Cautare



ATENTIE

Aceste informatii au doar scop informativ si in niciun caz nu trebuie sa inlocuiasca recomandarea medicului sau a personalului medical autorizat. Nu trebuie sa folositi aceste informatii pentru auto-diagnostic sau auto-tratament. Medipedia nu isi asuma responsabilitatea asupra efectelor pe care le poate avea folosirea acestor informatii in alte scopuri decat au fost oferite.

EVOLTRA 1mg/ml
Denumire EVOLTRA 1mg/ml
Descriere Tratamentul leucemiei limfoblastice acute (LLA) la copii care au suferit o recidivă sau care sunt refractari la tratament, după primirea a cel puţin două regimuri anterioare şi pentru care nu există o altă opţiune terapeutică despre care se anticipează că va genera un răspuns durabil. Aspectele de siguranţă şi eficacitate au fost evaluate în cadrul studiilor la pacienţi cu vârste ≤ 21 ani la momentul diagnosticului iniţial
Denumire comuna internationala CLOFARABINUM
Actiune terapeutica ANTIMETABOLITI ANALOGI AI BAZELOR PURINICE
Prescriptie PR
Forma farmaceutica Concentrat pentru solutie perfuzabila
Concentratia 1mg/ml
Ambalaj Cutie x 20 flac. cu conc. pt. sol. perf.
Valabilitate ambalaj 3 ani
Volum ambalaj 20 ml
Cod ATC L01BB06
Firma - Tara producatoare GENZYME LTD. - MAREA BRITANIE
Autorizatie de punere pe piata GENZYME EUROPE BV - OLANDA

Ai un comentariu sau o intrebare despre EVOLTRA 1mg/ml ? Intreaba pe forum:  
Nume afisat:
E-mail (optional):
Intrebare:

Introduceti codul de mai sus:



>> EVOLTRA 1mg/ml Concentrat pentru solutie perfuzabila, 1mg/ml
Prospect si alte informatii despre EVOLTRA 1mg/ml, concentrat pentru solutie perfuzabila       

ANEXA I REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Evoltra 1 mg/ml, concentrat pentru soluţie perfuzabilă

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂŞI CANTITATIVĂ

Fiecare ml de concentrat conţine 1 mg clofarabină. Fiecare flacon de 20 ml conţine 20 mg clofarabină.

Excipient: Fiecare flacon de 20 ml conţine 180 mg de clorură de sodiu.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Concentrat pentru soluţie perfuzabilă (concentrat steril).

Soluţie limpede, practic incoloră, cu un pH de 4,5 până la 7,5 şi cu o osmolaritate de 270 până la 310 mOsm/l.

4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice

Tratamentul leucemiei limfoblastice acute (LLA) la copii care au suferit o recidivă sau care sunt refractari la tratament, după primirea a cel puţin două regimuri anterioare şi pentru care nu există o altă opţiune terapeutică despre care se anticipează că va genera un răspuns durabil. Aspectele de siguranţă şi eficacitate au fost evaluate în cadrul studiilor la pacienţi cu vârste ≤ 21 ani la momentul diagnosticului iniţial (vezi pct. 5.1).

4.2 Doze şi mod de administrare

Tratamentul trebuie iniţiat şi supravegheat de un medic cu experienţă în îngrijirea pacienţilor cu leucemie acută.

Adulţi (inclusiv vârstnici): Datele existente în prezent sunt insuficiente pentru determinarea gradului de siguranţăşi eficacitate al clofarabinei la pacienţii adulţi (vezi pct. 5.2).

Copii: Doza recomandată este de 52 mg/m2 de suprafaţă corporală, administrată prin perfuzie intravenoasă cu durata de 2 ore zilnic, 5 zile consecutive. Calcularea suprafeţei corporale trebuie să se facă utilizând valorile reale ale înălţimii şi greutăţii pacientului înainte de începerea fiecărui ciclu de tratament. Ciclurile de tratament trebuie repetate la fiecare 2 până la 6 săptămâni (numărate din prima zi a ciclului precedent), după revenirea în parametri normali a hematopoiezei (adică, NAN ≥ 0,75 × 109/l) şi revenirea la normal a funcţiei organelor. Este posibil să apară necesitatea unei reduceri de 25% a dozei la pacienţii care prezintă toxicitate semnificativă (vezi mai jos). În prezent, există experienţă limitată referitoare la pacienţi cărora li s-au administrat mai mult de 3 cicluri de tratament (vezi pct. 4.4).

La majoritatea pacienţilor care răspund la clorafabină, răspunsul apare după 1 sau 2 cicluri de tratament (vezi pct. 5.1). Prin urmare, la pacienţii la care nu apare o ameliorare hematologicăşi/sau clinică după 2 cicluri de tratament, beneficiile şi riscurile potenţiale asociate cu continuarea tratamentului trebuie să fie evaluate de către medicul curant (vezi pct. 4.4).

Copii (greutate corporală < 20 kg): Trebuie avut în vedere un timp de perfuzie > 2 ore pentru a facilita reducerea simptomelor de anxietate şi iritabilitate, precum şi pentru a evita apariţia unor valori mari, nedorite, ale concentraţiilor maxime de clofarabină (vezi pct. 5.2).

Copii (cu vârsta < 1 an): Nu există date referitoare la farmacocinetica, siguranţa şi eficacitatea utilizării clofarabinei la sugari. De aceea, nu s-a stabilit încă o recomandare privind doza sigurăşi eficace la aceşti pacienţi (cu vârsta < 1 an).

Pacienţi cu insuficienţă renală: Nu există experienţă referitoare la pacienţi cu insuficienţă renală (valoarea creatininei serice ≥ 2 x LSVN conform vârstei), iar clofarabina se excretă în principal prin rinichi. De aceea, clofarabina este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă renală severă (vezi pct. 4.3) şi trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (vezi pct. 4.4). Până în prezent, datele referitoare la farmacocinetica clofarabinei la pacienţii cu un clearance scăzut al creatininei sunt insuficiente pentru a recomanda o reducere a dozei la aceşti pacienţi. Totuşi, aceste date limitate indică posibilitatea acumulării clofarabinei la pacienţii cu o valoare scăzută a clearance-ului creatininei (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

Pacienţi cu insuficienţă hepatică: Nu există experienţă referitoare la pacienţii cu insuficienţă hepatică (valoarea bilirubinei serice > 1,5 x LSVN plus AST şi ALT > 5 x LSVN), iar ficatul reprezintă un potenţial organ-ţintă pentru toxicitate. De aceea, clofarabina este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.3) şi trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (vezi pct. 4.4).

Reducerea dozei la pacienţii care prezintă toxicităţi hematologice: În cazul în care nu intervine recuperarea NAN la 6 săptămâni de la începutul ciclului de tratament, trebuie efectuat un aspirat/biopsie de măduvă osoasă pentru a determina posibila prezenţă a unei forme refractare la tratament a bolii. Dacă nu este evidentă o leucemie persistentă, se recomandă reducerea dozei pentru următorul ciclu de tratament cu 25% faţă de doza precedentă, după recuperarea NAN la ≥ 0,75 × 109/l. La pacienţii care prezintă un NAN < 0,5 × 109/l timp de mai mult de 4 săptămâni de la începutul ultimului ciclu de tratament, se recomandă ca doza pentru următorul ciclu să fie redusă cu 25%.

Reducerea dozei la pacienţii care prezintă toxicităţi non-hematologice:

Evenimente infecţioase: Dacă un pacient dezvoltă o infecţie semnificativă din punct de vedere clinic, tratamentul cu clofarabină poate fi suspendat până la obţinerea controlului clinic asupra infecţiei. Ulterior, tratamentul poate fi reluat cu doză întreagă. În cazul apariţiei unei a doua infecţii semnificative din punct de vedere clinic, tratamentul cu clofarabină trebuie suspendat până la obţinerea controlului clinic asupra infecţiei, putând fi reluat la o doză redusă cu 25%.

Evenimente non-infecţioase: În cazul în care un pacient prezintă unul sau mai multe fenomene de toxicitate severă (toxicităţi de gradul 3 conform criteriilor CTC (Common Toxicity Criteria – Criteriile comune de toxicitate ale NCI (US National Cancer Institute – Institutul Naţional pentru Cancer SUA), excluzând greaţa şi vărsăturile), tratamentul trebuie amânat până la rezolvarea fenomenelor de toxicitate în parametrii iniţiali sau până când acestea nu mai sunt severe şi beneficiul potenţial al continuării tratamentului cu clofarabină depăşeşte riscul pe care îl implică continuarea acestuia. Ulterior, se recomandă administrarea clofarabinei cu o reducere de 25% a dozei.

În cazul în care un pacient prezintă a doua oară acelaşi fenomen de toxicitate severă, tratamentul trebuie amânat până la rezolvarea fenomenelor de toxicitate în parametrii iniţiali sau până când acestea nu mai sunt severe şi beneficiul potenţial al continuării tratamentului cu clofarabină depăşeşte riscul pe care îl implică continuarea acestuia. Ulterior, se recomandă administrarea clofarabinei cu o reducere de încă 25% a dozei.

La orice pacient care prezintă un fenomen de toxicitate severă pentru a treia oară, un fenomen de toxicitate severă care nu se rezolvă în decurs de 14 zile (vezi mai sus criteriile de excludere) sau un fenomen de toxicitate invalidant sau care pune viaţa în pericol (toxicitate de gradul 4 conform CTC al US NCI), tratamentul cu clofarabină trebuie întrerupt definitiv (vezi pct. 4.4).

Mod de administrare: Evoltra 1 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă trebuie diluat înainte de administrare (vezi pct. 6.6). Doza recomandată trebuie administrată prin perfuzie intravenoasă, cu toate că în cadrul studiilor clinice aflate în desfăşurare a fost administrată prin cateterizare venoasă centrală. Evoltra nu trebuie amestecată cu alte medicamente şi nici nu trebuie administrată concomitent cu acestea, pe aceeaşi linie intravenoasă (vezi pct. 6.2).

