Cautare



ATENTIE

Aceste informatii au doar scop informativ si in niciun caz nu trebuie sa inlocuiasca recomandarea medicului sau a personalului medical autorizat. Nu trebuie sa folositi aceste informatii pentru auto-diagnostic sau auto-tratament. Medipedia nu isi asuma responsabilitatea asupra efectelor pe care le poate avea folosirea acestor informatii in alte scopuri decat au fost oferite.

OLANZAPINE MYLAN 7,5mg
Denumire OLANZAPINE MYLAN 7,5mg
Descriere Olanzapina este indicată pentru tratamentul schizofreniei. La pacienţii care au răspuns iniţial la olanzapină, tratamentul de întreţinere cu olanzapină este eficace în menţinerea ameliorării clinice. Olanzapina este indicată în tratamentul episoadelor maniacale moderate până la severe. Olanzapina este indicată pentru prevenirea recurenţelor la pacienţii cu tulburare bipolară, al căror episod maniacal a răspuns la tratamentul cu olanzapină .
Denumire comuna internationala OLANZAPINUM
Actiune terapeutica ANTIPSIHOTICE DIAZEPINE, OXAZEPINE SI TIAZEPINE
Prescriptie P-RF - Medicamente si produse medicamentoase care se elibereaza in farmacii pe baza de prescriptie medicala care se retine la farmacie
Forma farmaceutica Comprimate filmate
Concentratia 7,5mg
Ambalaj Cutie x 35 compr. filmate (blist. Al/Al)
Valabilitate ambalaj 18 luni
Cod ATC N05AH03
Firma - Tara producatoare MCDERMOTT LABORATORIES LTD. - IRLANDA
Autorizatie de punere pe piata GENERICS LTD. - TURCIA

Ai un comentariu sau o intrebare despre OLANZAPINE MYLAN 7,5mg ? Intreaba pe forum:  
Nume afisat:
E-mail (optional):
Intrebare:

Introduceti codul de mai sus:



>> OLANZAPINE TEVA 10mg Comprimate filmate, 10mg >> OLANZAPINE TEVA 15mg Comprimate filmate, 15mg >> OLANZAPINE TEVA 20mg Comprimate filmate, 20mg >> OLANZAPINE TEVA 5mg Comprimate orodispersabile, 5mg >> OLANZAPINE TEVA 5mg Comprimate filmate, 5mg >> OLANZAPINE TEVA 7,5mg Comprimate filmate, 7,5mg
Prospect si alte informatii despre OLANZAPINE MYLAN 7,5mg, comprimate filmate       

ANEXA I
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

OLANZAPINĂ MYLAN 2,5 mg comprimate filmate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat filmat conţine olanzapină 2,5 mg.

Excipient:
Pentru 2,5 mg: Fiecare comprimat filmat conţine lactoză anhidră 76 mg.
Excipient

Filmul fiecărui comprimat de 2,5 mg conţine lecitină de soia 0.06 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimate filmate (comprimate).

Comprimate filmate albe, rotunde, convexe, de 7.0 mm având marcat pe o parte “OZ 2.5” şi “G” pe cealaltă.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Adulţi:

Olanzapina este indicată pentru tratamentul schizofreniei.

La pacienţii care au răspuns iniţial la olanzapină, tratamentul de întreţinere cu olanzapină este eficace în menţinerea ameliorării clinice. Olanzapina este indicată în tratamentul episoadelor maniacale moderate până la severe. Olanzapina este indicată pentru prevenirea recurenţelor la pacienţii cu tulburare bipolară, al căror episod maniacal a răspuns la tratamentul cu olanzapină (vezi pct. 5.1).

4.2 Doze şi mod de administrare

Adulţi:

Schizofrenie: Doza iniţială recomandată de olanzapină este de 10 mg/zi.

Episoade maniacale: Doza iniţială este de 15 mg ca doză zilnică unică în monoterapie sau 10 mg pe zi în terapia asociată (vezi pct. 5.1). Prevenirea recurenţelor în tulburarea bipolară: Doza iniţială recomandată este de 10 mg/zi. Pentru pacienţii la care s-a administrat olanzapină pentru tratamentul episoadelor maniacale, tratamentul de prevenire a recăderilor se continuă cu aceeaşi doză. Tratamentul cu olanzapină trebuie continuat (cu ajustarea dozelor dacă este necesar) dacă apare un nou episod maniacal, mixt sau depresiv, cu medicaţie suplimentară, în funcţie de indicaţiile terapeutice, pentru tratamentul simptomelor modificărilor de dispoziţie.

În timpul tratamentului schizofreniei, episoadelor maniacale şi prevenirii recurenţelor din tulburarea bipolară, doza zilnică poate fi ajustată în funcţie de starea clinică individuală, în intervalul 5-20 mg/zi. O creştere până la o doză mai mare decât doza iniţială recomandată este indicată numai după reevaluarea clinică adecvatăşi nu trebuie realizată, în general, la intervale mai mici de 24 ore. Olanzapina se poate administra indiferent de orarul meselor, deoarece absorbţia nu este afectată de alimente. La întreruperea tratamentului cu olanzapină trebuie luată în considerare reducerea treptată a dozei.

Copii şi adolescenţi:

Nu se recomandă utilizarea olanzapinei la copii şi adolescenţi sub 18 ani datorită lipsei informaţiilor referitoare la siguranţă şi eficacitate. În studiile clinice de scurtă durată la pacienţi adolescenţi s-a raportat o magnitudine mai mare a creşterii în greutate, a alterărilor lipidelor şi prolactinei faţă de studiile la pacienţi adulţi (vezi pct. 4.4, 4.8, 5.1 şi 5.2).

Vârstnici:

Nu este indicată folosirea de rutină a unei doze iniţiale mai mici (5 mg/zi), dar aceasta trebuie luată în considerare la pacienţii cu vârsta de 65 ani sau peste, atunci când factorii clinici o justifică (vezi şi pct. 4.4).

Insuficienţă renalăşi/sau hepatică:

La aceşti pacienţi trebuie luată în considerare o doză iniţială mai mică (5 mg). În caz de insuficienţă hepatică moderată (ciroză, clasa Child-Pugh A sau B), doza iniţială trebuie să fie de 5 mg şi poate fi crescută numai cu prudenţă.

Sexul:

Nu este necesar ca doza iniţialăşi intervalul dintre doze să fie modificate de rutină la femei comparativ cu bărbaţii.

Fumători:

Nu este necesar ca doza iniţialăşi intervalul dintre doze să fie modificate de rutină la nefumători în comparaţie cu fumătorii.

În cazul în care este prezent mai mult de un singur factor care ar putea determina metabolizarea mai lentă a medicamentului (sex feminin, vârsta înaintată, nefumător), trebuie luată în considerare posibilitatea unei doze iniţiale mai mici. Atunci când este indicată, creşterea dozelor la aceşti pacienţi trebuie făcută cu prudenţă.

(Vezi şi pct. 4.5 şi pct. 5.2).

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă, la arahide sau soia sau la oricare dintre excipienţi. Pacienţii cu risc cunoscut de glaucom cu unghi închis.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

În timpul tratamentului antipsihotic, ameliorarea stării clinice a pacientului poate să necesite câteva zile până la câteva săptămâni. Pe durata acestei perioade, pacienţii trebuie monitorizaţi atent.

Psihoza asociată demenţei şi/sau alte tulburări de comportament

Olanzapina nu este autorizată pentru a fi utilizată în tratamentul psihozelor asociate demenţei şi/sau tulburărilor de comportament asociate demenţei şi nu se recomandată la acest grup particular de pacienţi din cauza creşterii mortalităţii şi a riscului de accident cerebrovascular. În studii clinice controlate cu placebo (cu o durată de 6-12 săptămâni) la pacienţi vârstnici (vârsta medie 78 ani) cu psihoze şi/sau tulburări de comportament asociate demenţei, s-a înregistrat o creştere de 2 ori a incidenţei deceselor la pacienţii trataţi cu olanzapină comparativ cu cei la care s-a administrat placebo (3,5%, respectiv 1,5%). Incidenţa crescută a deceselor nu a fost asociată cu doza de olanzapină administrată (doza medie zilnică 4,4 mg) sau cu durata tratamentului. Factorii de risc care pot predispune această grupă de pacienţi la creşterea mortalităţii includ vârsta >65 ani, disfagia, sedarea, malnutriţia şi deshidratarea, afecţiunile pulmonare (de exemplu pneumonia de aspiraţie sau cu altă etiologie) sau utilizarea concomitentă a benzodiazepinelor. Cu toate acestea, independent de factorii de risc enumeraţi, incidenţa deceselor a fost mai mare în rândul pacienţilor trataţi cu olanzapină comparativ cu cei la care s-a administrat placebo.

În aceleaşi studii s-au raportat evenimente adverse cerebrovasculare (EACV, de exemplu accident vascular cerebral, accident ischemic tranzitor) inclusiv decese. S-a înregistrat o creştere de 3 ori a EACV la pacienţii trataţi cu olanzapină comparativ cu cei la care s-a administrat placebo (1,3%, respectiv 0,4%). Toţi pacienţii trataţi cu olanzapină sau la care s-a administrat placebo şi care au prezentat evenimente adverse cerebrovasculare aveau factori de risc pre-existenţi. Vârsta > 75 ani şi demenţa de tip vascular/mixtă au fost identificaţi ca factori de risc asociaţi tratamentului cu olanzapină pentru apariţia EACV. În aceste studii clinice nu s-a stabilit eficacitatea olanzapinei.

Boala Parkinson

Nu se recomandă utilizarea olanzapinei în tratamentul psihozei asociate cu agoniştii dopaminergici la pacienţii cu boala Parkinson. În studiile clinice, s-a raportat foarte frecvent şi mai frecvent decât cu placebo agravarea simptomatologiei parkinsoniene şi a halucinaţiilor (vezi şi 4.8 Reacţii adverse), iarolanzapina nu a fost mai eficace decât placebo în tratamentul simptomelor psihotice. În aceste studii clinice, iniţial a fost necesar ca pacienţii să fie stabili la cea mai mică doză eficace de medicaţie antiparkinsoniană (agonist dopaminergic) şi să rămână cu aceleaşi medicaţii şi doze de antiparkinsoniene pe întreaga durată a studiului. S-a iniţiat administrarea de olanzapină cu o doză de 2,5 mg/zi care a fost crescută treptat până la maxim 15 mg/zi, în funcţie de aprecierea investigatorului.

Sindrom Neuroleptic Malign (SNM)

SNM este o afecţiune care pune viaţa în pericol, asociată cu medicaţia antipsihotică. Cazuri rare raportate ca SNM au fost, de asemenea, asociate cu tratamentul cu olanzapină. Manifestările clinice ale SNM sunt hiperpirexie, rigiditate musculară, alterarea stării mintale şi semne de instabilitate vegetativă (puls neregulat sau oscilaţii tensionale, tahicardie, diaforezăşi aritmii cardiace). Alte semne pot include creşterea creatinfosfokinazei, mioglobinurie (rabdomioliză) şi insuficienţă renală acută. Dacă bolnavul dezvoltă semne şi simptome care indică SNM sau prezintă febră mare inexplicabilă fără alte manifestări clinice ale SNM, toate medicamentele antipsihotice, inclusiv olanzapina, trebuie întrerupte.

Hiperglicemie şi diabet zaharat

Rar s-au raportat hiperglicemie şi/sau apariţia sau agravarea diabetului zaharat preexistent, asociate ocazional cu cetoacidoză sau comă, inclusiv unele cazuri letale (vezi pct. 4.8). În unele cazuri, s-a raportat creşterea iniţială a greutăţii corporale care poate fi un factor predispozant. Se recomandă o monitorizare clinică adecvată, în concordanţă cu ghidurile privind utilizarea medicamentelor antipsihotice. Pacienţii trataţi cu oricare antipsihotice, inclusiv olanzapină, trebuie monitorizaţi pentru apariţia semnelor şi simptomelor de hiperglicemie (ca de exemplu polidipsie, poliurie, polifagie şi stare de slăbiciune), iar la pacienţii diabetici şi la pacienţii cu factori de risc pentru apariţia diabetului zaharat se recomandă monitorizarea clinică adecvată pentru detectarea deteriorării controlului glicemic. Greutatea corporală trebuie monitorizată regulat.

Alterări ale profilului lipidic

În studiile clinice controlate placebo s-au observat alterări nedorite ale profilului lipidic în rândul pacienţilor trataţi cu olanzapină (vezi pct. 4.8). Alterările profilului lipidic trebuie abordate după cum este indicat din punct de vedere clinic, în special la pacienţii cu dislipidemii precum şi la pacienţii cu factori de risc pentru apariţia tulburărilor lipidice. Pacienţii trataţi cu oricare antipsihotice, inclusiv olanzapină, trebuie monitorizaţi periodic pentru evaluarea concentraţiei plasmatice a lipidelor în concordanţă cu ghidurile privind utilizarea medicamentelor antipsihotice.

Activitate anticolinergică Cu toate că olanzapina a demonstrat activitate anticolinergică in vitro, experienţa din studiile clinice a evidenţiat o frecvenţă mică a evenimentelor legate de această acţiune. Cu toate acestea, deoarece experienţa clinică cu olanzapină la pacienţii cu boli asociate este limitată, se recomandă prudenţă în prescrierea medicamentului la pacienţii cu hipertrofie de prostată, ileus paralitic şi afecţiuni înrudite.

Funcţia hepatică

S-au constatat frecvent creşteri tranzitorii, asimptomatice ale valorilor serice ale aminotransferazelor hepatice ALAT şi ASAT, în special în perioada de început a tratamentului. Este necesară prudenţă şi trebuie instituită monitorizarea la pacienţii cu valori ale ALAT şi/sau ASAT crescute, la pacienţii cu semne şi simptome de insuficienţă hepatică, la pacienţii cu afecţiuni pre-existente care se asociază cu o rezervă funcţională hepatică limitatăşi la pacienţii trataţi cu medicamente cu potenţial hepatotoxic. În cazurile în care s-a diagnosticat o hepatită (incluzând forme prin afectare hepatocelulară, prin colestază sau prin mecanism mixt), tratamentul cu olanzapină trebuie întrerupt.

Neutropenie

Este necesară prudenţă la pacienţii cu valori scăzute ale numărului de leucocite şi/sau de neutrofile, indiferent de cauză, la pacienţii trataţi cu medicamente cunoscute că determină neutropenie, la pacienţii cu antecedente de toxicitate/deprimare medulară determinate de medicamente, la pacienţii cu deprimare medulară provocată de boli concomitente, radioterapie sau chimioterapie şi la pacienţii cu hipereozinofilie sau cu boli mieloproliferative. În cazul în care olanzapina s-a administrat concomitent cu valproat s-a raportat frecvent neutropenie (vezi pct. 4.8).

Întreruperea tratamentului

În cazul în care administrarea olanzapinei se întrerupe brusc, s-au raportat foarte rar (<0,01%) simptome acute cum ar fi transpiraţii, insomnie, tremor, anxietate, greaţă sau vărsături. Atunci când se întrerupe olanzapina, se va lua în considerare reducerea treptată a dozei.

Intervalul QT

În studiile clinice, la pacienţii trataţi cu olanzapină comparativ cu cei la care s-a administrat placebo prelungirea semnificativă clinic a intervalului QTc (corecţia tip Fridericia a intervalului QT [QTcF] ≥500 milisecunde [msec] în orice moment post-evaluare iniţială la pacienţii cu valori iniţiale ale QTcF<500 msec) a fost mai puţin frecventă (0,1% până la 1%), fără diferenţe semnificative asupra evenimentelor cardiace asociate. Cu toate acestea, ca şi în cazul altor antipsihotice, este necesară prudenţă când olanzapina se prescrie în asociere cu medicamente cunoscute ca prelungind intervalul QTc, în special la pacienţii vârstnici, la pacienţii cu sindrom QT prelungit congenital, cu insuficienţă cardiacă congestivă, hipertrofie cardiacă, hipokaliemie sau hipomagneziemie.

Tromboembolism

Asocierea temporală dintre tratamentul cu olanzapinăşi tromboembolismul venos s-a raportat foarte rar (<0,01%). Nu s-a stabilit o relaţie cauzală între apariţia tromboembolismului venos şi tratamentul cu olanzapină. Cu toate acestea, deoarece pacienţii cu schizofrenie prezintă adesea factori de risc pentru tromboembolism venos, toţi factorii de risc de TEV, ca de exemplu imobilizarea pacienţilor, trebuie identificaţi şi trebuie luate măsurile preventive necesare.

Activitatea generală asupra SNC

Din cauza efectelor primare ale olanzapinei asupra sistemului nervos central (SNC), este necesară prudenţă atunci când aceasta se administrează în asociere cu alte medicamente cu acţiune centralăşi cu alcoolul etilic. Deoarece prezintă antagonism dopaminergic in vitro, olanzapina poate să acţioneze antagonist faţă de efectele agoniştilor dopaminergici direcţi şi indirecţi.

Convulsii

Olanzapina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii cu antecedente convulsive sau la cei expuşi unor factori care pot să scadă pragul convulsivant. La pacienţii trataţi cu olanzapină s-a raportat rareori apariţia convulsiilor. În majoritatea acestor cazuri s-au raportat antecedente convulsive sau factori de risc pentru convulsii.

Diskinezie tardivă

În studiile comparative cu durată de un an sau mai puţin, olanzapina s-a asociat cu o frecvenţă mai mică, semnificativă statistic, a diskineziei iatrogene. Cu toate acestea, riscul de diskinezie tardivă creşte odată cu expunerea pe termen lung şi, în consecinţă, dacă la un pacient tratat cu olanzapină apar semne sau simptome de diskinezie tardivă, trebuie luată în considerare reducerea dozei sau întreruperea medicamentului. Simptomele se pot accentua în timp sau apar chiar după întreruperea tratamentului.

Hipotensiune arterială posturală

În studiile clinice cu olanzapină la pacienţii vârstnici s-a observat rareori hipotensiune arterială posturală. Ca în cazul altor antipsihotice, se recomandă determinarea periodică a tensiunii arteriale la pacienţii în vârsta peste 65 ani.

Moarte subită de origineetiologie cardiacă

În rapoarte de după punerea pe piaţă cu olanzapină, evenimentul moarte subită de origineetiologie cardiacă a fost raportat la pacienţii cu olanzapină. Într-un studiu observaţional de tip cohortă, retrospectiv, riscul estimat de moarte subită de origineetiologie cardiacă în rândulla pacienţilori trataţi cu olanzapină a fost aproximativ dublu faţă de cel al pacienţilor care nu utilizau antipsihotice. În acest studiu, riscul asociat olanzapinei a fost comparabil cu riscul asociat altor antipsihotice atipice care au fost incluse într-o analiză unificatăglobală.

Copii şi adolescenţi

Olanzapina nu este indicată pentru a fi utilizată în tratamentul copiilor şi adolescenţilor. Studii efectuate la pacienţi în vârstă de 13-17 ani au evidenţiat diverse reacţii adverse, incluzând creştere în greutate, modificări ale parametrilor metabolici şi creşteri ale nivelurilor prolactinei. Nu au fost studiate efectele pe termen lung asociate cu aceste evenimente şi ca urmare acestea rămân necunoscute (vezi pct. 4.8 şi 5.1).

Lactoză

Comprimatele de OLANZAPINĂ MYLAN conţin lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficienţă de lactază Lapp sau malabsorbţie de glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. Filmul comprimatelor conţine lecitină de soia. Pacienţii care sunt alergici la arahide sau soia nu trebuie să ia aceste comprimate.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Copii şi adolescenţi

Studiile privind interacţiunile s-au efectuat doar la adulţi.

Interacţiuni potenţiale care afectează olanzapina

Deoarece olanzapina este metabolizată de către CYP1A2, substanţele care pot induce sau inhiba specific această izoenzimă pot afecta farmacocinetica olanzapinei.

Inducţia CYP1A2

Metabolizarea olanzapinei poate fi indusă de fumat şi de carbamazepină, ceea ce poate reduce concentraţiile olanzapinei. S-a observat numai creşterea uşoară până la moderată a clearance-ului olanzapinei. Consecinţele clinice sunt, probabil, limitate, dar se recomandă monitorizarea clinicăşi, dacă este necesar, se poate lua în considerare creşterea dozei de olanzapină (vezi pct. 4.2).

Inhibiţia CYP1A2

S-a evidenţiat că fluvoxamina, un inhibitor specific al CYP1A2, inhibă semnificativ metabolizarea olanzapinei. Creşterea medie a Cmax a olanzapinei după fluvoxamină a fost de 54% la femeile nefumătoare şi de 77% la bărbaţii fumători. Creşterea medie a ASC a olanzapinei, a fost de 52%, respectiv 108%. La pacienţii care folosesc fluvoxamină sau orice alţi inhibitori ai CYP1A2, cum ar fi ciprofloxacina, trebuie luată în considerare o doză iniţială mai mică de olanzapină. Trebuie avută în vedere scăderea dozei de olanzapină dacă se instituie un tratament cu un inhibitor de CYP1A2.

Reducerea biodisponibilităţii

Cărbunele activat reduce biodisponibilitatea după administrarea orală a olanzapinei cu 50 până la 60% şi trebuie administrat cu cel puţin 2 ore înainte sau după olanzapină.

S-a constatat că fluoxetina (un inhibitor al CYP2D6), dozele unice de antiacide (aluminiu, magneziu) sau cimetidina nu afectează semnificativ farmacocinetica olanzapinei.

Potenţialul ca olanzapina să afecteze alte medicamente

Olanzapina poate antagoniza efectele agoniştilor direcţi sau indirecţi ai dopaminei.

Olanzapina nu inhibă in vitro principalele izoenzime CYP450 (de exemplu, 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Astfel, nu se aşteaptă o interacţiune specială, fapt verificat prin studiile in vivo, în care nu s-a constatat inhibarea metabolizării următoarelor substanţe active: antidepresive triciclice (reprezentând în special calea CYP2D6), warfarină (CYP2C9), teofilină (CYP1A2) sau diazepam (CYP3A4 şi 2C19).

Olanzapina nu a prezentat interacţiuni atunci când a fost asociată cu litiu sau biperiden.

Monitorizarea terapeutică a concentraţiilor plasmatice ale valproatului nu a indicat necesitatea unei ajustări a dozei de valproat după introducerea concomitentă a olanzapinei.

Activitatea generală a SNC

Este necesară prudenţă la pacienţii care consumă băuturi alcoolice sau sunt în tratament cu medicamente care pot determina deprimarea sistemului nervos central.

Utilizarea concomitentă a olanzapinei cu medicamente anti-parkinsoniene la pacienţi boală Parkinson şi demenţă nu este recomandată (vezi pct. 4.4).

Intervalul QTc

Este necesară prudenţă dacă olanzapina se administrează concomitent cu medicamente cunoscute că determină prelungirea intervalului QTc (vezi pct. 4.4).

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Nu există studii adecvate şi bine controlate la femeile gravide. Pacientelor trebuie să li se recomande să-şi anunţe medicul dacă devin gravide sau intenţionează să devină gravide în timpul tratamentului cu olanzapină. Cu toate acestea, deoarece experienţa la om este limitată, olanzapina nu trebuie folosită în timpul sarcinii decât dacă beneficiul potenţial justifică riscul potenţial pentru făt.

S-au primit foarte rar raportări spontane cu privire la tremor, hipertonie, letargie şi somnolenţă, la sugari născuţi din mame care au utilizat olanzapină în cursul celui de-al 3-lea trimestru de sarcină.

Alăptarea

Într-un studiu la femei sănătoase care alăptau, olanzapina s-a excretat în lapte. Expunerea medie a sugarului (mg/kg) la concentraţia de echilibru a fost estimată la 1,8% din doza de olanzapină de la mamă (mg/kg). Pacientelor trebuie să li se recomande să nu alăpteze în timpul tratamentului cu olanzapină.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Deoarece olanzapina poate produce somnolenţă şi ameţel, pacienţii trebuie avertizaţi în legătura cu operarea utilajelor, inclusiv a vehiculelor.

4.8 Reacţii adverse

Adulţi

Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent (observate la ≥ 1% dintre pacienţi) în studii clinice asociate cu utilizarea olanzapinei au fost somnolenţa, creşterea în greutate, eozinofilia, creşterea valorilor prolactinei, colesterolului, glucozei şi trigliceridelor (vezi pct. 4.4), glucozuria, creşterea apetitului alimentar, ameţelile, acatizia, parkinsonismul (vezi pct. 4.4), diskinezia, hipotensiunea arterială ortostatică, efectele anticolinergice, creşterile tranzitorii asimptomatice ale valorilor serice ale aminotransferazelor hepatice (vezi pct. 4.4), erupţia cutanată tranzitorie, astenia, fatigabilitatea şi edemele.

Următorul tabel prezintă reacţiile adverse şi investigaţiile de laborator observate în timpul studiilor clinice precum şi în urma raportărilor spontane. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Frecvenţa evenimentelor listate este definită după cum urmează: foarte frecvente (≥10%), frecvente (≥1% şi <10%), mai puţin frecvente (≥0,1% şi <1%), rare (≥0,01 şi <0,1%), foarte rare (<0,01%), frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele existente).

 

Foarte frecvente

Frecvente

Mai puţin frecvente

Necunoscută

Tulburări hematologice şi limfatice

 

 

 

Eozinofilie

Leucopenie Neutropenie

Trombocitopenie

Tulburări ale sistemului imunitar

 

 

 

 

 

Reacţie alergică

Tulburări metabolice şi de nutriţie

 

 

Creştere în greutate1

Valori crescute ale colesterolului2,3 Valori crescute ale glucozei4 Valori crescute ale trigliceridelor2,5 Glucozurie Apetit alimentar crescut

 

Apariţia sau exacerbarea diabetului zaharat asociat ocazional cu cetoacidoză sau comă, inclusiv unele cazuri letale (vezi pct. 4.4) Hipotermie

Tulburări ale sistemului nervos

 

 

Somnolenţă

Ameţeli Acatizie6 Parkinsonism6 Diskinezie6

 

Convulsii în majoritatea cazurilor în care s-a raportat un risc de convulsii sau de factori de risc pentru apariţia convulsiilor Sindrom neuroleptic malign (vezi pct. 4.4) Distonie (incluzând mişcări oculogire) Diskinezie tardivă Simptomatologie dată de întreruperea tratamentului7

Tulburări cardiace

 

 

 

 

Bradicardie Prelungirea intervalului QTc (vezi pct. 4.4)

Tahicardie/fibrilaţie ventriculară, moarte subită (vezi pct. 4.4)

Tulburări vasculare

 

 

 

Hipotensiune arterială ortostatică

 

Tromboembolism (incluzând embolism pulmonar şi tromboză venoasă profundă)

Tulburări gastrointestinale

 

 

 

Efecte anticolinergice uşoare, tranzitorii

 

Pancreatită

 

 

incluzând constipaţie şi xerostomie

 

 

Tulburări hepatobiliare

 

 

Creşteri tranzitorii, asimptomatice ale valorilor serice ale aminotransferazelor hepatice (ALAT, ASAT), în special la iniţierea tratamentului (vezi pct. 4.4)

 

Hepatită (incluzând forme prin afectare hepatocelulară, prin colestază sau prin mecanism mixt)

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

 

 

Erupţie cutanată tranzitorie

Reacţii de fotosensibilitate Alopecie

 

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

 

 

 

 

Rabdomioliză

Tulburări renale şi ale căilor urinare

 

 

 

Incontinenţă urinară

Iniţierea ezitantă a micţiunii

Tulburări ale aparatului genital şi sânului

 

 

 

 

Priapism

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

 

 

Astenie Fatigabilitate Edeme

 

 

Investigaţii diagnostice

 

Concentraţii plasmatice crescute ale prolactinei8

 

Creşterea valorilor creatin fosfokinazei Creşterea valorilor bilirubinei totale

Creşterea valorilor fosfatazei alcaline

 

1Creşterea semnificativă în greutate a fost observată indiferent de valorile iniţiale ale indicilor de masă corporală (IMC). În urma tratamentului pe termen scurt (durata mediană 47 zile), creşterea în greutate ≥ 7% faţă de masa corporală iniţială a fost foarte frecventă (22,2%), creşterea în greutate ≥ 15% a fost frecventă (4,2%) iar creşterea în greutate ≥ 25% a fost mai puţin frecventă (0,8%). La pacienţii cu expunere îndelungată (cel puţin 48 săptămâni), creşterile în greutate ≥ 7%, ≥ 15% şi ≥ 25% faţă de masa corporală iniţială au fost foarte frecvente (64,4%, 31,7% şi respectiv 12,3%).

2Creşterile medii ale concentraţiilor plasmatice ale lipidelor în condiţii de repaus alimentar (colesterol total, colesterol LDL şi trigliceride) au fost mai mari la pacienţii ce nu au prezentat modificări iniţiale ale lipidelor.

3Observată pentru valori iniţiale normale în condiţii de repaus alimentar (< 5,17 mmol/l) care au atins valori crescute (≥ 6,2 mmol/l). Modificările valorilor iniţiale ale colesterolului de la valori limită (≥ 5,17 mmol/l - < 6,2 mmol/l) în condiţii de repaus alimentar la valori crescute (≥ 6,2 mmol/l) au fost frecvente.

4Observată pentru valori iniţiale normale ale glicemiei în condiţii de repaus alimentar ( < 5,56 mmol/l) care au atins valori crescute ( ≥ 7 mmol/l). Modificările glicemiei iniţiale de la valori la limită (≥ 5,56 > 7 mmol/l) în condiţii de repaus alimentar la valori crescute (≥ 7 mmol/l) au fost foarte frecvente.

5Observată pentru valori iniţiale normale în condiţii de repaus alimentar (< 1,69 mmol/l) care au atins valori crescute (≥ 2,26 mmol/l). Modificările valorilor iniţiale ale trigliceridelor de la valori limită (≥ 1,69 mmol/l - < 2,26 mmol/l) în condiţii de repaus alimentar la valori crescute (≥ 2,26 mmol/l) au fost foarte frecvente.

6În studii clinice, incidenţa parkinsonismului şi distoniei la pacienţii trataţi cu olanzapină a fost mai mare numeric, dar nu a fost semnificativ statistic diferită faţă de placebo. Pacienţii trataţi cu olanzapină au prezentat o incidenţă mai mică a parkinsonismului, acatiziei şi distoniei comparativ cu pacienţii trataţi cu doze progresive de haloperidol. În absenţa unor informaţii detaliate privind antecedente individuale preexistente de tulburări motorii extrapiramidale acute şi tardive, în prezent nu se poate concluziona că olanzapina produce mai puţin diskinezie tardivăşi/sau alte sindroame extrapiramidale tardive.

7Simptome acute precum transpiraţii, insomnie,tremor,anxietate, greaţă şi vărsături au fost raportate atunci când olanzapina a fost întreruptă brusc.

8În studii clinice asociate (de exemplu ginecomastia, galactoreea şi mărirea sânilor) au fost rare. La majoritatea pacienţilor valorile au revenit în limitele normale fără întreruperea tratamentului.cu durata de până la 12 săptămâni, concentraţiile plasmatice ale prolactinei au depăşit limita superioară a valorilor normale la aproximativ 30% dintre pacienţii trataţi cu olanzapinăşi care aveau valori iniţiale normale ale prolactinei. La majoritatea acestor pacienţi, creşterile au fost în general uşoare şi au rămas sub dublul valorii maxime a intervalului de valori normale. În general, la pacienţii trataţi cu olanzapină, potenţialele manifestările clinice asociate la nivelul sânului şi al menstruaţiei (de exemplu, amenoree, mărirea volumului sânilor, galactoreea în rândul femeilor, şi ginecomastia/mărirea volumului sânilor la bărbaţi) au fost mai puţin frecvente. Reacţiile adverse potenţiale asociate funcţiei sexuale (de exemplu, disfuncţia erectilă la bărbaţi şi scăderea libidoului la ambele sexe) au fost observate frecvent.

Expunere îndelungată (cel puţin 48 săptămâni)

Proporţia pacienţilor care au înregistrat modificări nedorite, semnificative clinic ale creşterii în greutate, glicemiei, raportului colesterol total/LDL/HDL sau trigliceridelor, a crescut de-a lungul timpului. La pacienţii adulţi care au încheiat o perioada de tratament de 9-12 luni, rata de creştere a valorilor medii ale glicemiei s-a încetinit după aproximativ 6 luni.

Informaţii suplimentare referitoare la grupe speciale de pacienţi

În studiile clinice la pacienţi vârstnici cu demenţă, tratamentul cu olanzapină comparativ cu placebo s-a asociat cu o incidenţă crescută a deceselor şi a evenimentelor adverse cerebrovasculare (vezi şi pct. 4.4). Reacţiile adverse foarte frecvente asociate cu utilizarea olanzapinei la acest grup de pacienţi au fost tulburările de mers şi căderile. Frecvent s-au observat pneumonie, creşterea temperaturii corpului, letargie, eritem, halucinaţii vizuale şi inconţinenţă urinară.

În studiile clinice la pacienţii cu psihoză indusă medicamentos (agonist dopaminergic) asociată cu boala Parkinson, s-au raportat foarte frecvent şi mai frecvent decât după administrarea de placebo agravarea simptomatologiei parkinsoniene şi a halucinaţiilor.

Într-un studiu clinic la pacienţi cu manie bipolară, terapia asociată cu valproat şi olanzapină a dus la o incidenţă de 4,1% a neutropeniei; un factor potenţial care a contribuit la aceasta este concentraţia plasmatică crescută a valproatului. Olanzapina administrată cu litiu sau valproat a dus la creşterea frecvenţei (>10%) tremorului, xerostomiei, creşterii apetitului alimentar şi creşterii în greutate. De asemenea, s-au raportat frecvent (1% până la 10%) tulburări de vorbire. În timpul tratamentului cu olanzapină în asociere cu litiu sau divalproex, în faza tratamentului acut (până la 6 săptămâni) la 17,4% dintre pacienţi s-a produs o creştere de ≥7% a greutăţii corporale faţă de valoarea iniţială. Tratamentul îndelungat cu olanzapină (până la 12 luni) pentru prevenirea recurenţelor la pacienţii cu tulburare bipolară s-a asociat la 39,9% dintre pacienţi cu o creştere de ≥7% a greutăţii corporale faţă de momentul iniţierii tratamentului.

Copii şi adolescenţi

Olanzapina nu este indicată pentru tratamentul copiilor şi adolescenţilor cu vârsta sub 18 ani. Chiar dacă nu s-au efectuat studii clinice menite să compare adolescenţii cu adulţii, informaţiile din studiile clinice la adolescenţi au fost comparate cu cele la populaţia adultă.

Următorul tabel sumarizează reacţiile adverse raportate cu o frecvenţă mai mare la pacienţii adolescenţi (vârsta 13-17 ani) faţă de cei adulţi sau reacţii adverse identificate doar în cadrul studiilor la pacienţi adolescenţi. Creşterea în greutate semnificativă din punct de vedere clinic pare să apară mai frecvent în rândul adolescenţilor faţă de adulţii ce au avut expuneri comparabile. Amploarea creşterii în greutate şi proporţia pacienţilor adolescenţi care au avut creşteri în greutate semnificative clinic au fost mai mari în cazul expunerii îndelungate (cel puţin 24 săptămâni) decât în cazul expunerilor de scurtă durată.

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Frecvenţa evenimentelor listate este definită după cum urmează: foarte frecvente (≥10%), frecvente (≥1% şi <10%).

 

Tulburări metabolice şi de nutriţie Foarte frecvente: Creştere în greutate9 , creştere a concentraţiei trigliceridelor10, apetit alimentar crescut. Frecvente: Valori crescute ale colesterolului11 .

Tulburări ale sistemului nervos Foarte frecvente: Sedare (incluzând hipersomnie, letargie, sedare, somnolenţă).

Tulburări gastro-intestinale Frecvente: Xerostomie.

Tulburări hepatobiliare Foarte frecvente: Creşteri ale valorilor serice ale aminotransferazelor hepatice (ALAT/ASAT, vezi pct. 4.4).

Investigaţii diagnostice Foarte frecvente: Scăderea bilirubinei totale, creştere a GGT, valori plasmatice crescute ale prolactinei12 .

 

9În urma tratamentului pe termen scurt (durata mediană 22 zile) creşterea în greutate ≥ 7% faţă de masa corporală iniţială a fost foarte frecventă(40,6%) , iar creşterea ≥ 15% faţă de masa corporală iniţială a fost frecventă (7,1%), iar creşterea ≥ 25% a fost frecventă (2,5%). În cazul expunerii îndelungate (cel puţin 24 săptămâni), 89,4% dintre pacienţi au câştigat în greutate ≥ 7%, 55,3% au câştigat ≥ 15% şi 29,1% au câştigat în greutate ≥ 25% faţă de masa corporală iniţială.

10Observată pentru valori iniţiale normale în condiţii de repaus alimentar (< 1,016 mmol/l) care au atins valori crescute (≥ 1,467 mmol/l) şi modificările valorilor iniţiale ale trigliceridelor de la valori limită (≥ 1,016 mmol/l - < 1,467 mmol/l) în condiţii de repaus alimentar la valori crescute (≥ 1,467 mmol/l) au fost foarte frecvente.

11Observată frecvent pentru valori iniţiale normale în condiţii de repaus alimentar (< 4,39 mmol/l) care au atins valori crescute (≥ 5,17 mmol/l). Modificările valorilor iniţiale ale colesterolului de la valori limită (≥ 4,39 mmol/l - < 5,17 mmol/l) în condiţii de repaus alimentar la valori crescute (≥ 5,17 mmol/l) au fost foarte frecvente.

12Concentraţiile plasmatice crescute ale prolactinei au fost raportate la 47,4% dintre pacienţii adolescenţi.

4.9 Supradozaj

Semne şi simptome

Simptomele de supradozaj foarte frecvente (incidenţa >10%) includ tahicardie, agitaţie/agresivitate, dizartrie, diferite simptome extrapiramidale şi pierderea conştienţei, de la sedare până la comă.

Alte manifestări semnificative de supradozaj sunt delir, convulsii, comă, sindrom neuroleptic malign posibil, deprimare respiratorie, aspiraţie traheobronşică, hipertensiune sau hipotensiune arterială, aritmii cardiace (< 2% din cazurile de supradozaj) şi stop cardiorespirator. S-au raportat cazuri letale în urma unui supradozaj acut de numai 450 mg, dar s-a raportat şi supravieţuirea după un supradozaj acut de aproximativ 2 g de olanzapină administrată oral.

Tratamentul supradozajului

Nu există un antidot specific pentru olanzapină. Nu se recomandă provocarea de vărsături. Pot fi indicate măsurile standard pentru tratamentul supradozajului (de exemplu, spălături gastrice, administrarea de cărbune activat). S-a demonstrat că administrarea concomitentă a cărbunelui activat reduce biodisponibilitatea orală a olanzapinei cu 50-60%.

Trebuie instituit tratament simptomatic şi monitorizarea funcţiilor vitale în funcţie de starea clinică, incluzând tratamentul hipotensiunii arteriale şi a colapsului circulator şi susţinerea funcţiei respiratorii. A nu se utiliza adrenalină, dopamină sau alte simpatomimetice beta-agoniste, deoarece stimularea beta poate agrava hipotensiunea arterială. Este necesară monitorizare cardiovasculară, pentru evidenţierea unor posibile aritmii. Supravegherea şi monitorizarea medicală strictă trebuie continuate până când pacientul este recuperat din punct de vedere clinic.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: diazepine, oxazepine şi tiazepine, cod ATC: N05A H03.

Olanzapina este un antipsihotic, antimaniacal şi stabilizator de dispoziţie cu profil farmacologic larg, care include mai multe sisteme de receptori.

În studiile preclinice, olanzapina a demonstrat afinitate faţă de unii receptori (Ki < 100 nM) pentru serotonină 5 HT2A/2C; 5 HT3, 5 HT6; pentru dopamină D1, D2, D3, D4, D5; pentru receptorii colinergici muscarinici m1M1-m5M5; pentru receptorii α1 adrenergici; pentru receptorii histaminergici H1. Studiile comportamentale cu olanzapină la animale au evidenţiat că aceasta prezintă antagonism 5 HT serotoninergic, dopaminergic şi colinergic, în concordanţă cu profilul legării de receptori. Pe modele in vitro olanzapina a demonstrat o afinitate mai mare pentru receptorii serotoninergici 5 HT2 decât pentru cei dopaminergici D2 şi, pe modele in vivo, o activitate mai mare pentru receptorii 5 HT2 decât pentru cei D2. Studiile electrofiziologice au demonstrat că olanzapina reduce selectiv descărcările neuronilor dopaminergici mezolimbici (A10), având, în acelaşi timp, acţiune slabă asupra căilor striatale (A9) implicate în funcţia motorie. Olanzapina a redus răspunsul de evitare condiţionată, test elocvent pentru activitatea antipsihotică, la doze mai mici decât cele care produc catalepsie, efect care indică reacţii adverse motorii. Spre deosebire de anumite alte antipsihotice, olanzapina determină un răspuns crescut într-un test „anxiolitic”.

Studii de tomografie cu emisie de pozitroni (TEP) la voluntari sănătoşi au evidenţiat, pentru o doză orală unică (10 mg) de olanzapină, un grad de ocupare a receptorilor 5 HT2A mai mare decât a celor dopaminici D2. În plus, un studiu de imagistică SPECT la pacienţi cu schizofrenie a evidenţiat că pacienţii care prezintă răspuns la olanzapină au un grad de ocupare a receptorilor D2 striatali mai mic decât cei care prezintă răspuns la anumite alte antipsihotice şi la risperidonă, dar comparabil cu cei care au răspuns la clozapină.

În amândouă din cele două studii controlate cu placebo, precum şi în două din cele trei studii controlate cu un comparator, efectuate la peste 2900 pacienţi cu schizofrenie, care au prezentat atât simptome pozitive cât şi negative, olanzapina s-a asociat cu ameliorări superioare semnificative statistic, atât pentru simptomele negative, cât şi pentru cele pozitive.

Într-un studiu comparativ, multinaţional, dublu-orb, care a inclus 1481 pacienţi cu schizofrenie, tulburare shizoafectivăşi tulburări asociate având diferite grade de simptome depresive asociate (valoare bazală a scorului de 16,6 pe Montgomery-Asberg Depression Rating Scale), o analiză secundară prospectivă a modificării scorului dispoziţiei de la momentul iniţierii tratamentului până la încetarea acestuia a demonstrat că îmbunătăţirea acestui scor (p=0,001) este semnificativă statistic în grupul tratat cu olanzapină (-6,0) comparativ cu grupul tratat cu haloperidol (-3,1).

La pacienţii cu episod maniacal sau mixt în cadrul tulburării bipolare, olanzapina a demonstrat eficacitate superioară comparativ cu placebo şi comparativ cu valproat semisodic (divalproex) privind reducerea simptomelor maniacale după 3 săptămâni. Olanzapina a demonstrat şi eficacitate comparabilă cu haloperidolul în ceea ce priveşte proporţia pacienţilor cu remisiune simptomatică a maniei şi depresiei la 6 şi 12 săptămâni. Într-un studiu de asociere terapeutică la pacienţi trataţi cu litiu sau valproat timp de minim 2 săptămâni, asocierea olanzapinei 10 mg (tratament asociat cu litiu sau valproat) a determinat, după 6 săptămâni, o reducere mai mare a simptomelor maniacale decât în cazul monoterapiei cu litiu sau cu valproat.

Într-un studiu de prevenire a recurenţelor episoadelor maniacale cu durata de 12 luni la pacienţi aflaţi în remisiune după tratament cu olanzapinăşi care au fost apoi randomizaţi cu olanzapină sau placebo, olanzapina a demonstrat superioritate semnificativă statistic comparativ cu placebo din punct de vedere al parametrului principal, recurenţa tulburării bipolare. Olanzapina a demonstrat de asemenea avantaj semnificativ statistic comparativ cu placebo în ceea ce priveşte prevenirea recurenţelor episoadelor maniacale sau depresive.

