Cautare



ATENTIE

Aceste informatii au doar scop informativ si in niciun caz nu trebuie sa inlocuiasca recomandarea medicului sau a personalului medical autorizat. Nu trebuie sa folositi aceste informatii pentru auto-diagnostic sau auto-tratament. Medipedia nu isi asuma responsabilitatea asupra efectelor pe care le poate avea folosirea acestor informatii in alte scopuri decat au fost oferite.

EXTAVIA 250 µg/ ml
Denumire EXTAVIA 250 µg/ ml
Descriere Extavia este indicat în tratamentul : Pacienţilor cu un eveniment demielinizant unic cu un proces inflamator activ, dacă acesta este suficient de sever pentru a justifica tratamentul cu corticosteroizi pe cale intravenoasă, dacă au fost excluse diagnostice alternative şi dacă se apreciază că prezintă un risc crescut de apariţie a sclerozei multiple clinic evidente; Pacienţilor cu scleroză multiplă recurent-remisivă şi cu două sau mai multe recurenţe în ultimii doi ani; Pacienţilor cu scleroză multiplă secundar progresivă cu boală activă, manifestată prin recurenţe.
Denumire comuna internationala INTERFERONUM BETA 1b
Actiune terapeutica IMUNOSTIMULANTE INTERFERONI
Prescriptie P-RF/R
Forma farmaceutica Pulbere si solvent pentru solutie injectabila
Concentratia 250µg/ml
Ambalaj Cutie x 15 flac. cu pulbere + 15 seringi preumplute cu solvent
Valabilitate ambalaj 2 ani
Cod ATC L03AB08
Firma - Tara producatoare NOVARTIS PHARMACEUTICALS UK LTD. - MAREA BRITANIE
Autorizatie de punere pe piata NOVARTIS EUROPHARM LTD. - MAREA BRITANIE

Ai un comentariu sau o intrebare despre EXTAVIA 250 µg/ ml ? Intreaba pe forum:  
Nume afisat:
E-mail (optional):
Intrebare:

Introduceti codul de mai sus:



>> EXTAVIA 250 µg/ ml Pulbere si solvent pentru solutie injectabila, 250µg/ml >> EXTAVIA 250 µg/ ml Pulbere si solvent pentru solutie injectabila, 250µg/ml
Prospect si alte informatii despre EXTAVIA 250 µg/ ml, pulbere si solvent pentru solutie injectabila       

1.       DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Extavia 250 micrograme/ml, pulbere si solvent pentru solutie injectabilă.

2.       COMPOZITIA CALITATIVĂ SI CANTITATIVĂ

Extavia contine interferon beta-1b recombinant 300 micrograme (9,6 milioane UI) pe flacon. Interferon beta-1b recombinant* 250 micrograme (8,0 milioane UI) pe ml după reconstituire. * produs prin inginerie genetică din tulpini de Escherichia coli. Pentru lista tuturor excipientilor, vezi pct. 6.1.

3.       FORMA FARMACEUTICĂ

Pulbere si solvent pentru solutie injectabilă. Pulbere albă până la aproape albă.

4. DATE CLINICE

4.1     Indicatii terapeutice

Extavia este indicat în tratamentul

        Pacientilor cu un eveniment demielinizant unic cu un proces inflamator activ, dacă acesta este suficient de sever pentru a justifica tratamentul cu corticosteroizi pe cale intravenoasă, dacă au fost excluse diagnostice alternative si dacă se apreciază că prezintă un risc crescut de aparitie a sclerozei multiple clinic evidente (vezi pct. 5.1).

        Pacientilor cu scleroză multiplă recurent-remisivă si cu două sau mai multe recurente în ultimii doi ani.

        Pacientilor cu scleroză multiplă secundar progresivă cu boală activă, manifestată prin recurente.

4.2     Doze si mod de administrare

Tratamentul cu Extavia trebuie initiat sub supravegherea unui medic cu experientă în tratamentul acestei boli.

Adulti

Doza de Extavia recomandată este de 250 micrograme (8,0 milioane UI), continută în 1 ml de solutie

reconstituită (vezi pct. 6.6), administrată subcutanat o dată la două zile.

Copii si adolescenti

Nu s-au efectuat studii clinice specifice sau studii farmacocinetice la copii si adolescenti. Cu toate acestea, datele limitate publicate sugerează că profilul de sigurantă la adolescentii cu vârste între 12 si 16 ani, cărora li s-a administrat Extavia 8,0 milioane UI, pe cale subcutanată, o dată la două zile, este similar celui observat la adulti. Nu există informatii privind utilizarea Extavia la copii cu vârste mai mici de 12 ani si, în consecintă, Extavia nu trebuie utilizat la această populatie.

În general, se recomandă ajustarea dozei la începutul tratamentului.

Pacientii trebuie să înceapă tratamentul cu doza de 62,5 micrograme (0,25 ml), administrată subcutanat, o dată la două zile si să crească apoi lent până la doza de 250 de micrograme (1,0 ml) o dată la două zile (vezi Tabelul A). Perioada de ajustare a dozei poate fi modificată, în cazul aparitiei oricăror reactii adverse semnificative. Pentru obtinerea eficacitătii corespunzătoare, trebuie atinsă doza de 250 micrograme (1,0 ml) o dată la două zile.

Tabel A. Schema de ajustare a dozei*

Zi de tratament

Doză

Volum

1, 3, 5

62,5 micrograme

0,25 ml

7, 9, 11

125 micrograme

0,5 ml

13, 15, 17

187,5 micrograme

0,75 ml

>19

250 micrograme

1,0 ml

* Perioada de ajustare a dozei poate fi modificată în cazul aparitiei oricăror reactii adverse semnificative.

Doza optimă nu a fost stabilită definitiv.

În prezent, nu se cunoaste care trebuie să fie durata tratamentului. Există date de monitorizare din studii clinice controlate de la pacienti cu scleroză multiplă recurent-remisivă pe o durată de până la 5 ani, iar de la pacienti cu scleroză multiplă secundar progresivă pe o durată de până la 3 ani. În cazul scleroză multiplă recurent remisivă, s-a demonstrat eficacitatea terapiei pentru primii doi ani. Datele disponibile pentru cei trei ani suplimentari sunt concordante cu eficacitate mentinută a tratamentului cu Extavia pe întreaga perioadă de timp.