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la clofarabină sau la oricare dintre excipienţi (vezi pct. 6.1).

Pacienţi cu insuficienţă renală severă sau insuficienţă hepatică severă.

Alăptarea trebuie întreruptă înainte de, în timpul şi după tratamentul cu Evoltra (vezi pct. 4.6).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Evoltra este un medicament antineoplazic potent, cu un potenţial semnificativ de generare a reacţiilor adverse hematologice şi non-hematologice (vezi pct. 4.8). De aceea, următorii parametri trebuie să fie monitorizaţi îndeaproape la pacienţii care urmează tratament cu clofarabină:

  • Hemoleucograma completăşi numărătoarea plachetelor trebuie să fie efectuate la intervale regulate, mai frecvent la pacienţii care dezvoltă episoade de citopenie.
  • Funcţia renalăşi hepatică înainte de tratament, în timpul tratamentului activ şi după tratament. Tratamentul cu clofarabină trebuie întrerupt imediat în cazul în care se observă o creştere marcată a valorii creatininei sau bilirubinei.
  • Statusul funcţiei respiratorii, tensiunea arterială, echilibrul fluidelor şi greutatea corporală, pe întreaga durată de 5 zile a perioadei de administrare a clofarabinei, precum şi imediat după încheierea ei.

Pacienţii care urmează tratamentul cu clofarabină trebuie să fie evaluaţi şi monitorizaţi din punct de vedere al semnelor şi simptomelor sindromului de liză tumoralăşi ale eliberării de citokine (de exemplu: tahipnee, tahicardie, hipotensiune arterială, edem pulmonar) care pot evolua în sensul instalării sindromului de răspuns inflamator sistemic (SRIS) / sindromului de permeabilitate capilară sau disfuncţiei de organ (vezi pct. 4.8). Pacienţilor trebuie să li se administreze lichide intravenos în perioada de 5 zile de administrare a clofarabinei. Utilizarea profilactică a steroizilor (de exemplu 100 mg/m2 hidrocortizon în primele trei zile) poate ajuta la prevenirea semnelor şi simptomelor de SIRS sau de permeabilitate capilară. Tratamentul cu clofarabină trebuie întrerupt imediat în cazul în care pacientul prezintă, într-un stadiu precoce, semne şi simptome de SRIS / sindrom de permeabilitate capilară sau disfuncţii de organ semnificative, şi trebuie instituite măsuri de susţinere corespunzătoare. După stabilizarea pacientului şi revenirea la starea iniţială a funcţiei organelor, poate fi luată în considerare continuarea tratamentului cu clofarabină, în general, cu o doză mai mică.

La majoritatea pacienţilor care răspund la clorafabină, răspunsul apare după 1 sau 2 cicluri de tratament (vezi pct. 5.1). Prin urmare, la pacienţii la care nu apare o ameliorare hematologicăşi/sau clinică după 2 cicluri de tratament, beneficiile şi riscurile potenţiale asociate continuării tratamentului trebuie să fie evaluate de către medicul curant.

Pacienţii cu boli cardiace şi cei care iau medicamente cunoscute ca având efecte asupra tensiunii arteriale şi funcţiei cardiace trebuie monitorizaţi îndeaproape pe durata tratamentului cu clofarabină (vezi pct. 4.5 şi 4.8).

Nu există experienţă referitoare la pacienţii cu insuficienţă renală (valoarea creatininei serice ≥ 2 x LSVN conform vârstei), iar clofarabina se excretă în principal prin rinichi. De aceea, clofarabina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (vezi pct. 4.2 şi 4.3). Până în prezent, datele referitoare la farmacocinetica clofarabinei la pacienţii cu un clearance scăzut al creatininei sunt insuficiente pentru a recomanda o reducere a dozei la aceşti pacienţi. Totuşi, aceste date limitate indică posibilitatea acumulării clofarabinei la pacienţii cu o valoare scăzută a clearance-ului creatininei (vezi pct. 4.2 şi 5.2). Utilizarea concomitentă a medicamentelor care au fost asociate cu toxicitatea renalăşi a celor care sunt eliminate prin secreţie tubulară trebuie evitată, în special în timpul celor 5 zile ale perioadei de administrare a clofarabinei (vezi pct. 4.5 şi 4.8).

Nu există experienţă referitoare la pacienţii cu insuficienţă hepatică (valoarea bilirubinei serice > 1,5 x LSVN plus AST şi ALT > 5 x LSVN), iar ficatul reprezintă un potenţial organ-ţintă pentru toxicitate. De aceea, clofarabina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (vezi pct. 4.2 şi 4.3). Utilizarea concomitentă a medicamentelor care au fost asociate cu toxicitatea hepatică trebuie evitată, în măsura posibilului (vezi pct. 4.5 şi 4.8). Dacă un pacient prezintă o toxicitate hematologică de gradul 4 cu neutropenie (NAN <0,5 x 109/l) pe o durată de ≥4 săptămâni, doza trebuie redusă cu 25% în ciclul următor.

La orice pacient care prezintă un fenomen de toxicitate non-hematologică severă (toxicitate de gradul 3 conform CTC al US NCI) pentru a treia oară, un fenomen de toxicitate severă care nu se rezolvă în decurs de 14 zile (excluzând greaţa/vărsăturile) sau un fenomen de toxicitate non-hematologică non-infecţioasă invalidantă sau care pune viaţa în pericol (toxicitate de gradul 4 conform CTC al US NCI), tratamentul cu clofarabină trebuie întrerupt definitiv (vezi pct. 4.2).

Pacienţii care au suferit un transplant de celule stem hematopoietice (HSCT) pot să prezinte un risc mai mare de hepatotoxicitate sugestivă pentru boala veno-ocluzivă (VOD) în urma tratamentului cu clofarabină (40 mg/m2), atunci când se administrează în asociere cu etopozidă (100 mg/m2) şi ciclofosfamidă (440 mg/m2). S-au raportat evenimente hepatotoxice severe în cadrul unui studiu combinat cu clofarabină de faza 1/2 în curs la copii şi adolescenţi cu leucemie acută recidivantă sau refractară.

În prezent, există date limitate referitoare la siguranţa şi eficacitatea clofarabinei în cazul administrării timp de mai mult de 3 cicluri de tratament.

Fiecare flacon de Evoltra conţine 180 mg clorură de sodiu. Această cantitate este echivalentă cu 3,08 mmol (sau 70,77 mg) de sodiu, ea trebuind luată în calcul la pacienţii cu dietă de control a aportului de sodiu.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Până în prezent, nu au fost efectuate studii specifice de interacţiune medicamentoasă cu clofarabina. Cu toate acestea, nu sunt cunoscute interacţiuni semnificative din punct de vedere clinic cu alte medicamente sau reactivi ai testelor de laborator.

Clofarabina nu este metabolizată de către sistemul enzimatic al citocromului P450 (CYP) într-o măsură detectabilă. De aceea, este improbabilă interacţiunea acesteia cu substanţele active care inhibă sau induc activitatea enzimelor citocromului P450. În plus, este improbabil ca medicamentul clofarabină să inhibe oricare dintre cele 5 izoenzime umane ale CYP (1A2, 2C9, 2C19, 2D6 şi 3A4) sau să inducă activitatea a 2 din aceste izoenzime (1A2 şi 3A4), la concentraţiile plasmatice obţinute prin perfuzia intravenoasă a 52 mg/m2 şi zi. Drept rezultat, nu este de aşteptat o afectare a metabolizării substanţelor active care sunt cunoscute drept substraturi ale acestor enzime.

Clofarabina se excretă în principal prin rinichi, iar ficatul este un potenţial organ-ţintă pentru efectul toxic. Prin urmare, trebuie evitată utilizarea concomitentă a medicamentelor care au fost asociate cu toxicitate renalăşi a celor care sunt eliminate prin secreţie tubulară, în special în timpul celor 5 zile ale perioadei de administrare a clofarabinei (vezi pct. 4.4, 4.8 şi 5.2). În plus, utilizarea concomitentă a medicamentelor care au fost asociate cu toxicitate hepatică trebuie evitată ori de câte ori acest lucru este posibil (vezi pct. 4.4 şi 4.8).

Pacienţii care iau medicamente cunoscute ca având efecte asupra tensiunii arteriale sau funcţiei cardiace trebuie monitorizaţi îndeaproape pe durata tratamentului cu clofarabină (vezi pct. 4.4 şi 4.8).

4.6 Sarcina şi alăptarea

Nu există date adecvate privind utilizarea clofarabinei la femeile gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere, inclusiv teratogenitate (vezi pct. 5.3). Administrată în timpul sarcinii, clofarabina poate cauza malformaţii congenitale grave. Prin urmare, Evoltra nu trebuie utilizată în timpul sarcinii, în special în primul trimestru de sarcină, cu excepţia cazului în care este absolut necesar (adică numai dacă beneficiul potenţial pentru mamă depăşeşte riscul fetal). Dacă pacienta rămâne gravidă în timpul tratamentului cu clofarabină, va trebui informată asupra posibilelor riscuri asupra fătului.

Nu se cunoaşte dacă clofarabina sau metaboliţii săi se excretă în laptele matern la om. Excreţia clofarabinei în lapte nu a fost studiată la animale. Cu toate acestea, datorită potenţialelor reacţii adverse grave la sugarii alăptaţi, este necesară întreruperea alăptării înainte de tratamentul cu Evoltra, în timpul tratamentului şi după încheierea acestuia (vezi pct. 4.3).

Femeile aflate în perioada fertilăşi bărbaţii activi sexual trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului. La şoareci, şobolani şi câini au fost observate efecte toxice dependente de doză asupra organelor genitale masculine, iar la şoareci au fost observate efecte toxice asupra organelor genitale feminine (vezi pct. 5.3). Întrucât efectul clofarabinei asupra fertilităţii umane nu este cunoscut, planificarea reproducerii trebuie discutată cu pacienţii în mod corespunzător.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele clofarabinei asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Cu toate acestea, pacienţii trebuie avertizaţi asupra faptului că este posibil ca în timpul tratamentului să sufere reacţii adverse ecum sunt ameţeală, confuzie sau episoade de leşin şi trebuie să li se recomande să nu conducă vehicule sau să folosească utilaje în asemenea condiţii.

