% (↓ 30 la ↓ 46)

acestor modificări ale

 

Cmax: ↓ 26% (↓ 15 la ↓ 35)

concentraţiilor plasmatice

 

Claritromicină 14-hidroximetabolit:

ale claritromicinei nu este

 

ASC: ↑ 34% (↑ 18 la ↑ 53)

cunoscută. Trebuie avute

 

Cmax: ↑ 49% (↑ 32 la ↑ 69)

în vedere alternative pentru

 

Efavirenz:

înlocuirea claritromicinei

 

ASC: ↔

(de exemplu azitromicină).

 

Cmax: ↑ 11% (↑ 3 la ↑ 19)

Alte antibiotice macrolide,

 

(inducţia CYP3A4)

cum este eritromicina, nu

 

Erupţii cutanate au fost prezente la 46%

au fost studiate în asociere

 

din voluntarii neinfectaţi trataţi cu

cu Atripla.

 

efavirenz şi claritromicină.

 

Claritromicină/Emtricitabină

Interacţiunea nu a fost studiată.

 

Claritromicină/Fumarat de tenofovir

Interacţiunea nu a fost studiată.

 

disoproxil

 

 

Antimicobacteriene

 

 

Rifabutină/Efavirenz

Rifabutină:

Doza zilnică de rifabutină

(300 mg q.d./600 mg q.d.)

ASC: ↓ 38% (↓ 28 la ↓ 47)

trebuie crescută cu 50%

 

Cmax: ↓ 32% (↓ 15 la ↓ 46)

atunci când aceasta se

 

Cmin: ↓ 45% (↓ 31 la ↓ 56)

administrează în asociere

 

Efavirenz:

cu Atripla. Doza de

 

ASC: ↔

rifabutină poate fi dublată

 

Cmax: ↔

în regimurile în care

 

Cmin: ↓ 12% (↓ 24 la ↑ 1)

rifabutina este administrată

 

(inducţia CYP3A4)

de 2 sau de 3 ori pe

Rifabutină/Emtricitabină

Interacţiunea nu a fost studiată.

săptămână în asociere cu

 

Medicamentul în funcţie de clasa terapeutică Rifabutină/Fumarat de tenofovir disoproxil

Efecte asupra concentraţiilor de medicament Modificarea procentuală medie a ASC, Cmax, Cmin cu intervale de încredere 90%, dacă acestea sunt disponibile (mecanism) Interacţiunea nu a fost studiată.

Recomandări privind administrarea asociată cu Atripla (efavirenz 600 mg, emtricitabină 200 mg, fumarat de tenofovir disoproxil 300 mg)

Atripla.

Rifampicină/Efavirenz (600 mg q.d./600 mg q.d.) Rifampicină/Fumarat de tenofovir disoproxil (600 mg q.d./300 mg q.d.) Rifampicină/Emtricitabină

Efavirenz: ASC: ↓ 26% (↓ 15 la ↓ 36) Cmax: ↓ 20% (↓ 11 la ↓ 28) Cmin: ↓ 32% (↓ 15 la ↓ 46) (inducţia CYP3A4 şi CYP2B6) Rifampicină: ASC: ↔ Cmax: ↔ Tenofovir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Interacţiunea nu a fost studiată.

Atunci când Atripla este administrată cu rifampicină, un supliment de 200 mg/zi (800 mg în total) de efavirenz poate asigura o expunere similară cu cea a unei doze zilnice de efavirenz de 600 mg atunci când este administrată fără rifampicină. Efectul clinic al ajustării acestei doze nu a fost evaluat în mod adecvat. Tolerabilitatea individuală şi răspunsul virologic trebui e luate în considerare atunci când se efectuează ajustarea dozei (vezi pct. 5.2). În cazul administrării asociate cu Atripla, nu se recomandă ajustarea dozei de rifampicină.

Antifungice

 

 

Itraconazol/Efavirenz (200 mg b.i.d./600 mg q.d.) Itraconazol/Emtricitabină Itraconazol/Fumarat de tenofovir disoproxil Posaconazol/Efavirenz (-/400 mg q.d.) Posaconazol/EmtricitabinăPosaconazol/ Fumarat de tenofovir disoproxil

Itraconazol: ASC: ↓ 39% (↓ 21 la ↓ 53) Cmax: ↓ 37% (↓ 20 la ↓ 51) Cmin: ↓ 44% (↓ 27 la ↓ 58) (scăderea concentraţiilor de itraconazol: inducţia CYP3A4) Hidroxi-itraconazol: ASC: ↓ 37% (↓ 14 la ↓ 55) Cmax: ↓ 35% (↓ 12 la ↓ 52) Cmin: ↓ 43% (↓ 18 la ↓ 60) Efavirenz: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Interacţiunea nu a fost studiată. Interacţiunea nu a fost studiată. Posaconazol: ASC: ↓ 50% Cmax: ↓ 45% (inducţie UDP-G) Interacţiunea nu a fost studiată. Interacţiunea nu a fost studiată.

Deoarece nu poate fi făcută nicio recomandare de dozaj pentru itraconazol, atunci când este asociat cu Atripla, trebuie luat în considerare un tratament antifungic alternativ.

Utilizarea concomitentă de posaconazol şi Atripla trebuie evitată, cu excepţia cazului în care beneficiul pentru pacient depăşeşte riscul.

 

Medicamentul în funcţie de clasa terapeutică

Efecte asupra concentraţiilor de medicament Modificarea procentuală medie a ASC, Cmax, Cmin cu intervale de încredere 90%, dacă acestea sunt disponibile (mecanism)

Recomandări privind administrarea asociată cu Atripla (efavirenz 600 mg, emtricitabină 200 mg, fumarat de tenofovir disoproxil 300 mg)

Voriconazol/Efavirenz (200 mg b.i.d./400 mg q.d.) Voriconazol/EmtricitabinăVoriconazol/Fumarat de tenofovir disoproxil

Voriconazol: ASC: ↓ 77% Cmax: ↓ 61% Efavirenz: ASC: ↑ 44% Cmax: ↑ 38% (inhibare competitivă a metabolismului oxidativ) Administrarea asociată de efavirenz şi voriconazol la doze standard este contraindicată (vezi pct. 4.3). Interacţiunea nu a fost studiată. Interacţiunea nu a fost studiată.

Deoarece Atripla este o combinaţie cu doză fixă, doza de efavirenz nu poate fi modificată; de aceea, voriconazol şi Atripla nu trebuie administrate concomitent.

ANTICONVULSIVANTE

 

 

Carbamazepină/Efavirenz (400 mg q.d./600 mg q.d.) Carbamazepină/EmtricitabinăCarbamazepină/Fumarat de tenofovir disoproxil

Carbamazepină: ASC: ↓ 27% (↓ 20 la ↓ 33) Cmax: ↓ 20% (↓ 15 la ↓ 24) Cmin: ↓ 35% (↓ 24 la ↓ 44) Efavirenz: ASC: ↓ 36% (↓ 32 la ↓ 40) Cmax: ↓ 21% (↓ 15 la ↓ 26) Cmin: ↓ 47% (↓ 41 la ↓ 53) (scăderea concentraţiilor de carbamazepină: inducţia CYP3A4; scăderea concentraţiilor de efavirenz: inducţia CYP3A4 şi CYP2B6) Administrarea asociată a unor doze mai mari, fie de efavirenz, fie de carbamazepină nu a fost studiată. Interacţiunea nu a fost studiată. Interacţiunea nu a fost studiată.

Nu poate fi făcută nicio recomandare de dozaj privind administrarea Atripla în asociere cu carbamazepină. Trebuie luat în considerare un tratament alternativ anticonvulsivant. Concentraţiile plasmatice ale carbamazepinei trebuie monitorizate periodic.

Fenitoină, Fenobarbital şi alte anticonvulsivante care sunt substraturi ale izoenzimelor CYP450

Interacţiunea nu a fost studiată cu efavirenz, emtricitabină sau fumarat de tenofovir disoproxil. La administrarea efavirenzului, există un potenţial pentru reducerea sau creşterea concentraţiilor plasmatice ale fenitoinei, fenobarbitalului sau altor anticonvulsivante care sunt substraturi ale izoenzimelor CYP450.

La administrarea Atripla concomitent cu un anticonvulsivant care este substrat al izoenzimelor CYP450, concentraţiile anticonvulsivantelor trebuie controlate prin monitorizări periodice.

Acid valproic /Efavirenz (250 mg b.i.d./600 mg q.d.) Acid valproic /Emtricitabină

Niciun efect semnificativ din punct de vedere clinic asupra farmacocineticii efavirenz. Datele limitate sugerează faptul că nu există niciun efect semnificativ din punct de vedere clinic asupra farmacocineticii acidului valproic. Interacţiunea nu a fost studiată.

Atripla şi acidul valproic pot fi administrate concomitent fără ajustarea dozei. Pacienţii trebuie să fie monitorizaţi pentru controlul crizelor convulsive.

 

Medicamentul în funcţie de clasa Efecte asupra concentraţiilor de

Recomandări privind

terapeutică medicament

administrarea asociată cu

Modificarea procentuală medie a

Atripla

ASC, Cmax, Cmin cu intervale de

(efavirenz 600 mg,

încredere 90%, dacă acestea sunt

emtricitabină 200 mg,

disponibile

fumarat de tenofovir

(mecanism)

disoproxil 300 mg)

Acid valproic / Fumarat de tenofovir Interacţiunea nu a fost studiată.

 

disoproxil

 

Vigabatrină/Efavirenz Interacţiunea nu a fost studiată. Nu se

Atripla şi vigabatrină sau

Gabapentină/Efavirenz aşteaptă interacţiuni clinic

gabapentină pot fi

semnificative deoarece vigabatrina şi

administrate concomitent

gabapentina sunt eliminate

fără ajustarea dozelor.

nemodificate prin urină şi este puţin

 

probabil să competiţioneze pentru

 

aceleaşi enzime metabolice şi căi de

 

eliminare ca efavirenz.

 

Vigabatrină/Emtricitabină Interacţiunea nu a fost studiată.

 

Gabapentină/Emtricitabină

 

Vigabatrină/Fumarat de tenofovir Interacţiunea nu a fost studiată.

 

disoproxil

 

Gabapentină/Fumarat de tenofovir

 

disoproxil

 

ANTICOAGULANTE

 

Warfarină/Efavirenz Interacţiunea nu a fost studiată.

Ajustarea dozei de

Concentraţiile plasmatice şi efectele

warfarină poate fi necesară

warfarinei sunt potenţial diminuate sau

când este administrată

intensificate de efavirenz.

concomitent cu Atripla.

ANTIDEPRESIVE

 

Inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (SSRI)

 

Sertralină/Efavirenz Sertralină:

La administrarea

(50 mg q.d./600 mg q.d.) ASC: ↓ 39% (↓ 27 la ↓ 50)

concomitentă cu Atripla,

Cmax: ↓ 29% (↓ 15 la ↓ 40)

creşterile dozei de

Cmin: ↓ 46% (↓ 31 la ↓ 58)

sertralină trebuie realizate

Efavirenz:

în funcţie de răspunsul

ASC: ↔

clinic.

Cmax: ↑ 11% (↑ 6 la ↑ 16)

 

Cmin: ↔

 

(inducţia CYP3A4)

 

Sertralină/Emtricitabină Interacţiunea nu a fost studiată.

 

Sertralină/Fumarat de tenofovir disoproxil Interacţiunea nu a fost studiată.

 

Paroxetină/Efavirenz Paroxetină:

Atripla şi paroxetina pot fi

(20 mg q.d./600 mg q.d.) ASC: ↔

administrate concomitent

Cmax: ↔

fără ajustarea dozelor.

Cmin: ↔

 

Efavirenz:

 

ASC: ↔

 

Cmax: ↔

 

Cmin: ↔

 

Paroxetină/Emtricitabină Interacţiunea nu a fost studiată.

 

Paroxetină/Fumarat de tenofovir disoproxil Interacţiunea nu a fost studiată.

 

Fluoxetină/Efavirenz Interacţiunea nu a fost studiată.

Atripla şi fluoxetina pot fi

Deoarece fluoxetina prezintă un profil

administrate concomitent

metabolic similar cu paroxetina, adică

fără ajustarea dozelor.

un efect inhibitor puternic asupra

 

CYP2D6, este de aşteptat, de asemenea,

 

o lipsă a interacţiunii în cazul

 

fluoxetinei.

 

Medicamentul în funcţie de clasa Efecte asupra concentraţiilor de

Recomandări privind terapeutică medicament administrarea asociată cu Modificarea procentuală medie a Atripla ASC, Cmax, Cmin cu intervale de (efavirenz 600 mg, încredere 90%, dacă acestea sunt emtricitabină 200 mg, disponibile fumarat de tenofovir (mecanism)

Fluoxetină/Emtricitabină

Interacţiunea nu a fost studiată. Fluoxetină/Fumarat de tenofovir disoproxil

Interacţiunea nu a fost studiată.

Medicamentul în funcţie de clasa terapeutică

Efecte asupra concentraţiilor de medicament Modificarea procentuală medie a ASC, Cmax, Cmin cu intervale de încredere 90%, dacă acestea sunt disponibile (mecanism)

Recomandări privind administrarea asociată cu Atripla (efavirenz 600 mg, emtricitabină 200 mg, fumarat de tenofovir disoproxil 300 mg)

MEDICAMENTE HIPOLIPEMIANTE

 

 

Inhibitori de HMG-CoA reductază

 

 

Atorvastatină/Efavirenz (10 mg q.d./600 mg q.d.) Atorvastatină/EmtricitabinăAtorvastatină/Fumarat de tenofovir disoproxil

Atorvastatină: ASC: ↓ 43% (↓ 34 la ↓ 50) Cmax: ↓ 12% (↓ 1 la ↓ 26) 2-hidroxi atorvastatină: ASC: ↓ 35% (↓ 13 la ↓ 40) Cmax: ↓ 13% (↓ 0 la ↓ 23) 4-hidroxi atorvastatină: ASC: ↓ 4% (↓ 0 la ↓ 31) Cmax: ↓ 47% (↓ 9 la ↓ 51) Inhibitori de HMG-CoA reductază cu activitate completă: ASC: ↓ 34% (↓ 21 la ↓ 41) Cmax: ↓ 20% (↓ 2 la ↓ 26) Interacţiunea nu a fost studiată. Interacţiunea nu a fost studiată.

Valorile colesterolului trebuie monitorizate periodic. Pot fi necesare ajustări ale dozei de atorvastină atunci când este administrată concomitent cu Atripla (a se vedea Rezumatul caracteristicilor produsului pentru atorvastatină).

Pravastatină/Efavirenz (40 mg q.d./600 mg q.d.) Pravastatină/EmtricitabinăPravastatină/Fumarat de tenofovir disoproxil

Pravastatină: ASC: ↓ 40% (↓ 26 la ↓ 57) Cmax: ↓ 18% (↓ 59 la ↑ 12) Interacţiunea nu a fost studiată. Interacţiunea nu a fost studiată.

Concentraţiile de colesterol trebuie monitorizate periodic. Este posibil să fie necesare ajustări ale dozei de pravastatină atunci când este administrată concomitent cu Atripla (a se vedea Rezumatul caracteristicilor produsului pentru pravastatină).

