Cautare



ATENTIE

Aceste informatii au doar scop informativ si in niciun caz nu trebuie sa inlocuiasca recomandarea medicului sau a personalului medical autorizat. Nu trebuie sa folositi aceste informatii pentru auto-diagnostic sau auto-tratament. Medipedia nu isi asuma responsabilitatea asupra efectelor pe care le poate avea folosirea acestor informatii in alte scopuri decat au fost oferite.

EVOLTRA 1mg/ml
Denumire EVOLTRA 1mg/ml
Descriere Tratamentul leucemiei limfoblastice acute (LLA) la copii care au suferit o recidivă sau care sunt refractari la tratament, după primirea a cel puţin două regimuri anterioare şi pentru care nu există o altă opţiune terapeutică despre care se anticipează că va genera un răspuns durabil. Aspectele de siguranţă şi eficacitate au fost evaluate în cadrul studiilor la pacienţi cu vârste ≤ 21 ani la momentul diagnosticului iniţial
Denumire comuna internationala CLOFARABINUM
Actiune terapeutica ANTIMETABOLITI ANALOGI AI BAZELOR PURINICE
Prescriptie PR
Forma farmaceutica Concentrat pentru solutie perfuzabila
Concentratia 1mg/ml
Ambalaj Cutie x 3 flac. cu conc. pt. sol. perf.
Valabilitate ambalaj 3 ani
Volum ambalaj 20 ml
Cod ATC L01BB06
Firma - Tara producatoare GENZYME LTD. - MAREA BRITANIE
Autorizatie de punere pe piata GENZYME EUROPE BV - OLANDA

Ai un comentariu sau o intrebare despre EVOLTRA 1mg/ml ? Intreaba pe forum:  
Nume afisat:
E-mail (optional):
Intrebare:

Introduceti codul de mai sus:



>> EVOLTRA 1mg/ml Concentrat pentru solutie perfuzabila, 1mg/ml
Prospect si alte informatii despre EVOLTRA 1mg/ml, concentrat pentru solutie perfuzabila       

ANEXA I

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Evoltra 1 mg/ml, concentrat pentru soluţie perfuzabilă

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare ml de concentrat conţine 1 mg clofarabină. Fiecare flacon de 20 ml conţine 20 mg clofarabină.

Excipient:

Fiecare flacon de 20 ml conţine 180 mg de clorură de sodiu.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Concentrat pentru soluţie perfuzabilă

Soluţie limpede, practic incoloră, cu un pH de 4,5 până la 7,5 şi cu o osmolaritate de 270 până la 310 mOsm/l.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Tratamentul leucemiei limfoblastice acute (LLA) la copii care au suferit o recidivă sau care sunt refractari la tratament, după primirea a cel puţin două regimuri anterioare şi pentru care nu există o altă opţiune terapeutică despre care se anticipează că va genera un răspuns durabil. Siguranţa şi eficacitatea au fost evaluate în cadrul studiilor la pacienţi cu vârste ≤ 21 ani la momentul diagnosticului iniţial (vezi pct. 5.1).

4.2 Doze şi mod de administrare

Tratamentul trebuie iniţiat şi supravegheat de un medic cu experienţă în îngrijirea pacienţilor cu leucemie acută.

Doze

Adulţi (inclusiv vârstnici):

Datele disponibile în prezent sunt insuficiente pentru determinarea gradului de siguranţă şi eficacitate al clofarabinei la pacienţii adulţi (vezi pct. 5.2).

Copii şi adolescenţi:

Doza recomandată este de 52 mg/m2 de suprafaţă corporală, administrată prin perfuzie intravenoasă cu durata de 2 ore zilnic, 5 zile consecutive. Calcularea suprafeţei corporale trebuie să se facă utilizând valorile actuale ale înălţimii şi greutăţii pacientului înainte de începerea fiecărui ciclu de tratament. Ciclurile de tratament trebuie repetate la fiecare 2 până la 6 săptămâni (numărate din prima zi a ciclului precedent), după revenirea în parametri normali a hematopoiezei (adică, NAN ≥ 0,75 × 109/l) şi revenirea la normal a funcţiei organelor. Poate fi necesară o reducere cu 25% a dozei la pacienţii care prezintă toxicitate semnificativă (vezi mai jos). În prezent, există experienţă limitată la pacienţii cărora li s-au administrat mai mult de 3 cicluri de tratament (vezi pct. 4.4).

La majoritatea pacienţilor care răspund la clofarabină, răspunsul apare după 1 sau 2 cicluri de tratament (vezi pct. 5.1). Prin urmare, la pacienţii la care nu apare o ameliorare hematologică şi/sau clinică după 2 cicluri de tratament, beneficiile şi riscurile potenţiale asociate cu continuarea tratamentului trebuie să fie evaluate de către medicul curant (vezi pct. 4.4).

Copii (greutate corporală < 20 kg): Trebuie avut în vedere un timp de perfuzie > 2 ore pentru a facilita reducerea simptomelor de anxietate şi iritabilitate, precum şi pentru a evita apariţia unor valori mari, nedorite, ale concentraţiilor maxime de clofarabină (vezi pct. 5.2).

Copii (cu vârsta < 1 an): Nu există date referitoare la farmacocinetica, siguranţa şi eficacitatea utilizării clofarabinei la sugari. De aceea, nu s-a stabilit încă o recomandare privind doza sigură şi eficace la aceşti pacienţi (cu vârsta < 1 an).

Pacienţi cu insuficienţă renală: Datele limitate sugerează că există posibilitatea acumulării de clofarabină în cazul pacienţilor cu un clearance scăzut al creatininei.(vezi pct. 4.4 şi 5.2). Clofarabina este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă renală severă (vezi pct. 4.3) şi trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (vezi pct. 4.4).

Pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance al creatininei de 30 – <60 ml/min) necesită o reducere cu 50% a dozei (vezi pct. 5.2).

Pacienţi cu insuficienţă hepatică: Nu există experienţă referitoare la pacienţii cu insuficienţă hepatică (valoarea bilirubinei serice > 1,5 x LSVN plus AST şi ALT > 5 x LSVN), iar ficatul reprezintă un potenţial organ-ţintă pentru toxicitate. De aceea, clofarabina este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.3) şi trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (vezi pct. 4.4).

Reducerea dozei la pacienţii care prezintă toxicităţi hematologice: În cazul în care nu intervine recuperarea NAN la 6 săptămâni de la începutul ciclului de tratament, trebuie efectuat un aspirat/biopsie de măduvă osoasă pentru a determina posibila prezenţă a unei forme de boală refractară la tratament. Dacă nu este evidentă o leucemie persistentă, se recomandă reducerea dozei pentru următorul ciclu de tratament cu 25% faţă de doza precedentă, după recuperarea NAN la ≥ 0,75 × 109/l. La pacienţii care prezintă un NAN < 0,5 × 109/l timp de mai mult de 4 săptămâni de la începutul ultimului ciclu de tratament, se recomandă ca doza pentru următorul ciclu să fie redusă cu 25%.

Reducerea dozei la pacienţii care prezintă toxicităţi non-hematologice

Evenimente infecţioase: Dacă un pacient dezvoltă o infecţie semnificativă din punct de vedere clinic, tratamentul cu clofarabină poate fi suspendat până la obţinerea controlului clinic asupra infecţiei. Ulterior, tratamentul poate fi reluat cu doză întreagă. În cazul apariţiei unei a doua infecţii semnificative din punct de vedere clinic, tratamentul cu clofarabină trebuie suspendat până la obţinerea controlului clinic asupra infecţiei, putând fi reluat la o doză redusă cu 25%.

Evenimente non-infecţioase: În cazul în care un pacient prezintă unul sau mai multe fenomene de toxicitate severă (toxicităţi de gradul 3 conform criteriilor CTC (Common Toxicity Criteria – Criteriile comune de toxicitate) ale NCI (US National Cancer Institute – Institutul Naţional pentru Cancer SUA), excluzând greaţa şi vărsăturile), tratamentul trebuie amânat până la rezolvarea fenomenelor de toxicitate în parametrii iniţiali sau până când acestea nu mai sunt severe şi beneficiul potenţial al continuării tratamentului cu clofarabină depăşeşte riscul pe care îl implică continuarea acestuia. Ulterior, se recomandă administrarea clofarabinei cu o reducere de 25% a dozei.

În cazul în care un pacient prezintă a doua oară acelaşi fenomen de toxicitate severă, tratamentul trebuie amânat până la rezolvarea fenomenelor de toxicitate în parametrii iniţiali sau până când acestea nu mai sunt severe şi beneficiul potenţial al continuării tratamentului cu clofarabină depăşeşte riscul pe care îl implică continuarea acestuia. Ulterior, se recomandă administrarea clofarabinei cu o reducere de încă 25% a dozei.

La orice pacient care prezintă un fenomen de toxicitate severă pentru a treia oară, o toxicitate severă care nu se rezolvă în decurs de 14 zile (vezi mai sus criteriile de excludere) sau un fenomen de toxicitate invalidant sau care pune viaţa în pericol (toxicitate de gradul 4 conform CTC al US NCI), tratamentul cu clofarabină trebuie întrerupt definitiv (vezi pct. 4.4).

Mod de administrare

Pentru instrucţiuni privind diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6. Doza recomandată trebuie administrată prin perfuzie intravenoasă, cu toate că în cadrul studiilor clinice aflate în desfăşurare a fost administrată printr-un cateter venos central. Evoltra nu trebuie amestecată cu alte medicamente şi nici nu trebuie administrată concomitent cu acestea, pe aceeaşi linie intravenoasă (vezi pct. 6.2).

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la clofarabină sau la oricare dintre excipienţi (vezi pct. 6.1).

Pacienţi cu insuficienţă renală severă sau insuficienţă hepatică severă.

Alăptarea trebuie întreruptă înainte de, în timpul şi după tratamentul cu Evoltra (vezi pct. 4.6).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Evoltra este un medicament antineoplazic potent, ce poate genera reacţii adverse hematologice şi non-hematologice potenţial semnificative (vezi pct. 4.8).

Următorii parametri trebuie să fie monitorizaţi îndeaproape la pacienţii care urmează tratament cu clofarabină:

• Hemoleucograma completă şi numărătoarea plachetelor trebuie să fie efectuate la intervale regulate, mai frecvent la pacienţii care dezvoltă episoade de citopenie.

• Funcţia renală şi hepatică înainte de tratament, în timpul tratamentului activ şi după tratament. Tratamentul cu clofarabină trebuie întrerupt imediat în cazul în care se observă o creştere marcată a valorii creatininei sau bilirubinei.