Într-un al doilea studiu cu durata de 12 luni de prevenire a recurenţelor episoadelor maniacale la pacienţi aflaţi în remisie după tratament cu olanzapină în asociere cu litiu şi care au fost apoi randomizaţi cu olanzapină sau litiu în monoterapie, olanzapina a prezentat statistic non-inferioritate faţă de litiu din punct de vedere al parametrului principal, recurenţa tulburării bipolare (olanzapină 30,0%, litiu 38,3%; p=0,055).

Într-un studiu de tratament asociat, cu durata de 18 luni, la pacienţi cu episoade maniacale sau mixte stabilizaţi cu olanzapinăşi un stabilizator de dispoziţie (litiu sau valproat), asocierea de lungă durată dintre olanzapinăşi litiu sau valproat nu a fost semnificativ statistic superioară monoterapiei cu litiu sau valproat în întârzierea recurenţei tulburării bipolare, definită conform criteriilor diagnostice.

Populaţie pediatrică

Experienţa la adolescenţi (vârsta între 13 şi 17 ani) este limitată la date de eficacitate pe termen scurt în tratamentul schizofreniei (6 săptămâni) şi al maniei ascociate tulburării bipolare I (3 săptămâni), ce au inclus mai puţin de 200 adolescenţi. Olanzapina a fost utilizată într-un interval de dozare flexibil începând de la 2,5 şi ajungând până la 20 mg.zi. În timpul tratamentului cu olanzapină, adolescenţii au crescut semnificativ mai mult în greutate faţă de adulţi. Magnitudinea modificărilor nivelurilor colesterolului total à jeun, a colesterolului LDL, trigliceridelor şi prolactinei (vezi pct. 4.4 şi 4.8) a fost ami mare la adolescenţi decât la adulţi. Nu există informaţii referitoare la menţinerea efectului şi datele referitoare la siguranţa în administrare pe termen îndelungat sunt limitate (vezi pct. 4.4 şi 4.8).

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Olanzapina se absoarbe bine după administrare orală, atingând concentraţia plasmatică maximă după 5-8 ore. Absorbţia nu este influenţată de alimente. Biodisponibilitatea orală absolută în comparaţie cu administrarea intravenoasă nu a fost determinată.

Olanzapina se metabolizează în ficat, prin conjugare şi oxidare. Metabolitul circulant principal este 10-N-glucuronidul, care nu traversează bariera hemato-encefalică. Enzimele citocromului P450CYP1A2 şi P450-CYP2D6 contribuie la formarea metaboliţilor N-dimetil şi 2-hidroximetil care, în studii la animale, au prezentat activitate farmacologică in vivo semnificativ mai mică decât olanzapina. Responsabilă de efectele farmacologice este în principal olanzapina netransformată. La voluntari sănătoşi, după administrare orală, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al olanzapinei a variat în funcţie de vârsta şi sex.

La vârstnici (65 ani şi peste) sănătoşi comparativ cu subiecţii mai tineri, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost mai lung (51,8 ore comparativ cu 33,8 ore), iar clearance-ul a fost mai mic (17,5 l/oră comparativ cu 18,2 l/oră). Variabilitatea farmacocinetică observată la vârstnici se încadrează în domeniul de variaţie pentru subiecţii mai tineri. La 44 pacienţi cu schizofrenie cu vârsta > 65 ani, dozele între 5 şi 20 mg/zi nu s-au asociat cu un profil remarcabil al evenimentelor adverse.

La subiecţii de sex feminin comparativ cu cei de sex masculin, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost ceva mai lung (36,7 ore comparativ cu 32,3 ore) şi clearance-ul a fost mai mic (18,9 l/oră comparativ cu 27,3 l/oră). Cu toate acestea, olanzapina (5-20 mg/zi) a demonstrat un profil de siguranţă comparabil la femei (n=467) şi la barbaţi (n=869).

La pacienţii cu insuficienţă renală (clearance-ul creatininei < 10 ml/min) comparativ cu subiecţii sănătoşi, nu au existat diferenţe semnificative privind timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (37,7 ore comparativ cu 32,4 ore) sau clearance-ul medicamentului (21,2 l/oră comparativ cu 25,0 l/oră). Într-un studiu de echilibru al maselor (aport/excreţie) s-a evidenţiat că aproximativ 57% din olanzapina marcată radioactiv s-a regăsit în urină, în principal ca metaboliţi.

La subiecţi fumători cu insuficienţă hepatică uşoară, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (39,3 ore) a fost prelungit şi clearance-ul (18,0 l/oră) a fost redus comparativ cu subiecţii sănătoşi nefumători (48,8 ore, respectiv 14,1 l/oră).

La subiecţii nefumători, comparativ cu cei fumători (bărbaţi şi femei), timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost prelungit (38,6 ore comparativ cu 30,4 ore) şi clearance-ul a fost redus (18,6 l/oră comparativ cu 27,7 l/oră).

Clearance-ul plasmatic al olanzapinei este mai mic la subiecţii vârstnici comparativ cu cei tineri, la femei comparativ cu bărbaţi şi la nefumători comparativ cu fumători. Cu toate acestea, importanţa impactului vârstei, sexului sau fumatului asupra clearance-ului şi timpului de înjumătăţire plasmatică este mic în comparaţie cu variabilitatea interindividuală generală.

Într-un studiu la subiecţi caucazieni, japonezi şi chinezi, nu au existat diferenţe ale parametrilor farmacocinetici între cele trei populaţii.

Legarea olanzapinei de proteinele plasmatice a fost de aproximativ 93% în intervalul concentraţiilor cuprinse între aproximativ 7 ng/ml şi aproximativ 1000 ng/ml. Olanzapina se leagă predominant de albuminăşi de α1-glicoproteina acidă.

Populaţie pediatrică

Adolescenţi (vârsta între 13 şi 17 ani): Farmacocinetica olanzapinei este similară la adolescenţi şi adulţi. În studiile clinice, expunerea medie la olanzapină a fost cu aproximativ 27% mai mare la adolescenţi. Diferenţele demografice dintre adolescenţi şi adulţi includ o greutate corporală medie mai micăşi faptul că mai puţini adolescenţi erau fumători. Este posibil ca asemenea factori să contribuie la o expunere medie mai mare observată în rândul adolescenţilor.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Toxicitate acută (după doză unică)

Semnele de toxicitate orală la rozătoare au fost cele caracteristice pentru neurolepticele cu potenţă mare: hipoactivitate, comă, tremor, convulsii clonice, salivaţie şi pierdere în greutate. Dozele letale medii au fost de aproximativ 210 mg/kg (şoarece) şi de 175 mg/kg (şobolan). Câinii au tolerat doze orale unice de până la 100 mg/kg fără mortalitate. Semnele clinice au inclus sedare, ataxie, tremor, frecvenţă cardiacă crescută, respiraţie dificilă, miozăşi anorexie. La maimuţe, doze orale unice de până la 100 mg/kg au provocat o stare de prostraţie şi, la doze mai mari, semiconştienţă.

Toxicitate după doze repetate

În studii cu durata de până la 3 luni la şoarece şi de până la 1 an la şobolan şi câine, efectele predominante au fost deprimarea SNC, efecte anticolinergice şi tulburări hematologice periferice. Ca efect al deprimării SNC se dezvoltă toleranţa. La doze mari, parametrii de creştere au fost scăzuţi. La şobolan, efectele reversibile concordante cu creşterea prolactinei au inclus reducerea greutăţii ovarelor şi a uterului şi modificări morfologice ale epiteliului vaginal şi glandei mamare.

Toxicitate hematologică: La fiecare specie s-au observat efecte asupra parametrilor hematologici, incluzând reduceri dependente de doză ale numărului leucocitelor circulante la şoarece şi reduceri nespecifice ale numărului leucocitelor circulante la şobolan; cu toate acestea, nu s-au evidenţiat fenomene de citotoxicitate la nivelul măduvei hematopoietice. La câţiva câini trataţi cu 8 sau 10 mg/kg şi zi (expunere totală la olanzapină [ASC] de 12-15 ori mai mare decât pentru doza de 12 mg/zi la om) s-au dezvoltat neutropenie, trombocitopenie sau anemie reversibile. La câinii cu citopenie nu au existat reacţii adverse asupra celulelor progenitoare şi proliferante din măduva osoasă.

Toxicitate asupra reproducerii

Olanzapina nu are efecte teratogene. La şobolani masculi sedarea a afectat performanţa funcţiei de reproducere. Perioada fertilă a fost afectată la doze de 1,1 mg/kg (de 3 ori mai mari decât doza maximă la om), iar parametrii de reproducere au fost influenţaţi la şobolanii cărora li s-au administrat 3 mg/kg (de 9 ori doza maximă la om). La puii femelelor de şobolan trataţi cu olanzapină s-au observat întârzieri ale dezvoltării fetale şi reduceri tranzitorii ale activităţii puilor.

Mutagenitate

Olanzapina nu a prezentat potenţial mutagen sau clastogen în întreaga gamă de teste standard, care au inclus teste de mutaţii bacteriene şi teste in vitro şi in vivo la mamifere.

Carcinogenitate

Pe baza rezultatelor studiilor la şoarece şi şobolan, s-a concluzionat că olanzapina nu este carcinogenă.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Nucleu

Lactoză monohidrat Amidon de porumb Amidon de porumb pregelatinizat Crospovidonă tip A Stearat de magneziu

Film

Opadry Alb OY-B-28920 care conţine: Alcool polivinilic Dioxid de titan E171 Talc E553b Lecitină de soia E322 Gumă xantan E415

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

Blister 2,5 mg 18 luni Flacon 2,5 mg 18 luni

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A nu se păstra la temperaturi mai mari de 25 °C.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Olanzapină Mylan 2,5 mg comprimate filmate:
Blistere Al/Al (folii ambutisate la rece) în cutii a câte 28, 35, 56 şi 70 comprimate filmate pe cutie.
Flacoane din polipropilenă cu capac securizat din polietilenă, conţinând câte 250 sau 500 comprimate filmate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Generics [UK] Limited, Station Close, Potters Bar, Hertfordshire, EN6 1TL, UK.

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/08/475/001 EU/1/08/475/002 EU/1/08/475/003 EU/1/08/475/004 EU/1/08/475/005 EU/1/08/475/006

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

07/10/2008

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website -ul Agenţiei Europene a Medicamentului http://www.ema.europa.eu.

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

OLANZAPINĂ MYLAN 5 mg comprimate filmate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat filmat conţine olanzapină 5 mg.

Excipient:
Pentru 5 mg: Fiecare comprimat filmat conţine lactoză anhidră 152 mg.
Excipient

Filmul fiecărui comprimat de 5 mg conţine lecitină de soia 0.12 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimate filmate (comprimate).

Comprimate filmate albe, rotunde, convexe, de 8.0 mm având marcat pe o faţă “OZ 5” şi “G” pe cealaltă faţă.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Adulţi:

Olanzapina este indicată pentru tratamentul schizofreniei.

La pacienţii care au răspuns iniţial la olanzapină, tratamentul de întreţinere cu olanzapină este eficace în menţinerea ameliorării clinice. Olanzapina este indicată în tratamentul episoadelor maniacale moderate până la severe. Olanzapina este indicată pentru prevenirea recurenţelor la pacienţii cu tulburare bipolară, al căror episod maniacal a răspuns la tratamentul cu olanzapină (vezi pct. 5.1).

4.2 Doze şi mod de administrare

Adulţi:

Schizofrenie: Doza iniţială recomandată de olanzapină este de 10 mg/zi.

Episoade maniacale: Doza iniţială este de 15 mg ca doză zilnică unică în monoterapie sau 10 mg pe zi în terapia asociată (vezi pct. 5.1).

Prevenirea recurenţelor în tulburarea bipolară: Doza iniţială recomandată este de 10 mg/zi. Pentru pacienţii la care s-a administrat olanzapină pentru tratamentul episoadelor maniacale, tratamentul de prevenire a recăderilor se continuă cu aceeaşi doză. Tratamentul cu olanzapină trebuie continuat (cu ajustarea dozelor dacă este necesar) dacă apare un nou episod maniacal, mixt sau depresiv, cu medicaţie suplimentară, în funcţie de indicaţiile terapeutice, pentru tratamentul simptomelor modificărilor de dispoziţie.

În timpul tratamentului schizofreniei, episoadelor maniacale şi prevenirii recurenţelor din tulburarea bipolară, doza zilnică poate fi ajustată în funcţie de starea clinică individuală, în intervalul 5-20 mg/zi. O creştere până la o doză mai mare decât doza iniţială recomandată este indicată numai după reevaluarea clinică adecvatăşi nu trebuie realizată, în general, la intervale mai mici de 24 ore. Olanzapina se poate administra indiferent de orarul meselor, deoarece absorbţia nu este afectată de alimente. La întreruperea tratamentului cu olanzapină trebuie luată în considerare reducerea treptată a dozei.

Copii şi adolescenţi:

Nu se recomandă utilizarea olanzapinei la copii şi adolescenţi sub 18 ani datorită lipsei informaţiilor referitoare la siguranţă şi eficacitate. În studiile clinice de scurtă durată la pacienţi adolescenţi s-a raportat o magnitudine mai mare a creşterii în greutate, a alterărilor lipidelor şi prolactinei faţă de studiile la pacienţi adulţi (vezi pct. 4.4, 4.8, 5.1 şi 5.2).

Vârstnici:

Nu este indicată folosirea de rutină a unei doze iniţiale mai mici (5 mg/zi), dar aceasta trebuie luată în considerare la pacienţii cu vârsta de 65 ani sau peste, atunci când factorii clinici o justifică (vezi şi pct. 4.4).

Insuficienţă renalăşi/sau hepatică:

La aceşti pacienţi trebuie luată în considerare o doză iniţială mai mică (5 mg). În caz de insuficienţă hepatică moderată (ciroză, clasa Child-Pugh A sau B), doza iniţială trebuie să fie de 5 mg şi poate fi crescută numai cu prudenţă.

Sexul:

Nu este necesar ca doza iniţialăşi intervalul dintre doze să fie modificate de rutină la femei comparativ cu bărbaţii.

Fumători:

Nu este necesar ca doza iniţialăşi intervalul dintre doze să fie modificate de rutină la nefumători în comparaţie cu fumătorii.

În cazul în care este prezent mai mult de un singur factor care ar putea determina metabolizarea mai lentă a medicamentului (sex feminin, vârsta înaintată, nefumător), trebuie luată în considerare posibilitatea unei doze iniţiale mai mici. Atunci când este indicată, creşterea dozelor la aceşti pacienţi trebuie făcută cu prudenţă.

(Vezi şi pct. 4.5 şi pct. 5.2).

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă, la arahide sau soia sau la oricare dintre excipienţi. Pacienţii cu risc cunoscut de glaucom cu unghi închis.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

În timpul tratamentului antipsihotic, ameliorarea stării clinice a pacientului poate să necesite câteva zile până la câteva săptămâni. Pe durata acestei perioade, pacienţii trebuie monitorizaţi atent.

Psihoza asociată demenţei şi/sau alte tulburări de comportament

Olanzapina nu este autorizată pentru a fi utilizată în tratamentul psihozelor asociate demenţei şi/sau tulburărilor de comportament asociate demenţei şi nu se recomandată la acest grup particular de pacienţi din cauza creşterii mortalităţii şi a riscului de accident cerebrovascular. În studii clinice controlate cu placebo (cu o durată de 6-12 săptămâni) la pacienţi vârstnici (vârsta medie 78 ani) cu psihoze şi/sau tulburări de comportament asociate demenţei, s-a înregistrat o creştere de 2 ori a incidenţei deceselor la pacienţii trataţi cu olanzapină comparativ cu cei la care s-a administrat placebo (3,5%, respectiv 1,5%). Incidenţa crescută a deceselor nu a fost asociată cu doza de olanzapină administrată (doza medie zilnică 4,4 mg) sau cu durata tratamentului. Factorii de risc care pot predispune această grupă de pacienţi la creşterea mortalităţii includ vârsta >65 ani, disfagia, sedarea, malnutriţia şi deshidratarea, afecţiunile pulmonare (de exemplu pneumonia de aspiraţie sau cu altă etiologie) sau utilizarea concomitentă a benzodiazepinelor. Cu toate acestea, independent de factorii de risc enumeraţi, incidenţa deceselor a fost mai mare în rândul pacienţilor trataţi cu olanzapină comparativ cu cei la care s-a administrat placebo.

În aceleaşi studii s-au raportat evenimente adverse cerebrovasculare (EACV, de exemplu accident vascular cerebral, accident ischemic tranzitor) inclusiv decese. S-a înregistrat o creştere de 3 ori a EACV la pacienţii trataţi cu olanzapină comparativ cu cei la care s-a administrat placebo (1,3%, respectiv 0,4%). Toţi pacienţii trataţi cu olanzapină sau la care s-a administrat placebo şi care au prezentat evenimente adverse cerebrovasculare aveau factori de risc pre-existenţi. Vârsta > 75 ani şi demenţa de tip vascular/mixtă au fost identificaţi ca factori de risc asociaţi tratamentului cu olanzapină pentru apariţia EACV. În aceste studii clinice nu s-a stabilit eficacitatea olanzapinei.

Boala Parkinson

Nu se recomandă utilizarea olanzapinei în tratamentul psihozei asociate cu agoniştii dopaminergici la pacienţii cu boala Parkinson. În studiile clinice, s-a raportat foarte frecvent şi mai frecvent decât cu placebo agravarea simptomatologiei parkinsoniene şi a halucinaţiilor (vezi şi 4.8 Reacţii adverse), iarolanzapina nu a fost mai eficace decât placebo în tratamentul simptomelor psihotice. În aceste studii clinice, iniţial a fost necesar ca pacienţii să fie stabili la cea mai mică doză eficace de medicaţie antiparkinsoniană (agonist dopaminergic) şi să rămână cu aceleaşi medicaţii şi doze de antiparkinsoniene pe întreaga durată a studiului. S-a iniţiat administrarea de olanzapină cu o doză de 2,5 mg/zi care a fost crescută treptat până la maxim 15 mg/zi, în funcţie de aprecierea investigatorului.

Sindrom Neuroleptic Malign (SNM)

SNM este o afecţiune care pune viaţa în pericol, asociată cu medicaţia antipsihotică. Cazuri rare raportate ca SNM au fost, de asemenea, asociate cu tratamentul cu olanzapină. Manifestările clinice ale SNM sunt hiperpirexie, rigiditate musculară, alterarea stării mintale şi semne de instabilitate vegetativă (puls neregulat sau oscilaţii tensionale, tahicardie, diaforezăşi aritmii cardiace). Alte semne pot include creşterea creatinfosfokinazei, mioglobinurie (rabdomioliză) şi insuficienţă renală acută. Dacă bolnavul dezvoltă semne şi simptome care indică SNM sau prezintă febră mare inexplicabilă fără alte manifestări clinice ale SNM, toate medicamentele antipsihotice, inclusiv olanzapina, trebuie întrerupte.

Hiperglicemie şi diabet zaharat

Rar s-au raportat hiperglicemie şi/sau apariţia sau agravarea diabetului zaharat preexistent, asociate ocazional cu cetoacidoză sau comă, inclusiv unele cazuri letale (vezi pct. 4.8). În unele cazuri, s-a raportat creşterea iniţială a greutăţii corporale care poate fi un factor predispozant. Se recomandă o monitorizare clinică adecvată, în concordanţă cu ghidurile privind utilizarea medicamentelor antipsihotice. Pacienţii trataţi cu oricare antipsihotice, inclusiv olanzapină, trebuie monitorizaţi pentru apariţia semnelor şi simptomelor de hiperglicemie (ca de exemplu polidipsie, poliurie, polifagie şi stare de slăbiciune), iar la pacienţii diabetici şi la pacienţii cu factori de risc pentru apariţia diabetului zaharat se recomandă monitorizarea clinică adecvată pentru detectarea deteriorării controlului glicemic. Greutatea corporală trebuie monitorizată regulat.

Alterări ale profilului lipidic

În studiile clinice controlate placebo s-au observat alterări nedorite ale profilului lipidic în rândul pacienţilor trataţi cu olanzapină (vezi pct. 4.8). Alterările profilului lipidic trebuie abordate după cum este indicat din punct de vedere clinic, în special la pacienţii cu dislipidemii precum şi la pacienţii cu factori de risc pentru apariţia tulburărilor lipidice. Pacienţii trataţi cu oricare antipsihotice, inclusiv olanzapină, trebuie monitorizaţi periodic pentru evaluarea concentraţiei plasmatice a lipidelor în concordanţă cu ghidurile privind utilizarea medicamentelor antipsihotice.

Activitate anticolinergică Cu toate că olanzapina a demonstrat activitate anticolinergică in vitro, experienţa din studiile clinice a evidenţiat o frecvenţă mică a evenimentelor legate de această acţiune. Cu toate acestea, deoarece experienţa clinică cu olanzapină la pacienţii cu boli asociate este limitată, se recomandă prudenţă în prescrierea medicamentului la pacienţii cu hipertrofie de prostată, ileus paralitic şi afecţiuni înrudite.

Funcţia hepatică

S-au constatat frecvent creşteri tranzitorii, asimptomatice ale valorilor serice ale aminotransferazelor hepatice ALAT şi ASAT, în special în perioada de început a tratamentului. Este necesară prudenţă şi trebuie instituită monitorizarea la pacienţii cu valori ale ALAT şi/sau ASAT crescute, la pacienţii cu semne şi simptome de insuficienţă hepatică, la pacienţii cu afecţiuni pre-existente care se asociază cu o rezervă funcţională hepatică limitatăşi la pacienţii trataţi cu medicamente cu potenţial hepatotoxic. În cazurile în care s-a diagnosticat o hepatită (incluzând forme prin afectare hepatocelulară, prin colestază sau prin mecanism mixt), tratamentul cu olanzapină trebuie întrerupt.

Neutropenie

Este necesară prudenţă la pacienţii cu valori scăzute ale numărului de leucocite şi/sau de neutrofile, indiferent de cauză, la pacienţii trataţi cu medicamente cunoscute că determină neutropenie, la pacienţii cu antecedente de toxicitate/deprimare medulară determinate de medicamente, la pacienţii cu deprimare medulară provocată de boli concomitente, radioterapie sau chimioterapie şi la pacienţii cu hipereozinofilie sau cu boli mieloproliferative. În cazul în care olanzapina s-a administrat concomitent cu valproat s-a raportat frecvent neutropenie (vezi pct. 4.8).

Întreruperea tratamentului

În cazul în care administrarea olanzapinei se întrerupe brusc, s-au raportat foarte rar (<0,01%) simptome acute cum ar fi transpiraţii, insomnie, tremor, anxietate, greaţă sau vărsături. Atunci când se întrerupe olanzapina, se va lua în considerare reducerea treptată a dozei.

Intervalul QT

În studiile clinice, la pacienţii trataţi cu olanzapină comparativ cu cei la care s-a administrat placebo prelungirea semnificativă clinic a intervalului QTc (corecţia tip Fridericia a intervalului QT [QTcF] ≥500 milisecunde [msec] în orice moment post-evaluare iniţială la pacienţii cu valori iniţiale ale QTcF<500 msec) a fost mai puţin frecventă (0,1% până la 1%), fără diferenţe semnificative asupra evenimentelor cardiace asociate. Cu toate acestea, ca şi în cazul altor antipsihotice, este necesară prudenţă când olanzapina se prescrie în asociere cu medicamente cunoscute ca prelungind intervalul QTc, în special la pacienţii vârstnici, la pacienţii cu sindrom QT prelungit congenital, cu insuficienţă cardiacă congestivă, hipertrofie cardiacă, hipokaliemie sau hipomagneziemie.

Tromboembolism

Asocierea temporală dintre tratamentul cu olanzapinăşi tromboembolismul venos s-a raportat foarte rar (<0,01%). Nu s-a stabilit o relaţie cauzală între apariţia tromboembolismului venos şi tratamentul cu olanzapină. Cu toate acestea, deoarece pacienţii cu schizofrenie prezintă adesea factori de risc pentru tromboembolism venos, toţi factorii de risc de TEV, ca de exemplu imobilizarea pacienţilor, trebuie identificaţi şi trebuie luate măsurile preventive necesare.

Activitatea generală asupra SNC

Din cauza efectelor primare ale olanzapinei asupra sistemului nervos central (SNC), este necesară prudenţă atunci când aceasta se administrează în asociere cu alte medicamente cu acţiune centralăşi cu alcoolul etilic. Deoarece prezintă antagonism dopaminergic in vitro, olanzapina poate să acţioneze antagonist faţă de efectele agoniştilor dopaminergici direcţi şi indirecţi.

Convulsii

Olanzapina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii cu antecedente convulsive sau la cei expuşi unor factori care pot să scadă pragul convulsivant. La pacienţii trataţi cu olanzapină s-a raportat rareori apariţia convulsiilor. În majoritatea acestor cazuri s-au raportat antecedente convulsive sau factori de risc pentru convulsii.

Diskinezie tardivă

În studiile comparative cu durată de un an sau mai puţin, olanzapina s-a asociat cu o frecvenţă mai mică, semnificativă statistic, a diskineziei iatrogene. Cu toate acestea, riscul de diskinezie tardivă creşte odată cu expunerea pe termen lung şi, în consecinţă, dacă la un pacient tratat cu olanzapină apar semne sau simptome de diskinezie tardivă, trebuie luată în considerare reducerea dozei sau întreruperea medicamentului. Simptomele se pot accentua în timp sau apar chiar după întreruperea tratamentului.

Hipotensiune arterială posturală

În studiile clinice cu olanzapină la pacienţii vârstnici s-a observat rareori hipotensiune arterială posturală. Ca în cazul altor antipsihotice, se recomandă determinarea periodică a tensiunii arteriale la pacienţii în vârsta peste 65 ani.

Moarte subită de origineetiologie cardiacă

În rapoarte de după punerea pe piaţă cu olanzapină, evenimentul moarte subită de origineetiologie cardiacă a fost raportat la pacienţii cu olanzapină. Într-un studiu observaţional de tip cohortă, retrospectiv, riscul estimat de moarte subită de origineetiologie cardiacă în rândulla pacienţilori trataţi cu olanzapină a fost aproximativ dublu faţă de cel al pacienţilor care nu utilizau antipsihotice. În acest studiu, riscul asociat olanzapinei a fost comparabil cu riscul asociat altor antipsihotice atipice care au fost incluse într-o analiză unificatăglobală.

Copii şi adolescenţi

Olanzapina nu este indicată pentru a fi utilizată în tratamentul copiilor şi adolescenţilor. Studii efectuate la pacienţi în vârstă de 13-17 ani au evidenţiat diverse reacţii adverse, incluzând creştere în greutate, modificări ale parametrilor metabolici şi creşteri ale nivelurilor prolactinei. Nu au fost studiate efectele pe termen lung asociate cu aceste evenimente şi ca urmare acestea rămân necunoscute (vezi pct. 4.8 şi 5.1).

Lactoză

Comprimatele de OLANZAPINĂ MYLAN conţin lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficienţă de lactază Lapp sau malabsorbţie de glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. Filmul comprimatelor conţine lecitină de soia. Pacienţii care sunt alergici la arahide sau soia nu trebuie să ia aceste comprimate.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Copii şi adolescenţi

Studiile privind interacţiunile s-au efectuat doar la adulţi.

Interacţiuni potenţiale care afectează olanzapina

Deoarece olanzapina este metabolizată de către CYP1A2, substanţele care pot induce sau inhiba specific această izoenzimă pot afecta farmacocinetica olanzapinei.

Inducţia CYP1A2

Metabolizarea olanzapinei poate fi indusă de fumat şi de carbamazepină, ceea ce poate reduce concentraţiile olanzapinei. S-a observat numai creşterea uşoară până la moderată a clearance-ului olanzapinei. Consecinţele clinice sunt, probabil, limitate, dar se recomandă monitorizarea clinicăşi, dacă este necesar, se poate lua în considerare creşterea dozei de olanzapină (vezi pct. 4.2).

Inhibiţia CYP1A2

S-a evidenţiat că fluvoxamina, un inhibitor specific al CYP1A2, inhibă semnificativ metabolizarea olanzapinei. Creşterea medie a Cmax a olanzapinei după fluvoxamină a fost de 54% la femeile nefumătoare şi de 77% la bărbaţii fumători. Creşterea medie a ASC a olanzapinei, a fost de 52%, respectiv 108%. La pacienţii care folosesc fluvoxamină sau orice alţi inhibitori ai CYP1A2, cum ar fi ciprofloxacina, trebuie luată în considerare o doză iniţială mai mică de olanzapină. Trebuie avută în vedere scăderea dozei de olanzapină dacă se instituie un tratament cu un inhibitor de CYP1A2.

Reducerea biodisponibilităţii

Cărbunele activat reduce biodisponibilitatea după administrarea orală a olanzapinei cu 50 până la 60% şi trebuie administrat cu cel puţin 2 ore înainte sau după olanzapină.

S-a constatat că fluoxetina (un inhibitor al CYP2D6), dozele unice de antiacide (aluminiu, magneziu) sau cimetidina nu afectează semnificativ farmacocinetica olanzapinei.

Potenţialul ca olanzapina să afecteze alte medicamente

Olanzapina poate antagoniza efectele agoniştilor direcţi sau indirecţi ai dopaminei.

Olanzapina nu inhibă in vitro principalele izoenzime CYP450 (de exemplu, 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Astfel, nu se aşteaptă o interacţiune specială, fapt verificat prin studiile in vivo, în care nu s-a constatat inhibarea metabolizării următoarelor substanţe active: antidepresive triciclice (reprezentând în special calea CYP2D6), warfarină (CYP2C9), teofilină (CYP1A2) sau diazepam (CYP3A4 şi 2C19).

Olanzapina nu a prezentat interacţiuni atunci când a fost asociată cu litiu sau biperiden.

Monitorizarea terapeutică a concentraţiilor plasmatice ale valproatului nu a indicat necesitatea unei ajustări a dozei de valproat după introducerea concomitentă a olanzapinei.

Activitatea generală a SNC

Este necesară prudenţă la pacienţii care consumă băuturi alcoolice sau sunt în tratament cu medicamente care pot determina deprimarea sistemului nervos central.

Utilizarea concomitentă a olanzapinei cu medicamente anti-parkinsoniene la pacienţi boală Parkinson şi demenţă nu este recomandată (vezi pct. 4.4).

Intervalul QTc

Este necesară prudenţă dacă olanzapina se administrează concomitent cu medicamente cunoscute că determină prelungirea intervalului QTc (vezi pct. 4.4).

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Nu există studii adecvate şi bine controlate la femeile gravide. Pacientelor trebuie să li se recomande să-şi anunţe medicul dacă devin gravide sau intenţionează să devină gravide în timpul tratamentului cu olanzapină. Cu toate acestea, deoarece experienţa la om este limitată, olanzapina nu trebuie folosită în timpul sarcinii decât dacă beneficiul potenţial justifică riscul potenţial pentru făt.

S-au primit foarte rar raportări spontane cu privire la tremor, hipertonie, letargie şi somnolenţă, la sugari născuţi din mame care au utilizat olanzapină în cursul celui de-al 3-lea trimestru de sarcină.

Alăptarea

Într-un studiu la femei sănătoase care alăptau, olanzapina s-a excretat în lapte. Expunerea medie a sugarului (mg/kg) la concentraţia de echilibru a fost estimată la 1,8% din doza de olanzapină de la mamă (mg/kg). Pacientelor trebuie să li se recomande să nu alăpteze în timpul tratamentului cu olanzapină.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Deoarece olanzapina poate produce somnolenţă şi ameţel, pacienţii trebuie avertizaţi în legătura cu operarea utilajelor, inclusiv a vehiculelor.

4.8 Reacţii adverse

Adulţi

Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent (observate la ≥ 1% dintre pacienţi) în studii clinice asociate cu utilizarea olanzapinei au fost somnolenţa, creşterea în greutate, eozinofilia, creşterea valorilor prolactinei, colesterolului, glucozei şi trigliceridelor (vezi pct. 4.4), glucozuria, creşterea apetitului alimentar, ameţelile, acatizia, parkinsonismul (vezi pct. 4.4), diskinezia, hipotensiunea arterială ortostatică, efectele anticolinergice, creşterile tranzitorii asimptomatice ale valorilor serice ale aminotransferazelor hepatice (vezi pct. 4.4), erupţia cutanată tranzitorie, astenia, fatigabilitatea şi edemele.

Următorul tabel prezintă reacţiile adverse şi investigaţiile de laborator observate în timpul studiilor clinice precum şi în urma raportărilor spontane. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Frecvenţa evenimentelor listate este definită după cum urmează: foarte frecvente (≥10%), frecvente (≥1% şi <10%), mai puţin frecvente (≥0,1% şi <1%), rare (≥0,01 şi <0,1%), foarte rare (<0,01%), frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele existente).

 

Foarte frecvente

Frecvente

Mai puţin frecvente

Necunoscută

Tulburări hematologice şi limfatice

 

 

 

Eozinofilie

Leucopenie Neutropenie

Trombocitopenie

Tulburări ale sistemului imunitar

 

 

 

 

 

Reacţie alergică

Tulburări metabolice şi de nutriţie

 

 

Creştere în greutate1

Valori crescute ale colesterolului2,3 Valori crescute ale glucozei4 Valori crescute ale trigliceridelor2,5 Glucozurie Apetit alimentar crescut

 

Apariţia sau exacerbarea diabetului zaharat asociat ocazional cu cetoacidoză sau comă, inclusiv unele cazuri letale (vezi pct. 4.4) Hipotermie

Tulburări ale sistemului nervos

 

 

Somnolenţă

Ameţeli Acatizie6 Parkinsonism6 Diskinezie6

 

Convulsii în majoritatea cazurilor în care s-a raportat un risc de convulsii sau de factori de risc pentru apariţia convulsiilor Sindrom neuroleptic malign (vezi pct. 4.4) Distonie (incluzând mişcări oculogire) Diskinezie tardivă Simptomatologie dată de întreruperea tratamentului7

Tulburări cardiace

 

 

 

 

Bradicardie Prelungirea intervalului QTc (vezi pct. 4.4)

Tahicardie/fibrilaţie ventriculară, moarte subită (vezi pct. 4.4)

Tulburări vasculare

 

 

 

Hipotensiune arterială ortostatică

 

Tromboembolism (incluzând embolism pulmonar şi tromboză venoasă profundă)

Tulburări gastrointestinale

 

 

 

Efecte anticolinergice uşoare, tranzitorii

 

Pancreatită

 

 

incluzând constipaţie şi xerostomie

 

 

Tulburări hepatobiliare

 

 

Creşteri tranzitorii, asimptomatice ale valorilor serice ale aminotransferazelor hepatice (ALAT, ASAT), în special la iniţierea tratamentului (vezi pct. 4.4)

 

Hepatită (incluzând forme prin afectare hepatocelulară, prin colestază sau prin mecanism mixt)

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

 

 

Erupţie cutanată tranzitorie

Reacţii de fotosensibilitate Alopecie

 

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

 

 

 

 

Rabdomioliză

Tulburări renale şi ale căilor urinare

 

 

 

Incontinenţă urinară

Iniţierea ezitantă a micţiunii

Tulburări ale aparatului genital şi sânului

 

 

 

 

Priapism

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

 

 

Astenie Fatigabilitate Edeme

 

 

Investigaţii diagnostice

 

Concentraţii plasmatice crescute ale prolactinei8

 

Creşterea valorilor creatin fosfokinazei Creşterea valorilor bilirubinei totale

Creşterea valorilor fosfatazei alcaline

 

1Creşterea semnificativă în greutate a fost observată indiferent de valorile iniţiale ale indicilor de masă corporală (IMC). În urma tratamentului pe termen scurt (durata mediană 47 zile) creşterea în greutate ≥ 7% faţă de masa corporală iniţială a fost foarte frecventă (22,2%), creşterea în greutate ≥ 15% a fost frecventă (4,2%), iar creşterea în greutate ≥ 25% a fost mai puţin frecventă (0,8%). La pacienţii cu expunere îndelungată (cel puţin 48 săptămâni), creşterile în greutate ≥ 7%, ≥ 15% şi ≥ 25% faţă de masa corporală iniţială au fost foarte frecvente (64,4%, 31,7% şi respectiv 12,3%)..

2Creşterile medii ale concentraţiilor plasmatice ale lipidelor în condiţii de repaus alimentar (colesterol total, colesterol LDL şi trigliceride) au fost mai mari la pacienţii ce nu au prezentat modificări iniţiale ale lipidelor.

3Observată pentru valori iniţiale normale în condiţii de repaus alimentar (< 5,17 mmol/l) care au atins valori crescute (≥ 6,2 mmol/l). Modificările valorilor iniţiale ale colesterolului de la valori limită (≥ 5,17 mmol/l - < 6,2 mmol/l) în condiţii de repaus alimentar la valori crescute (≥ 6,2 mmol/l) au fost frecvente.

4Observată pentru valori iniţiale normale ale glicemiei în condiţii de repaus alimentar ( < 5,56 mmol/l) care au atins valori crescute ( ≥ 7 mmol/l). Modificările glicemiei iniţiale în condiţii de repaus alimentar de la valori la limită (≥ 5,56 - > 7 mmol/l) la valori crescute (≥ 7 mmol/l) au fost foarte frecvente.

5Observată pentru valori iniţiale normale în condiţii de repaus alimentar (< 1,69 mmol/l) care au atins valori crescute (≥ 2,26 mmol/l). Modificările valorilor iniţiale ale trigliceridelor de la valori limită (≥ 1,69 mmol/l - < 2,26 mmol/l) în condiţii de repaus alimentar la valori crescute (≥ 2,26 mmol/l) au fost foarte frecvente.

6În studii clinice, incidenţa parkinsonismului şi distoniei la pacienţii trataţi cu olanzapină a fost mai mare numeric, dar nu a fost semnificativ statistic diferită faţă de placebo. Pacienţii trataţi cu olanzapină au prezentat o incidenţă mai mică a parkinsonismului, acatiziei şi distoniei comparativ cu pacienţii trataţi cu doze progresive de haloperidol. În absenţa unor informaţii detaliate privind antecedente individuale preexistente de tulburări motorii extrapiramidale acute şi tardive, în prezent nu se poate concluziona că olanzapina produce mai puţin diskinezie tardivăşi/sau alte sindroame extrapiramidale tardive.

7Simptome acute precum transpiraţii, insomnie,tremor,anxietate, greaţă şi vărsături au fost raportate atunci când olanzapina a fost întreruptă brusc.

8În studii clinice asociate (de exemplu ginecomastia, galactoreea şi mărirea sânilor) au fost rare. La majoritatea pacienţilor valorile au revenit în limitele normale fără întreruperea tratamentului.cu durata de până la 12 săptămâni, concentraţiile plasmatice ale prolactinei au depăşit limita superioară a valorilor normale la aproximativ 30% dintre pacienţii trataţi cu olanzapinăşi care aveau valori iniţiale normale ale prolactinei. La majoritatea acestor pacienţi, creşterile au fost în general uşoare şi au rămas sub dublul valorii maxime a intervalului de valori normale. În general, la pacienţii trataţi cu olanzapină, potenţialele manifestările clinice asociate la nivelul sânului şi al menstruaţiei (de exemplu, amenoree, mărirea volumului sânilor, galactoreea în rândul femeilor, şi ginecomastia/mărirea volumului sânilor la bărbaţi) au fost mai puţin frecvente. Reacţiile adverse potenţiale asociate funcţiei sexuale (de exemplu, disfuncţia erectilă la bărbaţi şi scăderea libidoului la ambele sexe) au fost observate frecvent.

Expunere îndelungată (cel puţin 48 săptămâni)

Proporţia pacienţilor care au înregistrat modificări nedorite, semnificative clinic ale creşterii în greutate, glicemiei, raportului colesterol total/LDL/HDL sau trigliceridelor, a crescut de-a lungul timpului. La pacienţii adulţi care au încheiat o perioada de tratament de 9-12 luni, rata de creştere a valorilor medii ale glicemiei s-a încetinit după aproximativ 6 luni.

Informaţii suplimentare referitoare la grupe speciale de pacienţi

În studiile clinice la pacienţi vârstnici cu demenţă, tratamentul cu olanzapină comparativ cu placebo s-a asociat cu o incidenţă crescută a deceselor şi a evenimentelor adverse cerebrovasculare (vezi şi pct. 4.4). Reacţiile adverse foarte frecvente asociate cu utilizarea olanzapinei la acest grup de pacienţi au fost tulburările de mers şi căderile. Frecvent s-au observat pneumonie, creşterea temperaturii corpului, letargie, eritem, halucinaţii vizuale şi inconţinenţă urinară.

În studiile clinice la pacienţii cu psihoză indusă medicamentos (agonist dopaminergic) asociată cu boala Parkinson, s-au raportat foarte frecvent şi mai frecvent decât după administrarea de placebo agravarea simptomatologiei parkinsoniene şi a halucinaţiilor.

Într-un studiu clinic la pacienţi cu manie bipolară, terapia asociată cu valproat şi olanzapină a dus la o incidenţă de 4,1% a neutropeniei; un factor potenţial care a contribuit la aceasta este concentraţia plasmatică crescută a valproatului. Olanzapina administrată cu litiu sau valproat a dus la creşterea frecvenţei (>10%) tremorului, xerostomiei, creşterii apetitului alimentar şi creşterii în greutate. De asemenea, s-au raportat frecvent (1% până la 10%) tulburări de vorbire. În timpul tratamentului cu olanzapină în asociere cu litiu sau divalproex, în faza tratamentului acut (până la 6 săptămâni) la 17,4% dintre pacienţi s-a produs o creştere de ≥7% a greutăţii corporale faţă de valoarea iniţială. Tratamentul îndelungat cu olanzapină (până la 12 luni) pentru prevenirea recurenţelor la pacienţii cu tulburare bipolară s-a asociat la 39,9% dintre pacienţi cu o creştere de ≥7% a greutăţii corporale faţă de momentul iniţierii tratamentului.

Copii şi adolescenţi

Olanzapina nu este indicată pentru tratamentul copiilor şi adolescenţilor cu vârsta sub 18 ani. Chiar dacă nu s-au efectuat studii clinice menite să compare adolescenţii cu adulţii, informaţiile din studiile clinice la adolescenţi au fost comparate cu cele la populaţia adultă.

Următorul tabel sumarizează reacţiile adverse raportate cu o frecvenţă mai mare la pacienţii adolescenţi (vârsta 13-17 ani) faţă de cei adulţi sau reacţii adverse identificate doar în cadrul studiilor la pacienţi adolescenţi. Creşterea în greutate semnificativă din punct de vedere clinic pare să apară mai frecvent în rândul adolescenţilor faţă de adulţii ce au avut expuneri comparabile. Amploarea creşterii în greutate şi proporţia pacienţilor adolescenţi care au avut creşteri în greutate semnificative clinic au fost mai mari în cazul expunerii îndelungate (cel puţin 24 săptămâni) decât în cazul expunerilor de scurtă durată.

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Frecvenţa evenimentelor listate este definită după cum urmează: foarte frecvente (≥10%), frecvente (≥1% şi <10%).

 

Tulburări metabolice şi de nutriţie Foarte frecvente: Creştere în greutate9 , creştere a concentraţiei trigliceridelor10, apetit alimentar crescut. Frecvente: Valori crescute ale colesterolului11 .

Tulburări ale sistemului nervos Foarte frecvente: Sedare (incluzând hipersomnie, letargie, sedare, somnolenţă).

Tulburări gastro-intestinale Frecvente: Xerostomie.

Tulburări hepatobiliare Foarte frecvente: Creşteri ale valorilor serice ale aminotransferazelor hepatice (ALAT/ASAT, vezi pct. 4.4).