Simvastatină/Efavirenz (40 mg q.d./600 mg q.d.) Simvastatină/EmtricitabinăSimvastatină/Fumarat de tenofovir disoproxil

Simvastatină: ASC: ↓ 69% (↓ 62 la ↓ 73) Cmax: ↓ 76% (↓ 63 la ↓ 79) Simvastatină acidă: ASC: ↓ 58% (↓ 39 la ↓ 68) Cmax: ↓ 51% (↓ 32 la ↓ 58) Inhibitori de HMG-CoA reductază activi totali: ASC: ↓ 60% (↓ 52 la ↓ 68) Cmax: ↓ 62% (↓ 55 la ↓ 78) (inducţia CYP3A4) Administrarea concomitentă de efavirenz cu atorvastatină, pravastatină, sau simvastatină nu a afectat valorile ASC sau Cmax ale efavirenzului. Interacţiunea nu a fost studiată. Interacţiunea nu a fost studiată.

Concentraţiile de colesterol trebuie monitorizate periodic. Este posibil să fie necesare ajustări ale dozei de simvastatină atunci când este administrată concomitent cu Atripla (a se vedea Rezumatul caracteristicilor produsului pentru simvastatină).

 

Medicamentul în funcţie de clasa terapeutică Rosuvastatină/Efavirenz Rosuvastatină/EmtricitabinăRosuvastatină/ Fumarat de tenofovir disoproxil

Efecte asupra concentraţiilor de medicament Modificarea procentuală medie a ASC, Cmax, Cmin cu intervale de încredere 90%, dacă acestea sunt disponibile (mecanism) Interacţiunea nu a fost studiată. Rosuvastatina este excretată în mare parte nemodificată în fecale, prin urmare, interacţiunea cu efavirenzul nu este aşteptată. Interacţiunea nu a fost studiată. Interacţiunea nu a fost studiată.

Recomandări privind administrarea asociată cu Atripla (efavirenz 600 mg, emtricitabină 200 mg, fumarat de tenofovir disoproxil 300 mg)

Atripla şi rosuvastatina pot fi administrate concomitent fără ajustarea dozei

CONTRACEPTIVE HORMONALE

 

 

Orale: Etinilestradiol+Norgestimat/Efavirenz (0,035 mg+0,25 mg q.d./600 mg q.d.) Etinilestradiol/Fumarat de tenofovir disoproxil (-/300 mg q.d.) Norgestimat/Etinilestradiol/ Emtricitabină

Etinilestradiol: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↓ 8% (↑ 14 la ↓ 25) Norelgestromin (metabolit activ): ASC: ↓ 64% (↓ 62 la ↓ 67) Cmax: ↓ 46% (↓ 39 la ↓ 52) Cmin: ↓ 82% (↓ 79 la ↓ 85) Levonorgestrel (metabolit activ): ASC: ↓ 83% (↓ 79 la ↓ 87) Cmax: ↓ 80% (↓ 77 la ↓ 83) Cmin: ↓ 86% (↓ 80 la ↓ 90) (inducţie a metabolizării) Efavirenz: nicio interacţiune semnificativă din punct de vedere clinic. Semnificaţia clinică a acestor efecte nu este cunoscută. Etinilestradiol: ASC: ↔ Cmax: ↔ Tenofovir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Interacţiunea nu a fost studiată.

Trebuie să fie folosită o metodă contraceptivă mecanică suplimentară contracepţiei hormonale (vezi pct. 4.6).

 

Medicamentul în funcţie de clasa

Efecte asupra concentraţiilor de

Recomandări privind

terapeutică

medicament

administrarea asociată cu

 

Modificarea procentuală medie a

Atripla

 

ASC, Cmax, Cmin cu intervale de

(efavirenz 600 mg,

 

încredere 90%, dacă acestea sunt

emtricitabină 200 mg,

 

disponibile

fumarat de tenofovir

Injectabile:

(mecanism)În cadrul unui studiu privind

disoproxil 300 mg) Datorită informaţiilor

Acetat de depomedroxiprogesteron

interacţiunea medicamentului,

limitate disponibile,

(DMPA)/Efavirenz

desfăşurat pe o perioadă de trei luni, nu

trebuie utilizată o metodă

(150 mg i.m. doză unică DMPA)

au fost observate diferenţe

contraceptivă mecanică în

 

semnificative la nivelul parametrilor

plus faţă de contraceptivele

 

farmacocinetici MPA între subiecţii

hormonale (vezi pct. 4.6).

 

cărora li s-a administrat tratamentul

 

 

antiretroviral conţinând efavirenz şi

 

 

subiecţii cărora nu li s-a administrat

 

 

niciun tratament antiretroviral.

 

 

Rezultate similare au fost descoperite

 

 

de alţi investigatori, deşi concentraţiile

 

 

plasmatice de MPA au variat mai mult în al doilea studiu. În ambele

 

 

studii,concentraţiile plasmatice de

 

 

progesteron ale pacientelor cărora li se

 

 

administrează efavirenz şi DMPA au

 

 

rămas scăzute, consecvent cu

 

 

suprimarea ovulaţiei.

 

DMPA/Fumarat de tenofovir disoproxil

Interacţiunea nu a fost studiată.

 

DMPA/Emtricitabină

Interacţiunea nu a fost studiată.

 

Implanturi:

Interacţiunea nu a fost studiată. Poate fi Etonogestrel/Efavirenz aşteptată o expunere scăzută la etonogestrel (inducţie CYP3A4). După punerea pe piaţă au existat rapoarte ocazionale de eşec contraceptiv cu etonogestrel în cazul pacientelor expuse la efavirenz.

Etonogestrel/ Fumarat de tenofovir Interacţiunea nu a fost studiată.

disoproxil

Etonogestrel/Emtricitabină Interacţiunea nu a fost studiată.

Trebuie utilizată o metodă contraceptivă mecanică sigură în plus faţă de contraceptivele hormonale (vezi pct. 4.6).

IMUNOSUPRESOARE

Imunosupresoare metabolizate de CYP3A4 Interacţiunea nu a fost studiată.

Pot fi necesare ajustări ale (de ex. ciclosporină, tacrolimus, Poate fi aşteptată ↓ expunerii la dozelor de imunosupresor. sirolimus)/Efavirenz imunosupresor (inducţie CYP3A4). Este recomandată Nu este de anticipat ca monitorizarea atentă a imunosupresoarele să afecteze concentraţiilor de expunerea la efavirenz. imunosupresor timp de cel puţin două săptămâni

 

Medicamentul în funcţie de clasa

Efecte asupra concentraţiilor de

Recomandări privind

terapeutică

medicament

administrarea asociată cu

 

Modificarea procentuală medie a

Atripla

 

ASC, Cmax, Cmin cu intervale de

(efavirenz 600 mg,

 

încredere 90%, dacă acestea sunt

emtricitabină 200 mg,

 

disponibile

fumarat de tenofovir

 

(mecanism)

disoproxil 300 mg)

 

Tacrolimus/Emtricitabină/ Fumarat de tenofovir disoproxil (0,1 mg/kg q.d./200 mg/300 mg q.d.)

Tacrolimus: ASC: ↔ Cmax: ↔ C24h : ↔

 

Emtricitabină: ASC: ↔

 

Cmax: ↔ C24h : ↔

 

Fumarat de tenofovir disoproxil: ASC: ↔

 

Cmax: ↔ C24h : ↔

(până se ating concentraţii stabile) atunci când se începe sau se întrerupe tratamentul cu Atripla.

OPIOIZI

Metadonă/Efavirenz

Metadonă:

Pacienţii la care se

(35-100 mg q.d./600 mg q.d.)

ASC: ↓ 52% (↓ 33 la ↓ 66)

administrează concomitent

 

Cmax: ↓ 45% (↓ 25 la ↓ 59)

Atripla şi metadonă trebuie

 

(inducţia CYP3A4) Într-un studiu la utilizatori de droguri

supravegheaţi privitor la semnele de abstinenţă şi

 

intravenoase, infectaţi cu HIV,

doza de metadonă trebuie

 

administrarea de efavirenz concomitent

crescută cât este necesar

 

cu metadonă a dus la concentraţii

pentru a atenua simptomele

 

plasmatice scăzute ale metadonei şi

respective.

 

semne de abstinenţă la opiaceu. Doza

 

 

de metadonă a fost crescută în medie cu

 

 

22% pentru a atenua simptomele

 

 

sevrajului.

 

Metadonă/Fumarat de tenofovir disopoxil

Metadonă:

 

(40-110 mg q.d./300 mg q.d.)

ASC: ↔

 

 

Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir:

 

 

ASC: ↔

 

 

Cmax: ↔ Cmin: ↔

 

Metadonă/Emtricitabină

Interacţiunea nu a fost studiată.

Buprenorfină/naloxonă/Efavirenz

Buprenorfină:
ASC: ↓ 50%
Norbuprenorfină:
ASC: ↓ 71%
Efavirenz:
Nicio interacţiune farmacocinetică semnificativă din punct de vedere clinic.

În pofida scăderii expunerii la buprenorfină, niciun pacient nu a manifestat simptome de sevraj. Este posibil să nu fie necesară ajustarea dozei de buprenorfină atunci când este administrată concomitent cu Atripla.

Studii desfăşurate cu alte medicamente: nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice semnificative din punct de vedere clinic atunci când efavirenz a fost administrat în asociere cu azitromicină, cetirizină, fosamprenavir/ritonavir, lorazepam, nelfinavir, zidovudină, antiacide de tip hidroxid de aluminiu/magneziu, famotidină sau fluconazol. Potenţialul de interacţiune între efavirenz şi alte antifungice azolice, cum este ketoconazol, nu a fost studiat.

Nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice semnificative din punct de vedere clinic atunci când emtricitabina a fost administrată în asociere cu stavudină, zidovudină sau famciclovir. Nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice semnificative din punct de vedere clinic atunci când fumaratul de tenofovir disoproxil a fost administrat concomitent cu emtricitabină, nelfinavir sau ribavirină.

4.6 Sarcina şi alăptarea

Atripla nu trebuie utilizat în timpul sarcinii decât dacă este absolut necesar (nu există alte opţiuni terapeutice adecvate).

Femei cu potenţial fertil: sarcina trebuie evitată de femeile în tratament cu Atripla. În timpul tratamentului cu Atripla contracepţia mecanică trebuie întotdeauna asociată altor metode contraceptive (de exemplu contraceptive orale sau alte contraceptive hormonale). Datorită timpului lung de înjumătăţire al efavirenzului, este recomandată utilizarea măsurilor contraceptive adecvate timp de 12 săptămâni după întreruperea tratamentului cu Atripla. Femeile cu potenţial fertil trebuie să efectueze teste de sarcină înainte de iniţierea terapiei cu Atripla.

Sarcina: nu există studii adecvate şi controlate cu Atripla sau componentele sale la femei gravide. În experienţa de după punerea pe piaţă a medicamentului, prin intermediul registrului de sarcinǎ cu tratamente antiretrovirale, au fost înregistrate prospectiv mai mult de 400 de sarcini cu expunere în primul trimestru la efavirenz ca parte a unui regim antiretroviral combinat şi nu a fost observate malformaţii specifice. Un număr mic de cazuri de defecte de tub neural, inclusiv meningomielocel au fost raportate prin intermediul registrului. Majoritatea defectelor de tub neural au fost cazuri izolate raportate restrospectiv, iar cauzalitatea nu poate fi exclusă, dar nu a fost stabilită. Studii efectuate cu efavirenz la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere, inclusiv efecte teratogene marcate (vezi pct. 5.3).

Alăptarea: studii la şobolan au arătat că efavirenz şi tenofovir se excretă prin lapte; concentraţiile efavirenzului au fost mult mai mari decât în plasma maternă. Nu se ştie dacă efavirenzul, emtricitabina sau tenofovirul se excretă în laptele uman. Datorită posibilităţii de transmitere a HIV şi de apariţie a reacţiilor adverse severe la sugarii alăptaţi, se recomandă ca mamele care utilizează Atripla să nu alăpteze.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, s-a raportat apariţia ameţelilor în timpul tratamentului cu efavirenz, emtricitabinăşi fumarat de tenofovir disoproxil. Efavirenz poate determina, de asemenea, concentrare deficitarăşi/sau somnolenţă. Dacă prezintă aceste simptome, pacienţii trebuie instruiţi să evite activităţi potenţial riscante precum condusul vehiculelor sau folosirea de utilaje.

4.8 Reacţii adverse

a. Rezumat cu privire la profilul de siguranţă

Combinaţia dintre efavirenz, emtricitabinăşi fumurat de tenofovir disoproxil a fost studiată la 460 de pacienţi atât sub formă de comprimat Atripla, combinatie în doză fixă (studiul AI266073) cât şi ca componente individuale (studiul GS-01-934). Reacţiile adverse au fost în general conforme cu cele observate în studiile anterioare asupra componentelor individuale. Cele mai frecvente reacţii adverse raportate considerate ca fiind probabil sau posibil asociate cu Atripla la pacienţii la care tratamentul a fost administrat pe o perioadă de până la 48 de săptămâni în studiul AI266073 au fost tulburări psihice (16%), tulburări ale sistemului nervos (13%) şi tulburări gastrointestinale (7%).

Au fost raportate reacţii cutanate grave, precum sindromul Stevens-Johnson şi eritem multiform: reacţii adverse neuropsihice (inclusiv depresie gravă, deces prin suicid, comportament psihotic, crize convulzive); evenimente hepatice severe, pancreatităşi acidoză lactică (uneori letală).

Au fost raportate, de asemenea, evenimente rare de disfuncţie renală, insuficienţă renalăşi tubulopatie renală proximală (inclusiv sindromul Fanconi) conducând uneori la anormalităţi osoase (contribuind rareori la fracturi). Monitorizarea funcţiei renale este recomandată la pacienţii trataţi cu Atripla (vezi punctul 4.4).

Întreruperea terapiei cu Atripla în cazul pacienţilor co-infectaţi cu HIV şi HBV poate fi asociată cu exacerbări acute grave ale hepatitei (vezi punctul 4.4).

Administrarea de Atripla împreună cu alimente poate spori expunerea la efavirenz şi poate conduce la creşterea frecvenţei reacţiilor adverse (vezi punctele 4.4 şi 5.2).

b. Prezentarea tabelară a reacţiilor adverse

Reacţiile adverse observate în studiul clinic şi pe baza experienţei de după punerea pe piaţă a Medicamentului referitor la Atripla şi la componentele individuale ale Atripla în cadrul terapiei antiretrovirale combinate sunt prezentate în Tabelul 2 de mai jos în funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţa şi componenta(ele) Atripla cărora le sunt atribuite reacţiile adverse. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Frecvenţele sunt definite ca foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100) sau rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000).

