Cautare



ATENTIE

Aceste informatii au doar scop informativ si in niciun caz nu trebuie sa inlocuiasca recomandarea medicului sau a personalului medical autorizat. Nu trebuie sa folositi aceste informatii pentru auto-diagnostic sau auto-tratament. Medipedia nu isi asuma responsabilitatea asupra efectelor pe care le poate avea folosirea acestor informatii in alte scopuri decat au fost oferite.

LETROZOL TEVA 2,5 mg
Denumire LETROZOL TEVA 2,5 mg
Denumire comuna internationala LETROZOLUM
Actiune terapeutica ANTAGONISTI HORMONALI SI SUBSTANTE INRUDITE INHIBITORI ENZIMATICI
Prescriptie P6L
Forma farmaceutica Comprimate filmate
Concentratia 2,5mg
Ambalaj Cutie cu blist. PVC-PVDC/Al x 90 compr. film.
Valabilitate ambalaj 2 ani
Cod ATC L02BG04
Firma - Tara producatoare TEVA CZECH INDUSTRIES S.R.O. - REPUBLICA CEHA
Autorizatie de punere pe piata TEVA PHARMACEUTICALS S.R.L. - ROMANIA

Ai un comentariu sau o intrebare despre LETROZOL TEVA 2,5 mg ? Intreaba pe forum:  
Nume afisat:
E-mail (optional):
Intrebare:

Introduceti codul de mai sus:



>> matioara (vizitator) : La ce pret se comecializeaza si pot sa-l obtine deoarece locuiesc in Resita
>> Livia : Pana in dec 2012 era gratuit pe reteta oncologica, acum la fiecare farmacie trebuie platit alt pret intre...
>> Bora Irina (vizitator) : Va rog sa-mi spuneti daca letrozol se mai elibereaza gratuit. va multumesc.
>> dr. Oana Iordache : Nu cred ca se mai eliberează gratuit
Rezumatul caracteristicilor produsului   Prospect       

AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 771/2008/01-02-03-04-05                                    Anexa 2

Rezumatul caracteristicilor produsului

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1.       DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Letrozol Teva 2,5 mg comprimate filmate

2.       COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Substanţa activă: letrozol.

Fiecare comprimat filmat conţine letrozol 2,5 mg.

Fiecare comprimat filmat conţine lactoză 61,5 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3.       FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat

Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare galbenă, cu ambele feţe plane.

4. DATE CLINICE

4.1     Indicaţii terapeutice

        Tratamentul adjuvant al cancerului mamar, cu receptori hormonali pozitivi, în stadiu incipient, la femei în postmenopauză.

        Tratamentul adjuvant extins al cancerului mamar, dependent hormonal, în stadiu incipient, la femeile în postmenopauză, la care anterior s-a administrat terapia adjuvantă standard cu tamoxifen, timp de 5 ani.

        Tratamentul de primă intenţie al cancerului mamar, dependent hormonal, în stadiu avansat, la femei în postmenopauză.

        Tratamentul cancerului mamar în stadiu avansat, la femeile în postmenopauză naturală sau indusă iatrogen, după recădere sau după progresia bolii, care au fost tratate anterior cu antiestrogeni.

Nu s-a demonstrat eficacitatea administrării medicamentului la paciente cu cancer mamar fără receptori hormonali.

4.2     Doze şi mod de administrare

Paciente adulte şi vârstnice

Doza recomandată de letrozol este de 2,5 mg, o dată pe zi. Nu este necesară ajustarea dozei la

pacientele vârstnice.

În schema de tratament adjuvant, se recomandă ca tratamentul să fie continuat timp de 5 ani sau până

la apariţia recăderii.

În schema de tratament adjuvant, experienţa clinică este disponibilă în cazul tratamentelor cu o durată

de 2 ani (durata medie a tratamentului a fost de 25 luni).

În schema de tratament adjuvant extins, experienţa clinică este disponibilă în cazul tratamentelor cu o

durată de 3 ani (durata medie a tratamentului).

1

La pacientele cu boală în stadiu avansat sau metastazată, tratamentul cu letrozol trebuie continuat până când este evidentă evoluţia terapeutică favorabilă a tumorii.

Copii

Nu este cazul.

Paciente cu insuficienţă hepatică şi/sau renală

Nu este necesară ajustarea dozei la pacientele cu insuficienţă renală şi clearance al creatininei peste 30

ml/min.

Sunt disponibile date insuficiente referitoare la utilizarea medicamentului la pacientele cu insuficienţă

renală şi clearance al creatininei sub 30 ml/min sau la pacientele cu insuficienţă hepatică severă (vezi

pct. 4.4 şi pct. 5.2).

4.3     Contraindicaţii

     Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi;

     Status endocrin de premenopauză;

     Sarcina, alăptarea (vezi pct. 4.6 şi 5.3).

4.4     Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

La pacientele al căror status de postmenopauză este neclar, trebuie măsurate concentraţiile plasmatice ale LH, FSH şi/sau estradiol, înaintea iniţierii tratamentului, pentru a stabili clar statusul de menopauză.

Insuficienţă renală

Nu s-a studiat administrarea letrozolului la un număr suficient de paciente cu clearance al creatininei sub 10 ml/min. La astfel de paciente, raportul risc potenţial/beneficiu terapeutic trebuie evaluat atent, înainte de administrarea Letrozol Teva 2,5 mg.

Insuficienţă hepatică

S-a studiat administrarea letrozolului doar la un număr limitat de paciente cu boală nemetastazată, cu grade diferite de afectare a funcţiei hepatice: insuficienţă uşoară până la moderată şi severă. La voluntarii de sex masculin cu insuficienţă hepatică severă (ciroză hepatică şi clasă C Child-Pugh), dar care nu aveau cancer, valorile expunerii sistemice şi ale timpului de înjumătăţire plasmatică terminal au fost crescute de 2-3 ori, comparativ cu cele obţinute la voluntarii sănătoşi. De aceea, letrozolul trebuie administrat cu precauţie şi după evaluarea atentă a raportului risc potenţial/beneficiu terapeutic la astfel de paciente (vezi pct. 5.2).