La pacientii cu un eveniment clinic unic, sugestiv pentru scleroză multiplă, s-a demonstrat eficacitatea pe o perioadă de trei ani.

Tratamentul nu este recomandat pacientilor cu scleroză multiplă recurent-remisivă care au prezentat mai putin de 2 recurente în ultimii 2 ani sau pacientilor cu scleroză multiplă secundar progresivă care nu au prezentat semne de boală activă în ultimii 2 ani.

Dacă pacientul nu răspunde la tratament, de exemplu dacă se înregistrează o progresie constantă a rezultatelor pe Scala Extinsă de măsurare a Gradului de Dizabilitate (EDSS) timp de 6 luni sau dacă, în pofida terapiei cu Extavia, este necesar tratamentul cu cel putin 3 cure de hormon adrenocorticotrop (ACTH) sau corticosteroizi pe parcursul unei perioade de un an, tratamentul cu Extavia trebuie oprit.

4.3     Contraindicatii

-        Initierea tratamentului în timpul sarcinii (vezi pct. 4.6).

-        Pacienti cu antecedente de hipersensibilitate la interferon beta natural sau recombinant, albumină umană sau la oricare dintre excipienti.

-        Pacienti cu depresie curentă severă si sau ideatie suicidară (vezi pct. 4.4 si 4.8).

-        Pacienti cu afectiuni hepatice decompensate (vezi pct. 4.4, 4.5 si 4.8).

4.4     Atentionări si precautii speciale pentru utilizare

Tulburări ale sistemului imunitar

Administrarea citokinelor la pacientii cu gamapatie monoclonală preexistentă a fost asociată cu aparitia sindromului de hiperpermeabilitate capilară sistemică cu simptome similare socului si cu evolutie fatală.

Tulburări gastrointestinale

Rareori, în cazul utilizării Extavia a fost observată aparitia pancreatitei, deseori asociată cu

hipertrigliceridemie.

Tulburări ale sistemului nervos

Extavia trebuie administrat cu precautie la pacientii cu tulburări depresive în antecedente sau curente, mai ales la cei cu antecedente de ideatie suicidară (vezi pct. 4.3). Se cunoaste faptul că depresia si ideatia suicidară apar mai frecvent în rândul pacientilor cu scleroză multiplă si în asociere cu utilizarea interferonului. Pacientii tratati cu Extavia trebuie sfătuiti să raporteze imediat medicului curant orice simptom de depresie si/sau de ideatie suicidară. Pacientii care prezintă depresie trebuie monitorizati cu atentie în timpul tratamentului cu Extavia si tratati corespunzător. Trebuie luată în considerare întreruperea terapiei cu Extavia (vezi si pct. 4.3 si 4.8).

Extavia trebuie administrat cu precautie la pacientii cu un istoric de convulsii, la cei care primesc tratament cu antiepileptice, în special dacă epilepsia nu este bine controlată cu medicatia antiepileptică (vezi pct. 4.5 si pct. 4.8).

Acest produs contine albumină umană si, de aceea, există riscul potential de transmitere a bolilor virale. Nu poate fi exclus riscul de transmitere a bolii Creutzfeld-Jacob (BCJ).

Analize de laborator

Se recomandă efectuarea periodică de teste ale functiei tiroidei la pacientii cu antecedente de

disfunctie tiroidiană sau dacă este indicat clinic.

Pe lângă analizele de laborator necesare în mod normal pentru monitorizarea pacientilor cu scleroză multiplă, se recomandă efectuarea unei hemograme complete si a formulei leucocitare, numărului de trombocite si analizelor biochimice sanguine, inclusiv teste ale functiei hepatice (de exemplu transaminaza serică aspartat-aminotransferaza glutamil oxaloacetică (SGOT), transaminaza serică alanin-aminotransferaza glutamil piruvică (SGPT) si gama-glutamiltranferaza), înainte de începerea terapiei cu Extavia si la intervale regulate după initierea terapiei, iar apoi periodic în absenta simptomelor clinice.

Pacientii cu anemie, trombocitopenie sau leucopenie (singure sau în asociere) este posibil să necesite o monitorizare mai intensă a hemogramei complete, cu formulă leucocitară si numărul de trombocite. Pacientii la care apare neutropenie trebuie monitorizati cu atentie pentru aparitia febrei sau infectiilor. Au existat raportări de trombocitopenie, cu scădere marcată a numărului de trombocite.

Tulburări hepato-biliare

Cresteri asimptomatice ale concentratiilor serice de transaminaze, în majoritatea cazurilor usoare si tranzitorii, au apărut foarte frecvent la pacientii tratati cu Extavia în timpul studiilor clinice. Ca si în cazul altor beta interferoni, la pacientii la care s-a administrat Extavia, au fost raportate rareori leziuni hepatice severe, inclusiv cazuri de insuficientă hepatică. Cele mai grave evenimente s-au produs la pacientii expusi la alte medicamente sau substante cunoscute ca asociindu-se cu hepatotoxicitate sau în prezenta altor comorbidităti (de exemplu neoplasme metastazante, infectii severe si sepsis, abuz de alcool).

Pacientii trebuie monitorizati pentru semne de leziune hepatică. Aparitia cresterilor concentratiilor serice de transaminaze trebuie să ducă la monitorizare si investigare atentă. Întreruperea administrării Extavia trebuie luată în considerare în cazul cresterii semnificative a concentratiilor sau dacă acestea se asociază cu simptome clinice cum ar fi icterul. În absenta semnelor clinice de afectare hepatică si după normalizarea concentratiilor enzimelor hepatice, poate fi luată în considerare reînceperea tratamentului, cu monitorizarea corespunzătoare a functiei hepatice.

Tulburări renale si ale căilor urinare

Este necesară precautie si monitorizare atentă în cazul administrării de beta interferon la pacientii cu

insuficientă renală severă.

Tulburări cardiace

Extavia trebuie de asemenea utilizat cu precautie la pacientii cu afectiuni cardiace preexistente. Pacientii cu afectiuni cardiace preexistente semnificative, cum ar fi insuficienta cardiacă congestivă, boala coronariană sau aritmii, trebuie monitorizati pentru agravarea afectiunii lor cardiace, mai ales la initierea tratamentului cu Extavia.