Investigaţii diagnostice Foarte frecvente: Scăderea bilirubinei totale, creştere a GGT, valori plasmatice crescute ale prolactinei12 .

 

9În urma tratamentului pe termen scurt (durata mediană 22 zile), creşterea în greutate ≥ 7% faţă de masa corporală iniţială a fost foarte frecventă (40,6%), creşterea ≥ 15% faţă de masa corporală iniţială a fost frecventă (7,1%), iar creşterea ≥ 25% a fost frecventă (2,5%). În cazul expunerii îndelungate (cel puţin 24 săptămâni), 89,4% dintre pacienţi au câştigat în greutate ≥ 7%, 55,3% au câştigat ≥ 15% şi 29,1% au câştigat în greutate ≥ 25% faţă de masa corporală iniţială

10Observată pentru valori iniţiale normale în condiţii de repaus alimentar (< 1,016 mmol/l) care au atins valori crescute (≥ 1,467 mmol/l) şi modificările valorilor iniţiale ale trigliceridelor de la valori limită (≥ 1,016 mmol/l - < 1,467 mmol/l) în condiţii de repaus alimentar la valori crescute (≥ 1,467 mmol/l) au fost foarte frecvente.

11Observată frecvent pentru valori iniţiale normale în condiţii de repaus alimentar (< 4,39 mmol/l) care au atins valori crescute (≥ 5,17 mmol/l). Modificările valorilor iniţiale ale colesterolului de la valori limită (≥ 4,39 mmol/l - < 5,17 mmol/l) în condiţii de repaus alimentar la valori crescute (≥ 5,17 mmol/l) au fost foarte frecvente.

12Concentraţiile plasmatice crescute ale prolactinei au fost raportate la 47,4% dintre pacienţii adolescenţi.

4.9 Supradozaj

Semne şi simptome

Simptomele de supradozaj foarte frecvente (incidenţa >10%) includ tahicardie, agitaţie/agresivitate, dizartrie, diferite simptome extrapiramidale şi pierderea conştienţei, de la sedare până la comă.

Alte manifestări semnificative de supradozaj sunt delir, convulsii, comă, sindrom neuroleptic malign posibil, deprimare respiratorie, aspiraţie traheobronşică, hipertensiune sau hipotensiune arterială, aritmii cardiace (< 2% din cazurile de supradozaj) şi stop cardiorespirator. S-au raportat cazuri letale în urma unui supradozaj acut de numai 450 mg, dar s-a raportat şi supravieţuirea după un supradozaj acut de aproximativ 2 g de olanzapină administrată oral.

Tratamentul supradozajului

Nu există un antidot specific pentru olanzapină. Nu se recomandă provocarea de vărsături. Pot fi indicate măsurile standard pentru tratamentul supradozajului (de exemplu, spălături gastrice, administrarea de cărbune activat). S-a demonstrat că administrarea concomitentă a cărbunelui activat reduce biodisponibilitatea orală a olanzapinei cu 50-60%.

Trebuie instituit tratament simptomatic şi monitorizarea funcţiilor vitale în funcţie de starea clinică, incluzând tratamentul hipotensiunii arteriale şi a colapsului circulator şi susţinerea funcţiei respiratorii. A nu se utiliza adrenalină, dopamină sau alte simpatomimetice beta-agoniste, deoarece stimularea beta poate agrava hipotensiunea arterială. Este necesară monitorizare cardiovasculară, pentru evidenţierea unor posibile aritmii. Supravegherea şi monitorizarea medicală strictă trebuie continuate până când pacientul este recuperat din punct de vedere clinic.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică:diazepine, oxazepine şi tiazepine, cod ATC: N05A H03.

Olanzapina este un antipsihotic, antimaniacal şi stabilizator de dispoziţie cu profil farmacologic larg, care include mai multe sisteme de receptori.

În studiile preclinice, olanzapina a demonstrat afinitate faţă de unii receptori (Ki < 100 nM) pentru serotonină 5 HT2A/2C; 5 HT3, 5 HT6; pentru dopamină D1, D2, D3, D4, D5; pentru receptorii colinergici muscarinici m1M1-m5M5; pentru receptorii α1 adrenergici; pentru receptorii histaminergici H1. Studiile comportamentale cu olanzapină la animale au evidenţiat că aceasta prezintă antagonism 5 HT serotoninergic, dopaminergic şi colinergic, în concordanţă cu profilul legării de receptori. Pe modele in vitro olanzapina a demonstrat o afinitate mai mare pentru receptorii serotoninergici 5 HT2 decât pentru cei dopaminergici D2 şi, pe modele in vivo, o activitate mai mare pentru receptorii 5 HT2 decât pentru cei D2. Studiile electrofiziologice au demonstrat că olanzapina reduce selectiv descărcările neuronilor dopaminergici mezolimbici (A10), având, în acelaşi timp, acţiune slabă asupra căilor striatale (A9) implicate în funcţia motorie. Olanzapina a redus răspunsul de evitare condiţionată, test elocvent pentru activitatea antipsihotică, la doze mai mici decât cele care produc catalepsie, efect care indică reacţii adverse motorii. Spre deosebire de anumite alte antipsihotice, olanzapina determină un răspuns crescut într-un test „anxiolitic”.

Studii de tomografie cu emisie de pozitroni (TEP) la voluntari sănătoşi au evidenţiat, pentru o doză orală unică (10 mg) de olanzapină, un grad de ocupare a receptorilor 5 HT2A mai mare decât a celor dopaminici D2. În plus, un studiu de imagistică SPECT la pacienţi cu schizofrenie a evidenţiat că pacienţii care prezintă răspuns la olanzapină au un grad de ocupare a receptorilor D2 striatali mai mic decât cei care prezintă răspuns la anumite alte antipsihotice şi la risperidonă, dar comparabil cu cei care au răspuns la clozapină.

În amândouă din cele două studii controlate cu placebo, precum şi în două din cele trei studii controlate cu un comparator, efectuate la peste 2900 pacienţi cu schizofrenie, care au prezentat atât simptome pozitive cât şi negative, olanzapina s-a asociat cu ameliorări superioare semnificative statistic, atât pentru simptomele negative, cât şi pentru cele pozitive.

Într-un studiu comparativ, multinaţional, dublu-orb, care a inclus 1481 pacienţi cu schizofrenie, tulburare shizoafectivăşi tulburări asociate având diferite grade de simptome depresive asociate (valoare bazală a scorului de 16,6 pe Montgomery-Asberg Depression Rating Scale), o analiză secundară prospectivă a modificării scorului dispoziţiei de la momentul iniţierii tratamentului până la încetarea acestuia a demonstrat că îmbunătăţirea acestui scor (p=0,001) este semnificativă statistic în grupul tratat cu olanzapină (-6,0) comparativ cu grupul tratat cu haloperidol (-3,1).

La pacienţii cu episod maniacal sau mixt în cadrul tulburării bipolare, olanzapina a demonstrat eficacitate superioară comparativ cu placebo şi comparativ cu valproat semisodic (divalproex) privind reducerea simptomelor maniacale după 3 săptămâni. Olanzapina a demonstrat şi eficacitate comparabilă cu haloperidolul în ceea ce priveşte proporţia pacienţilor cu remisiune simptomatică a maniei şi depresiei la 6 şi 12 săptămâni. Într-un studiu de asociere terapeutică la pacienţi trataţi cu litiu sau valproat timp de minim 2 săptămâni, asocierea olanzapinei 10 mg (tratament asociat cu litiu sau valproat) a determinat, după 6 săptămâni, o reducere mai mare a simptomelor maniacale decât în cazul monoterapiei cu litiu sau cu valproat.

Într-un studiu de prevenire a recurenţelor episoadelor maniacale cu durata de 12 luni la pacienţi aflaţi în remisiune după tratament cu olanzapinăşi care au fost apoi randomizaţi cu olanzapină sau placebo, olanzapina a demonstrat superioritate semnificativă statistic comparativ cu placebo din punct de vedere al parametrului principal, recurenţa tulburării bipolare. Olanzapina a demonstrat de asemenea avantaj semnificativ statistic comparativ cu placebo în ceea ce priveşte prevenirea recurenţelor episoadelor maniacale sau depresive.

Într-un al doilea studiu cu durata de 12 luni de prevenire a recurenţelor episoadelor maniacale la pacienţi aflaţi în remisie după tratament cu olanzapină în asociere cu litiu şi care au fost apoi randomizaţi cu olanzapină sau litiu în monoterapie, olanzapina a prezentat statistic non-inferioritate faţă de litiu din punct de vedere al parametrului principal, recurenţa tulburării bipolare (olanzapină 30,0%, litiu 38,3%; p=0,055).

Într-un studiu de tratament asociat, cu durata de 18 luni, la pacienţi cu episoade maniacale sau mixte stabilizaţi cu olanzapinăşi un stabilizator de dispoziţie (litiu sau valproat), asocierea de lungă durată dintre olanzapinăşi litiu sau valproat nu a fost semnificativ statistic superioară monoterapiei cu litiu sau valproat în întârzierea recurenţei tulburării bipolare, definită conform criteriilor diagnostice.

Populaţie pediatrică

Experienţa la adolescenţi (vârsta între 13 şi 17 ani) este limitată la date de eficacitate pe termen scurt în tratamentul schizofreniei (6 săptămâni) şi al maniei ascociate tulburării bipolare I (3 săptămâni), ce au inclus mai puţin de 200 adolescenţi. Olanzapina a fost utilizată într-un interval de dozare flexibil începând de la 2,5 şi ajungând până la 20 mg.zi. În timpul tratamentului cu olanzapină, adolescenţii au crescut semnificativ mai mult în greutate faţă de adulţi. Magnitudinea modificărilor nivelurilor colesterolului total à jeun, a colesterolului LDL, trigliceridelor şi prolactinei (vezi pct. 4.4 şi 4.8) a fost ami mare la adolescenţi decât la adulţi. Nu există informaţii referitoare la menţinerea efectului şi datele referitoare la siguranţa în administrare pe termen îndelungat sunt limitate (vezi pct. 4.4 şi 4.8).

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Olanzapina se absoarbe bine după administrare orală, atingând concentraţia plasmatică maximă după 5-8 ore. Absorbţia nu este influenţată de alimente. Biodisponibilitatea orală absolută în comparaţie cu administrarea intravenoasă nu a fost determinată.

Olanzapina se metabolizează în ficat, prin conjugare şi oxidare. Metabolitul circulant principal este 10-N-glucuronidul, care nu traversează bariera hemato-encefalică. Enzimele citocromului P450CYP1A2 şi P450-CYP2D6 contribuie la formarea metaboliţilor N-dimetil şi 2-hidroximetil care, în studii la animale, au prezentat activitate farmacologică in vivo semnificativ mai mică decât olanzapina. Responsabilă de efectele farmacologice este în principal olanzapina netransformată. La voluntari sănătoşi, după administrare orală, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al olanzapinei a variat în funcţie de vârsta şi sex.

La vârstnici (65 ani şi peste) sănătoşi comparativ cu subiecţii mai tineri, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost mai lung (51,8 ore comparativ cu 33,8 ore), iar clearance-ul a fost mai mic (17,5 l/oră comparativ cu 18,2 l/oră). Variabilitatea farmacocinetică observată la vârstnici se încadrează în domeniul de variaţie pentru subiecţii mai tineri. La 44 pacienţi cu schizofrenie cu vârsta > 65 ani, dozele între 5 şi 20 mg/zi nu s-au asociat cu un profil remarcabil al evenimentelor adverse.

La subiecţii de sex feminin comparativ cu cei de sex masculin, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost ceva mai lung (36,7 ore comparativ cu 32,3 ore) şi clearance-ul a fost mai mic (18,9 l/oră comparativ cu 27,3 l/oră). Cu toate acestea, olanzapina (5-20 mg/zi) a demonstrat un profil de siguranţă comparabil la femei (n=467) şi la barbaţi (n=869).

La pacienţii cu insuficienţă renală (clearance-ul creatininei < 10 ml/min) comparativ cu subiecţii sănătoşi, nu au existat diferenţe semnificative privind timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (37,7 ore comparativ cu 32,4 ore) sau clearance-ul medicamentului (21,2 l/oră comparativ cu 25,0 l/oră). Într-un studiu de echilibru al maselor (aport/excreţie) s-a evidenţiat că aproximativ 57% din olanzapina marcată radioactiv s-a regăsit în urină, în principal ca metaboliţi.

La subiecţi fumători cu insuficienţă hepatică uşoară, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (39,3 ore) a fost prelungit şi clearance-ul (18,0 l/oră) a fost redus comparativ cu subiecţii sănătoşi nefumători (48,8 ore, respectiv 14,1 l/oră).

La subiecţii nefumători, comparativ cu cei fumători (bărbaţi şi femei), timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost prelungit (38,6 ore comparativ cu 30,4 ore) şi clearance-ul a fost redus (18,6 l/oră comparativ cu 27,7 l/oră).

Clearance-ul plasmatic al olanzapinei este mai mic la subiecţii vârstnici comparativ cu cei tineri, la femei comparativ cu bărbaţi şi la nefumători comparativ cu fumători. Cu toate acestea, importanţa impactului vârstei, sexului sau fumatului asupra clearance-ului şi timpului de înjumătăţire plasmatică este mic în comparaţie cu variabilitatea interindividuală generală.

Într-un studiu la subiecţi caucazieni, japonezi şi chinezi, nu au existat diferenţe ale parametrilor farmacocinetici între cele trei populaţii.

Legarea olanzapinei de proteinele plasmatice a fost de aproximativ 93% în intervalul concentraţiilor cuprinse între aproximativ 7 ng/ml şi aproximativ 1000 ng/ml. Olanzapina se leagă predominant de albuminăşi de α1-glicoproteina acidă.

Populaţie pediatrică

Adolescenţi (vârsta între 13 şi 17 ani): Farmacocinetica olanzapinei este similară la adolescenţi şi adulţi. În studiile clinice, expunerea medie la olanzapină a fost cu aproximativ 27% mai mare la adolescenţi. Diferenţele demografice dintre adolescenţi şi adulţi includ o greutate corporală medie mai micăşi faptul că mai puţini adolescenţi erau fumători. Este posibil ca asemenea factori să contribuie la

o expunere medie mai mare observată în rândul adolescenţilor.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Toxicitate acută (după doză unică)

Semnele de toxicitate orală la rozătoare au fost cele caracteristice pentru neurolepticele cu potenţă mare: hipoactivitate, comă, tremor, convulsii clonice, salivaţie şi pierdere în greutate. Dozele letale medii au fost de aproximativ 210 mg/kg (şoarece) şi de 175 mg/kg (şobolan). Câinii au tolerat doze orale unice de până la 100 mg/kg fără mortalitate. Semnele clinice au inclus sedare, ataxie, tremor, frecvenţă cardiacă crescută, respiraţie dificilă, miozăşi anorexie. La maimuţe, doze orale unice de până la 100 mg/kg au provocat o stare de prostraţie şi, la doze mai mari, semiconştienţă.

Toxicitate după doze repetate

În studii cu durata de până la 3 luni la şoarece şi de până la 1 an la şobolan şi câine, efectele predominante au fost deprimarea SNC, efecte anticolinergice şi tulburări hematologice periferice. Ca efect al deprimării SNC se dezvoltă toleranţa. La doze mari, parametrii de creştere au fost scăzuţi. La şobolan, efectele reversibile concordante cu creşterea prolactinei au inclus reducerea greutăţii ovarelor şi a uterului şi modificări morfologice ale epiteliului vaginal şi glandei mamare.

Toxicitate hematologică: La fiecare specie s-au observat efecte asupra parametrilor hematologici, incluzând reduceri dependente de doză ale numărului leucocitelor circulante la şoarece şi reduceri nespecifice ale numărului leucocitelor circulante la şobolan; cu toate acestea, nu s-au evidenţiat fenomene de citotoxicitate la nivelul măduvei hematopoietice. La câţiva câini trataţi cu 8 sau 10 mg/kg şi zi (expunere totală la olanzapină [ASC] de 12-15 ori mai mare decât pentru doza de 12 mg/zi la om) s-au dezvoltat neutropenie, trombocitopenie sau anemie reversibile. La câinii cu citopenie nu au existat reacţii adverse asupra celulelor progenitoare şi proliferante din măduva osoasă.

Toxicitate asupra reproducerii

Olanzapina nu are efecte teratogene. La şobolani masculi sedarea a afectat performanţa funcţiei de reproducere. Perioada fertilă a fost afectată la doze de 1,1 mg/kg (de 3 ori mai mari decât doza maximă la om), iar parametrii de reproducere au fost influenţaţi la şobolanii cărora li s-au administrat 3 mg/kg (de 9 ori doza maximă la om). La puii femelelor de şobolan trataţi cu olanzapină s-au observat întârzieri ale dezvoltării fetale şi reduceri tranzitorii ale activităţii puilor.

Mutagenitate

Olanzapina nu a prezentat potenţial mutagen sau clastogen în întreaga gamă de teste standard, care au inclus teste de mutaţii bacteriene şi teste in vitro şi in vivo la mamifere.

Carcinogenitate

Pe baza rezultatelor studiilor la şoarece şi şobolan, s-a concluzionat că olanzapina nu este carcinogenă.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Nucleu

Lactoză monohidrat Amidon de porumb Amidon de porumb pregelatinizat Crospovidonă tip A Stearat de magneziu

Film

Opadry Alb OY-B-28920 care conţine: l Alcool polivinilic Dioxid de titan E171 Talc E553b Lecitină de soia E322 Gumă xantan E415

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

Blister 5 mg 18 luni.

Flacon 5 mg 18 luni

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A nu se păstra la temperaturi mai mari de 25 °C.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Olanzapină Mylan 5 mg comprimate filmate:
Blister de Al/Al (folii ambutisate la rece) în cutii de carton a câte 28, 35, 56 sau 70 comprimatefilmate.
Flacoane din polipropilenă cu capac securizat din polietilenă, conţinând câte 250 sau 500 comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Generics [UK] Limited, Station Close, Potters Bar, Hertfordshire, EN6 1TL, UK.

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/08/475/007 EU/1/08/475/008 EU/1/08/475/009 EU/1/08/475/010 EU/1/08/475/011 EU/1/08/475/012

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

07/10/2008

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website -ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului http://www.ema.europa.eu.

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

OLANZAPINĂ MYLAN 7,5 mg comprimate filmate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat filmat conţine olanzapină 7,5 mg.

Excipient:
Pentru 7,5 mg: Fiecare comprimat filmat conţine lactoză anhidră 228 mg.
Excipient

Filmul fiecărui comprimat de 7,5 mg conţine lecitină de soia 0.18 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimate filmate (comprimate).

Comprimate filmate albe, rotunde, convexe, de 9.0 mm având marcat pe o faţă “OZ 7.5” şi “G” pe cealaltă faţă.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Adulţi:

Olanzapina este indicată pentru tratamentul schizofreniei.

La pacienţii care au răspuns iniţial la olanzapină, tratamentul de întreţinere cu olanzapină este eficace în menţinerea ameliorării clinice. Olanzapina este indicată în tratamentul episoadelor maniacale moderate până la severe. Olanzapina este indicată pentru prevenirea recurenţelor la pacienţii cu tulburare bipolară, al căror episod maniacal a răspuns la tratamentul cu olanzapină (vezi pct. 5.1).

4.2 Doze şi mod de administrare

Adulţi:

Schizofrenie: Doza iniţială recomandată de olanzapină este de 10 mg/zi.

Episoade maniacale: Doza iniţială este de 15 mg ca doză zilnică unică în monoterapie sau 10 mg pe zi în terapia asociată (vezi pct. 5.1).

Prevenirea recurenţelor în tulburarea bipolară: Doza iniţială recomandată este de 10 mg/zi. Pentru pacienţii la care s-a administrat olanzapină pentru tratamentul episoadelor maniacale, tratamentul de prevenire a recăderilor se continuă cu aceeaşi doză. Tratamentul cu olanzapină trebuie continuat (cu ajustarea dozelor dacă este necesar) dacă apare un nou episod maniacal, mixt sau depresiv, cu medicaţie suplimentară, în funcţie de indicaţiile terapeutice, pentru tratamentul simptomelor modificărilor de dispoziţie.

În timpul tratamentului schizofreniei, episoadelor maniacale şi prevenirii recurenţelor din tulburarea bipolară, doza zilnică poate fi ajustată în funcţie de starea clinică individuală, în intervalul 5-20 mg/zi. O creştere până la o doză mai mare decât doza iniţială recomandată este indicată numai după reevaluarea clinică adecvatăşi nu trebuie realizată, în general, la intervale mai mici de 24 ore. Olanzapina se poate administra indiferent de orarul meselor, deoarece absorbţia nu este afectată de alimente. La întreruperea tratamentului cu olanzapină trebuie luată în considerare reducerea treptată a dozei.

Copii şi adolescenţi:

Nu se recomandă utilizarea olanzapinei la copii şi adolescenţi sub 18 ani datorită lipsei informaţiilor referitoare la siguranţă şi eficacitate. În studiile clinice de scurtă durată la pacienţi adolescenţi s-a raportat o magnitudine mai mare a creşterii în greutate, a alterărilor lipidelor şi prolactinei faţă de studiile la pacienţi adulţi (vezi pct. 4.4, 4.8, 5.1 şi 5.2).

Vârstnici:

Nu este indicată folosirea de rutină a unei doze iniţiale mai mici (5 mg/zi), dar aceasta trebuie luată în considerare la pacienţii cu vârsta de 65 ani sau peste, atunci când factorii clinici o justifică (vezi şi pct. 4.4).

Insuficienţă renalăşi/sau hepatică:

La aceşti pacienţi trebuie luată în considerare o doză iniţială mai mică (5 mg). În caz de insuficienţă hepatică moderată (ciroză, clasa Child-Pugh A sau B), doza iniţială trebuie să fie de 5 mg şi poate fi crescută numai cu prudenţă.

Sexul:

Nu este necesar ca doza iniţialăşi intervalul dintre doze să fie modificate de rutină la femei comparativ cu bărbaţii.

Fumători:

Nu este necesar ca doza iniţialăşi intervalul dintre doze să fie modificate de rutină la nefumători în comparaţie cu fumătorii.

În cazul în care este prezent mai mult de un singur factor care ar putea determina metabolizarea mai lentă a medicamentului (sex feminin, vârsta înaintată, nefumător), trebuie luată în considerare posibilitatea unei doze iniţiale mai mici. Atunci când este indicată, creşterea dozelor la aceşti pacienţi trebuie făcută cu prudenţă.

(Vezi şi pct. 4.5 şi pct. 5.2).

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă, la arahide sau soia sau la oricare dintre excipienţi. Pacienţii cu risc cunoscut de glaucom cu unghi închis.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

În timpul tratamentului antipsihotic, ameliorarea stării clinice a pacientului poate să necesite câteva zile până la câteva săptămâni. Pe durata acestei perioade, pacienţii trebuie monitorizaţi atent.

Psihoza asociată demenţei şi/sau alte tulburări de comportament

Olanzapina nu este autorizată pentru a fi utilizată în tratamentul psihozelor asociate demenţei şi/sau tulburărilor de comportament asociate demenţei şi nu se recomandată la acest grup particular de pacienţi din cauza creşterii mortalităţii şi a riscului de accident cerebrovascular. În studii clinice controlate cu placebo (cu o durată de 6-12 săptămâni) la pacienţi vârstnici (vârsta medie 78 ani) cu psihoze şi/sau tulburări de comportament asociate demenţei, s-a înregistrat o creştere de 2 ori a incidenţei deceselor la pacienţii trataţi cu olanzapină comparativ cu cei la care s-a administrat placebo (3,5%, respectiv 1,5%). Incidenţa crescută a deceselor nu a fost asociată cu doza de olanzapină administrată (doza medie zilnică 4,4 mg) sau cu durata tratamentului. Factorii de risc care pot predispune această grupă de pacienţi la creşterea mortalităţii includ vârsta >65 ani, disfagia, sedarea, malnutriţia şi deshidratarea, afecţiunile pulmonare (de exemplu pneumonia de aspiraţie sau cu altă etiologie) sau utilizarea concomitentă a benzodiazepinelor. Cu toate acestea, independent de factorii de risc enumeraţi, incidenţa deceselor a fost mai mare în rândul pacienţilor trataţi cu olanzapină comparativ cu cei la care s-a administrat placebo.

În aceleaşi studii s-au raportat evenimente adverse cerebrovasculare (EACV, de exemplu accident vascular cerebral, accident ischemic tranzitor) inclusiv decese. S-a înregistrat o creştere de 3 ori a EACV la pacienţii trataţi cu olanzapină comparativ cu cei la care s-a administrat placebo (1,3%, respectiv 0,4%). Toţi pacienţii trataţi cu olanzapină sau la care s-a administrat placebo şi care au prezentat evenimente adverse cerebrovasculare aveau factori de risc pre-existenţi. Vârsta > 75 ani şi demenţa de tip vascular/mixtă au fost identificaţi ca factori de risc asociaţi tratamentului cu olanzapină pentru apariţia EACV. În aceste studii clinice nu s-a stabilit eficacitatea olanzapinei.

Boala Parkinson

Nu se recomandă utilizarea olanzapinei în tratamentul psihozei asociate cu agoniştii dopaminergici la pacienţii cu boala Parkinson. În studiile clinice, s-a raportat foarte frecvent şi mai frecvent decât cu placebo agravarea simptomatologiei parkinsoniene şi a halucinaţiilor (vezi şi 4.8 Reacţii adverse), iarolanzapina nu a fost mai eficace decât placebo în tratamentul simptomelor psihotice. În aceste studii clinice, iniţial a fost necesar ca pacienţii să fie stabili la cea mai mică doză eficace de medicaţie antiparkinsoniană (agonist dopaminergic) şi să rămână cu aceleaşi medicaţii şi doze de antiparkinsoniene pe întreaga durată a studiului. S-a iniţiat administrarea de olanzapină cu o doză de 2,5 mg/zi care a fost crescută treptat până la maxim 15 mg/zi, în funcţie de aprecierea investigatorului.

Sindrom Neuroleptic Malign (SNM)

SNM este o afecţiune care pune viaţa în pericol, asociată cu medicaţia antipsihotică. Cazuri rare raportate ca SNM au fost, de asemenea, asociate cu tratamentul cu olanzapină. Manifestările clinice ale SNM sunt hiperpirexie, rigiditate musculară, alterarea stării mintale şi semne de instabilitate vegetativă (puls neregulat sau oscilaţii tensionale, tahicardie, diaforezăşi aritmii cardiace). Alte semne pot include creşterea creatinfosfokinazei, mioglobinurie (rabdomioliză) şi insuficienţă renală acută. Dacă bolnavul dezvoltă semne şi simptome care indică SNM sau prezintă febră mare inexplicabilă fără alte manifestări clinice ale SNM, toate medicamentele antipsihotice, inclusiv olanzapina, trebuie întrerupte.

Hiperglicemie şi diabet zaharat

Rar s-au raportat hiperglicemie şi/sau apariţia sau agravarea diabetului zaharat preexistent, asociate ocazional cu cetoacidoză sau comă, inclusiv unele cazuri letale (vezi pct. 4.8). În unele cazuri, s-a raportat creşterea iniţială a greutăţii corporale care poate fi un factor predispozant. Se recomandă o monitorizarea clinică adecvată în concordanţă cu ghidurile privind utilizarea medicamentelor antipsihotice. Pacienţii trataţi cu oricare antipsihotice, inclusiv olanzapină, trebuie monitorizaţi pentru apariţia semnelor şi simptomelor de hiperglicemie (ca de exemplu polidipsie, poliurie, polifagie şi stare de slăbiciune), iar la pacienţii diabetici şi la pacienţii cu factori de risc pentru apariţia diabetului zaharat se recomandă monitorizarea clinică adecvată pentru detectarea deteriorării controlului glicemic. Greutatea corporală trebuie monitorizată regulat.

Alterări ale profilului lipidic

În studiile clinice controlate placebo s-au observat alterări nedorite ale profilului lipidic în rândul pacienţilor trataţi cu olanzapină (vezi pct. 4.8). Alterările profilului lipidic trebuie abordate după cum este indicat din punct de vedere clinic, în special la pacienţii cu dislipidemii precum şi la pacienţii cu factori de risc pentru apariţia tulburărilor lipidice. Pacienţii trataţi cu oricare antipsihotice, inclusiv olanzapină, trebuie monitorizaţi periodic pentru evaluarea concentraţiei plasmatice a lipidelor în concordanţă cu ghidurile privind utilizarea medicamentelor antipsihotice.

Activitate anticolinergică Cu toate că olanzapina a demonstrat activitate anticolinergică in vitro, experienţa din studiile clinice a evidenţiat o frecvenţă mică a evenimentelor legate de această acţiune. Cu toate acestea, deoarece experienţa clinică cu olanzapină la pacienţii cu boli asociate este limitată, se recomandă prudenţă în prescrierea medicamentului la pacienţii cu hipertrofie de prostată, ileus paralitic şi afecţiuni înrudite.

Funcţia hepatică

S-au constatat frecvent creşteri tranzitorii, asimptomatice ale valorilor serice ale aminotransferazelor hepatice ALAT şi ASAT, în special în perioada de început a tratamentului. Este necesară prudenţă şi trebuie instituită monitorizarea la pacienţii cu valori ale ALAT şi/sau ASAT crescute, la pacienţii cu semne şi simptome de insuficienţă hepatică, la pacienţii cu afecţiuni pre-existente care se asociază cu o rezervă funcţională hepatică limitatăşi la pacienţii trataţi cu medicamente cu potenţial hepatotoxic. În cazurile în care s-a diagnosticat o hepatită (incluzând forme prin afectare hepatocelulară, prin colestază sau prin mecanism mixt), tratamentul cu olanzapină trebuie întrerupt.

Neutropenie

Este necesară prudenţă la pacienţii cu valori scăzute ale numărului de leucocite şi/sau de neutrofile, indiferent de cauză, la pacienţii trataţi cu medicamente cunoscute că determină neutropenie, la pacienţii cu antecedente de toxicitate/deprimare medulară determinate de medicamente, la pacienţii cu deprimare medulară provocată de boli concomitente, radioterapie sau chimioterapie şi la pacienţii cu hipereozinofilie sau cu boli mieloproliferative. În cazul în care olanzapina s-a administrat concomitent cu valproat s-a raportat frecvent neutropenie (vezi pct. 4.8).

Întreruperea tratamentului

În cazul în care administrarea olanzapinei se întrerupe brusc, s-au raportat foarte rar (<0,01%) simptome acute cum ar fi transpiraţii, insomnie, tremor, anxietate, greaţă sau vărsături. Atunci când se întrerupe olanzapina, se va lua în considerare reducerea treptată a dozei.

Intervalul QT

În studiile clinice, la pacienţii trataţi cu olanzapină comparativ cu cei la care s-a administrat placebo prelungirea semnificativă clinic a intervalului QTc (corecţia tip Fridericia a intervalului QT [QTcF] ≥500 milisecunde [msec] în orice moment post-evaluare iniţială la pacienţii cu valori iniţiale ale QTcF<500 msec) a fost mai puţin frecventă (0,1% până la 1%), fără diferenţe semnificative asupra evenimentelor cardiace asociate. Cu toate acestea, ca şi în cazul altor antipsihotice, este necesară prudenţă când olanzapina se prescrie în asociere cu medicamente cunoscute ca prelungind intervalul QTc, în special la pacienţii vârstnici, la pacienţii cu sindrom QT prelungit congenital, cu insuficienţă cardiacă congestivă, hipertrofie cardiacă, hipokaliemie sau hipomagneziemie.

Tromboembolism

Asocierea temporală dintre tratamentul cu olanzapinăşi tromboembolismul venos s-a raportat foarte rar (<0,01%). Nu s-a stabilit o relaţie cauzală între apariţia tromboembolismului venos şi tratamentul cu olanzapină. Cu toate acestea, deoarece pacienţii cu schizofrenie prezintă adesea factori de risc pentru tromboembolism venos, toţi factorii de risc de TEV, ca de exemplu imobilizarea pacienţilor, trebuie identificaţi şi trebuie luate măsurile preventive necesare.

Activitatea generală asupra SNC

Din cauza efectelor primare ale olanzapinei asupra sistemului nervos central (SNC), este necesară prudenţă atunci când aceasta se administrează în asociere cu alte medicamente cu acţiune centralăşi cu alcoolul etilic. Deoarece prezintă antagonism dopaminergic in vitro, olanzapina poate să acţioneze antagonist faţă de efectele agoniştilor dopaminergici direcţi şi indirecţi.

Convulsii

Olanzapina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii cu antecedente convulsive sau la cei expuşi unor factori care pot să scadă pragul convulsivant. La pacienţii trataţi cu olanzapină s-a raportat rareori apariţia convulsiilor. În majoritatea acestor cazuri s-au raportat antecedente convulsive sau factori de risc pentru convulsii.

Diskinezie tardivă

În studiile comparative cu durată de un an sau mai puţin, olanzapina s-a asociat cu o frecvenţă mai mică, semnificativă statistic, a diskineziei iatrogene. Cu toate acestea, riscul de diskinezie tardivă creşte odată cu expunerea pe termen lung şi, în consecinţă, dacă la un pacient tratat cu olanzapină apar semne sau simptome de diskinezie tardivă, trebuie luată în considerare reducerea dozei sau întreruperea medicamentului. Simptomele se pot accentua în timp sau apar chiar după întreruperea tratamentului.

Hipotensiune arterială posturală

În studiile clinice cu olanzapină la pacienţii vârstnici s-a observat rareori hipotensiune arterială posturală. Ca în cazul altor antipsihotice, se recomandă determinarea periodică a tensiunii arteriale la pacienţii în vârsta peste 65 ani.

Moarte subită de origineetiologie cardiacă

În rapoarte de după punerea pe piaţă cu olanzapină, evenimentul moarte subită de origineetiologie cardiacă a fost raportat la pacienţii cu olanzapină. Într-un studiu observaţional de tip cohortă, retrospectiv, riscul estimat de moarte subită de origineetiologie cardiacă în rândulla pacienţilori trataţi cu olanzapină a fost aproximativ dublu faţă de cel al pacienţilor care nu utilizau antipsihotice. În acest studiu, riscul asociat olanzapinei a fost comparabil cu riscul asociat altor antipsihotice atipice care au fost incluse într-o analiză unificatăglobală.

Copii şi adolescenţi

Olanzapina nu este indicată pentru a fi utilizată în tratamentul copiilor şi adolescenţilor. Studii efectuate la pacienţi în vârstă de 13-17 ani au evidenţiat diverse reacţii adverse, incluzând creştere în greutate, modificări ale parametrilor metabolici şi creşteri ale nivelurilor prolactinei. Nu au fost studiate efectele pe termen lung asociate cu aceste evenimente şi ca urmare acestea rămân necunoscute (vezi pct. 4.8 şi 5.1).

Lactoză

Comprimatele de OLANZAPINĂ MYLAN conţin lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficienţă de lactază Lapp sau malabsorbţie de glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. Filmul comprimatelor conţine lecitină de soia. Pacienţii care sunt alergici la arahide sau soia nu trebuie să ia aceste comprimate.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Copii şi adolescenţi

Studiile privind interacţiunile s-au efectuat doar la adulţi.

Interacţiuni potenţiale care afectează olanzapina

Deoarece olanzapina este metabolizată de către CYP1A2, substanţele care pot induce sau inhiba specific această izoenzimă pot afecta farmacocinetica olanzapinei.

Inducţia CYP1A2

Metabolizarea olanzapinei poate fi indusă de fumat şi de carbamazepină, ceea ce poate reduce concentraţiile olanzapinei. S-a observat numai creşterea uşoară până la moderată a clearance-ului olanzapinei. Consecinţele clinice sunt, probabil, limitate, dar se recomandă monitorizarea clinicăşi, dacă este necesar, se poate lua în considerare creşterea dozei de olanzapină (vezi pct. 4.2).

Inhibiţia CYP1A2

S-a evidenţiat că fluvoxamina, un inhibitor specific al CYP1A2, inhibă semnificativ metabolizarea olanzapinei. Creşterea medie a Cmax a olanzapinei după fluvoxamină a fost de 54% la femeile nefumătoare şi de 77% la bărbaţii fumători. Creşterea medie a ASC a olanzapinei, a fost de 52%, respectiv 108%. La pacienţii care folosesc fluvoxamină sau orice alţi inhibitori ai CYP1A2, cum ar fi ciprofloxacina, trebuie luată în considerare o doză iniţială mai mică de olanzapină. Trebuie avută în vedere scăderea dozei de olanzapină dacă se instituie un tratament cu un inhibitor de CYP1A2.

Reducerea biodisponibilităţii

Cărbunele activat reduce biodisponibilitatea după administrarea orală a olanzapinei cu 50 până la 60% şi trebuie administrat cu cel puţin 2 ore înainte sau după olanzapină.

S-a constatat că fluoxetina (un inhibitor al CYP2D6), dozele unice de antiacide (aluminiu, magneziu) sau cimetidina nu afectează semnificativ farmacocinetica olanzapinei.

Potenţialul ca olanzapina să afecteze alte medicamente

Olanzapina poate antagoniza efectele agoniştilor direcţi sau indirecţi ai dopaminei.

Olanzapina nu inhibă in vitro principalele izoenzime CYP450 (de exemplu, 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Astfel, nu se aşteaptă o interacţiune specială, fapt verificat prin studiile in vivo, în care nu s-a constatat inhibarea metabolizării următoarelor substanţe active: antidepresive triciclice (reprezentând în special calea CYP2D6), warfarină (CYP2C9), teofilină (CYP1A2) sau diazepam (CYP3A4 şi 2C19).

Olanzapina nu a prezentat interacţiuni atunci când a fost asociată cu litiu sau biperiden.

Monitorizarea terapeutică a concentraţiilor plasmatice ale valproatului nu a indicat necesitatea unei ajustări a dozei de valproat după introducerea concomitentă a olanzapinei.

Activitatea generală a SNC

Este necesară prudenţă la pacienţii care consumă băuturi alcoolice sau sunt în tratament cu medicamente care pot determina deprimarea sistemului nervos central.

Utilizarea concomitentă a olanzapinei cu medicamente anti-parkinsoniene la pacienţi boală Parkinson şi demenţă nu este recomandată (vezi pct. 4.4).

Intervalul QTc

Este necesară prudenţă dacă olanzapina se administrează concomitent cu medicamente cunoscute că determină prelungirea intervalului QTc (vezi pct. 4.4).

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Nu există studii adecvate şi bine controlate la femeile gravide. Pacientelor trebuie să li se recomande să-şi anunţe medicul dacă devin gravide sau intenţionează să devină gravide în timpul tratamentului cu olanzapină. Cu toate acestea, deoarece experienţa la om este limitată, olanzapina nu trebuie folosită în timpul sarcinii decât dacă beneficiul potenţial justifică riscul potenţial pentru făt.

S-au primit foarte rar raportări spontane cu privire la tremor, hipertonie, letargie şi somnolenţă, la sugari născuţi din mame care au utilizat olanzapină în cursul celui de-al 3-lea trimestru de sarcină.

Alăptarea

Într-un studiu la femei sănătoase care alăptau, olanzapina s-a excretat în lapte. Expunerea medie a sugarului (mg/kg) la concentraţia de echilibru a fost estimată la 1,8% din doza de olanzapină de la mamă (mg/kg). Pacientelor trebuie să li se recomande să nu alăpteze în timpul tratamentului cu olanzapină.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Deoarece olanzapina poate produce somnolenţă şi ameţel, pacienţii trebuie avertizaţi în legătura cu operarea utilajelor, inclusiv a vehiculelor.

4.8 Reacţii adverse

Adulţi

Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent (observate la ≥ 1% dintre pacienţi) în studii clinice asociate cu utilizarea olanzapinei au fost somnolenţa, creşterea în greutate, eozinofilia, creşterea valorilor prolactinei, colesterolului, glucozei şi trigliceridelor (vezi pct. 4.4), glucozuria, creşterea apetitului alimentar, ameţelile, acatizia, parkinsonismul (vezi pct. 4.4), diskinezia, hipotensiunea arterială ortostatică, efectele anticolinergice, creşterile tranzitorii asimptomatice ale valorilor serice ale aminotransferazelor hepatice (vezi pct. 4.4), erupţia cutanată tranzitorie, astenia, fatigabilitatea şi edemele.

Următorul tabel prezintă reacţiile adverse şi investigaţiile de laborator observate în timpul studiilor clinice precum şi în urma raportărilor spontane. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Frecvenţa evenimentelor listate este definită după cum urmează: foarte frecvente (≥10%), frecvente (≥1% şi <10%), mai puţin frecvente (≥0,1% şi <1%), rare (≥0,01 şi <0,1%), foarte rare (<0,01%), frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele existente).

 

Foarte frecvente

Frecvente

Mai puţin frecvente

Necunoscută

Tulburări hematologice şi limfatice

 

 

 

Eozinofilie

Leucopenie Neutropenie

Trombocitopenie

Tulburări ale sistemului imunitar

 

 

 

 

 

Reacţie alergică

Tulburări metabolice şi de nutriţie

 

 

Creştere în greutate1

Valori crescute ale colesterolului2,3 Valori crescute ale glucozei4 Valori crescute ale trigliceridelor2,5 Glucozurie Apetit alimentar crescut

 

Apariţia sau exacerbarea diabetului zaharat asociat ocazional cu cetoacidoză sau comă, inclusiv unele cazuri letale (vezi pct. 4.4) Hipotermie

Tulburări ale sistemului nervos

 

 

Somnolenţă

Ameţeli Acatizie6 Parkinsonism6 Diskinezie6

 

Convulsii în majoritatea cazurilor în care s-a raportat un risc de convulsii sau de factori de risc pentru apariţia convulsiilor Sindrom neuroleptic malign (vezi pct. 4.4) Distonie (incluzând mişcări oculogire) Diskinezie tardivă Simptomatologie dată de întreruperea tratamentului7

Tulburări cardiace

 

 

 

 

Bradicardie Prelungirea intervalului QTc (vezi pct. 4.4)

Tahicardie/fibrilaţie ventriculară, moarte subită (vezi pct. 4.4)

Tulburări vasculare

 

 

 

Hipotensiune arterială ortostatică

 

Tromboembolism (incluzând embolism pulmonar şi tromboză venoasă profundă)

Tulburări gastrointestinale

 

 

 

Efecte anticolinergice uşoare, tranzitorii

 

Pancreatită

 

 

incluzând constipaţie şi xerostomie

 

 

Tulburări hepatobiliare

 

 

Creşteri tranzitorii, asimptomatice ale valorilor serice ale aminotransferazelor hepatice (ALAT, ASAT), în special la iniţierea tratamentului (vezi pct. 4.4)

 

Hepatită (incluzând forme prin afectare hepatocelulară, prin colestază sau prin mecanism mixt)

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

 

 

Erupţie cutanată tranzitorie

Reacţii de fotosensibilitate Alopecie

 

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

 

 

 

 

Rabdomioliză

Tulburări renale şi ale căilor urinare

 

 

 

Incontinenţă urinară

Iniţierea ezitantă a micţiunii

Tulburări ale aparatului genital şi sânului

 

 

 

 

Priapism

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

 

 

Astenie Fatigabilitate Edeme

 

 

Investigaţii diagnostice

 

Concentraţii plasmatice crescute ale prolactinei8

 

Creşterea valorilor creatin fosfokinazei Creşterea valorilor bilirubinei totale

Creşterea valorilor fosfatazei alcaline

 

1Creşterea semnificativă în greutate a fost observată indiferent de valorile iniţiale ale indicilor de masă corporală (IMC). În urma tratamentului pe termen scurt (durata mediană 47 zile), creşterea în greutate ≥ 7% faţă de masa corporală iniţială a fost foarte frecventă (22,2%), creşterea în greutate ≥ 15% a fost frecventă (4,2%) iar creşterea în greutate ≥ 25% a fost mai puţin frecventă (0,8%). La pacienţii cu expunere îndelungată (cel puţin 48 săptămâni), creşterile în greutate ≥ 7%, ≥ 15% şi ≥ 25% faţă de masa corporală iniţială au fost foarte frecvente (64,4%, 31,7% şi respectiv 12,3%).