• Statusul funcţiei respiratorii, tensiunea arterială, echilibrul fluidelor şi greutatea corporală, pe întreaga durată a perioadei de administrare de 5 zile a clofarabinei, precum şi imediat după încheierea ei.

Trebuie anticipată supresia măduvei osoase. De obicei, aceasta este reversibilă şi se pare că este dependentă de doză. Supresia severă a măduvei osoase, inclusiv neutropenie, anemie şi trombocitopenie, s-a observat la pacienţii trataţi cu clofarabină. În plus, la începerea tratamentului, majoritatea pacienţilor din studiile clinice au suferit tulburări hematologice ca şi manifestare a leucemiei. Din cauza stării preexistente de imunitate compromisă a acestor pacienţi şi a neutropeniei prelungite care poate fi cauzată de tratamentul cu clofarabină, pacienţii prezintă un risc crescut de infecţii oportuniste severe, inclusiv sepsis sever cu evoluţie posibil letală. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru semne şi simptome de infecţie şi trebuie trataţi prompt.

Au fost raportate cazuri de enterocolită, inclusiv de colită neutropenică şi colită cu C. difficile în timpul tratamentului cu clofarabină. Aceasta a apărut mai frecvent în primele 30 de zile de tratament şi în cazul chimioterapiei combinate.

Administrarea de clofarabină are drept rezultat o scădere rapidă a celulelor leucemice periferice. Pacienţii care urmează tratament cu clofarabină trebuie să fie evaluaţi şi monitorizaţi din punct de vedere al semnelor şi simptomelor sindromului de liză tumorală şi ale eliberării de citokine (de exemplu: tahipnee, tahicardie, hipotensiune arterială, edem pulmonar) care pot evolua în sensul instalării sindromului de răspuns inflamator sistemic (SRIS), sindromului de permeabilizare capilară şi/sau disfuncţiei de organ (vezi pct. 4.8).

• Trebuie luată în considerare administrarea profilactică de alopurinol dacă este de aşteptat să apară hiperuricemia (liză tumorală).

• Pacienţilor trebuie să li se administreze fluide intravenos în perioada celor 5 zile de administrare a clofarabinei, pentru a reduce efectele lizei tumorale şi a altor evenimente.

• Utilizarea profilactică a steroizilor (de exemplu 100 mg/m2 hidrocortizon din ziua 1 păna în ziua 3) poate ajuta la prevenirea semnelor şi simptomelor de SRIS sau de permeabilizare capilară.

Tratamentul cu clofarabină trebuie întrerupt imediat în cazul în care pacientul prezintă semne şi simptome incipiente de SRIS, sindrom de permeabilizare capilară sau disfuncţii de organ semnificative, şi trebuie instituite măsuri de susţinere corespunzătoare. În plus, tratamentul cu clofarabină trebuie întrerupt dacă pacientul manifestă hipotensiune arterială, indiferent de cauză, în timpul celor 5 zile de administrare. După stabilizarea pacientului şi revenirea la starea iniţială a funcţiei organelor, poate fi luată în considerare continuarea tratamentului cu clofarabină, în general, cu o doză mai mică.

La majoritatea pacienţilor care răspund la clofarabină, răspunsul apare după 1 sau 2 cicluri de tratament (vezi pct. 5.1). Prin urmare, la pacienţii la care nu apare o ameliorare hematologică şi/sau clinică după 2 cicluri de tratament, beneficiile şi riscurile potenţiale asociate continuării tratamentului trebuie să fie evaluate de către medicul curant.

Pacienţii cu boli cardiace şi cei care iau medicamente cunoscute ca având efecte asupra tensiunii arteriale şi funcţiei cardiace trebuie monitorizaţi îndeaproape pe durata tratamentului cu clofarabină (vezi pct. 4.5 şi 4.8).

Nu există experienţă din studii clinice referitoare la pacienţii copii cu insuficienţă renală (definită în studiile clinice ca o valoare a creatininei serice ≥ 2 x LSVN conform vârstei), iar clofarabina se excretă în principal prin rinichi. Datele farmacocinetice sugerează posibilitatea de acumulare a clofarabinei la pacienţii cu un clearance al creatininei scăzut (vezi pct. 5.2). Prin urmare, clofarabina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (vezi pct. 4.2 pentru ajustarea dozelor). Profilul de siguranţă al clofarabinei nu a fost stabilit la pacienţii cu insuficienţă renală severă sau la pacienţii ce necesită terapie de substituţie renală (vezi pct. 4.3). Utilizarea concomitentă a medicamentelor care au fost asociate cu toxicitatea renală şi a celor care sunt eliminate prin secreţie tubulară, precum AINS, amfotericină B, metotrexat, aminozide, derivaţi organici de platină, foscarnet, pentamidină, ciclosporină, tacrolimus, aciclovir şi valganciclovir trebuie evitată, în special în timpul perioadei de 5 zile a administrării de clofarabină; sunt de preferat medicamentele care nu sunt cunoscute a fi nefrotoxice (vezi pct. 4.5 şi 4.8).

Pacienţii cărora li se administrează clofarabină pot prezenta vărsături şi diaree; prin urmare, aceştia trebuie sfătuiţi cu privire la măsurile corespunzătoare de evitare a deshidratării.Pacienţii trebuie instruiţi să ceară sfatul medicului dacă prezintă simptome de ameţeală, pierderi ale conştienţei sau scăderea cantităţii eliminate de urină. Trebuie luată în considerare administrarea profilactică de medicamente antiemetice.

Nu există experienţă referitoare la pacienţii cu insuficienţă hepatică (valoarea bilirubinei serice > 1,5 x LSVN plus AST şi ALT > 5 x LSVN), iar ficatul reprezintă un potenţial organ-ţintă pentru toxicitate. De aceea, clofarabina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (vezi pct. 4.2 şi 4.3). Utilizarea concomitentă a medicamentelor care au fost asociate cu toxicitate hepatică trebuie evitată, în măsura posibilului (vezi pct. 4.5 şi 4.8).

Dacă un pacient prezintă o toxicitate hematologică de gradul 4 cu neutropenie (NAN <0,5 x 109/l) cu o durată de ≥4 săptămâni, doza trebuie redusă cu 25% în ciclul următor.

La orice pacient care prezintă un fenomen de toxicitate non-hematologică severă (toxicitate de gradul 3 conform CTC al US NCI) pentru a treia oară, un fenomen de toxicitate severă care nu se rezolvă în decurs de 14 zile (excluzând greaţa/vărsăturile) sau un fenomen de toxicitate non-hematologică non-infecţioasă invalidantă sau care pune viaţa în pericol (toxicitate de gradul 4 conform CTC al US NCI), tratamentul cu clofarabină trebuie întrerupt definitiv (vezi pct. 4.2).

Pacienţii care au suferit un transplant de celule stem hematopoietice (THCS) pot să prezinte un risc mai mare de hepatotoxicitate sugestivă pentru boala veno-ocluzivă (BVO) în urma tratamentului cu clofarabină (40 mg/m2), atunci când se administrează în asociere cu etoposid (100 mg/m2) şi ciclofosfamidă (440 mg/m2). S-au raportat evenimente hepatotoxice severe în cadrul unui studiu combinat cu clofarabină de faza 1/2 în curs la copii şi adolescenţi cu leucemie acută recidivantă sau refractară.

În prezent, există date limitate referitoare la siguranţa şi eficacitatea clofarabinei în cazul administrării timp de mai mult de 3 cicluri de tratament.

Fiecare flacon de Evoltra conţine 180 mg clorură de sodiu. Această cantitate este echivalentă cu 3,08 mmol (sau 70,77 mg) de sodiu şi trebuie luată în calcul la pacienţii cu dietă controlată a aportului de sodiu.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Până în prezent, nu au fost efectuate studii specifice de interacţiune medicamentoasă cu clofarabina. Cu toate acestea, nu sunt cunoscute interacţiuni semnificative din punct de vedere clinic cu alte medicamente sau reactivi ai testelor de laborator.

Clofarabina nu este metabolizată de către sistemul enzimatic al citocromului P450 (CYP) într-o măsură detectabilă. De aceea, este puţin probabilă interacţiunea acesteia cu substanţele active care inhibă sau induc activitatea enzimelor citocromului P450. În plus, este puţin probabil ca medicamentul clofarabină să inhibe oricare dintre cele 5 izoforme umane ale CYP (1A2, 2C9, 2C19, 2D6 şi 3A4) sau să inducă activitatea a 2 din aceste izoforme (1A2 şi 3A4), la concentraţiile plasmatice obţinute prin perfuzia intravenoasă a 52 mg/m2 şi zi. Prin urmare, nu este de aşteptat o afectare a metabolizării substanţelor active care sunt cunoscute drept substraturi ale acestor enzime.

Clofarabina se excretă în principal prin rinichi. Astfel, trebuie evitată utilizarea concomitentă a medicamentelor care au fost asociate cu toxicitate renală şi a celor care sunt eliminate prin secreţie tubulară, precum AINS, amfotericină B, metotrexat, aminozide, derivaţi organici de platină, foscarnet, pentamidină, ciclosporină, tacrolimus, aciclovir şi valganciclovir, în special în timpul perioadei de 5 zile a administrării de clofarabină (vezi pct. 4.4, 4.8 şi 5.2).

Ficatul este un potenţial organ-ţintă pentru efectul toxic. Astfel, utilizarea concomitentă a medicamentelor care au fost asociate cu toxicitate hepatică trebuie evitată ori de câte ori acest lucru este posibil (vezi pct. 4.4 şi 4.8).

Pacienţii care iau medicamente cunoscute ca având efecte asupra tensiunii arteriale sau funcţiei cardiace trebuie monitorizaţi îndeaproape pe durata tratamentului cu clofarabină (vezi pct. 4.4 şi 4.8).

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Contracepţia la bărbaţi şi femei

Femeile aflate în perioada fertilă şi bărbaţii activi sexual trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului.

Sarcina

Nu există date privind utilizarea clofarabinei la femeile gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere, inclusiv teratogenitate (vezi pct. 5.3). Administrată în timpul sarcinii, clofarabina poate cauza malformaţii congenitale grave. Prin urmare, Evoltra nu trebuie utilizată în timpul sarcinii, în special în primul trimestru de sarcină, cu excepţia cazului în care este absolut necesar (adică numai dacă beneficiul potenţial pentru mamă depăşeşte riscul fetal). Dacă pacienta rămâne gravidă în timpul tratamentului cu clofarabină, va trebui informată asupra posibilelor riscuri asupra fătului.

Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă clofarabina sau metaboliţii săi se excretă în laptele uman. Excreţia clofarabinei în lapte nu a fost studiată la animale. Cu toate acestea, datorită potenţialelor reacţii adverse grave la sugarii alăptaţi, este necesară întreruperea alăptării înainte, în timpul şi după încheierea tratamentului cu Evoltra (vezi pct. 4.3).

Fertilitatea

La şoareci, şobolani şi câini au fost observate efecte toxice dependente de doză asupra organelor genitale masculine, iar la şoareci au fost observate efecte toxice asupra organelor genitale feminine (vezi pct. 5.3). Întrucât efectul clofarabinei asupra fertilităţii umane nu este cunoscut, planificarea reproducerii trebuie discutată cu pacienţii în mod corespunzător.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele clofarabinei asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Cu toate acestea, pacienţii trebuie avertizaţi asupra faptului că este posibil ca în timpul tratamentului să sufere reacţii adverse ecum sunt ameţeală, confuzie sau pierderi ale stării de conştienţă şi trebuie să li se recomande să nu conducă vehicule sau să folosească utilaje în asemenea condiţii.

4.8 Reacţii adverse

Informaţiile furnizate se bazează pe date obţinute în cadrul studiilor clinice, în care 115 pacienţi (cu vârste >1 an şi ≤ 21 ani), suferind fie de LLA, fie de leucemie mieloidă acută (LMA), au fost trataţi cu cel puţin o doză de clofarabină la doza recomandată de 52 mg/m2 zilnic x 5. Reacţiile adverse sunt clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi sunt prezentate în funcţie de frecvenţă: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000) şi foarte rare (<1/10000), în tabelul de mai jos. Reacţiile adverse raportate în perioada post-autorizare sunt, de asemenea, cuprinse în tabelul de mai jos, la categoria „cu frecvenţă necunoscută ” (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei categorii de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea scăderii gravităţii.

Pacienţii aflaţi în stadii avansate ale LLA sau LMA pot avea stări clinice intricate, care fac dificilă evaluarea cauzalităţii reacţiilor adverse din cauza varietăţii de simptome legate de boala de bază, de evoluţia acesteia, precum şi de administrarea concomitentă a numeroase medicamente.

Aproape toţi pacienţii (98%) au prezentat cel puţin un eveniment advers considerat de către investigator ca fiind legat de administrarea de clofarabină. Evenimentele adverse cel mai frecvent raportate au fost greaţa (la 61% dintre pacienţi), vărsăturile (59%), neutropenia febrilă (35%), cefaleea (24%), erupţiile cutanate (21%), diareea (20%), pruritul (20%), febra (19%), sindromul de eritrodisestezie palmo-plantară (15%), oboseala (14%), anxietatea (12%), inflamarea mucoaselor (11%) şi eritem facial (11%). Şaizeci şi opt de pacienţi (59%) au prezentat cel puţin un eveniment advers grav legat de administrarea de clofarabină. Un pacient a întrerupt tratamentul din cauza hiperbilirubinemiei de gradul 4, care a fost considerată ca fiind legată de clofarabină, după administrarea a 52 mg/m2/ zi de clofarabină. Trei dintre pacienţi au decedat din cauza evenimentelor adverse considerate de către investigatorul studiului ca fiind legate de tratamentul cu clofarabină: un pacient a decedat din cauza detresei respiratorii, a afectării hepatocelulare şi a sindromului de permeabilizare capilară; un pacient a decedat din cauza septicemiei determinată de enterococi rezistenţi la vancomicină (VRE) şi a insuficienţei multiple de organ; iar un pacient a decedat prin şoc septic şi insuficienţă multiplă de organ.

 

Reacţii adverse considerate a fi legate de administrarea de clofarabină, raportate cu o frecvenţă de ≥ 1/100

(adică la > 1/115 pacienţi) în cadrul studiilor clinice

şi post-autorizare

Infecţii şi infestări

Frecvente: şoc septic*, sepsis, bacteriemie, pneumonie, herpes zoster, herpes simplex, candidoză orală

Cu frecvenţă necunoscută: colită determinată de C. difficile

Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi)

Frecvente: sindrom de liză tumorală*

Tulburări hematologice şi limfatice

Foarte frecvente: neutropenie febrilă

Frecvente: neutropenie

Tulburări ale sistemului imunitar

Frecvente: hipersensibilitate

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Frecvente: anorexie, scăderea apetitului, deshidratare

Tulburări psihice

Foarte frecvente: anxietate

Frecvente: agitaţie, nelinişte, schimbarea stării mentale

Tulburări ale sistemului nervos

Foarte frecvente: cefalee

Frecvente: somnolenţă, neuropatie periferică, parestezie, ameţeală, tremor

Tulburări acustice şi vestibulare

Frecvente: hipoacuzie

Tulburări cardiace

Frecvente: exsudat pericardic*, tahicardie*

Tulburări vasculare

Foarte frecvente: eritem facial tranzitor*

Frecvente: hipotensiune arterială*, sindrom de permeabilizare capilară, hematom

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

Frecvente: detresă respiratorie, epistaxis, dispnee, tahipnee, tuse

Tulburări gastro-intestinale

Foarte frecvente: vărsături, greaţă, diaree

Frecvente: hemoragii bucale, sângerări gingivale, hematemeză, durere abdominală, stomatită, durere în etajul abdominal superior,proctalgie, ulceraţii bucale, ,

Cu frecvenţă necunoscută: pancreatită cu creşterea amilazei şi lipazei serice, enterocolită, colită neutropenică

Tulburări hepatobiliare

Frecvente: hiperbilirubinemie, icter, boală veno-ocluzivă, creşteri ale alanin (ALT)* şi aspartat (AST)* aminotransferazelor

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Foarte frecvente: fatigabilitate, febră, inflamaţie a mucoaselor

Frecvente: insuficienţă multiplă de organ, sindromul de răspuns inflamator sistemic*, durere, frisoane, iritabilitate, edem, edem periferic, senzaţie de căldură, senzaţie de anormalitate

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Foarte frecvente: sindromul de eritrodisestezie palmo-plantară, prurit

Frecvente: erupţie maculo-papulară, peteşii, eritem, erupţie cutanată pruriginoasă, exfoliere a pielii, erupţie cutanată generalizată, alopecie, hiperpigmentare a pielii, eritem generalizat, erupţie cutanată eritematoasă, uscarea pielii, hiperhidroză

Cu frecvenţă necunoscută: sindromul Stevens Johnson (SJS), necroliză epidermică toxică NET

Tulburări musculo-scheletice, ale ţesutului conjunctiv şi ale ţesutului osos

Frecvente: dureri la nivelul extremităţilor, mialgii, dureri la nivelul oaselor, dureri ale peretelui toracic,artralgii cervicalgii şi dorsalgii

Tulburări renale şi ale căilor urinare

Frecvente: hematurie*

Investigaţii diagnostice

Frecvente: scăderea greutăţii corporale

Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate

Frecvente: contuzii

* = vezi mai jos

** În acest tabel sunt incluse toate reacţiile adverse care au apărut de cel puţin două ori (adică, 2 sau mai multe evenimente (1,7%))

 

 

Tulburări hematologice şi limfatice: cele mai frecvente modificări ale parametrilor hematologici de laborator care au fost observate la pacienţii trataţi cu clofarabină au fost anemia (83,3%; 95/114); leucopenia (87,7%; 100/114); limfopenia (82,3%; 93/113), neutropenia (63,7%; 72/113) şi trombocitopenia (80,7%; 92/114). Majoritatea acestor evenimente au fost de grad ≥3.

Tulburări vasculare: Şaizeci şi patru dintre cei 115 pacienţi (55,7%) au prezentat cel puţin un eveniment advers de tipul tulburărilor vasculare. S-a considerat că la douăzeci şi trei dintre cei 115 pacienţi care au prezentat tulburări vasculare, acestea au avut legătură cu clofarabina, cele mai frecvent raportate fiind eritemul facial (13 evenimente adverse; nici unul grav) şi hipotensiunea arterială (5 evenimente adverse, dintre care toate au fost considerate grave; vezi pct. 4.4). Cu toate acestea, majoritatea acestor evenimente de tip hipotensiv au fost raportate la pacienţi care aveau infecţii severe coexistente.

Tulburări cardiace: Cincizeci la sută dintre pacienţi au prezentat cel puţin un eveniment advers de tipul tulburărilor cardiace. Unsprezece evenimente apărute la cei 115 pacienţi au fost considerate ca având legătură cu clofarabina, dintre care nici unul nu a fost grav, iar cel mai frecvent eveniment raportat a fost tahicardia (35%) (vezi pct. 4.4); 6,1% (7/115) dintre aceste evenimente tahicardice au fost considerate ca având legătură cu clofarabina. Majoritatea evenimentelor adverse de tipul tulburărilor cardiace au fost raportate în primele două cicluri.

Exsudatul pericardic şi pericardita au fost raportate ca evenimente adverse la 9% (10/115) dintre pacienţi. Trei dintre aceste evenimente au fost, ulterior, evaluate ca fiind legate de clofarabină: exsudatul pericardic (2 evenimente adverse, dintre care 1 a fost grav) şi pericardita (1 eveniment advers, care nu a fost grav). La majoritatea pacienţilor (8/10), exsudatul pericardic şi pericardita au fost considerate asimptomatice şi având o semnificaţie clinică mică sau neavând nicio semnificaţie clinică la examenul ecocardiografic. Cu toate acestea, exsudatul pericardic a fost semnificativ din punct de vedere clinic la 2 pacienţi care aveau un anumit deficit hemodinamic.

Infecţii şi infestări: Patruzeci şi opt la sută dintre pacienţi au avut una sau mai multe infecţii active înainte de a li se administra tratamentul cu clofarabină. Un total de 83% dintre pacienţi au prezentat cel puţin o infecţie după tratamentul cu clofarabină, incluzând infecţii micotice, virale şi bacteriene (vezi pct. 4.4). Douăzeci şi unu (18,3%) dintre evenimente au fost considerate ca având legătură cu clofarabina, dintre care infecţia de cateter (1 eveniment), sepsisul (2 evenimente) şi şocul septic (2 evenimente; 1 pacient a decedat (vezi mai sus)) au fost considerate ca fiind grave.