Reacţiile adverse asociate utilizării Atripla:
Reacţiile adverse ce apar în urma tratamentului considerate ca fiind asociate posibil sau probabil cu Atripla, raportate în studiul AI266073 (peste 48 de săptămâni; n = 203), care nu au fost asociate cu una dintre componentele individuale ale Atripla, includ:

Frecvente: - anorexia

Mai puţin frecvente:

 - senzaţie de gură uscată

-discurs incoerent

- apetit alimentar crescut

-scădere a libidoului

-mialgie

Tabelul 2: Reacţiile adverse asociate cu Atripla prezentate în funcţie de componenta(ele) Atripla căreia/cărora îi/le sunt atribuite reacţiile adverse.

 

 

 

Atripla

 

Efavirenz

Emtricitabină

Fumurat de tenofovir disoproxil

Tulburări hematologice şi limfatice:

Frecvente

 

neutropenie

 

Mai puţin frecvente

 

anemie1

 

Tulburări ale sistemului imunitar:

Frecvente

 

reacţii alergice

 

Mai puţin frecvente

hipersensibilitate

 

 

Tulburări metabolice şi de nutriţie:

Foarte frecvente

 

 

hipofosfatemie2

frecvente

 

hiperglicemie, hipertrigliceridemie

 

Mai puţin frecvente

 

 

hipokalemie2

Rare

 

 

acidoză lactică3

Tulburări psihice:

Frecvente

depresie (severă în 1,6% din cazuri)3, anxietate3, vise neobişnuite3, insomnie3

vise neobişnuite, insomnie

 

Mai puţin frecvente

tentativă de suicid3,ideaţie suicidară3, psihoză3, manie3 , paranoia3, halucinaţii3, stări euforice3, labilitate afectivă3 , stare confuzională3 , agresivitate3

 

 

Rare

suicid3,4, delir3,4, nevroză3,4

 

 

Tulburări ale sistemului nervos:

Foarte frecvente

 

cefalee

ameţeli

Frecvente

tulburări de echilibru şi de coordonare de origine cerebeloasă3, somnolenţă (2,0%)3 , cefalee (5,7%)3 , tulburări de atenţie (3,6%)3 , ameţeli (8,5%)3

ameţeli

cefalee

Mai puţin frecvente

convulsii3, amnezie3 , tulburări de gândire3, ataxie3 , tulburări de coordonare3 , agitaţie3, tremor

 

 

Tulburări oculare:

Mai puţin frecvente

vedere înceţoşată

 

 

Tulburări acustice şi vestibulare:

Mai puţin frecvente

tinitus, vertij

 

 

 

 

Atripla

 

Efavirenz

Emtricitabină

Fumurat de tenofovir disoproxil

 

Tulburări vasculare:

Mai puţin frecvente

bufeuri

 

 

Tulburări gastro-intestinale:

Foarte frecvente

 

diaree, greaţă

diaree, vărsături, greaţă

Frecvente

diaree, vărsături, dureri abdominale, greaţă

valori crescute ale amilazei, inclusiv ale amilazei pancreatice, valori crescute ale lipazei serice, vărsături, dureri abdominale, dispepsie

durere abdominală, distensie abdominală, flatulenţǎ

Mai puţin frecvente

pancreatită

 

pancreatită3

Tulburări hepatobiliare:

Frecvente

 

valori crescute ale aspartat aminotransferazei serice (ASAT) şi/sau valori crescute ale alanin aminotransferazei serice (ALAT), hiperbilirubinemie

valori crescute ale transaminazelor

Mai puţin frecvente

hepatită acută

 

 

Rare

insuficienţă hepatică3,4

 

steatoză hepatică3, hepatită

 

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat:

Foarte frecvente

erupţii cutanate (moderate până la severe, 11,6%; (toate gradele, 18%)3

 

erupţii cutanate

Frecvente

prurit

, erupţii veziculo-buloase, erupţii cu pustule, erupţii maculopapulare, erupţii cutanate, prurit, urticarie, modificarea pigmentării pielii (hiperpigmentaţie)1

 

Mai puţin frecvente

sindrom Stevens-Johnson, eritem multiform3, erupţii cutanate severe (< 1%)

angioedem4

 

Rare

dermatită fotoalergică

 

angioedem

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv:

Foarte frecvente

 

valori crescute ale creatinkinazei

 

Mai puţin frecvente

 

 

rabdomioliză2, slăbiciune musculară2

Rare

 

 

osteomalacie (manifestată ca durere osoasă şi care poate duce rareori la apariţia fracturilor)2,4, miopatie2

 

 

Atripla

Efavirenz

Emtricitabină

Fumurat de tenofovir disoproxil

 

Tulburări renale şi ale căilor urinare:

Mai puţin frecvente

 

 

valori crescute ale creatininei, proteinurie

Rare

 

 

insuficienţă renală (acută şi cronică), necroză tubulară acută, tubulopatie renală proximală inclusiv sindromul Fanconi, nefrită, (inclusiv nefrită interstiţiaţă acută)4, diabet insipid nefrogen

Tulburări ale aparatului genital şi sânului:

Mai puţin frecvente

ginecomastie

 

 

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare:

Foarte frecvente

 

 

astenie

Frecvente

oboseală

dureri, astenie

 

 

1 Anemia a fost frecventă, iar cazurile de modificare a culorii pielii (hiperpigmentaţie) au fost foarte frecvente atunci când
emtricitabina a fost administrată la pacienţi copii şi adolescenţi.

2 Această reacţie adversă poate apărea ca o consecinţă a tubulopatriei renale proximale. Nu este considerată a fi asociată cauzal cu
fumuratul de tenofovir disoproxil în absenţa acestei afecţiuni.
3 Vezi punctul c. Descrierea reacţiilor adverse selectate pentru mai multe detalii.
4 Această reacţie adversă a fost identificată în timpul supravegherii de după punerea pe piaţă atât pentru efavirenz, cât şi pentru
emtricitabină sau fumurat de tenofovir disoproxil.
Categoria de frecvenţă a fost estimată pe baza unui calcul statistic al numărului total de pacienţi trataţi cu efavirenz în studiile clinice (n=3.969) sau expuşi la emtricitabină în studiile clinice randomizate,controlate (n=1.563) sau expuşi la fumurat de tenofovir disoproxil în studiile de clinice randomizate, contralate şi în programul cu acces extins (n=7319).

c. Descrierea reacţiilor adverse selectate

Erupţii cutanate: în studiile clinice cu efavirenz, erupţiile cutanate au fost de obicei de tip maculopapular, uşoare până la moderate care au apărut în primele două săptămâni ale tratamentului cu efavirenz. La majoritatea pacienţilor, ele au cedat în decurs de o lună în condiţiile continuării tratamentului. Tratamentul cu Atripla poate fi reluat dacă a fost întrerupt datorită erupţiilor cutanate. La reluarea tratamentului cu Atripla, se recomandă utilizarea de antihistaminice adecvate şi/sau corticosteroizi.

Tulburări psihice: pacienţii cu tulburări psihice în antecedente par să prezinte un risc mai mare de reacţii adverse psihice grave enumerate în coloana referitoare la efavirenz a Tabelului 2.

Tulburări ale sistemului nervos: simptome la nivelul sistemului nervos sunt frecvente pentru efavirenz, una dintre componentele Atripla. În studiile clinice controlate asupra efavirenz, simptome la nivelul sistemului nervos de intensitate moderată până la severă au fost prezente la 19% dintre pacienţi (severe 2%) şi 2% dintre pacienţi au întrerupt terapia din cauza unor astfel de simptome. Acestea apar de obicei în cursul primei sau celei de-a doua zile de tratament cu efavirenz şi se remit în general după primele două până la patru săptămâni de tratament. Pot apărea mai frecvent în cazul în care Atripla este administrat în timpul meselor, probabil datorită concentraţiilor plasmatice crescute ale efavirenzului (vezi pct. 5.2). Administrarea la culcare pare să amelioreze tolerabilitatea faţă de aceste simptome (vezi pct. 4.2).

Insuficienţă hepatică cu efavirenz: insuficienţa hepatică, inclusiv cazuri de pacienţi care nu sufereau anterior de boli hepatice şi care nu prezentau alţi factori de risc, conform raportărilor după punerea pe piaţă a medicamentului au fost uneori caracterizate printr-un curs fulminant, progresând în anumite cazuri la necesitatea transplantului sau deces..

Insufucienţă renală: deoarece Atripla poate cauza afecţiuni renale, se recomandă monitorizarea funcţiei renale (vezi punctele 4.4 şi 4.8a).

Interacţiunea cu didanozina:-aAdministrarea concomitentă de Atripla şi didanozină nu este recomandată deoarece conduce la o creştere de 40-60% a expunerii sistemice la didanozină care poate spori riscul de evenimente adverse asociate cu didanozina (vezi punctul 4.5). Au fost raportate rare cazuri de pancreatită şi acidoză lactică, uneori letale.

Acidoză lacticăşi hepatomegalie severă cu steatoză: acidoza lactică, de obicei asociată cu steatoza hepatică, a fost raportată la utilizarea analogilor nucleozidici. Tratamentul cu analogi de nucleozide trebuie întrerupt în cazul apariţiei hiperlactatemiei simptomatice şi a acidozei metabolice/lactice, a hepatomegaliei progresive sau a creşterii rapide a concentraţiilor de aminotransferaze (vezi pct. 4.4).

Lipide, lipodistrofie şi tulburări metabolice: tratamentul antiretroviral combinat s-a asociat cu tulburări metabolice cum sunt hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, rezistenţa la insulină, hiperglicemia şi hiperlactatemia (vezi pct. 4.4).

Tratamentul antiretroviral combinat s-a asociat cu redistribuirea ţesutului adipos din organism (lipodistrofie) la pacienţii cu HIV, incluzând pierderea ţesutului adipos subcutanat periferic şi facial, acumularea de ţesut adipos la nivel intraabdominal şi visceral, hipertrofie mamarăşi acumulare de ţesut adipos în zona dorsocervicală (ceafă de bizon) (vezi pct. 4.4).

Sindromul de reactivare imună: la pacienţii infectaţi HIV, cu deficienţă imună severă în momentul instituirii terapiei antiretrovirale combinate (TARC), poate surveni o reacţie inflamatorie la infecţii oportuniste asimptomatice sau reziduale(vezi pct. 4.4).

Osteonecroză: au fost raportate cazuri de osteonecroză, mai ales la pacienţii cu factori generali de risc dovediţi, boală HIV avansată sau după expunere îndelungată la terapia combinată antiretrovirală (TARC). Frecvenţa acestora este necunoscută (vezi pct. 4.4).

d. Copii şi adolescenţi

În cazul copiilor cu vârsta sub 18 ani, nu sunt disponibile suficiente date privind siguranţa. Nu se recomandă administrarea de Atripla la acest grup de vârstă (vezi punctul 4.2).

e. Alte grupe speciale de pacienţi

Vârstnici: Atripla nu a fost studiată la pacienţii cu vârsta de peste 65 de ani. În cazul pacienţilorvârstnici este mult mai posibil să apară o diminuare a funcţiei hepatice sau renale, de aceea trebuie avut grijă atunci când pacienţii vârstnici sunt trataţi cu Atripla (vezi punctul 4.2).

Pacienţii cu insuficienţă renală: deoarece fumuratul de tenofovir disoproxil poate determina toxicitate renală, se recomandă monitorizarea atentă a funcţiei renale în cazul oricăror pacienţi cu insuficienţă renală uşoară care sunt trataţi cu Atripla (vezi punctele 4.2, 4.4 şi 5.2).

Pacienţii cu infecţie concomitentă HIV/VHB sau VHC: numai un număr limitat de pacienţi au suferit infecţie concomitentă cu VHB (n=13) sau VHC (n=26) în studiul GS-01-934. Profilul reacţiilor adverse la efavirenz, emtricitabinăşi fumarat de tenofovir disoproxil, la pacienţi cu infecţie concomitentă cu HIV/VHB sau HIV/HCV a fost similar celui observat la pacienţii infectaţi cu HIV, fără infecţie concomitentă. Totuşi, după cum este de aşteptat la acest grup de pacienţi, creşterea valorilor ASAT şi ALAT s-a produs mai frecvent decât în populaţia generală infectată cu HIV.

Exacerbări ale hepatitei după întreruperea tratamentului: în cazul pacienţilor infectaţi concomitent cu HIV şi cu VHB, ulterior întreruperii tratamentului (vezi pct. 4.4) pot apărea probe clinice şi de laborator care caracterizează hepatita.

4.9 Supradozaj

Unii pacienţi care au luat accidental 600 mg efavirenz de două ori pe zi au raportat accentuarea simptomelor nervoase. Un pacient a prezentat contracţii musculare involuntare.

În caz de supradozaj, pacientul trebuie monitorizat pentru a decela apariţia manifestărilor de toxicitate (vezi pct. 4.8) şi, dacă este necesar, trebuie aplicat tratamentul standard de susţinere a funcţiilor vitale.

Se poate administra cărbune activat pentru a favoriza eliminarea efavirenzului neabsorbit. Nu există un antidot specific pentru tratamentul supradozajului cu efavirenz. Deoarece efavirenz se leagă în proporţie mare de proteine, este puţin probabil ca dializa să îndepărteze cantităţi semnificative din sânge.

Până la 30% din doza de emtricitabinăşi aproximativ 10% din doza de tenofovir pot fi eliminate prin hemodializă. Nu se ştie dacă emtricitabina sau tenofovirul pot fi eliminate prin dializă peritoneală.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Antivirale pentru tratamentul infecţiilor cu HIV, combinaţii, codul ATC: J05AR06

Mecanism de acţiune: efavirenz este un INNRT al HIV-1. Efavirenz inhibă necompetitiv reverstranscriptaza (RT) HIV-1 şi nu inhibă semnificativ RT virusului 2 al imunodeficienţei umane (HIV-2) sau polimerazele celulare (α, β, γ sau δ) ale acidului dezoxiribonucleic (ADN). Emtricitabina este un analog nucleozidic al citidinei. Fumaratul de tenofovir disoproxil este convertit in vivo în tenofovir, un analog nucleozidic monofosfat (nucleotid) al adenozin monofosfatului.

Emtricitabina şi tenofovirul sunt fosforilate de către enzimele celulare cu formarea de emtricitabină trifosfat şi respectiv tenofovir difosfat. Studiile in vitro au evidenţiat că atât emtricitabina cât şi tenofovirul pot fi fosforilate complet în celule când sunt administrate concomitent. Emtricitabina trifosfat şi tenofovirul difosfat inhibă competitiv reverstranscriptaza HIV-1, determinând astfel întreruperea lanţului de ADN.

Atât emtricitabina trifosfat cât şi tenofovirul difosfat sunt inhibitori slabi ai ADN-polimerazelor la mamifere şi nu au existat dovezi care să ateste toxicitatea mitocondrială in vitro sau in vivo.

Activitate antivirală in vitro: efavirenz a demonstrat activitate antivirală împotriva celor mai multe specii non-B izolate (tulpini A, AE, AG, C, D, F, G, J, şi N), dar a prezentat activitate antivirală scăzută împotriva virusurilor de grup O. Emtricitabina a prezentat activitate antivirală împotriva speciilor A, B, C, D, E, F, şi G ale HIV-1. Tenofovirul a prezentat activitate antivirală împotriva speciilor A, B, C, D, E, F, G şi O ale HIV-1. Atât emtricitabina cât şi tenofovirul au demonstrat activitate specifică de specie împotriva HIV-2 şi activitate antivirală împotriva HVB.