Efecte la nivelul oaselor

Letrozolul este un medicament potent în ceea ce priveşte efectul de scădere a concentraţiei plasmatice de estrogeni. În schemele de tratament adjuvant şi adjuvant extins, durata mediană de urmărire de 30 luni respectiv, de 39 luni, nu este suficientă pentru a evalua complet riscul de apariţie a fracturilor, asociat utilizării de lungă durată a letrozolului. Densitatea minerală osoasă a femeilor cu antecedente de osteoporoză şi/sau fracturi sau care prezintă risc crescut de apariţie a osteoporozei, trebuie să se evalueze prin osteodensitometrie, înainte de începerea tratamentului adjuvant şi adjuvant extins şi trebuie efectuată monitorizarea acestora, pentru diagnosticarea precoce a osteoporozei, în timpul şi după tratamentul cu letrozol. Tratamentul sau profilaxia osteoporozei trebuie iniţiate în mod corespunzător şi vor fi monitorizate atent (vezi pct. 4.8).

2

Atenţionări legate de excipienţii prezenţi în compoziţia medicamentului

Acest medicament conţine excipientul lactoză. Pacientele cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

4.5     Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Studiile clinice de interacţiune cu cimetidină şi warfarină au indicat faptul că administrarea

concomitentă a acestora cu letrozol nu a determinat nicio interacţiune medicamentoasă, semnificativă

clinic.

În plus, o analiză a bazei de date din studiile clinice nu a indicat nici o interacţiune clinic semnificativă

cu alte medicamente prescrise în mod curent.

Până în prezent, nu exista experienţă clinică referitoare la utilizarea letrozol în asociere cu alte

medicamente antineoplazice.

In vitro, letrozolul inhibă izoenzimele 2A6 şi, moderat, 2C19 ale citocromului P450. CYP2A6 şi

CYP3A4 nu intervin major în metabolizarea medicamentului. De aceea, administrarea concomitentă a

medicamentelor a căror metabolizare este dependentă, în principal, de aceste izoenzime şi care au un

indice terapeutic îngust, trebuie efectuată cu precauţie.

4.6     Sarcina şi alăptarea

Femeile cu status de perimenopauză sau aflate la vârstă fertilă

Medicul trebuie să discute despre necesitatea efectuării unui test de sarcină, înainte de începerea tratamentului cu letrozol şi despre utilizarea contracepţiei adecvate, la femeile cu potenţial de a rămâne gravide (adică femeile care sunt în perimenopauză sau care au intrat recent în postmenopauză), până când este stabilit, în mod clar, statusul de postmenopauză (vezi pct. 4.4 şi pct. 5.3).

Sarcina

Letrozol Teva 2,5 mg este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct 4.3 şi 5.3).

Alăptarea

Letrozol Teva 2,5 mg este contraindicat în timpul alăptării (vezi pct. 4.3).

4.7     Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Deoarece s-a observat apariţia oboselii şi ameţelilor în cazul utilizării letrozolului şi a fost raportată mai puţin frecvent somnolenţă, se recomandă precauţie în cazul conducerii vehiculelor sau al folosirii utilajelor.

4.8     Reacţii adverse

În general, letrozolul a fost bine tolerat, pe parcursul tuturor studiilor, ca tratament de primă şi de a doua intenţie al cancerului mamar în stadiu avansat şi ca tratament adjuvant al cancerului mamar în stadiu precoce.

Până la aproximativ o treime din pacientele tratate cu letrozol, în cadrul schemelor de tratament ale cancerului metastazat şi până la aproximativ 70-75% din pacientele tratate în cadrul schemei de tratament adjuvant (atât cele din cadrul grupului de tratament cu letrozol cât şi cele din cadrul grupului de tratament cu tamoxifen) şi până la aproximativ 40% din pacientele tratate în cadrul schemei de tratament adjuvant extins (atât cele din cadrul grupului de tratament cu letrozol cât şi cele din cadrul grupului la care s-a administrat placebo) au prezentat reacţii adverse. În general, reacţiile adverse observate sunt, în principal, de intensitate uşoară sau moderată. Majoritatea reacţiilor adverse pot fi atribuite consecinţelor farmacologice normale ale deficitului estrogenic (de exemplu, bufeuri).

3

Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate în studiile clinice au fost bufeurile, artralgiile, greaţa şi oboseala. Multe reacţii adverse pot fi atribuite consecinţelor farmacologice normale ale deficitului estrogenic (de exemplu, bufeurile, alopecia şi sângerarea vaginală). În cazul utilizării schemei de tratament adjuvant extins, s-au raportat următoarele evenimente adverse, indiferent de cauza acestora, semnificativ mai frecvent în cazul administrării letrozolului, decât în cazul administrării placebo – bufeuri (50,7% comparativ cu 44,3%), artralgii/artrită (28,5% comparativ cu 23,3%) şi mialgii (10,2% comparativ cu 7%). Majoritatea acestor evenimente adverse s-a observat în timpul primului an de tratament. A existat o incidenţă mai mare, dar nesemnificativă, a osteoporozei şi a fracturilor osoase la pacientele tratate cu letrozol, comparativ cu pacientele la care s-a administrat placebo (7,5% comparativ cu 6,3%, respectiv, 6,7% comparativ cu 5,9%).

În cazul utilizării schemei de tratament adjuvant, s-au raportat următoarele evenimente adverse, indiferent de cauza acestora, în orice moment după randomizare, în cadrul grupului de tratament cu letrozol şi respectiv, în cadrul grupului de tratament cu tamoxifen: evenimente trombo-embolice (1,5% comparativ cu 3,2%, p<0,001), angină pectorală (0,8% comparativ cu 0,8%), infarct miocardic (0,7% comparativ cu 0,4%) şi insuficienţă cardiacă (0,9% comparativ cu 0,4%, p=0,006)

Următoarele reacţii adverse determinate de administrarea medicamentului, prezentate în Tabelul 1, s-au raportat în cadrul studiilor clinice şi după punerea pe piaţă a letrozolului:

Tabelul 1

Reacţiile adverse sunt clasificate în ordinea frecvenţei, mai întâi cele mai frecvente, utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente ≥10%, frecvente ≥1% şi <10%, mai puţin frecvente ≥0,1% şi <1%, rare ≥0,01% şi <0,1%, foarte rare <0,01, incluzând raportări izolate.