În timp ce Extavia nu are nici un efect toxic cardiac direct cunoscut, simptomele sindromului pseudogripal asociat cu beta interferonii pot constitui factori de stres pentru pacientii cu afectiuni cardiace preexistente semnificative. În perioada –de după punerea pe piată s-au primit foarte rar raportări ale agravării statusului cardiac la pacientii cu boli cardiace preexistente semnificative asociate temporar cu initierea tratamentului cu Extavia.

Au fost raportate cazuri rare de cardiomiopatie: În cazul aparitiei acesteia si dacă se suspectează o legătură cu administrarea Extavia, tratamentul trebuie întrerupt.

Tulburări generale si la nivelul locului de administrare

Pot apare reactii de hipersensibilitate grave (reactii acute rare, dar severe cum ar fi bronhospasmul, reactiile anafilactice si urticaria). Dacă reactiile sunt severe, trebuie întreruptă administrarea Extavia si trebuie instituite procedurile medicale corespunzătoare.

A fost raportată aparitia necrozei la locul injectării la pacientii care utilizează Extavia (vezi pct. 4.8). Aceasta poate fi extensivă si poate interesa fasciile musculare precum si tesutul adipos si, de aceea, poate duce la formarea de cicatrice. Ocazional, este necesară debridarea si, mai putin frecvent, grefa cutanată, iar vindecarea poate dura până la 6 luni.

Dacă pacientul prezintă solutii de continuitate la nivelul pielii, care pot fi asociate cu edem sau scurgeri de la nivelul locului de administrare, pacientul trebuie sfătuit să se consulte cu medicul înainte de continuarea injectiilor cu Extavia.

Dacă pacientul prezintă leziuni multiple, trebuie întreruptă administrarea Extavia până la aparitia vindecării. Pacientii cu leziuni unice pot continua administrarea Extavia, cu conditia ca necroza să nu fie prea extinsă, deoarece la unii pacienti s-a observat vindecarea necrozei de la nivelul locului de injectare fără întreruperea tratamentului cu Extavia.

Pentru a reduce la minim riscul de necroză la nivelul locului de injectare, pacientul trebuie sfătuit să:

-        utilizeze o tehnică aseptică de efectuare a injectiei

-        schimbe locurile de injectare în cazul fiecărei doze.

Incidenta reactiilor de la nivelul locului de injectare poate fi redusă prin utilizarea unui auto-injector. În studiul fundamental cu pacienti cu un eveniment clinic unic sugestiv pentru scleroza multiplă, la majoritatea pacientilor s-a utilizat un auto-injector. Reactiile la nivelul locului de administrare, precum si necrozele de la nivelul locului de injectare au fost observate mai putin frecvent în cadrul acestui studiu comparativ cu alte studii importante.

Procedura de auto-administrare de către pacient trebuie controlată periodic, mai ales în cazul aparitiei reactiilor la nivelul locului de injectare.

Imunogenicitate

Ca în cazul tuturor proteinelor terapeutice, există potential de imunogenicitate. În studiile clinice controlate au fost recoltate probe serice la fiecare 3 luni pentru monitorizarea producerii de anticorpi împotriva Extavia.

În diferitele studii clinice controlate, între 23% si 41% dintre pacienti au prezentat activitate serică neutralizantă a interferonului beta-1b, confirmată prin intermediul a cel putin două titruri pozitive consecutive; dintre acesti pacienti, între 43% si 55% s-au convertit la un status stabil de anticorpi negativi (pe baza a două titruri negative consecutive) pe parcursul perioadei observationale următoare a respectivului studiu.

Aparitia anticorpilor neutralizanti este asociată cu o reducere a eficacitătii clinice doar în ceea ce priveste recurentele. Anumite analize sugerează faptul că acest efect poate fi mai important la pacientii cu titruri mai mari de anticorpi neutralizanti.

În studiul efectuat la pacienti cu un singur eveniment clinic sugestiv pentru scleroza multiplă, activitatea neutralizantă măsurată la fiecare 6 luni a fost observată cel putin o dată la 32% (88) dintre pacientii tratati imediat cu Extavia; dintre acestia, 47% (41) au revenit la statusul negativ într-o perioadă de 3 ani. Pe durata acestei perioade, aparitia activitătii neutralizante nu a fost asociată cu reducerea eficacitătii clinice (în ceea ce priveste durata de timp până la aparitia sclerozei multiple clinic evidente (SMCE), si în ce priveste durata până la confirmarea avansării EDSS).

Nu au fost asociate evenimente adverse noi cu aparitia activitătii neutralizante.

S-a demonstrat in vitro că Extaviaul prezintă reactie încrucisată cu beta interferonul natural. Totusi, acest lucru nu a fost investigat in vivo si semnificatia sa clinică este incertă.

Datele referitoare pacientii care au prezentat activitate neutralizantă si care au terminat tratamentul cu Extavia sunt putine si neconcludente.

Decizia de a continua sau de a întrerupe tratamentul trebuie să se bazeze mai degrabă pe activitatea clinică a bolii decât pe statusul activitătii neutralizante.

4.5     Interactiuni cu alte medicamente si alte forme de interactiune

Nu s-au efectuat studii privind interactiunile.

Efectul administrării o dată la două zile a 250 micrograme (8,0 milioane UI) de Extavia asupra metabolizării medicamentelor la pacientii cu scleroză multiplă este necunoscut. Tratamentul recurentelor cu corticosteroizi sau ACTH pentru perioade de până la 28 de zile a fost bine tolerat la pacientii la care s-a administrat Extavia.

Din cauza lipsei de experientă clinică la pacientii cu scleroză multiplă, nu este recomandată utilizarea Extavia împreună cu alti imuno-modulatori în afară de corticosteroizi sau ACTH.

S-a raportat că interferonii reduc activitatea enzimelor hepatice ale citocromul P450 la om si la animale. Este necesară precautie în cazul administrării Extavia în combinatie cu medicamente care prezintă un indice terapeutic îngust si al căror clearance depinde în mare măsură de citocromul P450 hepatic, ca de exemplu antiepilepticele. Este necesară precautie specială în cazul oricărui medicament administrat concomitent care are efecte asupra sistemului hematopoetic.

Nu s-au efectuat studii privind interactiunile cu antiepileptice.

4.6     Sarcina si alăptarea

Sarcina

Informatiile referitoare la utilizarea Extavia în timpul sarcinii sunt limitate. Datele disponibile indică faptul că poate exista un risc crescut de avort spontan. Este contraindicată initierea tratamentului în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3).