Tulburări renale şi ale căilor urinare: Patruzeci şi unu dintre cei 115 pacienţi (35,7%) au prezentat cel puţin un eveniment advers de tipul tulburărilor renale şi ale căilor urinare. Cea mai frecventă toxicitate renală la copii şi adolescenţi a fost creşterea valorii creatininei. Creşterea valorii creatininei la gradul 3 sau 4 a fost raportată la 8% dintre pacienţi. Medicamentele nefrotoxice, liza tumorală şi liza tumorală în combinaţie cu hiperuricemia pot contribui la toxicitatea renală (vezi pct. 4.3 şi 4.4). Hematuria a fost observată la 13% dintre pacienţi. Patru evenimente adverse renale din 115 pacienţi au fost considerate ca având legătură cu clofarabina, nici unul grav; hematurie (3 evenimente) şi insuficienţă renală acută (1 eveniment) (vezi pct. 4.3 şi 4.4).

Tulburări hepatobiliare: Ficatul reprezintă un potenţial organ-ţintă pentru efectul toxic al clofarabinei şi 25,2% dintre pacienţi au prezentat cel puţin un eveniment advers de tipul tulburărilor hepatobiliare (vezi pct. 4.3 şi 4.4). Şase evenimente adverse au fost considerate ca având legătură cu clofarabina, dintre care colecistita acută (1 eveniment), litiaza biliară (1 eveniment), afectarea hepatocelulară (1 eveniment; pacientul a decedat (vezi mai sus)) şi hiperbilirubinemia (1 eveniment; pacientul a întrerupt tratamentul (vezi mai sus)) au fost considerate grave. La copii şi adolescenţi, două cazuri raportate (1,7%) de boală veno-ocluzivă (BVO) au fost considerate ca având legătură cu medicamentul de studiu.

În plus, 50/113 de pacienţi cărora li s-a administrat clofarabină au prezentat o creştere cel puţin severă (cel puţin gradul 3 conform CTC al US NCI) a ALT, 36/100 au prezentat valori crescute ale AST şi 15/114 au prezentat valori crescute ale bilirubinei. Majoritatea cazurilor de creştere a valorilor ALT şi AST a apărut în primele 10 zile de administrare a clofarabinei şi au revenit la valoarea ≤  gradul 2 după 15 zile. Acolo unde datele de urmărire sunt disponibile, majoritatea valorilor crescute ale bilirubinei au revenit la valoarea ≤  gradul 2 în decurs de 10 zile.

Sindromul de răspuns inflamator sistemic (SRIS) sau sindromul de permeabilizare capilară: SRIS, sindromul de permeabilizare capilară (semne şi simptome ale eliberării de citokine, de exemplu tahipnee, tahicardie, hipotensiune arterială, edem pulmonar) au fost raportate ca evenimente adverse la 5% (6/115) dintre pacienţii copii şi adolescenţi (5 LLA, 1 LMA) (vezi pct. 4.4). S-au raportat treisprezece evenimente, de sindrom de liză tumorală, de sindrom de permeabilizare capilară şi de sindrom SRIS; SRIS (2 evenimente; ambele au fost considerate grave), sindrom de permeabilitate capilară (4 evenimente; 3 au fost considerate grave şi având legătură cu clofarabina) şi sindrom de liză tumorală (7 evenimente; 6 au fost considerate ca având legătură cu clofarabina, dintre care 3 au fost considerate grave).

4.9 Supradozaj

Nu a fost raportat nici un caz de supradozaj. Cu toate acestea, este de aşteptat să apară simptome de supradozaj care să includă greaţă, vărsături, diaree şi supresia severă a măduvei osoase. Până în prezent, cea mai mare doză zilnică administrată unui subiect uman a fost de 70 mg/m2 timp de 5 zile consecutive (2 copii cu LLA). Manifestările de toxicitate observate la aceşti pacienţi au inclus vărsături, hiperbilirubinemie, creşteri ale valorii transaminazelor şi erupţii maculo-papulare.

Nu există antidot specific. Se recomandă întreruperea imediată a tratamentului, observarea atentă a pacientului şi iniţierea unor măsuri de susţinere adecvate.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: medicamente antineoplazice, antimetaboliţi, cod ATC: L01BB06.

Mecanism de acţiune: Clofarabina este un nucleozid purinic care acţionează ca anti-metabolit. Activitatea sa antitumorală este considerată a fi rezultatul a 3 mecanisme:

• inhibarea α-ADN polimerazei, care conduce la întreruperea elongării lanţului ADN şi/sau a sintezei/reparării ADN.

• Inhibarea ribonucleotid reductazei cu reducerea rezervelor celulare de dezoxinucleotid trifosfat (dNTP).

• Afectarea integrităţii membranei mitocondriale, cu eliberarea citocromului C şi a altor factori proapoptotici care conduc la moartea programată a celulei, chiar şi în cazul limfocitelor care nu se divid.

Mai întâi, clofarabina trebuie să difuzeze sau să fie transportată în celulele-ţintă, unde este fosforilată în mod secvenţial, de către kinazele intracelulare, la mono- şi difosfat, şi în final la conjugatul activ, clofarabin 5’-trifosfat. Clofarabina are afinitate mare pentru una dintre enzimele de activare a fosforilării, dezoxicitidin kinaza, mai mare decât cea a substratului natural, dezoxicitidina.

În plus, clofarabina prezintă o mai mare rezistenţă la degradarea celulară determinată de către adenozin dezaminază şi o tendinţă mai mică la clivajul fosforolitic decât alte substanţe active din clasa sa, în timp ce afinitatea clofarabin trifosfatului pentru α-ADN polimerază şi ribonucleotid reductază este similară sau mai mare faţă de cea a dezoxiadenozin trifosfatului.

Efecte farmacodinamice: Studiile in vitro au demonstrat faptul că clofarabina inhibă creşterea celulară şi are efecte citotoxice asupra mai multor linii celulare cu proliferare rapidă, având origine hematologică sau provenite din tumorile solide. A fost, de asemenea, activă pe limfocitele şi macrofagele mature. În plus, clofarabina a întârziat creşterea tumorală şi, în unele cazuri, a cauzat o regresie tumorală pe un amestec de xenogrefe din tumori de origine umană şi murină implantate la şoareci.

Eficacitate şi siguranţă clinică:

Eficacitate clinică: Pentru a face posibilă evaluarea sistematică a răspunsurilor constatate la pacienţi, o comisie independentă de analiză a răspunsurilor (IRRP - Independent Response Review Panel) a stabilit, în regim deschis, ratele de răspuns de mai jos, pe baza definiţiilor date de Children’s Oncology Group:

 

RC = remisiune completă

Pacienţi care au întrunit fiecare dintre următoarele criterii:

• Absenţa dovezilor de blaşti circulanţi sau de afectare extramedulară

• Măduvă osoasă M1 (≤ 5% blaşti)

• Recuperarea numărului de elemente figurate periferice (plachete ≥ 100 x 109/l şi NAN ≥ 1,0 x 109/l)

RCp = remisiune completă în absenţa recuperării plachetare totale

• Pacienţi care au întrunit toate criteriile pentru RC, cu excepţia recuperării numărului de plachete la > 100 x 109/l

RP = remisiune parţială

Pacienţi care au întrunit fiecare dintre următoarele criterii:

• Dispariţia completă a blaştilor circulanţi

• Măduvă osoasă M2 (≥ 5% şi ≤ 25% blaşti) şi apariţia celulelor precursoare normale

• O măduvă osoasă M1 care nu se încadrează pentru categoriile RC sau RCp

Rata de remisiune globală (RG)

• (Numărul de pacienţi cu RC + Numărul de pacienţi cu RCp) ÷ Numărul de pacienţi eligibili cărora li s-a administrat clofarabină

 

Siguranţa şi eficacitatea clofarabinei au fost evaluate în cadrul unui studiu de fază I, deschis, non-comparativ, de creştere a dozei, la 25 de copii cu leucemie recidivantă sau refractară la tratament (17 LLA; 8 LAM) la care tratamentul standard a înregistrat un eşec sau pentru care nu exista un alt tratament. Dozajul a început de la 11,25, cu creşteri la 15, 30, 40, 52 şi 70 mg/m2/zi prin perfuzie intravenoasă, timp de 5 zile la intervale de 2 până la 6 săptămâni, în funcţie de toxicitate şi de răspuns. Nouă dintre cei 17 pacienţi cu LLA au fost trataţi cu clofarabină 52 mg/m2/zi. Din cei 17 pacienţi cu LLA, 2 au înregistrat o remisiune completă (12%; RC) şi 2 au înregistrat o remisiune parţială (12%; RP), la diverse doze. Efectele toxice care au impus limitări ale dozajului în cadrul acestui studiu au fost hiperbilirubinemia, valorile crescute ale transaminazelor şi erupţia maculo-papulară, apărute la 70 mg/m2 şi zi (2 pacienţi cu LLA; vezi pct. 4.9).

A fost efectuat un studiu deschis, multicentric, de fază II, non-comparativ, asupra clofarabinei, pentru a determina rata remisiunii globale (RG) la pacienţii trataţi intens anterior (cu vârsta ≤ 21 ani la momentul diagnosticului iniţial) cu LLA recidivantă sau refractară la tratament, utilizând clasificarea franco-americano-britanică. Doza maximă tolerată, de 52 mg/m2 / zi de clofarabină, identificată în studiul de fază I descris mai sus, a fost administrată prin perfuzie intravenoasă timp de 5 zile consecutive, la intervele de 2 până la 6 săptămâni. Tabelul de mai jos prezintă pe scurt cele mai importante rezultate referitoare la eficacitate obţinute în cadrul acestui studiu.

Condiţia impusă a fost ca pacienţii cu LLA să nu fi fost eligibili pentru un tratament cu potenţial curativ mai mare şi să se fi aflat la al doilea sau la un episod ulterior de recidivă şi/sau răspuns refractar la tratament, adică să nu fi obţinut remisiunea după cel puţin două regimuri terapeutice anterioare. Înainte de includerea în studiu, 58 din cei 61 de pacienţi (95%) au primit 2 până la 4 regimuri de inducţie diferite şi 18/61 (30%) dintre aceşti pacienţi primiseră, anterior, cel puţin 1 transplant hematologic cu celule stem (THCS). Valoarea mediană a vârstei pacienţilor trataţi (37 de sex masculin, 24 de sex feminin) a fost de 12 ani.