Infecţii şi infestări

Mai puţin frecvente:

infecţii ale tractului urinar

Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi)

Mai puţin frecvente: durere tumorală (nu este cazul pentru schemele de tratament adjuvant

şi adjuvant extins)

Tulburări hematologice şi limfatice

Mai puţin frecvente: leucopenie

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Frecvente: anorexie, creşterea apetitului alimentar, hipercolesterolemie Mai puţin frecvente: edeme generalizate

Tulburări psihice

Frecvente:

Mai puţin frecvente:

depresie

anxietate incluzând nervozitate, iritabilitate

Tulburări ale sistemului

Frecvente:

Mai puţin frecvente:

nervos

cefalee, ameţeli

somnolenţă, insomnie, afectarea memoriei, disestezie incluzând

parestezie, hipoestezie, tulburări ale gustului, accident vascular

cerebral

Tulburări oculare

Mai puţin frecvente:

cataractă, iritaţie oculară, vedere înceţoşată

Tulburări cardiace

Mai puţin frecvente:

palpitaţii, tahicardie

4

Tulburări vasculare

Mai puţin frecvente:                  tromboflebită incluzând tromboflebită superficială şi profundă,

hipertensiune arterială, evenimente cardiace ischemice

Rare:                                       embolie pulmonară, tromboză arterială, accident vascular cerebral

ischemic

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

Mai puţin frecvente:                  dispnee, tuse

Tulburări gastro-intestinale

Frecvente:                                greaţă, vărsături, dispepsie, constipaţie, diaree

Mai puţin frecvente:                  durere abdominală, stomatită, xerostomie

Tulburări hepatobiliare

Mai puţin frecvente:                  creşterea valorilor serice ale enzimelor hepatice

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Foarte frecvente:                       creşterea transpiraţiei

Frecvente:                                alopecie, erupţii cutanate tranzitorii, incluzând erupţii cutanate

eritematoase, maculo-papulare, psoriaziforme şi veziculare Mai puţin frecvente:                  prurit, xerodermie, urticarie

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Foarte frecvente:                       artralgii

Frecvente:                                mialgii, durere osoasă, osteoporoză, fracturi osoase

Mai puţin frecvente:                  artrită

Tulburări renale şi ale căilor urinare

Mai puţin frecvente:                  creşterea frecvenţei micţiunilor

Tulburări ale aparatului genital şi sânului

Mai puţin frecvente:                  sângerare vaginală, hipersecreţie vaginală, uscăciunea mucoasei

vaginale, mastodinie

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Foarte frecvente:                       bufeuri, oboseală, incluzând astenie

Frecvente:                                stare generală de rău, edeme periferice

Mai puţin frecvente:                  febră, uscăciunea mucoaselor, sete

Investigaţii diagnostice

Frecvente:                                creştere în greutate

Mai puţin frecvente:                  scădere în greutate

4.9 Supradozaj

S-au raportat cazuri izolate de supradozaj cu letrozol.

Nu se cunoaşte un tratament specific pentru supradozaj; tratamentul trebuie să fie simptomatic şi de susţinere a funcţiilor vitale.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: antagonişti ai hormonilor şi substanţe înrudite, inhibitori enzimatici, codul ATC: L02BG04

5

Efecte farmacodinamice

Înlăturarea stimulării creşterii tumorale mediate de estrogeni este o condiţie necesară pentru obţinerea răspunsului terapeutic tumoral, în cazurile în care creşterea ţesutului tumoral este dependentă de prezenţa estrogenilor şi este utilizată terapia endocrină. La femeile în postmenopauză, estrogenii sunt sintetizaţi, în principal, prin acţiunea aromatazei, care transformă androgenii suprarenalieni - mai ales androstendiona şi testosteronul - în estronă şi estradiol. Supresia biosintezei estrogenilor în ţesuturile periferice şi în ţesutul tumoral poate fi obţinută, în consecinţă, prin inhibarea specifică a aromatazei.

Letrozolul este un inhibitor nesteroidian al aromatazei. El inhibă aromataza prin legarea competitivă de gruparea hem a subunităţii citocrom P450 a aromatazei, ceea ce determină o reducere a biosintezei estrogenului, în toate ţesuturile în care este prezent.

Administrarea la femeile sănătoase în postmenopauză, a dozelor unice de 0,1 mg, 0,5 mg şi 2,5 mg letrozol a determinat scăderea concentraţiilor plasmatice ale estronei şi estradiolului cu 75-78% respectiv, 78% faţă de valorile iniţiale. Scăderea maximă este atinsă după 48-78 ore.

Administrarea la pacientele în postmenopauză, cu cancer de sân în stadiu avansat, a dozelor zilnice de 0,1 mg până la 5 mg a determinat, la toate pacientele tratate, scăderea valorilor concentraţiilor plasmatice ale estradiolului, estronei şi sulfatului de estronă cu 75-95% faţă de valorile iniţiale. În cazul administrării dozelor de 0,5 mg sau mai mari, multe valori ale concentraţiilor plasmatice ale estronei şi sulfatului de estronă sunt sub limita de detectare a testelor biochimice, indicând faptul că, în cazul administrării acestor doze, este atinsă o supresie estrogenică mai mare. La toate aceste paciente, supresia estrogenică s-a menţinut de-a lungul tratamentului.

Letrozolul inhibă cu o mare specificitate activitatea aromatazei. Nu s-a observat afectarea steroidogenezei suprarenaliene. Nu s-au observat modificări relevante clinic ale concentraţiilor plasmatice ale cortizolului, aldosteronului, 11-deoxicortizolului, 17-hidroxiprogesteronului şi ACTH-ului sau ale activităţii reninice plasmatice Testul de stimulare cu ACTH, efectuat după 6 şi 12 săptămâni de tratament cu doze zilnice de 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg şi 5 mg, nu a indicat nicio diminuare a sintezei de aldosteron sau cortizol. De aceea, nu este necesară administrarea suplimentară de glucocorticoizi şi mineralocorticoizi.

La femeile sănătoase, aflate în postmenopauză, după administrarea unor doze unice de 0,1 mg, 0,5 mg şi 2,5 mg letrozol, nu s-au observat modificări ale concentraţiilor plasmatice ale androgenilor (androstendionă şi testosteron) iar la pacientele în postmenopauză, tratate cu doze zilnice între 0,1 mg şi 5 mg, nu s-au observat modificări ale concentraţiei plasmatice a androstendionei, indicând faptul că blocarea biosintezei estrogenilor nu determină acumularea precursorilor androgenici. La paciente, administrarea de letrozol nu modifică concentraţiile plasmatice ale LH şi FSH şi nici funcţia tiroidiană, evaluată prin testul de captare a TSH, T4 şi T3.