Femei fertile

Femeile fertile trebuie să utilizeze măsuri contraceptive corespunzătoare. Dacă pacienta rămâne gravidă sau plănuieste să rămână gravidă în timpul tratamentului cu Extavia, ea trebuie informată în legătură cu potentialele riscuri si trebuie luată în considerare întreruperea terapiei (vezi pct. 5.3). La pacientii cu o rată mare de recurente înainte de începerea tratamentului, riscul de recurentă severă după întreruperea administrării Extavia în eventualitatea unei sarcini trebuie cântărit în raport cu posibilul risc crescut de avort spontan.

Alăptare

Nu se stie dacă interferonul beta-1b se secretă în laptele uman. Din cauza potentialului de aparitie a reactiilor adverse grave la sugarii alăptati, trebuie ales între întreruperea alăptării si întreruperea terapiei cu Extavia.

4.7     Efecte asupra capacitătii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii referitoare la efectele asupra capacitătii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje.

La pacientii predispusi, evenimentele adverse având legătură cu sistemul nervos central asociate cu utilizarea Extavia pot influenta capacitatea de a conduce si de a folosi utilaje.

4.8     Reactii adverse

a) La începutul tratamentului, reactiile adverse sunt frecvente, dar în general dispar cu continuarea tratamentului. Cele mai frecvent observate reactii adverse sunt reprezentate de un complex de simptome pseudogripale (febră, frisoane, artralgii, stare de rău, hipersudoratie, cefalee sau mialgii) si de reactiile de la nivelul locului de injectare, care se datorează în principal efectelor farmacologice ale medicamentului si reactiilor la nivelul locului de injectare. Reactiile la locul injectării apar frecvent după administrarea Extavia. Eritemul, edemul, modificările de culoare, inflamatia, durerea, hipersensibilitatea, necroza si reactiile nespecifice s-au asociat în mod semnificativ cu tratamentul cu 250 micrograme (8 milioane UI) de Extavia.

În general, se recomandă cresterea treptată a dozei la începutul tratamentului pentru a creste toleranta la Extavia (vezi pct. 4.2). Simptomele pseudogripale pot fi de asemenea reduse prin administrarea de medicamente antiinflamatoare nesteroidiene. Incidenta reactiilor la nivelul locului de injectare poate fi redusă prin utilizarea unui auto-injector.

b) Următoarea enumerare a reactiilor adverse se bazează pe raportări din studiile clinice (Tabelul 1, reactii adverse si anomalii de laborator) si din timpul monitorizării -după punerea pe piată (Tabelul 2, frecvente de raportare bazate pe raportările spontane de reactii adverse medicamentoase clasificate ca foarte frecvente ≥1/10, frecvente între ≥1/100 si <1/10, mai putin frecvente între ≥1/1000 si <1/100, rare între ≥1/10000 si <1/1000, foarte rare <1/10000) a utilizării Extavia. Experienta cu Extavia la pacientii cu scleroză multiplă (SM) este limitată, si, de aceea, este posibil ca acele evenimente adverse care apar foarte rar să nu fi fost încă observate.

Tabelul 1 Evenimente adverse si anomalii de laborator cu incidentă ≥10% si procentajele

corespondente în cazul utilizării placebo; reactii adverse semnificative asociate <10%

Clasificarea pe aparate, sisteme si organe

Reactii adverse si anomalii de laborator

Eveniment unic sugestiv pentru scleroza multiplă (BENEFIT)

Scleroză multiplă secundar progresivă (Studiul European)

Scleroză multiplă secundar progresivă (Studiul Nord American)

Scleroză multiplă recurent-remisivă

Extavia

250 micrograme

(Placebo)

n=292 (n=176)

Extavia

250 micrograme

(Placebo)

n=360 (n=358)

Extavia

250 micrograme

(Placebo)

n=317 (n=308)

Extavia

250 micrograme

(Placebo)

n=124 (n=123)

Infectii si infestări

Infectii

6% (3%)

13% (11%)

11% (10%)

14% (13%)

Abcese

0% (1%)

4% (2%)

4% (5%)

1% (6%)

Tulburări hematologice si limfatice

Scăderea numărului de limfocite

(<1.500/mm3)x Λ°

79% (45%)

53% (28%)

88% (68%)

82% (67%)

Scăderea numărului absolut de neutrofile (<1.500/mm3) x Λ * °

11% (2%)

18% (5%)

4% (10%)

18% (5%)

Scăderea numărului de leucocite (<3.000/mm3) x Λ * °

11% (2%)

13% (4%)

13% (4%)

16% (4%)

Limfadenopatie

1% (1%)

3% (1%)

11% (5%)

14% (11%)

Tulburări metabolice si de nutritie

Scăderea glicemiei (<55 mg/dl) x

3% (5%)

27% (27%)

5% (3%)

15% (13%)

Tulburări psihice

Depresie

10% (11%)

24% (31%)

44% (41%)

25% (24%)

Anxietate

3% (5%)

6% (5%)

10% (11%)

15% (13%)

Tulburări ale sistemu lui nervos

Cefalee Λ

27% (17%)

47% (41%)

55% (46%)

84% (77%)

Ameteli

3% (4%)

14% (14%)

28% (26%)

35% (28%)

Insomnie

8% (4%)

12% (8%)

26% (25%)

31% (33%)

Migrenă

2% (2%)

4% (3%)

5% (4%)

12% (7%)

Parestezii

16% (17%)

35% (39%)

40% (43%)

19% (21%)

Tulburări oculare

Conjunctivită

1% (1%)

2% (3%)

6% (6%)

12% (10%)

Tulburări de vedere Λ

3% (1%)

11% (15%)

11% (11%)

7% (4%)

Tulburări acustice si vestibulare

Otalgie

0% (1%)

<1% (1%)

6% (8%)

16% (15%)

Tulburări cardiace

Palpitatii * 1% (1%) 2% (3%) 5% (2%) 8% (2%)

Tulburări vasculare

Vasodilatatie

0% (0%)

6% (4%)

13% (8%)

18% (17%)

Hipertensiune °

2% (0%)

4% (2%)

9% (8%)

7% (2%)

Tulburări respiratorii, toracice si mediastinale

Infectii de tract respirator superior

18% (19%)

3% (2%)

 

 

Sinuzită

4% (6%)

6% (6%)

16% (18%)

36% (26%)

Intensificarea tusei

2% (2%)

5% (10%)

11% (15%)