4.8 Reacţii adverse

Informaţiile furnizate se bazează pe date obţinute în cadrul studiilor clinice, în care 115 pacienţi (cu vârste >1 an şi ≤ 21 ani), suferind fie de LLA, fie de leucemie mieloidă acută (LMA), au fost trataţi cu cel puţin o doză de clofarabină la doza recomandată de 52 mg/m2 zilnic x 5.

Pacienţii aflaţi în stadii avansate ale LLA sau LMA pot avea stări clinice intricate, care fac dificilă evaluarea cauzalităţii reacţiilor adverse din cauza varietăţii de simptome legate de boala de bază, de evoluţia acesteia, precum şi de administrarea concomitentă a numeroase medicamente.

Aproape toţi pacienţii (98%) au prezentat cel puţin un eveniment advers considerat de către investigator ca fiind legată de clofarabină. Evenimentele adverse cel mai frecvent raportate au fost greaţa (la 61% dintre pacienţi), vărsăturile (59%), neutropenia febrilă (35%), cefaleea (24%), erupţiile cutanate (21%), diareea (20%), pruritul (20%), febra (19%), sindromul de eritrodisestezie palmoplantară (15%), oboseala (14%), anxietatea (12%), inflamarea mucoasei (11%) şi eritemul facial (11%). Şaizeci şi opt dintre pacienţi (59%) au prezentat cel puţin un eveniment advers grav legat de clofarabină. Un pacient a întrerupt tratamentul din cauza hiperbilirubinemiei de gradul 4, care a fost considerată ca fiind legată de clofarabină, după administrarea a 52 mg/m2 şi zi clofarabină. 3 dintre pacienţi au decedat din cauza evenimentelor adverse considerate de către investigatorul studiului ca fiind legate de tratamentul cu clofarabină: un pacient a decedat din cauza detresei respiratorii, a afectării hepatocelulare şi a sindromului de permeabilitate capilară; un pacient a decedat din cauza septicemiei determinată de enterococi rezistenţi la vancomicină (VRE) şi a insuficienţei multiple de organ; iar un pacient a decedat prin şoc septic şi insuficienţă multiplă de organ.

Evenimente adverse considerate a fi legate de clofarabină, raportate cu o frecvenţă de ≥ 1/100 (adică la > 1/115 pacienţi) în cadrul studiilor clinice (Foarte frecvente = ≥ 1/10; Frecvente = ≥ 1/100 şi < 1/10)
Tulburări hematologice şi limfatice Foarte frecvente: neutropenie febrilă Frecvente: neutropenie
Tulburări cardiace Frecvente: exsudat pericardic*, tahicardie*
Tulburări acustice şi vestibulare Frecvente: hipoacuzie
Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente: vărsături, diaree, greaţă Frecvente: hematemeză, hemoragii bucale, durere abdominală, durere în etajul abdominal superior, sângerări gingivale, ulceraţii bucale, proctalgie, stomatită
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Foarte frecvente: febră, inflamaţie a mucoaselor, oboseală Frecvente: insuficienţă multiplă de organ, durere, edem, edem periferic, senzaţie de căldură, senzaţie de anormalitate, frisoane, sindromul de răspuns inflamator sistemic*, iritabilitate
Tulburări hepatobiliare Frecvente: icter, boală veno-ocluzivă, creşteri ale alanin (ALT)* şi aspartat (AST)* aminotransferazelor, hiperbilirubinemie
Tulburări ale sistemului imunitar Frecvente: hipersensibilitate
Infecţii şi infestări Frecvente: şoc septic*, sepsis, bacteriemie, pneumonie, herpes zoster, herpes simplex, candidoză orală
Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate Frecvente: contuzii
Investigaţii diagnostice Frecvente: scăderea greutăţii corporale
Tulburări metabolice şi de nutriţie Frecvente: deshidratare, anorexie, scăderea apetitului
Tulburări musculo-scheletice, ale ţesutului conjunctiv şi ale ţesutului osos Frecvente: dureri ale peretelui toracic, dureri la nivelul oaselor, cervicalgii şi dorsalgii, dureri la nivelul extremităţilor, mialgie, artralgie
Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi) Frecvente: sindromul de liză tumorală*
Tulburări ale sistemului nervos Foarte frecvente: cefalee Frecvente: neuropatie periferică, parestezie, somnolenţă, ameţeală, tremor
Tulburări psihice Foarte frecvente: anxietate Frecvente: agitaţie, nelinişte, schimbarea stării mentale
Tulburări renale şi ale căilor urinare Frecvente: hematurie*
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Frecvente: tahipnee, epistaxis, dispnee, tuse, detresă respiratorie
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Foarte frecvente: prurit, sindromul de eritrodisestezie palmo-plantară Frecvente: peteşii, erupţie cutanată generalizată, eritem, erupţie cutanată pruriginoasă, alopecie, erupţie maculopapulară, eritem generalizat, erupţie cutanată eritematoasă, hiperpigmentare a pielii, uscarea pielii, hiperhidroză, exfoliere a pielii
Tulburări vasculare Foarte frecvente: eritem facial* Frecvente: hipotensiune arterială*, hematom, sindrom de permeabilitate capilară

*S-au raportat apariţii mai puţin frecvente ale sindromului Stevens Johnson (SJS) şi ale necrolizei = vezi mai jos ** În acest tabel sunt incluse toate reacţiile adverse care au apărut de cel puţin două ori (adică, 2 sau mai multe evenimente (1,7%))

epidermice toxice (TEN) la pacienţii trataţi cu clofarabină.

Evenimente adverse legate de tulburări vasculare: Şaizeci şi patru dintre cei 115 pacienţi (55,7%) au prezentat cel puţin un eveniment advers legat de tulburări vasculare. S-a considerat că la douăzeci şi trei dintre cei 115 pacienţi care au prezentat tulburări vasculare, acestea au avut legătură cu clofarabina, cele mai frecvent raportate fiind eritemul facial (13 evenimente adverse; nici unul grav) şi hipotensiunea arterială (5 evenimente adverse, dintre care toate au fost considerate grave; vezi pct. 4.4). Cu toate acestea, majoritatea acestor evenimente de tip hipotensiv au fost raportate la pacienţi care aveau infecţii severe coexistente.

Evenimente adverse legate de tulburări cardiace: Cincizeci la sută dintre pacienţi au prezentat cel puţin un eveniment advers legat de tulburări cardiace. Unsprezece evenimente apărute la cei 115 pacienţi au fost considerate ca având legătură cu clofarabina, dintre care nici unul nu a fost grav, iar cel mai frecvent eveniment raportat a fost tahicardia (35%) (vezi pct. 4.4); 6,1% (7/115) dintre aceste evenimente tahicardice au fost considerate ca având legătură cu clofarabina. Majoritatea evenimentelor adverse legate de tulburări cardiace au fost raportate în primele două cicluri.

Exsudatul pericardic şi pericardita au fost raportate ca evenimente adverse la 9% (10/115) dintre pacienţi. Trei dintre aceste evenimente au fost, ulterior, evaluate ca fiind legate de clofarabină: exsudatul pericardic (2 evenimente adverse, dintre care 1 a fost grav) şi pericardita (1 eveniment advers, care nu a fost grav). La majoritatea pacienţilor (8/10), exsudatul pericardic şi pericardita au fost considerate asimptomatice şi având o semnificaţie clinică mică sau neavând semnificaţie clinică la examenul ecocardiografic. Cu toate acestea, exsudatul pericardic a fost semnificativ din punct de vedere clinic la 2 pacienţi care aveau un anumit deficit hemodinamic.

Evenimente adverse legate de infecţii şi infestări: Patruzeci şi opt la sută dintre pacienţi au avut una sau mai multe infecţii active înainte de a li se administra tratamentul cu clofarabină. Un total de 83% dintre pacienţi au prezentat cel puţin o infecţie după tratamentul cu clofarabină, incluzând infecţii micotice, virale şi bacteriene (vezi pct. 4.4). Douăzeci şi unu (18,3%) dintre evenimente au fost considerate ca având legătură cu clofarabina, dintre care infecţia de cateter (1 eveniment), sepsisul (2 evenimente) şi şocul septic (2 evenimente; 1 pacient a decedat) (vezi mai sus)) au fost considerate ca fiind grave.

Evenimente adverse legate de tulburări renale şi ale căilor urinare: Patruzeci şi unu dintre cei 115 pacienţi (35,7%) au prezentat cel puţin un eveniment advers legat de tulburări renale şi ale căilor urinare. Cea mai frecventă toxicitate renală la copii şi adolescenţi a fost creşterea valorii creatininei. Creşterea valorii creatininei la gradul 3 sau 4 a fost raportată la 8% dintre pacienţi. Medicamentele nefrotoxice, liza tumoralăşi liza tumorală în combinaţie cu hiperuricemia pot contribui la toxicitatea renală (vezi pct. 4.3 şi 4.4). Hematuria a fost observată la 13% dintre pacienţi. Patru evenimente adverse renale din 115 pacienţi au fost considerate ca având legătură cu clofarabina, nici unul grav; hematurie (3 evenimente) şi insuficienţă renală acută (1 eveniment) (vezi pct. 4.3 şi 4.4).