2Creşterile medii ale concentraţiilor plasmatice ale lipidelor în condiţii de repaus alimentar (colesterol total, colesterol LDL şi trigliceride) au fost mai mari la pacienţii ce nu au prezentat modificări iniţiale ale lipidelor.

3Observată pentru valori iniţiale normale în condiţii de repaus alimentar (< 5,17 mmol/l) care au atins valori crescute (≥ 6,2 mmol/l). Modificările valorilor iniţiale ale colesterolului de la valori limită (≥ 5,17 mmol/l - < 6,2 mmol/l) în condiţii de repaus alimentar la valori crescute (≥ 6,2 mmol/l) au fost frecvente.

4Observată pentru valori iniţiale normale ale glicemiei în condiţii de repaus alimentar ( < 5,56 mmol/l) care au atins valori crescute ( ≥ 7 mmol/l). Modificările glicemiei iniţiale de la valori la limită (≥ 5,56 > 7 mmol/l) în condiţii de repaus alimentar la valori crescute (≥ 7 mmol/l) au fost foarte frecvente.

5Observată pentru valori iniţiale normale în condiţii de repaus alimentar (< 1,69 mmol/l) care au atins valori crescute (≥ 2,26 mmol/l). Modificările valorilor iniţiale ale trigliceridelor de la valori limită (≥ 1,69 mmol/l - < 2,26 mmol/l) în condiţii de repaus alimentar la valori crescute (≥ 2,26 mmol/l) au fost foarte frecvente.

6În studii clinice, incidenţa parkinsonismului şi distoniei la pacienţii trataţi cu olanzapină a fost mai mare numeric, dar nu a fost semnificativ statistic diferită faţă de placebo. Pacienţii trataţi cu olanzapină au prezentat o incidenţă mai mică a parkinsonismului, acatiziei şi distoniei comparativ cu pacienţii trataţi cu doze progresive de haloperidol. În absenţa unor informaţii detaliate privind antecedente individuale preexistente de tulburări motorii extrapiramidale acute şi tardive, în prezent nu se poate concluziona că olanzapina produce mai puţin diskinezie tardivăşi/sau alte sindroame extrapiramidale tardive.

7Simptome acute precum transpiraţii, insomnie,tremor,anxietate, greaţă şi vărsături au fost raportate atunci când olanzapina a fost întreruptă brusc.

8În studii clinice asociate (de exemplu ginecomastia, galactoreea şi mărirea sânilor) au fost rare. La majoritatea pacienţilor valorile au revenit în limitele normale fără întreruperea tratamentului.cu durata de până la 12 săptămâni, concentraţiile plasmatice ale prolactinei au depăşit limita superioară a valorilor normale la aproximativ 30% dintre pacienţii trataţi cu olanzapinăşi care aveau valori iniţiale normale ale prolactinei. La majoritatea acestor pacienţi, creşterile au fost în general uşoare şi au rămas sub dublul valorii maxime a intervalului de valori normale. În general, la pacienţii trataţi cu olanzapină, potenţialele manifestările clinice asociate la nivelul sânului şi al menstruaţiei (de exemplu, amenoree, mărirea volumului sânilor, galactoreea în rândul femeilor, şi ginecomastia/mărirea volumului sânilor la bărbaţi) au fost mai puţin frecvente. Reacţiile adverse potenţiale asociate funcţiei sexuale (de exemplu, disfuncţia erectilă la bărbaţi şi scăderea libidoului la ambele sexe) au fost observate frecvent.

Expunere îndelungată (cel puţin 48 săptămâni)

Proporţia pacienţilor care au înregistrat modificări nedorite, semnificative clinic ale creşterii în greutate, glicemiei, raportului colesterol total/LDL/HDL sau trigliceridelor, a crescut de-a lungul timpului. La pacienţii adulţi care au încheiat o perioada de tratament de 9-12 luni, rata de creştere a valorilor medii ale glicemiei s-a încetinit după aproximativ 6 luni.

Informaţii suplimentare referitoare la grupe speciale de pacienţi

În studiile clinice la pacienţi vârstnici cu demenţă, tratamentul cu olanzapină comparativ cu placebo s-a asociat cu o incidenţă crescută a deceselor şi a evenimentelor adverse cerebrovasculare (vezi şi pct. 4.4). Reacţiile adverse foarte frecvente asociate cu utilizarea olanzapinei la acest grup de pacienţi au fost tulburările de mers şi căderile. Frecvent s-au observat pneumonie, creşterea temperaturii corpului, letargie, eritem, halucinaţii vizuale şi inconţinenţă urinară.

În studiile clinice la pacienţii cu psihoză indusă medicamentos (agonist dopaminergic) asociată cu boala Parkinson, s-au raportat foarte frecvent şi mai frecvent decât după administrarea de placebo agravarea simptomatologiei parkinsoniene şi a halucinaţiilor.

Într-un studiu clinic la pacienţi cu manie bipolară, terapia asociată cu valproat şi olanzapină a dus la o incidenţă de 4,1% a neutropeniei; un factor potenţial care a contribuit la aceasta este concentraţia plasmatică crescută a valproatului. Olanzapina administrată cu litiu sau valproat a dus la creşterea frecvenţei (>10%) tremorului, xerostomiei, creşterii apetitului alimentar şi creşterii în greutate. De asemenea, s-au raportat frecvent (1% până la 10%) tulburări de vorbire. În timpul tratamentului cu olanzapină în asociere cu litiu sau divalproex, în faza tratamentului acut (până la 6 săptămâni) la 17,4% dintre pacienţi s-a produs o creştere de ≥7% a greutăţii corporale faţă de valoarea iniţială. Tratamentul îndelungat cu olanzapină (până la 12 luni) pentru prevenirea recurenţelor la pacienţii cu tulburare bipolară s-a asociat la 39,9% dintre pacienţi cu o creştere de ≥7% a greutăţii corporale faţă de momentul iniţierii tratamentului.

Copii şi adolescenţi

Olanzapina nu este indicată pentru tratamentul copiilor şi adolescenţilor cu vârsta sub 18 ani. Chiar dacă nu s-au efectuat studii clinice menite să compare adolescenţii cu adulţii, informaţiile din studiile clinice la adolescenţi au fost comparate cu cele la populaţia adultă.

Următorul tabel sumarizează reacţiile adverse raportate cu o frecvenţă mai mare la pacienţii adolescenţi (vârsta 13-17 ani) faţă de cei adulţi sau reacţii adverse identificate doar în cadrul studiilor la pacienţi adolescenţi. Creşterea în greutate semnificativă din punct de vedere clinic pare să apară mai frecvent în rândul adolescenţilor faţă de adulţii ce au avut expuneri comparabile. Amploarea creşterii în greutate şi proporţia pacienţilor adolescenţi care au avut creşteri în greutate semnificative clinic au fost mai mari în cazul expunerii îndelungate (cel puţin 24 săptămâni) decât în cazul expunerilor de scurtă durată.

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Frecvenţa evenimentelor listate este definită după cum urmează: foarte frecvente (≥10%), frecvente (≥1% şi <10%).

 

Tulburări metabolice şi de nutriţie Foarte frecvente: Creştere în greutate9 , creştere a concentraţiei trigliceridelor10, apetit alimentar crescut. Frecvente: Valori crescute ale colesterolului11 .

Tulburări ale sistemului nervos Foarte frecvente: Sedare (incluzând hipersomnie, letargie, sedare, somnolenţă).

Tulburări gastro-intestinale Frecvente: Xerostomie.

Tulburări hepatobiliare Foarte frecvente: Creşteri ale valorilor serice ale aminotransferazelor hepatice (ALAT/ASAT, vezi pct. 4.4).

Investigaţii diagnostice Foarte frecvente: Scăderea bilirubinei totale, creştere a GGT, valori plasmatice crescute ale prolactinei12 .

 

9În urma tratamentului pe termen scurt (durata mediană 22 zile), creşterea în greutate ≥ 7% faţă de masa corporală iniţială a fost foarte frecventă (40,6%), creşterea ≥ 15% faţă de masa corporală iniţială a fost frecventă (7,1%), iar creşterea ≥ 25% a fost frecventă (2,5%). În cazul expunerii îndelungate (cel puţin 24 săptămâni), 89,4% dintre pacienţi au câştigat în greutate ≥ 7%, 55,3% au câştigat ≥ 15% şi 29,1% au câştigat în greutate ≥ 25% faţă de masa corporală iniţială.

10Observată pentru valori iniţiale normale în condiţii de repaus alimentar (< 1,016 mmol/l) care au atins valori crescute (≥ 1,467 mmol/l) şi modificările valorilor iniţiale ale trigliceridelor de la valori limită (≥ 1,016 mmol/l - < 1,467 mmol/l) în condiţii de repaus alimentar la valori crescute (≥ 1,467 mmol/l) au fost foarte frecvente.

11Observată frecvent pentru valori iniţiale normale în condiţii de repaus alimentar (< 4,39 mmol/l) care au atins valori crescute (≥ 5,17 mmol/l). Modificările valorilor iniţiale ale colesterolului de la valori limită (≥ 4,39 mmol/l - < 5,17 mmol/l) în condiţii de repaus alimentar la valori crescute (≥ 5,17 mmol/l) au fost foarte frecvente.

12 Concentraţii plasmatice crescute ale prolactinei au fost raportate la 47,4% dintre pacienţii adolescenţi.

4.9 Supradozaj

Semne şi simptome

Simptomele de supradozaj foarte frecvente (incidenţa >10%) includ tahicardie, agitaţie/agresivitate, dizartrie, diferite simptome extrapiramidale şi pierderea conştienţei, de la sedare până la comă.

Alte manifestări semnificative de supradozaj sunt delir, convulsii, comă, sindrom neuroleptic malign posibil, deprimare respiratorie, aspiraţie traheobronşică, hipertensiune sau hipotensiune arterială, aritmii cardiace (< 2% din cazurile de supradozaj) şi stop cardiorespirator. S-au raportat cazuri letale în urma unui supradozaj acut de numai 450 mg, dar s-a raportat şi supravieţuirea după un supradozaj acut de aproximativ 2 g de olanzapină administrată oral.

Tratamentul supradozajului

Nu există un antidot specific pentru olanzapină. Nu se recomandă provocarea de vărsături. Pot fi indicate măsurile standard pentru tratamentul supradozajului (de exemplu, spălături gastrice, administrarea de cărbune activat). S-a demonstrat că administrarea concomitentă a cărbunelui activat reduce biodisponibilitatea orală a olanzapinei cu 50-60%.

Trebuie instituit tratament simptomatic şi monitorizarea funcţiilor vitale în funcţie de starea clinică, incluzând tratamentul hipotensiunii arteriale şi a colapsului circulator şi susţinerea funcţiei respiratorii. A nu se utiliza adrenalină, dopamină sau alte simpatomimetice beta-agoniste, deoarece stimularea beta poate agrava hipotensiunea arterială. Este necesară monitorizare cardiovasculară, pentru evidenţierea unor posibile aritmii. Supravegherea şi monitorizarea medicală strictă trebuie continuate până când pacientul este recuperat din punct de vedere clinic.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică:diazepine, oxazepine şi tiazepine, cod ATC: N05A H03.

Olanzapina este un antipsihotic, antimaniacal şi stabilizator de dispoziţie cu profil farmacologic larg, care include mai multe sisteme de receptori.

În studiile preclinice, olanzapina a demonstrat afinitate faţă de unii receptori (Ki < 100 nM) pentru serotonină 5 HT2A/2C; 5 HT3, 5 HT6; pentru dopamină D1, D2, D3, D4, D5; pentru receptorii colinergici muscarinici M1-M5; pentru receptorii α1 adrenergici; pentru receptorii histaminergici H1. Studiile comportamentale cu olanzapină la animale au evidenţiat că aceasta prezintă antagonism 5 HT serotoninergic, dopaminergic şi colinergic, în concordanţă cu profilul legării de receptori. Pe modele in vitro olanzapina a demonstrat o afinitate mai mare pentru receptorii serotoninergici 5 HT2 decât pentru cei dopaminergici D2 şi, pe modele in vivo, o activitate mai mare pentru receptorii 5 HT2 decât pentru cei D2. Studiile electrofiziologice au demonstrat că olanzapina reduce selectiv descărcările neuronilor dopaminergici mezolimbici (A10), având, în acelaşi timp, acţiune slabă asupra căilor striatale (A9) implicate în funcţia motorie. Olanzapina a redus răspunsul de evitare condiţionată, test elocvent pentru activitatea antipsihotică, la doze mai mici decât cele care produc catalepsie, efect care indică reacţii adverse motorii. Spre deosebire de anumite alte antipsihotice, olanzapina determină un răspuns crescut într-un test „anxiolitic”.

Studii de tomografie cu emisie de pozitroni (TEP) la voluntari sănătoşi au evidenţiat, pentru o doză orală unică (10 mg) de olanzapină, un grad de ocupare a receptorilor 5 HT2A mai mare decât a celor dopaminici D2. În plus, un studiu de imagistică SPECT la pacienţi cu schizofrenie a evidenţiat că pacienţii care prezintă răspuns la olanzapină au un grad de ocupare a receptorilor D2 striatali mai mic decât cei care prezintă răspuns la anumite alte antipsihotice şi la risperidonă, dar comparabil cu cei care au răspuns la clozapină.

În amândouă din cele două studii controlate cu placebo, precum şi în două din cele trei studii controlate cu un comparator, efectuate la peste 2900 pacienţi cu schizofrenie, care au prezentat atât simptome pozitive cât şi negative, olanzapina s-a asociat cu ameliorări superioare semnificative statistic, atât pentru simptomele negative, cât şi pentru cele pozitive.

Într-un studiu comparativ, multinaţional, dublu-orb, care a inclus 1481 pacienţi cu schizofrenie, tulburare shizoafectivăşi tulburări asociate având diferite grade de simptome depresive asociate (valoare bazală a scorului de 16,6 pe Montgomery-Asberg Depression Rating Scale), o analiză secundară prospectivă a modificării scorului dispoziţiei de la momentul iniţierii tratamentului până la încetarea acestuia a demonstrat că îmbunătăţirea acestui scor (p=0,001) este semnificativă statistic în grupul tratat cu olanzapină (-6,0) comparativ cu grupul tratat cu haloperidol (-3,1).

La pacienţii cu episod maniacal sau mixt în cadrul tulburării bipolare, olanzapina a demonstrat eficacitate superioară comparativ cu placebo şi comparativ cu valproat semisodic (divalproex) privind reducerea simptomelor maniacale după 3 săptămâni. Olanzapina a demonstrat şi eficacitate comparabilă cu haloperidolul în ceea ce priveşte proporţia pacienţilor cu remisiune simptomatică a maniei şi depresiei la 6 şi 12 săptămâni. Într-un studiu de asociere terapeutică la pacienţi trataţi cu litiu sau valproat timp de minim 2 săptămâni, asocierea olanzapinei 10 mg (tratament asociat cu litiu sau valproat) a determinat, după 6 săptămâni, o reducere mai mare a simptomelor maniacale decât în cazul monoterapiei cu litiu sau cu valproat.

Într-un studiu de prevenire a recurenţelor episoadelor maniacale cu durata de 12 luni la pacienţi aflaţi în remisiune după tratament cu olanzapinăşi care au fost apoi randomizaţi cu olanzapină sau placebo, olanzapina a demonstrat superioritate semnificativă statistic comparativ cu placebo din punct de vedere al parametrului principal, recurenţa tulburării bipolare. Olanzapina a demonstrat de asemenea avantaj semnificativ statistic comparativ cu placebo în ceea ce priveşte prevenirea recurenţelor episoadelor maniacale sau depresive.

Într-un al doilea studiu cu durata de 12 luni de prevenire a recurenţelor episoadelor maniacale la pacienţi aflaţi în remisie după tratament cu olanzapină în asociere cu litiu şi care au fost apoi randomizaţi cu olanzapină sau litiu în monoterapie, olanzapina a prezentat statistic non-inferioritate faţă de litiu din punct de vedere al parametrului principal, recurenţa tulburării bipolare (olanzapină 30,0%, litiu 38,3%; p=0,055).

Într-un studiu de tratament asociat, cu durata de 18 luni, la pacienţi cu episoade maniacale sau mixte stabilizaţi cu olanzapinăşi un stabilizator de dispoziţie (litiu sau valproat), asocierea de lungă durată dintre olanzapinăşi litiu sau valproat nu a fost semnificativ statistic superioară monoterapiei cu litiu sau valproat în întârzierea recurenţei tulburării bipolare, definită conform criteriilor diagnostice.

Populaţie pediatrică

Experienţa la adolescenţi (vârsta între 13 şi 17 ani) este limitată la date de eficacitate pe termen scurt în tratamentul schizofreniei (6 săptămâni) şi al maniei ascociate tulburării bipolare I (3 săptămâni), ce au inclus mai puţin de 200 adolescenţi. Olanzapina a fost utilizată într-un interval de dozare flexibil începând de la 2,5 şi ajungând până la 20 mg.zi. În timpul tratamentului cu olanzapină, adolescenţii au crescut semnificativ mai mult în greutate faţă de adulţi. Magnitudinea modificărilor nivelurilor colesterolului total à jeun, a colesterolului LDL, trigliceridelor şi prolactinei (vezi pct. 4.4 şi 4.8) a fost ami mare la adolescenţi decât la adulţi. Nu există informaţii referitoare la menţinerea efectului şi datele referitoare la siguranţa în administrare pe termen îndelungat sunt limitate (vezi pct. 4.4 şi 4.8).

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Olanzapina se absoarbe bine după administrare orală, atingând concentraţia plasmatică maximă după 5-8 ore. Absorbţia nu este influenţată de alimente. Biodisponibilitatea orală absolută în comparaţie cu administrarea intravenoasă nu a fost determinată.

Olanzapina se metabolizează în ficat, prin conjugare şi oxidare. Metabolitul circulant principal este 10-N-glucuronidul, care nu traversează bariera hemato-encefalică. Enzimele citocromului P450CYP1A2 şi P450-CYP2D6 contribuie la formarea metaboliţilor N-dimetil şi 2-hidroximetil care, în studii la animale, au prezentat activitate farmacologică in vivo semnificativ mai mică decât olanzapina. Responsabilă de efectele farmacologice este în principal olanzapina netransformată. La voluntari sănătoşi, după administrare orală, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al olanzapinei a variat în funcţie de vârsta şi sex.

La vârstnici (65 ani şi peste) sănătoşi comparativ cu subiecţii mai tineri, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost mai lung (51,8 ore comparativ cu 33,8 ore), iar clearance-ul a fost mai mic (17,5 l/oră comparativ cu 18,2 l/oră). Variabilitatea farmacocinetică observată la vârstnici se încadrează în domeniul de variaţie pentru subiecţii mai tineri. La 44 pacienţi cu schizofrenie cu vârsta > 65 ani, dozele între 5 şi 20 mg/zi nu s-au asociat cu un profil remarcabil al evenimentelor adverse.

La subiecţii de sex feminin comparativ cu cei de sex masculin, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost ceva mai lung (36,7 ore comparativ cu 32,3 ore) şi clearance-ul a fost mai mic (18,9 l/oră comparativ cu 27,3 l/oră). Cu toate acestea, olanzapina (5-20 mg/zi) a demonstrat un profil de siguranţă comparabil la femei (n=467) şi la barbaţi (n=869).

La pacienţii cu insuficienţă renală (clearance-ul creatininei < 10 ml/min) comparativ cu subiecţii sănătoşi, nu au existat diferenţe semnificative privind timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (37,7 ore comparativ cu 32,4 ore) sau clearance-ul medicamentului (21,2 l/oră comparativ cu 25,0 l/oră). Într-un studiu de echilibru al maselor (aport/excreţie) s-a evidenţiat că aproximativ 57% din olanzapina marcată radioactiv s-a regăsit în urină, în principal ca metaboliţi.

La subiecţi fumători cu insuficienţă hepatică uşoară, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (39,3 ore) a fost prelungit şi clearance-ul (18,0 l/oră) a fost redus comparativ cu subiecţii sănătoşi nefumători (48,8 ore, respectiv 14,1 l/oră).

La subiecţii nefumători, comparativ cu cei fumători (bărbaţi şi femei), timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost prelungit (38,6 ore comparativ cu 30,4 ore) şi clearance-ul a fost redus (18,6 l/oră comparativ cu 27,7 l/oră).

Clearance-ul plasmatic al olanzapinei este mai mic la subiecţii vârstnici comparativ cu cei tineri, la femei comparativ cu bărbaţi şi la nefumători comparativ cu fumători. Cu toate acestea, importanţa impactului vârstei, sexului sau fumatului asupra clearance-ului şi timpului de înjumătăţire plasmatică este mic în comparaţie cu variabilitatea interindividuală generală.

Într-un studiu la subiecţi caucazieni, japonezi şi chinezi, nu au existat diferenţe ale parametrilor farmacocinetici între cele trei populaţii.

Legarea olanzapinei de proteinele plasmatice a fost de aproximativ 93% în intervalul concentraţiilor cuprinse între aproximativ 7 ng/ml şi aproximativ 1000 ng/ml. Olanzapina se leagă predominant de albuminăşi de α1-glicoproteina acidă.

Populaţie pediatrică

Adolescenţi (vârsta între 13 şi 17 ani): Farmacocinetica olanzapinei este similară la adolescenţi şi adulţi. În studiile clinice, expunerea medie la olanzapină a fost cu aproximativ 27% mai mare la adolescenţi. Diferenţele demografice dintre adolescenţi şi adulţi includ o greutate corporală medie mai micăşi faptul că mai puţini adolescenţi erau fumători. Este posibil ca asemenea factori să contribuie la

o expunere medie mai mare observată în rândul adolescenţilor.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Toxicitate acută (după doză unică)

Semnele de toxicitate orală la rozătoare au fost cele caracteristice pentru neurolepticele cu potenţă mare: hipoactivitate, comă, tremor, convulsii clonice, salivaţie şi pierdere în greutate. Dozele letale medii au fost de aproximativ 210 mg/kg (şoarece) şi de 175 mg/kg (şobolan). Câinii au tolerat doze orale unice de până la 100 mg/kg fără mortalitate. Semnele clinice au inclus sedare, ataxie, tremor, frecvenţă cardiacă crescută, respiraţie dificilă, miozăşi anorexie. La maimuţe, doze orale unice de până la 100 mg/kg au provocat o stare de prostraţie şi, la doze mai mari, semiconştienţă.

Toxicitate după doze repetate

În studii cu durata de până la 3 luni la şoarece şi de până la 1 an la şobolan şi câine, efectele predominante au fost deprimarea SNC, efecte anticolinergice şi tulburări hematologice periferice. Ca efect al deprimării SNC se dezvoltă toleranţa. La doze mari, parametrii de creştere au fost scăzuţi. La şobolan, efectele reversibile concordante cu creşterea prolactinei au inclus reducerea greutăţii ovarelor şi a uterului şi modificări morfologice ale epiteliului vaginal şi glandei mamare.

Toxicitate hematologică: La fiecare specie s-au observat efecte asupra parametrilor hematologici, incluzând reduceri dependente de doză ale numărului leucocitelor circulante la şoarece şi reduceri nespecifice ale numărului leucocitelor circulante la şobolan; cu toate acestea, nu s-au evidenţiat fenomene de citotoxicitate la nivelul măduvei hematopoietice. La câţiva câini trataţi cu 8 sau 10 mg/kg şi zi (expunere totală la olanzapină [ASC] de 12-15 ori mai mare decât pentru doza de 12 mg/zi la om) s-au dezvoltat neutropenie, trombocitopenie sau anemie reversibile. La câinii cu citopenie nu au existat reacţii adverse asupra celulelor progenitoare şi proliferante din măduva osoasă.

Toxicitate asupra reproducerii

Olanzapina nu are efecte teratogene. La şobolani masculi sedarea a afectat performanţa funcţiei de reproducere. Perioada fertilă a fost afectată la doze de 1,1 mg/kg (de 3 ori mai mari decât doza maximă la om), iar parametrii de reproducere au fost influenţaţi la şobolanii cărora li s-au administrat 3 mg/kg (de 9 ori doza maximă la om). La puii femelelor de şobolan trataţi cu olanzapină s-au observat întârzieri ale dezvoltării fetale şi reduceri tranzitorii ale activităţii puilor.

Mutagenitate

Olanzapina nu a prezentat potenţial mutagen sau clastogen în întreaga gamă de teste standard, care au inclus teste de mutaţii bacteriene şi teste in vitro şi in vivo la mamifere.

Carcinogenitate

Pe baza rezultatelor studiilor la şoarece şi şobolan, s-a concluzionat că olanzapina nu este carcinogenă.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Nucleu

Lactoză monohidrat Amidon de porumb Amidon de porumb pregelatinizat Crospovidonă tip A Stearat de magneziu

Film

Opadry Alb OY-B-28920 care conţine: Alcool polivinilic Dioxid de titan E171 Talc E553b Lecitină de soia E322 Gumă xantan E415

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

Blister 7,5 mg 18 luni

Flacon 7,5 mg 18 luni

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A nu se păstra la temperaturi mai mari de 25 °C.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Olanzapină Mylan 7.,5 mg comprimate filmate:

Blister de Al/Al (folii ambutisate la rece) în cutii de carton a câte 28, 35, 56 sau 70 comprimatefilmate. Flacoane din polipropilenă cu capac securizat din polietilenă, conţinând câte 100 comprimate filmate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Generics [UK] Limited, Station Close, Potters Bar, Hertfordshire, EN6 1TL, UK.

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/08/475/013 EU/1/08/475/014 EU/1/08/475/015 EU/1/08/475/016 EU/1/08/475/017

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

07/10/2008

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website -ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului http://www.ema.europa.eu.

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

OLANZAPINĂ MYLAN 10 mg comprimate filmate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat filmat conţine olanzapină 10 mg.

Excipient:
Pentru 10 mg: Fiecare comprimat filmat conţine lactoză anhidră 304 mg.
Excipient

Filmul fiecărui comprimat de 10 mg conţine lecitină de soia 0.24 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimate filmate (comprimate).

Comprimate filmate albe, rotunde, convexe, de 10.2 mm având marcat pe o parte “OZ 10” şi “G” pe cealaltă.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Adulţi:

Olanzapina este indicată pentru tratamentul schizofreniei.

La pacienţii care au răspuns iniţial la olanzapină, tratamentul de întreţinere cu olanzapină este eficace în menţinerea ameliorării clinice. Olanzapina este indicată în tratamentul episoadelor maniacale moderate până la severe. Olanzapina este indicată pentru prevenirea recurenţelor la pacienţii cu tulburare bipolară, al căror episod maniacal a răspuns la tratamentul cu olanzapină (vezi pct. 5.1).

4.2 Doze şi mod de administrare

Adulţi:

Schizofrenie: Doza iniţială recomandată de olanzapină este de 10 mg/zi.

Episoade maniacale: Doza iniţială este de 15 mg ca doză zilnică unică în monoterapie sau 10 mg pe zi în terapia asociată (vezi pct. 5.1).

Prevenirea recurenţelor în tulburarea bipolară: Doza iniţială recomandată este de 10 mg/zi. Pentru pacienţii la care s-a administrat olanzapină pentru tratamentul episoadelor maniacale, tratamentul de prevenire a recăderilor se continuă cu aceeaşi doză. Tratamentul cu olanzapină trebuie continuat (cu ajustarea dozelor dacă este necesar) dacă apare un nou episod maniacal, mixt sau depresiv, cu medicaţie suplimentară, în funcţie de indicaţiile terapeutice, pentru tratamentul simptomelor modificărilor de dispoziţie.

În timpul tratamentului schizofreniei, episoadelor maniacale şi prevenirii recurenţelor din tulburarea bipolară, doza zilnică poate fi ajustată în funcţie de starea clinică individuală, în intervalul 5-20 mg/zi. O creştere până la o doză mai mare decât doza iniţială recomandată este indicată numai după reevaluarea clinică adecvatăşi nu trebuie realizată, în general, la intervale mai mici de 24 ore. Olanzapina se poate administra indiferent de orarul meselor, deoarece absorbţia nu este afectată de alimente. La întreruperea tratamentului cu olanzapină trebuie luată în considerare reducerea treptată a dozei.

Copii şi adolescenţi:

Nu se recomandă utilizarea olanzapinei la copii şi adolescenţi sub 18 ani datorită lipsei informaţiilor referitoare la siguranţă şi eficacitate. În studiile clinice de scurtă durată la pacienţi adolescenţi s-a raportat o magnitudine mai mare a creşterii în greutate, a alterărilor lipidelor şi prolactinei faţă de studiile la pacienţi adulţi (vezi pct. 4.4, 4.8, 5.1 şi 5.2).

Vârstnici:

Nu este indicată folosirea de rutină a unei doze iniţiale mai mici (5 mg/zi), dar aceasta trebuie luată în considerare la pacienţii cu vârsta de 65 ani sau peste, atunci când factorii clinici o justifică (vezi şi pct. 4.4).

Insuficienţă renalăşi/sau hepatică:

La aceşti pacienţi trebuie luată în considerare o doză iniţială mai mică (5 mg). În caz de insuficienţă hepatică moderată (ciroză, clasa Child-Pugh A sau B), doza iniţială trebuie să fie de 5 mg şi poate fi crescută numai cu prudenţă.

Sexul:

Nu este necesar ca doza iniţialăşi intervalul dintre doze să fie modificate de rutină la femei comparativ cu bărbaţii.

Fumători:

Nu este necesar ca doza iniţialăşi intervalul dintre doze să fie modificate de rutină la nefumători în comparaţie cu fumătorii.

În cazul în care este prezent mai mult de un singur factor care ar putea determina metabolizarea mai lentă a medicamentului (sex feminin, vârsta înaintată, nefumător), trebuie luată în considerare posibilitatea unei doze iniţiale mai mici. Atunci când este indicată, creşterea dozelor la aceşti pacienţi trebuie făcută cu prudenţă.

(Vezi şi pct. 4.5 şi pct. 5.2).

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă, la arahide sau soia sau la oricare dintre excipienţi. Pacienţii cu risc cunoscut de glaucom cu unghi închis.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

În timpul tratamentului antipsihotic, ameliorarea stării clinice a pacientului poate să necesite câteva zile până la câteva săptămâni. Pe durata acestei perioade, pacienţii trebuie monitorizaţi atent.

Psihoza asociată demenţei şi/sau alte tulburări de comportament

Olanzapina nu este autorizată pentru a fi utilizată în tratamentul psihozelor asociate demenţei şi/sau tulburărilor de comportament asociate demenţei şi nu se recomandată la acest grup particular de pacienţi din cauza creşterii mortalităţii şi a riscului de accident cerebrovascular. În studii clinice controlate cu placebo (cu o durată de 6-12 săptămâni) la pacienţi vârstnici (vârsta medie 78 ani) cu psihoze şi/sau tulburări de comportament asociate demenţei, s-a înregistrat o creştere de 2 ori a incidenţei deceselor la pacienţii trataţi cu olanzapină comparativ cu cei la care s-a administrat placebo (3,5%, respectiv 1,5%). Incidenţa crescută a deceselor nu a fost asociată cu doza de olanzapină administrată (doza medie zilnică 4,4 mg) sau cu durata tratamentului. Factorii de risc care pot predispune această grupă de pacienţi la creşterea mortalităţii includ vârsta >65 ani, disfagia, sedarea, malnutriţia şi deshidratarea, afecţiunile pulmonare (de exemplu pneumonia de aspiraţie sau cu altă etiologie) sau utilizarea concomitentă a benzodiazepinelor. Cu toate acestea, independent de factorii de risc enumeraţi, incidenţa deceselor a fost mai mare în rândul pacienţilor trataţi cu olanzapină comparativ cu cei la care s-a administrat placebo.

În aceleaşi studii s-au raportat evenimente adverse cerebrovasculare (EACV, de exemplu accident vascular cerebral, accident ischemic tranzitor) inclusiv decese. S-a înregistrat o creştere de 3 ori a EACV la pacienţii trataţi cu olanzapină comparativ cu cei la care s-a administrat placebo (1,3%, respectiv 0,4%). Toţi pacienţii trataţi cu olanzapină sau la care s-a administrat placebo şi care au prezentat evenimente adverse cerebrovasculare aveau factori de risc pre-existenţi. Vârsta > 75 ani şi demenţa de tip vascular/mixtă au fost identificaţi ca factori de risc asociaţi tratamentului cu olanzapină pentru apariţia EACV. În aceste studii clinice nu s-a stabilit eficacitatea olanzapinei.

Boala Parkinson

Nu se recomandă utilizarea olanzapinei în tratamentul psihozei asociate cu agoniştii dopaminergici la pacienţii cu boala Parkinson. În studiile clinice, s-a raportat foarte frecvent şi mai frecvent decât cu placebo agravarea simptomatologiei parkinsoniene şi a halucinaţiilor (vezi şi 4.8 Reacţii adverse), iarolanzapina nu a fost mai eficace decât placebo în tratamentul simptomelor psihotice. În aceste studii clinice, iniţial a fost necesar ca pacienţii să fie stabili la cea mai mică doză eficace de medicaţie antiparkinsoniană (agonist dopaminergic) şi să rămână cu aceleaşi medicaţii şi doze de antiparkinsoniene pe întreaga durată a studiului. S-a iniţiat administrarea de olanzapină cu o doză de 2,5 mg/zi care a fost crescută treptat până la maxim 15 mg/zi, în funcţie de aprecierea investigatorului.

Sindrom Neuroleptic Malign (SNM)

SNM este o afecţiune care pune viaţa în pericol, asociată cu medicaţia antipsihotică. Cazuri rare raportate ca SNM au fost, de asemenea, asociate cu tratamentul cu olanzapină. Manifestările clinice ale SNM sunt hiperpirexie, rigiditate musculară, alterarea stării mintale şi semne de instabilitate vegetativă (puls neregulat sau oscilaţii tensionale, tahicardie, diaforezăşi aritmii cardiace). Alte semne pot include creşterea creatinfosfokinazei, mioglobinurie (rabdomioliză) şi insuficienţă renală acută. Dacă bolnavul dezvoltă semne şi simptome care indică SNM sau prezintă febră mare inexplicabilă fără alte manifestări clinice ale SNM, toate medicamentele antipsihotice, inclusiv olanzapina, trebuie întrerupte.

Hiperglicemie şi diabet zaharat

Rar s-au raportat hiperglicemie şi/sau apariţia sau agravarea diabetului zaharat preexistent, asociate ocazional cu cetoacidoză sau comă, inclusiv unele cazuri letale (vezi pct. 4.8). În unele cazuri, s-a raportat creşterea iniţială a greutăţii corporale care poate fi un factor predispozant. Se recomandă o monitorizare clinică adecvată, în concordanţă cu ghidurile privind utilizarea medicamentelor antipsihotice. Pacienţii trataţi cu oricare antipsihotice, inclusiv olanzapină, trebuie monitorizaţi pentru apariţia semnelor şi simptomelor de hiperglicemie (ca de exemplu polidipsie, poliurie, polifagie şi stare de slăbiciune), iar la pacienţii diabetici şi la pacienţii cu factori de risc pentru apariţia diabetului zaharat se recomandă monitorizarea clinică adecvată pentru detectarea deteriorării controlului glicemic. Greutatea corporală trebuie monitorizată regulat.

Alterări ale profilului lipidic

În studiile clinice controlate placebo s-au observat alterări nedorite ale profilului lipidic în rândul pacienţilor trataţi cu olanzapină (vezi pct. 4.8). Alterările profilului lipidic trebuie abordate după cum este indicat din punct de vedere clinic, în special la pacienţii cu dislipidemii precum şi la pacienţii cu factori de risc pentru apariţia tulburărilor lipidice. Pacienţii trataţi cu oricare antipsihotice, inclusiv olanzapină, trebuie monitorizaţi periodic pentru evaluarea concentraţiei plasmatice a lipidelor în concordanţă cu ghidurile privind utilizarea medicamentelor antipsihotice.

Activitate anticolinergică Cu toate că olanzapina a demonstrat activitate anticolinergică in vitro, experienţa din studiile clinice a evidenţiat o frecvenţă mică a evenimentelor legate de această acţiune. Cu toate acestea, deoarece experienţa clinică cu olanzapină la pacienţii cu boli asociate este limitată, se recomandă prudenţă în prescrierea medicamentului la pacienţii cu hipertrofie de prostată, ileus paralitic şi afecţiuni înrudite.

Funcţia hepatică

S-au constatat frecvent creşteri tranzitorii, asimptomatice ale valorilor serice ale aminotransferazelor hepatice ALAT şi ASAT, în special în perioada de început a tratamentului. Este necesară prudenţă şi trebuie instituită monitorizarea la pacienţii cu valori ale ALAT şi/sau ASAT crescute, la pacienţii cu semne şi simptome de insuficienţă hepatică, la pacienţii cu afecţiuni pre-existente care se asociază cu o rezervă funcţională hepatică limitatăşi la pacienţii trataţi cu medicamente cu potenţial hepatotoxic. În cazurile în care s-a diagnosticat o hepatită (incluzând forme prin afectare hepatocelulară, prin colestază sau prin mecanism mixt), tratamentul cu olanzapină trebuie întrerupt.

Neutropenie

Este necesară prudenţă la pacienţii cu valori scăzute ale numărului de leucocite şi/sau de neutrofile, indiferent de cauză, la pacienţii trataţi cu medicamente cunoscute că determină neutropenie, la pacienţii cu antecedente de toxicitate/deprimare medulară determinate de medicamente, la pacienţii cu deprimare medulară provocată de boli concomitente, radioterapie sau chimioterapie şi la pacienţii cu hipereozinofilie sau cu boli mieloproliferative. În cazul în care olanzapina s-a administrat concomitent cu valproat s-a raportat frecvent neutropenie (vezi pct. 4.8).

Întreruperea tratamentului

În cazul în care administrarea olanzapinei se întrerupe brusc, s-au raportat foarte rar (<0,01%) simptome acute cum ar fi transpiraţii, insomnie, tremor, anxietate, greaţă sau vărsături. Atunci când se întrerupe olanzapina, se va lua în considerare reducerea treptată a dozei.

Intervalul QT

În studiile clinice, la pacienţii trataţi cu olanzapină comparativ cu cei la care s-a administrat placebo prelungirea semnificativă clinic a intervalului QTc (corecţia tip Fridericia a intervalului QT [QTcF] ≥500 milisecunde [msec] în orice moment post-evaluare iniţială la pacienţii cu valori iniţiale ale QTcF<500 msec) a fost mai puţin frecventă (0,1% până la 1%), fără diferenţe semnificative asupra evenimentelor cardiace asociate. Cu toate acestea, ca şi în cazul altor antipsihotice, este necesară prudenţă când olanzapina se prescrie în asociere cu medicamente cunoscute ca prelungind intervalul QTc, în special la pacienţii vârstnici, la pacienţii cu sindrom QT prelungit congenital, cu insuficienţă cardiacă congestivă, hipertrofie cardiacă, hipokaliemie sau hipomagneziemie.

Tromboembolism

Asocierea temporală dintre tratamentul cu olanzapinăşi tromboembolismul venos s-a raportat foarte rar (<0,01%). Nu s-a stabilit o relaţie cauzală între apariţia tromboembolismului venos şi tratamentul cu olanzapină. Cu toate acestea, deoarece pacienţii cu schizofrenie prezintă adesea factori de risc pentru tromboembolism venos, toţi factorii de risc de TEV, ca de exemplu imobilizarea pacienţilor, trebuie identificaţi şi trebuie luate măsurile preventive necesare.

Activitatea generală asupra SNC

Din cauza efectelor primare ale olanzapinei asupra sistemului nervos central (SNC), este necesară prudenţă atunci când aceasta se administrează în asociere cu alte medicamente cu acţiune centralăşi cu alcoolul etilic. Deoarece prezintă antagonism dopaminergic in vitro, olanzapina poate să acţioneze antagonist faţă de efectele agoniştilor dopaminergici direcţi şi indirecţi.

Convulsii

Olanzapina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii cu antecedente convulsive sau la cei expuşi unor factori care pot să scadă pragul convulsivant. La pacienţii trataţi cu olanzapină s-a raportat rareori apariţia convulsiilor. În majoritatea acestor cazuri s-au raportat antecedente convulsive sau factori de risc pentru convulsii.

Diskinezie tardivă

În studiile comparative cu durată de un an sau mai puţin, olanzapina s-a asociat cu o frecvenţă mai mică, semnificativă statistic, a diskineziei iatrogene. Cu toate acestea, riscul de diskinezie tardivă creşte odată cu expunerea pe termen lung şi, în consecinţă, dacă la un pacient tratat cu olanzapină apar semne sau simptome de diskinezie tardivă, trebuie luată în considerare reducerea dozei sau întreruperea medicamentului. Simptomele se pot accentua în timp sau apar chiar după întreruperea tratamentului.

Hipotensiune arterială posturală

În studiile clinice cu olanzapină la pacienţii vârstnici s-a observat rareori hipotensiune arterială posturală. Ca în cazul altor antipsihotice, se recomandă determinarea periodică a tensiunii arteriale la pacienţii în vârsta peste 65 ani.

Moarte subită de origineetiologie cardiacă

În rapoarte de după punerea pe piaţă cu olanzapină, evenimentul moarte subită de origineetiologie cardiacă a fost raportat la pacienţii cu olanzapină. Într-un studiu observaţional de tip cohortă, retrospectiv, riscul estimat de moarte subită de origineetiologie cardiacă în rândulla pacienţilori trataţi cu olanzapină a fost aproximativ dublu faţă de cel al pacienţilor care nu utilizau antipsihotice. În acest studiu, riscul asociat olanzapinei a fost comparabil cu riscul asociat altor antipsihotice atipice care au fost incluse într-o analiză unificatăglobală.

Copii şi adolescenţi

Olanzapina nu este indicată pentru a fi utilizată în tratamentul copiilor şi adolescenţilor. Studii efectuate la pacienţi în vârstă de 13-17 ani au evidenţiat diverse reacţii adverse, incluzând creştere în greutate, modificări ale parametrilor metabolici şi creşteri ale valori valorilor prolactinei. Nu au fost studiate efectele pe termen lung asociate cu aceste evenimente şi ca urmare acestea rămân necunoscute (vezi pct. 4.8 şi 5.1).

Lactoză

Comprimatele de OLANZAPINĂ MYLAN conţin lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficienţă de lactază Lapp sau malabsorbţie de glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. Filmul comprimatelor conţine lecitină de soia. Pacienţii care sunt alergici la arahide sau soia nu trebuie să ia aceste comprimate.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Copii şi adolescenţi

Studiile privind interacţiunile s-au efectuat doar la adulţi.

Interacţiuni potenţiale care afectează olanzapina

Deoarece olanzapina este metabolizată de către CYP1A2, substanţele care pot induce sau inhiba specific această izoenzimă pot afecta farmacocinetica olanzapinei.

Inducţia CYP1A2

Metabolizarea olanzapinei poate fi indusă de fumat şi de carbamazepină, ceea ce poate reduce concentraţiile olanzapinei. S-a observat numai creşterea uşoară până la moderată a clearance-ului olanzapinei. Consecinţele clinice sunt, probabil, limitate, dar se recomandă monitorizarea clinicăşi, dacă este necesar, se poate lua în considerare creşterea dozei de olanzapină (vezi pct. 4.2).