31% (23%)

Dispnee *

0% (0%)

3% (2%)

8% (6%)

8% (2%)

Tulburări gastrointestinale

Diaree

4% (2%)

7% (10%)

21% (19%)

35% (29%)

Constipatie

1% (1%)

12% (12%)

22% (24%)

24% (18%)

Greată

3% (4%)

13% (13%)

32% (30%)

48% (49%)

Vărsături Λ

5% (1%)

4% (6%)

10% (12%)

21% (19%)

Durere abdominală °

5% (3%)

11% (6%)

18% (16%)

32% (24%)

Tulburări hepato-biliare

Cresterea alaninaminotransferazei (SGPT>5 ori fată de valoarea initială) x Λ

* °

18% (5%)

14% (5%)

4% (2%)

19% (6%)

Cresterea aspartataminotransferazei (SGOT>5 ori fată de valoarea initială) x Λ

* °

6% (1%)

4% (1%)

2% (1%)

4% (0%)

Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat

Tulburări cutanate

1% (0%)

4% (4%)

19% (17%)

6% (8%)

Eruptii Λ °

11% (3%)

20% (12%)

26% (20%)

27% (32%)

Tulburări musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv

Hipertonie°

2% (1%)

41% (31%)

57% (57%)

26% (24%)

Mialgii * °

8% (8%)

23% (9%)

19% (29%)

44% (28%)

Miastenie

2% (2%)

39% (40%)

57% (60%)

13% (10%)

Durere lombară

10% (7%)

26% (24%)

31% (32%)

36% (37%)

Dureri la nivelul extremitătilor

6% (3%)

14% (12%)

 

0% (0%)

Tulburări renale si ale căilor urinare

Retentie urinară

1% (1%)

4% (6%)

15% (13%)

 

Pozitivarea proteinuriei (>1+)x

25% (26%)

14% (11%)

5% (5%)

5% (3%)

Mictiuni frecvente

1% (1%)

6% (5%)

12% (11%)

3% (5%)

Incontinentă urinară

1% (1%)

8% (15%)

20% (19%)

2% (1%)

Senzatie imperioasă de mictiune

1% (1%)

8% (7%)

21% (17%)

4% (2%)

Tulburări ale aparatului genital si sânului

Dismenoree

2% (0%)

<1% (<1%)

6% (5%)

18% (11%)

Tulburări menstruale*

1% (2%)

9% (13%)

10% (8%)

17% (8%)

Metroragie

2% (0%)

12% (6%)

10% (10%)

15% (8%)

Impotentă

1% (0%)

7% (4%)

10% (11%)

2% (1%)

Tulburări generale si la nivelul locului de administrare

(Diferite) reactii la locul injectării Λ * ° §

52% (11%)

78% (20%)

89% (37%)

85% (37%)

Necroză la locul injectării* °

1% (0%)

5% (0%)

6% (0%)

5% (0%)

Simptome pseudogripale & Λ * °

44% (18%)

61% (40%)

43% (33%)

52% (48%)

Febră Λ * °

13% (5%)

40% (13%)

29% (24%)

59% (41%)

Durere

4% (4%)

31% (25%)

59% (59%)

52% (48%)

Durere toracică °

1% (0%)

5% (4%)

15% (8%)

15% (15%)

Edeme periferice

0% (0%)

7% (7%)

21% (18%)

7% (8%)

Astenie*

22% (17%)

63% (58%)

64% (58%)

49% (35%)

Frisoane Λ * °

5% (1%)

23% (7%)

22% (12%)

46% (19%)

Hipersudoratie*

2% (1%)

6% (6%)

10% (10%)

23% (11%)

Stare de rău*

0% (1%)

8% (5%)

6% (2%)

15% (3%)

x Anomalii de laborator

Λ Asociere semnificativă cu tratamentul cu Extavia la pacientii cu un prim eveniment sugestiv de SM, p<0,05

* Asociere semnificativă cu tratamentul cu Extavia pentru SMRR, p<0,05

° Asociere semnificativă cu tratamentul cu Extavia pentru SMSP, p<0,05

§ (Diferite) reactii la locul injectării includ toate evenimentele adverse care apar la nivelul locului de injectare, adică următorii termeni: hemoragie la locul injectării, hipersensibilitate la locul injectării, inflamatie la nivelul locului de injectare, tumefactie la locul injectării, necroză la locul injectării, durere la locul injectării, reactie la locul injectării, edem la locul injectării si atrofie la locul injectării

& „Complex de simptome pseudogripalehipersudoratie” semnifică sindrom gripal si/sau o combinatie de cel putin două evenimente adverse dintre febră, frisoane, mialgie, stare de rău, .

Este utilizat cel mai adecvat termen MedDRA pentru a descrie o anumită reactie si sinonimele si afectiunile înrudite cu aceasta.

Tabelul 2 Frecvente de raportare (foarte frecvente ≥1/10, frecvente între ≥1/100 si <1/10, mai putin frecvente între ≥1/1000 si <1/100, rare între ≥1/10000 si <1/1000, foarte rare <1/10000) bazate pe raportări spontane ale reactiilor adverse medicamentoase

Clasificarea pe aparate, sisteme si organe

Foarte frecvente ≥1/10

Frecvente între 1/100 si <1/10

Mai putin frecvente între 1/1000 si 1/100

Rare între ≥1/10000 si <1000

Tulburări hematologice si limfatice

 

 

Anemie, Trombocitopenie, Leucopenie

Limfadenopatie

Tulburări ale sistemului imunitar

 

 

 

Reactii anafilactice

Tulburări endocrine

 

 

 

Hipertiroidism, Hipotiroidism, Tulburări tiroidiene

Tulburări metabolice si de nutritie

 

 

 

Hipertrigliceridemie, Anorexie

Tulburări psihice

 

 

Depresie (vezi de asemenea pct. 4.4)

Confuzie, Anxietate, Labilitate emotională, Tentativă de suicid (vezi de asemenea pct. 4.4)

Tulburări ale sistemului nervos

 

 

 

Convulsii

Tulburări cardiace

 

 

 

Cardiomiopatie, Tahicardie, Palpitatii

Tulburări vasculare

 

 

Hipertensiune

 

Tulburări respiratorii, toracice si mediastinale

 

 

 

Bronhospasm, Dispnee

Tulburări gastro-intestinale

 

 

Vărsături, Greată

Pancreatită

Tulburări hepato-biliare

 