Administrarea clofarabinei a condus la o reducere puternică şi rapidă a celulelor leucemice din periferie la 31 dintre cei 33 de pacienţi (94%) care aveau o valoare măsurabilă a numărului absolut al blaştilor la începutul studiului. Cei 12 pacienţi care au obţinut o remisiune globală (RC + RCp) au prezentat o valoare mediană a supravieţuirii de 66,6 săptămâni la data colectării valorilor respective. Răspunsurile au fost înregistrate pe diferite imunofenotipuri de LLA, inclusiv cele cu celule pre-B şi cu celule T. Deşi rata cazurilor de transplant nu a reprezentat un obiectiv al studiului, 10/61 pacienţi (16%) au fost trataţi cu THCS după tratamentul cu clofarabină (3 după obţinerea RC, 2 după obţinerea RCp, 3 după obţinerea RP, 1 pacient care a fost considerat eşec terapeutic de către IRRP şi 1 pacient care a fost considerat non-evaluabil de către IRRP). Durata răspunsurilor este neclară în cazul pacienţilor care au primit THCS.

 

Rezultatele de eficacitate obţinute în studiul major la pacienţi (vârsta ≤ 21 ani la data diagnosticului iniţial) cu LLA recidivantă sau refractară după cel puţin două regimuri terapeutice anterioare

Categorie de răspuns

pacienţi în ITT*

(n = 61)

Valoarea mediană a duratei remisiunii (săptămâni)

(IÎ 95%)

Valoarea mediană a timpului până la progresie (săptămâni) **

(IÎ 95%)

Valoarea mediană a supravieţuirii globale (săptămâni)

(IÎ 95%)

Remisiune globală (RC + RCp)

12

(20%)

32,0

(9,7 până la 47,9)

38,2

(15,4 până la 56,1)

69,5

(58,6 până la -)

RC

7

(12%)

47,9

(6,1 până la -)

56,1

(13,7 până la -)

72,4

(66,6 până la 89,4)

RCp

5

(8%)

28,6

(4,6 până la 38,3)

37,0

(9,1 până la 42)

53,7

(9,1 până la -)

RP

6

(10%)

11,0

(5,0 până la -)

14,4

(7,0 până la -)

33,0

(18,1 până la -)

RC + RCp + RP

18

(30%)

21,5

(7,6 până la 47,9)

28,7

(13,7 până la 56,1)

66,6

(42,0 până la -)

Eşec terapeutic

33

(54%)

N/A

4,0

(3,4 până la 5,1)

7,6

(6,7 până la 12,6)

Non-evaluabili

10

(16%)

N/A

 

 

Total pacienţi

61

(100%)

N/A

5,4

(4,0 până la 6,1)

12,9

(7,9 până la 18,1)

*ITT = intenţie de tratament

**Pacienţii care au supravieţuit şi se află în remisiune la momentul ultimei acţiuni de urmărire au fost monitorizaţi pentru analiza de la acel moment.

 

 

 

 

 

Date privind durata remisiunii individuale şi rata de supravieţuire pentru pacienţii care au atins RC sau RCp

Răspuns optim

Timpul rămas până la RG

(în săptămâni)

Durata remisiunii

(în săptămâni)

Supravieţuire globală

(în săptămâni)

Pacienţii la care nu s-a efectuat transplant

 

 

 

RC

5,7

4,3

66,6

RC

14,3

6,1

58,6

RC

8,3

47,9

66,6

RCp

4,6

4,6

9,1

RC

3,3

58,6

72,4

RCp

3,7

11,7

53,7

Pacienţii la care s-a efectuat transplant, în timpul remisiunii continue*

 

 

 

RCp

8,4

11,6+

145,1+

RC

4,1

9,0+

111,9+

RCp

3,7

5,6+

42,0

CR

7,6

3,7+

96,3+

Pacienţii la care s-a efectuat transplant după terapie alternativă sau recidivă*

 

 

 

RCp

4,0

35,4

113,3+**

RC

4,0

9,7

89,4***

* Durata remisiunii evaluată la momentul transplantului ** Pacientului i s-a efectuat un transplant în urma terapiei alternative *** Pacientul i s-a efectuat un transplant în urma recidivei

 

 

 

 

Acest medicament a fost autorizat în „Condiţii excepţionale”. Aceasta înseamnă că, datorită rarităţii bolii, nu a fost posibilă obţinerea informaţiilor complete privind acest medicament. Agenţia Europeană a Medicamentului va revizui în fiecare an orice informaţii noi disponibile şi acest RCP va fi actualizat, după cum va fi necesar.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Parametrii farmacocinetici ai clofarabinei au fost studiaţi la 40 de pacienţi cu vârste cuprinse între 2 şi 19 ani, cu LLA sau LMA recidivantă sau refractară la tratament. Aceşti pacienţi au fost înrolaţi într-un studiu unic de fază I (n = 12) sau două studii de fază II (n = 14 / n = 14) de siguranţă şi eficacitate şi li s-au administrat doze multiple de clofarabină prin perfuzie intravenoasă (vezi pct. 5.1).

 

Parametri farmacocinetici la pacienţii cu vârste cuprinse între 2 şi 19 ani cu LLA sau LMA recidivantă sau refractară la tratament, după administrarea de doze multiple de clofarabină, prin perfuzie intravenoasă

Parametru

Estimări pe baza analizei non-compartimentale

(n = 14 / n = 14)

Estimări pe baza altor analize

Distribuţie:

 

 

Volum de distribuţie (la starea de echilibru)

172 l/m2

 

Legarea de proteinele plasmatice

 

47,1%

Albumina serică

 

27,0%

Eliminare:

 

 

Timpul de înjumătăţire β al clofarabinei

5,2 ore

 

Timpul de înjumătăţire al clofarabin trifosfatului

 

> 24 ore

Clearance-ul sistemic

28,8 l/h/m2

 

Clearance-ul renal

10,8 l/h/m2

 

Doza excretată în urină

57%

 

 

Analiza multivariantă a arătat că parametrii faramacocinetici ai clofarabinei sunt dependenţi de greutatea corporală şi, cu toate că s-a stabilit că numărul celulelor albe sanguine (WBC) are un impact asupra parametrilor farmacocinetici ai clofarabinei, acesta pare să nu fie suficient pentru a se realiza o individualizare a regimului de dozaj al pacientului în funcţie de valoarea WBC a acestuia. Perfuzia intravenoasă cu o doză de 52 mg/m2 de clofarabină a produs un grad echivalent de expunere pentru o gamă largă de valori ale greutăţii corporale. Cu toate acestea, Cmax este invers proporţională cu greutatea pacientului şi, prin urmare, copiii mici pot prezenta la sfârşitul perfuziei o valoare a Cmax mai mare decât cea a unui copil tipic de 40 kg căruia i s-a administrat aceeaşi doză de clofarabină pe m2. În consecinţă, în cazul copiilor având greutatea corporală < 20 kg trebuie să se ia în considerare timpi de perfuzie mai lungi (vezi pct. 4.2).

Eliminarea clofarabinei se face printr-o combinaţie de excreţie renală şi non-renală. După 24 de ore, aproximativ 60% din doză este excretată prin urină în stare nemodificată. Ratele clearance-ului clofarabinei par să fie mult mai mari decât rata filtrării glomerulare, ceea ce sugerează acţiunea filtrării şi secreţiei tubulare ca mecanisme de eliminare renală. Cu toate acestea, întrucât clofarabina nu este metabolizată într-o măsură detectabilă de către sistemul enzimatic al citocromului P450 (CYP), căile de eliminare non-renală rămân până în prezent necunoscute.

Nu a fost observată o diferenţă evidentă, în ceea ce priveşte parametrii farmacocinetici, între pacienţii cu LLA şi cei cu LAM, sau între cei de sex masculin şi cei de sex feminin.

În această populaţie, nu a fost stabilită nici o relaţie între expunerea la clofarabină sau clofarabin trifosfat pe de o parte şi eficacitate sau toxicitate pe de cealaltă parte.

Grupuri populaţionale speciale:

Adulţi (cu vârste > 21 şi < 65 ani): Datele existente în prezent sunt insuficiente pentru determinarea gradului de siguranţă şi eficacitate al clofarabinei la pacienţii adulţi. Cu toate acestea, parametrii farmacocinetici ai clofarabinei la pacienţii adulţi cu LAM recidivantă sau refractară la tratament, în urma administrării unei doze unice de 40 mg/m2 de clofarabină prin perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră, au fost comparabili cu cei descrişi mai sus la pacienţii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 19 ani, cu LLA sau LAM recidivantă sau refractară la tratament, în urma administrării dozei de 52 mg/m2 de clofarabină prin perfuzie intravenoasă cu durata de 2 ore, timp de 5 zile consecutive.

Pacienţi vârstnici (≥ 65 ani): Datele existente în prezent sunt insuficiente pentru determinarea gradului de siguranţă şi eficacitate al clofarabinei la pacienţii vârstnici.

Pacienţi cu insuficienţă renală: Până în prezent, există date limitate referitoare la farmacocinetica clofarabinei la pacienţii copii cu o valoare scăzută a clearance-ului creatininei. Totuşi, aceste date indică faptul că pot apărea acumulări ale clofarabinei la asemenea pacienţi (vezi figura de mai jos ).

Datele referitoare la farmacocinetică, de la pacienţi adulţi şi copii, sugerează faptul că pacienţii cu o insuficienţă renală moderată stabilă (clearance al creatininei cuprins între 30 – <60 ml/min) cărora li se administrează o doză redusă cu 50% obţin o expunere similară la clofarabină cu a pacienţilor cu o funcţie renală normală şi cărora li se administrează o doză standard.

ASC0-24 ore pentru clofarabină în funcţie de valoarea estimată a clearance-ului creatininei la începutul studiului, la pacienţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi 19 ani, cu LLA sau LMA (n = 11 / n = 12) recidivantă sau refractară la tratament, în urma administrării unor doze multiple de clofarabină prin perfuzie intravenoasă (clearance-ul creatininei a fost estimat cu ajutorul formulei lui Schwartz)

 

Pacienţi cu insuficienţă hepatică: Nu există experienţă referitoare la pacienţii cu insuficienţă hepatică (valoarea serică a bilirubinei > 1,5 x LSVN plus AST şi ALT > 5 x LSVN), iar ficatul reprezintă un potenţial organ-ţintă pentru toxicitate (vezi pct. 4.3 şi 4.4).

5.3 Date preclinice de siguranţă

Studiile toxicologice cu clofarabină efectuate la şoareci, şobolani şi câini au indicat faptul că ţesuturile cu proliferare rapidă sunt principalele organe-ţintă ale toxicităţii.