Tratamentul adjuvant

Într-un studiu multicentric, dublu orb, randomizat, peste 8000 paciente în postmenopauză, cu rezecţie a cancerului de sân în stadiu incipient, cu receptori hormonali, au fost randomizate în următoarele grupuri de tratament:

Opţiunea 1:

A. tamoxifen, administrat timp de 5 ani

B. letrozol, administrat timp de 5 ani

C. tamoxifen, administrat timp de 2 ani, urmat de letrozol, administrat timp de 3 ani

D. letrozol, administrat timp de 2 ani, urmat de tamoxifen, administrat timp de 3 ani

Opţiunea 2:

A. tamoxifen, administrat timp de 5 ani

B. letrozol, administrat timp de 5 ani

6

Datele din Tabelul 2 prezintă rezultatele pentru braţele cu tratament în monoterapie, din cadrul fiecărei

opţiuni de randomizare, împreună cu rezultatele pentru braţele cu tratament secvenţial, până la 30 zile

după schimbarea tratamentului. Analiza datelor referitoare la monoterapie, comparativ cu cele

referitoare la tratamentul endocrin secvenţial, va fi efectuată după obţinerea numărului necesar de

evenimente.

Pacienţii au fost monitorizaţi timp de 26 luni (valoare mediană), 76% dintre pacienţi timp de peste 2

ani, iar 16% (1252 pacienţi) timp de 5 ani sau mai mult.

Criteriul final principal al studiului a fost supravieţuirea fără boală (SFB), care a fost evaluată ca perioada de timp dintre randomizare şi apariţia primului eveniment de recurenţă loco-regională sau la distanţă (metastaze) al bolii primare, apariţia contralaterală a cancerului mamar invaziv, apariţia unei a doua tumori primare, alta decât cancerul mamar sau deces de orice cauză, fără evenimente neoplazice în antecedente. Letrozolul a redus riscul de recurenţă cu 19% comparativ cu tamoxifenul (risc relativ 0,81; p=0,003). Procentele de supravieţuire fără boală (SFB), timp de 5 ani, au fost de 84,0% în cazul administrării letrozolului şi 81,4% în cazul administrării tamoxifenului. Îmbunătăţirea supravieţuirii fără boală (SFB) a fost observată, cel mai devreme, după 12 luni de tratament cu letrozol şi este menţinută după 5 ani de tratament. De asemenea, letrozolul a redus semnificativ riscul de recurenţă comparativ cu tamoxifenul, indiferent dacă a fost administrată anterior chimioterapie adjuvantă (risc relativ 0,72; p=0,018) sau nu (risc relativ 0,84; p=0,044).

Pentru criteriul final secundar, definit ca supravieţuire totală, s-au raportat un număr total de 358 decese (166 în cazul administrării letrozolului şi 192 în cazul administrării tamoxifenului). Nu au existat diferenţe semnificative între grupurile de tratament, în ceea ce priveşte supravieţuirea totală (risc relativ 0,86; p=0,15). Supravieţuirea fără boală cu manifestări la distanţă (metastaze la distanţă), un termen înlocuitor al supravieţuirii totale, în general, a diferit semnificativ (risc relativ 0,73; p=0,001) şi în cadrul subseturilor de stratificare specificate. Letrozolul a redus semnificativ riscul de insuficienţă sistemică cu 17% comparativ cu tamoxifen (risc relativ 0,83; p=0,02).

Cu toate acestea, în ceea ce priveşte apariţia contralaterală a cancerului mamar, s-a obţinut o diferenţă nesemnificativă, în favoarea tratamentului cu letrozol (risc relativ 0,61; p=0,09). O analiză exploratorie a supravieţuirii fără boală (SFB), din punct de vedere al metastazării în ganglionii limfatici axilari, a evidenţiat că tratamentul cu letrozol a fost semnificativ superior faţă de cel cu tamoxifen, în ceea ce priveşte reducerea riscului de recurenţă, la pacientele cu boală cu metastaze ganglionare axilare (RR 0,71; IÎ 95% 0,59, 0,85; p=0,0002), în timp ce, la pacientele cu boală fără metastaze ganglionare axilare, nu s-a observat o diferenţă semnificativă (RR 0,98; IÎ 95% 0,77, 1,25; p=0,89). Acest beneficiu terapeutic redus, la pacientele cu boală fără metastaze ganglionare axilare, a fost confirmat printr-o analiză exploratorie de interacţiune (p=0,03).

Pacientele tratate cu letrozol au prezentat un număr mai mic de tumori maligne secundare, comparativ cu cele tratate cu tamoxifen (1,9% comparativ cu 2,4%). În special, incidenţa cancerului endometrial a fost mai mică în cazul administrării letrozolului, comparativ cu administrarea tamoxifenului (0,2% comparativ cu 0,4%).

Tabelele 2 şi 3 prezintă, pe scurt, aceste rezultate. Analizele prezentate pe scurt în Tabelul 4 nu includ rezultatele obţinute în cadrul celor două braţe de tratament secvenţial ale Opţiunii 1 de randomizare, adică iau în calcul doar rezultatele obţinute în cadrul braţelor de tratament în monoterapie.

Tabelul 2 Supravieţuirea fără boală şi supravieţuirea totală (populaţie în intenţie de tratament-ITT)

Letrozol

N=4003

Tamoxifen

N=4007

Risc relativ (IÎ95%)

Valoare

p1

Supravieţuirea fără boală (criteriu principal) – evenimente (definiţia din protocol, total)

351

428

0,81 (0,70, 0,93)

0,0030

Supravieţuirea fără boală cu manifestări la distanţă (metastaze) (criteriu secundar)

184

294

0,73 (0,60, 0,88)

0,0012

7

Supravieţuirea totală (criteriu secundar) – numărul deceselor (total)

166

192

0,86 (0,70, 1,06)

0,1546

Supravieţuirea fără boală cu manifestări sistemice (criteriu secundar)

323

383

0,83 (0,72, 0,97)

0,0172

Cancer de sân contralateral (invaziv) (criteriu secundar)

19

31

0,61 (0,35, 1,08)

0,0910

IÎ = interval de încredere

1 testul Logrank, stratificat în funcţie de opţiunea de randomizare şi administrarea anterioară a

chimioterapiei adjuvante

Tabelul 3 Supravieţuirea fără boală şi supravieţuirea totală, în funcţie de metastazarea în ganglionii limfatici axilari şi administrarea anterioară a chimioterapiei adjuvante (populaţie ITT)

Risc relativ, IÎ 95% pentru riscul relativ

Valoare p1

Supravieţuirea fără boală

Metastazarea în ganglionii limfatici

- Pozitiv

0,71 (0,59, 0,85)

0,0002

- Negativ

0,98 (0,77, 1,25)

0,8875

Administrare anterioară a

chimioterapiei adjuvante

- Da

0,72 (0,55, 0,95)

0,0178

- Nu

0,84 (0,71, 1,00)

0,0435

Supravieţuire totală

Metastazarea în ganglionii limfatici

- Pozitiv

0,81 (0,63, 1,05)