 

Cresterea alaninaminotransferazeiaspartataminotransferazei , Cresterea

Cresterea bilirubinemieiglutamiltransferazei, Cresterea gama , Hepatită

Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat

 

 

Urticarie, Eruptii, Prurit, Alopecie

Modificări de culoare ale pielii

Tulburări musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv

 

 

Mialgii, Hipertonie

 

Tulburări ale aparatului genital si sânului

 

 

 

Tulburări menstruale

Tulburări generale si la nivelul locului de administrare

Simptome pseudogripale*, Frisoane*, Febră*, Reactie la locul injectării*, Inflamatie la nivelul locului de injectare*, Durere la locul injectării

Necroză la locul injectării*

 

Durere toracică, Stare de rău, Hipersudoratie

Investigatii diagnostice

 

 

 

Scădere ponderală

* frecvente pe baza studiilor clinice

Este utilizat cel mai adecvat termen MedDRA pentru a descrie o anumită reactie si sinonimele si afectiunile înrudite cu aceasta.

În cadrul fiecărei categorii de frecventă, efectele nedorite sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravitătii.

4.9 Supradozaj

Interferonul beta-1b a fost administrat fără evenimente adverse grave care să afecteze functiile vitale la pacientii adulti cu cancer în doze individuale de până la 5.500 micrograme (176 milioane UI) intravenos, de trei ori pe săptămână.

5. PROPRIETĂTI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăti farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Interferoni, Codul ATC: L03 AB 08

Interferonii apartin familiei citokinelor, care sunt proteine naturale. Interferonii prezintă greutăti moleculare variind între 15000 si 21000 Daltoni. Au fost identificate trei clase majore de interferoni: alfa, beta si gama. Interferonul alfa, interferonul beta si interferonul gama prezintă activitate biologică superpozabilă si totusi diferită. Activitatea interferonului beta-1b este specifică fiecărei specii si, de aceea, cele mai adecvate informatii farmacologice referitoare la interferonul beta-1b provin din studiile celulelor umane în culturi sau din studiile in vivo la om.

S-a evidentiat faptul că interferonul beta-1b prezintă atât activitate antivirală, cât si imunomodulatoare. Mecanismul prin care interferonul beta-1b îsi exercită actiunile în scleroza multiplă nu sunt pe deplin elucidate. Totusi, se stie că proprietătile interferonului beta-1b de modificare a răspunsului biologic sunt mediate prin interactiuni cu receptori celulari specifici de la nivelul suprafetei celulelor umane. Legarea interferonului beta-1b de acesti receptori induce expresia mai multor produse genetice, despre care se crede că reprezintă mediatorii actiunilor biologice ale interferonului beta-1b. Unele dintre aceste produse au fost măsurate în serul si în fractiunile celulare din sângele colectat de la pacientii tratati cu interferon beta-1b. Interferonul beta-1b scade afinitatea de legare si determină intensificarea procesului de internalizare si degradare a receptorului interferonului gama. De asemenea, interferonul beta-1b determină cresterea activitătii supresoare a monocitelor din sângele periferic.

Nu au fost efectuate investigatii separate referitoare la influenta Extavia asupra sistemului cardiovascular, sistemului respirator si a functiilor glandelor endocrine.

Studii clinice:

Scleroză Multiplă Recurent-Remisivă (SM-RR)

A fost efectuat un studiu clinic controlat cu Extavia la pacienti cu scleroză multiplă recurent-remisivă

care se pot deplasa fără ajutor (scor EDSS la momentul initial între 0 si 5,5). Pacientii la care s-a

administrat Extavia au prezentat o reducere a frecventei (30%) si a severitătii recurentelor clinice,

precum si a numărului de internări din cauza bolii. În plus, s-a înregistrat o prelungire a intervalului

fără recurente. Nu există nici o dovadă privind efectul Extavia asupra duratei recurentelor sau asupra

simptomelor dintre recurente si nu a fost observat nici un efect semnificativ în ceea ce priveste

progresia bolii în cazul sclerozei multiple recurent-remisive.

Scleroză Multiplă Recurent-Remisivă (SM-SP)

Au fost efectuate două studii clinice controlate cu Extavia, incluzând un număr total de 1657 de pacienti cu scleroză multiplă secundar progresivă (scor EDSS la momentul initial între 3 si 6,5, adică pacientii puteau să se deplaseze). Nu au fost inclusi în studiu pacientii cu forme usoare de boală sau cei care nu puteau să se deplaseze. Cele două studii au avut rezultate neconcordante în ceea ce priveste criteriul principal de evaluare, reprezentat de durata până la aparitia progresiei confirmate, adică întârzierea progresiei incapacitătii.

Unul dintre cele două studii a demonstrat că există o întârziere a aparitiei progresiei incapacitătii semnificativă statistic (Rata Riscului = 0,69, interval de încredere 95% (0,55, 0,86), p=0,0010, corespunzator la o reducere a riscului de 31% datorită Extavia) si a momentului în care pacientul devine dependent de scaunul cu rotile (Rata Riscului = 0,61, interval de încredere 95% (0,44, 0,85), p=0,0036, corespunzator la o reducere a riscului de 39% datorită Extavia) la pacientii care au primit Extavia. Acest efect a continuat de-a lungul întregii perioade de monitorizare până la 33 de luni. Efectul tratamentului s-a înregistrat la pacientii cu toate gradele de incapacitate investigate si independent de numărul recurentelor.

În cel de-al doilea studiu cu Extavia în scleroza multiplă secundar progresivă, nu s-a înregistrat întârzierea aparitiei progresiei incapacitătii. Există dovezi că pacientii inclusi în acest studiu au prezentat în ansamblu o boală mai putin activă comparativ cu celălalt studiu cu scleroză multiplă secundar progresivă.

În metaanalizele retrospective, incluzând datele din ambele studii, s-a observat un efect global al tratamentului care a fost semnificativ statistic (p=0,0076; 8 milioane UI de Extavia comparativ cu toti pacientii cu placebo).