În studii clinice utilizând combinaţii, care au evaluat activitatea antivirală in vitro a efavirenzului împreună cu emtricitabină, efavirenzului împreună cu tenofovir şi a emtricitabinei împreună cu tenofovir, s-au observat efecte antivirale aditive până la sinergice.

Rezistenţă: rezistenţa la efavirenz poate fi selectată in vitro şi determină substituirea unuia sau mai multor aminoacizi în RT HIV-1, inclusiv L100I, V108I, V179D şi Y181C. K103N a fost cea mai frecvent observată substituţie în RT în cazul tulpinilor izolate de la pacienţi care au prezentat un rebound semnificativ a încărcăturii virale în timpul studiilor clinice cu efavirenz. De asemenea, au fost observate substituţii la RT în poziţiile 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 sau 225, dar acestea au o frecvenţă mai redusăşi de cele mai multe ori apar doar în combinaţie cu K103N. Profilurile rezistenţei încrucişate la efavirenz, nevirapinăşi delavirdină au demonstrat in vitro că substituţia K103N conferă pierderea sensibilităţii la toţi cei trei INNRT.

Potenţialul rezistenţei încrucişate între efavirenz şi INRT este redus datorită situsurilor de legare diferite de la nivelul structurilor ţintăşi mecanismului de acţiune diferit. Potenţialul de apariţie a rezistenţei încrucişate între efavirenz şi IP este redus datorită faptului că sunt implicate enzime ţintă diferite.

Rezistenţa la emtricitabină sau tenofovir a fost observată in vitro şi la unii pacienţi infectaţi cu HIV-1 datorită dezvoltării unei substituţii M184V sau M184I în RT la emtricitabină sau unei substituţii K65R în RT cu tenofovir. Nu au fost identificate alte căi de apariţie a rezistenţei la emtricitabină sau tenofovir. Virusurile rezistente la emtricitabină cu mutaţia M184V/I au demonstrat rezistenţă încrucişată la lamivudină, dar şi-au menţinut sensibilitatea la didanozină, stavudină, tenofovir şi zidovudină. Mutaţia K65R poate fi, de asemenea, selectată de abacavir sau didanozină, având ca rezultat o sensibilitate scăzută la aceste medicamente, precum şi la lamivudină, emtricitabinăşi tenofovir. Administrarea de fumarat de tenofovir disoproxil trebuie evitată la pacienţii infectaţi cu HIV-1 care prezintă mutaţia K65R. Atât mutaţia K65R, cât şi mutaţia M184V/I rămân total sensibile la efavirenz.

Pacienţii cu HIV-1 exprimând trei sau mai multe mutaţii asociate analogilor timidinei (MAT) care au inclus o substituţie M41L sau L210W în RT, au indicat o sensibilitate scăzută la fumaratul de tenofovir disoproxil.

Rezistenţă in vivo (pacienţi fără tratament prealabil antiretroviral): sunt disponibile foarte puţine date în ceea ce priveşte instalarea rezistenţei la pacienţi trataţi cu Atripla. Cu toate acestea, într-un studiu clinic randomizat, deschis, cu durata de 144 săptămâni (GS-01-934) la pacienţi la care nu s-a administrat în prealabil tratament antiretroviral, care au primit efavirenz, emtricitabinăşi fumarat de tenofovir disoproxil prescrise individual (sau efavirenz şi o combinaţie fixă de emtricitabinăşi fumarat de tenofovir disoproxil (Truvada) din săptămâna 96 până în săptămâna 144) analizele pentru genotip s-au efectuat pe izolate HIV-1 plasmatice recoltate de la toţi pacienţii care au avut un ARN HIV > 400 copii/ml în săptămâna 144 sau de la cei la care tratamentul a fost întrerupt prematur (vezi punctul despre Experienţă clinică). Din săptămâna 144:

Mutaţia M184V/I dezvoltată în 2/19 (10,5%) dintre izolatele analizate de la pacienţii din grupul efavirenz + emtricitabină + fumarat de tenofovir disoproxil şi în 10/29 (34,5%) dintre izolatele analizate de la pacienţii din grupul efavirenz + lamivudină/zidovudină (valoare p < 0,05, testul exact Fisher comparând grupul emtricitabină + fumarat de tenofovir disoproxil cu grupul lamivudină/zidovudină la toţi subiecţii).

Niciun virus analizat nu a conţinut mutaţia K65R.

Rezistenţa genotipică la efavirenz, predominant mutaţia K103N, a apărut la virus la 13/19 (68%) dintre pacienţii din grupul efavirenz + emtricitabină + fumarat de tenofovir disoproxil şi la virus la 21/29 (72%) pacienţi din grupul efavirenz + lamivudină/zidovudină. Un rezumat al apariţiei mutaţiilor de rezistenţă este prezentat în (tabelul 3).

Tabelul 3. Dezvoltarea rezistenţei în studiul clinic GS-01-934 până în săptămâna 144

 

 

Efavirenz+ emtricitabină+ fumarat de tenofovir disoproxil (n=244)

Efavirenz+lamivudină/ zidovudină (n=243)

Analiza rezistenţei în săptămâna 144

19

31

Genotipuri tratate

19 (100%)

29 (100%)

Rezistenţă la efavirenz1K103N K101E G190A/S Y188C/H V108I P225H

13 (68%) 8 (42%) 3 (16%) 2 (10,5%) 1 (5%)1 (5%)0

21 (72%) 18* (62%) 3 (10%) 4 (14%) 2 (7%) 1 (3%) 2 (7%)

M184V/I

2 (10,5%)

10* (34,5%)

K65R

0

0

TAMs2

0

2 (7%)

 

* valoarea p < 0,05, testul exact al lui Fisher comparând grupul efavirenz + emtricitabină + fumarat
de tenofovir disoproxil cu grupul efavirenz + lamivudină/zidovudină la toţi subiecţii.

1Alte mutaţii rezistente la efavirenz incluzând A98G (n=1), K103E (n=1), V179D (n=1) şi M230L

(n=1).

2Mutaţii asociate analogilor timidinei incluzând D67N (n=1) şi K70R (n=1).

Pentru informaţii suplimentare referitoare la rezistenţa in vivo cu aceste medicamente rugăm să consultaţi Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru componentele sale individuale.

Experienţă clinică

Într-un studiu clinic (GS-01-934) randomizat, deschis, cu durata de 144 săptămâni, pacienţi infectaţi cu HIV-1 cărora nu li s-a administrat anterior tratament antiretroviral, au primit fie efavirenz, emtricitabinăşi fumarat de tenofovir disoproxil o dată pe zi, fie o combinaţie fixă de lamivudinăşi zidovudină (Combivir) administrată de două ori pe zi împreună cu efavirenz o dată pe zi (vă rugăm să consultaţi Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru Truvada). Pacienţilor care au finalizat 144 săptămâni de tratament în fiecare braţ de tratament al studiului clinic GS-01-934 li s-a sugerat opţiunea de a continua într-o fază extinsă, deschisă, a studiului cu Atripla, administrat în condiţii de repaus alimentar. Date preliminare pe durata a 24 săptămâni sunt disponibile de la un număr de 286 pacienţi, care au schimbat tratamentul iniţial cu Atripla: 160 au primit anterior efavirenz, emtricitabinăşi fumarat de tenofovir disoproxil, iar 126 au primit anterior Combivir şi efavirenz. Majoritatea pacienţilor din ambele grupuri de tratament iniţiale au menţinut supresia virologică după administrarea Atripla. La 91% dintre pacienţi, concentraţiile plasmatice ale HIV-1 ARN s-au menţinut < 50 copii/ml, iar la 97% < 400 copii/ml, după 24 săptămâni de tratament cu Atripla (analiza intenţiei de tratament (intention to treat=ITT), lipsa=eşec).

Studiul AI266073 a fost un studiu clinic cu durata de 48 săptămâni, randomizat, deschis, la pacienţi infectaţi cu HIV, care a comparat eficacitatea administrării Atripla şi a tratamentului antiretroviral constând în cel puţin doi inhibitori nucleozidici sau nucleotidici de reverstranscriptază (INRT) cu un inhibitor de protează sau un inhibitor non-nucleozidic de reverstranscriptază dar nu a unui regim care să conţină toate componentele Atripla (efavirenz, emtricitabinăşi fumarat de tenofovir disoproxil). Atripla a fost administrat în condiţii de repaus alimentar (vezi pct. 4.2). Pacienţii nu au prezentat niciodată eşec virologic la un tratament antiretroviral anterior, nu au prezentat mutaţii HIV-1 ce conferă rezistenţă la oricare dintre cele trei componente conţinute în Atripla şi au prezentat supresie virologică timp de cel puţin trei luni la momentul iniţial. Pacienţii, fie au schimbat tratamentul iniţial primind ulterior Atripla (N=203), fie au continuat regimul de tratament antiretroviral original (N=97). Datele de pe durata a patruzeci şi opt de săptămâni au arătat că niveluri crescute ale supresiei virologice, comparabile cu regimul de tratament original, au fost menţinute la pacienţii care au fost randomizaţi să li se administreze ulterior Atripla (vezi Tabelul 4).

Tabelul 4: date de eficacitate la 48 săptămâni din studiul clinic AI266073 în care Atripla a fost administrat la pacienţi cu supresie virologică printr-un tratament antiretroviral combinat

 

Obiectiv

Grup de tratament

 

Atripla (N=203) n/N (%)

Rămaşi la regimul de tratament iniţial (N=97) n/N (%)

Diferenţa între Atripla şi regimul de tratament original(IÎ 95%)

 

pacienţi cu ARN HIV-1 < 50 copii/ml

 

RVP (KM)

94,5%

85,5%

8,9% (-7,7% la 25,6%)

M=Exclus

179/181 (98,9%)

85/87 (97,7%)

1,2% (-2,3% la 6,7%)

M=Eşec

179/203 (88,2%)

85/97 (87,6%)

0,5% (-7,0% la 9,3%)

LOCF modificată

190/203 (93,6%)

94/97 (96,9%)

-3,3% (-8,3% la 2,7%)

 

pacienţi cu ARN HIV-1 < 200 copii/ml

 

RVP (KM)

(98,4%)

(98,9%)

-0,5% (-3,2% la 2,2%)

M=Exclus

181/181 (100%)

87/87 (100%)

0% (-2,4% la 4,2%)

M=Eşec

181/203 (89,2%)

87/97 (89,7%)

-0,5% (-7,6% la 7,9%)

 

RVP (KM): Răspuns virologic pur evaluat utilizând metoda Kaplan Meier (KM)

M: Lipsă LOCF modificată: Analiză post-hoc în care pacienţii cu eşec virusologic sau care au întrerupt tratamentul din cauza reacţiilor adverse au fost consideraţi eşecuri; pentru celelalte cazuri de renunţare la tratament, sa aplicat metoda LOCF (ultima observaţie extrapolată).

În momentului analizei separate a celor două grupuri, ratele de răspuns în grupul care includea pacienţi trataţi anterior cu IP au fost numeric mai mici pentru pacienţii trecuţi la tratamentul cu Atripla [92,4% versus 94,0% pentru RVP (analiză de sensibilitate) pentru pacienţii trataţi cu Atripla şi respectiv SBR (rămaşi la regimul de tratament iniţial); o diferenţă (IÎ 95%) de -1,6% (-10,0%, 6,7%)]. În grupul care includea pacienţi trataţi anterior cu INNRT, ratele de răspuns au fost de 98,9% versus 97,4% pentru pacienţii trataţi cu Atripla şi respectiv SBR; o diferenţă (IÎ 95%) de 1,4% (-4,0%, 6,9%).

O tendinţă similară a fost observată în urma unei analize de subgrup a pacienţilor trataţi anterior, având la momentul iniţial ARN HIV-1 < 75 copii/ml în cadrul unui studiu retrospectiv de cohortă (date colectate pe durata a 20 de luni, vezi Tabelul 5).

Tabelul 5: Menţinerea răspunsului virologic pur (metoda Kaplan Meier% (Eroare standard) [IÎ 95%]) la săptămâna 48 pentru pacienţi trataţi anterior având la momentul iniţial ARN HIV-1 < 75 copii/ml, cărora li s-a schimbat tratamentul pe Atripla conform schemei de tratament antiretroviral anterior (baza de date cu pacienţi Kaiser Permanente)

 

Componente anterioare Atripla (N=299)

Schemă de tratament anterior pe bază de INNRT (N=104)

Schemă de tratament anterior pe bază de IP (N=34)

98,9% (0,6%) [96,8%, 99,7%]

98,0% (1,4%) [92,3%, 99,5%]

93,4% (4,5%) [76,2%, 98,3%]

 

În prezent nu sunt disponibile date din studii clinice efectuate cu Atripla, la pacienţi netrataţi anterior sau la pacienţi intens pretrataţi. Nu există experienţă clinică privind administrarea Atripla la pacienţi care au prezentat eşec virologic la un regim de tratament antiretroviral de primă linie sau în combinaţie cu alţi agenţi antiretrovirali.

Pacienţii infectaţi concomitent cu HIV şi VHB: experienţa clinică limitată la pacienţii infectaţi concomitent cu HIV şi VHB sugerează că administrarea de emtricitabină sau fumarat de tenofovir disoproxil în tratamentul antiretroviral combinat pentru controlul infecţiei cu HIV determină, de asemenea, o reducere a nivelului ADN VHB (o reducere de 3 log10 sau de, respectiv, 4 până la 5 log10) (vezi pct. 4.4).

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Formele farmaceutice separate de efavirenz, emtricitabinăşi fumarat de tenofovir disoproxil au fost utilizate pentru a determina farmacocinetica efavirenzului, emtricitabinei şi fumaratului de tenofovir disoproxil, administrate separat la pacienţi infectaţi cu HIV. Bioechivalenţa unui comprimat filmat de Atripla cu un comprimat filmat efavirenz 600 mg plus o capsulă emtricitabină 200 mg plus un comprimat filmat tenofovir disoproxil 245 mg (echivalent cu 300 mg fumarat de tenofovir disoproxil) administrate împreună, a fost stabilită după administrarea unei doze unice la subiecţi sănătoşi în condiţii de repaus alimentar, în studiul clinic GS-US-177-0105 (vezi Tabelul 6).