0,1127

- Negativ

0,88 (0,59, 1,30)

0,5070

Administrare anterioară a

chimioterapiei adjuvante

- Da

0,76 (0,51, 1,14)

0,1848

- Nu

0,90 (0,71, 1,15)

0,3951

Supravieţuirea fără boală cu manifestări la distanţă

Metastazarea în ganglionii limfatici

- Pozitiv

0,67 (0,54, 0,84)

0,0005

- Negativ

0,90 (0,60, 1,34)

0,5973

Administrare anterioară a

chimioterapiei adjuvante

- Da

0,69 (0,50, 0,95)

0,0242

- Nu

0,75 (0,60, 0,95)

0,0184

IÎ = interval de încredere

1 nivelul de semnificaţie conform modelului Cox

Tabelul 4 Analiză Principală Primară: Criteriile finale de eficacitate, conform opţiunii de randomizare în braţe de tratament în monoterapie (populaţie ITT)

Obiective

Opţiuni

Parametri statistici

Letrozol Tamoxifen

Supravieţuire fără

1

Evenimente/n

100/1546 137/1584

boală (SFB)

RR (IÎ 95%), p

0,73 (0,56, 0,94), 0,0159

(Principal,

2

Evenimente/n

177/917 202/911

definiţia

RR (IÎ 95%), p

0,85 (0,69, 1,04), 0,1128

protocolului)

Total

Evenimente/n

277/2463 339/2459

RR (IÎ 95%), p

0,80 (0,68, 0,94), 0,0061

Supravieţuirea

1

Evenimente/n

80/1546 110/1548

fără boală (SFB)

RR (IÎ 95%), p

0,73 (0,54, 0,97), 0,0285

(exclusiv cazurile

8

de tumori maligne secundare)

Supravieţuirea fără boală (SFB) cu manifestări la distanţă (Secundar)

Supravieţuirea totală (Secundar)

2

Total

1

2

Total

1

2

Total

Evenimente/n RR (IÎ 95%), p Evenimente/n RR (IÎ 95%), p Evenimente/n RR (IÎ 95%), p Evenimente/n RR (IÎ 95%), p Evenimente/n RR (IÎ 95%), p Evenimente/n RR (IÎ 95%), p Evenimente/n RR (IÎ 95%), p Evenimente/n

159/917                   187/911

0,82 (0,67, 1,02), 0,0753 239/2463                 297/2459

0,79 (0,66, 0,93), 0,0063 57/1546                   72/1548

0,79 (0,56, 1,12), 0,1913 98/917                    124/911

0,77 (0,59, 1,00), 0,0532 155/2463                  196/2459

0,78 (0,63, 0,96), 0,0195 41/1546                   48/1548

0,86 (0,56, 1,30), 0,4617 98/917                    116/911

0,84 (0,64, 1,10), 0,1097 139/2463                  164/2459

0,84 (0,67, 1,06), 0,1340

RR (IÎ 95%), p Valoare p prezentată se bazează pe testul Logrank, stratificat în funcţie de chimioterapia adjuvantă administrată în cazul fiecărei opţiuni de randomizare şi în funcţie de opţiunea de randomizare şi chimioterapia adjuvantă pentru analiza generală.

Durata mediană de tratament (în cazul populaţiei de siguranţă) a fost de 25 luni, 73% dintre paciente fiind tratate timp de peste 2 ani, iar 22% dintre paciente fiind tratate timp de peste 4 ani. Durata mediană de urmărire a fost de 30 luni, atât în cazul tratamentului cu letrozol, cât şi în cazul tratamentului cu tamoxifen.

S-a raportat apariţia evenimentelor adverse suspectate ca fiind asociate administrării medicamentului studiat, la 78% dintre pacienţii trataţi cu letrozol, comparativ cu 73% dintre cei trataţi cu tamoxifen. Evenimentele adverse apărute cel mai frecvent în cazul administrării letrozolului au fost bufeurile, transpiraţia nocturnă, artralgiile, creşterea în greutate şi greaţa. Dintre acestea, doar artralgiile au apărut semnificativ mai frecvent în cazul administrării letrozolului, decât în cazul administrării tamoxifenului (20% comparativ cu 30% în cazul administrării tamoxifenului). Tratamentul cu letrozol a fost asociat cu un risc mai mare de osteoporoză (2,2% comparativ cu 1,2% în cazul administrării tamoxifenului). În general, indiferent de relaţia de cauzalitate, s-a raportat apariţia evenimente cardiovasculare/cerebrovasculare, în orice moment după randomizare, pentru aceleaşi proporţii de paciente, din cadrul ambelor braţe de tratament (10,8% în cazul administrării letrozolului, 12,2% în cazul administrării tamoxifenului). Dintre acestea, s-au raportat evenimente trombo-embolice, semnificativ mai puţine în cazul administrării letrozolului (1,5%), decât în cazul administrării tamoxifenului (3,2%) (p<0,001), în timp ce insuficienţa cardiacă a fost raportată semnificativ mai frecvent în cazul administrării letrozolului (0,9%), decât în cazul administrării tamoxifenului (0,4%) (p=0,0064). Dintre pacientele care au prezentat valori iniţiale ale colesterolemiei totale cuprinse în intervalul valorilor normale, s-au observat creşteri ale acesteia mai mari de 1,5 ori decât limita superioară a valorilor normalului (LSVN) la 5,4% dintre pacientele din cadrul braţului de tratament cu letrozol, comparativ cu 1,1% dintre cele din cadrul braţului de tratament cu tamoxifen.

Tratament adjuvant extins

Într-un studiu multicentric, dublu-orb, randomizat, placebo controlat, au fost incluse peste 5100 paciente în postmenopauză, cu cancer mamar primar cu receptori hormonali sau de etiologie necunoscută, care nu mai prezentau semne de boală după efectuarea tratamentului cu tamoxifen (4,5-6 ani), fiind randomizate pentru a li se administra fie letrozol, fie placebo.

Analiza reactualizată efectuată pe o perioadă mediană de urmărire de aproximativ 39 luni (70% dintre paciente fiind urmărite timp de cel puţin 3 ani) a evidenţiat faptul că letrozolul a redus riscul de recurenţă cu 44%, comparativ cu placebo (risc relativ 0,56, p=≤0,00001). S-a observat beneficiul semnificativ statistic al supravieţuirii fără boală (SFB), asociat administrării letrozolului, indiferent de gradul de metastazare în ganglionii limfatici axilari – în cazul lipsei metastazării, risc relativ 0,49, p=0,0004, iar în cazul prezenţei metastazării, risc relativ 0,58, p=0,00007.