Evenimente adverse legate de tulburări hepatobiliare: Ficatul reprezintă un potenţial organ-ţintă pentru efectul toxic al clofarabinei şi 25,2% dintre pacienţi au prezentat cel puţin un eveniment advers legat de tulburări hepatobiliare (vezi pct. 4.3 şi 4.4). Şase evenimente adverse au fost considerate ca având legătură cu clofarabina, dintre care colecistita acută (1 eveniment), litiaza biliară (1 eveniment), afectarea hepatocelulară (1 eveniment; pacientul a decedat (vezi mai sus)) şi hiperbilirubinemia (1 eveniment; pacientul a întrerupt tratamentul (vezi mai sus)) au fost considerate grave. La copii şi adolescenţi, două cazuri raportate (1,7%) de boală veno-ocluzivă (VOD) au fost considerate ca având legătură cu medicamentul de studiu.

În plus, 50/113 de pacienţi cărora li s-a administrat clofarabină au prezentat o creştere cel puţin severă (cel puţin gradul 3 conform CTC al US NCI) a ALT, 36/100 au prezentat valori crescute ale AST şi 15/114 au prezentat valori crescute ale bilirubinei. Majoritatea cazurilor de creştere a valorilor ALT şi AST a apărut în primele 10 zile de administrare a clofarabinei şi au revenit la valoarea ≤ gradul 2 după 15 zile. Acolo unde datele de urmărire sunt disponibile, majoritatea valorilor crescute ale bilirubinei au revenit la valoarea ≤ gradul 2 în decurs de 10 zile.

Sindromul de răspuns inflamator sistemic (SRIS) sau sindromul de permeabilitate capilară: SRIS, sindromul de permeabilitate capilară (semne şi simptome de eliberare de citokine, de exemplu tahipnee, tahicardie, hipotensiune arterială, edem pulmonar) au fost raportate ca evenimente adverse la 5% (6/115) dintre pacienţii copii şi adolescenţi (5 LLA, 1 LMA) (vezi pct. 4.4). S-au raportat treisprezece evenimente, de sindrom de liză tumorală, de sindrom de permeabilitate capilarăşi de sindrom SRIS; SRIS (2 evenimente; ambele au fost considerate grave), sindrom de permeabilitate capilară (4 evenimente; 3 au fost considerate grave şi având legătură cu clofarabina) şi sindrom de liză tumorală (7 evenimente; 6 au fost considerate ca având legătură cu clofarabina, dintre care 3 au fost considerate grave).

Pancreatită: Apariţia pancreatitei şi/sau creşterea valorilor serice de amilazăşi lipază au fost rapotate în timpul tratamentului cu clofarabină.

4.9 Supradozaj

Nu a fost raportat nici un caz de supradozaj. Cu toate acestea, este de aşteptat să apară simptome de supradozaj care să includă greaţă, vărsături, diaree şi depresie medulară severă. Până în prezent, cea mai mare doză zilnică administrată unui subiect uman a fost de 70 mg/m2 timp de 5 zile consecutive (2 copii cu LLA). Manifestările de toxicitate observate la aceşti pacienţi au inclus vărsături, hiperbilirubinemie, creşteri ale valorii transaminazelor şi erupţii maculo-papulare.

Nu există antidot specific. Se recomandă întreruperea imediată a tratamentului, observarea atentă a pacientului şi iniţierea unor măsuri de susţinere adecvate.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: medicamente antineoplazice

Cod ATC: L01BB06

Acest medicament a fost autorizat în „Condiţii excepţionale”. Aceasta înseamnă că, datorită rarităţii bolii, nu a fost posibilă obţinerea informaţiilor complete privind acest medicament. Agenţia Europeană a Medicamentului (EMEA) va revizui în fiecare an orice informaţii noi disponibile şi acest RCP va fi actualizat, după cum va fi necesar.

Mecanism de acţiune: Clofarabina este un nucleozid purinic care acţionează ca anti-metabolit. Activitatea sa antitumorală este considerată a fi rezultatul a 3 mecanisme:

  • inhibarea α-ADN polimerazei, care conduce la întreruperea elongării lanţului ADN şi/sau a sintezei/reparării ADN.
  • Inhibarea ribonucleotid reductazei cu reducerea rezervelor celulare de dezoxinucleotid trifosfat (dNTP).
  • Afectarea integrităţii membranei mitocondriale, cu eliberarea citocromului C şi a altor factori proapoptotici care conduc la moartea programată a celulei, chiar şi în cazul limfocitelor care nu se divid.

Mai întâi, clofarabina trebuie să difuzeze sau să fie transportată în celulele-ţintă, unde este fosforilată în mod secvenţial, de către kinazele intracelulare, la mono- şi difosfat, apoi la conjugatul activ, clofarabin 5’-trifosfat. Clofarabina are afinitate mare pentru una dintre enzimele de activare a fosforilării, dezoxicitidin kinaza, mai mare decât cea a substratului natural, dezoxicitidina.

În plus, clofarabina prezintă o mai mare rezistenţă la degradarea celulară determinată de către adenozin dezaminazăşi o tendinţă mai mică la clivajul fosforolitic decât alte substanţe active din clasa sa, în timp ce afinitatea clofarabin trifosfatului pentru α-ADN polimerazăşi ribonucleotid reductază este similară sau mai mare faţă de cea a dezoxiadenozin trifosfatului.

Efecte farmacodinamice: Studiile in vitro au demonstrat faptul că clofarabina inhibă creşterea celulară şi are efecte citotoxice asupra mai multor linii celulare cu proliferare rapidă, având origine hematologică sau provenite din tumorile solide. A fost, de asemenea, activă pe limfocitele şi macrofagele mature. În plus, clofarabina a întârziat creşterea tumoralăşi, în unele cazuri, a cauzat o regresie tumorală pe un amestec de xenogrefe din tumori de origine umanăşi murină implantate la şoareci.

Eficacitate şi siguranţă clinică:

Eficacitate clinică: Pentru a face posibilă evaluarea sistematică a răspunsurilor constatate la pacienţi, o comisie independentă de analiză a răspunsurilor (IRRP - Independent Response Review Panel) a stabilit, în regim deschis, ratele de răspuns de mai jos, pe baza definiţiilor date de Children’s Oncology Group:

RC = remisiune completă Pacienţi care au întrunit fiecare dintre următoarele criterii: • Absenţa dovezilor de blaşti circulanţi sau de afectare extramedulară • Măduvă osoasă M1 (≤ 5% blaşti) • Recuperarea numărului de elemente figurate periferice (plachete ≥ 100 x 109/l şi NAN ≥ 1,0 x 109/l)
RCp = remisiune completă în absenţa recuperării plachetare totale • Pacienţi care au întrunit toate criteriile pentru RC, cu excepţia recuperării numărului de plachete la > 100 x 109/l
RP = remisiune parţială Pacienţi care au întrunit fiecare dintre următoarele criterii: • Dispariţia completă a blaştilor circulanţi • Măduvă osoasă M2 (≥ 5% şi ≤ 25% blaşti) şi apariţia celulelor precursoare normale • O măduvă osoasă M1 care nu se încadrează pentru categoriile RC sau RCp
Rata de remisiune globală (RG) • (Numărul de pacienţi cu RC + Numărul de pacienţi cu RCp) ÷ Numărul de pacienţi eligibili cărora li s-a administrat clofarabină

Siguranţa şi eficacitatea clofarabinei au fost evaluate în cadrul unui studiu de fază I, deschis, noncomparativ, de creştere a dozei, la 25 de copii cu leucemie recidivantă sau refractară la tratament (17 LLA; 8 LAM) la care tratamentul standard a înregistrat un eşec sau pentru care nu exista un alt tratament. Dozajul a început de la 11,25, cu creşteri la 15, 30, 40, 52 şi 70 mg/m2 şi zi prin perfuzie intravenoasă, timp de 5 zile la intervale de 2 până la 6 săptămâni, în funcţie de toxicitate şi de răspuns. Nouă dintre cei 17 pacienţi cu LLA au fost trataţi cu clofarabină 52 mg/m2/zi. Din cei 17 pacienţi cu LLA, 2 au înregistrat o remisiune completă (12%; RC) şi 2 au înregistrat o remisiune parţială (12%; RP), la diverse doze. Efectele toxice care au impus limitări ale dozajului în cadrul acestui studiu au fost hiperbilirubinemia, valorile crescute ale transaminazelor şi erupţia maculo-papulară, apărute la 70 mg/m2 şi zi (2 pacienţi cu LLA; vezi pct. 4.9).

A fost efectuat un studiu deschis, multicentric, de fază II, non-comparativ, asupra clofarabinei, pentru a determina rata remisiei globale (RG) la pacienţii trataţi intens anterior (cu vârsta ≤ 21 ani la momentul diagnosticului iniţial) cu LLA recidivantă sau refractară la tratament, utilizând clasificarea franco-americano-britanică. Doza maximă tolerată, de 52 mg/m2 şi zi clofarabină, identificată în studiul de fază I descris mai sus, a fost administrată prin perfuzie intravenoasă timp de 5 zile consecutive, la intervele de 2 până la 6 săptămâni. Tabelul de mai jos prezintă pe scurt cele mai importante rezultate referitoare la eficacitate obţinute în cadrul acestui studiu.

Condiţia impusă a fost ca pacienţii cu LLA să nu fi fost eligibili pentru un tratament cu potenţial curativ mai mare şi să se fi aflat într-un al doilea sau un episod ulterior de recidivăşi/sau răspuns refractar la tratament, adică să nu fi obţinut remisiunea după cel puţin două regimuri terapeuticeanterioare. Înainte de includerea în studiu, 58 din cei 61 de pacienţi (95%) au primit 2 până la 4 regimuri de inducţie diferite şi 18/61 (30%) dintre aceşti pacienţi primiseră, anterior, cel puţin 1 transplant hematologic cu celule stem (THCS). Valoarea mediană a vârstei pacienţilor trataţi (37 de sex masculin, 24 de sex feminin) a fost de 12 ani.