Tabelul 6: Rezumatul datelor farmacocinetice din studiul clinic GS-US-177-0105

 

Parametrii

 

Efavirenz (n=45)

 

Emtricitabină (n=45)

Fumarat de tenofovir disoproxil (n=45)

Test

Referinţă

GMR (%)(IÎ 90%)

Test

Referinţă

GMR (%)(IÎ 90%)

Test

Referinţă

GMR (%)(IÎ 90%)

Cmax (ng/ml)

2264,3 (26,8)

2308,6 (30,3)

98,79 (92,28, 105,76)

2130,6 (25,3)

2384,4 (20,4)

88,84 (84,02, 93,94)

325,1 (34,2)

352,9 (29,6)

91,46 (84,64, 98,83)

ASC0-sfârşit (ng·oră/ml)

125623,6 (25,7)

132795,7 (27,0)

95,84 (90,73, 101,23)

10682,6 (18,1)

10874,4 (14,9)

97,98 (94,90, 101,16)

1948,8 (32,9)

1969,0 (32,8)

99,29 (91,02, 108,32)

ASCinf (ng·oră/ml)

146074,9 (33,1)

155518,6 (34,6)

95,87 (89,63, 102,55)

10854,9 (17,9)

11054,3 (14,9)

97,96 (94,86, 101,16)

2314,0 (29,2)

2319,4 (30,3)

100,45 (93,22, 108,23)

T1/2

180,6

182,5

 

14,5

14,6

 

18,9

17,8

 

(ore)

(45,3)

(38,3)

 

(53,8)

(47,8)

 

(20,8)

(22,6)

 

 

Test: comprimatul combinaţie în doză fixă administrat în doză unică în condiţii de repaus alimentar.
Referinţă: comprimat de efavirenz 600 mg, capsulă de emtricitabină 200 mg şi comprimat de fumarat de tenofovir disoproxil 300 mg administrate în doză unică în condiţii de repaus alimentar. Valorile pentru Test şi Referinţă sunt medii (% coeficient de variaţie) GMR: raport de medii geometrice prin metoda celor mai mici pătrate, IÎ=interval de încredere

Absorbţie: la pacienţi infectaţi cu HIV, concentraţiile plasmatice maxime de efavirenz au fost atinse la 5 ore, iar concentraţiile plasmatice la starea de echilibru au fost atinse în 6 până la 7 zile. La 35 pacienţi care au primit efavirenz 600 mg o dată pe zi, concentraţia plasmatică maximă (Cmax) la starea de echilibru a fost de 12,9 ± 3,7 μM (29%) [media ± deviaţie standard (D.S.) (coeficient de variaţie (% C.V.))], Cmin la starea de echilibru a fost de 5,6 ± 3,2 μM (57%), iar ASC a fost de 184 ± 73 μM•oră (40%).

Emtricitabina este absorbită rapid, concentraţiile plasmatice maxime atingându-se la 1 până la 2 ore de la administrarea dozei. După administrarea orală a unor doze multiple de emtricitabină la 20 pacienţi infectaţi cu HIV, Cmax la starea de echilibru a fost de 1,8 ± 0,7 μg/ml (media ± D.S.) (39% C.V.), Cmin la starea de echilibru a fost de 0,09 ± 0,07 μg/ml (80%) iar ASC a fost de 10,0 ± 3,1 μg•oră/ml (31%) într-un interval de dozare de 24 ore.

După administrarea orală a unei doze unice de 300 mg fumarat de tenofovir disoproxil la pacienţi infectaţi cu HIV-1 în condiţii de repaus alimentar, concentraţiile maxime de tenofovir au fost atinse într-o oră, iar valorile Cmax şi ASC (media ± D.S.) (% C.V.) au fost de 296 ± 90 ng/ml (30%) şi, respectiv, 2287 ± 685 ng•oră/ml (30%). Biodisponibilitatea orală a tenofovirului din fumarat de tenofovir disoproxil, în condiţii de repaus alimentar, a fost de aproximativ 25%.

Efectul alimentelor: Atripla nu a fost evaluat în prezenţa alimentelor.

Administrarea capsulelor de efavirenz cu o masă cu conţinut ridicat de grăsimi a crescut valorile medii ale ASC şi Cmax ale efavirenzului cu 28% şi, respectiv, 79%, comparativ cu administrarea în condiţii de repaus alimentar. Comparativ cu administrarea în condiţii de repaus alimentar, administrarea de fumarat de tenofovir disoproxil şi emtricitabină împreună cu o masă bogată în grăsimi sau cu o masă uşoară, a crescut valorile medii ale ASC şi Cmax ale tenofovirului cu 35% şi, respectiv, 15%, fără să fie afectate expunerile la emtricitabină.

Se recomandă ca Atripla să fie administrat în condiţii de repaus alimentar, deoarece alimentele pot creşte expunerea la efavirenz şi pot duce la o creştere a frecvenţei reacţiilor adverse (vezi pct. 4.4 şi 4.8). Se anticipează că expunerea la tenofovir va fi cu aproximativ 35% mai mică ca urmare a administrării Atripla în condiţii de repaus alimentar, comparativ cu administrarea componentului individual fumarat de tenofovir disoproxil împreună cu alimente. Datele pe o durată de patruzeci şi opt de săptămâni dintr-un studiu clinic (AI266073) au arătat menţinerea supresiei virologice la pacienţii care au prezentat supresie virologică stabilă printr-un tratament antiretroviral combinat şi care l-au schimbat ulterior cu Atripla, cu recomandarea administrării Atripla în condiţii de repaus alimentar.

Distribuţie: efavirenz se leagă în proporţie crescută de proteinele plasmatice umane (>99%), mai ales de albumină.

Legarea in vitro a emtricitabinei de proteinele plasmatice umane este < 4% şi nu depinde de concentraţii peste intervalul de 0,02 până la 200 µg/ml. După administrarea intravenoasă, volumul de distribuţie al emtricitabinei a fost de aproximativ 1,4 l/kg. După administrarea orală, emtricitabina este distribuită extensiv în întreg organismul. Raportul mediu al concentraţiilor în plasmăşi sânge a fost de aproximativ 1,0, iar raportul mediu al concentraţiilor în spermăşi plasmă a fost de aproximativ 4,0.

Legarea in vitro a tenofovirului de proteinele plasmatice sau serice umane este <0,7% şi, respectiv, 7,2% peste intervalul concentraţiilor tenofovirului de 0,01 până la 25 µg/ml. După administrarea intravenoasă, volumul de distribuţie al tenofovirului a fost de aproximativ 800 ml/kg. După administrarea orală, tenofovirul este distribuit extensiv în întreg organismul.

Biotransformare: studiile la om şi in vitro folosind microsomi hepatici umani au demonstrat că efavirenz este metabolizat în principal prin sistemul enzimatic al citocromului P450, rezultând metaboliţi hidroxilaţi care ulterior sunt glucuronoconjugaţi. Aceşti metaboliţi sunt practic inactivi faţă de HIV-1. Studiile in vitro sugerează că CYP3A4 şi CYP2B6 sunt principalele izoenzime responsabile de metabolizarea efavirenzului şi că acesta inhibă izoenzimele 2C9, 2C19 şi 3A4 ale P450. În studiile in vitro efavirenz nu a inhibat CYP2E1 şi a inhibat CYP2D6 şi CYP1A2 numai la concentraţii mult peste cele realizate clinic.

Expunerea plasmatică la efavirenz poate fi crescută la pacienţii cu varianta genetică homozigotă G516T a izoenzimei CYP2B6. Implicaţiile clinice ale unei astfel de asocieri sunt necunoscute; cu toate acestea, nu poate fi exclus potenţialul unor incidenţe şi severităţi crescute ale reacţiilor adverse asociate cu efavirenz.

S-a demonstrat că efavirenz induce enzimele P450, cu stimularea consecutivă a propriei sale metabolizări. La voluntari neinfectaţi, doze multiple de 200 până la 400 mg pe zi administrate pe o perioadă de 10 zile au determinat o acumulare mai mică decât cea aşteptată (cu 22 până la 42%) şi un timp de înjumătăţire prin eliminare mai scurt şi anume de 40 până la 55 ore (timpul de înjumătăţire a dozei unice fiind de 52 până la 76 ore).

Metabolizarea emtricitabinei este limitată. Biotransformarea emtricitabinei include oxidarea grupului tiol, cu formarea de 3'-sulfoxid diastereomeri (aproximativ 9% din doză), şi conjugarea cu acidul glucuronic, cu formarea de 2'-O-glucuronid (aproximativ 4% din doză). Studiile in vitro au stabilit că nici fumaratul de tenofovir disoproxil şi nici tenofovirul nu sunt substraturi pentru enzimele citocromului P450. Nici emtricitabina şi nici tenofovirul nu au inhibat in vitro metabolizarea medicamentelor mediate de niciuna din izoformele principale ale citocromului P450 uman implicate în biotransformarea medicamentelor. De asemenea, emtricitabina nu a inhibat uridin-5'-difosfoglucuronil transferaza, enzima responsabilă de glucuronoconjugare.

Eliminare: efavirenz are un timp de înjumătăţire prin eliminare relativ lung, de cel puţin 52 ore după doze unice (vezi, de asemenea, date din studiul de bioechivaleţă descris mai sus) şi de 40 la 55 ore după doze multiple. Aproximativ 14 până la 34% din doza marcată radioactiv de efavirenz a fost regăsită în urinăşi mai puţin de 1% din doză a fost excretat prin urină, sub formă de efavirenz nemodificat.

După administrarea orală, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al emtricitabinei este de aproximativ 10 ore. Emtricitabina este în principal excretată prin rinichi, întreaga doză administrată regăsindu-se în urină (aproximativ 86%) şi fecale (aproximativ 14%). Treisprezece la sută din doza de emtricitabină a fost regăsită în urină sub forma a trei metaboliţi. Clearance-ul sistemic al emtricitabinei a fost în medie de 307 ml/min.

După administrarea orală, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al tenofovirului este de aproximativ 12 până la 18 ore. Tenofovir este excretat în principal prin rinichi, atât prin filtrare glomerulară cât şi prin secreţie tubulară activă, aproximativ 70 până la 80% din doză fiind excretată nemodificată în urină după administrarea intravenoasă. Clearance-ul aparent al tenofovirului a fost în medie de aproximativ 307 ml/min. Clearance-ul renal a fost estimat la aproximativ 210 ml/min, ceea ce depăşeşte rata de filtrare glomerulară. Aceasta indică faptul că secreţia tubulară activă este o parte importantă a eliminării tenofovirului.

Vârstă, sex şi origine etnică: farmacocinetica emtricitabinei şi a tenofovirului este similară la pacienţii de sex masculin şi pacienţii de sex feminin. Cu toate că date limitate sugerează că femeile, ca şi pacienţii asiatici şi cei din insulele Pacificului, ar putea prezenta expunere mai mare la efavirenz, aceştia nu par să tolereze efavirenzul mai puţin.

Nu s-au efectuat studii de farmacocinetică cu efavirenz, emtricitabină sau tenofovir la pacienţii vârstnici (în vârstă de peste 65 ani).

Nu s-au efectuat studii de farmacocinetică cu Atripla la sugari şi copii (vezi pct. 4.2).

Insuficienţă renală: farmacocinetica efavirenzului, emtricitabinei şi fumaratului de tenofovir disoproxil după administrarea concomitentă ca forme farmaceutice separate sau sub formă de Atripla nu a fost studiată la pacienţii infectaţi cu HIV cu insuficienţă renală.

Parametrii farmacocinetici au fost determinaţi după administrarea de doze unice ale preparatelor individuale de emtricitabină 200 mg sau tenofovir disoproxil 245 mg la pacienţii neinfectaţi cu HIV, cu grade variabile de insuficienţă renală. Gradul de insuficienţă renală a fost definit în funcţie de clearance-ul creatininei la momentul iniţial (funcţie renală normală la un clearance al creatininei > 80 ml/min; insuficienţă renală uşoară la un clearance al creatininei=50 până la 79 ml/min; insuficienţă renală moderată la un clearance al creatininei=30 până la 49 ml/min şi insuficienţă renală severă la un clearance al creatininei=10 până la 29 ml/min).

Media expunerii sistemice (% C.V.) la emtricitabină a crescut de la 12 µgoră/ml (25%) la pacienţii cu funcţie renală normală, la 20 µgoră/ml (6%), 25 µoră/ml (23%) şi 34 µgoră/ml (6%), la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, moderatăşi, respectiv, severă.

Media expunerii sistemice (% C.V.) la tenofovir a crescut de la 2185 ngoră/ml (12%) la pacienţii cu funcţie renală normală, la 3064 ngoră/ml (30%), 6009 ngoră/ml (42%) şi 15985 ngoră/ml (45%), la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, moderatăşi, respectiv, severă.

La pacienţii cu insuficienţă renală în stadiu final (IRSF) necesitând hemodializă, expunerile sistemice între sesiunile de dializă au crescut substanţial pe parcursul a 72 de ore la 53 µgoră/ml (19%) în cazul emtricitabinei, şi pe parcursul a 48 de ore la 42857 ngoră/ml (29%) în cazul tenofovirului.

Farmacocinetica efavirenzului nu a fost studiată la pacienţii cu insuficienţă renală. Cu toate acestea, mai puţin de 1% dintr-o doză de efavirenz este excretată nemodificată în urină, astfel încât influenţa insuficienţei renale asupra expunerii la efavirenz pare să fie minimă.

Atripla nu este recomandat la pacienţii cu insuficienţă renală moderată sau severă (clearance al creatininei < 50 ml/min). Pacienţii cu insuficienţă renală moderată sau severă necesită ajustarea intervalelor dintre dozele de emtricitabinăşi fumarat de tenofovir disoproxil, care nu poate fi obţinută utilizând comprimatul combinat (vezi pct. 4.2 şi 4.4).

Insuficienţă hepatică: farmacocinetica Atripla nu a fost studiată la pacienţii infectaţi cu HIV cu insuficienţă hepatică. Atripla trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (vezi pct. 4.3 şi 4.4).

Atripla nu trebuie utilizat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.3) şi nu se recomandă în cazul pacienţilor cu insuficienţă hepatică moderată. Într-un studiu cu efavirenz în doză unică, timpul de înjumătăţire plasmatică a fost dublu în cazul singurului pacient cu insuficienţă hepatică severă (Child-Pugh-Turcotte Clasa C), indicând un potenţial pentru un grad mult mai mare de acumulare. Un studiu cu doze multiple de efavirenz nu a indicat niciun efect semnificativ în ceea ce priveşte parametrie farmacocinetici ai efavirenz la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (Child-Pugh-Turcotte Clasa A) faţă de grupul de control. Nu au existat suficiente date pentru a determina dacă insuficienţa hepatică moderată sau severă (Child-Pugh-Turcotte Calsa B sau C) afectează parametri farmacocinetici ai efavirenz.

Farmacocinetica emtricitabinei nu a fost studiată la pacienţii neinfectaţi cu VHB şi având grade diferite de insuficienţă hepatică. În general, farmacocinetica emtricitabinei la pacienţii infectaţi cu VHB a fost similară celei observate la subiecţii sănătoşi şi la pacienţii infectaţi cu HIV.

O doză unică de fumarat de tenofovir disoproxil 300 mg a fost administrată la pacienţii neinfectaţi cu HIV, dar având grade diferite de insuficienţă hepatică definite conform clasificării CPT. Farmacocinetica tenofovirului nu a fost modificată substanţial la pacienţii cu insuficienţă hepatică, ceea ce sugerează că ajustarea dozei de fumarat de tenofovir disoproxil nu este necesară la aceşti pacienţi.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Au fost observate malformaţii la 3 din 20 feţi/nou-născuţi la maimuţe cynomolgus tratate cu efavirenz administrat în doze care să ducă la concentraţii plasmatice de efavirenz similare cu cele observate la om. Anencefalia şi anoftalmia unilaterală cu mărirea secundară a limbii au fost observate la un făt, microftalmia a fost observată la un altul şi palatoschizisul la un al treilea. Efavirenz a produs resorbţii fetale la şobolani. La feţi de şobolani şi iepuri trataţi cu efavirenz nu au fost observate malformaţii.