9

Pentru criteriul secundar al studiului, supravieţuirea totală (ST), s-a raportat un număr total de 224 decese (109 în cazul administrării de letrozol, 100 în cazul administrării placebo şi 15 în cazul înlocuirii placebo cu letrozol). În general, nu au existat diferenţe semnificative între cele două grupuri de tratament, în ceea ce priveşte supravieţuirea totală (ST) (risc relativ 0,80, p=0,10).

În această actualizare, rezultatele substudiului referitor la densitatea minerală osoasă (DMO) (222 paciente înrolate, mediana duratei de urmărire fiind de 3 ani) au demonstrat că, la 3 ani, comparativ cu valorile iniţiale, pacientele tratate cu letrozol au prezentat scăderi mai mari ale DMO la nivelul şoldului (mediana scăderii DMO la nivelul şoldului fiind de 4% comparativ cu 1,7% în cazul administrării placebo p=0,131, ajustată în funcţie de utilizarea de bifosfonaţi, p=0,645). Pacientele tratate cu letrozol au prezentat o scădere mai mare a DMO la nivelul coloanei vertebrale lombare, deşi diferenţa nu este semnificativă.

În cadrul substudiului referitor la DMO, s-a impus suplimentarea concomitentă cu calciu şi vitamina D.

În cadrul aceleiaşi actualizări, rezultatele substudiului referitor la influenţa asupra metabolismului lipidic (310 paciente înrolate, mediana duratei de urmărire fiind de 47 luni) nu au evidenţiat diferenţe semnificative între braţele de tratament cu letrozol sau cu placebo, în ceea ce priveşte colesterolul total sau oricare altă fracţiune lipidică. În timpul tratamentului, în analiza actualizată, la 7,7% paciente din cadrul braţului de tratament cu letrozol s-au raportat evenimente adverse cardiovasculare, comparativ cu 6,1% în cadrul braţului la care s-a administrat placebo. Aceste evenimente au inclus infarct miocardic (0,8% în cazul administrării letrozolului comparativ cu 0,6% în cazul administrării placebo), angină pectorală care a făcut necesară intervenţia chirurgicală (0,6% în fiecare dintre braţele de tratament), angină pectorală nou apărută sau agravarea anginei pectorale preexistente (1,3% în cazul administrării letrozolului comparativ cu 1,0% în cazul administrării placebo), evenimente tromboembolice (0,6% în cazul administrării de letrozol comparativ cu 0,3% în cazul administrării placebo) şi accidente vasculare cerebrale (1,0% în cazul administrării letrozolului comparativ cu 0,7% în cazul administrării placebo).

Nu s-au observat diferenţe semnificative în ceea ce priveşte scorul global de evaluare fizică şi mintală, ceea ce sugerează că, în general, letrozolul nu a agravat calitatea vieţii, comparativ cu placebo. S-au observat diferenţe de tratament în favoarea administrării placebo, în cadrul evaluărilor pacientelor, îndeosebi în ceea ce priveşte determinarea parametrilor funcţionali fiziologici, ai durerii, vitalităţii, sexuali şi vasomotori. Deşi sunt semnificative statistic, aceste diferenţe nu sunt considerate ca fiind clinic relevante.

Tratamentul de primă intenţie

Un studiu controlat, dublu orb, a fost efectuat pentru a compara administrarea a 2,5 mg letrozol cu administrarea a 20 mg tamoxifen, ca tratament de primă intenţie, la femeile în postmenopauză, cu cancer mamar în stadiu avansat. La 907 femei, letrozolul s-a dovedit a fi superior tamoxifenului, în ceea ce priveşte timpul până la progresia bolii (criteriu final principal) şi în ceea ce priveşte răspunsul obiectiv total, timpul până la eşecul terapeutic şi beneficiul clinic. Rezultatele specifice sunt prezentate în Tabelul 5.

Tabelul 5 Rezultate după o perioadă de urmărire de 32 luni (valoare mediană)

Variabile

Parametri statistici

Letrozol n=453

Timpul până la

Mediană

9,4 luni

progresia bolii

(IÎ 95% pentru mediană)

(8,9, 11,6 luni)

Risc relativ (RR)

0,72

(IÎ 95% pentru RR)

(0,62, 0,83)

p

<0,0001

Frecvenţa

CR+PR

145 (32%)

răspunsului obiectiv

Tamoxifen n=454

6,0 luni (5,4, 6,3 luni)

95 (21%)

10

(FRO)

(IÎ 95% pentru frecvenţă)

(28%, 36%)

(17%, 25%)

Risc relativ

1,78

(IÎ 95% pentru risc

(1,32, 2,40)

relativ)

p

0,0002

Frecvenţa generală a

CR+PR+NC>24

226 (50%)

173 (38%)

beneficiului clinic

săptămâni

Risc relativ

1,62

(IÎ 95% pentru risc

(1,24, 2,11)

relativ)

p

0,0004

Timpul până la eşecul

Mediană

9,1 luni

5,7 luni

terapeutic

(IÎ 95% pentru mediană)

(8,6, 9,7 luni)

(3,7, 6,1 luni)

Risc relativ

0,73

(IÎ 95% pentru RR)

(0,64, 0,84)

p

<0,0001

Timpul până la progresia bolii a fost semnificativ mai lung, iar frecvenţa de răspuns a fost semnificativ mai mare în cazul administrării letrozolului, decât în cazul administrării tamoxifenului, la pacientele cu tumori despre care nu se ştie dacă au sau nu receptori hormonali, precum şi cele care posedă receptori hormonali. În mod similar, timpul până la progresia bolii a fost semnificativ mai lung, iar frecvenţa de răspuns a fost semnificativ mai mare în cazul administrării letrozolului, indiferent dacă s-a administrat sau nu terapie antiestrogenică adjuvantă. Timpul până la progresia bolii a fost semnificativ mai lung în cazul administrării letrozolului, indiferent de localizarea principală a bolii. Mediana timpului până la progresia bolii a fost de aproximativ 2 ori mai mare în cazul administrării letrozolului, la pacientele care prezentau doar boală a ţesuturilor moi (mediana fiind 12,1 luni în cazul administrării letrozolului şi 6,4 luni în cazul administrării tamoxifenului). Frecvenţa răspunsului a fost semnificativ mai mare în cazul administrării de letrozol, la pacientele care prezentau doar boală a ţesuturilor moi (50% comparativ cu 34% în cazul administrării letrozolului, respectiv, tamoxifenului), şi pentru pacientele cu metastaze viscerale (28% în cazul administrării letrozolului comparativ cu 17% în cazul administrării tamoxifenului).