Inhibiţia CYP1A2

S-a evidenţiat că fluvoxamina, un inhibitor specific al CYP1A2, inhibă semnificativ metabolizarea olanzapinei. Creşterea medie a Cmax a olanzapinei după fluvoxamină a fost de 54% la femeile nefumătoare şi de 77% la bărbaţii fumători. Creşterea medie a ASC a olanzapinei, a fost de 52%, respectiv 108%. La pacienţii care folosesc fluvoxamină sau orice alţi inhibitori ai CYP1A2, cum ar fi ciprofloxacina, trebuie luată în considerare o doză iniţială mai mică de olanzapină. Trebuie avută în vedere scăderea dozei de olanzapină dacă se instituie un tratament cu un inhibitor de CYP1A2.

Reducerea biodisponibilităţii

Cărbunele activat reduce biodisponibilitatea după administrarea orală a olanzapinei cu 50 până la 60% şi trebuie administrat cu cel puţin 2 ore înainte sau după olanzapină.

S-a constatat că fluoxetina (un inhibitor al CYP2D6), dozele unice de antiacide (aluminiu, magneziu) sau cimetidina nu afectează semnificativ farmacocinetica olanzapinei.

Potenţialul ca olanzapina să afecteze alte medicamente

Olanzapina poate antagoniza efectele agoniştilor direcţi sau indirecţi ai dopaminei.

Olanzapina nu inhibă in vitro principalele izoenzime CYP450 (de exemplu, 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Astfel, nu se aşteaptă o interacţiune specială, fapt verificat prin studiile in vivo, în care nu s-a constatat inhibarea metabolizării următoarelor substanţe active: antidepresive triciclice (reprezentând în special calea CYP2D6), warfarină (CYP2C9), teofilină (CYP1A2) sau diazepam (CYP3A4 şi 2C19).

Olanzapina nu a prezentat interacţiuni atunci când a fost asociată cu litiu sau biperiden.

Monitorizarea terapeutică a concentraţiilor plasmatice ale valproatului nu a indicat necesitatea unei ajustări a dozei de valproat după introducerea concomitentă a olanzapinei.

Activitatea generală a SNC

Este necesară prudenţă la pacienţii care consumă băuturi alcoolice sau sunt în tratament cu medicamente care pot determina deprimarea sistemului nervos central.

Utilizarea concomitentă a olanzapinei cu medicamente anti-parkinsoniene la pacienţi boală Parkinson şi demenţă nu este recomandată (vezi pct. 4.4).

Intervalul QTc

Este necesară prudenţă dacă olanzapina se administrează concomitent cu medicamente cunoscute că determină prelungirea intervalului QTc (vezi pct. 4.4).

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Nu există studii adecvate şi bine controlate la femeile gravide. Pacientelor trebuie să li se recomande să-şi anunţe medicul dacă devin gravide sau intenţionează să devină gravide în timpul tratamentului cu olanzapină. Cu toate acestea, deoarece experienţa la om este limitată, olanzapina nu trebuie folosită în timpul sarcinii decât dacă beneficiul potenţial justifică riscul potenţial pentru făt.

S-au primit foarte rar raportări spontane cu privire la tremor, hipertonie, letargie şi somnolenţă, la sugari născuţi din mame care au utilizat olanzapină în cursul celui de-al 3-lea trimestru de sarcină.

Alăptarea

Într-un studiu la femei sănătoase care alăptau, olanzapina s-a excretat în lapte. Expunerea medie a sugarului (mg/kg) la concentraţia de echilibru a fost estimată la 1,8% din doza de olanzapină de la mamă (mg/kg). Pacientelor trebuie să li se recomande să nu alăpteze în timpul tratamentului cu olanzapină.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Deoarece olanzapina poate produce somnolenţă şi ameţel, pacienţii trebuie avertizaţi în legătura cu operarea utilajelor, inclusiv a vehiculelor.

4.8 Reacţii adverse

Adulţi

Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent (observate la ≥ 1% dintre pacienţi) în studii clinice asociate cu utilizarea olanzapinei au fost somnolenţa, creşterea în greutate, eozinofilia, creşterea valorilor prolactinei, colesterolului, glucozei şi trigliceridelor (vezi pct. 4.4), glucozuria, creşterea apetitului alimentar, ameţelile, acatizia, parkinsonismul (vezi pct. 4.4), diskinezia, hipotensiunea arterială ortostatică, efectele anticolinergice, creşterile tranzitorii asimptomatice ale valorilor serice ale aminotransferazelor hepatice (vezi pct. 4.4), erupţia cutanată tranzitorie, astenia, fatigabilitatea şi edemele.

Următorul tabel prezintă reacţiile adverse şi investigaţiile de laborator observate în timpul studiilor clinice precum şi în urma raportărilor spontane. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Frecvenţa evenimentelor listate este definită după cum urmează: foarte frecvente (≥10%), frecvente (≥1% şi <10%), mai puţin frecvente (≥0,1% şi <1%), rare (≥0,01 şi <0,1%), foarte rare (<0,01%), frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele existente).

 

Foarte frecvente

Frecvente

Mai puţin frecvente

Necunoscută

Tulburări hematologice şi limfatice

 

 

 

Eozinofilie

Leucopenie Neutropenie

Trombocitopenie

Tulburări ale sistemului imunitar

 

 

 

 

 

Reacţie alergică

Tulburări metabolice şi de nutriţie

 

 

Creştere în greutate1

Valori crescute ale colesterolului2,3 Valori crescute ale glucozei4 Valori crescute ale trigliceridelor2,5 Glucozurie Apetit alimentar crescut

 

Apariţia sau exacerbarea diabetului zaharat asociat ocazional cu cetoacidoză sau comă, inclusiv unele cazuri letale (vezi pct. 4.4) Hipotermie

Tulburări ale sistemului nervos

 

 

Somnolenţă

Ameţeli Acatizie6 Parkinsonism6 Diskinezie6

 

Convulsii în majoritatea cazurilor în care s-a raportat un risc de convulsii sau de factori de risc pentru apariţia convulsiilor Sindrom neuroleptic malign (vezi pct. 4.4) Distonie (incluzând mişcări oculogire) Diskinezie tardivă Simptomatologie dată de întreruperea tratamentului7

Tulburări cardiace

 

 

 

 

Bradicardie Prelungirea intervalului QTc (vezi pct. 4.4)

Tahicardie/fibrilaţie ventriculară, moarte subită (vezi pct. 4.4)

Tulburări vasculare

 

 

 

Hipotensiune arterială ortostatică

 

Tromboembolism (incluzând embolism pulmonar şi tromboză venoasă profundă)

Tulburări gastrointestinale

 

 

 

Efecte anticolinergice uşoare, tranzitorii

 

Pancreatită

 

 

incluzând constipaţie şi xerostomie

 

 

Tulburări hepatobiliare

 

 

Creşteri tranzitorii, asimptomatice ale valorilor serice ale aminotransferazelor hepatice (ALAT, ASAT), în special la iniţierea tratamentului (vezi pct. 4.4)

 

Hepatită (incluzând forme prin afectare hepatocelulară, prin colestază sau prin mecanism mixt)

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

 

 

Erupţie cutanată tranzitorie

Reacţii de fotosensibilitate Alopecie

 

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

 

 

 

 

Rabdomioliză

Tulburări renale şi ale căilor urinare

 

 

 

Incontinenţă urinară

Iniţierea ezitantă a micţiunii

Tulburări ale aparatului genital şi sânului

 

 

 

 

Priapism

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

 

 

Astenie Fatigabilitate Edeme

 

 

Investigaţii diagnostice

 

Concentraţii plasmatice crescute ale prolactinei8

 

Creşterea valorilor creatin fosfokinazei Creşterea valorilor bilirubinei totale

Creşterea valorilor fosfatazei alcaline

 

1Creşterea semnificativă în greutate a fost observată indiferent de valorile iniţiale ale indicilor de masă corporală (IMC). În urma tratamentului pe termen scurt (durata mediană 47 zile), creşterea în greutate ≥ 7% faţă de masa corporală iniţială a fost foarte frecventă (22,2%), creşterea în greutate ≥ 15% a fost frecventă (4,2%) iar creşterea în greutate ≥ 25% a fost mai puţin frecventă (0,8%). La pacienţii cu expunere îndelungată (cel puţin 48 săptămâni), creşterile în greutate ≥ 7%, ≥ 15% şi ≥ 25% faţă de masa corporală iniţială au fost foarte frecvente (64,4%, 31,7% şi respectiv 12,3%).

2Creşterile medii ale concentraţiilor plasmatice ale lipidelor în condiţii de repaus alimentar (colesterol total, colesterol LDL şi trigliceride) au fost mai mari la pacienţii ce nu au prezentat modificări iniţiale ale lipidelor.

3Observată pentru valori iniţiale normale în condiţii de repaus alimentar (< 5,17 mmol/l) care au atins valori crescute (≥ 6,2 mmol/l). Modificările valorilor iniţiale ale colesterolului de la valori limită (≥ 5,17 mmol/l - < 6,2 mmol/l) în condiţii de repaus alimentar la valori crescute (≥ 6,2 mmol/l) au fost frecvente.

4Observată pentru valori iniţiale normale ale glicemiei în condiţii de repaus alimentar ( < 5,56 mmol/l) care au atins valori crescute ( ≥ 7 mmol/l). Modificările glicemiei iniţiale de la valori la limită (≥ 5,56 > 7 mmol/l) în condiţii de repaus alimentar la valori crescute (≥ 7 mmol/l) au fost foarte frecvente.

5Observată pentru valori iniţiale normale în condiţii de repaus alimentar (< 1,69 mmol/l) care au atins valori crescute (≥ 2,26 mmol/l). Modificările valorilor iniţiale ale trigliceridelor de la valori limită (≥ 1,69 mmol/l - < 2,26 mmol/l) în condiţii de repaus alimentar la valori crescute (≥ 2,26 mmol/l) au fost foarte frecvente.

6În studii clinice, incidenţa parkinsonismului şi distoniei la pacienţii trataţi cu olanzapină a fost mai mare numeric, dar nu a fost semnificativ statistic diferită faţă de placebo. Pacienţii trataţi cu olanzapină au prezentat o incidenţă mai mică a parkinsonismului, acatiziei şi distoniei comparativ cu pacienţii trataţi cu doze progresive de haloperidol. În absenţa unor informaţii detaliate privind antecedente individuale preexistente de tulburări motorii extrapiramidale acute şi tardive, în prezent nu se poate concluziona că olanzapina produce mai puţin diskinezie tardivăşi/sau alte sindroame extrapiramidale tardive.

7Simptome acute precum transpiraţii, insomnie,tremor,anxietate, greaţă şi vărsături au fost raportate atunci când olanzapina a fost întreruptă brusc.

8În studii clinice asociate (de exemplu ginecomastia, galactoreea şi mărirea sânilor) au fost rare. La majoritatea pacienţilor valorile au revenit în limitele normale fără întreruperea tratamentului.cu durata de până la 12 săptămâni, concentraţiile plasmatice ale prolactinei au depăşit limita superioară a valorilor normale la aproximativ 30% dintre pacienţii trataţi cu olanzapinăşi care aveau valori iniţiale normale ale prolactinei. La majoritatea acestor pacienţi, creşterile au fost în general uşoare şi au rămas sub dublul valorii maxime a intervalului de valori normale. În general, la pacienţii trataţi cu olanzapină, potenţialele manifestările clinice asociate la nivelul sânului şi al menstruaţiei (de exemplu, amenoree, mărirea volumului sânilor, galactoreea în rândul femeilor, şi ginecomastia/mărirea volumului sânilor la bărbaţi) au fost mai puţin frecvente. Reacţiile adverse potenţiale asociate funcţiei sexuale (de exemplu, disfuncţia erectilă la bărbaţi şi scăderea libidoului la ambele sexe) au fost observate frecvent.

Expunere îndelungată (cel puţin 48 săptămâni)

Proporţia pacienţilor care au înregistrat modificări nedorite, semnificative clinic ale creşterii în greutate, glicemiei, raportului colesterol total/LDL/HDL sau trigliceridelor, a crescut de-a lungul timpului. La pacienţii adulţi care au încheiat o perioada de tratament de 9-12 luni, rata de creştere a valorilor medii ale glicemiei s-a încetinit după aproximativ 6 luni.

Informaţii suplimentare referitoare la grupe speciale de pacienţi

În studiile clinice la pacienţi vârstnici cu demenţă, tratamentul cu olanzapină comparativ cu placebo s-a asociat cu o incidenţă crescută a deceselor şi a evenimentelor adverse cerebrovasculare (vezi şi pct. 4.4). Reacţiile adverse foarte frecvente asociate cu utilizarea olanzapinei la acest grup de pacienţi au fost tulburările de mers şi căderile. Frecvent s-au observat pneumonie, creşterea temperaturii corpului, letargie, eritem, halucinaţii vizuale şi inconţinenţă urinară.

În studiile clinice la pacienţii cu psihoză indusă medicamentos (agonist dopaminergic) asociată cu boala Parkinson, s-au raportat foarte frecvent şi mai frecvent decât după administrarea de placebo agravarea simptomatologiei parkinsoniene şi a halucinaţiilor.

Într-un studiu clinic la pacienţi cu manie bipolară, terapia asociată cu valproat şi olanzapină a dus la o incidenţă de 4,1% a neutropeniei; un factor potenţial care a contribuit la aceasta este concentraţia plasmatică crescută a valproatului. Olanzapina administrată cu litiu sau valproat a dus la creşterea frecvenţei (>10%) tremorului, xerostomiei, creşterii apetitului alimentar şi creşterii în greutate. De asemenea, s-au raportat frecvent (1% până la 10%) tulburări de vorbire. În timpul tratamentului cu olanzapină în asociere cu litiu sau divalproex, în faza tratamentului acut (până la 6 săptămâni) la 17,4% dintre pacienţi s-a produs o creştere de ≥7% a greutăţii corporale faţă de valoarea iniţială. Tratamentul îndelungat cu olanzapină (până la 12 luni) pentru prevenirea recurenţelor la pacienţii cu tulburare bipolară s-a asociat la 39,9% dintre pacienţi cu o creştere de ≥7% a greutăţii corporale faţă de momentul iniţierii tratamentului.

Copii şi adolescenţi

Olanzapina nu este indicată pentru tratamentul copiilor şi adolescenţilor cu vârsta sub 18 ani. Chiar dacă nu s-au efectuat studii clinice menite să compare adolescenţii cu adulţii, informaţiile din studiile clinice la adolescenţi au fost comparate cu cele la populaţia adultă.

Următorul tabel sumarizează reacţiile adverse raportate cu o frecvenţă mai mare la pacienţii adolescenţi (vârsta 13-17 ani) faţă de cei adulţi sau reacţii adverse identificate doar în cadrul studiilor la pacienţi adolescenţi. Creşterea în greutate semnificativă din punct de vedere clinic pare să apară mai frecvent în rândul adolescenţilor faţă de adulţii ce au avut expuneri comparabile. Amploarea creşterii în greutate şi proporţia pacienţilor adolescenţi care au avut creşteri în greutate semnificative clinic au fost mai mari în cazul expunerii îndelungate (cel puţin 24 săptămâni) decât în cazul expunerilor de scurtă durată.

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Frecvenţa evenimentelor listate este definită după cum urmează: foarte frecvente (≥10%), frecvente (≥1% şi <10%).

 

Tulburări metabolice şi de nutriţie Foarte frecvente: Creştere în greutate9 , creştere a concentraţiei trigliceridelor10, apetit alimentar crescut. Frecvente: Valori crescute ale colesterolului11 .

Tulburări ale sistemului nervos Foarte frecvente: Sedare (incluzând hipersomnie, letargie, sedare, somnolenţă).

Tulburări gastro-intestinale Frecvente: Xerostomie.

Tulburări hepatobiliare Foarte frecvente: Creşteri ale valorilor serice ale aminotransferazelor hepatice (ALAT/ASAT, vezi pct. 4.4).

Investigaţii diagnostice Foarte frecvente: Scăderea bilirubinei totale, creştere a GGT, valori plasmatice crescute ale prolactinei12 .

 

9 În urma tratamentului pe termen scurt (durata mediană 22 zile), creşterea în greutate ≥ 7% faţă de masa corporală iniţială a fost foarte frecventă (40,6%), creşterea ≥ 15% faţă de masa corporală iniţială a fost frecventă (7,1%), iar creşterea ≥ 25% a fost frecventă (2,5%). În cazul expunerii îndelungate (cel puţin 24 săptămâni), 89,4% dintre pacienţi au câştigat în greutate ≥ 7%, 55,3% au câştigat ≥ 15% şi 29,1% au câştigat în greutate ≥ 25% faţă de masa corporală iniţială.

10Observată pentru valori iniţiale normale în condiţii de repaus alimentar (< 1,016 mmol/l) care au atins valori crescute (≥ 1,467 mmol/l) şi modificările valorilor iniţiale ale trigliceridelor de la valori limită (≥ 1,016 mmol/l - < 1,467 mmol/l) în condiţii de repaus alimentar la valori crescute (≥ 1,467 mmol/l) au fost foarte frecvente.

11Observată frecvent pentru valori iniţiale normale în condiţii de repaus alimentar (< 4,39 mmol/l) care au atins valori crescute (≥ 5,17 mmol/l). Modificările valorilor iniţiale ale colesterolului de la valori limită (≥ 4,39 mmol/l - < 5,17 mmol/l) în condiţii de repaus alimentar la valori crescute (≥ 5,17 mmol/l) au fost foarte frecvente.

12Concentraţii plasmatice crescute ale prolactinei au fost raportate la 47,4% dintre pacienţii adolescenţi.

4.9 Supradozaj

Semne şi simptome

Simptomele de supradozaj foarte frecvente (incidenţa >10%) includ tahicardie, agitaţie/agresivitate, dizartrie, diferite simptome extrapiramidale şi pierderea conştienţei, de la sedare până la comă.

Alte manifestări semnificative de supradozaj sunt delir, convulsii, comă, sindrom neuroleptic malign posibil, deprimare respiratorie, aspiraţie traheobronşică, hipertensiune sau hipotensiune arterială, aritmii cardiace (< 2% din cazurile de supradozaj) şi stop cardiorespirator. S-au raportat cazuri letale în urma unui supradozaj acut de numai 450 mg, dar s-a raportat şi supravieţuirea după un supradozaj acut de aproximativ 2 g de olanzapină administrată oral.

Tratamentul supradozajului

Nu există un antidot specific pentru olanzapină. Nu se recomandă provocarea de vărsături. Pot fi indicate măsurile standard pentru tratamentul supradozajului (de exemplu, spălături gastrice, administrarea de cărbune activat). S-a demonstrat că administrarea concomitentă a cărbunelui activat reduce biodisponibilitatea orală a olanzapinei cu 50-60%.

Trebuie instituit tratament simptomatic şi monitorizarea funcţiilor vitale în funcţie de starea clinică, incluzând tratamentul hipotensiunii arteriale şi a colapsului circulator şi susţinerea funcţiei respiratorii. A nu se utiliza adrenalină, dopamină sau alte simpatomimetice beta-agoniste, deoarece stimularea beta poate agrava hipotensiunea arterială. Este necesară monitorizare cardiovasculară, pentru evidenţierea unor posibile aritmii. Supravegherea şi monitorizarea medicală strictă trebuie continuate până când pacientul este recuperat din punct de vedere clinic.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică:diazepine, oxazepine şi tiazepine, cod ATC: N05A H03.

Olanzapina este un antipsihotic, antimaniacal şi stabilizator de dispoziţie cu profil farmacologic larg, care include mai multe sisteme de receptori.

În studiile preclinice, olanzapina a demonstrat afinitate faţă de unii receptori (Ki < 100 nM) pentru serotonină 5 HT2A/2C; 5 HT3, 5 HT6; pentru dopamină D1, D2, D3, D4, D5; pentru receptorii colinergici muscarinici M1-M5; pentru receptorii α1 adrenergici; pentru receptorii histaminergici H1. Studiile comportamentale cu olanzapină la animale au evidenţiat că aceasta prezintă antagonism 5 HT serotoninergic, dopaminergic şi colinergic, în concordanţă cu profilul legării de receptori. Pe modele in vitro olanzapina a demonstrat o afinitate mai mare pentru receptorii serotoninergici 5 HT2 decât pentru cei dopaminergici D2 şi, pe modele in vivo, o activitate mai mare pentru receptorii 5 HT2 decât pentru cei D2. Studiile electrofiziologice au demonstrat că olanzapina reduce selectiv descărcările neuronilor dopaminergici mezolimbici (A10), având, în acelaşi timp, acţiune slabă asupra căilor striatale (A9) implicate în funcţia motorie. Olanzapina a redus răspunsul de evitare condiţionată, test elocvent pentru activitatea antipsihotică, la doze mai mici decât cele care produc catalepsie, efect care indică reacţii adverse motorii. Spre deosebire de anumite alte antipsihotice, olanzapina determină un răspuns crescut într-un test „anxiolitic”.

Studii de tomografie cu emisie de pozitroni (TEP) la voluntari sănătoşi au evidenţiat, pentru o doză orală unică (10 mg) de olanzapină, un grad de ocupare a receptorilor 5 HT2A mai mare decât a celor dopaminici D2. În plus, un studiu de imagistică SPECT la pacienţi cu schizofrenie a evidenţiat că pacienţii care prezintă răspuns la olanzapină au un grad de ocupare a receptorilor D2 striatali mai mic decât cei care prezintă răspuns la anumite alte antipsihotice şi la risperidonă, dar comparabil cu cei care au răspuns la clozapină.

În amândouă din cele două studii controlate cu placebo, precum şi în două din cele trei studii controlate cu un comparator, efectuate la peste 2900 pacienţi cu schizofrenie, care au prezentat atât simptome pozitive cât şi negative, olanzapina s-a asociat cu ameliorări superioare semnificative statistic, atât pentru simptomele negative, cât şi pentru cele pozitive.

Într-un studiu comparativ, multinaţional, dublu-orb, care a inclus 1481 pacienţi cu schizofrenie, tulburare shizoafectivăşi tulburări asociate având diferite grade de simptome depresive asociate (valoare bazală a scorului de 16,6 pe Montgomery-Asberg Depression Rating Scale), o analiză secundară prospectivă a modificării scorului dispoziţiei de la momentul iniţierii tratamentului până la încetarea acestuia a demonstrat că îmbunătăţirea acestui scor (p=0,001) este semnificativă statistic în grupul tratat cu olanzapină (-6,0) comparativ cu grupul tratat cu haloperidol (-3,1).

La pacienţii cu episod maniacal sau mixt în cadrul tulburării bipolare, olanzapina a demonstrat eficacitate superioară comparativ cu placebo şi comparativ cu valproat semisodic (divalproex) privind reducerea simptomelor maniacale după 3 săptămâni. Olanzapina a demonstrat şi eficacitate comparabilă cu haloperidolul în ceea ce priveşte proporţia pacienţilor cu remisiune simptomatică a maniei şi depresiei la 6 şi 12 săptămâni. Într-un studiu de asociere terapeutică la pacienţi trataţi cu litiu sau valproat timp de minim 2 săptămâni, asocierea olanzapinei 10 mg (tratament asociat cu litiu sau valproat) a determinat, după 6 săptămâni, o reducere mai mare a simptomelor maniacale decât în cazul monoterapiei cu litiu sau cu valproat.

Într-un studiu de prevenire a recurenţelor episoadelor maniacale cu durata de 12 luni la pacienţi aflaţi în remisiune după tratament cu olanzapinăşi care au fost apoi randomizaţi cu olanzapină sau placebo, olanzapina a demonstrat superioritate semnificativă statistic comparativ cu placebo din punct de vedere al parametrului principal, recurenţa tulburării bipolare. Olanzapina a demonstrat de asemenea avantaj semnificativ statistic comparativ cu placebo în ceea ce priveşte prevenirea recurenţelor episoadelor maniacale sau depresive.

Într-un al doilea studiu cu durata de 12 luni de prevenire a recurenţelor episoadelor maniacale la pacienţi aflaţi în remisie după tratament cu olanzapină în asociere cu litiu şi care au fost apoi randomizaţi cu olanzapină sau litiu în monoterapie, olanzapina a prezentat statistic non-inferioritate faţă de litiu din punct de vedere al parametrului principal, recurenţa tulburării bipolare (olanzapină 30,0%, litiu 38,3%; p=0,055).

Într-un studiu de tratament asociat, cu durata de 18 luni, la pacienţi cu episoade maniacale sau mixte stabilizaţi cu olanzapinăşi un stabilizator de dispoziţie (litiu sau valproat), asocierea de lungă durată dintre olanzapinăşi litiu sau valproat nu a fost semnificativ statistic superioară monoterapiei cu litiu sau valproat în întârzierea recurenţei tulburării bipolare, definită conform criteriilor diagnostice.

Populaţie pediatrică

Experienţa la adolescenţi (vârsta între 13 şi 17 ani) este limitată la date de eficacitate pe termen scurt în tratamentul schizofreniei (6 săptămâni) şi al maniei ascociate tulburării bipolare I (3 săptămâni), ce au inclus mai puţin de 200 adolescenţi. Olanzapina a fost utilizată într-un interval de dozare flexibil începând de la 2,5 şi ajungând până la 20 mg.zi. În timpul tratamentului cu olanzapină, adolescenţii au crescut semnificativ mai mult în greutate faţă de adulţi. Magnitudinea modificărilor nivelurilor colesterolului total à jeun, a colesterolului LDL, trigliceridelor şi prolactinei (vezi pct. 4.4 şi 4.8) a fost ami mare la adolescenţi decât la adulţi. Nu există informaţii referitoare la menţinerea efectului şi datele referitoare la siguranţa în administrare pe termen îndelungat sunt limitate (vezi pct. 4.4 şi 4.8).

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Olanzapina se absoarbe bine după administrare orală, atingând concentraţia plasmatică maximă după 5-8 ore. Absorbţia nu este influenţată de alimente. Biodisponibilitatea orală absolută în comparaţie cu administrarea intravenoasă nu a fost determinată.

Olanzapina se metabolizează în ficat, prin conjugare şi oxidare. Metabolitul circulant principal este 10-N-glucuronidul, care nu traversează bariera hemato-encefalică. Enzimele citocromului P450CYP1A2 şi P450-CYP2D6 contribuie la formarea metaboliţilor N-dimetil şi 2-hidroximetil care, în studii la animale, au prezentat activitate farmacologică in vivo semnificativ mai mică decât olanzapina. Responsabilă de efectele farmacologice este în principal olanzapina netransformată. La voluntari sănătoşi, după administrare orală, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al olanzapinei a variat în funcţie de vârsta şi sex.

La vârstnici (65 ani şi peste) sănătoşi comparativ cu subiecţii mai tineri, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost mai lung (51,8 ore comparativ cu 33,8 ore), iar clearance-ul a fost mai mic (17,5 l/oră comparativ cu 18,2 l/oră). Variabilitatea farmacocinetică observată la vârstnici se încadrează în domeniul de variaţie pentru subiecţii mai tineri. La 44 pacienţi cu schizofrenie cu vârsta > 65 ani, dozele între 5 şi 20 mg/zi nu s-au asociat cu un profil remarcabil al evenimentelor adverse.

La subiecţii de sex feminin comparativ cu cei de sex masculin, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost ceva mai lung (36,7 ore comparativ cu 32,3 ore) şi clearance-ul a fost mai mic (18,9 l/oră comparativ cu 27,3 l/oră). Cu toate acestea, olanzapina (5-20 mg/zi) a demonstrat un profil de siguranţă comparabil la femei (n=467) şi la barbaţi (n=869).

La pacienţii cu insuficienţă renală (clearance-ul creatininei < 10 ml/min) comparativ cu subiecţii sănătoşi, nu au existat diferenţe semnificative privind timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (37,7 ore comparativ cu 32,4 ore) sau clearance-ul medicamentului (21,2 l/oră comparativ cu 25,0 l/oră). Într-un studiu de echilibru al maselor (aport/excreţie) s-a evidenţiat că aproximativ 57% din olanzapina marcată radioactiv s-a regăsit în urină, în principal ca metaboliţi.

La subiecţi fumători cu insuficienţă hepatică uşoară, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (39,3 ore) a fost prelungit şi clearance-ul (18,0 l/oră) a fost redus comparativ cu subiecţii sănătoşi nefumători (48,8 ore, respectiv 14,1 l/oră).

La subiecţii nefumători, comparativ cu cei fumători (bărbaţi şi femei), timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost prelungit (38,6 ore comparativ cu 30,4 ore) şi clearance-ul a fost redus (18,6 l/oră comparativ cu 27,7 l/oră).

Clearance-ul plasmatic al olanzapinei este mai mic la subiecţii vârstnici comparativ cu cei tineri, la femei comparativ cu bărbaţi şi la nefumători comparativ cu fumători. Cu toate acestea, importanţa impactului vârstei, sexului sau fumatului asupra clearance-ului şi timpului de înjumătăţire plasmatică este mic în comparaţie cu variabilitatea interindividuală generală.

Într-un studiu la subiecţi caucazieni, japonezi şi chinezi, nu au existat diferenţe ale parametrilor farmacocinetici între cele trei populaţii.

Legarea olanzapinei de proteinele plasmatice a fost de aproximativ 93% în intervalul concentraţiilor cuprinse între aproximativ 7 ng/ml şi aproximativ 1000 ng/ml. Olanzapina se leagă predominant de albuminăşi de α1-glicoproteina acidă.

Populaţie pediatrică

Adolescenţi (vârsta între 13 şi 17 ani): Farmacocinetica olanzapinei este similară la adolescenţi şi adulţi. În studiile clinice, expunerea medie la olanzapină a fost cu aproximativ 27% mai mare la adolescenţi. Diferenţele demografice dintre adolescenţi şi adulţi includ o greutate corporală medie mai micăşi faptul că mai puţini adolescenţi erau fumători. Este posibil ca asemenea factori să contribuie la

o expunere medie mai mare observată în rândul adolescenţilor.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Toxicitate acută (după doză unică)

Semnele de toxicitate orală la rozătoare au fost cele caracteristice pentru neurolepticele cu potenţă mare: hipoactivitate, comă, tremor, convulsii clonice, salivaţie şi pierdere în greutate. Dozele letale medii au fost de aproximativ 210 mg/kg (şoarece) şi de 175 mg/kg (şobolan). Câinii au tolerat doze orale unice de până la 100 mg/kg fără mortalitate. Semnele clinice au inclus sedare, ataxie, tremor, frecvenţă cardiacă crescută, respiraţie dificilă, miozăşi anorexie. La maimuţe, doze orale unice de până la 100 mg/kg au provocat o stare de prostraţie şi, la doze mai mari, semiconştienţă.

Toxicitate după doze repetate

În studii cu durata de până la 3 luni la şoarece şi de până la 1 an la şobolan şi câine, efectele predominante au fost deprimarea SNC, efecte anticolinergice şi tulburări hematologice periferice. Ca efect al deprimării SNC se dezvoltă toleranţa. La doze mari, parametrii de creştere au fost scăzuţi. La şobolan, efectele reversibile concordante cu creşterea prolactinei au inclus reducerea greutăţii ovarelor şi a uterului şi modificări morfologice ale epiteliului vaginal şi glandei mamare.

Toxicitate hematologică: La fiecare specie s-au observat efecte asupra parametrilor hematologici, incluzând reduceri dependente de doză ale numărului leucocitelor circulante la şoarece şi reduceri nespecifice ale numărului leucocitelor circulante la şobolan; cu toate acestea, nu s-au evidenţiat fenomene de citotoxicitate la nivelul măduvei hematopoietice. La câţiva câini trataţi cu 8 sau 10 mg/kg şi zi (expunere totală la olanzapină [ASC] de 12-15 ori mai mare decât pentru doza de 12 mg/zi la om) s-au dezvoltat neutropenie, trombocitopenie sau anemie reversibile. La câinii cu citopenie nu au existat reacţii adverse asupra celulelor progenitoare şi proliferante din măduva osoasă.

Toxicitate asupra reproducerii

Olanzapina nu are efecte teratogene. La şobolani masculi sedarea a afectat performanţa funcţiei de reproducere. Perioada fertilă a fost afectată la doze de 1,1 mg/kg (de 3 ori mai mari decât doza maximă la om), iar parametrii de reproducere au fost influenţaţi la şobolanii cărora li s-au administrat 3 mg/kg (de 9 ori doza maximă la om). La puii femelelor de şobolan trataţi cu olanzapină s-au observat întârzieri ale dezvoltării fetale şi reduceri tranzitorii ale activităţii puilor.

Mutagenitate

Olanzapina nu a prezentat potenţial mutagen sau clastogen în întreaga gamă de teste standard, care au inclus teste de mutaţii bacteriene şi teste in vitro şi in vivo la mamifere.

Carcinogenitate

Pe baza rezultatelor studiilor la şoarece şi şobolan, s-a concluzionat că olanzapina nu este carcinogenă.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Nucleu

Lactoză monohidrat Amidon de porumb Amidon de porumb pregelatinizat Crospovidonă tip A Stearat de magneziu

Film

Opadry Alb OY-B-28920 care conţine: Polivinil Alcool polivinilic Dioxid de titan E171 Talc E553b Lecitină de soia E322 Gumă xantan E415

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

Blister 10 mg 18 luni

Flacon 10 mg 18 luni

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A nu se păstra la temperaturi mai mari de 25 °C.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Olanzapină Mylan 10 mg comprimate filmate: Blistere Al/Al (folii ambutisate la rece) în cutii a câte 7, 28, 35, 56 & 70 comprimate filmate pe cutie. Flacoane din polipropilenă cu capac securizat din polietilenă, conţinând câte 100 sau 500 comprimate filmate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Generics [UK] Limited, Station Close, Potters Bar, Hertfordshire, EN6 1TL, UK.

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/08/475/018 EU/1/08/475/019 EU/1/08/475/020 EU/1/08/475/021 EU/1/08/475/022 EU/1/08/475/023 EU/1/08/475/024

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

07/10/2008

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website -ul Agenţiei Europene a Medicamentului http://www.ema.europa.eu.

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

OLANZAPINĂ MYLAN 15 mg comprimate filmate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat filmat conţine olanzapină 15 mg.

Excipient:
Pentru 15 mg: Fiecare comprimat filmat conţine lactoză anhidră 183 mg.
Excipient
Filmul fiecărui comprimat de 15 mg conţine lecitină de soia 0.15 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimate filmate (comprimate).

Comprimate filmate albe, eliptice, convexe, de 12.2 mm x 6.7 mm având marcat pe o parte “OZ 15” şi “G” pe cealaltă.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Adulţi:

Olanzapina este indicată pentru tratamentul schizofreniei.

La pacienţii care au răspuns iniţial la olanzapină, tratamentul de întreţinere cu olanzapină este eficace în menţinerea ameliorării clinice. Olanzapina este indicată în tratamentul episoadelor maniacale moderate până la severe. Olanzapina este indicată pentru prevenirea recurenţelor la pacienţii cu tulburare bipolară, al căror episod maniacal a răspuns la tratamentul cu olanzapină (vezi pct. 5.1).

4.2 Doze şi mod de administrare

Adulţi:

Schizofrenie: Doza iniţială recomandată de olanzapină este de 10 mg/zi.

Episoade maniacale: Doza iniţială este de 15 mg ca doză zilnică unică în monoterapie sau 10 mg pe zi în terapia asociată (vezi pct. 5.1).

Prevenirea recurenţelor în tulburarea bipolară: Doza iniţială recomandată este de 10 mg/zi. Pentru pacienţii la care s-a administrat olanzapină pentru tratamentul episoadelor maniacale, tratamentul de prevenire a recăderilor se continuă cu aceeaşi doză. Tratamentul cu olanzapină trebuie continuat (cu ajustarea dozelor dacă este necesar) dacă apare un nou episod maniacal, mixt sau depresiv, cu medicaţie suplimentară, în funcţie de indicaţiile terapeutice, pentru tratamentul simptomelor modificărilor de dispoziţie.

În timpul tratamentului schizofreniei, episoadelor maniacale şi prevenirii recurenţelor din tulburarea bipolară, doza zilnică poate fi ajustată în funcţie de starea clinică individuală, în intervalul 5-20 mg/zi. O creştere până la o doză mai mare decât doza iniţială recomandată este indicată numai după reevaluarea clinică adecvatăşi nu trebuie realizată, în general, la intervale mai mici de 24 ore. Olanzapina se poate administra indiferent de orarul meselor, deoarece absorbţia nu este afectată de alimente. La întreruperea tratamentului cu olanzapină trebuie luată în considerare reducerea treptată a dozei.

Copii şi adolescenţi:

Nu se recomandă utilizarea olanzapinei la copii şi adolescenţi sub 18 ani datorită lipsei informaţiilor referitoare la siguranţă şi eficacitate. În studiile clinice de scurtă durată la pacienţi adolescenţi s-a raportat o magnitudine mai mare a creşterii în greutate, a alterărilor lipidelor şi prolactinei faţă de studiile la pacienţi adulţi (vezi pct. 4.4, 4.8, 5.1 şi 5.2).

Vârstnici:

Nu este indicată folosirea de rutină a unei doze iniţiale mai mici (5 mg/zi), dar aceasta trebuie luată în considerare la pacienţii cu vârsta de 65 ani sau peste, atunci când factorii clinici o justifică (vezi şi pct. 4.4).

Insuficienţă renalăşi/sau hepatică:

La aceşti pacienţi trebuie luată în considerare o doză iniţială mai mică (5 mg). În caz de insuficienţă hepatică moderată (ciroză, clasa Child-Pugh A sau B), doza iniţială trebuie să fie de 5 mg şi poate fi crescută numai cu prudenţă.

Sexul:

Nu este necesar ca doza iniţialăşi intervalul dintre doze să fie modificate de rutină la femei comparativ cu bărbaţii.

Fumători:

Nu este necesar ca doza iniţialăşi intervalul dintre doze să fie modificate de rutină la nefumători în comparaţie cu fumătorii.

În cazul în care este prezent mai mult de un singur factor care ar putea determina metabolizarea mai lentă a medicamentului (sex feminin, vârsta înaintată, nefumător), trebuie luată în considerare posibilitatea unei doze iniţiale mai mici. Atunci când este indicată, creşterea dozelor la aceşti pacienţi trebuie făcută cu prudenţă.

(Vezi şi pct. 4.5 şi pct. 5.2).

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă, la arahide sau soia sau la oricare dintre excipienţi. Pacienţii cu risc cunoscut de glaucom cu unghi închis.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

În timpul tratamentului antipsihotic, ameliorarea stării clinice a pacientului poate să necesite câteva zile până la câteva săptămâni. Pe durata acestei perioade, pacienţii trebuie monitorizaţi atent.

Psihoza asociată demenţei şi/sau alte tulburări de comportament

Olanzapina nu este autorizată pentru a fi utilizată în tratamentul psihozelor asociate demenţei şi/sau tulburărilor de comportament asociate demenţei şi nu se recomandată la acest grup particular de pacienţi din cauza creşterii mortalităţii şi a riscului de accident cerebrovascular. În studii clinice controlate cu placebo (cu o durată de 6-12 săptămâni) la pacienţi vârstnici (vârsta medie 78 ani) cu psihoze şi/sau tulburări de comportament asociate demenţei, s-a înregistrat o creştere de 2 ori a incidenţei deceselor la pacienţii trataţi cu olanzapină comparativ cu cei la care s-a administrat placebo (3,5%, respectiv 1,5%). Incidenţa crescută a deceselor nu a fost asociată cu doza de olanzapină administrată (doza medie zilnică 4,4 mg) sau cu durata tratamentului. Factorii de risc care pot predispune această grupă de pacienţi la creşterea mortalităţii includ vârsta >65 ani, disfagia, sedarea, malnutriţia şi deshidratarea, afecţiunile pulmonare (de exemplu pneumonia de aspiraţie sau cu altă etiologie) sau utilizarea concomitentă a benzodiazepinelor. Cu toate acestea, independent de factorii de risc enumeraţi, incidenţa deceselor a fost mai mare în rândul pacienţilor trataţi cu olanzapină comparativ cu cei la care s-a administrat placebo.

În aceleaşi studii s-au raportat evenimente adverse cerebrovasculare (EACV, de exemplu accident vascular cerebral, accident ischemic tranzitor) inclusiv decese. S-a înregistrat o creştere de 3 ori a EACV la pacienţii trataţi cu olanzapină comparativ cu cei la care s-a administrat placebo (1,3%, respectiv 0,4%). Toţi pacienţii trataţi cu olanzapină sau la care s-a administrat placebo şi care au prezentat evenimente adverse cerebrovasculare aveau factori de risc pre-existenţi. Vârsta > 75 ani şi demenţa de tip vascular/mixtă au fost identificaţi ca factori de risc asociaţi tratamentului cu olanzapină pentru apariţia EACV. În aceste studii clinice nu s-a stabilit eficacitatea olanzapinei.

Boala Parkinson

Nu se recomandă utilizarea olanzapinei în tratamentul psihozei asociate cu agoniştii dopaminergici la pacienţii cu boala Parkinson. În studiile clinice, s-a raportat foarte frecvent şi mai frecvent decât cu placebo agravarea simptomatologiei parkinsoniene şi a halucinaţiilor (vezi şi 4.8 Reacţii adverse), iarolanzapina nu a fost mai eficace decât placebo în tratamentul simptomelor psihotice. În aceste studii clinice, iniţial a fost necesar ca pacienţii să fie stabili la cea mai mică doză eficace de medicaţie antiparkinsoniană (agonist dopaminergic) şi să rămână cu aceleaşi medicaţii şi doze de antiparkinsoniene pe întreaga durată a studiului. S-a iniţiat administrarea de olanzapină cu o doză de 2,5 mg/zi care a fost crescută treptat până la maxim 15 mg/zi, în funcţie de aprecierea investigatorului.

Sindrom Neuroleptic Malign (SNM)

SNM este o afecţiune care pune viaţa în pericol, asociată cu medicaţia antipsihotică. Cazuri rare raportate ca SNM au fost, de asemenea, asociate cu tratamentul cu olanzapină. Manifestările clinice ale SNM sunt hiperpirexie, rigiditate musculară, alterarea stării mintale şi semne de instabilitate vegetativă (puls neregulat sau oscilaţii tensionale, tahicardie, diaforezăşi aritmii cardiace). Alte semne pot include creşterea creatinfosfokinazei, mioglobinurie (rabdomioliză) şi insuficienţă renală acută. Dacă bolnavul dezvoltă semne şi simptome care indică SNM sau prezintă febră mare inexplicabilă fără alte manifestări clinice ale SNM, toate medicamentele antipsihotice, inclusiv olanzapina, trebuie întrerupte.

Hiperglicemie şi diabet zaharat

Rar s-au raportat hiperglicemie şi/sau apariţia sau agravarea diabetului zaharat preexistent, asociate ocazional cu cetoacidoză sau comă, inclusiv unele cazuri letale (vezi pct. 4.8). În unele cazuri, s-a raportat creşterea iniţială a greutăţii corporale care poate fi un factor predispozant. Se recomandă o monitorizare clinică adecvată, în concordanţă cu ghidurile privind utilizarea medicamentelor antipsihotice. Pacienţii trataţi cu oricare antipsihotice, inclusiv olanzapină, trebuie monitorizaţi pentru apariţia semnelor şi simptomelor de hiperglicemie (ca de exemplu polidipsie, poliurie, polifagie şi stare de slăbiciune), iar la pacienţii diabetici şi la pacienţii cu factori de risc pentru apariţia diabetului zaharat se recomandă monitorizarea clinică adecvată pentru detectarea deteriorării controlului glicemic. Greutatea corporală trebuie monitorizată regulat.

Alterări ale profilului lipidic

În studiile clinice controlate placebo s-au observat alterări nedorite ale profilului lipidic în rândul pacienţilor trataţi cu olanzapină (vezi pct. 4.8). Alterările profilului lipidic trebuie abordate după cum este indicat din punct de vedere clinic, în special la pacienţii cu dislipidemii precum şi la pacienţii cu factori de risc pentru apariţia tulburărilor lipidice. Pacienţii trataţi cu oricare antipsihotice, inclusiv olanzapină, trebuie monitorizaţi periodic pentru evaluarea concentraţiei plasmatice a lipidelor în concordanţă cu ghidurile privind utilizarea medicamentelor antipsihotice.