Administrarea clofarabinei a condus la o reducere puternicăşi rapidă a celulelor leucemice din periferie la 31 dintre cei 33 de pacienţi (94%) care aveau o valoare măsurabilă a numărului absolut al blaştilor la începutul studiului. Cei 12 pacienţi care au obţinut o remisiune globală (RC + RCp) au prezentat o valoare mediană a timpului de supravieţuire de 66,6 săptămâni la data colectării valorilor respective. Răspunsurile au fost înregistrate pe diferite imunofenotipuri de LLA, inclusiv cele cu celule pre-B şi cu celule T. Deşi rata cazurilor de transplant nu a reprezentat un obiectiv al studiului, 10/61 pacienţi (16%) au fost trataţi cu THCS după tratamentul cu clofarabină (3 după obţinerea RC, 2 după obţinerea RCp, 3 după obţinerea RP, 1 pacient care a fost considerat eşec terapeutic de către IRRP şi 1 pacient care a fost considerat non-evaluabil de către IRRP). Durata răspunsurilor este neclară în cazul pacienţilor care au primit THCS.

Rezultatele referitoare la eficacitate obţinute în studiul pivot la pacienţi (vârsta ≤ 21 ani la data diagnosticului iniţial) cu LLA recidivantă sau refractară după cel puţin două regimuri terapeutice anterioare
Categorie de răspuns pacienţi în ITT* (n = 61) Valoarea mediană a duratei remisiunii (săptămâni)(IÎ 95%) Valoarea mediană a timpului până la progresie (săptămâni) ** (IÎ 95%) Valoarea mediană a supravieţuirii globale (săptămâni)(IÎ 95%)
Remisiune globală (RC + RCp) 12 (20%) 32,0 (9,7 până la 47,9) 38,2 (15,4 până la 56,1) 69,5 (58,6 până la -)
RC 7 (12%) 47,9 (6,1 până la -) 56,1 (13,7 până la -) 72,4 (66,6 până la 89,4)
RCp 5 (8%) 28,6 (4,6 până la 38,3) 37,0 (9,1 până la 42) 53,7 (9,1 până la -)
RP 6 (10%) 11,0 (5,0 până la -) 14,4 (7,0 până la -) 33,0 (18,1 până la -)
RC + RCp + RP 18 (30%) 21,5 (7,6 până la 47,9) 28,7 (13,7 până la 56,1) 66,6 (42,0 până la -)
Eşec terapeutic 33 (54%) N/A 4,0 (3,4 până la 5,1) 7,6 (6,7 până la 12,6)
Non-evaluabili 10 (16%) N/A
Total pacienţi 61 (100%) N/A 5,4 (4,0 până la 6,1) 12,9 (7,9 până la 18,1)
*ITT = intenţie de tratament **Pacienţii care au supravieţuit şi se află în remisiune la momentul ultimei acţiuni de urmărire au fost monitorizaţi pentru analiza de la acel moment.
Date privind durata remisiunii individuale şi rata de supravieţuire pentru pacienţii care au atins RC sau RCp
Reacţie optimă Timpul rămas până la RG (în săptămâni) Durata remisiunii (în săptămâni) Supravieţuire globală (în săptămâni)
Pacienţii la care nu s-a efectuat transplant
RC 5,7 4,3 66,6
RC 14,3 6,1 58,6
RC 8,3 47,9 66,6
RCp 4,6 4,6 9,1
RC 3,3 58,6 72,4
RCp 3,7 11,7 53,7
Pacienţii la care s-a efectuat transplant, în timpul remisiunii continue*
RCp 8,4 11,6+ 145,1+
RC 4,1 9,0+ 111,9+
RCp 3,7 5,6+ 42,0
CR 7,6 3,7+ 96,3+
Pacienţii la care s-a efectuat transplant după terapie alternativă sau recidivă*
RCp 4,0 35,4 113,3+**
RC 4,0 9,7 89,4***
* Durata remisiunii monitorizată în momentul transplantului ** Pacientului i s-a efectuat un transplant în urma terapiei alternative *** Pacientul i s-a efectuat un transplant în urma recidivei
5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Parametrii farmacocinetici ai clofarabinei au fost studiaţi la 40 de pacienţi cu vârste cuprinse între 2 şi 19 ani, cu LLA sau LMA recidivantă sau refractară la tratament. Aceşti pacienţi au fost înrolaţi întrun studiu unic de fază I (n = 12) sau două studii de fază II (n = 14 / n = 14) de siguranţă şi eficacitate şi li s-au administrat doze multiple de clofarabină prin perfuzie intravenoasă (vezi pct. 5.1).

Parametrii farmacocinetici la pacienţii cu vârste cuprinse între 2 şi 19 ani cu LLA sau LMA recidivantă sau refractară la tratament, după administrarea de doze multiple de clofarabină, prin perfuzie intravenoasă
Parametru Estimări pe baza analizei non-compartimentale (n = 14 / n = 14) Estimări pe baza altor analize
Distribuţie:
Volum de distribuţie (la starea de echilibru) 172 l/m2
Legarea de proteinele plasmatice 47,1%
Albumina serică 27,0%
Eliminare:
Timpul de înjumătăţire β al clofarabinei 5,2 ore
Timpul de înjumătăţire al clofarabin trifosfatului > 24 ore
Clearance-ul sistemic 28,8 l/h/m2
Clearance-ul renal 10,8 l/h/m2
Doza excretată în urină 57%

Analiza multivariantă a arătat că parametrii faramacocinetici ai clofarabinei sunt dependenţi de greutatea corporalăşi, cu toate că s-a stabilit că numărul celulelor albe sanguine (WBC) are un impact asupra parametrilor farmacocinetici ai clofarabinei, acesta pare să nu fie suficient pentru a se realiza o individualizare a regimului de dozaj al pacientului în funcţie de valoarea WBC a acestuia. Perfuzia intravenoasă cu o doză de 52 mg/m2 de clofarabină a produs un grad echivalent de expunere pentru o gamă largă de valori ale greutăţii corporale. Cu toate acestea, Cmax este invers proporţională cu greutatea pacientului şi, prin urmare, copiii mici pot prezenta la sfârşitul perfuziei o valoare a Cmax mai mare decât cea a unui copil tipic de 40 kg căruia i s-a administrat aceeaşi doză de clofarabină pe m2. În consecinţă, în cazul copiilor având greutatea corporală < 20 kg trebuie să se ia în considerare timpi de perfuzie mai lungi (vezi pct. 4.2).

Eliminarea clofarabinei se face printr-o combinaţie de excreţie renalăşi non-renală. După 24 de ore, aproximativ 60% din doză este excretată prin urină în stare nemodificată. Ratele clearance-ului clofarabinei par să fie mult mai mari decât rata filtrării glomerulare, ceea ce sugerează acţiunea filtrării şi secreţiei tubulare ca mecanisme de eliminare renală. Cu toate acestea, întrucât clofarabina nu este metabolizată într-o măsură detectabilă de către sistemul enzimatic al citocromului P450 (CYP), căile de eliminare non-renală rămân până în prezent necunoscute.

Nu a fost observată o diferenţă evidentă, în ceea ce priveşte parametrii farmacocinetici, între pacienţii cu LLA şi cei cu LAM, sau între cei de sex masculin şi cei de sex feminin.

În această populaţie, nu a fost stabilită nici o relaţie între expunerea la clofarabină sau clofarabin trifosfat pe de o parte şi eficacitate sau toxicitate pe de cealaltă parte.

Grupuri populaţionale speciale:

Adulţi (cu vârste > 21 şi < 65 ani): Datele existente în prezent sunt insuficiente pentru determinarea gradului de siguranţă şi eficacitate al clofarabinei la pacienţii adulţi. Cu toate acestea, parametrii farmacocinetici ai clofarabinei la pacienţii adulţi cu LAM recidivantă sau refractară la tratament, în urma administrării unei doze unice de 40 mg/m2 de clofarabină prin perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră, au fost comparabili cu cei descrişi mai sus la pacienţii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 19 ani, cu LLA sau LAM recidivantă sau refractară la tratament, în urma administrării dozei de 52 mg/m2 de clofarabină prin perfuzie intravenoasă cu durata de 2 ore, timp de 5 zile consecutive.

Pacienţi vârstnici (≥ 65 ani): Datele existente în prezent sunt insuficiente pentru determinarea gradului de siguranţăşi eficacitate al clofarabinei la pacienţii vârstnici.

Pacienţi cu insuficienţă renală: Nu există experienţă referitoare la pacienţii cu insuficienţă renală (valoarea creatininei serice ≥ 2 x LSVN conform vârstei), iar clofarabina se excretă în principal prin rinichi (vezi pct. 4.3 şi 4.4). Până în prezent, există date limitate referitoare la farmacocinetica clofarabinei la pacienţii cu o valoare scăzută a clearance-ului creatininei. Totuşi, aceste date indică faptul că pot apărea acumulări ale clofarabinei la asemenea pacienţi (vezi figura de mai jos şi pct. 4.2 şi 4.4).

ASC0-24 ore pentru clorafabină în funcţie de valoarea estimată a clearance-ului creatininei la începutul studiului, la pacienţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi 19 ani, cu LLA sau LMA (n = 11 / n = 12) recidivantă sau refractară la tratament, în urma administrării unor doze multiple de clofarabină prin perfuzie intravenoasă (Clearance-ul creatininei a fost estimat cu ajutorul formulei lui Schwartz)

Pacienţi cu insuficienţă hepatică: Nu există experienţă referitoare la pacienţii cu insuficienţă hepatică (valoarea serică a bilirubinei > 1,5 x LSVN plus AST şi ALT > 5 x LSVN), iar ficatul reprezintă un potenţial organ-ţintă pentru toxicitate (vezi pct. 4.3 şi 4.4).

5.3 Date preclinice de siguranţă

Studiile toxicologice cu clofarabină efectuate la şoareci, şobolani şi câini au indicat faptul căţesuturile cu proliferare rapidă sunt principalele organe-ţintă ale toxicităţii.