Protocolul studiului a permis încrucişarea unui tip de tratament cu celălalt, în timpul efectuării acestora, precum şi retragerea din cadrul studiului. La aproximativ 50% dintre paciente, tipul de tratament început a fost încrucişat cu celălalt, iar perioada de efectuare a tratamentului, după încrucişare, a fost de aproximativ 36 luni. Valoarea mediană a perioadei de tratament până în momentul încrucişării a fost de 17 luni (încrucişarea letrozol cu tamoxifen) şi 13 luni (încrucişarea tamoxifen cu letrozol).

Tratamentul de primă intenţie cu letrozol, efectuat la pacientele cu cancer mamar în stadiu avansat, a determinat o valoare mediană a supravieţuirii de 34 luni comparativ cu 30 luni în cazul utilizării tamoxifenului (p=0,53 conform testului logrank, fără semnificaţie). Tratamentul cu letrozol s-a asociat cu o evoluţie mai bună a supravieţuirii, pe o perioadă de până la cel puţin 24 de luni. Frecvenţa de supravieţuire la 24 de luni a fost de 64% în cadrul grupului de tratament cu letrozol comparativ cu 58% în cadrul grupului de tratament cu tamoxifen. Lipsa unui avantaj terapeutic în cazul administrării letrozolului asupra supravieţuirii totale poate fi explicată datorită protocolului studiului, care permite încrucişarea braţelor de tratament.

Durata totală a terapiei endocrine („timpul până la chimioterapie”) a fost semnificativ mai lungă în cazul administrării letrozolului (mediana fiind de 16,3 luni, IÎ 95% 15 până la 18 luni) decât în cazul administrării tamoxifenului (mediana fiind de 9,3 luni, IÎ 95% 8 până la 12 luni) (logrank p=0,0047).

11

Tratament de a doua intenţie

S-au efectuat două studii clinice controlate, pentru compararea administrării a două doze de letrozol (0,5 mg şi 2,5 mg) cu administrarea acetatului de megestrol, respectiv, cu a aminoglutetimidei, la femei în postmenopauză, cu cancer mamar în stadiu avansat, tratate anterior cu antiestrogeni.

Timpul până la progresia bolii nu a fost diferit în mod semnificativ între grupul la care s-a administrat letrozol 2,5 mg şi grupul la care s-a administrat acetat de megestrol (p=0,07). S-au observat diferenţe semnificative statistic în favoarea administrării letrozol 2,5 mg, comparativ cu administrarea acetatului de megestrol, în ceea ce priveşte frecvenţa răspunsului tumoral total obiectiv (24% comparativ cu 16%, p=0,04) şi timpul până la eşecul terapeutic (p=0,04). Supravieţuirea totală nu a fost diferită între cele 2 braţe ale studiului (p=0,2).

În al doilea studiu, frecvenţa răspunsului terapeutic nu a fost diferită semnificativ între grupul la care s-a administrat letrozol 2,5 mg şi cel la care s-a administrat aminoglutetimidă (p=0,06). Administrarea a letrozol 2,5 mg a avut efecte superioare statistic administrării aminoglutetimidei, în ceea ce priveşte timpul până la progresia bolii (p=0,008), timpul până la eşecul terapeutic (p=0,003) şi supravieţuirea totală (p=0,002).

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

Letrozolul este absorbit rapid şi complet din tractul gastro-intestinal (biodisponibilitatea medie absolută 99,9%). Alimentele scad uşor viteza absorbţiei (valoarea mediană a tmax este de 1 oră în cazul administrării în condiţii de repaus alimentar, respectiv 2 ore în cazul administrării după masă; valoarea medie a Cmax este de 129±20,3 nmol/l în cazul administrării în condiţii de repaus alimentar, respectiv, 98,7±18,6 nmol/l în cazul administrării după masă), dar gradul absorbţiei (ASC) nu este modificat. Efectul minor asupra vitezei de absorbţie nu este considerat a fi relevant clinic şi, de aceea, letrozolul poate fi administrat indiferent de orarul meselor.

Distribuţie

Procentul de legare a letrozolului de proteinele plasmatice este de aproximativ 60%, în principal de albumină (55%). Concentraţia letrozolului în eritrocite este de 80% din concentraţia plasmatică. După administrarea a 2,5 mg letrozol, marcat cu 14C, aproximativ 82% din radioactivitatea din plasmă este dată de componenta netransformată. Expunerea sistemică la metaboliţi este, în consecinţă, mică. Letrozolul este distribuit rapid şi în proporţie mare în ţesuturi. Volumul aparent de distribuţie, la starea de echilibru, este de aproximativ 1,87 ± 0,47 l/kg.

Metabolizare şi eliminare

Clearance-ul metabolic, până la obţinerea metabolitului inactiv farmacologic carbinol, este calea principală de eliminare a letrozolului (Clm= 2,1 l/oră), dar este relativ lent, comparativ cu fluxul sanguin hepatic (aproximativ 90 l/oră). Izoenzimele 3A4 şi 2A6 ale citocromului P450 s-au dovedit a fi capabile să transforme letrozolul în acest metabolit. Formarea de metaboliţi minori neidentificaţi şi excreţia directă renală şi în materiile fecale au doar un rol minor în eliminarea totală a letrozolului. La voluntare sănătoase, în postmenopauză, în interval de 2 săptămâni după administrarea a 2,5 mg letrozol, marcat cu 14C, 88,2±7,6% din radioactivitate a fost regăsită în urină şi 3,8±0,9% în materiile fecale. Cel puţin 75% din radioactivitatea regăsită în urina de până la 216 ore (84,7±7,8% din doză) a fost atribuită metabolitului carbinol glucuronoconjugat, aproximativ 9% unor metaboliţi neidentificaţi şi 6% letrozolului nemodificat.

Timpul aparent de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 2 zile. După administrarea zilnică a 2,5 mg, concentraţiile plasmatice la starea de echilibru sunt atinse după 2-6 săptămâni. Concentraţiile plasmatice la starea de echilibru sunt de aproximativ 7 ori mai mari decât concentraţia plasmatică realizată după administrarea unei doze unice de 2,5 mg şi sunt de 1,5-2 ori mai

12

mari decât valorile la starea de echilibru, calculate pe baza concentraţiei plasmatice realizate după administrarea unei doze unice, indicând o uşoară neliniaritate în farmacocinetica letrozolului, după administrarea zilnică a 2,5 mg. Deoarece concentraţiile plasmatice constante sunt menţinute în timp, se poate concluziona că nu are loc o acumulare continuă de letrozol.