Studiile convenţionale cu emtricitabinăşi fumarat de tenofovir disoproxil, privind efectele toxice asupra funcţiei de reproducere/dezvoltare, nu au evidenţiat niciun risc special pentru om.

Studiile asupra carcinogenicităţii utilizând efavirenz au demonstrat o incidenţă crescută a tumorilor hepatice şi pulmonare la femelele de şoarece, dar nu şi la masculi. Mecanismul formării tumorale şi relevanţa posibilă pentru om nu sunt cunoscute. Studiile asupra carcinogenicităţii utilizând efavirenz la masculii de şoarece, masculii şi femelele de şobolan au fost negative. Cu toate că nu este cunoscut potenţialul carcinogen la om, aceste date sugerează că beneficiul clinic al efavirenzului depăşeşte riscul potenţial carcinogen la om.

Fumaratul de tenofovir disoproxil nu a demonstrat potenţial carcinogenic într-un studiu de carcinogenitate pe termen lung efectuat la şobolani. Un studiu de carcinogenitate pe termen lung efectuat la şoareci, cu administrare orală, a evidenţiat o incidenţă scăzută a tumorilor duodenale, considerate ca posibil asociate cu concentraţiile locale ridicate în tractul gastrointestinal la o doză de 600 mg/kg şi zi. În timp ce mecanismul de formare a tumorilor nu este sigur, este puţin probabil ca aceste constatări să fie relevante la om.

Emtricitabina nu a demonstrat niciun potenţial carcinogenic în studiile pe termen lung efectuate la şobolani şi şoareci.

Efavirenz şi emtricitabina au avut rezultate negative în testele convenţionale privind genotoxicitatea. Fumaratul de tenofovir disoproxil a avut rezultat pozitiv în două din trei studii de genotoxicitate in vitro, dar negativ în analiza in vivo pe micronuclei. Asocierea de emtricitabinăşi fumarat de tenofovir disoproxil a avut rezultat pozitiv în analiza in vitro a limfomului la şoareci, cu rezultate comparabile cu cele obţinute pentru fumaratul de tenofovir disoproxil administrat singur. Asocierea de emtricitabinăşi fumarat de tenofovir disoproxil a fost negativă în analiza mutaţiei bacteriene inverse (Testul Ames).

La maimuţe cynomolgus la care s-a administrat efavirenz timp de ≥ 1 an în doze care au realizat valori medii ale ASC de aproximativ 2 ori mai mari decât cele observate pentru dozele recomandate la om, a fost observată hiperplazie biliară. Aceasta s-a oprit din evoluţie la întreruperea tratamentului. La şobolani s-a observat fibroză biliară. La anumite maimuţe care au primit efavirenz timp de ≥ 1 an, în doze care au generat valori ale ASC de 4 până la 13 ori mai mari decât cele la om la doze recomandate au fost observate convulsii discontinue (vezi pct. 4.4 şi 4.8).

Studiile preclinice cu fumarat de tenofovir disoproxil, efectuate la şobolani, câini şi maimuţe, au evidenţiat efecte asupra ţesutului osos, precum şi o scădere a concentraţiei plasmatice de fosfat. Toxicitatea la nivelul oaselor a fost diagnosticată ca osteomalacie (la maimuţe) şi scăderea densităţii minerale osoase (la şobolani şi câini). Datele obţinute din studiile efectuate la şobolani şi maimuţe au indicat că există o reducere, determinată de medicament, a absorbţiei intestinale a fosfatului, cu o potenţială reducere secundară a densităţii minerale osoase. Mecanismele care determină apariţia acestor toxicităţi nu sunt complet elucidate.

Un studiu la câini cu durata de o lună în care s-a administrat emtricitabinăşi fumarat de tenofovir disoproxil în asociere, nu a constatat nicio exacerbare a efectelor toxicologice în comparaţie cu administrarea separată a acestor componente.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Nucleul comprimatului:

Croscarmeloză sodică Hidroxipropilceluloză Stearat de magneziu Celuloză microcristalină Laurilsulfat de sodiu

Film:

Oxid negru de fer Oxid roşu de fer Macrogol 3350 Polivinil alcool Talc Dioxid de titan

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umidiate. A se ţine flaconul bine închis.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Flacon din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD) prevăzut cu un sistem de închidere din polipropilenă securizat pentru copii, care conţine 30 comprimate filmate şi un gel desicant de siliciu.

Sunt disponibile următoarele mărimi de ambalaj: cutii cu 1 flacon cu 30 comprimate filmate şi cutii cu 3 flacoane, fiecare flacon cu 30 comprimate filmate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Bristol-Myers Squibb and Gilead Sciences Limited IDA Business & Technology Park Carrigtohill Co. Cork Irlanda

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/07/430/001 EU/1/07/430/002

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

13 Decembrie 2007

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului (EMA) http://www.ema.europa.eu/.

ANEXA II

A. DEŢINĂTORII AUTORIZAŢIEI DE FABRICAŢIE RESPONSABILI PENTRU ELIBERAREA SERIEI

B. CONDIŢIILE EMITERII AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

A. DEŢINĂTORII AUTORIZAŢIEI DE FABRICAŢIE RESPONSABILI PENTRU ELIBERAREA SERIEI

Numele şi adresa producătorilor responsabili pentru eliberarea seriei

Gilead Sciences Limited Unit 13 Stillorgan Industrial Park Blackrock Co. Dublin Irlanda

Gilead Sciences Limited IDA Business & Technology Park Carrigtohill Co. Cork Irlanda

Prospectul tipărit al medicamentului trebuie să menţioneze numele şi adresa producǎtorului responsabil pentru eliberarea seriei respective.

B. CONDIŢIILE EMITERII AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

• CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA IMPUSE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Medicament cu eliberare pe bază de prescripţie medicală restrictivă (Vezi Anexa I: Rezumatul caracteristicilor produsului, pct. 4.2).

• CONDIŢII SAU RESTRICŢII CU PRIVIRE LA SIGURANŢA ŞI EFICACITATEA UTILIZĂRII MEDICAMENTULUI

Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă (DAPP) trebuie să se asigure că activităţile suplimentare de reducere la minimum a riscului, referitoare la preocupările pentru siguranţa la nivel renal legată de administrarea fumaratului de tenofovir disoproxil, una dintre substanţele active conţinute în Atripla, au fost implementate pentru această combinaţie fixă la fel ca pentru toate medicamentele conţinând fumarat de tenofovir disoproxil.

• ALTE CONDIŢII

Sistemul de farmacovigilenţă

DAPP trebuie să se asigure că sistemul de farmacovigilenţă, aşa cum este descris în versiunea 2.0 (28/02/2008) şi inclus în variaţia de tip II (EMEA/H/C/000797/II/0003) existăşi funcţionează înainte ca medicamentul să fie pus pe piaţă şi atât timp cât medicamentul rămâne în uz.

Planul de management al riscului

DAPP se obligă să realizeze studii şi activităţi suplimentare de farmacovigilenţă descrise în Planul de farmacovigilenţă, aşa cum s-au stabilit în versiunea 3 (Februarie 2008) a Planului de management al riscului (PMR) prezentată cu primul RPAS şi orice actualizări ulterioare ale PMR, stabilite de către CHMP.

Conform recomandărilor CHMP cu privire la Sistemele de management al riscului pentru medicamentele de uz uman, un PMR actualizat trebuie depus în acelaşi timp cu următorul Raport periodic actualizat referitor la siguranţă (RPAS).

În plus, un PMR actualizat trebuie depus

Când sunt disponibile informaţii noi care ar putea avea impact asupra Specificaţiei actuale privind siguranţa, Planului de farmacovigilenţă sau activităţilor de reducere la minimum a riscului

În interval de 60 zile de la atingerea unui obiectiv important (de farmacovigilenţă sau de reducere la minimum a riscului)

La solicitarea Agenţiei Europene a Medicamentului

ANEXA III
ETICHETAREA ŞI PROSPECTUL

A. ETICHETAREA

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR ŞI PE AMBALAJUL PRIMAR

ETICHETA FLACONULUI ŞI CUTIEI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Atripla 600 mg/200 mg/245 mg comprimate filmate efavirenz, emtricitabinăşi tenofovir disoproxil

2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE

Fiecare comprimat filmat conţine efavirenz 600 mg, emtricitabină 200 mg şi tenofovir disoproxil 245 mg (sub formă de fumarat).

3. LISTA EXCIPIENŢILOR

Conţine sodiu. Vezi prospectul pentru informaţii suplimentare.

4. FORMA FARMACEUTICĂŞI CONŢINUTUL

30 comprimate filmate

3 x 30 comprimate filmate

5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE

A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală.

6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.

ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E)

DATA DE EXPIRARE

EXP

9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate. A se ţine flaconul bine închis.

PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL

NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Bristol-Myers Squibb and Gilead Sciences Limited IDA Business & Technology Park Carrigtohill Co. Cork Irlanda

12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/07/430/001 30 comprimate filmate EU/1/07/430/002 3 x 30 comprimate filmate

13. SERIA DE FABRICAŢIE

Lot

14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE

Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală.

INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE

INFORMAŢII ÎN BRAILLE

Atripla

[numai pe ambalajul secundar]

B. PROSPECTUL

PROSPECT: INFORMAŢII PENTRU UTILIZATOR

Atripla 600 mg/200 mg/245 mg comprimate filmate

efavirenz, emtricitabinăşi tenofovir disoproxil

Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să utilizaţi acest medicament.

 Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acest medicament a fost prescris pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleaşi simptome cu ale dumneavoastră.  Dacă vreuna dintre reacţiile adverse devine gravă sau dacă observaţi orice reacţie adversă nemenţionată în acest prospect, rugăm să-i spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului.

În acest prospect găsiţi:

1.      Ce este Atripla şi pentru ce se utilizează

2.      Înainte să utilizaţi Atripla

3.      Cumsă utilizaţi Atripla

4.      Reacţii adverse posibile

5.      Cum se păstrează Atripla

6.      Informaţii suplimentare

1. CE ESTE ATRIPLA ŞI PENTRU CE SE UTILIZEAZĂ

Atripla conţine trei substanţe active care sunt utilizate în tratamentul infecţiei cu virusul imunodeficienţei umane (HIV):

- Efavirenz este un inhibitor non-nucleozidic de reverstranscriptază (INNRT)

- Emtricitabina este un inhibitor nucleozidic de reverstranscriptază (INRT)

- Tenofovirul este un inhibitor nucleotidic de reverstranscriptază (INtRT)

Fiecare dintre aceste substanţe active, cunoscute de asemenea ca medicamente antiretrovirale, acţionează prin împiedicarea activităţii unei enzime (reverstranscriptaza), care este esenţială pentru ca virusul să se multiplice.

Atripla este un tratament pentru infecţia cu Virusul Imunodeficienţei Umane (HIV) la adulţi cu vârsta de 18 ani şi peste, care au fost trataţi anterior cu alte medicamente antiretrovirale şi la care infecţia cu HIV-1 este sub control de cel puţin trei luni. Pacienţii nu trebuie să fi prezentat eşec la un tratament anterior pentru infecţia cu HIV.

2. ÎNAINTE SĂ UTILIZAŢI ATRIPLA

Nu utilizaţi Atripla

dacă sunteţi alergic (hipersensibil) la efavirenz, emtricitabină, tenofovir, fumarat de tenofovir disoproxil, sau la oricare dintre celelalte componente ale Atripla menţionate la sfârşitul acestui prospect.

- dacă aveţi o afecţiune hepatică severă.

- dacă sunteţi în tratament cu oricare dintre următoarele medicamente:

- astemizol sau terfenadină (utilizate pentru a trata febra fânului sau alte alergii)

- bepridil (utilizat pentru a trata afecţiuni cardiace)

- cisapridă (utilizată pentru a trata senzaţia de arsură în capul pieptului)

- alcaloizi de ergot (de exemplu, ergotamină, dihidroergotamină, ergonovinăşi metilergonovină) (utilizate pentru a trata migrenele şi dureri de cap pulsante)

- midazolam sau triazolam (utilizate pentru a vă ajuta să dormiţi)

- pimozidă (utilizată pentru a trata unele tulburări mentale)

- sunătoare (Hypericum perforatum) (un remediu vegetal utilizat pentru depresie şi anxietate)

- voriconazol (utilizat pentru a trata infecţiile fungice)

Dacă utilizaţi oricare dintre aceste medicamente, contactaţi imediat medicul dumneavoastră.

Utilizarea acestor medicamente împreună cu Atripla poate determina reacţii adverse severe sau care pun în pericol viaţa, sau pot influenţa acţiunea eficientă a acestor medicamente.

Aveţi grijă deosebită când utilizaţi Atripla

- Atripla nu este indicat la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani. Utilizarea Atripla la copii şi adolescenţi nu a fost studiată.

- Puteţi transmite în continuare HIV în timpul utilizării acestui medicament, astfel încât este important să luaţi precauţii pentru a evita transmiterea infecţiei la alte persoane prin contact sexual sau transfer de sânge. Acest medicament nu vindecă infecţia cu HIV. În timpul utilizării Atripla puteţi continua să faceţi infecţii sau alte boli asociate infecţiei cu HIV.

- În timpul tratamentului cu Atripla trebuie să rămâneţi sub supravegherea medicului dumneavoastră.

- Informaţi medicul dumneavoastră:

- dacă utilizaţi alte medicamente care conţin efavirenz, emtricitabină, tenofovir disoproxil, lamivudină sau adefovir dipivoxil. Atripla nu trebuie utilizat cu niciunul dintre aceste medicamente.

- dacă suferiţi sau aţi suferit de afecţiuni renale sau dacă analizele au indicat că aveţi probleme cu rinichii. Nu este recomandată utilizarea Atripla dacă aveţi o afecţiune renală moderată până la severă.

Atripla poate afecta rinichii. Înainte de începerea tratamentului, medicul poate solicita analize de sânge pentru evaluarea funcţiei rinichilor. Medicul dumneavoastră poate solicita, de asemenea, analize de sânge pe durata tratamentului pentru a monitoriza rinichii.

Atripla nu se administrează de obicei cu alte medicamente care pot afecta rinichii (vezi Utilizarea altor medicamente). Dacă acest lucru nu se poate evita, medicul va monitoriza funcţia rinichilor o dată pe săptămână.

- dacă aţi suferit de o boală mentală în antecedente, inclusiv depresie, sau abuz de droguri sau alcool etilic. Informaţi imediat medicul dumneavoastră dacă simţiţi deprimat, aveţi gânduri de suicid sau aveţi gânduri ciudate (vezi punctul 4, Reacţii adverse posibile).

- dacă aţi prezentat convulsii în antecedente (crize sau accese) sau dacă sunteţi în tratament cu anticonvulsivante cum sunt carbamazepină, fenobarbital şi fenitoină. Dacă utilizaţi oricare dintre aceste medicamente, s-ar putea ca medicul dumneavoastră să considere necesară verificarea concentraţiei medicamentului anticonvulsivant în sânge pentru a se asigura că aceasta nu este modificată în timpul utilizării Atripla. Medicul dumneavoastră poate recomanda utilizarea unui alt anticonvulsivant.