Analizele retrospective pe subgrupuri au evidentiat faptul că efectul tratamentului asupra progresiei incapacitătii este mai probabil să apară la pacientii cu boală activă înainte de începerea tratamentului (Rata Riscului = 0,72, interval de încredere 95% (0,59, 0,88), p=0,0011, corespunzător la o reducere a riscului cu 28% datorită Extavia la pacientii cu recurente sau cu progresie accentuată a scorului EDSS, 8 milioane UI de Extavia comparativ cu toti pacientii cu placebo). Aceste analize retrospective pe subgrupuri au sugerat că atât recurentele, cât si progresia accentuată a scorului EDSS (scor EDSS >1 punct sau >0,5 puncte pentru scor EDSS>=6 în ultimii doi ani) pot ajuta la identificarea pacientilor cu boală activă.

În ambele studii cu scleroză multiplă secundar progresivă, pacientii care au primit Extavia au prezentat o reducere a frecventei (30%) recurentelor clinice. Nu există nici o dovadă privind efectul Extavia asupra duratei recurentelor.

Eveniment clinic unic sugestiv de scleroză multiplă

A fost efectuat un studiu clinic controlat cu Extavia la pacientii cu un eveniment clinic unic si elemente de Rezonantă Magnetică Nucleară (RMN) sugestive pentru scleroză multiplă (cel putin două leziuni silentioase clinic pe RMN ponderată în T2). Pacientii cu debut monofocal sau multifocal al bolii au fost inclusi (adică pacienti cu dovezi clinice de una sau, respectiv, cel putin două leziuni la nivelul sistemului nervos central). A fost obligatorie excluderea oricărei alte boli în afară de scleroza multiplă, care ar fi putut să explice semnele si simptomele pacientului. Acest studiu a constat din două

faze, o fază controlată-placebo urmată de o fază de urmărire pre-planificată. Faza controlată-placebo a durat 2 ani sau până când pacientii au prezentat scleroză multiplă clinic evidentă (SMCE), oricare dintre cele două ar fi survenit prima. După faza controlată-placebo, pacientii au intrat în faza de urmărire pre-planificată cu Extavia, pentru a se evalua efectele startului imediat al tratamentului cu Extavia comparativ cu startul întârziat, comparând pacienti care au primit initial randomizat Extavia („lotul de tratament imediat”) sau placebo („lotul de tratament întârziat”). Pacientii si investigatorii nu au cunoscut alocarea initială a tratamentului.

În faza placebo-controlată, Extavia a întârziat progresia de la primul eveniment clinic la scleroza multiplă clinic evidentă (SMCE) având semnificatie statistică si clinică, corespunzând unei reduceri a riscului cu 47% (Rata Riscului = 0,53, interval de încredere 95% (0,39, 0,73), p<0,0001). Pe durata desfăsurării studiului, timp de 2 ani, SMCE a apărut la 45% dintre pacientii din lotul placebo comparativ cu 28% dintre cei din lotul cu Extavia (estimări Kaplan-Meier). Extavia a întârziat momentul aparitiei SMCE cu 363 de zile, de la 255 de zile în lotul cu placebo la 618 zile în lotul cu Extavia (pe baza percentilelor 25). Acest efect al tratamentului era încă evident după anul suplimentar de urmărire, stadiu în care reducerea riscului a fost de 41% (Rata Riscului = 0,59, interval de încredere 95% (0,42, 0,83), p=0,0011).Pe durata desfăsurării studiului, timp de trei ani, SMCE a apărut la 51% dintre pacientii lotului de tratament întârziat comparativ cu 37% dintre pacientii lotului de tratament imediat (estimări Kaplan-Meier). Persistenta efectului tratamentului a fost observată desi majoritatea pacientilor din lotul placebo a fost tratată cu Extavia în cel de al treilea an al studiului.

Soliditatea efectului tratamentului a fost de asemenea demonstrată prin întârzierea progresiei către scleroză multiplă conform criteriilor McDonald. În doi ani, riscul în lotul cu placebo a fost de 85% si de 69% în lotul cu Extavia (Rata Riscului = 0,57, interval de încredere 95% (0,46, 0,71), p<0,00001).

După 3 ani, o analiză interimară pre-planificată a arătat că progresia EDSS (crestere confirmată pe EDSS mai mare sau egală cu 1,0 comparativ cu momentul initial) a apărut la 24% dintre pacientii lotului de tratament întârziat comparativ cu 16% dintre pacientii lotului de tratament imediat [Rata Riscului = 0,6, interval de încredere 95% (0,39, 0,92), p=0,022]. Nu există dovada unui beneficiu în ceeea ce priveste progresia incapacitătii confirmată la majoritatea pacientilor care au primit tratamentul „imediat”. Urmărirea pacientilor continuă, pentru a furniza date suplimentare. Nu s-a observat niciun beneficiu care să poată fi atribuit Extavia în ce priveste calitatea vietii (măsurat prin FAMS – Evaluarea Functională a SM: Indicatorul Rezultatelor Tratamentului).

Analizele de subgrup în functie de factorii de la momentul initial au furnizat dovada eficacitătii în toate subgrupurile evaluate. De asemenea, au fost obtinute efecte semnificative la pacientii cu boală mai putin diseminată si mai putin activă la momentul primului eveniment, riscul de progresie la SMCE în următorii doi ani la pacientii cu debut monofocal fiind de 47% în cazul placebo si de 24% în cazul Extavia, fără contrast cu gadoliniu (Gd-) de 41% si 20%, cu mai putin de 9 leziuni T2 39% si 18%. Analize de subgrup ulterioare au indicat un risc crescut pentru progresia către SMCE în următorii 2 ani la pacientii cu evenimente monofocale cu cel putin 9 leziuni T2 (55% risc în cazul lotului cu placebo, 26% în cazul lotului cu Extavia) sau cu contrast cu Gd (63% comparativ cu 33%). La pacientii cu evenimente multifocale, riscul de aparitie a SMCE a fost independent de elementele RMN la momentul initial, indicând un risc crescut de SMCE din cauza diseminării bolii, stabilită pe baza manifestărilor clinice. Cu toate acestea, influenta pe termen lung a tratamentului precoce cu Extavia nu este cunoscută nici măcar în cadrul acestor subgrupuri cu risc crescut, deoarece studiul a fost conceput în principal să evalueze durata de timp până la aparitia SMCE si nu evolutia pe termen lung a bolii. În plus, în momentul actual nu există o definitie bine stabilită a pacientului cu risc crescut, desi o abordare mai conservatoare este aceea de a accepta cel putin nouă leziuni hiper - intense în T2 la examinarea initială si cel putin o nouă leziune T2 sau o nouă leziune la amplificarea cu Gd la o examinare din cursul monitorizării, efectuată la cel putin 1 lună după examinarea initială. În plus, tratamentul trebuie luat în considerare doar la pacientii clasificati ca prezentând risc crescut.