La şobolani au fost observate efecte cardiace în mod concomitent cu cardiomiopatia, contribuind la apariţia semnelor de insuficienţă cardiacă în urma unor cicluri de tratament repetate. Incidenţa acestor fenomene de toxicitate a fost dependentă atât de doza de clofarabină administrată, cât şi de durata tratamentului. Ele au fost raportate la valori ale expunerii (Cmax) de aproximativ 7 până la 13 ori mai mari (după 3 sau mai multe cicluri terapeutice) sau de 16 până la 35 de ori mai mari (după unul sau mai multe cicluri de dozaj) decât valorile clinice de expunere. Efectele minime observate la doze mai mici sugerează faptul că există un prag al efectelor toxice cardiace, iar caracteristicile neliniare ale parametrilor farmacocinetici plasmatici, observate la şobolani, pot juca un rol în ceea ce priveşte efectele observate. Riscul potenţial pentru om nu este cunoscut.

La şobolani, glomerulonefropatia a fost raportată la valori ale expunerii de 3 până la 5 ori mai mari faţă de ASC clinică după 6 cicluri de tratament cu clofarabină. Ea s-a caracterizat printr-o subţiere minoră a membranei bazale glomerulare, însoţită de o afectare tubulară uşoară, nefiind asociată cu modificări ale parametrilor chimici serologici.

La şobolani au fost observate efecte hepatice în urma administrării cronice de clofarabină. Cel mai probabil, acestea reprezintă rezultatul modificărilor degenerative şi regenerative suprapuse, apărute ca rezultat al ciclurilor terapeutice, nefiind asociate cu modificări ale parametrilor chimici serologici. La câini au fost observate semne histologice de afectare hepatică în urma administrării acute de doze mari, dar care, de asemenea, nu au fost asociate cu modificări ale parametrilor chimici serologici.

Fenomene toxice dependente de doză asupra organelor genitale masculine au fost observate la şoareci, şobolani şi câini. Aceste efecte includ degenerarea bilaterală a epiteliului seminifer cu reţinerea spermatidelor şi atrofia celulelor interstiţiale, la şobolani, la valori foarte mari ale expunerii (150 mg/m2 şi zi), precum şi degenerarea celulară a epididimului şi degenerarea epiteliului seminifer la câini, la valori ale expunerii relevante din punct de vedere clinic (> 7,5 mg/m2 şi zi clofarabină).

La femelele de şoarece, la singura doză utilizată, de 225 mg/m2 şi zi clofarabină, a fost observată atrofia sau degenerarea ovariană tardivăşi apoptoza la nivelul mucoasei uterine.

Clofarabina s-a dovedit teratogenă la şobolani şi iepuri. La şobolanii cărora li s-au administrat doze care au generat o expunere clinică de 2 până la 3 ori mai mare decât valoarea clinică de expunere (54 mg/m2 şi zi), precum şi la iepurii cărora li s-a administrat doza de 12 mg/m2 şi zi de clofarabină, au fost raportate creşteri ale numărului de pierderi post-implant, scăderea masei corporale fetale şi scăderea dimensiunilor nou-născuţilor, împreună cu creşterea numărului de malformaţii (malformaţii externe majore, cele care intereseazăţesuturile moi) şi alterări scheletice (inclusiv întârzieri de osificare). (Nu există date privind expunerea la iepuri). Pragul pentru toxicitatea asupra procesului de dezvoltare a fost considerat a fi de 6 mg/m2 şi zi la şobolani şi 1,2 mg/m2 şi zi la iepuri. Nivelul dozei fără efect observabil în ceea ce priveşte toxicitatea maternă a fost de 18 mg/m2 şi zi la şobolani şi mai mult de 12 mg/m2 şi zi la iepuri. Nu s-au efectuat studii referitoare la fertilitate.

Studiile de genotoxicitate au demonstrat faptul că clofarabina nu a fost mutagenă în cadrul testului de mutaţie inversă bacteriană, dar a indus efecte clastogene în cadrul testului aberaţiei cromozomiale neactivate pe celule ovariene de hamster chinezesc (OHC), precum şi la testul pe micronuclei de şobolan, efectuat in vivo.

Nu s-au efectuat studii referitoare la carcinogenitate.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor

Clorură de sodiu Apă pentru preparate injectabile

6.2 Incompatibilităţi

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la punctul 6.6.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani

După diluare, concentratul steril este stabil din punct de vedere chimic şi fizic timp de 3 zile în intervalul de temperatură 2 - 8 °C şi la temperatura camerei. Din punct de vedere microbiologic, produsul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, perioada de păstrare în timpul utilizării şi condiţiile înainte de utilizare reprezintă responsabilitatea utilizatorului şi nu trebuie să depăşească, în mod normal, 24 ore la 2 – 8°C, cu excepţia cazului în care diluarea a fost făcută în condiţii aseptice controlate şi validate.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A nu se congela. Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului diluat, vezi pct. 6.3.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Flacon din sticlă de tip I, a 20 ml, cu dop din cauciuc brombutilic, capac detaşabil din polipropilenăşi capsă din aluminiu. Flaconul conţine 20 ml concentrat steril şi este ambalat într-o cutie. Fiecare cutie conţine 1, 3, 4, 10 sau 20 flacoane.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Evoltra 1 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă trebuie diluat înainte de administrare. El trebuie filtrat printr-un filtru de seringă steril, cu dimensiunea porilor de 0,2 microni, apoi diluat cu soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) pentru perfuzie intravenoasă, pentru a realiza un volum total corespunzător exemplelor date în tabelul de mai jos. Cu toate acestea, volumul de diluţie final poate varia în funcţie de starea clinică a pacientului şi de decizia medicului. (În cazul în care utilizarea unui filtru de seringă de 0,2 microni nu este fezabilă, concentratul steril trebuie pre-filtrat cu ajutorul unui filtru cu dimensiunea porilor de 5 microni, diluat şi apoi administrat printr-o linie de perfuzie având un filtru cu dimensiunea porilor de 0,22 microni încorporat.)

Schemă de diluţie sugerată pe baza dozei recomandate de 52 mg/m2 şi zi clofarabină
Suprafaţa corporală (m2) Concentrat steril (ml)* Volum total al diluatului
≤ 1,44 ≤ 74,9 100 ml
1,45 până la 2,40 75,4 până la 124,8 150 ml
2,41 până la 2,50 125,3 până la 130,0 200 ml
*Fiecare ml concentrat conţine 1 mg clofarabină. Fiecare flacon de 20 ml conţine 20 mg clofarabină. Prin urmare, pentru pacienţii cu suprafaţa corporală ≤ 0,38 m2, va fi necesară numai o parte din conţinutul unui singur flacon pentru a produce doza zilnică recomandată de clofarabină. În schimb, pentru pacienţii cu suprafaţa corporală > 0,38 m2, va fi necesar conţinutul a 1 până la 7 flacoane pentru a produce doza zilnică recomandată de clofarabină.

După diluare, concentratul steril trebuie să fie o soluţie limpede, incoloră. A se inspecta vizual înainte de administrare, pentru detectarea conţinutului de particule şi a modificărilor de culoare.

Medicamentul este destinat unei singure utilizări. Orice cantitate neutilizată de produs trebuie îndepărtată.

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Trebuie respectate procedurile referitoare la manipularea medicamentelor antineoplazice. Medicamentele citotoxice trebuie manipulate cu precauţie.

În cazul manipulării Evoltra, se recomandă utilizarea de mănuşi şi îmbrăcăminte de protecţie de unică folosinţă. Dacă produsul intră în contact cu ochii, pielea sau membranele mucoase, clătiţi imediat cu apă din abundenţă.

Femeile gravide nu trebuie să manipuleze Evoltra.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Genzyme Europe BV Gooimeer 10 1411DD Naarden Olanda

Tel: +31 (0)35 699 12 00 Fax: +31 (0) 35 694 32 14

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/06/334/001 3 flacoane EU/1/06/334/002 4 flacoane EU/1/06/334/003 10 flacoane EU/1/06/334/004 20 flacoane EU/1/06/334/005 1 flacon

  1. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
  2. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Data primei autorizări: 29 mai 2006.

LL/AAAA

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului (EMEA) /. http://www.emea.europa.eu

ANEXA II

A. PRODUCĂTORII SUBSTANŢEI BIOLOGIC ACTIVE ŞI DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE FABRICAŢIE RESPONSABIL PENTRU ELIBERAREA SERIEI

B. CONDIŢIILE EMITERII AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

C. OBLIGAŢIILE SPECIFICE CARE TREBUIE ÎNDEPLINITE DE CĂTRE DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

A. PRODUCĂTORII SUBSTANŢEI BIOLOGIC ACTIVE ŞI DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE FABRICAŢIE RESPONSABIL PENTRU ELIBERAREA SERIEI

Numele şi adresa producătorului responsabil pentru eliberarea seriei

Penn Pharmaceutical Services Limited Tafarnaubach Industrial Estate Tredegar Gwent NP22 3AA Marea Britanie

Pharmachemie B.V (PCH) Swensweg 5 Haarlem Olanda

Prospectul tipărit al medicamentului trebuie să menţioneze numele şi adresa producǎtorului responsabil pentru eliberarea seriei respective.

B. CONDIŢIILE EMITERII AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

• CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA IMPUSE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Medicament cu eliberare pe bază de prescripţie medicală restrictivă (Vezi Anexa I: Rezumatul caracteristicilor produsului, pct. 4.2).

• CONDIŢII SAU RESTRICŢII CU PRIVIRE LA SIGURANŢA ŞI EFICACITATEA UTILIZĂRII MEDICAMENTULUI

Nu este cazul.

C. OBLIGAŢIILE SPECIFICE CARE TREBUIE ÎNDEPLINITE DE CĂTRE DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă (DAPP) trebuie să finalizeze următorul program de studii în intervalul de timp specificat; rezultatele acestuia vor reprezenta baza reevaluării anuale a raportului beneficiu/risc.