Activitate anticolinergică Cu toate că olanzapina a demonstrat activitate anticolinergică in vitro, experienţa din studiile clinice a evidenţiat o frecvenţă mică a evenimentelor legate de această acţiune. Cu toate acestea, deoarece experienţa clinică cu olanzapină la pacienţii cu boli asociate este limitată, se recomandă prudenţă în prescrierea medicamentului la pacienţii cu hipertrofie de prostată, ileus paralitic şi afecţiuni înrudite.

Funcţia hepatică

S-au constatat frecvent creşteri tranzitorii, asimptomatice ale valorilor serice ale aminotransferazelor hepatice ALAT şi ASAT, în special în perioada de început a tratamentului. Este necesară prudenţă şi trebuie instituită monitorizarea la pacienţii cu valori ale ALAT şi/sau ASAT crescute, la pacienţii cu semne şi simptome de insuficienţă hepatică, la pacienţii cu afecţiuni pre-existente care se asociază cu o rezervă funcţională hepatică limitatăşi la pacienţii trataţi cu medicamente cu potenţial hepatotoxic. În cazurile în care s-a diagnosticat o hepatită (incluzând forme prin afectare hepatocelulară, prin colestază sau prin mecanism mixt), tratamentul cu olanzapină trebuie întrerupt.

Neutropenie

Este necesară prudenţă la pacienţii cu valori scăzute ale numărului de leucocite şi/sau de neutrofile, indiferent de cauză, la pacienţii trataţi cu medicamente cunoscute că determină neutropenie, la pacienţii cu antecedente de toxicitate/deprimare medulară determinate de medicamente, la pacienţii cu deprimare medulară provocată de boli concomitente, radioterapie sau chimioterapie şi la pacienţii cu hipereozinofilie sau cu boli mieloproliferative. În cazul în care olanzapina s-a administrat concomitent cu valproat s-a raportat frecvent neutropenie (vezi pct. 4.8).

Întreruperea tratamentului

În cazul în care administrarea olanzapinei se întrerupe brusc, s-au raportat foarte rar (<0,01%) simptome acute cum ar fi transpiraţii, insomnie, tremor, anxietate, greaţă sau vărsături. Atunci când se întrerupe olanzapina, se va lua în considerare reducerea treptată a dozei.

Intervalul QT

În studiile clinice, la pacienţii trataţi cu olanzapină comparativ cu cei la care s-a administrat placebo prelungirea semnificativă clinic a intervalului QTc (corecţia tip Fridericia a intervalului QT [QTcF] ≥500 milisecunde [msec] în orice moment post-evaluare iniţială la pacienţii cu valori iniţiale ale QTcF<500 msec) a fost mai puţin frecventă (0,1% până la 1%), fără diferenţe semnificative asupra evenimentelor cardiace asociate. Cu toate acestea, ca şi în cazul altor antipsihotice, este necesară prudenţă când olanzapina se prescrie în asociere cu medicamente cunoscute ca prelungind intervalul QTc, în special la pacienţii vârstnici, la pacienţii cu sindrom QT prelungit congenital, cu insuficienţă cardiacă congestivă, hipertrofie cardiacă, hipokaliemie sau hipomagneziemie.

Tromboembolism

Asocierea temporală dintre tratamentul cu olanzapinăşi tromboembolismul venos s-a raportat foarte rar (<0,01%). Nu s-a stabilit o relaţie cauzală între apariţia tromboembolismului venos şi tratamentul cu olanzapină. Cu toate acestea, deoarece pacienţii cu schizofrenie prezintă adesea factori de risc pentru tromboembolism venos, toţi factorii de risc de TEV, ca de exemplu imobilizarea pacienţilor, trebuie identificaţi şi trebuie luate măsurile preventive necesare.

Activitatea generală asupra SNC

Din cauza efectelor primare ale olanzapinei asupra sistemului nervos central (SNC), este necesară prudenţă atunci când aceasta se administrează în asociere cu alte medicamente cu acţiune centralăşi cu alcoolul etilic. Deoarece prezintă antagonism dopaminergic in vitro, olanzapina poate să acţioneze antagonist faţă de efectele agoniştilor dopaminergici direcţi şi indirecţi.

Convulsii

Olanzapina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii cu antecedente convulsive sau la cei expuşi unor factori care pot să scadă pragul convulsivant. La pacienţii trataţi cu olanzapină s-a raportat rareori apariţia convulsiilor. În majoritatea acestor cazuri s-au raportat antecedente convulsive sau factori de risc pentru convulsii.

Diskinezie tardivă

În studiile comparative cu durată de un an sau mai puţin, olanzapina s-a asociat cu o frecvenţă mai mică, semnificativă statistic, a diskineziei iatrogene. Cu toate acestea, riscul de diskinezie tardivă creşte odată cu expunerea pe termen lung şi, în consecinţă, dacă la un pacient tratat cu olanzapină apar semne sau simptome de diskinezie tardivă, trebuie luată în considerare reducerea dozei sau întreruperea medicamentului. Simptomele se pot accentua în timp sau apar chiar după întreruperea tratamentului.

Hipotensiune arterială posturală

În studiile clinice cu olanzapină la pacienţii vârstnici s-a observat rareori hipotensiune arterială posturală. Ca în cazul altor antipsihotice, se recomandă determinarea periodică a tensiunii arteriale la pacienţii în vârsta peste 65 ani.

Moarte subită de origineetiologie cardiacă

În rapoarte de după punerea pe piaţă cu olanzapină, evenimentul moarte subită de origineetiologie cardiacă a fost raportat la pacienţii cu olanzapină. Într-un studiu observaţional de tip cohortă, retrospectiv, riscul estimat de moarte subită de origineetiologie cardiacă în rândulla pacienţilori trataţi cu olanzapină a fost aproximativ dublu faţă de cel al pacienţilor care nu utilizau antipsihotice. În acest studiu, riscul asociat olanzapinei a fost comparabil cu riscul asociat altor antipsihotice atipice care au fost incluse într-o analiză unificatăglobală.

Copii şi adolescenţi

Olanzapina nu este indicată pentru a fi utilizată în tratamentul copiilor şi adolescenţilor. Studii efectuate la pacienţi în vârstă de 13-17 ani au evidenţiat diverse reacţii adverse, incluzând creştere în greutate, modificări ale parametrilor metabolici şi creşteri ale nivelurilor prolactinei. Nu au fost studiate efectele pe termen lung asociate cu aceste evenimente şi ca urmare acestea rămân necunoscute (vezi pct. 4.8 şi 5.1).

Lactoză

Comprimatele de OLANZAPINĂ MYLAN conţin lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficienţă de lactază Lapp sau malabsorbţie de glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. Filmul comprimatelor conţine lecitină de soia. Pacienţii care sunt alergici la arahide sau soia nu trebuie să ia aceste comprimate.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Copii şi adolescenţi

Studiile privind interacţiunile s-au efectuat doar la adulţi.

Interacţiuni potenţiale care afectează olanzapina

Deoarece olanzapina este metabolizată de către CYP1A2, substanţele care pot induce sau inhiba specific această izoenzimă pot afecta farmacocinetica olanzapinei.

Inducţia CYP1A2

Metabolizarea olanzapinei poate fi indusă de fumat şi de carbamazepină, ceea ce poate reduce concentraţiile olanzapinei. S-a observat numai creşterea uşoară până la moderată a clearance-ului olanzapinei. Consecinţele clinice sunt, probabil, limitate, dar se recomandă monitorizarea clinicăşi, dacă este necesar, se poate lua în considerare creşterea dozei de olanzapină (vezi pct. 4.2).

Inhibiţia CYP1A2

S-a evidenţiat că fluvoxamina, un inhibitor specific al CYP1A2, inhibă semnificativ metabolizarea olanzapinei. Creşterea medie a Cmax a olanzapinei după fluvoxamină a fost de 54% la femeile nefumătoare şi de 77% la bărbaţii fumători. Creşterea medie a ASC a olanzapinei, a fost de 52%, respectiv 108%. La pacienţii care folosesc fluvoxamină sau orice alţi inhibitori ai CYP1A2, cum ar fi ciprofloxacina, trebuie luată în considerare o doză iniţială mai mică de olanzapină. Trebuie avută în vedere scăderea dozei de olanzapină dacă se instituie un tratament cu un inhibitor de CYP1A2.

Reducerea biodisponibilităţii

Cărbunele activat reduce biodisponibilitatea după administrarea orală a olanzapinei cu 50 până la 60% şi trebuie administrat cu cel puţin 2 ore înainte sau după olanzapină. S-a constatat că fluoxetina (un inhibitor al CYP2D6), dozele unice de antiacide (aluminiu, magneziu) sau cimetidina nu afectează semnificativ farmacocinetica olanzapinei.

Potenţialul ca olanzapina să afecteze alte medicamente

Olanzapina poate antagoniza efectele agoniştilor direcţi sau indirecţi ai dopaminei.

Olanzapina nu inhibă in vitro principalele izoenzime CYP450 (de exemplu, 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Astfel, nu se aşteaptă o interacţiune specială, fapt verificat prin studiile in vivo, în care nu s-a constatat inhibarea metabolizării următoarelor substanţe active: antidepresive triciclice (reprezentând în special calea CYP2D6), warfarină (CYP2C9), teofilină (CYP1A2) sau diazepam (CYP3A4 şi 2C19).

Olanzapina nu a prezentat interacţiuni atunci când a fost asociată cu litiu sau biperiden.

Monitorizarea terapeutică a concentraţiilor plasmatice ale valproatului nu a indicat necesitatea unei ajustări a dozei de valproat după introducerea concomitentă a olanzapinei.

Activitatea generală a SNC

Este necesară prudenţă la pacienţii care consumă băuturi alcoolice sau sunt în tratament cu medicamente care pot determina deprimarea sistemului nervos central.

Utilizarea concomitentă a olanzapinei cu medicamente anti-parkinsoniene la pacienţi boală Parkinson şi demenţă nu este recomandată (vezi pct. 4.4).

Intervalul QTc

Este necesară prudenţă dacă olanzapina se administrează concomitent cu medicamente cunoscute că determină prelungirea intervalului QTc (vezi pct. 4.4).

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Nu există studii adecvate şi bine controlate la femeile gravide. Pacientelor trebuie să li se recomande să-şi anunţe medicul dacă devin gravide sau intenţionează să devină gravide în timpul tratamentului cu olanzapină. Cu toate acestea, deoarece experienţa la om este limitată, olanzapina nu trebuie folosită în timpul sarcinii decât dacă beneficiul potenţial justifică riscul potenţial pentru făt.

S-au primit foarte rar raportări spontane cu privire la tremor, hipertonie, letargie şi somnolenţă, la sugari născuţi din mame care au utilizat olanzapină în cursul celui de-al 3-lea trimestru de sarcină.

Alăptarea

Într-un studiu la femei sănătoase care alăptau, olanzapina s-a excretat în lapte. Expunerea medie a sugarului (mg/kg) la concentraţia de echilibru a fost estimată la 1,8% din doza de olanzapină de la mamă (mg/kg). Pacientelor trebuie să li se recomande să nu alăpteze în timpul tratamentului cu olanzapină.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Deoarece olanzapina poate produce somnolenţă şi ameţel, pacienţii trebuie avertizaţi în legătura cu operarea utilajelor, inclusiv a vehiculelor.

4.8 Reacţii adverse

Adulţi

Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent (observate la ≥ 1% dintre pacienţi) în studii clinice asociate cu utilizarea olanzapinei au fost somnolenţa, creşterea în greutate, eozinofilia, creşterea valorilor prolactinei, colesterolului, glucozei şi trigliceridelor (vezi pct. 4.4), glucozuria, creşterea apetitului alimentar, ameţelile, acatizia, parkinsonismul (vezi pct. 4.4), diskinezia, hipotensiunea arterială ortostatică, efectele anticolinergice, creşterile tranzitorii asimptomatice ale valorilor serice ale aminotransferazelor hepatice (vezi pct. 4.4), erupţia cutanată tranzitorie, astenia, fatigabilitatea şi edemele.

Următorul tabel prezintă reacţiile adverse şi investigaţiile de laborator observate în timpul studiilor clinice precum şi în urma raportărilor spontane. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Frecvenţa evenimentelor listate este definită după cum urmează: foarte frecvente (≥10%), frecvente (≥1% şi <10%), mai puţin frecvente (≥0,1% şi <1%), rare (≥0,01 şi <0,1%), foarte rare (<0,01%), frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele existente).

 

Foarte frecvente

Frecvente

Mai puţin frecvente

Necunoscută

Tulburări hematologice şi limfatice

 

 

 

Eozinofilie

Leucopenie Neutropenie

Trombocitopenie

Tulburări ale sistemului imunitar

 

 

 

 

 

Reacţie alergică

Tulburări metabolice şi de nutriţie

 

 

Creştere în greutate1

Valori crescute ale colesterolului2,3 Valori crescute ale glucozei4 Valori crescute ale trigliceridelor2,5 Glucozurie Apetit alimentar crescut

 

Apariţia sau exacerbarea diabetului zaharat asociat ocazional cu cetoacidoză sau comă, inclusiv unele cazuri letale (vezi pct. 4.4) Hipotermie

Tulburări ale sistemului nervos

 

 

Somnolenţă

Ameţeli Acatizie6 Parkinsonism6 Diskinezie6

 

Convulsii în majoritatea cazurilor în care s-a raportat un risc de convulsii sau de factori de risc pentru apariţia convulsiilor Sindrom neuroleptic malign (vezi pct. 4.4) Distonie (incluzând mişcări oculogire) Diskinezie tardivă Simptomatologie dată de întreruperea tratamentului7

Tulburări cardiace

 

 

 

 

Bradicardie Prelungirea intervalului QTc (vezi pct. 4.4)

Tahicardie/fibrilaţie ventriculară, moarte subită (vezi pct. 4.4)

Tulburări vasculare

 

 

 

Hipotensiune arterială ortostatică

 

Tromboembolism (incluzând embolism pulmonar şi tromboză venoasă profundă)

Tulburări gastrointestinale

 

 

 

Efecte anticolinergice uşoare, tranzitorii

 

Pancreatită

 

 

incluzând constipaţie şi xerostomie

 

 

Tulburări hepatobiliare

 

 

Creşteri tranzitorii, asimptomatice ale valorilor serice ale aminotransferazelor hepatice (ALAT, ASAT), în special la iniţierea tratamentului (vezi pct. 4.4)

 

Hepatită (incluzând forme prin afectare hepatocelulară, prin colestază sau prin mecanism mixt)

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

 

 

Erupţie cutanată tranzitorie

Reacţii de fotosensibilitate Alopecie

 

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

 

 

 

 

Rabdomioliză

Tulburări renale şi ale căilor urinare

 

 

 

Incontinenţă urinară

Iniţierea ezitantă a micţiunii

Tulburări ale aparatului genital şi sânului

 

 

 

 

Priapism

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

 

 

Astenie Fatigabilitate Edeme

 

 

Investigaţii diagnostice

 

Concentraţii plasmatice crescute ale prolactinei8

 

Creşterea valorilor creatin fosfokinazei Creşterea valorilor bilirubinei totale

Creşterea valorilor fosfatazei alcaline

 

1Creşterea semnificativă în greutate a fost observată indiferent de valorile iniţiale ale indicilor de masă corporală (IMC). În urma tratamentului pe termen scurt (durata mediană 47 zile), creşterea în greutate ≥ 7% faţă de masa corporală iniţială a fost foarte frecventă(22,2%), creşterea în greutate ≥ 15% a fost frecventă (4,2%) iar creşterea în greutate ≥ 25% a fost mai puţin frecventă (0,8%). La pacienţii cu expunere îndelungată (cel puţin 48 săptămâni), creşterile în greutate ≥ 7%, ≥ 15% şi ≥ 25% faţă de masa corporală iniţială au fost foarte frecvente (64,4%, 31,7% şi respectiv 12,3%).

2Creşterile medii ale concentraţiilor plasmatice ale lipidelor în condiţii de repaus alimentar (colesterol total, colesterol LDL şi trigliceride) au fost mai mari la pacienţii ce nu au prezentat modificări iniţiale ale lipidelor.

3Observată pentru valori iniţiale normale în condiţii de repaus alimentar (< 5,17 mmol/l) care au atins valori crescute (≥ 6,2 mmol/l). Modificările valorilor iniţiale ale colesterolului de la valori limită (≥ 5,17 mmol/l - < 6,2 mmol/l) în condiţii de repaus alimentar la valori crescute (≥ 6,2 mmol/l) au fost frecvente.

4Observată pentru valori iniţiale normale ale glicemiei în condiţii de repaus alimentar ( < 5,56 mmol/l) care au atins valori crescute ( ≥ 7 mmol/l). Modificările glicemiei iniţiale de la valori la limită (≥ 5,56 > 7 mmol/l) în condiţii de repaus alimentar la valori crescute (≥ 7 mmol/l) au fost foarte frecvente.

5Observată pentru valori iniţiale normale (< 1,69 mmol/l) care au atins valori crescute (≥ 2,26 mmol/l). Modificările valorilor iniţiale ale trigliceridelor de la valori limită (≥ 1,69 mmol/l - < 2,26 mmol/l) în condiţii de repaus alimentar la valori crescute (≥ 2,26 mmol/l) au fost foarte frecvente.

6În studii clinice, incidenţa parkinsonismului şi distoniei la pacienţii trataţi cu olanzapină a fost mai mare numeric, dar nu a fost semnificativ statistic diferită faţă de placebo. Pacienţii trataţi cu olanzapină au prezentat o incidenţă mai mică a parkinsonismului, acatiziei şi distoniei comparativ cu pacienţii trataţi cu doze progresive de haloperidol. În absenţa unor informaţii detaliate privind antecedente individuale preexistente de tulburări motorii extrapiramidale acute şi tardive, în prezent nu se poate concluziona că olanzapina produce mai puţin diskinezie tardivăşi/sau alte sindroame extrapiramidale tardive.

7Simptome acute precum transpiraţii, insomnie,tremor,anxietate, greaţă şi vărsături au fost raportate atunci când olanzapina a fost întreruptă brusc.

8În studii clinice asociate (de exemplu ginecomastia, galactoreea şi mărirea sânilor) au fost rare. La majoritatea pacienţilor valorile au revenit în limitele normale fără întreruperea tratamentului.cu durata de până la 12 săptămâni, concentraţiile plasmatice ale prolactinei au depăşit limita superioară a valorilor normale la aproximativ 30% dintre pacienţii trataţi cu olanzapinăşi care aveau valori iniţiale normale ale prolactinei. La majoritatea acestor pacienţi, creşterile au fost în general uşoare şi au rămas sub dublul valorii maxime a intervalului de valori normale. În general, la pacienţii trataţi cu olanzapină, potenţialele manifestările clinice asociate la nivelul sânului şi al menstruaţiei (de exemplu, amenoree, mărirea volumului sânilor, galactoreea în rândul femeilor, şi ginecomastia/mărirea volumului sânilor la bărbaţi) au fost mai puţin frecvente. Reacţiile adverse potenţiale asociate funcţiei sexuale (de exemplu, disfuncţia erectilă la bărbaţi şi scăderea libidoului la ambele sexe) au fost observate frecvent.

Expunere îndelungată (cel puţin 48 săptămâni)

Proporţia pacienţilor care au înregistrat modificări nedorite, semnificative clinic ale creşterii în greutate, glicemiei, raportului colesterol total/LDL/HDL sau trigliceridelor, a crescut de-a lungul timpului. La pacienţii adulţi care au încheiat o perioada de tratament de 9-12 luni, rata de creştere a valorilor medii ale glicemiei s-a încetinit după aproximativ 6 luni.

Informaţii suplimentare referitoare la grupe speciale de pacienţi

În studiile clinice la pacienţi vârstnici cu demenţă, tratamentul cu olanzapină comparativ cu placebo s-a asociat cu o incidenţă crescută a deceselor şi a evenimentelor adverse cerebrovasculare (vezi şi pct. 4.4). Reacţiile adverse foarte frecvente asociate cu utilizarea olanzapinei la acest grup de pacienţi au fost tulburările de mers şi căderile. Frecvent s-au observat pneumonie, creşterea temperaturii corpului, letargie, eritem, halucinaţii vizuale şi inconţinenţă urinară.

În studiile clinice la pacienţii cu psihoză indusă medicamentos (agonist dopaminergic) asociată cu boala Parkinson, s-au raportat foarte frecvent şi mai frecvent decât după administrarea de placebo agravarea simptomatologiei parkinsoniene şi a halucinaţiilor.

Într-un studiu clinic la pacienţi cu manie bipolară, terapia asociată cu valproat şi olanzapină a dus la o incidenţă de 4,1% a neutropeniei; un factor potenţial care a contribuit la aceasta este concentraţia plasmatică crescută a valproatului. Olanzapina administrată cu litiu sau valproat a dus la creşterea frecvenţei (>10%) tremorului, xerostomiei, creşterii apetitului alimentar şi creşterii în greutate. De asemenea, s-au raportat frecvent (1% până la 10%) tulburări de vorbire. În timpul tratamentului cu olanzapină în asociere cu litiu sau divalproex, în faza tratamentului acut (până la 6 săptămâni) la 17,4% dintre pacienţi s-a produs o creştere de ≥7% a greutăţii corporale faţă de valoarea iniţială. Tratamentul îndelungat cu olanzapină (până la 12 luni) pentru prevenirea recurenţelor la pacienţii cu tulburare bipolară s-a asociat la 39,9% dintre pacienţi cu o creştere de ≥7% a greutăţii corporale faţă de momentul iniţierii tratamentului.

Copii şi adolescenţi

Olanzapina nu este indicată pentru tratamentul copiilor şi adolescenţilor cu vârsta sub 18 ani. Chiar dacă nu s-au efectuat studii clinice menite să compare adolescenţii cu adulţii, informaţiile din studiile clinice la adolescenţi au fost comparate cu cele la populaţia adultă.

Următorul tabel sumarizează reacţiile adverse raportate cu o frecvenţă mai mare la pacienţii adolescenţi (vârsta 13-17 ani) faţă de cei adulţi sau reacţii adverse identificate doar în cadrul studiilor la pacienţi adolescenţi. Creşterea în greutate semnificativă din punct de vedere clinic pare să apară mai frecvent în rândul adolescenţilor faţă de adulţii ce au avut expuneri comparabile. Amploarea creşterii în greutate şi proporţia pacienţilor adolescenţi care au avut creşteri în greutate semnificative clinic au fost mai mari în cazul expunerii îndelungate (cel puţin 24 săptămâni) decât în cazul expunerilor de scurtă durată.

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Frecvenţa evenimentelor listate este definită după cum urmează: foarte frecvente (≥10%), frecvente (≥1% şi <10%).

 

Tulburări metabolice şi de nutriţie Foarte frecvente: Creştere în greutate9 , creştere a concentraţiei trigliceridelor10, apetit alimentar crescut. Frecvente: Valori crescute ale colesterolului11 .

Tulburări ale sistemului nervos Foarte frecvente: Sedare (incluzând hipersomnie, letargie, sedare, somnolenţă).

Tulburări gastro-intestinale Frecvente: Xerostomie.

Tulburări hepatobiliare Foarte frecvente: Creşteri ale valorilor serice ale aminotransferazelor hepatice (ALAT/ASAT, vezi pct. 4.4).

Investigaţii diagnostice Foarte frecvente: Scăderea bilirubinei totale, creştere a GGT, valori plasmatice crescute ale prolactinei12 .

 

9În urma tratamentului pe termen scurt (durata mediană 22 zile), creşterea în greutate ≥ 7% faţă de masa corporală iniţială a fost foarte frecventă (40,6%),, creşterea ≥ 15% faţă de masa corporală iniţială a fost frecventă (7,1%), iar creşterea ≥ 25% a fost frecventă (2,5%). În cazul expunerii îndelungate (cel puţin 24 săptămâni), 89,4% dintre pacienţi au câştigat în greutate ≥ 7%, 55,3% au câştigat ≥ 15% şi 29,1% au câştigat în greutate ≥ 25% faţă de masa corporală iniţială.

10Observată pentru valori iniţiale normale în condiţii de repaus alimentar (< 1,016 mmol/l) care au atins valori crescute (≥ 1,467 mmol/l) şi modificările valorilor iniţiale ale trigliceridelor de la valori limită (≥ 1,016 mmol/l - < 1,467 mmol/l) în condiţii de repaus alimentar la valori crescute (≥ 1,467 mmol/l) au fost foarte frecvente.

11Observată frecvent pentru valori iniţiale normale în condiţii de repaus alimentar (< 4,39 mmol/l) care au atins valori crescute (≥ 5,17 mmol/l). Modificările valorilor iniţiale ale colesterolului de la valori limită (≥ 4,39 mmol/l - < 5,17 mmol/l) în condiţii de repaus alimentar la valori crescute (≥ 5,17 mmol/l) au fost foarte frecvente.

12Concentraţii plasmatice crescute ale prolactinei au fost raportate la 47,4% dintre pacienţii adolescenţi.

4.9 Supradozaj

Semne şi simptome

Simptomele de supradozaj foarte frecvente (incidenţa >10%) includ tahicardie, agitaţie/agresivitate, dizartrie, diferite simptome extrapiramidale şi pierderea conştienţei, de la sedare până la comă.

Alte manifestări semnificative de supradozaj sunt delir, convulsii, comă, sindrom neuroleptic malign posibil, deprimare respiratorie, aspiraţie traheobronşică, hipertensiune sau hipotensiune arterială, aritmii cardiace (< 2% din cazurile de supradozaj) şi stop cardiorespirator. S-au raportat cazuri letale în urma unui supradozaj acut de numai 450 mg, dar s-a raportat şi supravieţuirea după un supradozaj acut deaproximativ 2 g de olanzapină administrată oral.

Tratamentul supradozajului

Nu există un antidot specific pentru olanzapină. Nu se recomandă provocarea de vărsături. Pot fi indicate măsurile standard pentru tratamentul supradozajului (de exemplu, spălături gastrice, administrarea de cărbune activat). S-a demonstrat că administrarea concomitentă a cărbunelui activat reduce biodisponibilitatea orală a olanzapinei cu 50-60%.

Trebuie instituit tratament simptomatic şi monitorizarea funcţiilor vitale în funcţie de starea clinică, incluzând tratamentul hipotensiunii arteriale şi a colapsului circulator şi susţinerea funcţiei respiratorii. A nu se utiliza adrenalină, dopamină sau alte simpatomimetice beta-agoniste, deoarece stimularea beta poate agrava hipotensiunea arterială. Este necesară monitorizare cardiovasculară, pentru evidenţierea unor posibile aritmii. Supravegherea şi monitorizarea medicală strictă trebuie continuate până când pacientul este recuperat din punct de vedere clinic.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: diazepine, oxazepine şi tiazepine, cod ATC: N05A H03.

Olanzapina este un antipsihotic, antimaniacal şi stabilizator de dispoziţie cu profil farmacologic larg, care include mai multe sisteme de receptori.

În studiile preclinice, olanzapina a demonstrat afinitate faţă de unii receptori (Ki < 100 nM) pentru serotonină 5 HT2A/2C; 5 HT3, 5 HT6; pentru dopamină D1, D2, D3, D4, D5; pentru receptorii colinergici muscarinici M1-M5; pentru receptorii α1 adrenergici; pentru receptorii histaminergici H1. Studiile comportamentale cu olanzapină la animale au evidenţiat că aceasta prezintă antagonism 5 HT serotoninergic, dopaminergic şi colinergic, în concordanţă cu profilul legării de receptori. Pe modele in vitro olanzapina a demonstrat o afinitate mai mare pentru receptorii serotoninergici 5 HT2 decât pentru cei dopaminergici D2 şi, pe modele in vivo, o activitate mai mare pentru receptorii 5 HT2 decât pentru cei D2. Studiile electrofiziologice au demonstrat că olanzapina reduce selectiv descărcările neuronilor dopaminergici mezolimbici (A10), având, în acelaşi timp, acţiune slabă asupra căilor striatale (A9) implicate în funcţia motorie. Olanzapina a redus răspunsul de evitare condiţionată, test elocvent pentru activitatea antipsihotică, la doze mai mici decât cele care produc catalepsie, efect care indică reacţii adverse motorii. Spre deosebire de anumite alte antipsihotice, olanzapina determină un răspuns crescut într-un test „anxiolitic”.

Studii de tomografie cu emisie de pozitroni (TEP) la voluntari sănătoşi au evidenţiat, pentru o doză orală unică (10 mg) de olanzapină, un grad de ocupare a receptorilor 5 HT2A mai mare decât a celor dopaminici D2. În plus, un studiu de imagistică SPECT la pacienţi cu schizofrenie a evidenţiat că pacienţii care prezintă răspuns la olanzapină au un grad de ocupare a receptorilor D2 striatali mai mic decât cei care prezintă răspuns la anumite alte antipsihotice şi la risperidonă, dar comparabil cu cei care au răspuns la clozapină.

În amândouă din cele două studii controlate cu placebo, precum şi în două din cele trei studii controlate cu un comparator, efectuate la peste 2900 pacienţi cu schizofrenie, care au prezentat atât simptome pozitive cât şi negative, olanzapina s-a asociat cu ameliorări superioare semnificative statistic, atât pentru simptomele negative, cât şi pentru cele pozitive.

Într-un studiu comparativ, multinaţional, dublu-orb, care a inclus 1481 pacienţi cu schizofrenie, tulburare shizoafectivăşi tulburări asociate având diferite grade de simptome depresive asociate (valoare bazală a scorului de 16,6 pe Montgomery-Asberg Depression Rating Scale), o analiză secundară prospectivă a modificării scorului dispoziţiei de la momentul iniţierii tratamentului până la încetarea acestuia a demonstrat că îmbunătăţirea acestui scor (p=0,001) este semnificativă statistic în grupul tratat cu olanzapină (-6,0) comparativ cu grupul tratat cu haloperidol (-3,1).

La pacienţii cu episod maniacal sau mixt în cadrul tulburării bipolare, olanzapina a demonstrat eficacitate superioară comparativ cu placebo şi comparativ cu valproat semisodic (divalproex) privind reducerea simptomelor maniacale după 3 săptămâni. Olanzapina a demonstrat şi eficacitate comparabilă cu haloperidolul în ceea ce priveşte proporţia pacienţilor cu remisiune simptomatică a maniei şi depresiei la 6 şi 12 săptămâni. Într-un studiu de asociere terapeutică la pacienţi trataţi cu litiu sau valproat timp de minim 2 săptămâni, asocierea olanzapinei 10 mg (tratament asociat cu litiu sau valproat) a determinat, după 6 săptămâni, o reducere mai mare a simptomelor maniacale decât în cazul monoterapiei cu litiu sau cu valproat.

Într-un studiu de prevenire a recurenţelor episoadelor maniacale cu durata de 12 luni la pacienţi aflaţi în remisiune după tratament cu olanzapinăşi care au fost apoi randomizaţi cu olanzapină sau placebo, olanzapina a demonstrat superioritate semnificativă statistic comparativ cu placebo din punct de vedere al parametrului principal, recurenţa tulburării bipolare. Olanzapina a demonstrat de asemenea avantaj semnificativ statistic comparativ cu placebo în ceea ce priveşte prevenirea recurenţelor episoadelor maniacale sau depresive.

Într-un al doilea studiu cu durata de 12 luni de prevenire a recurenţelor episoadelor maniacale la pacienţi aflaţi în remisie după tratament cu olanzapină în asociere cu litiu şi care au fost apoi randomizaţi cu olanzapină sau litiu în monoterapie, olanzapina a prezentat statistic non-inferioritate faţă de litiu din punct de vedere al parametrului principal, recurenţa tulburării bipolare (olanzapină 30,0%, litiu 38,3%; p=0,055).

Într-un studiu de tratament asociat, cu durata de 18 luni, la pacienţi cu episoade maniacale sau mixte stabilizaţi cu olanzapinăşi un stabilizator de dispoziţie (litiu sau valproat), asocierea de lungă durată dintre olanzapinăşi litiu sau valproat nu a fost semnificativ statistic superioară monoterapiei cu litiu sau valproat în întârzierea recurenţei tulburării bipolare, definită conform criteriilor diagnostice.

Populaţie pediatrică

Experienţa la adolescenţi (vârsta între 13 şi 17 ani) este limitată la date de eficacitate pe termen scurt în tratamentul schizofreniei (6 săptămâni) şi al maniei ascociate tulburării bipolare I (3 săptămâni), ce au inclus mai puţin de 200 adolescenţi. Olanzapina a fost utilizată într-un interval de dozare flexibil începând de la 2,5 şi ajungând până la 20 mg.zi. În timpul tratamentului cu olanzapină, adolescenţii au crescut semnificativ mai mult în greutate faţă de adulţi. Magnitudinea modificărilor nivelurilor colesterolului total à jeun, a colesterolului LDL, trigliceridelor şi prolactinei (vezi pct. 4.4 şi 4.8) a fost ami mare la adolescenţi decât la adulţi. Nu există informaţii referitoare la menţinerea efectului şi datele referitoare la siguranţa în administrare pe termen îndelungat sunt limitate (vezi pct. 4.4 şi 4.8).

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Olanzapina se absoarbe bine după administrare orală, atingând concentraţia plasmatică maximă după 5-8 ore. Absorbţia nu este influenţată de alimente. Biodisponibilitatea orală absolută în comparaţie cu administrarea intravenoasă nu a fost determinată.

Olanzapina se metabolizează în ficat, prin conjugare şi oxidare. Metabolitul circulant principal este 10-N-glucuronidul, care nu traversează bariera hemato-encefalică. Enzimele citocromului P450CYP1A2 şi P450-CYP2D6 contribuie la formarea metaboliţilor N-dimetil şi 2-hidroximetil care, în studii la animale, au prezentat activitate farmacologică in vivo semnificativ mai mică decât olanzapina. Responsabilă de efectele farmacologice este în principal olanzapina netransformată. La voluntari sănătoşi, după administrare orală, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al olanzapinei a variat în funcţie de vârsta şi sex.

La vârstnici (65 ani şi peste) sănătoşi comparativ cu subiecţii mai tineri, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost mai lung (51,8 ore comparativ cu 33,8 ore), iar clearance-ul a fost mai mic (17,5 l/oră comparativ cu 18,2 l/oră). Variabilitatea farmacocinetică observată la vârstnici se încadrează în domeniul de variaţie pentru subiecţii mai tineri. La 44 pacienţi cu schizofrenie cu vârsta > 65 ani, dozele între 5 şi 20 mg/zi nu s-au asociat cu un profil remarcabil al evenimentelor adverse.

La subiecţii de sex feminin comparativ cu cei de sex masculin, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost ceva mai lung (36,7 ore comparativ cu 32,3 ore) şi clearance-ul a fost mai mic (18,9 l/oră comparativ cu 27,3 l/oră). Cu toate acestea, olanzapina (5-20 mg/zi) a demonstrat un profil de siguranţă comparabil la femei (n=467) şi la barbaţi (n=869).

La pacienţii cu insuficienţă renală (clearance-ul creatininei < 10 ml/min) comparativ cu subiecţii sănătoşi, nu au existat diferenţe semnificative privind timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (37,7 ore comparativ cu 32,4 ore) sau clearance-ul medicamentului (21,2 l/oră comparativ cu 25,0 l/oră). Într-un studiu de echilibru al maselor (aport/excreţie) s-a evidenţiat că aproximativ 57% din olanzapina marcată radioactiv s-a regăsit în urină, în principal ca metaboliţi.

La subiecţi fumători cu insuficienţă hepatică uşoară, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (39,3 ore) a fost prelungit şi clearance-ul (18,0 l/oră) a fost redus comparativ cu subiecţii sănătoşi nefumători (48,8 ore, respectiv 14,1 l/oră).

La subiecţii nefumători, comparativ cu cei fumători (bărbaţi şi femei), timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost prelungit (38,6 ore comparativ cu 30,4 ore) şi clearance-ul a fost redus (18,6 l/oră comparativ cu 27,7 l/oră).

Clearance-ul plasmatic al olanzapinei este mai mic la subiecţii vârstnici comparativ cu cei tineri, la femei comparativ cu bărbaţi şi la nefumători comparativ cu fumători. Cu toate acestea, importanţa impactului vârstei, sexului sau fumatului asupra clearance-ului şi timpului de înjumătăţire plasmatică este mic în comparaţie cu variabilitatea interindividuală generală.

Într-un studiu la subiecţi caucazieni, japonezi şi chinezi, nu au existat diferenţe ale parametrilor farmacocinetici între cele trei populaţii.

Legarea olanzapinei de proteinele plasmatice a fost de aproximativ 93% în intervalul concentraţiilor cuprinse între aproximativ 7 ng/ml şi aproximativ 1000 ng/ml. Olanzapina se leagă predominant de albuminăşi de α1-glicoproteina acidă.

Populaţie pediatrică

Adolescenţi (vârsta între 13 şi 17 ani): Farmacocinetica olanzapinei este similară la adolescenţi şi adulţi. În studiile clinice, expunerea medie la olanzapină a fost cu aproximativ 27% mai mare la adolescenţi. Diferenţele demografice dintre adolescenţi şi adulţi includ o greutate corporală medie mai micăşi faptul că mai puţini adolescenţi erau fumători. Este posibil ca asemenea factori să contribuie la

o expunere medie mai mare observată în rândul adolescenţilor.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Toxicitate acută (după doză unică)

Semnele de toxicitate orală la rozătoare au fost cele caracteristice pentru neurolepticele cu potenţă mare: hipoactivitate, comă, tremor, convulsii clonice, salivaţie şi pierdere în greutate. Dozele letale medii au fost de aproximativ 210 mg/kg (şoarece) şi de 175 mg/kg (şobolan). Câinii au tolerat doze orale unice de până la 100 mg/kg fără mortalitate. Semnele clinice au inclus sedare, ataxie, tremor, frecvenţă cardiacă crescută, respiraţie dificilă, miozăşi anorexie. La maimuţe, doze orale unice de până la 100 mg/kg au provocat o stare de prostraţie şi, la doze mai mari, semiconştienţă.

Toxicitate după doze repetate

În studii cu durata de până la 3 luni la şoarece şi de până la 1 an la şobolan şi câine, efectele predominante au fost deprimarea SNC, efecte anticolinergice şi tulburări hematologice periferice. Ca efect al deprimării SNC se dezvoltă toleranţa. La doze mari, parametrii de creştere au fost scăzuţi. La şobolan, efectele reversibile concordante cu creşterea prolactinei au inclus reducerea greutăţii ovarelor şi a uterului şi modificări morfologice ale epiteliului vaginal şi glandei mamare.

Toxicitate hematologică: La fiecare specie s-au observat efecte asupra parametrilor hematologici, incluzând reduceri dependente de doză ale numărului leucocitelor circulante la şoarece şi reduceri nespecifice ale numărului leucocitelor circulante la şobolan; cu toate acestea, nu s-au evidenţiat fenomene de citotoxicitate la nivelul măduvei hematopoietice. La câţiva câini trataţi cu 8 sau 10 mg/kg şi zi (expunere totală la olanzapină [ASC] de 12-15 ori mai mare decât pentru doza de 12 mg/zi la om) s-au dezvoltat neutropenie, trombocitopenie sau anemie reversibile. La câinii cu citopenie nu au existat reacţii adverse asupra celulelor progenitoare şi proliferante din măduva osoasă.

Toxicitate asupra reproducerii

Olanzapina nu are efecte teratogene. La şobolani masculi sedarea a afectat performanţa funcţiei de reproducere. Perioada fertilă a fost afectată la doze de 1,1 mg/kg (de 3 ori mai mari decât doza maximă la om), iar parametrii de reproducere au fost influenţaţi la şobolanii cărora li s-au administrat 3 mg/kg (de 9 ori doza maximă la om). La puii femelelor de şobolan trataţi cu olanzapină s-au observat întârzieri ale dezvoltării fetale şi reduceri tranzitorii ale activităţii puilor.

Mutagenitate

Olanzapina nu a prezentat potenţial mutagen sau clastogen în întreaga gamă de teste standard, care au inclus teste de mutaţii bacteriene şi teste in vitro şi in vivo la mamifere.

Carcinogenitate

Pe baza rezultatelor studiilor la şoarece şi şobolan, s-a concluzionat că olanzapina nu este carcinogenă.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Nucleu

Lactoză monohidrat Amidon de porumb Amidon de porumb pregelatinizat Crospovidonă tip A Stearat de magneziu

Film

Opadry Alb OY-B-28920 care conţine: Polivinil Alcool polivinilic Dioxid de titan E171 Talc E553b Lecitină de soia E322 Gumă xantan E415

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

Blister 15 mg 2 ani

Flacon 15 mg 2 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A nu se păstra la temperaturi mai mari de 25 °C.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Olanzapină Mylan 15 mg comprimate filmate: Blistere Al/Al (folii ambutisate la rece) în cutii a câte 28, 35, 56 şi 70 comprimate filmate pe cutie. Flacoane din polipropilenă cu capac securizat din polietilenă, conţinând câte 100 comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Generics [UK] Limited, Station Close, Potters Bar, Hertfordshire, EN6 1TL, UK.

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/08/475/025 EU/1/08/475/026 EU/1/08/475/027 EU/1/08/475/028 EU/1/08/475/029

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

07/10/2008

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website -ul Agenţiei Europene a Medicamentului http://www.ema.europa.eu.

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

OLANZAPINĂ MYLAN 20 mg comprimate filmate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat filmat conţine olanzapină 20 mg.

Excipient:
Pentru 20 mg: Fiecare comprimat filmat conţine lactoză anhidră 244 mg.
Excipient

Filmul fiecărui comprimat de 20 mg conţine lecitină de soia 0.20 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimate filmate (comprimate).

Comprimate filmate albe, eliptice, convexe, de 13.4 mm x 7.3 mm având marcat pe o parte “OZ 20” şi “G” pe cealaltă.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Adulţi:

Olanzapina este indicată pentru tratamentul schizofreniei.

La pacienţii care au răspuns iniţial la olanzapină, tratamentul de întreţinere cu olanzapină este eficace în menţinerea ameliorării clinice. Olanzapina este indicată în tratamentul episoadelor maniacale moderate până la severe. Olanzapina este indicată pentru prevenirea recurenţelor la pacienţii cu tulburare bipolară, al căror episod maniacal a răspuns la tratamentul cu olanzapină (vezi pct. 5.1).

4.2 Doze şi mod de administrare

Adulţi:

Schizofrenie: Doza iniţială recomandată de olanzapină este de 10 mg/zi.

Episoade maniacale: Doza iniţială este de 15 mg ca doză zilnică unică în monoterapie sau 10 mg pe zi în terapia asociată (vezi pct. 5.1).

Prevenirea recurenţelor în tulburarea bipolară: Doza iniţială recomandată este de 10 mg/zi. Pentru pacienţii la care s-a administrat olanzapină pentru tratamentul episoadelor maniacale, tratamentul de prevenire a recăderilor se continuă cu aceeaşi doză. Tratamentul cu olanzapină trebuie continuat (cu ajustarea dozelor dacă este necesar) dacă apare un nou episod maniacal, mixt sau depresiv, cu medicaţie suplimentară, în funcţie de indicaţiile terapeutice, pentru tratamentul simptomelor modificărilor de dispoziţie.

În timpul tratamentului schizofreniei, episoadelor maniacale şi prevenirii recurenţelor din tulburarea bipolară, doza zilnică poate fi ajustată în funcţie de starea clinică individuală, în intervalul 5-20 mg/zi. O creştere până la o doză mai mare decât doza iniţială recomandată este indicată numai după reevaluarea clinică adecvatăşi nu trebuie realizată, în general, la intervale mai mici de 24 ore. Olanzapina se poate administra indiferent de orarul meselor, deoarece absorbţia nu este afectată de alimente. La întreruperea tratamentului cu olanzapină trebuie luată în considerare reducerea treptată a dozei.