Tratamentul cu Extavia a fost bine tolerat în studiul cu pacienti cu un eveniment clinic unic, fapt indicat si de rata crescută de finalizare a studiului (92,8% în lotul cu Extavia). Pentru a creste toleranta Extavia în studiul cu pacienti cu un prim eveniment clinic, la începutul tratamentului s-a crescut treptat

doza si au fost administrate produse medicamentoase antiinflamatoare nesteroidiene. În plus, pe parcursul studiului majoritatea pacientilor au folosit un auto-injector.

SM-RR, SM-SP si eveniment clinic unic sugestiv de SM

Extavia a fost eficient în toate studiile cu scleroză multiplă în ceea ce priveste scăderea activitătii bolii (inflamatie acută la nivelul sistemului nervos central si modificări tisulare permanente) măsurată prin rezonantă magnetică nucleară (RMN). În cazul sclerozei multiple, legătura dintre activitatea bolii măsurată prin RMN si evolutia clinică nu este în prezent pe deplin înteleasă.

5.2     Proprietăti farmacocinetice

Au fost monitorizate concentratiile serice de Extavia la pacienti si voluntari printr-un test biologic care nu a fost complet specific. Au fost observate concentratii serice maxime de aproximativ 40 UI/ml la 1-8 ore după injectarea subcutanată a 500 micrograme (16,0 milioane UI) de interferon beta-1b. În urma diferitelor studii, rata medie de clearance si timpul de înjumătătire al fazei de distributie au fost estimate a fi de cel mult 30 ml·min-1·kg-1 si, respectiv, 5 ore.

Administrarea o dată la două zile a injectiilor cu Extavia nu duce la cresteri ale concentratiei serice, iar farmacocinetica nu pare să se modifice în timpul tratamentului.

Biodisponibilitatea absolută a interferonului beta-1b administrat subcutanat a fost de aproximativ 50%.

5.3     Date preclinice de sigurantă

Nu s-au efectuat studii de toxicitate acută. Deoarece rozătoarele nu reactionează la interferonul beta uman, studiile cu doze repetate au fost efectuate pe maimute rhesus. A fost observată hipertermie tranzitorie, precum si o crestere semnificativă a numărului de limfocite si o scădere semnificativă a numărului de trombocite si de neutrofile segmentate.

Nu au fost efectuate studii pe termen lung. Studiile referitoare la functia de reproducere la maimutele rhesus au evidentiat toxicitate maternă si o rată crescută de avort, ducând la mortalitate prenatală. La animalele care au supravietuit nu au fost observate malformatii.

Nu au fost efectuate studii referitoare la fertilitate. Nu s-a observat nici o influentă asupra ciclului estral la maimute. Experienta cu alti interferoni sugerează că există posibilitatea de afectare a fertilitătii masculine si feminine.

Într-un singur studiu de genotoxicitate (testul Ames) nu au fost observate efecte mutagene. Nu au fost efectuate studii de carcinogenitate. Un test de transformare celulară in vitro nu a furnizat nici o indicatie de potential tumorigen.

6. PROPRIETĂTI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipientilor

Pulbere

Albumină umană Manitol (E421)

Solvent

Clorură de sodiu

Apă pentru preparate injectabile

6.2     Incompatibilităti

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu exceptia solventului furnizat mentionat la punctul 6.6.

6.3     Perioada de valabilitate

2 ani.

Se recomandă utilizarea imediată după reconstituire. Totusi, stabilitatea în timpul folosirii a fost demonstrată pentru 3 ore la 2-8°C.

6.4     Precautii speciale pentru păstrare

A se păstra la temperaturi sub 25°C. A nu se congela.

Pentru conditiile de păstrare ale medicamentului reconstituit vezi pct. 6.3.

6.5     Natura si continutul ambalajului

Pulbere

Flacon de 3 ml (sticlă transparentă de tip I) cu un dop din cauciuc butilic (tip I) si sigiliu de aluminiu.

Solvent

Seringă preumplută de 1,2 ml (sticlă de tip I) cu 1,2 ml solvent.

Mărimile ambalajului

-        Unitate comercială care contine 5 flacoane cu pulbere si 5 seringi preumplute cu solvent

-        Unitate comercială care contine 14 flacoane cu pulbere si 14 seringi preumplute cu solvent

-        Unitate comercială care contine 15 flacoane cu pulbere si 15 seringi preumplute cu solvent

-        Ambalaj multiplu pentru 3 luni care contine 42 (3x14) flacoane cu pulbere si 42 (3x14) seringi preumplute cu solvent

-        Ambalaj multiplu pentru 3 luni care contine 45 (3x15) flacoane cu pulbere si 45 (3x15) seringi preumplute cu solvent

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6     Precautii speciale pentru eliminarea reziduurilor si alte instructiuni de manipulare

Reconstituire

Pentru reconstituirea liofilizatului injectabil de interferon beta-1b, se va utiliza seringa preumplută cu

solvent cu un ac sau un adaptor pentru flacon pentru injectarea celor 1,2 ml de solvent (solutie

injectabilă de clorură de sodiu, 5,4 mg/ml (0,54% m/v)) în flaconul cu Extavia. Pulberea trebuie

dizolvată complet, fără a agita.

După reconstituire, trebuie extras 1,0 ml din flacon în seringă pentru administrarea a 250 micrograme

de Extavia.

Examinarea vizuală înainte de utilizare

Solutia preparată trebuie examinată vizual înainte de utilizare. Solutia preparată este incoloră până la

galben pal si usor opalescentă până la opalescentă.

Produsul trebuie aruncat înainte de utilizare dacă contine precipitate sau prezintă modificări de culoare.

Eliminarea reziduurilor

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DETINĂTORUL AUTORIZATIEI DE PUNERE PE PIATĂ

Novartis Europharm Limited

Wimblehurst Road

Horsham

West Sussex, RH12 5AB

Marea Britanie

8. NUMERELE AUTORIZATIEI DE PUNERE PE PIATĂ

EU/1/08/454/001 EU/1/08/454/002 EU/1/08/454/005 EU/1/08/454/006 EU/1/08/454/007

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZATIEI

20.05.2008

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Ai o intrebare despre acest medicament? Poti intreba aici.