Aspecte clinice:

  1. DAPP s-a angajat să furnizeze date din analiza farmacocinetică populaţională a concentraţiei de clofarabină pentru pacienţi adulţi, copii şi adolescenţi, precum şi date suplimentare care vor susţine o recomandare de ajustare a dozelor pentru pacienţi cu insuficienţă renală moderată, până la data de 31 martie 2009. De asemenea, DAPP va lua în considerare necesitatea desfăşurării unui studiu clinic suplimentar până la această dată.
  2. DAPP s-a angajat să monitorizeze şi să raporteze aspectele de toxicitate în toate studiile clinice aflate în desfăşurare sau planificate. Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă va furniza actualizări în conformitate cu agenda standard de depunere a RPAS. Data limită: Conform agendei standard de depunere a RPAS.
    1. DAPP s-a angajat să pună la punct un sistem de raportare voluntară a reacţiilor adverse, după cum este detaliat în planul de gestionare a riscului. Obiectivul acestei activităţi de înregistrare este de a colecta, de la prescriptorii care participă în mod voluntar, informaţii relevante în legătură cu
    2. caracteristicile pacientului şi ale bolii, precum şi în legătură cu tratamentul (inclusiv medicaţiile concomitente) pentru toţi pacienţii înregistraţi, împreună cu informaţiile referitoare la orice reacţie adversă gravă (în special cele neaşteptate) apărută în urma tratamentului, posibil legată de medicament, orice reacţie renală, hepatică sau cardiacă rezultată, de grad 3 CTC sau mai mare, toate decesele care au o posibilă legătură cu medicamentul, toate cazurile suspectate de sindrom de liză tumorală, sindrom de răspuns inflamator sistemic (SRIS) şi sindrom de permeabilitate capilară, toate cazurile cu suspiciune de interacţiune medicamentoasă, toate reacţiile adverse posibil legate de medicament, de gradul 3 sau mai mare, care au apărut după 3 sau mai multe cicluri terapeutice, orice caz suspect de boală veno-ocluzivă (BVO) la pacienţii cărora li se administrează tratament cu clofarabină. Data limită: Analiza activităţii de înregistrare va fi furnizată în conformitate cu agenda standard de depunere a RPAS.
  3. DAPP s-a angajat să monitorizeze aspectele privind boala veno-ocluzivă (BVO) după transplantul hematologic cu celule stem (THCS). Data limită: Conform agendei standard de depunere a RPAS.

ANEXA III ETICHETAREA ŞI PROSPECTUL

A. ETICHETAREA

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE CU 1, 3, 4, 10 SAU 20 FLACOANE

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Evoltra 1 mg/ml, concentrat pentru soluţie perfuzabilă clofarabină

2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE

Fiecare flacon a 20 ml conţine 20 mg clofarabină.

3. LISTA EXCIPIENŢILOR

Clorură de sodiu şi apă pentru preparate injectabile.

4. FORMA FARMACEUTICĂŞI CONŢINUTUL

Concentrat pentru soluţie perfuzabilă 1 flacon x 20 ml

3 flacoane x 20 ml
4 flacoane x 20 ml
10 flacoane x 20 ml 20 flacoane x 20 ml

5. MODUL ŞI CALEA (CĂILE) DE ADMINISTRARE

Utilizare intravenoasă.

A se dilua înainte de utilizare. De unică folosinţă. A se citi prospectul înainte de utilizare.

6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.

7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E)

Citotoxic

8. DATA DE EXPIRARE

EXP:

9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE

A nu se congela.

10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Genzyme Europe BV Gooimeer 10 1411DD Naarden Olanda

12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/06/334/001 3 flacoane
EU/1/06/334/002 4 flacoane
EU/1/06/334/003 10 flacoane EU/1/06/334/004 20 flacoane

EU/1/06/334/005 1 flacon

13. SERIA DE FABRICAŢIE

Serie:

14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE

Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală.

  1. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE
  2. INFORMAŢII ÎN BRAILLE

MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE MICI

ETICHETA FLACONULUI DE 20 ML

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ŞI CALEA (CĂILE) DE ADMINISTRARE

Evoltra 1 mg/ml concentrat steril clofarabină Utilizare intravenoasă

2. MODUL DE ADMINISTRARE

A se citi prospectul înainte de utilizare.

3. DATA DE EXPIRARE

EXP:

4. SERIA DE FABRICAŢIE

Serie:

5. CONŢINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZĂ

20 ml

6. ALTE INFORMAŢII

B. PROSPECTUL

PROSPECT: INFORMAŢII PENTRU UTILIZATOR

Evoltra 1 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă

clofarabină

Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să utilizaţi acest medicament.

  • Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi.
  • Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră.
  • Acest medicament a fost prescris pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleaşi simptome cu ale dumneavoastră.
  • Dacă vreuna dintre reacţiile adverse devine gravă sau dacă observaţi orice reacţie adversă nemenţionată în acest prospect, vă rugăm să-i spuneţi medicului dumneavoastră.

În acest prospect găsiţi:

  1. Ce este Evoltra şi pentru ce se utilizează
  2. Înainte să utilizaţi Evoltra
  3. Cumsă utilizaţi Evoltra
  4. Reacţii adverse posibile
  5. Cum se păstrează Evoltra
  6. Informaţii suplimentare

1. CE ESTE EVOLTRA ŞI PENTRU CE SE UTILIZEAZĂ

Evoltra se utilizează pentru tratarea pacienţilor tineri cu leucemie limfoblastică acută (LLA), în cazul în care tratamentele anterioare nu au dat rezultate sau au încetat să mai dea rezultate. Leucemia limfoblastică acută este cauzată de creşterea anormală a unora dintre tipurile de celule albe sanguine. Clofarabina face parte dintr-o familie de medicamente denumite medicamente citotoxice. Ele acţionează prin împiedicarea creşterii acestor celule albe sanguine anormale şi prin omorârea lor în cele din urmă. Acţionează cel mai bine împotriva celulelor care se multiplică rapid – cum sunt celulele canceroase.

2. ÎNAINTE SĂ UTILIZAŢI EVOLTRA

Nu utilizaţi Evoltra:

-
dacă sunteţi alergic (hipersensibil) la clofarabină sau la oricare dintre celelalte componente ale Evoltra;
-
dacă alăptaţi (vă rugăm să citiţi punctul „Sarcina şi alăptarea” de mai jos);
-
dacă aveţi probleme severe cu rinichii sau ficatul.

Spuneţi medicului în cazul în care este valabilă pentru dumneavoastră vreuna dintre situaţiile amintite mai sus. Dacă sunteţi părintele unui copil care este tratat cu Evoltra, spuneţi medicului în cazul în care pentru copilul dumneavoastră este valabilă vreuna dintre situaţiile amintite mai sus.

Aveţi grijă deosebită când utilizaţi Evoltra:

-
dacă aţi suferit o reacţie severă, în trecut, după ce aţi utilizat acest medicament;
-
dacă aveţi o boală de rinichi sau aţi avut o asemenea boală;
-
dacă aveţi o boală de ficat sau aţi avut o asemenea boală;
-
dacă aveţi o boală de inimă sau aţi avut o asemenea boală.

Spuneţi medicului în cazul în care este valabilă pentru dumneavoastră vreuna dintre situaţiile amintite mai sus. Este posibil ca Evoltra să nu fie potrivită pentru dumneavoastră.

Spuneţi imediat medicului dumneavoastră sau persoanei care vă îngrijeşte dacă aveţi vreunul din simptomele de mai jos, deoarece este posibil să fie nevoie de oprirea tratamentului:

-
Dacă faceţi febră sau temperatură mare - deoarece clofarabina reduce numărul de celule sanguine pe care le produce măduva osoasă, puteţi face mai uşor infecţii;
-
Dacă aveţi dificultăţi de respiraţie, respiraţie rapidă sau incapacitatea de a respira normal;
-
Dacă simţiţi o schimbare a ritmului inimii dumneavoastră;
-
Dacă suferiţi de ameţeală (vertij) sau leşin – acestea pot reprezenta un simptom al tensiunii arteriale scăzute;
-
Dacă vă simţiţi rău sau aveţi diaree (scaune moi);
-
Dacă urina dumneavoastră este mai închisă la culoare decât de obicei – este important să beţi multă apă, pentru a evita deshidratarea.

Dacă sunteţi părintele unui copil care este tratat cu Evoltra, spuneţi medicului în cazul în care pentru copilul dumneavoastră este valabilă vreuna dintre situaţiile amintite mai sus.

În timpul tratamentului cu Evoltra, medicul dumneavoastră va efectua, la intervale regulate, teste de sânge şi alte teste menite săţină sub observaţie starea sănătăţii dumneavoastră. Modul de acţiune al acestui medicament vă va afecta sângele şi alte organe.

Discutaţi cu medicul dumneavoastră despre măsurile de contracepţie. Bărbaţii şi femeile de vârste tinere trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului şi după încheierea acestuia. Consultaţi punctul „Sarcina şi alăptarea” de mai jos. Evoltra poate afecta organele de reproducere, atât la bărbaţi, cât şi la femei. Cereţi medicului dumneavoastră să vă explice ce se poate face pentru a vă proteja sau pentru a putea avea o familie.

Utilizarea altor medicamente

Vă rugăm să spuneţi medicului dumneavoastră dacă luaţi sau aţi luat recent:

-
medicamente pentru boli de inimă; -orice medicament care modifică tensiunea arterială;
-
medicamente care afectează ficatul sau rinichii; -orice alte medicamente, inclusiv cele eliberate fără prescripţie medicală.

Sarcina şi alăptarea

Clofarabina nu trebuie utilizată în timpul sarcinii. Femeile care pot rămâne gravide: trebuie să utilizaţi măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului cu clofarabinăşi după încheierea acestuia. Dacă este utilizată de către femeile gravide, clofarabina poate dăuna copiilor nenăscuţi. Dacă sunteţi gravidă sa rămâneţi gravidă în timpul tratamentului cu clofarabină, solicitaţi imediat asistenţă medicală.

Bărbaţii trebuie, de asemenea, să utilizeze măsuri contraceptive eficace atunci când ei sau partenerele lor iau tratament cu clofarabină.