La şobolani au fost observate efecte cardiace în mod concomitent cu cardiomiopatia, contribuind la apariţia semnelor de insuficienţă cardiacă în urma unor cicluri de tratament repetate. Incidenţa acestor fenomene de toxicitate a fost dependentă atât de doza de clofarabină administrată, cât şi de durata tratamentului. Ele au fost raportate la valori ale expunerii (Cmax) de aproximativ 7 până la 13 ori mai mari (după 3 sau mai multe cicluri terapeutice) sau de 16 până la 35 de ori mai mari (după unul sau mai multe cicluri de dozaj) decât valorile clinice de expunere. Efectele minime observate la doze mai mici sugerează faptul că există un prag al toxicităţii cardiace, iar caracteristicile neliniare ale parametrilor farmacocinetici plasmatici, observate la şobolani, pot juca un rol în ceea ce priveşte efectele observate. Riscul potenţial pentru om nu este cunoscut.

La şobolani, glomerulonefropatia a fost raportată la valori ale expunerii de 3 până la 5 ori mai mari faţă de ASC clinică după 6 cicluri de tratament cu clofarabină. Ea s-a caracterizat printr-o subţiere minoră a membranei bazale glomerulare, însoţită de o afectare tubulară uşoară, nefiind asociată cu modificări ale parametrilor chimici serologici.

La şobolani au fost observate efecte hepatice în urma administrării cronice de clofarabină. Cel mai probabil, acestea reprezintă rezultatul modificărilor degenerative şi regenerative suprapuse, apărute ca rezultat al ciclurilor terapeutice, nefiind asociate cu modificări ale parametrilor chimici serologici. La câini au fost observate semne histologice de afectare hepatică în urma administrării acute de doze mari, dar care, de asemenea, nu au fost asociate cu modificări ale parametrilor chimici serologici.

Fenomene toxice dependente de doză asupra organelor genitale masculine au fost observate la şoareci, şobolani şi câini. Aceste efecte includ degenerarea bilaterală a epiteliului seminifer cu reţinerea spermatidelor şi atrofia celulelor interstiţiale, la şobolani, la valori foarte mari ale expunerii (150 mg/m2 şi zi), precum şi degenerarea celulară a epididimului şi degenerarea epiteliului seminifer la câini, la valori ale expunerii relevante din punct de vedere clinic (> 7,5 mg/m2 şi zi clofarabină).

La femelele de şoarece, la singura doză utilizată, de 225 mg/m2 şi zi clofarabină, a fost observată atrofia sau degenerarea ovariană tardivă şi apoptoza la nivelul mucoasei uterine.

Clofarabina s-a dovedit teratogenă la şobolani şi iepuri. La şobolanii cărora li s-au administrat doze care au generat o expunere clinică de 2 până la 3 ori mai mare decât valoarea clinică de expunere (54 mg/m2 şi zi), precum şi la iepurii cărora li s-a administrat doza de 12 mg/m2 şi zi de clofarabină, au fost raportate creşteri ale numărului de pierderi post-implant, scăderea masei corporale fetale şi scăderea dimensiunilor nou-născuţilor, împreună cu creşterea numărului de malformaţii (malformaţii externe majore, cele care interesează ţesuturile moi) şi alterări scheletice (inclusiv întârzieri de osificare). (Nu există date privind expunerea la iepuri). Pragul pentru toxicitatea asupra procesului de dezvoltare a fost considerat a fi de 6 mg/m2 şi zi la şobolani şi 1,2 mg/m2 şi zi la iepuri. Nivelul dozei fără efect observabil în ceea ce priveşte toxicitatea maternă a fost de 18 mg/m2 şi zi la şobolani şi mai mult de 12 mg/m2 şi zi la iepuri. Nu s-au efectuat studii referitoare la fertilitate.

Studiile de genotoxicitate au demonstrat faptul că clofarabina nu a fost mutagenă în cadrul testului de mutaţie inversă bacteriană, dar a indus efecte clastogene în cadrul testului aberaţiei cromozomiale neactivate pe celule ovariene de hamster chinezesc (OHC), precum şi la testul pe micronuclei de şobolan, efectuat in vivo.

Nu s-au efectuat studii referitoare la carcinogenitate.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Clorură de sodiu

Apă pentru preparate injectabile

6.2 Incompatibilităţi

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la punctul 6.6.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani

După diluare, concentratul este stabil din punct de vedere chimic şi fizic timp de 3 zile în intervalul de temperatură 2°C - 8°C şi la temperatura camerei. Din punct de vedere microbiologic, produsul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, perioada de păstrare în timpul utilizării şi condiţiile înainte de utilizare reprezintă responsabilitatea utilizatorului şi nu trebuie să depăşească, în mod normal, 24 ore la 2°C – 8°C, cu excepţia cazului în care diluarea a fost făcută în condiţii aseptice controlate şi validate.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A nu se congela.

Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului diluat, vezi pct. 6.3.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Flacon din sticlă de tip I, a 20 ml, cu dop din cauciuc brombutilic, capac detaşabil din polipropilenă şi capsă din aluminiu. Flaconul conţine 20 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă şi este ambalat într-o cutie. Fiecare cutie conţine 1, 3, 4, 10 sau 20 flacoane.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Evoltra 1 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă trebuie diluat înainte de administrare. El trebuie filtrat printr-un filtru de seringă steril, cu dimensiunea porilor de 0,2 microni, apoi diluat cu soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) pentru perfuzie intravenoasă, pentru a realiza un volum total corespunzător exemplelor date în tabelul de mai jos. Cu toate acestea, volumul de diluţie final poate varia în funcţie de starea clinică a pacientului şi de decizia medicului. (În cazul în care utilizarea unui filtru de seringă de 0,2 microni nu este fezabilă, concentratul trebuie pre-filtrat cu ajutorul unui filtru cu dimensiunea porilor de 5 microni, diluat şi apoi administrat printr-o linie de perfuzie având un filtru încorporat cu dimensiunea porilor de 0,22 microni.)

 

Schemă de diluţie sugerată pe baza dozei recomandate de 52 mg/m2 şi zi clofarabină

Suprafaţa corporală (m2)

Concentrat (ml)*

Volum total al diluatului

≤ 1,44

≤ 74,9

100 ml

1,45 până la 2,40

75,4 până la 124,8

150 ml

2,41 până la 2,50

125,3 până la 130,0

200 ml

*Fiecare ml concentrat conţine 1 mg clofarabină. Fiecare flacon de 20 ml conţine 20 mg clofarabină. Prin urmare, pentru pacienţii cu suprafaţa corporală ≤ 0,38 m2, va fi necesară numai o parte din conţinutul unui singur flacon pentru a produce doza zilnică recomandată de clofarabină. În schimb, pentru pacienţii cu suprafaţa corporală > 0,38 m2, va fi necesar conţinutul a 1 până la 7 flacoane pentru a produce doza zilnică recomandată de clofarabină.

 

 

 

După diluare, concentratul steril trebuie să fie o soluţie limpede, incoloră. Trebuie inspectat vizual înainte de administrare, pentru detectarea conţinutului de particule şi a modificărilor de culoare.

Evoltra este destinat unei singure utilizări. Orice cantitate neutilizată de produs trebuie îndepărtată.

Trebuie respectate procedurile referitoare la manipularea medicamentelor antineoplazice. Medicamentele citotoxice trebuie manipulate cu precauţie.

În cazul manipulării Evoltra, se recomandă utilizarea de mănuşi şi îmbrăcăminte de protecţie de unică folosinţă. Dacă produsul intră în contact cu ochii, pielea sau membranele mucoase, clătiţi imediat cu apă din abundenţă.

Femeile gravide nu trebuie să manipuleze Evoltra.

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Genzyme Europe B.V.

Gooimeer 10

1411DD Naarden

Olanda

Tel: +31 (0) 35 699 12 00

Fax: +31 (0) 35 694 32 14

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/06/334/001 3 flacoane

EU/1/06/334/002 4 flacoane

EU/1/06/334/003 10 flacoane

EU/1/06/334/004 20 flacoane

EU/1/06/334/005 1 flacon

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 29 mai 2006.

Data ultimei reînnoiri: 24 martie 2011.

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului http://www.ema.europa.eu/ /.

ANEXA II

A. PRODUCĂTORII SUBSTANŢEI BIOLOGIC ACTIVE ŞI DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE FABRICAŢIE RESPONSABIL PENTRU ELIBERAREA SERIEI

B. CONDIŢIILE EMITERII AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

C. OBLIGAŢIILE SPECIFICE CARE TREBUIE ÎNDEPLINITE DE CĂTRE DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

A. PRODUCĂTORII SUBSTANŢEI BIOLOGIC ACTIVE ŞI DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE FABRICAŢIE RESPONSABIL PENTRU ELIBERAREA SERIEI

Numele şi adresa producătorului responsabil pentru eliberarea seriei

Pharmachemie B.V (PCH)

Swensweg 5

Haarlem

Olanda

Genzyme Ltd.

37 Hollands Road

Haverhill, Suffolk

CB9 8PU

Marea Britanie

Prospectul tipărit al medicamentului trebuie să menţioneze numele şi adresa producǎtorului responsabil pentru eliberarea seriei respective.

B. CONDIŢIILE EMITERII AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA IMPUSE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Medicament cu eliberare pe bază de prescripţie medicală restrictivă (Vezi Anexa I: Rezumatul caracteristicilor produsului, pct. 4.2).

CONDIŢII SAU RESTRICŢII CU PRIVIRE LA SIGURANŢA ŞI EFICACITATEA UTILIZĂRII MEDICAMENTULUI

Nu este cazul.

ALTE CONDIŢII

Sistemul de Farmacovigilenţă

DAPP trebuie să se asigure că sistemul de farmacovigilenţă, în forma prezentată în descrierea detaliată a sistemului de farmacovigilenţă, prezentată în modulul 1.8.1 al Cererii de autorizare de punere pe piaţă, este implementat şi funcţional înaintea şi în timpul existenţei medicamentului pe piaţă.

Planul de management al riscului

DAPP se angajează să efectueze studiile şi activităţile de farmacovigilenţă suplimentare detaliate în Planul de farmacovigilenţă, conform celor stabilite în versiunea 3 a Planului de management al riscului (PMR) prezentată în modulul 1.8.2 al Cererii de autorizare de punere pe piaţă şi orice actualizări ulterioare ale PMR aprobate de CHMP.

În ceea ce priveşte ghidurile CHMP privind Sistemele de management ale riscului pentru medicamentele de uz uman, orice versiune actualizată a PMR trebuie depusă în acelaşi timp cu următorul Raport periodic actualizat referitor la siguranţă (RPAS).