Copii şi adolescenţi:

Nu se recomandă utilizarea olanzapinei la copii şi adolescenţi sub 18 ani datorită lipsei informaţiilor referitoare la siguranţă şi eficacitate. În studiile clinice de scurtă durată la pacienţi adolescenţi s-a raportat o magnitudine mai mare a creşterii în greutate, a alterărilor lipidelor şi prolactinei faţă de studiile la pacienţi adulţi (vezi pct. 4.4, 4.8, 5.1 şi 5.2).

Vârstnici:

Nu este indicată folosirea de rutină a unei doze iniţiale mai mici (5 mg/zi), dar aceasta trebuie luată în considerare la pacienţii cu vârsta de 65 ani sau peste, atunci când factorii clinici o justifică (vezi şi pct. 4.4).

Insuficienţă renalăşi/sau hepatică:

La aceşti pacienţi trebuie luată în considerare o doză iniţială mai mică (5 mg). În caz de insuficienţă hepatică moderată (ciroză, clasa Child-Pugh A sau B), doza iniţială trebuie să fie de 5 mg şi poate fi crescută numai cu prudenţă.

Sexul:

Nu este necesar ca doza iniţialăşi intervalul dintre doze să fie modificate de rutină la femei comparativ cu bărbaţii.

Fumători:

Nu este necesar ca doza iniţialăşi intervalul dintre doze să fie modificate de rutină la nefumători în comparaţie cu fumătorii.

În cazul în care este prezent mai mult de un singur factor care ar putea determina metabolizarea mai lentă a medicamentului (sex feminin, vârsta înaintată, nefumător), trebuie luată în considerare posibilitatea unei doze iniţiale mai mici. Atunci când este indicată, creşterea dozelor la aceşti pacienţi trebuie făcută cu prudenţă.

(Vezi şi pct. 4.5 şi pct. 5.2).

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă, la arahide sau soia sau la oricare dintre excipienţi. Pacienţii cu risc cunoscut de glaucom cu unghi închis.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

În timpul tratamentului antipsihotic, ameliorarea stării clinice a pacientului poate să necesite câteva zile până la câteva săptămâni. Pe durata acestei perioade, pacienţii trebuie monitorizaţi atent.

Psihoza asociată demenţei şi/sau alte tulburări de comportament

Olanzapina nu este autorizată pentru a fi utilizată în tratamentul psihozelor asociate demenţei şi/sau tulburărilor de comportament asociate demenţei şi nu se recomandată la acest grup particular de pacienţi din cauza creşterii mortalităţii şi a riscului de accident cerebrovascular. În studii clinice controlate cu placebo (cu o durată de 6-12 săptămâni) la pacienţi vârstnici (vârsta medie 78 ani) cu psihoze şi/sau tulburări de comportament asociate demenţei, s-a înregistrat o creştere de 2 ori a incidenţei deceselor la pacienţii trataţi cu olanzapină comparativ cu cei la care s-a administrat placebo (3,5%, respectiv 1,5%). Incidenţa crescută a deceselor nu a fost asociată cu doza de olanzapină administrată (doza medie zilnică 4,4 mg) sau cu durata tratamentului. Factorii de risc care pot predispune această grupă de pacienţi la creşterea mortalităţii includ vârsta >65 ani, disfagia, sedarea, malnutriţia şi deshidratarea, afecţiunile pulmonare (de exemplu pneumonia de aspiraţie sau cu altă etiologie) sau utilizarea concomitentă a benzodiazepinelor. Cu toate acestea, independent de factorii de risc enumeraţi, incidenţa deceselor a fost mai mare în rândul pacienţilor trataţi cu olanzapină comparativ cu cei la care s-a administrat placebo.

În aceleaşi studii s-au raportat evenimente adverse cerebrovasculare (EACV, de exemplu accident vascular cerebral, accident ischemic tranzitor) inclusiv decese. S-a înregistrat o creştere de 3 ori a EACV la pacienţii trataţi cu olanzapină comparativ cu cei la care s-a administrat placebo (1,3%, respectiv 0,4%). Toţi pacienţii trataţi cu olanzapină sau la care s-a administrat placebo şi care au prezentat evenimente adverse cerebrovasculare aveau factori de risc pre-existenţi. Vârsta > 75 ani şi demenţa de tip vascular/mixtă au fost identificaţi ca factori de risc asociaţi tratamentului cu olanzapină pentru apariţia EACV. În aceste studii clinice nu s-a stabilit eficacitatea olanzapinei.

Boala Parkinson

Nu se recomandă utilizarea olanzapinei în tratamentul psihozei asociate cu agoniştii dopaminergici la pacienţii cu boala Parkinson. În studiile clinice, s-a raportat foarte frecvent şi mai frecvent decât cu placebo agravarea simptomatologiei parkinsoniene şi a halucinaţiilor (vezi şi 4.8 Reacţii adverse), iarolanzapina nu a fost mai eficace decât placebo în tratamentul simptomelor psihotice. În aceste studii clinice, iniţial a fost necesar ca pacienţii să fie stabili la cea mai mică doză eficace de medicaţie antiparkinsoniană (agonist dopaminergic) şi să rămână cu aceleaşi medicaţii şi doze de antiparkinsoniene pe întreaga durată a studiului. S-a iniţiat administrarea de olanzapină cu o doză de 2,5 mg/zi care a fost crescută treptat până la maxim 15 mg/zi, în funcţie de aprecierea investigatorului.

Sindrom Neuroleptic Malign (SNM)

SNM este o afecţiune care pune viaţa în pericol, asociată cu medicaţia antipsihotică. Cazuri rare raportate ca SNM au fost, de asemenea, asociate cu tratamentul cu olanzapină. Manifestările clinice ale SNM sunt hiperpirexie, rigiditate musculară, alterarea stării mintale şi semne de instabilitate vegetativă (puls neregulat sau oscilaţii tensionale, tahicardie, diaforezăşi aritmii cardiace). Alte semne pot include creşterea creatinfosfokinazei, mioglobinurie (rabdomioliză) şi insuficienţă renală acută. Dacă bolnavul dezvoltă semne şi simptome care indică SNM sau prezintă febră mare inexplicabilă fără alte manifestări clinice ale SNM, toate medicamentele antipsihotice, inclusiv olanzapina, trebuie întrerupte.

Hiperglicemie şi diabet zaharat

Rar s-au raportat hiperglicemie şi/sau apariţia sau agravarea diabetului zaharat preexistent, asociate ocazional cu cetoacidoză sau comă, inclusiv unele cazuri letale (vezi pct. 4.8). În unele cazuri, s-a raportat creşterea iniţială a greutăţii corporale care poate fi un factor predispozant. Se recomandă o monitorizare clinică adecvată, în concordanţă cu ghidurile privind utilizarea medicamentelor antipsihotice. Pacienţii trataţi cu oricare antipsihotice, inclusiv olanzapină, trebuie monitorizaţi pentru apariţia semnelor şi simptomelor de hiperglicemie (ca de exemplu polidipsie, poliurie, polifagie şi stare de slăbiciune), iar la pacienţii diabetici şi la pacienţii cu factori de risc pentru apariţia diabetului zaharat se recomandă monitorizarea clinică adecvată pentru detectarea deteriorării controlului glicemic. Greutatea corporală trebuie monitorizată regulat.

Alterări ale profilului lipidic

În studiile clinice controlate placebo s-au observat alterări nedorite ale profilului lipidic în rândul pacienţilor trataţi cu olanzapină (vezi pct. 4.8). Alterările profilului lipidic trebuie abordate după cum este indicat din punct de vedere clinic, în special la pacienţii cu dislipidemii precum şi la pacienţii cu factori de risc pentru apariţia tulburărilor lipidice. Pacienţii trataţi cu oricare antipsihotice, inclusiv olanzapină, trebuie monitorizaţi periodic pentru evaluarea concentraţiei plasmatice a lipidelor în concordanţă cu ghidurile privind utilizarea medicamentelor antipsihotice.

Activitate anticolinergică Cu toate că olanzapina a demonstrat activitate anticolinergică in vitro, experienţa din studiile clinice a evidenţiat o frecvenţă mică a evenimentelor legate de această acţiune. Cu toate acestea, deoarece experienţa clinică cu olanzapină la pacienţii cu boli asociate este limitată, se recomandă prudenţă în prescrierea medicamentului la pacienţii cu hipertrofie de prostată, ileus paralitic şi afecţiuni înrudite.

Funcţia hepatică

S-au constatat frecvent creşteri tranzitorii, asimptomatice ale valorilor serice ale aminotransferazelor hepatice ALAT şi ASAT, în special în perioada de început a tratamentului. Este necesară prudenţă şi trebuie instituită monitorizarea la pacienţii cu valori ale ALAT şi/sau ASAT crescute, la pacienţii cu semne şi simptome de insuficienţă hepatică, la pacienţii cu afecţiuni pre-existente care se asociază cu o rezervă funcţională hepatică limitatăşi la pacienţii trataţi cu medicamente cu potenţial hepatotoxic. În cazurile în care s-a diagnosticat o hepatită (incluzând forme prin afectare hepatocelulară, prin colestază sau prin mecanism mixt), tratamentul cu olanzapină trebuie întrerupt.

Neutropenie

Este necesară prudenţă la pacienţii cu valori scăzute ale numărului de leucocite şi/sau de neutrofile, indiferent de cauză, la pacienţii trataţi cu medicamente cunoscute că determină neutropenie, la pacienţii cu antecedente de toxicitate/deprimare medulară determinate de medicamente, la pacienţii cu deprimare medulară provocată de boli concomitente, radioterapie sau chimioterapie şi la pacienţii cu hipereozinofilie sau cu boli mieloproliferative. În cazul în care olanzapina s-a administrat concomitent cu valproat s-a raportat frecvent neutropenie (vezi pct. 4.8).

Întreruperea tratamentului

În cazul în care administrarea olanzapinei se întrerupe brusc, s-au raportat foarte rar (<0,01%) simptome acute cum ar fi transpiraţii, insomnie, tremor, anxietate, greaţă sau vărsături. Atunci când se întrerupe olanzapina, se va lua în considerare reducerea treptată a dozei.

Intervalul QT

În studiile clinice, la pacienţii trataţi cu olanzapină comparativ cu cei la care s-a administrat placebo prelungirea semnificativă clinic a intervalului QTc (corecţia tip Fridericia a intervalului QT [QTcF] ≥500 milisecunde [msec] în orice moment post-evaluare iniţială la pacienţii cu valori iniţiale ale QTcF<500 msec) a fost mai puţin frecventă (0,1% până la 1%), fără diferenţe semnificative asupra evenimentelor cardiace asociate. Cu toate acestea, ca şi în cazul altor antipsihotice, este necesară prudenţă când olanzapina se prescrie în asociere cu medicamente cunoscute ca prelungind intervalul QTc, în special la pacienţii vârstnici, la pacienţii cu sindrom QT prelungit congenital, cu insuficienţă cardiacă congestivă, hipertrofie cardiacă, hipokaliemie sau hipomagneziemie.

Tromboembolism

Asocierea temporală dintre tratamentul cu olanzapinăşi tromboembolismul venos s-a raportat foarte rar (<0,01%). Nu s-a stabilit o relaţie cauzală între apariţia tromboembolismului venos şi tratamentul cu olanzapină. Cu toate acestea, deoarece pacienţii cu schizofrenie prezintă adesea factori de risc pentru tromboembolism venos, toţi factorii de risc de TEV, ca de exemplu imobilizarea pacienţilor, trebuie identificaţi şi trebuie luate măsurile preventive necesare.

Activitatea generală asupra SNC

Din cauza efectelor primare ale olanzapinei asupra sistemului nervos central (SNC), este necesară prudenţă atunci când aceasta se administrează în asociere cu alte medicamente cu acţiune centralăşi cu alcoolul etilic. Deoarece prezintă antagonism dopaminergic in vitro, olanzapina poate să acţioneze antagonist faţă de efectele agoniştilor dopaminergici direcţi şi indirecţi.

Convulsii

Olanzapina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii cu antecedente convulsive sau la cei expuşi unor factori care pot să scadă pragul convulsivant. La pacienţii trataţi cu olanzapină s-a raportat rareori apariţia convulsiilor. În majoritatea acestor cazuri s-au raportat antecedente convulsive sau factori de risc pentru convulsii.

Diskinezie tardivă

În studiile comparative cu durată de un an sau mai puţin, olanzapina s-a asociat cu o frecvenţă mai mică, semnificativă statistic, a diskineziei iatrogene. Cu toate acestea, riscul de diskinezie tardivă creşte odată cu expunerea pe termen lung şi, în consecinţă, dacă la un pacient tratat cu olanzapină apar semne sau simptome de diskinezie tardivă, trebuie luată în considerare reducerea dozei sau întreruperea medicamentului. Simptomele se pot accentua în timp sau apar chiar după întreruperea tratamentului.

Hipotensiune arterială posturală

În studiile clinice cu olanzapină la pacienţii vârstnici s-a observat rareori hipotensiune arterială posturală. Ca în cazul altor antipsihotice, se recomandă determinarea periodică a tensiunii arteriale la pacienţii în vârsta peste 65 ani.

Moarte subită de origineetiologie cardiacă

În rapoarte de după punerea pe piaţă cu olanzapină, evenimentul moarte subită de origineetiologie cardiacă a fost raportat la pacienţii cu olanzapină. Într-un studiu observaţional de tip cohortă, retrospectiv, riscul estimat de moarte subită de origineetiologie cardiacă în rândulla pacienţilori trataţi cu olanzapină a fost aproximativ dublu faţă de cel al pacienţilor care nu utilizau antipsihotice. În acest studiu, riscul asociat olanzapinei a fost comparabil cu riscul asociat altor antipsihotice atipice care au fost incluse într-o analiză unificatăglobală.

Copii şi adolescenţi

Olanzapina nu este indicată pentru a fi utilizată în tratamentul copiilor şi adolescenţilor. Studii efectuate la pacienţi în vârstă de 13-17 ani au evidenţiat diverse reacţii adverse, incluzând creştere în greutate, modificări ale parametrilor metabolici şi creşteri ale nivelurilor prolactinei. Nu au fost studiate efectele pe termen lung asociate cu aceste evenimente şi ca urmare acestea rămân necunoscute (vezi pct. 4.8 şi 5.1).

Lactoză

Comprimatele de OLANZAPINĂ MYLAN conţin lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficienţă de lactază Lapp sau malabsorbţie de glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. Filmul comprimatelor conţine lecitină de soia. Pacienţii care sunt alergici la arahide sau soia nu trebuie să ia aceste comprimate.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Copii şi adolescenţi

Studiile privind interacţiunile s-au efectuat doar la adulţi.

Interacţiuni potenţiale care afectează olanzapina

Deoarece olanzapina este metabolizată de către CYP1A2, substanţele care pot induce sau inhiba specific această izoenzimă pot afecta farmacocinetica olanzapinei.

Inducţia CYP1A2

Metabolizarea olanzapinei poate fi indusă de fumat şi de carbamazepină, ceea ce poate reduce concentraţiile olanzapinei. S-a observat numai creşterea uşoară până la moderată a clearance-ului olanzapinei. Consecinţele clinice sunt, probabil, limitate, dar se recomandă monitorizarea clinicăşi, dacă este necesar, se poate lua în considerare creşterea dozei de olanzapină (vezi pct. 4.2).

Inhibiţia CYP1A2

S-a evidenţiat că fluvoxamina, un inhibitor specific al CYP1A2, inhibă semnificativ metabolizarea olanzapinei. Creşterea medie a Cmax a olanzapinei după fluvoxamină a fost de 54% la femeile nefumătoare şi de 77% la bărbaţii fumători. Creşterea medie a ASC a olanzapinei, a fost de 52%, respectiv 108%. La pacienţii care folosesc fluvoxamină sau orice alţi inhibitori ai CYP1A2, cum ar fi ciprofloxacina, trebuie luată în considerare o doză iniţială mai mică de olanzapină. Trebuie avută în vedere scăderea dozei de olanzapină dacă se instituie un tratament cu un inhibitor de CYP1A2.

Reducerea biodisponibilităţii

Cărbunele activat reduce biodisponibilitatea după administrarea orală a olanzapinei cu 50 până la 60% şi trebuie administrat cu cel puţin 2 ore înainte sau după olanzapină.

S-a constatat că fluoxetina (un inhibitor al CYP2D6), dozele unice de antiacide (aluminiu, magneziu) sau cimetidina nu afectează semnificativ farmacocinetica olanzapinei.

Potenţialul ca olanzapina să afecteze alte medicamente

Olanzapina poate antagoniza efectele agoniştilor direcţi sau indirecţi ai dopaminei.

Olanzapina nu inhibă in vitro principalele izoenzime CYP450 (de exemplu, 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Astfel, nu se aşteaptă o interacţiune specială, fapt verificat prin studiile in vivo, în care nu s-a constatat inhibarea metabolizării următoarelor substanţe active: antidepresive triciclice (reprezentând în special calea CYP2D6), warfarină (CYP2C9), teofilină (CYP1A2) sau diazepam (CYP3A4 şi 2C19).

Olanzapina nu a prezentat interacţiuni atunci când a fost asociată cu litiu sau biperiden.

Monitorizarea terapeutică a concentraţiilor plasmatice ale valproatului nu a indicat necesitatea unei ajustări a dozei de valproat după introducerea concomitentă a olanzapinei.

Activitatea generală a SNC

Este necesară prudenţă la pacienţii care consumă băuturi alcoolice sau sunt în tratament cu medicamente care pot determina deprimarea sistemului nervos central.

Utilizarea concomitentă a olanzapinei cu medicamente anti-parkinsoniene la pacienţi boală Parkinson şi demenţă nu este recomandată (vezi pct. 4.4).

Intervalul QTc

Este necesară prudenţă dacă olanzapina se administrează concomitent cu medicamente cunoscute că determină prelungirea intervalului QTc (vezi pct. 4.4).

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Nu există studii adecvate şi bine controlate la femeile gravide. Pacientelor trebuie să li se recomande să-şi anunţe medicul dacă devin gravide sau intenţionează să devină gravide în timpul tratamentului cu olanzapină. Cu toate acestea, deoarece experienţa la om este limitată, olanzapina nu trebuie folosită în timpul sarcinii decât dacă beneficiul potenţial justifică riscul potenţial pentru făt.

S-au primit foarte rar raportări spontane cu privire la tremor, hipertonie, letargie şi somnolenţă, la sugari născuţi din mame care au utilizat olanzapină în cursul celui de-al 3-lea trimestru de sarcină.

Alăptarea

Într-un studiu la femei sănătoase care alăptau, olanzapina s-a excretat în lapte. Expunerea medie a sugarului (mg/kg) la concentraţia de echilibru a fost estimată la 1,8% din doza de olanzapină de la mamă (mg/kg). Pacientelor trebuie să li se recomande să nu alăpteze în timpul tratamentului cu olanzapină.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Deoarece olanzapina poate produce somnolenţă şi ameţel, pacienţii trebuie avertizaţi în legătura cu operarea utilajelor, inclusiv a vehiculelor.

4.8 Reacţii adverse

Adulţi

Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent (observate la ≥ 1% dintre pacienţi) în studii clinice asociate cu utilizarea olanzapinei au fost somnolenţa, creşterea în greutate, eozinofilia, creşterea valorilor prolactinei, colesterolului, glucozei şi trigliceridelor (vezi pct. 4.4), glucozuria, creşterea apetitului alimentar, ameţelile, acatizia, parkinsonismul (vezi pct. 4.4), diskinezia, hipotensiunea arterială ortostatică, efectele anticolinergice, creşterile tranzitorii asimptomatice ale valorilor serice ale aminotransferazelor hepatice (vezi pct. 4.4), erupţia cutanată tranzitorie, astenia, fatigabilitatea şi edemele.

Următorul tabel prezintă reacţiile adverse şi investigaţiile de laborator observate în timpul studiilor clinice precum şi în urma raportărilor spontane. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Frecvenţa evenimentelor listate este definită după cum urmează: foarte frecvente (≥10%), frecvente (≥1% şi <10%), mai puţin frecvente (≥0,1% şi <1%), rare (≥0,01 şi <0,1%), foarte rare (<0,01%), frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele existente).

 

Foarte frecvente

Frecvente

Mai puţin frecvente

Necunoscută

Tulburări hematologice şi limfatice

 

 

 

Eozinofilie

Leucopenie Neutropenie

Trombocitopenie

Tulburări ale sistemului imunitar

 

 

 

 

 

Reacţie alergică

Tulburări metabolice şi de nutriţie

 

 

Creştere în greutate1

Valori crescute ale colesterolului2,3 Valori crescute ale glucozei4 Valori crescute ale trigliceridelor2,5 Glucozurie Apetit alimentar crescut

 

Apariţia sau exacerbarea diabetului zaharat asociat ocazional cu cetoacidoză sau comă, inclusiv unele cazuri letale (vezi pct. 4.4) Hipotermie

Tulburări ale sistemului nervos

 

 

Somnolenţă

Ameţeli Acatizie6 Parkinsonism6 Diskinezie6

 

Convulsii în majoritatea cazurilor în care s-a raportat un risc de convulsii sau de factori de risc pentru apariţia convulsiilor Sindrom neuroleptic malign (vezi pct. 4.4) Distonie (incluzând mişcări oculogire) Diskinezie tardivă Simptomatologie dată de întreruperea tratamentului7

Tulburări cardiace

 

 

 

 

Bradicardie Prelungirea intervalului QTc (vezi pct. 4.4)

Tahicardie/fibrilaţie ventriculară, moarte subită (vezi pct. 4.4)

Tulburări vasculare

 

 

 

Hipotensiune arterială ortostatică

 

Tromboembolism (incluzând embolism pulmonar şi tromboză venoasă profundă)

Tulburări gastrointestinale

 

 

 

Efecte anticolinergice uşoare, tranzitorii

 

Pancreatită

 

 

incluzând constipaţie şi xerostomie

 

 

Tulburări hepatobiliare

 

 

Creşteri tranzitorii, asimptomatice ale valorilor serice ale aminotransferazelor hepatice (ALAT, ASAT), în special la iniţierea tratamentului (vezi pct. 4.4)

 

Hepatită (incluzând forme prin afectare hepatocelulară, prin colestază sau prin mecanism mixt)

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

 

 

Erupţie cutanată tranzitorie

Reacţii de fotosensibilitate Alopecie

 

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

 

 

 

 

Rabdomioliză

Tulburări renale şi ale căilor urinare

 

 

 

Incontinenţă urinară

Iniţierea ezitantă a micţiunii

Tulburări ale aparatului genital şi sânului

 

 

 

 

Priapism

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

 

 

Astenie Fatigabilitate Edeme

 

 

Investigaţii diagnostice

 

Concentraţii plasmatice crescute ale prolactinei8

 

Creşterea valorilor creatin fosfokinazei Creşterea valorilor bilirubinei totale

Creşterea valorilor fosfatazei alcaline

 

1Creşterea semnificativă în greutate a fost observată indiferent de valorile iniţiale ale indicilor de masă corporală (IMC). În urma tratamentului pe termen scurt (durata mediană 47 zile), creşterea în greutate ≥ 7% faţă de masa corporală iniţială a fost foarte frecventă (22,2%), creşterea în greutate ≥ 15% a fost frecventă (4,2%) iar creşterea în greutate ≥ 25% a fost mai puţin frecventă (0,8%). La pacienţii cu expunere îndelungată (cel puţin 48 săptămâni), creşterile în greutate ≥ 7%, ≥ 15% şi ≥ 25% faţă de masa corporală iniţială au fost foarte frecvente (64,4%, 31,7% şi respectiv 12,3%).

2Creşterile medii ale concentraţiilor plasmatice ale lipidelor în condiţii de repaus alimentar (colesterol total, colesterol LDL şi trigliceride) au fost mai mari la pacienţii ce nu au prezentat modificări iniţiale ale lipidelor.

3Observată pentru valori iniţiale normale în condiţii de repaus alimentar (< 5,17 mmol/l) care au atins valori crescute (≥ 6,2 mmol/l). Modificările valorilor iniţiale ale colesterolului de la valori limită (≥ 5,17 mmol/l - < 6,2 mmol/l) în condiţii de repaus alimentar la valori crescute (≥ 6,2 mmol/l) au fost frecvente.

4Observată pentru valori iniţiale normale ale glicemiei în condiţii de repaus alimentar ( < 5,56 mmol/l) care au atins valori crescute ( ≥ 7 mmol/l). Modificările glicemiei iniţiale de la valori la limită (≥ 5,56 > 7 mmol/l) în condiţii de repaus alimentar la valori crescute (≥ 7 mmol/l) au fost foarte frecvente.

5Observată pentru valori iniţiale normale în condiţii de repaus alimentar (< 1,69 mmol/l) care au atins valori crescute (≥ 2,26 mmol/l). Modificările valorilor iniţiale ale trigliceridelor de la valori limită (≥ 1,69 mmol/l - < 2,26 mmol/l) în condiţii de repaus alimentar la valori crescute (≥ 2,26 mmol/l) au fost foarte frecvente.

6În studii clinice, incidenţa parkinsonismului şi distoniei la pacienţii trataţi cu olanzapină a fost mai mare numeric, dar nu a fost semnificativ statistic diferită faţă de placebo. Pacienţii trataţi cu olanzapină au prezentat o incidenţă mai mică a parkinsonismului, acatiziei şi distoniei comparativ cu pacienţii trataţi cu doze progresive de haloperidol. În absenţa unor informaţii detaliate privind antecedente individuale preexistente de tulburări motorii extrapiramidale acute şi tardive, în prezent nu se poate concluziona că olanzapina produce mai puţin diskinezie tardivăşi/sau alte sindroame extrapiramidale tardive.

7Simptome acute precum transpiraţii, insomnie,tremor,anxietate, greaţă şi vărsături au fost raportate atunci când olanzapina a fost întreruptă brusc.

8În studii clinice asociate (de exemplu ginecomastia, galactoreea şi mărirea sânilor) au fost rare. La majoritatea pacienţilor valorile au revenit în limitele normale fără întreruperea tratamentului.cu durata de până la 12 săptămâni, concentraţiile plasmatice ale prolactinei au depăşit limita superioară a valorilor normale la aproximativ 30% dintre pacienţii trataţi cu olanzapinăşi care aveau valori iniţiale normale ale prolactinei. La majoritatea acestor pacienţi, creşterile au fost în general uşoare şi au rămas sub dublul valorii maxime a intervalului de valori normale. În general, la pacienţii trataţi cu olanzapină, potenţialele manifestările clinice asociate la nivelul sânului şi al menstruaţiei (de exemplu, amenoree, mărirea volumului sânilor, galactoreea în rândul femeilor, şi ginecomastia/mărirea volumului sânilor la bărbaţi) au fost mai puţin frecvente. Reacţiile adverse potenţiale asociate funcţiei sexuale (de exemplu, disfuncţia erectilă la bărbaţi şi scăderea libidoului la ambele sexe) au fost observate frecvent.

Expunere îndelungată (cel puţin 48 săptămâni)

Proporţia pacienţilor care au înregistrat modificări nedorite, semnificative clinic ale creşterii în greutate, glicemiei, raportului colesterol total/LDL/HDL sau trigliceridelor, a crescut de-a lungul timpului. La pacienţii adulţi care au încheiat o perioada de tratament de 9-12 luni, rata de creştere a valorilor medii ale glicemiei s-a încetinit după aproximativ 6 luni.

Informaţii suplimentare referitoare la grupe speciale de pacienţi

În studiile clinice la pacienţi vârstnici cu demenţă, tratamentul cu olanzapină comparativ cu placebo s-a asociat cu o incidenţă crescută a deceselor şi a evenimentelor adverse cerebrovasculare (vezi şi pct. 4.4). Reacţiile adverse foarte frecvente asociate cu utilizarea olanzapinei la acest grup de pacienţi au fost tulburările de mers şi căderile. Frecvent s-au observat pneumonie, creşterea temperaturii corpului, letargie, eritem, halucinaţii vizuale şi inconţinenţă urinară.

În studiile clinice la pacienţii cu psihoză indusă medicamentos (agonist dopaminergic) asociată cu boala Parkinson, s-au raportat foarte frecvent şi mai frecvent decât după administrarea de placebo agravarea simptomatologiei parkinsoniene şi a halucinaţiilor.

Într-un studiu clinic la pacienţi cu manie bipolară, terapia asociată cu valproat şi olanzapină a dus la o incidenţă de 4,1% a neutropeniei; un factor potenţial care a contribuit la aceasta este concentraţia plasmatică crescută a valproatului. Olanzapina administrată cu litiu sau valproat a dus la creşterea frecvenţei (>10%) tremorului, xerostomiei, creşterii apetitului alimentar şi creşterii în greutate. De asemenea, s-au raportat frecvent (1% până la 10%) tulburări de vorbire. În timpul tratamentului cu olanzapină în asociere cu litiu sau divalproex, în faza tratamentului acut (până la 6 săptămâni) la 17,4% dintre pacienţi s-a produs o creştere de ≥7% a greutăţii corporale faţă de valoarea iniţială. Tratamentul îndelungat cu olanzapină (până la 12 luni) pentru prevenirea recurenţelor la pacienţii cu tulburare bipolară s-a asociat la 39,9% dintre pacienţi cu o creştere de ≥7% a greutăţii corporale faţă de momentul iniţierii tratamentului.

Copii şi adolescenţi

Olanzapina nu este indicată pentru tratamentul copiilor şi adolescenţilor cu vârsta sub 18 ani. Chiar dacă nu s-au efectuat studii clinice menite să compare adolescenţii cu adulţii, informaţiile din studiile clinice la adolescenţi au fost comparate cu cele la populaţia adultă.

Următorul tabel sumarizează reacţiile adverse raportate cu o frecvenţă mai mare la pacienţii adolescenţi (vârsta 13-17 ani) faţă de cei adulţi sau reacţii adverse identificate doar în cadrul studiilor la pacienţi adolescenţi. Creşterea în greutate semnificativă din punct de vedere clinic pare să apară mai frecvent în rândul adolescenţilor faţă de adulţii ce au avut expuneri comparabile. Amploarea creşterii în greutate şi proporţia pacienţilor adolescenţi care au avut creşteri în greutate semnificative clinic au fost mai mari în cazul expunerii îndelungate (cel puţin 24 săptămâni) decât în cazul expunerilor de scurtă durată.

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Frecvenţa evenimentelor listate este definită după cum urmează: foarte frecvente (≥10%), frecvente (≥1% şi <10%).

 

Tulburări metabolice şi de nutriţie Foarte frecvente: Creştere în greutate9 , creştere a concentraţiei trigliceridelor10, apetit alimentar crescut. Frecvente: Valori crescute ale colesterolului11 .

Tulburări ale sistemului nervos Foarte frecvente: Sedare (incluzând hipersomnie, letargie, sedare, somnolenţă).

Tulburări gastro-intestinale Frecvente: Xerostomie.

Tulburări hepatobiliare Foarte frecvente: Creşteri ale valorilor serice ale aminotransferazelor hepatice (ALAT/ASAT, vezi pct. 4.4).

Investigaţii diagnostice Foarte frecvente: Scăderea bilirubinei totale, creştere a GGT, valori plasmatice crescute ale prolactinei12 .

 

9În urma tratamentului pe termen scurt (durata mediană 22 zile), creşterea în greutate ≥ 7% faţă de masa corporală iniţială a fost foarte frecventă (40,6%), creşterea ≥ 15% faţă de masa corporală iniţială a fost frecventă (7,1%), iar creşterea ≥ 25% a fost frecventă (2,5%). În cazul expunerii îndelungate (cel puţin 24 săptămâni), 89,4% dintre pacienţi au câştigat în greutate ≥ 7%, 55,3% au câştigat ≥ 15% şi 29,1% au câştigat în greutate ≥ 25% faţă de masa corporală iniţială.

10Observată pentru valori iniţiale normale în condiţii de repaus alimentar (< 1,016 mmol/l) care au atins valori crescute (≥ 1,467 mmol/l) şi modificările valorilor iniţiale ale trigliceridelor de la valori limită (≥ 1,016 mmol/l - < 1,467 mmol/l) în condiţii de repaus alimentar la valori crescute (≥ 1,467 mmol/l) au fost foarte frecvente.

11Observată frecvent pentru valori iniţiale normale în condiţii de repaus alimentar (< 4,39 mmol/l) care au atins valori crescute (≥ 5,17 mmol/l). Modificările valorilor iniţiale ale colesterolului în condiţii de repaus alimentar de la valori limită (≥ 4,39 mmol/l - < 5,17 mmol/l) la valori crescute (≥ 5,17 mmol/l) au fost foarte frecvente.

12 Concentraţii plasmatice crescute ale prolactinei au fost raportate la 47,4% dintre pacienţii adolescenţi.

4.9 Supradozaj

Semne şi simptome

Simptomele de supradozaj foarte frecvente (incidenţa >10%) includ tahicardie, agitaţie/agresivitate, dizartrie, diferite simptome extrapiramidale şi pierderea conştienţei, de la sedare până la comă.

Alte manifestări semnificative de supradozaj sunt delir, convulsii, comă, sindrom neuroleptic malign posibil, deprimare respiratorie, aspiraţie traheobronşică, hipertensiune sau hipotensiune arterială, aritmii cardiace (< 2% din cazurile de supradozaj) şi stop cardiorespirator. S-au raportat cazuri letale în urma unui supradozaj acut de numai 450 mg, dar s-a raportat şi supravieţuirea după un supradozaj acut de aproximativ 2 g de olanzapină administrată oral.

Tratamentul supradozajului

Nu există un antidot specific pentru olanzapină. Nu se recomandă provocarea de vărsături. Pot fi indicate măsurile standard pentru tratamentul supradozajului (de exemplu, spălături gastrice, administrarea de cărbune activat). S-a demonstrat că administrarea concomitentă a cărbunelui activat reduce biodisponibilitatea orală a olanzapinei cu 50-60%.

Trebuie instituit tratament simptomatic şi monitorizarea funcţiilor vitale în funcţie de starea clinică, incluzând tratamentul hipotensiunii arteriale şi a colapsului circulator şi susţinerea funcţiei respiratorii. A nu se utiliza adrenalină, dopamină sau alte simpatomimetice beta-agoniste, deoarece stimularea beta poate agrava hipotensiunea arterială. Este necesară monitorizare cardiovasculară, pentru evidenţierea unor posibile aritmii. Supravegherea şi monitorizarea medicală strictă trebuie continuate până când pacientul este recuperat din punct de vedere clinic.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică:diazepine, oxazepine şi tiazepine, cod ATC: N05A H03.

Olanzapina este un antipsihotic, antimaniacal şi stabilizator de dispoziţie cu profil farmacologic larg, care include mai multe sisteme de receptori.

În studiile preclinice, olanzapina a demonstrat afinitate faţă de unii receptori (Ki < 100 nM) pentru serotonină 5 HT2A/2C; 5 HT3, 5 HT6; pentru dopamină D1, D2, D3, D4, D5; pentru receptorii colinergici muscarinici M1-M5; pentru receptorii α1 adrenergici; pentru receptorii histaminergici H1. Studiile comportamentale cu olanzapină la animale au evidenţiat că aceasta prezintă antagonism 5 HT serotoninergic, dopaminergic şi colinergic, în concordanţă cu profilul legării de receptori. Pe modele in vitro olanzapina a demonstrat o afinitate mai mare pentru receptorii serotoninergici 5 HT2 decât pentru cei dopaminergici D2 şi, pe modele in vivo, o activitate mai mare pentru receptorii 5 HT2 decât pentru cei D2. Studiile electrofiziologice au demonstrat că olanzapina reduce selectiv descărcările neuronilor dopaminergici mezolimbici (A10), având, în acelaşi timp, acţiune slabă asupra căilor striatale (A9) implicate în funcţia motorie. Olanzapina a redus răspunsul de evitare condiţionată, test elocvent pentru activitatea antipsihotică, la doze mai mici decât cele care produc catalepsie, efect care indică reacţii adverse motorii. Spre deosebire de anumite alte antipsihotice, olanzapina determină un răspuns crescut într-un test „anxiolitic”.

Studii de tomografie cu emisie de pozitroni (TEP) la voluntari sănătoşi au evidenţiat, pentru o doză orală unică (10 mg) de olanzapină, un grad de ocupare a receptorilor 5 HT2A mai mare decât a celor dopaminici D2. În plus, un studiu de imagistică SPECT la pacienţi cu schizofrenie a evidenţiat că pacienţii care prezintă răspuns la olanzapină au un grad de ocupare a receptorilor D2 striatali mai mic decât cei care prezintă răspuns la anumite alte antipsihotice şi la risperidonă, dar comparabil cu cei care au răspuns la clozapină.

În amândouă din cele două studii controlate cu placebo, precum şi în două din cele trei studii controlate cu un comparator, efectuate la peste 2900 pacienţi cu schizofrenie, care au prezentat atât simptome pozitive cât şi negative, olanzapina s-a asociat cu ameliorări superioare semnificative statistic, atât pentru simptomele negative, cât şi pentru cele pozitive.

Într-un studiu comparativ, multinaţional, dublu-orb, care a inclus 1481 pacienţi cu schizofrenie, tulburare shizoafectivăşi tulburări asociate având diferite grade de simptome depresive asociate (valoare bazală a scorului de 16,6 pe Montgomery-Asberg Depression Rating Scale), o analiză secundară prospectivă a modificării scorului dispoziţiei de la momentul iniţierii tratamentului până la încetarea acestuia a demonstrat că îmbunătăţirea acestui scor (p=0,001) este semnificativă statistic în grupul tratat cu olanzapină (-6,0) comparativ cu grupul tratat cu haloperidol (-3,1).

La pacienţii cu episod maniacal sau mixt în cadrul tulburării bipolare, olanzapina a demonstrat eficacitate superioară comparativ cu placebo şi comparativ cu valproat semisodic (divalproex) privind reducerea simptomelor maniacale după 3 săptămâni. Olanzapina a demonstrat şi eficacitate comparabilă cu haloperidolul în ceea ce priveşte proporţia pacienţilor cu remisiune simptomatică a maniei şi depresiei la 6 şi 12 săptămâni. Într-un studiu de asociere terapeutică la pacienţi trataţi cu litiu sau valproat timp de minim 2 săptămâni, asocierea olanzapinei 10 mg (tratament asociat cu litiu sau valproat) a determinat, după 6 săptămâni, o reducere mai mare a simptomelor maniacale decât în cazul monoterapiei cu litiu sau cu valproat.

Într-un studiu de prevenire a recurenţelor episoadelor maniacale cu durata de 12 luni la pacienţi aflaţi în remisiune după tratament cu olanzapinăşi care au fost apoi randomizaţi cu olanzapină sau placebo, olanzapina a demonstrat superioritate semnificativă statistic comparativ cu placebo din punct de vedere al parametrului principal, recurenţa tulburării bipolare. Olanzapina a demonstrat de asemenea avantaj semnificativ statistic comparativ cu placebo în ceea ce priveşte prevenirea recurenţelor episoadelor maniacale sau depresive.

Într-un al doilea studiu cu durata de 12 luni de prevenire a recurenţelor episoadelor maniacale la pacienţi aflaţi în remisie după tratament cu olanzapină în asociere cu litiu şi care au fost apoi randomizaţi cu olanzapină sau litiu în monoterapie, olanzapina a prezentat statistic non-inferioritate faţă de litiu din punct de vedere al parametrului principal, recurenţa tulburării bipolare (olanzapină 30,0%, litiu 38,3%; p=0,055).

Într-un studiu de tratament asociat, cu durata de 18 luni, la pacienţi cu episoade maniacale sau mixte stabilizaţi cu olanzapinăşi un stabilizator de dispoziţie (litiu sau valproat), asocierea de lungă durată dintre olanzapinăşi litiu sau valproat nu a fost semnificativ statistic superioară monoterapiei cu litiu sau valproat în întârzierea recurenţei tulburării bipolare, definită conform criteriilor diagnostice.

Populaţie pediatrică

Experienţa la adolescenţi (vârsta între 13 şi 17 ani) este limitată la date de eficacitate pe termen scurt în tratamentul schizofreniei (6 săptămâni) şi al maniei ascociate tulburării bipolare I (3 săptămâni), ce au inclus mai puţin de 200 adolescenţi. Olanzapina a fost utilizată într-un interval de dozare flexibil începând de la 2,5 şi ajungând până la 20 mg.zi. În timpul tratamentului cu olanzapină, adolescenţii au crescut semnificativ mai mult în greutate faţă de adulţi. Magnitudinea modificărilor nivelurilor colesterolului total à jeun, a colesterolului LDL, trigliceridelor şi prolactinei (vezi pct. 4.4 şi 4.8) a fost ami mare la adolescenţi decât la adulţi. Nu există informaţii referitoare la menţinerea efectului şi datele referitoare la siguranţa în administrare pe termen îndelungat sunt limitate (vezi pct. 4.4 şi 4.8).

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Olanzapina se absoarbe bine după administrare orală, atingând concentraţia plasmatică maximă după 5-8 ore. Absorbţia nu este influenţată de alimente. Biodisponibilitatea orală absolută în comparaţie cu administrarea intravenoasă nu a fost determinată.

Olanzapina se metabolizează în ficat, prin conjugare şi oxidare. Metabolitul circulant principal este 10-N-glucuronidul, care nu traversează bariera hemato-encefalică. Enzimele citocromului P450CYP1A2 şi P450-CYP2D6 contribuie la formarea metaboliţilor N-dimetil şi 2-hidroximetil care, în studii la animale, au prezentat activitate farmacologică in vivo semnificativ mai mică decât olanzapina. Responsabilă de efectele farmacologice este în principal olanzapina netransformată. La voluntari sănătoşi, după administrare orală, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al olanzapinei a variat în funcţie de vârsta şi sex.

La vârstnici (65 ani şi peste) sănătoşi comparativ cu subiecţii mai tineri, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost mai lung (51,8 ore comparativ cu 33,8 ore), iar clearance-ul a fost mai mic (17,5 l/oră comparativ cu 18,2 l/oră). Variabilitatea farmacocinetică observată la vârstnici se încadrează în domeniul de variaţie pentru subiecţii mai tineri. La 44 pacienţi cu schizofrenie cu vârsta > 65 ani, dozele între 5 şi 20 mg/zi nu s-au asociat cu un profil remarcabil al evenimentelor adverse.

La subiecţii de sex feminin comparativ cu cei de sex masculin, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost ceva mai lung (36,7 ore comparativ cu 32,3 ore) şi clearance-ul a fost mai mic (18,9 l/oră comparativ cu 27,3 l/oră). Cu toate acestea, olanzapina (5-20 mg/zi) a demonstrat un profil de siguranţă comparabil la femei (n=467) şi la barbaţi (n=869).

La pacienţii cu insuficienţă renală (clearance-ul creatininei < 10 ml/min) comparativ cu subiecţii sănătoşi, nu au existat diferenţe semnificative privind timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (37,7 ore comparativ cu 32,4 ore) sau clearance-ul medicamentului (21,2 l/oră comparativ cu 25,0 l/oră). Într-un studiu de echilibru al maselor (aport/excreţie) s-a evidenţiat că aproximativ 57% din olanzapina marcată radioactiv s-a regăsit în urină, în principal ca metaboliţi.

La subiecţi fumători cu insuficienţă hepatică uşoară, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (39,3 ore) a fost prelungit şi clearance-ul (18,0 l/oră) a fost redus comparativ cu subiecţii sănătoşi nefumători (48,8 ore, respectiv 14,1 l/oră).

La subiecţii nefumători, comparativ cu cei fumători (bărbaţi şi femei), timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost prelungit (38,6 ore comparativ cu 30,4 ore) şi clearance-ul a fost redus (18,6 l/oră comparativ cu 27,7 l/oră).