Vârsta nu afectează farmacocinetica letrozolului.

Grupuri speciale de pacienţi

Într-un studiu care a inclus 19 voluntari cu grade diferite de insuficienţă renală (clearance al creatininei, pe 24 ore, între 9 şi 116 ml/min), nu s-au observat modificări ale farmacocineticii letrozolului, după administrarea unei doze unice de 2,5 mg. Într-un studiu similar care a inclus subiecţi cu grade diferite de insuficienţă hepatică, valorile medii ale ASC ale voluntarilor cu insuficienţă hepatică moderată (clasa B Child-Pugh) au fost cu 37% mai mari decât la voluntarii fără insuficienţă hepatică, dar s-au menţinut în intervalul de valori observate la voluntarii sănătoşi. Într-un studiu comparativ al farmacocineticii letrozolului, după administrare unei doze unice, la 8 subiecţi de sex masculin cu ciroză hepatică şi insuficienţă hepatică severă (clasă C Child Pugh) şi la voluntarii sănătoşi (n=8), ASC şi t½ au crescut cu 95% respectiv, 187%. De aceea, letrozolul trebuie administrat cu precauţie a la aceşti pacienţi, doar după evaluarea raportului risc potenţial/beneficiu terapeutic.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Într-o serie de studii preclinice de siguranţă desfăşurate la speciile de animale standard, nu au fost evidenţiate semne de toxicitate sistemică sau la nivelul organului ţintă.

La rozătoarele expuse la doze de până la 2000 mg/kg, letrozolul a prezentat un grad mic de toxicitate acută. La câini, letrozolul a determinat semne de toxicitate moderată, la doze de 100 mg/kg.

La şobolani şi câini, principalele observaţii din studiile de toxicitate cu administrare de doze repetate, cu durata de până la 12 luni, pot fi atribuite acţiunii farmacologice a substanţei active. Nivelul la care nu s-au observat reacţii adverse a fost de 0,3 mg/kg, la ambele specii.

Atât investigaţiile in vitro cât şi cele in vivo asupra potenţialului mutagen al letrozolului nu au indicat semne de genotoxicitate.

Într-un studiu de carcinogenitate efectuat la şobolani, cu durata de 104 săptămâni, la şobolanii masculi nu au apărut tumori datorate tratamentului. La femelele de şobolan, a fost observată o incidenţă scăzută a tumorilor mamare maligne şi benigne, la toate dozele de letrozol.

Administrarea orală a letrozolului la femelele gestante de şobolan a determinat o uşoară creştere a incidenţei malformaţiilor fetale, peste cea observată la celelalte animale tratate. Cu toate acestea, nu s-a putut explica dacă aceasta a fost o consecinţă indirectă a proprietăţilor farmacologice (inhibarea biosintezei estrogenului) sau un efect direct al letrozolului (vezi recomandările de la pct. 4.3 şi 4.6).

Observaţiile preclinice au fost limitate la cele asociate acţiunii farmacologice cunoscute, la om aceasta fiind singura problemă de siguranţă, rezultată din studiile preclinice.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor

Nucleu

Lactoză monohidrat, Amidon de porumb Hipromeloză 6cps (E 464) Celuloză microcristalină (E 460)

13

Amidonglicolat de sodiu (tip A) Dioxid de siliciu coloidal (E 551) Stearat de magneziu (E 572)

Film

Opadry 03B82927 [conţine hipromeloză 6cps (E 464), dioxid de titan (E 171), oxid galben de fer (E 172), macrogol, talc (E 553b)].

6.2     Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3     Perioada de valabilitate

2 ani

6.4     Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii speciale pentru păstrare.

6.5     Natura şi conţinutul ambalajului

Blistere din PVC-PVdC/Al

Mărimea ambalajului: 10, 30, 60, 90, 100 comprimate filmate

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6. Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale.

7.       DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

TEVA Pharmaceuticals S.R.L.

Str. Domniţa Ruxandra nr. 12, parter, sector 2, Bucureşti, România

8.       NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

771/2008/01-02-03-04-05

9.       DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Autorizare-Mai 2008

10.     DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Aprilie 2008

14

Ai o intrebare despre acest medicament? Poti intreba aici.
Citeste si...
Un nou medicament indicat în terapia cancerului mamar În România sunt diagnosticate anual 6.000 de femei cu cancer mamar, dintre acestea, 2.500 de femei mor anual din cauza acestei afecţiuni. La nivel european, un caz nou se diagnostichează la fiecare 2,5 minute.
Un tratament hormonal administrat timp de zece ani reduce riscurile de recidivă a cancerului la sân Femeile al cărui cancer la sân a fost tratat în stadiu precoce prezintă un risc mai mic de recidivă dacă urmează un tratament hormonal timp de zece ani, în loc de cinci ani cum se prescrie de obicei, se arată într-un studiu prezentat în SUA şi citat de EFE.
Cancerul la sân ar putea fi depistat cu ajutorul unei mănuşi sensibile (studiu) O echipă de cercetători japonezi şi americani a anunţat că a conceput un material sensibil, foarte suplu, care ar putea în viitor să permită depistarea mai fină, prin palpare, a unei anomalii mamare, semn al unui posibil cancer la sân, transmite luni AFP.
Prima etapă a campaniei naţionale de sensibilizare privind cancerul la sân, "Rămâi tu însăţi", s-a încheiat Prima etapă a campaniei naţionale de comunicare, prin abordarea din trei puncte de vedere a cancerului la sân - oncolog, psihiatru şi organizaţii care consiliază femeile cu acest diagnostic - "Rămâi tu însăţi!", s-a încheiat luni, la Bucureşti, cu o ultimă conferinţă la care au participat dr Adriana...
Summit-ul Internaţional WE CAN ''Advocacy, Educaţie şi Outreach în cancerul la sân şi de col uterin'' A şaptea ediţie a Summit-ului Internaţional WE CAN ''Advocacy, Educaţie şi Outreach în cancerul la sân şi de col uterin'', eveniment organizat sub auspiciile Comisiei de sănătate publică din Senatul României, se va desfăşura în perioada 22-23 octombrie 2015, la Palatul Parlamentului.
Bănicioiu: Testarea gratuită a cancerului de col uterin - în nouă centre; gândim un program şi pentru cancerul la sân Ministrul Sănătăţii, Nicolae Bănicioiu, a declarat, joi, că în România există nouă centre regionale de testare gratuită pentru depistarea cancerului de col uterin, arătând că se gândeşte la un program similar şi pentru cancerul la sân.