Dacă alăptaţi, trebuie să opriţi alăptarea înainte de începerea tratamentului şi să nu mai alăptaţi în timpul tratamentului sau după încheierea acestuia.

Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor

Nu conduceţi vehicule şi nu folosiţi unelte sau utilaje dacă simţiţi ameţeală, vertij sau leşinaţi.

Evoltra conţine sare

Fiecare flacon conţine 180 mg clorură de sodiu. Această cantitate este echivalentă cu 3,08 mmol (sau 70,77 mg) de sodiu. Trebuie săţineţi seama de acest lucru în cazul în care urmaţi o dietă care include controlul aportului de sodiu.

3. CUM SĂ UTILIZAŢI EVOLTRA

Tratamentul dumneavoastră cu Evoltra a fost prescris de un medic specializat, cu experienţă în tratarea leucemiei.

Medicul vă va stabili doza potrivită în funcţie de înălţimea, greutatea şi starea dumneavoastră generală. Înainte ca Evoltra să vă fie administrată, ea va fi diluată într-o soluţie de clorură de sodiu (sare şi apă). Spuneţi medicului dumneavoastră în cazul în care urmaţi o dietă care include controlul aportului de sodiu, deoarece ea ar putea afecta felul cum vă este administrat medicamentul.

Medicul vă va administra Evoltra o dată pe zi, în fiecare zi, timp de 5 zile. Medicamentul vă va fi administrat sub formă de perfuzie, printr-un tub lung şi subţire care intră într-o venă (un picurător) sau prin sistemul dumneavoastră de acces intravenos, dacă aveţi unul implantat; perfuzia va dura 2 ore. Dacă dumneavoastră (sau copilul dumneavoastră) aveţi/are o greutate corporală mai mică de 20 kg, durata perfuziei poate fi mai mare.

Medicul dumneavoastră vă va monitoriza starea de sănătate şi ar putea schimba doza în funcţie de răspunsul dumneavoastră la tratament. Este important să beţi multă apă pentru a evita deshidratarea.

Dacă utilizaţi mai mult decât trebuie din Evoltra

Dacă credeţi că vi s-a administrat prea mult medicament, spuneţi imediat medicului dumneavoastră.

Dacă uitaţi să utilizaţi Evoltra

Medicul dumneavoastră vă va spune când trebuie să vi se administreze acest medicament. Dacă credeţi că aţi pierdut o doză, spuneţi imediat medicului dumneavoastră. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare cu privire la acest produs, adresaţi-vă medicului dumneavoastră.

4. REACŢII ADVERSE POSIBILE

Ca toate medicamentele, Evoltra poate provoca reacţii adverse.

Reacţii adverse foarte frecvente

Este probabil ca următoarele reacţii adverse să afecteze mai mult de 1 din 10 pacienţi:

- anxietate, dureri de cap, febră, oboseală;

- senzaţie de rău şi stare de rău, diaree (scaune moi);

- înroşirea feţei, mâncărimi şi inflamaţii pe piele, inflamarea ţesuturilor de acoperire mucoase (umede) cum sunt cele din gurăşi din alte zone;

- este posibil să aveţi mai multe infecţii decât este normal, pentru că Evoltra poate scădea numărul anumitor tipuri de celule sanguine în corpul dumneavoastră;

- erupţii trecătoare pe piele care pot fi însoţite de mâncărime, înroşire, durere sau descuamare a pielii, inclusiv pe palme şi pe tălpi, sau apariţia de pete mici, de culoare roşie sau purpurie, sub piele.

Alte reacţii adverse frecvente

Este probabil ca următoarele reacţii adverse să afecteze mai mult de 1 din 100 pacienţi:

- infecţii ale sângelui, pneumonie, zona zoster, infecţii ale implanturilor, infecţii ale gurii, cum sunt aftele şi herpesul bucal;

- modificări ale chimiei sângelui, modificări ale celulelor albe sanguine;

- reacţii alergice;

- senzaţie de sete şi producerea unei urini mai închise la culoare sau într-o cantitate mai mică decât normal, scăderea sau pierderea apetitului alimentar, scăderea greutăţii corporale;

- agitaţie, iritabilitate sau nelinişte;

- senzaţie de furnicături sau slăbiciune în mâini sau în picioare, senzaţie de amorţeală, somnolenţă, ameţeală, tremor;

- probleme de auz;

- retenţia de apă în spaţiul din jurul inimii, bătăi rapide ale inimii;

- scăderea tensiunii arteriale, umflături datorate unor vânătăi grave;

- scurgeri din vasele sanguine mici, bătăi rapide ale inimii, sângerări nazale, dificultăţi de respiraţie, incapacitate de a respira normal, tuse;

- vărsături cu sânge, dureri de stomac, dureri anale;

- sângerări ale gurii şi gingiilor, ulceraţii ale gurii, inflamarea mucoasei gurii;

- colorarea în galben a pielii şi ochilor (numităşi icter) sau alte tulburări ale ficatului;

- vânătăi, căderea părului, schimbări ale culorii pielii, transpiraţie crescută, piele uscată sau alte modificări la nivelul pielii;

- durere în peretele sau oasele pieptului, durere de gât sau de spate, durere în membre, muşchi sau articulaţii;

- sânge în urină;

- insuficienţă de organ, durere, tensiune musculară crescută, retenţie de apăşi umflarea unor părţi ale corpului, inclusiv mâinile şi picioarele, modificări ale stării psihice, senzaţie de căldură, de frig sau de anormal;

- clorafabina poate afecta valorile anumitor substanţe din sânge. Medicul dumneavoastră va efectua, la intervale regulate, teste de sânge pentru a vedea dacă organismul dumneavoastră funcţionează corespunzător.

Discutaţi cu medicul dumneavoastră dacă vă îngrijorează vreuna dintre aceste reacţii adverse sau dacă este ceva ce nu înţelegeţi.

Dacă vreuna dintre reacţiile adverse devine gravă sau dacă observaţi orice reacţie adversă nemenţionată în acest prospect, vă rugăm să spuneţi medicului dumneavoastră.

5. CUM SE PĂSTREAZĂ EVOLTRA

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.

Nu utilizaţi Evoltra după data de expirare înscrisă pe eticheta flaconului şi pe cutie, după EXP. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective.

A nu se congela. După preparare şi diluare, Evoltra trebuie utilizată imediat sau, în cazul păstrării la frigider (la 2 - 8oC), în decurs de 24 de ore.

Orice cantitate de medicament neutilizată trebuie să fie distrusă de către medicul dumneavoastră.

6. INFORMAŢII SUPLIMENTARE

Ce conţine Evoltra Substanţa activă este clofarabina. Fiecare ml conţine 1 mg clofarabină. Celelalte componente sunt clorură de sodiu şi apă pentru preparate injectabile.

Cum arată Evoltra şi conţinutul ambalajului

Evoltra este un concentrat pentru soluţie perfuzabilă (concentrat steril). Este o soluţie limpede, aproape incoloră, care este preparatăşi diluată înainte de utilizare. Este furnizată în flacoane din sticlă a 20 ml. Flacoanele conţin 20 mg clofarabinăşi sunt ambalate în cutii. Fiecare cutie conţine 1, 3, 4, 10 sau 20 de flacoane, dar este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă:

Genzyme Europe BV Gooimeer 10 1411DD Naarden Olanda

Tel: +31 (0)35 699 12 00 Fax: +31 (0) 35 694 32 14

Producătorul:

Penn Pharmaceutical Services Limited Tafarnaubach Industrial Estate Tredegar Gwent NP22 3AA Marea Britanie

Pharmachemie B.V (PCH) Swensweg 5 Haarlem Olanda

Pentru orice informaţii despre acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentanţii locali ai

deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă:

België/Belgique/Belgien/ Luxembourg/Luxemburg

Genzyme Belgium nv/sa (Belgique/Belgien), Tél/Tel: + 32 2 714 17 11

България

Търговско представителство на Genzyme CEE GmbH Тел. +359 2 971 1001

Česká republika/Slovenská republika/Slovenija

Genzyme Czech, s.r.o. Tel: +420 227 133 665

Danmark/Norge/Sverige/Suomi/Finland/Ísland

Genzyme A/S, (Danmark/Tanska/Danmörk), Tlf/Puh./Sími: + 45 32712600

Deutschland

Genzyme GmbH, Tel: +49 610236740

Ελλάδα/Κύπρος

Genzyme Hellas Ltd. (Ελλάδα) Τηλ: +30 210 99 49 270

España

Genzyme, S.L., Tel: +34 91 6591670

France

Genzyme S.A.S, Tél: + 33 (0) 825 825 863

Acest prospect a fost aprobat în LL/AAAA Italia/Malta

Genzyme Srl (Italia/Italja), Tel: +39 059 349811

Magyarország

Genzyme Europe B.V. Képviselet, Tel: +36 1 310 7440.

Nederland

Genzyme Europe BV, Tel: +31 35 6991200

Österreich

Genzyme Austria GmbH, Tel: + 43 1 774 65 38

Polska/Eesti/Latvija/Lietuva

Genzyme Polska Sp. z o.o. (Poola/Polija/Lenkija), Tel: +48 22 516 24 30

Portugal

Genzyme Portugal, Tel: +351 21 422 0100

România

Genzyme CEE GmbH- Reprezentanţa pentru România Tel: +40 318052960

United Kingdom/Ireland

Genzyme Therapeutics (United Kingdom) Tel: +44 1865 405200

Acest medicament a fost autorizat în “Condiţii excepţionale”. Aceasta înseamnă că, datorită rarităţii bolii, nu a fost posibilă obţinerea informaţiilor complete privind acest medicament. Agenţia Europeană a Medicamentului (EMEA) va revizui în fiecare an orice informaţii noi disponibile şi acest prospect va fi actualizat, după cum va fi necesar.

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului (EMEA): http://www.emea.europa.eu/ . Există, de asemenea, link-uri cu alte websiteuri despre boli rare şi tratamente.

Ai o intrebare despre acest medicament? Poti intreba aici.