Clearance-ul plasmatic al olanzapinei este mai mic la subiecţii vârstnici comparativ cu cei tineri, la femei comparativ cu bărbaţi şi la nefumători comparativ cu fumători. Cu toate acestea, importanţa impactului vârstei, sexului sau fumatului asupra clearance-ului şi timpului de înjumătăţire plasmatică este mic în comparaţie cu variabilitatea interindividuală generală.

Într-un studiu la subiecţi caucazieni, japonezi şi chinezi, nu au existat diferenţe ale parametrilor farmacocinetici între cele trei populaţii.

Legarea olanzapinei de proteinele plasmatice a fost de aproximativ 93% în intervalul concentraţiilor cuprinse între aproximativ 7 ng/ml şi aproximativ 1000 ng/ml. Olanzapina se leagă predominant de albuminăşi de α1-glicoproteina acidă.

Populaţie pediatrică

Adolescenţi (vârsta între 13 şi 17 ani): Farmacocinetica olanzapinei este similară la adolescenţi şi adulţi. În studiile clinice, expunerea medie la olanzapină a fost cu aproximativ 27% mai mare la adolescenţi. Diferenţele demografice dintre adolescenţi şi adulţi includ o greutate corporală medie mai micăşi faptul că mai puţini adolescenţi erau fumători. Este posibil ca asemenea factori să contribuie la o expunere medie mai mare observată în rândul adolescenţilor.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Toxicitate acută (după doză unică)

Semnele de toxicitate orală la rozătoare au fost cele caracteristice pentru neurolepticele cu potenţă mare: hipoactivitate, comă, tremor, convulsii clonice, salivaţie şi pierdere în greutate. Dozele letale medii au fost de aproximativ 210 mg/kg (şoarece) şi de 175 mg/kg (şobolan). Câinii au tolerat doze orale unice de până la 100 mg/kg fără mortalitate. Semnele clinice au inclus sedare, ataxie, tremor, frecvenţă cardiacă crescută, respiraţie dificilă, miozăşi anorexie. La maimuţe, doze orale unice de până la 100 mg/kg au provocat o stare de prostraţie şi, la doze mai mari, semiconştienţă.

Toxicitate după doze repetate

În studii cu durata de până la 3 luni la şoarece şi de până la 1 an la şobolan şi câine, efectele predominante au fost deprimarea SNC, efecte anticolinergice şi tulburări hematologice periferice. Ca efect al deprimării SNC se dezvoltă toleranţa. La doze mari, parametrii de creştere au fost scăzuţi. La şobolan, efectele reversibile concordante cu creşterea prolactinei au inclus reducerea greutăţii ovarelor şi a uterului şi modificări morfologice ale epiteliului vaginal şi glandei mamare.

Toxicitate hematologică: La fiecare specie s-au observat efecte asupra parametrilor hematologici, incluzând reduceri dependente de doză ale numărului leucocitelor circulante la şoarece şi reduceri nespecifice ale numărului leucocitelor circulante la şobolan; cu toate acestea, nu s-au evidenţiat fenomene de citotoxicitate la nivelul măduvei hematopoietice. La câţiva câini trataţi cu 8 sau 10 mg/kg şi zi (expunere totală la olanzapină [ASC] de 12-15 ori mai mare decât pentru doza de 12 mg/zi la om) s-au dezvoltat neutropenie, trombocitopenie sau anemie reversibile. La câinii cu citopenie nu au existat reacţii adverse asupra celulelor progenitoare şi proliferante din măduva osoasă.

Toxicitate asupra reproducerii

Olanzapina nu are efecte teratogene. La şobolani masculi sedarea a afectat performanţa funcţiei de reproducere. Perioada fertilă a fost afectată la doze de 1,1 mg/kg (de 3 ori mai mari decât doza maximă la om), iar parametrii de reproducere au fost influenţaţi la şobolanii cărora li s-au administrat 3 mg/kg (de 9 ori doza maximă la om). La puii femelelor de şobolan trataţi cu olanzapină s-au observat întârzieri ale dezvoltării fetale şi reduceri tranzitorii ale activităţii puilor.

Mutagenitate

Olanzapina nu a prezentat potenţial mutagen sau clastogen în întreaga gamă de teste standard, care au inclus teste de mutaţii bacteriene şi teste in vitro şi in vivo la mamifere.

Carcinogenitate

Pe baza rezultatelor studiilor la şoarece şi şobolan, s-a concluzionat că olanzapina nu este carcinogenă.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Nucleu

Lactoză monohidrat Amidon de porumb Amidon de porumb pregelatinizat Crospovidonă tip A Stearat de magneziu

Film

Opadry Alb OY-B-28920 care conţine: Alcool polivinilic Dioxid de titan E171 Talc E553b Lecitină de soia E322 Gumă xantan E415

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

Blister 20 mg 2 ani Flacon 20 mg 2 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A nu se păstra la temperaturi mai mari de 25 °C.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Olanzapină Mylan 20 mg comprimate filmate:
Blistere Al/Al (folii ambutisate la rece) în cutii a câte 28, 35, 56 şi 70 comprimate filmate pe cutie.
Flacoane din polipropilenă cu capac securizat din polietilenă, conţinând câte 100 comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Generics [UK] Limited, Station Close, Potters Bar, Hertfordshire, EN6 1TL, UK.

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/08/475/030 EU/1/08/475/031 EU/1/08/475/032 EU/1/08/475/033 EU/1/08/475/034

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

07/10/2008

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website -ul Agenţiei Europene a Medicamentului http://www.ema.europa.eu.

ANEXA II

A. DEŢINĂTORUL(II) AUTORIZAŢIEI DE FABRICAŢIE RESPONSABIL(I) PENTRU ELIBERAREA SERIEI

B. CONDIŢIILE EMITERII AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

A. DEŢINĂTORUL(II) AUTORIZAŢIEI DE FABRICAŢIE RESPONSABIL(I) PENTRU ELIBERAREA SERIEI

Numele şi adresa fabricantului(fabricanţ ilor) responsabil(i) pentru eliberarea seriei

McDermott Laboratories Ltd. t/a Gerard Laboratories 35/36 Baldoyle Industrial Estate Grange road Dublin 13 Ireland

Prospectul tipărit al medicamentului trebuie să menţioneze numele şi adresa fabricantului responsabil pentru eliberarea seriei respective..

B. CONDIŢIILE EMITERII AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

• CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA IMPUSE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Medicament cu eliberare pe bază de prescripţie medicală.

CONDIŢII SAU RESTRICŢII CU PRIVIRE LA SIGURANŢA ŞI EFICACITATEA UTILIZĂRII MEDICAMENTULUI

ALTE CONDIŢII

Nu este cazul.

Sistemul de farmacovigilenţă

DAPP trebuie să asigure că sistemul de farmacovigilenţă, în forma prezentată în versiunea 1.3 (21 Aprilie 2008) inclusă în Modulul 1.8.1. al de autorizare de punere pe piaţă, este implementat şi funcţional înainte şi în timpul existenţei medicamentul pe piaţă.

RPAS-uri

Calendarul de depunere a RPAS pentru Olanzapină Mylan Comprimate filmate va urma calendarul de depunerea a RPAS pentru medicamentul de referinţă.

ANEXA III
ETICHETAREA ŞI PROSPECTUL

A. ETICHETAREA

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR AMBALAJ SECUNDAR

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

OLANZAPINĂ MYLAN 2,5 mg comprimate filmate olanzapină

2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE

Fiecare comprimat filmat conţine olanzapină 2,5 mg

3. LISTA EXCIPIENŢILOR

Conţine lactoză monohidrat şi lecitină de soia. Pentru informaţii suplimentare, vezi prospectul.

4. FORMA FARMACEUTICĂŞI CONŢINUTUL

28 comprimate filmate

35 comprimate filmate 56 comprimate filmate 70 comprimate filmate

5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE

A se citi prospectul înainte de utilizare. Orală

6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.

ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E)

DATA DE EXPIRARE

EXP

9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE

A nu se păstra la temperaturi mai mari de 25 °C.

96

PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL

NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Generics [UK] Limited, Station Close, Potters Bar, Hertfordshire, EN6 1TL, UK.

12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/08/475/001

EU/1/08/475/002
EU/1/08/475/003
EU/1/08/475/004

13. SERIA DE FABRICAŢIE

Lot

14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE

Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală.

INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE

INFORMAŢII ÎN BRAILLE

OLANZAPINĂ 2,5 mg

MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ

AMBALAJ PRIMAR

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

OLANZAPINĂ MYLAN 2,5 mg comprimate Olanzapină

2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Generics [UK] Limited

3. DATA DE EXPIRARE

EXP

4. SERIA DE FABRICAŢIE

Lot

5. ALTE INFORMAŢII

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR AMBALAJ SECUNDAR

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

OLANZAPINĂ MYLAN 5 mg comprimate filmate olanzapină

2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE

Fiecare comprimat filmat conţine olanzapină 5 mg

3. LISTA EXCIPIENŢILOR

Conţine lactoză monohidrat şi lecitină de soia. Pentru informaţii suplimentare, vezi prospectul.

4. FORMA FARMACEUTICĂŞI CONŢINUTUL

28 comprimate filmate

35 comprimate filmate 56 comprimate filmate 70 comprimate filmate

5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE

A se citi prospectul înainte de utilizare. Orală

6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.

ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E)

DATA DE EXPIRARE

EXP

9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE

A nu se păstra la temperaturi mai mari de 25 °C.

99

PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL

NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Generics [UK] Limited, Station Close, Potters Bar, Hertfordshire, EN6 1TL, UK.

12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/08/475/007

EU/1/08/475/008
EU/1/08/475/009
EU/1/08/475/010

13. SERIA DE FABRICAŢIE

Lot

14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE

Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală

INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE

INFORMAŢII ÎN BRAILLE

OLANZAPINĂ 5 mg

MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ

AMBALAJ PRIMAR

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

OLANZAPINĂ MYLAN 5 mg comprimate Olanzapină

2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Generics [UK] Limited

3. DATA DE EXPIRARE

EXP

4. SERIA DE FABRICAŢIE

Lot

5. ALTE INFORMAŢII

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR AMBALAJ SECUNDAR

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

OLANZAPINĂ MYLAN 7,5 mg comprimate filmate olanzapină

2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE

Fiecare comprimat filmat conţine olanzapină 7,5 mg

3. LISTA EXCIPIENŢILOR

Conţine lactoză monohidrat şi lecitină de soia. Pentru informaţii suplimentare, vezi prospectul.

4. FORMA FARMACEUTICĂŞI CONŢINUTUL

28 comprimate filmate

35 comprimate filmate 56 comprimate filmate 70 comprimate filmate

5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE

A se citi prospectul înainte de utilizare. Orală

6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.

ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E)

DATA DE EXPIRARE

EXP

9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE

A nu se păstra la temperaturi mai mari de 25 °C.

102

PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL

NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Generics [UK] Limited, Station Close, Potters Bar, Hertfordshire, EN6 1TL, UK.

12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/08/475/013

EU/1/08/475/014
EU/1/08/475/015
EU/1/08/475/016

13. SERIA DE FABRICAŢIE

Lot

14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE

Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală

INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE

INFORMAŢII ÎN BRAILLE

OLANZAPINĂ 7,5 mg

MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ

AMBALAJ PRIMAR

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

OLANZAPINĂ MYLAN 7,5 mg comprimate Olanzapină

2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Generics [UK] Limited

3. DATA DE EXPIRARE

EXP

4. SERIA DE FABRICAŢIE

Lot

5. ALTE INFORMAŢII

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR AMBALAJ SECUNDAR

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

OLANZAPINĂ MYLAN 10 mg comprimate filmate olanzapină

2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE

Olanzapină 10 mg

3. LISTA EXCIPIENŢILOR

Conţine lactoză monohidrat şi lecitină de soia. Pentru informaţii suplimentare, vezi prospectul.

4. FORMA FARMACEUTICĂŞI CONŢINUTUL

7 comprimate filmate

28 comprimate filmate 35 comprimate filmate 56 comprimate filmate 70 comprimate filmate

5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE

A se citi prospectul înainte de utilizare. Orală

6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.

ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E)

DATA DE EXPIRARE

EXP

9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE

A nu se păstra la temperaturi mai mari de 25 °C.

105

PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL

NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Generics [UK] Limited, Station Close, Potters Bar, Hertfordshire, EN6 1TL, UK.

12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/08/475/018

EU/1/08/475/019 EU/1/08/475/020 EU/1/08/475/021 EU/1/08/475/022

13. SERIA DE FABRICAŢIE

Lot

14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE

Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală

INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE

INFORMAŢII ÎN BRAILLE

OLANZAPINĂ 10 mg

MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ

AMBALAJ PRIMAR

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

OLANZAPINĂ MYLAN 10 mg comprimate Olanzapină

2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Generics [UK] Limited

3. DATA DE EXPIRARE

EXP

4. SERIA DE FABRICAŢIE

Lot

5. ALTE INFORMAŢII

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR AMBALAJ SECUNDAR

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

OLANZAPINĂ MYLAN 15 mg comprimate filmate olanzapină

2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE

Fiecare comprimat filmat conţine olanzapină 15 mg

3. LISTA EXCIPIENŢILOR

Conţine lactoză monohidrat şi lecitină de soia. Pentru informaţii suplimentare, vezi prospectul.

4. FORMA FARMACEUTICĂŞI CONŢINUTUL

28 comprimate filmate

35 comprimate filmate 56 comprimate filmate 70 comprimate filmate

5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE

A se citi prospectul înainte de utilizare. Orală

6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.

ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E)

DATA DE EXPIRARE

EXP

9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE

A nu se păstra la temperaturi mai mari de 25 °C.

108

PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL

NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Generics [UK] Limited, Station Close, Potters Bar, Hertfordshire, EN6 1TL, UK.

12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/08/475/025

EU/1/08/475/026
EU/1/08/475/027
EU/1/08/475/028

13. SERIA DE FABRICAŢIE

Lot

14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE

Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală

INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE

INFORMAŢII ÎN BRAILLE

OLANZAPINĂ 15 mg

MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ

AMBALAJ PRIMAR

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

OLANZAPINĂ MYLAN 15 mg comprimate Olanzapină

2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Generics [UK] Limited

3. DATA DE EXPIRARE

EXP

4. SERIA DE FABRICAŢIE

Lot

5. ALTE INFORMAŢII

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR AMBALAJ SECUNDAR

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

OLANZAPINĂ MYLAN 20 mg comprimate filmate olanzapină

2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE

Fiecare comprimat filmat conţine olanzapină 20 mg

3. LISTA EXCIPIENŢILOR

Conţine lactoză monohidrat şi lecitină de soia. Pentru informaţii suplimentare, vezi prospectul.

4. FORMA FARMACEUTICĂŞI CONŢINUTUL

28 comprimate filmate

35 comprimate filmate 56 comprimate filmate 70 comprimate filmate

5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE

A se citi prospectul înainte de utilizare. Orală

6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.

ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E)

DATA DE EXPIRARE

EXP

9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE

A nu se păstra la temperaturi mai mari de 25 °C.

111

PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL

NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Generics [UK] Limited, Station Close, Potters Bar, Hertfordshire, EN6 1TL, UK.

12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/08/475/030

EU/1/08/475/031
EU/1/08/475/032
EU/1/08/475/033

13. SERIA DE FABRICAŢIE

Lot

14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE

Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală

INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE

INFORMAŢII ÎN BRAILLE

OLANZAPINĂ 20 mg

MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ

AMBALAJ PRIMAR

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

OLANZAPINĂ MYLAN 20 mg comprimate Olanzapină

2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Generics [UK] Limited

3. DATA DE EXPIRARE

EXP

4. SERIA DE FABRICAŢIE

Lot

5. ALTE INFORMAŢII

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE ŞI ETICHETA DE FLACON

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

OLANZAPINĂ MYLAN 2,5 mg comprimate filmate olanzapină

2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE

Fiecare comprimat filmat conţine olanzapină 2,5 mg

3. LISTA EXCIPIENŢILOR

Conţine lactoză monohidrat şi lecitină de soia. Pentru informaţii suplimentare, vezi prospectul.

4. FORMA FARMACEUTICĂŞI CONŢINUTUL

250 comprimate filmate

500 comprimate filmate

5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE

A se citi prospectul înainte de utilizare. Orală

6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.

ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E)

DATA DE EXPIRARE

EXP

9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE

A nu se păstra la temperaturi mai mari de 25 °C.

114

PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL

NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Generics [UK] Limited, Station Close, Potters Bar, Hertfordshire, EN6 1TL, UK.

12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/08/475/005

EU/1/08/475/006

13. SERIA DE FABRICAŢIE

Lot

14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE

Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală.

INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE

INFORMAŢII ÎN BRAILLE

OLANZAPINĂ 2,5 mg

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE ŞI ETICHETA DE FLACON

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

OLANZAPINĂ MYLAN 5 mg comprimate filmate olanzapină

2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE

Fiecare comprimat filmat conţine olanzapină 5 mg

3. LISTA EXCIPIENŢILOR

Conţine lactoză monohidrat şi lecitină de soia. Pentru informaţii suplimentare, vezi prospectul.

4. FORMA FARMACEUTICĂŞI CONŢINUTUL

250 comprimate filmate

500 comprimate filmate

5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE

A se citi prospectul înainte de utilizare. Orală

6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.

ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E)

DATA DE EXPIRARE

EXP

9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE

A nu se păstra la temperaturi mai mari de 25 °C.

116

PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL

NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Generics [UK] Limited, Station Close, Potters Bar, Hertfordshire, EN6 1TL, UK.

12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/08/475/011

EU/1/08/475/012

13. SERIA DE FABRICAŢIE

Lot

14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE

Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală

INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE

INFORMAŢII ÎN BRAILLE

OLANZAPINĂ 5 mg

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE ŞI ETICHETA DE FLACON

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

OLANZAPINĂ MYLAN 7,5 mg comprimate filmate olanzapină

2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE

Fiecare comprimat filmat conţine olanzapină 7,5 mg

3. LISTA EXCIPIENŢILOR

Conţine lactoză monohidrat şi lecitină de soia. Pentru informaţii suplimentare, vezi prospectul.

4. FORMA FARMACEUTICĂŞI CONŢINUTUL

100 comprimate filmate

5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE

A se citi prospectul înainte de utilizare. Orală

6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.

ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E)

DATA DE EXPIRARE

EXP

9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE

A nu se păstra la temperaturi mai mari de 25 °C.

118

PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL

NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Generics [UK] Limited, Station Close, Potters Bar, Hertfordshire, EN6 1TL, UK.

12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/08/475/017

13. SERIA DE FABRICAŢIE

Lot

14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE

Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală

INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE

INFORMAŢII ÎN BRAILLE

OLANZAPINĂ 7,5 mg

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR

CUTIE ŞI ETICHETA DE FLACON

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

OLANZAPINĂ MYLAN 10 mg comprimate filmate olanzapină

2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE

Olanzapină 10 mg

3. LISTA EXCIPIENŢILOR

Conţine lactoză monohidrat şi lecitină de soia. Pentru informaţii suplimentare, vezi prospectul.

4. FORMA FARMACEUTICĂŞI CONŢINUTUL

100 comprimate filmate

500 comprimate filmate

5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE

A se citi prospectul înainte de utilizare. Orală

6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.

ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E)

DATA DE EXPIRARE

EXP

9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE

A nu se păstra la temperaturi mai mari de 25 °C.

120

PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL

NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Generics [UK] Limited, Station Close, Potters Bar, Hertfordshire, EN6 1TL, UK.

12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/08/475/023

EU/1/08/475/024

13. SERIA DE FABRICAŢIE

Lot

14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE

Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală

INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE

INFORMAŢII ÎN BRAILLE

OLANZAPINĂ 10 mg

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE ŞI ETICHETA DE FLACON

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

OLANZAPINĂ MYLAN 15 mg comprimate filmate olanzapină

2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE

Fiecare comprimat filmat conţine olanzapină 15 mg

3. LISTA EXCIPIENŢILOR

Conţine lactoză monohidrat şi lecitină de soia. Pentru informaţii suplimentare, vezi prospectul.

4. FORMA FARMACEUTICĂŞI CONŢINUTUL

100 comprimate filmate

5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE

A se citi prospectul înainte de utilizare. Orală

6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.

ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E)

DATA DE EXPIRARE

EXP

9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE

A nu se păstra la temperaturi mai mari de 25 °C.

122

PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL

NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Generics [UK] Limited, Station Close, Potters Bar, Hertfordshire, EN6 1TL, UK.

12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/08/475/029

13. SERIA DE FABRICAŢIE

Lot

14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE

Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală

INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE

INFORMAŢII ÎN BRAILLE

OLANZAPINĂ 15 mg

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE ŞI ETICHETA DE FLACON

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

OLANZAPINĂ MYLAN 20 mg comprimate filmate olanzapină

2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE

Fiecare comprimat filmat conţine olanzapină 20 mg

3. LISTA EXCIPIENŢILOR

Conţine lactoză monohidrat şi lecitină de soia. Pentru informaţii suplimentare, vezi prospectul.

4. FORMA FARMACEUTICĂŞI CONŢINUTUL

100 comprimate filmate

5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE

A se citi prospectul înainte de utilizare. Orală

6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.

ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E)

DATA DE EXPIRARE

EXP

9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE

A nu se păstra la temperaturi mai mari de 25 °C.

124

PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL

NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Generics [UK] Limited, Station Close, Potters Bar, Hertfordshire, EN6 1TL, UK.

12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/08/475/034

13. SERIA DE FABRICAŢIE

Lot

14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE

Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală

INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE

INFORMAŢII ÎN BRAILLE

OLANZAPINĂ 20 mg

B. PROSPECTUL

PROSPECT: INFORMAŢII PENTRU UTILIZATOR

OLANZAPINĂ MYLAN 2,5 mg comprimate filmate
OLANZAPINĂ MYLAN 5 mg comprimate filmate
OLANZAPINĂ MYLAN 7,5 mg comprimate filmate
OLANZAPINĂ MYLAN 10 mg comprimate filmate
OLANZAPINĂ MYLAN 15 mg comprimate filmate
OLANZAPINĂ MYLAN 20 mg comprimate filmate

olanzapină

Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să luaţi acest medicament.

Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acest medicament a fost prescris pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleaşi simptome cu ale dumneavoastră. Dacă vreuna dintre reacţiile adverse devine gravă sau dacă observaţi orice reacţie adversă nemenţionată în acest prospect, vă rugăm să-i spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului.

În acest prospect găsiţi:

1.      Ce este OLANZAPINĂ MYLAN şi pentru ce se utilizează

2.      Înainte să luaţi OLANZAPINĂ MYLAN

3.      Cumsă luaţi OLANZAPINĂ MYLAN

4.      Reacţii adverse posibile

5.      Cum se păstrează OLANZAPINĂ MYLAN

6.      Informaţii suplimentare

1. CE ESTE OLANZAPINĂ MYLAN ŞI PENTRU CE SE UTILIZEAZĂ

OLANZAPINĂ MYLAN aparţine grupului de medicamente denumit antipsihotice.

OLANZAPINĂ MYLAN se foloseşte pentru tratamentul unei boli cu simptome cum ar fi: vederea, auzirea sau simţirea unor lucruri care nu sunt prezente, convingerile eronate, suspiciunea neobişnuită şi tendinţa la izolare. Persoanele cu această boală pot, de asemenea, să se simtă deprimaţi, anxioşi sau tensionaţi.

OLANZAPINĂ MYLAN se foloseşte pentru tratamentul unei afecţiuni cu simptome cum ar fi stare de bună dispoziţie exagerată, faptul de a avea excesiv de multă energie, de a avea nevoie de mult mai puţin somn decât de obicei, de a vorbi foarte repede care fug ă de idei şi, uneori, cu iritabilitate severă. Este de asemenea, un stabilizator al dispoziţiei care previne apariţia ulterioară a variaţiilor extreme ale dispoziţiei, în sens pozitiv şi negativ (deprimare) asociate cu această afecţiune.

2. ÎNAINTE SĂ LUAŢI OLANZAPINĂ MYLAN

Nu luaţi OLANZAPINĂ MYLAN

1.      dacă sunteţi alergic (hipersensibil) la olanzapină, arahide, soia sau oricare dintre celelalte componente ale Olanzapină Mylan. Reacţia alergică este caracterizată prin erupţii la nivelul pielii, mâncărime, umflarea feţei, buze umflate sau dificultăţi înscurtarea respiraţiei. . Dacă vi sa întâmplat aşa ceva, spuneţi-i medicului dumneavoastră.

2.      dacă aţi fost diagnosticat anterior cu probleme oculare ca de exemplu unele tipuri de glaucom (presiune crescută în interiorul ochiului).

Aveţi grijă deosebită cu OLANZAPINĂ MYLAN

Medicamentele de acest tip pot provoca mişcări neobişnuite, în special la nivelul feţei sau limbii. Dacă vi se întâmplă aceasta după ce aţi luat OLANZAPINĂ MYLAN, spuneţi medicului dumneavoastră.

 Foarte rar, medicamente de acest tip determină o combinaţie de febră, respiraţie accelerată, transpiraţii, rigiditate muscularăşi toropeală sau somnolenţă. Dacă se întâmplă acest lucru, adresaţi-vă imediat medicului dumneavoastră.

 Utilizarea OLANZAPINĂ MYLAN la pacienţii vârstnici cu demenţă nu se recomandă deoarece ar putea avea reacţii adverse grave.

Dacă suferiţi de oricare dintre bolile următoare, spuneţi-i medicului dumneavoastră cât mai repede posibil:

1.      Diabet zaharat

2.      Boală de inimă

3.      Boală de ficat sau rinichi

4.      Boală Parkinson

5.      Epilepsie

6.      Afecţiuni ale prostatei

7.      Intestin blocat (ileus paralitic)

8.      Afecţiuni ale sângelui

9.      Accident vascular cerebral sau accident vascular cerebral minor (simptome temporare de accident vascular cerebral)

Dacă suferiţi de demenţă, dumneavoastră sau aparţinătorul dumneavoastră, trebuie să anunţaţi medicul dacă aţi avut vreodată accident vascular cerebral sau accident vascular cerebral minor.

Ca măsură de precauţie uzuală, dacă aveţi vârsta peste 65 ani, poate fi necesar ca medicul dumneavoastră să vă monitorizeze tensiunea arterială.

OLANZAPINĂ MYLAN nu este destinat pacienţilor cu vârsta sub 18 ani.

Folosirea altor medicamente

În timp ce luaţi OLANZAPINĂ MYLAN, nu luaţi alte medicamente decât dacă medicul dumneavoastră vă spune că se poate. Dacă luaţi OLANZAPINĂ MYLAN în asociere cu antidepresive sau cu medicamente care se iau pentru anxietate sau care vă ajută să dormiţi (tranchilizante), s-ar putea să vă simţiţi somnolent.

Trebuie să-i spuneţi medicului dumneavoastră dacă luaţi fluvoxamină (un antidepresiv) sau ciprofloxacină (un antibiotic), deoarece s-ar putea să fie necesar să se modifice doza de OLANZAPINĂ MYLAN.

Vă rugăm să spuneţi medicului dumneavoastră dacă luaţi sau aţi luat recent orice alte medicamente, inclusiv dintre cele eliberate fără prescripţie medicală. În special, spuneţi medicului dumneavoastră dacă luaţi medicamente pentru boală Parkinson.

Folosirea OLANZAPINĂ MYLAN împreună cu alimente şi băuturi

Nu consumaţi alcool etilic dacă utilizaţi OLANZAPINĂ MYLAN deoarece OLANZAPINĂ MYLAN şi alcoolul etilic vă pot face să vă simţiţi somnolent.

Sarcina şi alăptarea

Spuneţi medicului dumneavoastră cât mai repede posibil dacă sunteţi sau bănuiţi că sunteţi gravidă. Nu trebuie să luaţi acest medicament dacă sunteţi gravidă, decât după ce discutaţi cu medicul dumneavoastră. Nu trebuie să luaţi acest medicament în timp ce alăptaţi pentru că mici cantităţi de OLANZAPINĂ MYLAN pot trece în lapte.

Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor

Atunci când luaţi OLANZAPINĂ MYLAN există riscul să vă simţiţi somnolent. Dacă se întâmplă acest lucru, nu conduceţi vehicule şi nu folosiţi niciun fel de utilaje. Discutaţi cu medicul dumneavoastră.

Informaţii importante privind unele componente ale OLANZAPINĂ MYLAN

OLANZAPINĂ MYLAN conţine lactoză. Dacă medicul dumneavoastră v-a spus că aveţi intoleranţă la anumite zaharuri, luaţi legătura cu medicul dumneavoastră înainte de a lua acest medicament. Comprimatul filmat conţine lecitină de soia. Dacă sunteţi alergic la arahide sau soia nu luaţi aceste comprimate.

3. CUM SĂ LUAŢI OLANZAPINĂ MYLAN

Luaţi întotdeauna OLANZAPINĂ MYLAN exact aşa cum v-a spus medicul dumneavoastră. Trebuie să discutaţi cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul dacă nu sunteţi sigur.

Medicul dumneavoastră vă va spune câte comprimate de OLANZAPINĂ MYLAN să luaţi şi cât timp trebuie să continuaţi să le luaţi. Doza zilnică de OLANZAPINĂ MYLAN este între 5 şi 20 mg. Spuneţi medicului dumneavoastră dacă simptomele reapar dar nu întrerupeţi tratamentul cu OLANZAPINĂ MYLAN decât dacă medicul dumneavoastră vă spune acest lucru.

Trebuie să luaţi comprimatele de OLANZAPINĂ MYLAN o dată pe zi, conform indicaţiei medicului dumneavoastră. Încercaţi să luaţi comprimatele în fiecare zi la aceeaşi oră. Nu are importanţă dacă le luaţi cu sau fără alimente. OLANZAPINĂ MYLAN comprimate filmate sunt pentru administrare orală. Trebuie să înghiţiţi comprimatele de OLANZAPINĂ MYLAN întregi, cu apă.

Dacă luaţi mai mult OLANZAPINĂ MYLAN decât trebuie

Pacienţii care au luat mai multă OLANZAPINĂ MYLAN decât trebuie au prezentat următoarele simptome: bătăi rapide ale inimii, agitaţie/agresivitate, tulburări de vorbire, mişcări neobişnuite (în special la nivelul feţei sau limbii) şi un nivel de conştienţă redus. Alte simptome pot fi: confuzie acută, convulsii (epilepsie), comă, o combinaţie de febră, respiraţie accelerată, transpiraţii, rigiditate muscularăşi toropeală sau somnolenţă, scăderea frecvenţei respiratorii, aspiraţie traheo-bronşică, tensiune arterială mare sau tensiune arterială mică, ritmuri anormale ale inimii. Luaţi legătura imediat cu medicul dumneavoastră sau mergeţi la spital. Arătaţi medicului cutia dumneavoastră cu comprimate.

Dacă uitaţi să luaţi OLANZAPINĂ MYLAN

Luaţi comprimatele de îndată ce v-aţi amintit. Nu luaţi două doze în aceeaşi zi.

Dacă încetaţi să luaţi OLANZAPINĂ MYLAN

Nu încetaţi să luaţi comprimatele numai că vă simţiţi mai bine. Este important să continuaţi să luaţi OLANZAPINĂ MYLAN atâta timp cât vă spune medicul dumneavoastră.

Dacă încetaţi brusc să luaţi OLANZAPINĂ MYLAN, pot apare simptome precum transpiraţii, incapacitatea de a dormi, tremurături, anxietate sau greţuri şi vărsături. Înainte de a opri tratamentul, medicul dumneavoastră vă poate recomanda să reduceţi doza gradat.

Dacă aveţi orice întrebări suplimentare cu privire la acest produs, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului.

4. REACŢII ADVERSE POSIBILE

Ca toate medicamentele, OLANZAPINĂ MYLAN poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele.

Reacţii adverse foarte frecvente: afectează 1 utilizator din 10

1.      Creştere în greutate.

2.      Somnolenţă

3.      Creştere a valorilor prolactinei din sânge.

4.      Reacţii adverse frecvente: afectează 1 până la 10 utilizatori din 100

5.      Modificări ale numărului unor celule din sânge şi ale cantităţii de grăsimi din circulaţie.

6.      Creştere a valorilorzahărului din sânge şi urină.

7.      Senzaţie mai accentuată de foame.

8.      Ameţeli.

9.      Nelinişte.

10.  Tremor.

11.  Rigiditate sau spasme musculare (incluzând mişcări ale ochilor).

12.  Tulburări de vorbire.

13.  Mişcări neobişnuite (în special la nivelul feţei sau limbii).

14.  Constipaţie.

15.  Uscare a gurii.

16.  Erupţie trecătoare pe piele.

17.  Pierderea forţei.

18.  Fatigabilitate extremă.

19.  Retenţie de apă care duce la umflarea mâinilor, încheieturilor şi picioarelor.

La începutul tratamentului, unele persoane pot simţi senzaţie de ameţeală sau leşin (cu rărirea bătăilor inimii), în special atunci când se ridică în picioare din poziţia şezândă sau culcată. Acest lucru trece, de obicei, de la sine, dar dacă nu dispare, spuneţi-i medicului dumneavoastră.

Disfuncţii sexuale, ca de exemplu um este scăderea libidoului la bărbaţi şi femei sau disfuncţie erectilă la bărbaţi

Reacţii adverse mai puţin frecvente: afectează 1 până la 10 utilizatori din 1000

1.      Scădere a frecvenţei cardiace.

2.      Creştere a sensibilităţii la expunerea la soare.

3.      Incontinenţă urinară

4.      Căder a părului.

5.      Absenţa sau scăderea menstruaţiei sau scădere a numărului perioadelor menstruale.

6.      Modificări la nivelul sânilor la bărbaţi şi femei, cum este ca de exemplu secreţiae anormală de lapte sau mărirea anormală a volumului sânilor.

Alte reacţii adverse posibile: frecvenţa nu poate fi estimată din datele existente.

1.      Reacţiei alergică (de exemplu edem la nivelul cavităţii bucale şi gâtului, mâncărimi, erupţie trecătoare pe piele).

2.      Declanşare sau agravare a diabetului zaharat, asociat ocazional cu cetoacidoză (corpi cetonici în sânge şi urină) sau comă.

3.      Scădere a temperaturii normale a corpului.

4.      Convulsii, de obicei asociate cu un istoric de convulsii (epilepsie).

5.      Combinaţie de febră, respiraţie accelerată, transpiraţii, rigiditate muscularăşi toropeală sau somnolenţă.

6.      Spasme ale musculaturii oculare care determină mişcări rotative ale ochilor.

7.      Ritmuri anormale ale inimii.

8.      Moarte subită inexplicabilă.

9.      Cheaguri de sânge care se pot manifesta de exemplu ca tromboză venoasă profundă a piciorului sau cheaguri de sânge la nivelula plămânilor.

10.  Inflamaţie a pancreasului, care se manifestă prin dureri severe de stomac, febrăşi greaţă.

11.  Boală de ficat manifestată ca îngălbenirea pielii şi a albului ochilor.

12.  Boală musculară care se prezintă ca disconfort şi durere inexplicabilă.

13.  Dificultate la urinare.

14.  Erceţie prelungităşi/sau dureroasă.

Pacienţii vârstnici cu demenţă care iau olanzapină pot prezenta accidente vasculare cerebrale, pneumonie, pierderi necontrolate de urină, căderi, oboseală extremă, halucinaţii vizuale, o creştere a temperaturii corpului, înroşire a pielii sau dificultăţi la mers. La acest grup de pacienţi s-au raportat şi unele decese.

La pacienţii cu boală Parkinson, OLANZAPINĂ MYLAN poate să agraveze simptomele.

Rareori, femei care iau medicamente de acest tip timp îndelungat pot să înceapă să secrete lapte sau să prezinte întreruperi sau neregularităţi ale ciclului menstrual. Dacă acestea persistă, spuneţi medicului dumneavoastră. Foarte rar, copiii născuţi din mame care au luat OLANZAPINĂ MYLAN în ultimul trimestru al sarcinii (al 3-lea trimestru) pot să aibă tremurături, să fie somnolenţi sau ameţiţi.

Dacă vreuna dintre reacţiile adverse devine gravă sau dacă observaţi orice reacţie adversă nemenţionată în acest prospect, vă rugăm să spuneţi medicului dumneavoastră.

5. CUM SE PĂSTREAZĂ OLANZAPINĂ MYLAN

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.

Nu utilizaţi OLANZAPINĂ MYLAN după data de expirare înscrisă pe cutie.

A nu se păstra la temperaturi mai mari de 25 °C.

Vă rugăm returnaţi farmacistului dumneavoastră orice cantitate de medicament rămasă neutilizată. Medicamentele nu trebuie aruncate pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum să eliminaţi medicamentele care nu vă mai sunt necesare. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului.

6. INFORMAŢII SUPLIMENTARE

Ce conţine OLANZAPINĂ MYLAN

Substanţa activă este olanzapina. Fiecare comprimat de Olanzapină Mylan conţine câte 2,5 mg, 5 mg, 7,5 mg, 10 mg, 15 mg sau 20 mg de substanţă activă. Concentraţia exactă de Olanzapină Mylan este înscrisă pe ambalaj.

Celelalte componente sunt:(nucleu) lactoză monohidrat, amidon de porumb, amidon de porumb pregelatinizat,
crospovidonă tip A, stearat de magneziu şi (film) alcool polivinilic, dioxid de titan (E171), talc (E553b), lecitină (soia) (E322), gumăxantan (E415).

Cum arată OLANZAPINĂ MYLAN şi conţinutul ambalajului

Comprimatele de Olanzapină Mylan 2,5 mg, 5 mg, 7,5 mg şi 10 mg sunt comprimate filmate albe, rotunde.
Comprimatele de Olanzapină Mylan 15 mg şi 20 mg sunt comprimate filmate eliptice, albe.

Blistere:
Comprimatele de Olanzapină Mylan 2,5 mg, 5 mg, 7,5 mg, 15 mg şi 20 mg sunt disponibile în cutii a câte 28, 35, 56 şi 70 comprimate filmate.
Comprimatele de Olanzapină Mylan 10 mg sunt disponibile în cutii a câte 7, 28, 35, 56 şi 70 comprimate filmate.

Flacon:
Comprimatele de Olanzapină Mylan 2,5 mg şi 5 mg sunt disponibile în flacoane a câte 250 şi 500 comprimate filmate.

Comprimatele de OlanzapinăMylan 7,5 mg, 15 mg şi 20 mg sunt disponibile în flacoane a câte 100 comprimate filmate.
Comprimatele de Olanzapină Mylan 10 mg sunt disponibile în flacoane a câte 100 şi 500 comprimate filmate.

Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă şi fabricantul

Marketing Authorisation Holder: Generics [UK] Limited, Station Close, Potters Bar, Hertfordshire,
EN6 1TL, United Kingdom.
Manufacturer: McDermott Laboratories Ltd. t/a Gerard Laboratories, 35/36 Baldoyle Industrial Estate,
Grange Road, Dublin 13, Ireland

Pentru orice informaţii despre acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentanţa locală a deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă:

België/Belgique/Belgien

Mylan bvba/sprl Tél/Tel: + 0032 02 686 07 11

България

Generics [UK] Ltd Teл.: +44 1707 853000 (United Kingdom)

Ceská republika

Mylan Pharmaceuticals.s.r.o. Tel: +420 274 770 201

Danmark

Mylan ApS Tlf: + 45 3694 4568

Deutschland

Mylan dura GmbH Tel: + 49-(0) 6151 9512 0

Eesti

Generics [UK] Ltd Tel: +44 1707 853000 (United Kingdom)

Ελλάδα

Generics Pharma Hellas ΕΠΕ Τηλ: +30 210 9936410

España

Mylan Pharmaceuticals, S.L tel: + 34 94565 55 00

France

Mylan SAS Tel: +33 4 37532761

Luxembourg/Luxemburg

Generics [UK] Ltd Tél/Tel: +44 1707 853000 (United Kingdom)

Magyarország

Generics [UK] Ltd Tel: +44 1707 853000 (United Kingdom)

Malta

George Borg Barthet Ltd Tel: +356 21244205

Nederland

Mylan B.V Tel: + +31 (0)33 2997080

Norge

Mylan AB Tlf: + 46 8-555 227 50 (Sverige)

Österreich

Arcana Arzneimittel GmbH Tel: +43 1 979 37 95 - 113

Polska

Mylan Sp. z o.o.
Tel: + +48 22 644 22 41

Portugal

Laquifa Laboratórios S.A Tel: + 351 21 3613 500 .

România

Generics [UK]Limited Tel: + 44 1707 853000

(United Kingdom)

Ireland

Mc Dermott Laboratories Ltd Tel: + 1800 272 272

Ísland

Mylan AB Sími: + 46 8-555 227 50

Italia

Mylan S.p.A Tel: + +39/02-61246921

Κύπρος

Pharmaceutical Trading Co Ltd Τηλ: +35 7 24656165

Latvija

Generics [UK] Ltd Tel: +44 1707 853000 (United Kingdom)

Lietuva

Generics [UK] Ltd Tel: +44 1707 853000 (United Kingdom)

Acest prospect a fost aprobat în Slovenija

Generics [UK] Ltd Tél: +44 1707 853000 (United Kingdom)

Slovenská republika

Mylan s r. o Tel: + 421 2 32 604 901

Suomi/Finland

Mylan OY Puh/Tel: + 358 9-46 60 03

Sverige

Mylan AB Tel: + 46 8-555 227 50

United Kingdom

Generics [UK] Ltd Tel: +44 1707 853000

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website -ul Agenţiei Europene a Medicamentului http://www.ema.europa.eu.

Ai o intrebare despre acest medicament? Poti intreba aici.
Citeste si...
Descoperie crucială privind schizofrenia şi depresia maniacală /The Independent/ Oamenii de ştiinţă au descoperit o similitudine remarcabilă între erorile genetice care stau atât la baza schizofreniei cât şi a depresiei maniacale, o descoperire crucială legat de care se aşteaptă să deschidă calea spre noi tratamente pentru două dintre cele mai întâlnite maladii...
Aceleaşi gene care predispun la schizofrenie favorizează şi consumul de canabis (studiu) Aproximativ o persoană din o sută, la nivel mondial, suferă de schizofrenie, iar conform unui nou studiu, genele care măresc riscul de apariţie a acestei boli psihice favorizează şi consumul de canabis, informează marţi Reuters.
Iaşi: Aproape 1.200 de persoane cu schizofrenie internate la Neuropsihiatrie, de la începutul anului De la începutul anului la Spitalul de Neuropsihiatrie Socola, cea mai mare unitate de profil din zona de Est a României, au fost internate 1.147 de persoane care suferă de 'tulburări de schizofrenie', potrivit directorului instituţiei, dr Lucian Burlea.
Vaslui: O profesoară a ajuns la psihiatrie în urma unei presupuse crize de schizofrenie suferite la ora de curs Vaslui, 4 nov Agerpres/ - Inspectoratul Şcolar Judeţean (ISJ) Vaslui a demarat joi o anchetă la o şcoală din judeţ, după ce o profesoară a făcut o presupusă criză de schizofrenie în timpul orelor de curs.
MB: Oamenii de ştiinţă au identificat o genă ale cărei mutaţii măresc de 35 de ori riscul de îmbolnăvire de schizofrenie O serie de mutaţii suferite de gena SETD1A pot creşte exponenţial riscul de îmbolnăvire de schizofrenie, susţine o echipă de oameni de ştiinţă de la Institutul Sanger, din Marea Britanie, într-un studiu publicat de revista Nature Neuroscience, care poate deschide noi căi pentru prevenirea şi tratarea...
O nouă terapie generică pentru schizofrenie Un procent din populaţia planetei dezvoltă simptome de schizofrenie în cursul vieţii, se arată într-un comunicat de presă remis miercuri de Terapia Ranbaxy.