În plus, versiunea actualizată a PMR trebuie depusă

• Când se primesc informaţii noi care pot avea impact asupra Specificaţiei de siguranţă actuale, Planului de farmacovigilenţă sau activităţilor de reducere la minimum a riscului

• În decurs de 60 de zile de la atingerea unui obiectiv important (de farmacovigilenţă sau de reducere la minimum a riscului

• La cererea Agenţiei Europene a Medicamentului

RPAS-uri

DAPP va continua să emită RPAS-uri anuale, dacă nu este specificat altfel de către CHMP.

C. OBLIGAŢIILE SPECIFICE CARE TREBUIE ÎNDEPLINITE DE CĂTRE DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă (DAPP) trebuie să finalizeze următorul program de studii în intervalul de timp specificat; rezultatele acestuia vor reprezenta baza reevaluării anuale a raportului beneficiu/risc.

Aspecte clinice:

1. DAPP s-a angajat să furnizeze date din analiza farmacocinetică populaţională a concentraţiei de clofarabină pentru pacienţi adulţi, copii şi adolescenţi, precum şi date suplimentare care vor susţine o recomandare de ajustare a dozelor pentru pacienţi cu insuficienţă renală moderată, până la data de 09 februarie 2011. De asemenea, DAPP va lua în considerare necesitatea desfăşurării unui studiu clinic suplimentar până la această dată.

2. DAPP s-a angajat să monitorizeze şi să raporteze aspectele de toxicitate în toate studiile clinice aflate în desfăşurare sau planificate. Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă va furniza actualizări în conformitate cu agenda standard de depunere a RPAS. Data limită: Conform agendei standard de depunere a RPAS.

3. DAPP s-a angajat să pună la punct un sistem de raportare voluntară a reacţiilor adverse, după cum este detaliat în planul de gestionare a riscului. Obiectivul acestei activităţi de înregistrare este de a colecta, de la prescriptorii care participă în mod voluntar, informaţii relevante în legătură cu caracteristicile pacientului şi ale bolii, precum şi în legătură cu tratamentul (inclusiv medicamentele concomitente) pentru toţi pacienţii înregistraţi, împreună cu informaţiile referitoare la orice reacţie adversă gravă (în special cele neaşteptate) apărută în urma tratamentului, posibil legată de medicament, orice reacţie renală, hepatică sau cardiacă rezultată, de grad 3 CTC sau mai mare, toate decesele care au o posibilă legătură cu medicamentul, toate cazurile suspectate de sindrom de liză tumorală, sindrom de răspuns inflamator sistemic (SRIS) şi sindrom de permeabilizare capilară, toate cazurile cu suspiciune de interacţiune medicamentoasă, toate reacţiile adverse posibil legate de medicament, de gradul 3 sau mai mare, care au apărut după 3 sau mai multe cicluri terapeutice, orice caz suspect de boală veno-ocluzivă (BVO) la pacienţii cărora li se administrează tratament cu clofarabină. Data limită: Actualizarea numărului de subiecţi recrutaţi pentru includerea în studii va fi efectuată la fiecare 6 luni. Analiza activităţii de înregistrare va fi emisă anual.

4. DAPP s-a angajat să monitorizeze aspectele privind boala veno-ocluzivă (BVO) după transplantul hematologic cu celule stem (THCS). Data limită: Conform agendei standard de depunere a RPAS.

ANEXA III

ETICHETAREA ŞI PROSPECTUL

A. ETICHETAREA

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR

CUTIE

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Evoltra 1 mg/ml, concentrat pentru soluţie perfuzabilă

clofarabină

2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE

Fiecare flacon a 20 ml conţine 20 mg clofarabină.

3. LISTA EXCIPIENŢILOR

Excipienţi: Clorură de sodiu şi apă pentru preparate injectabile.

4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL

Concentrat pentru soluţie perfuzabilă

20 mg/20 ml

1 flacon

3 flacoane

4 flacoane

10 flacoane

20 flacoane

5. MODUL ŞI CALEA (CĂILE) DE ADMINISTRARE

Utilizare intravenoasă.

A se dilua înainte de utilizare.

Pentru administrare unică.

A se citi prospectul înainte de utilizare.

6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.

7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E)

Citotoxic

8. DATA DE EXPIRARE

EXP:

9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE

A nu se congela.

10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Genzyme Europe B.V.

Gooimeer 10

1411DD Naarden

Olanda

12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/06/334/001 3 flacoane

EU/1/06/334/002 4 flacoane

EU/1/06/334/003 10 flacoane

EU/1/06/334/004 20 flacoane

EU/1/06/334/005 1 flacon

13. SERIA DE FABRICAŢIE

Serie:

14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE

Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală.

15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE

16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE

Justificare acceptată pentru neincluderea informaţiei în Braille

MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE MICI

ETICHETA FLACONULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ŞI CALEA (CĂILE) DE ADMINISTRARE

Evoltra 1 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă

clofarabină

Utilizare intravenoasă

2. MODUL DE ADMINISTRARE

A se citi prospectul înainte de utilizare.

3. DATA DE EXPIRARE

EXP:

4. SERIA DE FABRICAŢIE

Serie:

5. CONŢINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZĂ

20 mg/20 ml

6. ALTE INFORMAŢII

Genzyme Europe B.V.

B. PROSPECTUL

PROSPECT: INFORMAŢII PENTRU UTILIZATOR

Evoltra 1 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă

clofarabină

Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să utilizaţi acest medicament.

• Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi.

• Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră.

• Acest medicament a fost prescris pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleaşi simptome cu ale dumneavoastră.

• Dacă vreuna dintre reacţiile adverse devine gravă sau dacă observaţi orice reacţie adversă nemenţionată în acest prospect, rugăm să-i spuneţi medicului dumneavoastră.

În acest prospect găsiţi:

1. Ce este Evoltra şi pentru ce se utilizează

2. Înainte să utilizaţi Evoltra

3. Cum să utilizaţi Evoltra

4. Reacţii adverse posibile

5. Cum se păstrează Evoltra

6. Informaţii suplimentare

1. CE ESTE EVOLTRA ŞI PENTRU CE SE UTILIZEAZĂ

Evoltra se utilizează pentru tratarea copiilor, adolescenţilor şi adulţilor tineri, până la 21 de ani, cu leucemie limfoblastică acută (LLA), în cazul în care tratamentele anterioare nu au dat rezultate sau au încetat să mai dea rezultate. Leucemia limfoblastică acută este cauzată de creşterea anormală a unora dintre tipurile de celule albe sanguine. Clofarabina face parte dintr-o familie de medicamente denumite medicamente citotoxice. Ele acţionează prin împiedicarea creşterii acestor celule albe sanguine anormale şi prin omorârea lor în cele din urmă. Acţionează cel mai bine împotriva celulelor care se multiplică rapid – cum sunt celulele canceroase.

2. ÎNAINTE SĂ UTILIZAŢI EVOLTRA

Nu utilizaţi Evoltra:

- dacă sunteţi alergic (hipersensibil) la clofarabină sau la oricare dintre celelalte componente ale Evoltra;

- dacă alăptaţi (vă rugăm să citiţi punctul „Sarcina şi alăptarea” de mai jos);

- dacă aveţi probleme severe cu rinichii sau ficatul.

Spuneţi medicului în cazul în care este valabilă pentru dumneavoastră vreuna dintre situaţiile amintite mai sus. Dacă sunteţi părintele unui copil care este tratat cu Evoltra, spuneţi medicului în cazul în care pentru copilul dumneavoastră este valabilă vreuna dintre situaţiile amintite mai sus.

Aveţi grijă deosebită când utilizaţi Evoltra:

- dacă aţi suferit o reacţie severă, după ce aţi utilizat acest medicament;

- dacă aveţi o boală de rinichi sau aţi avut o asemenea boală;

- dacă aveţi o boală de ficat sau aţi avut o asemenea boală;

- dacă aveţi o boală de inimă sau aţi avut o asemenea boală.

Spuneţi medicului în cazul în care este valabilă pentru dumneavoastră vreuna dintre situaţiile amintite mai sus. Este posibil ca Evoltra să nu fie potrivită pentru dumneavoastră.

Spuneţi imediat medicului dumneavoastră sau persoanei care vă îngrijeşte dacă aveţi vreunul din simptomele de mai jos, deoarece este posibil să fie nevoie de oprirea tratamentului:

- Dacă faceţi febră sau temperatură mare - deoarece clofarabina reduce numărul de celule sanguine pe care le produce măduva osoasă, puteţi face mai uşor infecţii;

- Dacă aveţi dificultăţi de respiraţie, respiraţie rapidă sau incapacitatea de a respira normal;

- Dacă simţiţi o schimbare a ritmului inimii dumneavoastră;

- Dacă suferiţi de ameţeală (vertij) sau leşin – acestea pot reprezenta un simptom al tensiunii arteriale scăzute;

- Dacă vă simţiţi rău sau aveţi diaree (scaune moi);

- Dacă urina dumneavoastră este mai închisă la culoare decât de obicei – este important să beţi multă apă, pentru a evita deshidratarea.

Dacă sunteţi părintele unui copil care este tratat cu Evoltra, spuneţi medicului în cazul în care pentru copilul dumneavoastră este valabilă vreuna dintre situaţiile amintite mai sus.

În timpul tratamentului cu Evoltra, medicul dumneavoastră va efectua, la intervale regulate, teste de sânge şi alte teste menite să ţină sub observaţie starea sănătăţii dumneavoastră. Modul de acţiune al acestui medicament vă va afecta sângele şi alte organe.

Discutaţi cu medicul dumneavoastră despre măsurile de contracepţie. Bărbaţii şi femeile de vârste tinere trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului şi după încheierea acestuia. Consultaţi punctul „Sarcina şi alăptarea” de mai jos. Evoltra poate afecta organele de reproducere, atât la bărbaţi, cât şi la femei. Cereţi medicului dumneavoastră să vă explice ce se poate face pentru a vă proteja sau pentru a putea avea o familie.

Utilizarea altor medicamente

Vă rugăm să spuneţi medicului dumneavoastră dacă luaţi sau aţi luat recent:

- medicamente pentru boli de inimă;

- orice medicament care modifică tensiunea arterială;

- medicamente care afectează ficatul sau rinichii;

- orice alte medicamente, inclusiv cele eliberate fără prescripţie medicală.

Sarcina şi alăptarea

Clofarabina nu ar trebui utilizată în timpul sarcinii decât în cazul în care este neapărat necesară.