- dacă aţi suferit de o boală hepatică în antecedente, inclusiv hepatită cronică activă. Pacienţii cu boli de ficat, inclusiv hepatită B sau C cronică, care urmează tratament antiretroviral combinat, prezintă un risc mai mare de afecţiuni hepatice severe şi care pot pune viaţa în pericol. S-ar putea ca medicul dumneavoastră să vă efectueze analize de sânge pentru a verifica cât de bine funcţionează ficatul dumneavoastră sau să vă schimbe tratamentul cu un alt medicament. Nu utilizaţi Atripla dacă aveţi o afecţiune hepatică severă (vezi anterior la punctul 2, Nu utilizaţi Atripla).

Dacă aveţi hepatită B, medicul dumneavoastră va lua în considerare cu atenţie cel mai bun regim medicamentos pentru dumneavoastră. Tenofovir disoproxil şi emtricitabina, două dintre substanţele active din Atripla, indică o anumită activitate împotriva virusului de hepatită B, deşi emtricitabina nu este aprobată pentru tratarea infecţiei de hepatită B. Simptomele de hepatită se pot agrava la întreruperea tratamentului cu Atripla. S-ar putea ca ulterior medicul dumneavoastră să vă efectueze analize de sânge la intervale regulate de timp pentru a verifica cât de bine funcţionează ficatul dumneavoastră (vezi punctul 3, Dacă încetaţi să utilizaţi Atripla).

- Indiferent de antecedente privind bolile hepatice, medicul dumneavoastră va efectua periodic analize de sânge pentru a verifica cum funcţionează ficatul dumneavoastră.

- dacă sunteţi diabetic, supraponderal sau aveţi valori crescute ale colesterolului. Tratamentele antiretrovirale combinate (inclusiv Atripla) pot creşte valorile glicemiei, valorile lipidelor în sânge (hiperlipemie), pot determina modificări ale ţesutului adipos din organism şi rezistenţă la insulină (vezi punctul 4, Reacţii adverse posibile).

- dacă aveţi vârsta peste 65 ani. Un număr insuficient de pacienţi cu vârsta peste 65 ani a fost studiat. Dacă aveţi vârsta peste 65 ani şi vi se prescrie Atripla, medicul dumneavoastră vă va monitoriza cu atenţie.

- După ce aţi început să utilizaţi Atripla, fiţi atent la:

- semne posibile de acidoză lactică. Unele medicamente pentru HIV, inclusiv Atripla, care conţin analogi nucleozidici, pot provoca acidoza lactică (exces de acid lactic în sângele dumneavoastră) împreună cu mărirea în volum a ficatului. Apariţia acidozei lactice poate fi indicată de simptome cum sunt respiraţia rapidăşi profundă, starea de somnolenţă şi simptome cum ar fi starea de rău (greaţă), vărsăturile şi durerile de stomac. Această reacţie adversă rară, dar gravă, poate fi ocazional letală. Acidoza lactică apare mai des la femei, în special dacă acestea sunt supraponderale şi la persoanele cu afecţiuni hepatice. În timpul tratamentului cu Atripla, medicul dumneavoastră va monitoriza cu atenţie pentru orice semne care pot indica apariţia acidozei lactice. Dacă observaţi orice simptome de acidoză lactică, rugăm să informaţi imediat medicul dumneavoastră.

- semne de ameţeală, dificultăţi în a adormi, stare de somnolenţă, dificultăţi de concentrare sau vise anormale. Aceste reacţii adverse pot apărea în primele 1-2 zile ale tratamentului şi dispar de obicei după primele 2 până la 4 săptămâni.

- orice semne de erupţii trecătoare pe piele. Erupţiile pe piele pot fi determinate de utilizarea Atripla. Dacă observaţi orice semne ale unei erupţii cutanate severe cu apariţia veziculelor sau febrei, opriţi administrarea de Atripla şi informaţi imediat medicul dumneavoastră. Dacă aţi avut o erupţie pe piele în timpul utilizării altui INNRT, puteţi prezenta un risc mai mare de apriţie a erupţiilor cutanate la administrarea Atripla.

- orice semne de inflamaţie sau infecţie. La unii pacienţi cu infecţie HIV avansată (SIDA) şi infecţie oportunistă în antecedente, la scurt timp după iniţierea tratamentului anti-HIV pot apărea semne şi simptome de inflamaţie din infecţii anterioare. Se presupune că aceste simptome se datorează unei îmbunătăţiri a răspunsului imun individual, ce permite organismului să lupte împotriva infecţiilor ce puteau fi prezente fără simptome evidente. Dacă observaţi orice simptome de infecţie, rugăm să informaţi imediat medicul dumneavoastră.

- afecţiuni osoase. Unii dintre pacienţii care au primit terapie antiretrovirală combinată pot prezenta o afecţiune osoasă numită osteonecroză (moartea ţesutului osos provocată de pierderea vascularizaţiei la nivelul osului). Durata terapiei antiretrovirale combinate, folosirea corticosteroizilor, consumul de alcool etilic, imunosupresia severă, indicele de masă corporală crescut, pot fi unii dintre multipli factori de risc pentru apariţia acestei afecţiuni. Semnele de osteonecroză sunt rigiditate articulară, dureri articulare (în special a şoldului, a genunchiului şi a umărului) şi dificultate la mişcare. Dacă observaţi apariţia oricărui simptom din cele menţionate, rugăm să îl informaţi pe medicul dumneavoastră.

De asemenea, la pacienţii care prezintă deteriorări ale celulelor tubulare ale rinichilor, pot apărea probleme osoase (determinând uneori apariţia fracturilor) (vezi pct. 4, Reacţii adverse posibile).

Utilizarea altor medicamente

Nu trebuie să utilzaţi Atripla împreună cu unele medicamente. Acestea sunt enumerate sub Nu utilizaţi Atripla, la începutul punctului 2. Ele includ câteva medicamente frecvente şi câteva remedii din plante (inclusiv sunătoare) care pot determina interacţiuni importante.

Spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luaţi sau aţi luat recent orice alte medicamente. Acestea includ medicamente eliberate fără prescripţie medicalăşi remedii din plante.

De asemenea, nu trebuie să utilizaţi Atripla cu niciun alt medicament care conţine efavirenz, emtricitabină, tenofovir disoproxil, lamivudină sau adefovir dipivoxil.

Informaţi medicul dumneavoastră dacă luaţi alte medicamente, care pot afecta rinichii. Câteva
exemple includ:
-aminoglicozide, vancomicină (medicamente pentru infecţii bacteriene)
-foscarnet, ganciclovir, cidofovir (medicamente pentru infecţii virale)
-amfotericină B, pentamidină (medicamente pentru infecţii fungice)
-interleukină-2 (pentru tratarea cancerului)

Atripla poate interacţiona cu alte medicamente. În consecinţă, pot fi afectate cantităţile de Atripla sau a altor medicamente în sângele dumneavoastră. Aceasta poate influenţa acţiunea medicamentelor sau poate determina agravarea reacţiilor adverse. În unele cazuri, s-ar putea ca medicul dumneavoastră să considere necesară ajustarea dozei sau verificarea nivelurilor din sânge. Este important să informaţi medicul dumneavoastră dacă utilizaţi oricare dintre următoarele:

- Medicamente care conţin didanozină (pentru infecţia cu HIV): utilizarea Atripla în asociere cu alte medicamente antivirale care conţin didanozină poate determina creşterea concentraţiei de didanozină din sânge şi scăderea numărul de celule CD4. În cazul administrării concomitente de medicamente care conţin fumarat de tenofovir disoproxil şi didanozină, a fost observată, rar, apariţia unei inflamaţii a pancreasului şi a acidozei lactice (exces de acid lactic în sânge), care a determinat uneori decesul. Medicul dumneavoastră va evalua cu atenţie necesitatea de a vă trata cu o asociere de tenofovir şi didanozină.

- Alte medicamente utilizate pentru infecţia cu HIV: următorii inhibitori de protează: darunavir, indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, sau atazanavir sau saquinavir potenţate de ritonavir. S-ar putea ca medicul dumneavoastră să considere necesară administrarea unui medicament alternativ sau modificarea dozei inhibitorilor de protează. De asemenea, spuneţi medicului dumneavoastră dacă luaţi maraviroc.

- Medicamente utilizate pentru a scădea concentraţia grăsimilor în sânge (numite şi statine): atorvastatină, pravastatină, simvastatină. Atripla poate scădea cantitatea de statine din sângele dumneavoastră. Medicul dumneavoastră va verifica valorile colesterolului şi, dacă este necesar, va lua în considerare modificarea dozei de statină.

- Medicamente utilizate pentru a trata convulsiile/accesele convulsive (anticonvulsivante): carbamazepină, fenitoină, fenobarbital. Atripla poate scădea cantitatea de anticonvulsivant din sângele dumneavoastră. Carbamazepina poate reduce cantitatea de efavirenz, unul dintre componenţii Atripla, din sângele dumneavoastră. S-ar putea ca medicul dumneavoastră să considere necesară administrarea unui alt medicament anticonvulsivant.

- Medicamente utilizate pentru a trata infecţiile bacteriene, inclusiv tuberculoza şi mycobacterium avium complex asociat cu SIDA: claritromicină, rifabutină, rifampicină. S-ar putea ca medicul dumneavoastră să considere necesară modificarea dozei sau administrarea unui alt antibiotic. În plus, medicul dumneavoastră poate considera necesară administrarea unei doze suplimentare de efavirenz pentru a trata infecţia cu HIV.

- Medicamente utilizate pentru a trata infecţiile fungice (antifungice): itraconazol sau posaconazol. Atripla poate scădea cantitatea de itraconazol sau posaconazol.din sângele dumneavoastră. Medicul dumneavoastră poate considera necesară administrarea unui alt medicament antifungic.

- Contraceptive hormonale precum anticoncepţionalele orale, un contraceptiv injectabil (de exemplu Depo-Provera), sau un implant contraceptiv (de exemplu Implanon): trebuie să utilizaţi, de asemenea, o metodă de contracepţie mecanică sigură (vezi Sarcina şi alăptarea). Atripla poate determina reducerea eficacitătii contraceptivelor hormonale. Au apărut sarcini la femeile cărora li se administra efavirenz, o componentă a Atriplei, în timp ce utilizau un implant contraceptiv, deşi nu a fost stabilit dacă tratamentul cu efavirenz a determinat ineficienţa contraceptiv.

- Metadonă, un medicament utilizat pentru a trata dependenţa de opiacee, deoarece medicul dumneavoastră poate considera necesară modificarea dozei de metadonă.

- Sertralină, un medicament utilizat pentru a trata depresia, deoarece medicul dumneavoastră poate considera necesară modificarea dozei de sertralină.

- Diltiazem sau medicamente similare (numite blocante ale canalelor de calciu): când începeţi să utilizaţi Atripla, poate fi nevoie ca medicul dumneavoastră să ajusteze doza de blocante ale canalelor de calciu.

- Medicamente utilizate pentru a preveni respingerea organelor transplantate (denumite şi imunosupresoare), precum ciclosporina, sirolimus sau tacrolimus. Când începeţi sau întrerupeţi administrarea de Atripla, medicul dumneavoastră va monitoriza cu atenţie concentraţiile plasmatice de imunosupresor şi este posibil să fie necesar să-i ajusteze doza.

- Warfarina (un medicament utilizat pentru a reduce coagularea sângelui): este posibil să fie necesar ca medicul dumneavoastră să vă ajusteze doza de warfarină.

Sarcina şi alăptarea

Femeile nu trebuie să rămână gravide în timpul tratamentului cu Atripla şi timp de 12 săptămâni după acesta. Medicul dumneavoastră poate recomanda efectuarea unui test de sarcină pentru a se asigura că nu sunteţi gravidă înainte de iniţierea tratamentului cu Atripla.

Dacă puteţi rămâne gravidă în timpul administrării Atripla, trebuie să folosiţi o metodă sigură de contracepţie mecanică (de exemplu un prezervativ) împreună cu alte metode contraceptive incluzând contracepţia orală (comprimat contraceptiv) sau alte contraceptive hormonale (de exemplu implanturi, injecţii). Efavirenz, unul dintre componenţii activi ai Atripla, poate să rămână în sângele dumneavoastră pentru o perioadă de timp după ce tratamentul este oprit. De aceea, trebuie să continuaţi să folosiţi măsuri contraceptive, ca cele de mai sus, pentru 12 săptămâni după încetarea utilizării Atripla.

Informaţi imediat medicul dumneavoastră dacă sunteţi sau intenţionaţi să rămâneţi gravidă. Dacă sunteţi gravidă trebuie să luaţi Atripla doar dacă dumneavoastrăşi medicul dumneavoastră decideţi că este absolut necesar.

La feţii animalelor şi la nou-născuţii femeilor tratate cu efavirenz în timpul sarcinii s-au observat defecte congenitale severe. Dacă aţi luat Atripla în timpul sarcinii, medicul dumneavoastră poate solicita efectuarea regulată de analize de sânge şi alte teste diagnostice pentru monitorizarea dezvoltării copilului dumneavoastră.

Adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului pentru recomandări înainte de a lua orice medicament.

Nu alăptaţi în timpul tratamentului cu Atripla. Atât HIV cât şi componentele Atripla pot trece în laptele matern şi pot determina afectarea severă a copilului dumneavoastră.

Conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor

Atripla poate determina ameţeli, dificultăţi de concentrare şi somnolenţă. Dacă apar astfel de simptome, nu conduceţi vehicule şi nu folosiţi utilaje.

Informaţii importante privind unele componente ale Atripla

Acest medicament conţine 1 mmol (23,6 mg) sodiu pe comprimat care trebuie luat în considerare dacă se urmează o dietă cu restricţie de sodiu.

3. CUM SĂ UTILIZAŢI ATRIPLA

Utilizaţi întotdeauna Atripla exact aşa cum v-a spus medicul dumneavoastră. Trebuie să discutaţi cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul dacă nu sunteţi sigur.

Doza uzuală pentru adulţi este de un comprimat administrat în fiecare zi pe cale orală. Atripla trebuie administrat în condiţii de repaus alimentar (definit de obicei cu 1 oră înainte de masă sau 2 ore după masă). Înghiţiţi Atripla întreg cu apă.

Atripla trebuie administrat în fiecare zi.

Este de preferat să utilizaţi Atripla seara la culcare. Aceasta poate face unele reacţii adverse mai puţin deranjante (de exemplu ameţeli, somnolenţă).

Dacă medicul decide să întrerupă administrarea uneia dintre componentele din Atripla, este posibil să vi se administreze efavirenz, emtricitabinăşi/sau tenofovir disoproxil separat sau cu alte medicamente pentru tratamentul infecţiei cu HIV.

Dacă utilizaţi mai mult decât trebuie din Atripla

Dacă luaţi din greşeală prea multe comprimate de Atripla, luaţi legătura cu medicul dumneavoastră sau cu cel mai apropiat serviciu de urgenţă pentru recomandări. Ţineţi la îndemână flaconul cu comprimate pentru a descrie cu uşurinţă ce medicament aţi luat.