Femeile care pot rămâne gravide: trebuie să utilizaţi măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului cu clofarabină şi după încheierea acestuia. Dacă este utilizată de către femeile gravide, clofarabina poate dăuna copiilor nenăscuţi. Dacă sunteţi gravidă sa rămâneţi gravidă în timpul tratamentului cu clofarabină, solicitaţi imediat asistenţă medicală.

Bărbaţii trebuie, de asemenea, să utilizeze măsuri contraceptive eficace atunci când ei sau partenerele lor iau tratament cu clofarabină.

Dacă alăptaţi, trebuie să opriţi alăptarea înainte de începerea tratamentului şi să nu mai alăptaţi în timpul tratamentului sau după încheierea acestuia.

Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor

Nu conduceţi vehicule şi nu folosiţi unelte sau utilaje dacă simţiţi ameţeală, vertij sau leşinaţi.

Evoltra conţine sare

Fiecare flacon conţine 180 mg sare (clorură de sodiu). Această cantitate este echivalentă cu 3,08 mmol (sau 70,77 mg) de sodiu. Trebuie să ţineţi seama de acest lucru în cazul în care urmaţi o dietă care include controlul aportului de sodiu.

3. CUM SĂ UTILIZAŢI EVOLTRA

Tratamentul dumneavoastră cu Evoltra a fost prescris de un medic specializat, cu experienţă în tratarea leucemiei.

Medicul vă va stabili doza potrivită în funcţie de înălţimea, greutatea şi starea dumneavoastră generală. Înainte ca Evoltra să vă fie administrată, ea va fi diluată într-o soluţie de clorură de sodiu (sare şi apă). Spuneţi medicului dumneavoastră în cazul în care urmaţi o dietă care include controlul aportului de sodiu, deoarece ea ar putea afecta felul cum vă este administrat medicamentul.

Medicul vă va administra Evoltra o dată pe zi, în fiecare zi, timp de 5 zile. Medicamentul vă va fi administrat sub formă de perfuzie, printr-un tub lung şi subţire care intră într-o venă (un picurător) sau într-un mic dispozitiv medical introdus sub piele (port-a-cath), dacă (dumneavoastră sau copilul dumneavoastră) aveţi unul implantat. Perfuzia va dura 2 ore. Dacă dumneavoastră (sau copilul dumneavoastră) aveţi/are o greutate corporală mai mică de 20 kg, durata perfuziei poate fi mai mare.

Medicul dumneavoastră vă va monitoriza starea de sănătate şi ar putea schimba doza în funcţie de răspunsul dumneavoastră la tratament. Este important să beţi multă apă pentru a evita deshidratarea.

Dacă utilizaţi mai mult decât trebuie din Evoltra

Dacă credeţi că vi s-a administrat prea mult medicament, spuneţi imediat medicului dumneavoastră.

Dacă uitaţi să utilizaţi Evoltra

Medicul dumneavoastră va spune când trebuie să vi se administreze acest medicament. Dacă credeţi că aţi pierdut o doză, spuneţi imediat medicului dumneavoastră.

Dacă aveţi orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresaţi-vă medicului dumneavoastră.

4. REACŢII ADVERSE POSIBILE

Ca toate medicamentele, Evoltra poate provoca reacţii adverse.

Reacţii adverse foarte frecvente

Este probabil ca următoarele reacţii adverse să afecteze mai mult de 1 din 10 pacienţi:

- anxietate, dureri de cap, febră, oboseală;

- senzaţie de rău şi stare de rău, diaree (scaune moi);

- înroşirea feţei, mâncărimi şi inflamaţii pe piele, inflamarea ţesuturilor de acoperire mucoase (umede) cum sunt cele din gură şi din alte zone;

- este posibil să aveţi mai multe infecţii decât este normal, pentru că Evoltra poate scădea numărul anumitor tipuri de celule sanguine în corpul dumneavoastră;

- erupţii trecătoare pe piele care pot fi însoţite de mâncărime, înroşire, durere sau descuamare a pielii, inclusiv pe palme şi pe tălpi, sau apariţia de pete mici, de culoare roşie sau purpurie, sub piele.

Reacţii adverse frecvente

Este probabil ca următoarele reacţii adverse să afecteze mai mult de 1 din 100 pacienţi:

- infecţii ale sângelui, pneumonie, zona zoster, infecţii ale implanturilor, infecţii ale gurii, cum sunt aftele şi herpesul bucal;

- modificări ale chimiei sângelui, modificări ale celulelor albe sanguine;

- reacţii alergice;

- senzaţie de sete şi producerea unei urini mai închise la culoare sau într-o cantitate mai mică decât normal, scăderea sau pierderea apetitului alimentar, scăderea greutăţii corporale;

- agitaţie, iritabilitate sau nelinişte;

- senzaţie de furnicături sau slăbiciune în mâini sau în picioare, senzaţie de amorţeală, somnolenţă, ameţeală, tremor;

- probleme de auz;

- retenţia de apă în spaţiul din jurul inimii, bătăi rapide ale inimii;

- scăderea tensiunii arteriale, umflături datorate unor vânătăi grave;

- scurgeri din vasele sanguine mici, bătăi rapide ale inimii, sângerări nazale, dificultăţi de respiraţie, incapacitate de a respira normal, tuse;

- vărsături cu sânge, dureri de stomac, dureri anale;

- sângerări ale gurii şi gingiilor, ulceraţii ale gurii, inflamarea mucoasei gurii;

- colorarea în galben a pielii şi ochilor (numită şi icter) sau alte tulburări ale ficatului;

- vânătăi, căderea părului, schimbări ale culorii pielii, transpiraţie crescută, piele uscată sau alte modificări la nivelul pielii;

- durere în peretele sau oasele pieptului, durere de gât sau de spate, durere în membre, muşchi sau articulaţii;

- sânge în urină;

- insuficienţă de organ, durere, tensiune musculară crescută, retenţie de apă şi umflarea unor părţi ale corpului, inclusiv mâinile şi picioarele, modificări ale stării psihice, senzaţie de căldură, de frig sau de anormal;

- clofarabina poate afecta valorile anumitor substanţe din sânge. Medicul dumneavoastră va efectua, la intervale regulate, teste de sânge pentru a vedea dacă organismul dumneavoastră funcţionează corespunzător.

Discutaţi cu medicul dumneavoastră dacă vă îngrijorează vreuna dintre aceste reacţii adverse sau dacă este ceva ce nu înţelegeţi.

Dacă vreuna dintre reacţiile adverse devine gravă sau dacă observaţi orice reacţie adversă nemenţionată în acest prospect, vă rugăm să spuneţi medicului dumneavoastră.

5. CUM SE PĂSTREAZĂ EVOLTRA

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.

Nu utilizaţi Evoltra după data de expirare înscrisă pe eticheta flaconului şi pe cutie, după EXP. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective.

A nu se congela. După preparare şi diluare, Evoltra trebuie utilizată imediat sau, în cazul păstrării la frigider (la 2oC - 8oC), în decurs de 24 de ore.

Orice cantitate de medicament neutilizată trebuie să fie distrusă de către medicul dumneavoastră.

6. INFORMAŢII SUPLIMENTARE

Ce conţine Evoltra

Substanţa activă este clofarabina. Fiecare ml conţine 1 mg clofarabină. Un flacon de 20 de ml conţine 20 mg de clorafarabină.

Celelalte componente sunt clorură de sodiu şi apă pentru preparate injectabile.

Cum arată Evoltra şi conţinutul ambalajului

Evoltra este un concentrat pentru soluţie perfuzabilă. Este o soluţie limpede, aproape incoloră, care este preparată şi diluată înainte de utilizare. Este furnizată în flacoane din sticlă a 20 ml. Flacoanele conţin 20 mg clofarabină şi sunt ambalate în cutii. Fiecare cutie conţine 1, 3, 4, 10 sau 20 de flacoane, dar este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă:

Genzyme Europe B.V.

Gooimeer 10

1411DD Naarden

Olanda

Tel: +31 (0) 35 699 12 00

Fax: +31 (0) 35 694 32 14

Producătorul

Pharmachemie B.V. (PCH)

Swensweg 5

Haarlem

Olanda

Genzyme Ltd.

37 Hollands Road

Haverhill, Suffolk

CB9 8PU

Marea Britanie

Pentru orice informaţii despre acest medicament, rugăm să contactaţi reprezentanţii locali ai deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă:

 

België/Belgique/Belgien/

Luxembourg/Luxembourg

Genzyme Belgium N.V. Tel/Tél: + 32 2 714 17 11

Italia/Malta

Genzyme Srl (Italia/Italja),

Tel: +39 059 349811

България

Джензайм ЕООД

Търговско представителство на Genzyme CEE GmbH

Тел: +359 2 971 1001

Magyarország

Genzyme Europe B.V. Képviselet,

Tel: +36 1 310 7440.

Česká Republika/Slovenská Republika/Slovenija

Genzyme Czech, s.r.o.

Tel: +420 221 772 511

Nederland

Genzyme Europe B.V.,

Tel: +31 35 6991200

Danmark/Norge/Sverige/Suomi/Finland/

Ísland

Genzyme A/S, (Danmark/Tanska/Danmörk), Tlf/Puh./Sími: + 45 32712600

Österreich

Genzyme Austria GmbH,

Tel: + 43 1 774 65 38

Deutschland

Genzyme GmbH,

Tel: +49 610236740

Polska/Eesti/Latvija/Lietuva

Genzyme Polska Sp. z o.o.

(Poola/Polija/Lenkija),

Tel: +48 22 24 60 900

Ελλάδα/Κύπρος

Genzyme Hellas Ltd. (Ελλάδα)

Τηλ: +30 210 99 49 270

Portugal

Genzyme Portugal S.A.

Tel: +351 21 422 0100

España

Genzyme, S.L.U.

Tel: +34 91 6591670

România

Genzyme Biopharma România SRL

Tel: +40 21 243 42 28

France

Genzyme S.A.S,

Tél: + 33 (0) 825 825 863

United Kingdom/Ireland

Genzyme Therapeutics Ltd. (United Kingdom)

Tel: +44 1865 405200

 

Acest prospect a fost aprobat în

Acest medicament a fost autorizat în “Condiţii excepţionale”. Aceasta înseamnă că, datorită rarităţii bolii, nu a fost posibilă obţinerea informaţiilor complete privind acest medicament. Agenţia Europeană a Medicamentului va revizui în fiecare an orice informaţii noi disponibile şi acest prospect va fi actualizat, după cum va fi necesar.

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului: http://www.ema.europa.eu/ . Există, de asemenea, link-uri cu alte website-uri despre boli rare şi tratamente.

Ai o intrebare despre acest medicament? Poti intreba aici.