Dacă uitaţi să utilizaţi Atripla

Este important să nu uitaţi să luaţi nicio doză de Atripla.

Dacă totuşi uitaţi să luaţi o doză de Atripla, luaţi-o cât de repede posibil şi apoi luaţi următoarea doză la ora obişnuită.

Dacă este aproape timpul (mai puţin de 12 ore) pentru doza următoare, nu mai luaţi doza pe care aţi uitat-o. Aşteptaţi şi luaţi doza următoare la ora obişnuită. Nu luaţi o doză dublă pentru a compensa comprimatul uitat.

Dacă prezentaţi vărsături imediat după ce aţi luat comprimatul (Atripla), trebuie să luaţi un alt comprimat. Nu aşteptaţi până la doza următoare.

Dacă încetaţi să utilizaţi Atripla

Nu opriţi administrarea de Atripla fără să discutaţi cu medicul dumneavoastră. Încetarea tratamentului cu Atripla poate afecta în mod grav răspunsul dumneavoastră la viitorul tratament. Dacă tratamentul cu Atripla este oprit, discutaţi cu medicul dumneavoastră înainte de a reîncepe să luaţi comprimatele de Atripla. Dacă aveţi probleme sau este necesară ajustarea dozei, medicul dumneavoastră poate cosidera necesară administrarea separată a componentelor de Atripla.

Când comprimatele Atripla sunt pe terminate, prezentaţi-vă la medicul dumneavoastră sau la farmacist pentru o nouă prescripţie. Acest lucru este foarte important pentru că, în cazul întreruperii tratamentului chiar şi pentru scurt timp, cantitatea de virus poate să înceapă să crească. Virusul ar putea să devină mai dificil de tratat.

Dacă aveţi infecţie cu HIV şi hepatită B, este deosebit de important să nu încetaţi tratamentul cu Atripla fără să fi discutat mai întâi cu medicul. Unii pacienţi au avut analize de sânge sau simptome care indicau agravarea hepatitei după încetarea tratamentului cu emtricitabină sau fumarat de tenofovir disoproxil (două dintre cele trei componente ale Atripla). Dacă tratamentul cu Atripla este oprit, este posibil ca medicul să vă recomande reluarea tratamentului pentru hepatita B. Este posibil să fie nevoie să faceţi analize de sânge pentru a verifica cum funcţionează ficatul dumneavoastră timp de 4 luni după încetarea tratamentului. La pacienţii cu afecţiune hepatică avansată sau ciroză, nu este recomandată întreruperea tratamentului deoarece aceasta ar putea duce la agravarea hepatitei, ceea ce poate pune în pericol viaţa.

Informaţi imediat medicul dumneavoastră, în cazul în care observaţi simptome noi sau neobişnuite după încetarea tratamentului, în particular simptome pe care le consideraţi a fi datorate hepatitei B.

Dacă aveţi orice întrebări suplimentare cu privire la acest produs, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului.

4. REACŢII ADVERSE POSIBILE

Ca toate medicamentele, Atripla poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. La tratarea infecţiei cu HIV, nu este întotdeauna posibil să spunem dacă unele dintre reacţiile adverse sunt determinate de Atripla sau de alte medicamente pe care le utilizaţi în acelaşi timp sau de însăşi infecţia cu HIV. Informaţi medicul dumneavoastră dacă observaţi oricare dintre următoarele reacţii adverse:

Reacţii adverse foarte frecvente

(Acestea pot afecta mai mult de 1 din 10 pacienţi)

- ameţeli, dureri de cap, diaree, senzaţie de rău (greaţă), vărsături

- erupţii cutanate (inclusiv pete roşii, însoţite uneori de băşici şi umflarea pielii), care pot fi reacţii alergice

- senzaţie de slăbiciune

Analizele pot de asemenea indica:

- scăderi ale valorilor fosfatului în sânge

- valori crescute ale creatinkinazei în sânge care pot determina dureri şi slăbiciune musculare

Reacţii adverse frecvente

(Acestea pot afecta 1 până la 10 din 100 pacienţi)

- modificarea culorii pielii, inclusiv apariţia unor pete de culoare închisă, adesea începând cu mâinile şi tălpile picioarelor

- dureri, dureri de stomac

- tulburări de somn, vise neobişnuite, dificultăţi de concentrare, somnolenţă

- senzaţie de îngrijorare sau depresie

- probleme de digestie, ducând la disconfort după masă, balonare, gaze (meteorism)

-pierderea poftei de mâncare -oboseală

- mâncărime

- tulburări de echilibru şi de coordonare

- reacţii alergice

Analizele pot de asemenea indica:

- număr scăzut al globulelor albe din sânge (scăderea numărului de globule albe din sânge vă poate face mai vulnerabil la infecţii)

- valori crescute ale acizilor graşi (trigliceride), bilirubinei sau zahărului din sânge

- probleme ale ficatului şi pancreasului

Reacţii adverse mai puţin frecvente

(Acestea pot afecta 1 până la 10 din 1000 pacienţi)

- comportament agresiv, gânduri de suicid, gânduri ciudate, paranoia, imposibilitatea de a gândi clar, afectarea dispoziţiei, vederea sau auzirea unor lucruri care nu sunt de fapt acolo (halucinaţii), tentative de suicid, tulburări de personalitate (psihoză)

- uitare, confuzie, crize (convulsii), discurs incoerent, tremor (tremurături)

- vedere înceţoşată

- senzaţie de învârtire sau răsturnare (vertij), fluierături, şuierături şi alte zgomote persistente la nivelul urechilor

- senzaţie de gură uscată

- reacţii alergice (de hipersensibilitate) care pot determina reacţii cutanate severe (sindrom Stevens-Johnson, eritem multiform, vezi punctul 2)

- bufeuri

- îngălbenirea pielii sau a ochilor, mâncărimi, sau dureri în abdomen (burtă), determinate de inflamarea ficatului

- dureri de abdomen (burtă), determinate de inflamarea pancreasului

- creşterea poftei de mâncare

- creşterea sânilor la bărbaţi

- anemie (număr scăzut de celule roşii în sânge)

- libido scăzut

-frisoane -distrugerea muşchilor, dureri sau slăbiciune musculară -tumefierea feţei, a buzelor, limbii sau gâtului

Analizele pot de asemenea indica:

- scăderea valorilor de potasiu din sânge

- creşterea valorilor de creatinină din sânge

- proteine în urină

Reacţii adverse rare

(Acestea pot afecta 1 până la 10 din 10.000 de pacienţi)

-Acidoza lactică (exces de acid lactic în sânge) este o reacţie adversă gravă care poate pune viaţa în pericol. Următoarele reacţii adverse pot fi semne de acidoză lactică:

- respiraţie rapidăşi profundă

- stare de oboseală

- senzaţie de rău (greaţă), vărsături şi dureri de stomac.

Dacă credeţi că este posibil să aveţi acidoză lactică, luaţi imediat legătura cu medicul dumneavoastră.

- dureri de spate cauzate de probleme ale rinichilor, inclusiv insuficienţă renală. Medicul dumneavoastră poate efectua analize de sânge pentru a vedea dacă rinichii dumneavoastră funcţionează corespunzător,

- depozite de ţesut gras la nivelul ficatului

- insuficienţă hepatică, în unele cazuri conducând la deces sau transplant de ficat. Majoritatea cazurilor au apărut la pacienţii care aveau deja o boală de ficat, dar au existat câteva raportări la pacienţi fără nicio afecţiune hepatică anterioară.

- erupţii pruriginoase pe piele determinate de o reacţie la lumina soarelui

- inflamarea rinichilor, eliminare crescută de urinăşi senzaţie de sete

- subţierea oaselor (cu apariţia durerilor osoase şi ducând uneori la fracturi)

Analizele pot de asemenea indica:

- deteriorări ale celulelor tubulare renale

Reacţiile adversepsihice, suplimentare celor prezentate anterior, includ halucinatii (convingeri eronate), nevroză. Unii pacienţi s-au sinucis. Aceste probleme par a fi mai frecvente la cei cu boală mintală în antecedente. Dacă prezentaţi aceste simptome, informaţi întotdeauna imediat medicul dumneavoastră.

Distrugerea muşchilor, subţierea oaselor (cu apariţia durerilor osoase şi ducând uneori la fracturi), dureri musculare, slăbiciune muscularăşi scăderea cantităţii de potasiu sau fosfat din sânge pot apărea din cauza deteriorării celulelor tubulare renale.

Alte reacţii adverse posibile

Reacţii adverse la nivelul ficatului: dacă sunteţi infectat concomitent şi cu virusul hepatitei B puteţi manifesta o înrăutăţire a simptomelor de hepatită după întreruperea tratamentului (vezi pct 3).

Tratamentul antiretroviral combinat (cum este tratamentul cu Atripla) poate determina modificări ale formei corpului, datorită modificărilor în distribuirea ţesutul adipos din corp. Puteţi pierde ţesut adipos la nivelul picioarelor, braţelor şi feţei; puteţi acumula ţesut adipos la nivelul abdomenului (burţii) şi organelor interne; mărirea sânilor şi acumulare de ţesut adipos la nivelul cefei („ceafă de bizon”). Până în prezent, nu se cunosc cauza şi efectele pe termen lung produse de aceste modificări.

Tratamentul antiretroviral combinat poate determina, de asemenea, valori crescute ale grăsimilor din sânge (hiperlipidemie) şi rezistenţă la insulină. Medicul dumneavoastră va cere efectuarea de analize pentru verificarea acestor modificări.

Dacă vreuna dintre reacţiile adverse devine gravă, sau dacă observaţi orice reacţie adversă nemenţionată în acest prospect, rugăm să spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului.

5. CUM SE PĂSTREAZĂ ATRIPLA

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.

Nu utilizaţi Atripla după data de expirare înscrisă pe eticheta flaconului şi pe cutie după {EXP}. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate. A se ţine flaconul bine închis.

Medicamentele nu trebuie aruncate pe calea apei menajere sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum să eliminaţi medicamentele care nu vă mai sunt necesare. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului.

6. INFORMAŢII SUPLIMENTARE

Ce conţine Atripla

- Substanţele active sunt efavirenz, emtricitabinăşi tenofovir disoproxil. Fiecare comprimat filmat de Atripla conţine efavirenz 600 mg, emtricitabină 200 mg şi tenofovir disoproxil 245 mg (sub formă de fumarat).

- Celelalte componente din comprimat sunt croscarmeloză sodică, hidroxipropilceluloză, stearat de magneziu, celuloză microcristalină, laurilsulfat de sodiu.

- Celelalte componente din filmul comprimatului sunt oxid negru de fer, oxid roşu de fer, macrogol 3350, polivinil alcool, talc, dioxid de titan.

Cum arată Atripla şi conţinutul ambalajul

Comprimatele filmate Atripla sunt de culoare roz, în formă de capsulă, având inscripţionat pe o parte numărul ”123” şi netede pe cealaltă parte. Atripla este furnizat în flacoane cu 30 comprimate (cu un plic cu gel desicant de siliciu care trebuie păstrat în flacon pentru a proteja comprimatele). Gelul desicant de siliciu este conţinut într-un plic separat şi nu trebuie înghiţit.

Sunt disponibile următoarele mărimi de ambalaj: cutii cu 1 flacon cu 30 comprimate filmate şi cutii cu 3 flacoane, fiecare flacon cu 30 comprimate filmate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă şi producătorul

Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă: Bristol-Myers Squibb and Gilead Sciences Limited IDA Business & Technology Park Carrigtohill Co. Cork Irlanda

Producătorul: Gilead Sciences Limited Unit 13, Stillorgan Industrial Park Blackrock Co. Dublin Irlanda

sau

Gilead Sciences Limited IDA Business & Technology Park Carrigtohill County Cork Irlanda

Pentru orice informaţii despre acest medicament, rugăm să contactaţi reprezentanţii locali ai deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă:

België/Belgique/Belgien

Gilead Sciences Netherlands BVBA.

Tél/Tel: + 32 (0) 24 01 35 79

България

Bristol-Myers Squibb Gyógyszerkereskedelmi Kft. Тел.: + 359 800 12 400

Česká republika

Bristol-Myers Squibb spol. s r.o.

Tel: + 420 221 016 111

Danmark

Gilead Sciences Sweden AB

Tlf: + 46 (0) 8 5057 1849

Deutschland

Gilead Sciences GmbH

Tel: + 49 (0) 89 899890-0

Eesti

Bristol-Myers Squibb Gyógyszerkereskedelmi Kft. Tel: + 372 640 1301

Luxembourg/Luxemburg

Gilead Sciences Belgium BVBA Tél/Tel: + 32 (0) 24 01 35 79

Magyarország

Bristol-Myers Squibb Gyógyszerkereskedelmi Kft. Tel.: + 36 1 301 9700

Malta

Gilead Sciences International Ltd Tel: + 44 (0) 20 7136 8820

Nederland

Gilead Sciences Netherlands B.V. Tel: + 31 (0) 20 718 3698

Norge

Gilead Sciences Sweden AB Tlf: + 46 (0) 8 5057 1849

Österreich

Gilead Sciences GesmbH Tel: + 43 1 260 830

Ελλάδα

Gilead Sciences Ελλάς Μ.ΕΠΕ.
Τηλ: + 30 210 8930 100

España

Gilead Sciences, S.L.
Tel: + 34 91 378 98 30

France

Gilead Sciences
Tél: + 33 (0) 1 42 73 70 70

Ireland

Gilead Sciences Ltd
Tel: + 44 (0) 1223 897555

Ísland

Gilead Sciences Sweden AB
Sími: + 46 (0) 8 5057 1849

Italia

Gilead Sciences S.r.l.
Tel: + 39 02 439201

Κύπρος

Gilead Sciences Ελλάς Μ.ΕΠΕ.
Τηλ: + 30 210 8930 100

Latvija

Bristol-Myers Squibb Gyógyszerkereskedelmi Kft. Tel: + 371 67 50 21 85

Lietuva

Bristol-Myers Squibb Gyógyszerkereskedelmi Kft. Tel: + 370 5 2790 762

Acest prospect a fost aprobat în Polska

Bristol-Myers Squibb Polska Sp. z o.o. Tel.: + 48 22 5796666

Portugal

Gilead Sciences, Lda. Tel: + 351 21 7928790

România

Bristol-Myers Squibb Gyógyszerkereskedelmi Kft. Tel: + 40 (0) 21 272 16 00

Slovenija

Bristol-Myers Squibb spol. s r.o. Tel: + 386 1 236 47 00

Slovenská republika

Bristol-Myers Squibb spol. s r.o. Tel: + 421 2 59298411

Suomi/Finland

Gilead Sciences Sweden AB Puh/Tel: + 46 (0) 8 5057 1849

Sverige

Gilead Sciences Sweden AB Tel: + 46 (0) 8 5057 1849

United Kingdom

Gilead Sciences Ltd Tel: + 44 (0) 1223 897555

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului (EMA): http://www.ema.europa.eu/.

Ai o intrebare despre acest medicament? Poti intreba aici.