Cautare



ATENTIE

Aceste informatii au doar scop informativ si in niciun caz nu trebuie sa inlocuiasca recomandarea medicului sau a personalului medical autorizat. Nu trebuie sa folositi aceste informatii pentru auto-diagnostic sau auto-tratament. Medipedia nu isi asuma responsabilitatea asupra efectelor pe care le poate avea folosirea acestor informatii in alte scopuri decat au fost oferite.

RASILEZ HCT 300mg/25mg
Denumire RASILEZ HCT 300mg/25mg
Descriere Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale la persoane adulte.Rasilez HCT este indicat în cazul pacienţilor a căror tensiune arterială nu este controlată adecvat prin monoterapie cu aliskiren sau hidroclorotiazidă. Rasilez HCT este indicat ca terapie de substituţie în cazul pacienţilor a căror tensiune arterială este controlată adecvat cu aliskiren şi hidroclorotiazidă, administrate concomitent, la acelaşi nivel al dozei ca şi combinaţia.
Denumire comuna internationala ALISKIRENUM + HYDROCLOROTIAZINUM
Actiune terapeutica MEDICAMENTE CARE ACTIONEAZA ASUPRA SIST.RENINA-ANGIOTENSINA INHIBITORI DE RENINA
Prescriptie P6L
Forma farmaceutica Comprimate filmate
Concentratia 300mg/25mg
Ambalaj Ambalaj individual cu blist. PVC/PCTFE-Al x 28 compr. film.
Valabilitate ambalaj 24 luni
Cod ATC C09XA52
Firma - Tara producatoare NOVARTIS FARMA S.P.A. - ITALIA
Autorizatie de punere pe piata NOVARTIS EUROPHARM LTD. - MAREA BRITANIE

Ai un comentariu sau o intrebare despre RASILEZ HCT 300mg/25mg ? Intreaba pe forum:  
Nume afisat:
E-mail (optional):
Intrebare:

Introduceti codul de mai sus:



>> maria (vizitator) : Unde gasesc Rasilez HTC 300/25 mg?
>> RASILEZ 150mg Comprimate filmate, 150 mg >> RASILEZ 300mg Comprimate filmate, 300 mg >> RASILEZ HCT 150mg/12,5mg Comprimate filmate, 150mg/12,5mg
Prospect si alte informatii despre RASILEZ HCT 300mg/25mg, comprimate filmate       

ANEXA IREZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Rasilez HCT 150 mg/12,5 mg comprimate filmate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat filmat conţine 150 mg aliskiren (sub formă de hemifumarat) şi 12,5 mghidroclorotiazidă. Excipienţi: Fiecare comprimat conţine 25 mg lactoză monohidrat şi 24,5 mg amidon din grâu. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat

Comprimat filmat oval, biconvex, de culoare albă, inscripţionat cu „LCI” pe o faţăşi cu „NVR” pe cealaltă.

4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice

Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale la persoane adulte.

Rasilez HCT este indicat în cazul pacienţilor a căror tensiune arterială nu este controlată adecvat prin monoterapie cu aliskiren sau hidroclorotiazidă.

Rasilez HCT este indicat ca terapie de substituţie în cazul pacienţilor a căror tensiune arterială este controlată adecvat cu aliskiren şi hidroclorotiazidă, administrate concomitent, la acelaşi nivel al dozei ca şi combinaţia.

4.2 Doze şi mod de administrare

Doza recomandată de Rasilez HCT este de un comprimat pe zi. Rasilez HCT trebuie administrat cu o masă uşoară, o dată pe zi, preferabil în acelaşi moment al zilei, în fiecare zi. Sucul de grepfrut nu trebuie să fie consumat împreună cu Rasilez HCT.

Efectul antihipertensiv se manifestă în mod substanţial în decurs de 1 săptămână, iar efectul maxim se observă, în general, în decurs de 4 săptămâni.

Doze în cazul pacienţilor a căror tensiune arterială nu este controlată adecvat prin monoterapie cu aliskiren sau hidroclorotiazidăPoate fi recomandată stabilirea treptată a dozelor individuale cu fiecare din cele două componente înainte de trecerea la combinaţia fixă. Se poate trece direct de la monoterapie la combinaţia fixă când acest lucru este adecvat din punct de vedere clinic.

Rasilez HCT 150 mg/12,5 mg poate fi administrat pacienţilor a căror tensiune arterială nu este controlată adecvat prin monoterapie cu aliskiren 150 mg sau hidroclorotiazidă 12,5 mg.

Dacă tensiunea arterială rămâne necontrolată după 2-4 săptămâni de terapie, doza poate fi crescutătreptat până la maxim 300 mg/25 mg de Rasilez HCT zilnic. Dozajul trebuie individualizat şi ajustat în funcţie de răspunsul clinic al pacientului.

Doze în cazul utilizării ca terapie de substituţie Din considerente practice, pacienţii cărora li se administrează aliskiren şi hidroclorotiazidă sub formăde comprimate separate pot trece la un comprimat cu o combinaţie fixă de Rasilez HCT conţinând aceleaşi doze ale componentelor.

Insuficienţă renalăNu este necesară ajustarea dozei iniţiale la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată(vezi pct. 4.4 şi 5.2). Datorită componentei hidroclorotiazidă, utilizarea de Rasilez HCT este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă renală severă (rată de filtrare glomerulară (RFG) < 30 ml/min/1,73 m2) (vezi pct. 4.3 şi 5.2).

Insuficienţa hepaticăTiazidele trebuie utilizate cu precauţie la pacienţii cu tulburări ale funcţiei hepatice. Nu este necesarăajustarea dozei iniţiale la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (vezi pct. 5.2). Datorită componentei hidroclorotiazidă, Rasilez HCT este contraindicat la pacienţii cu insuficienţăhepatică severă (vezi pct. 4.3 şi 4.4).

Pacienţi vârstnici (cu vârste peste 65 ani)Nu este necesară ajustarea dozei iniţiale la pacienţii vârstnici.

Pacienţi copii şi adolescenţi Rasilez HCT nu este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi sub 18 ani datorită lipsei datelor privind siguranţa şi eficacitatea (vezi pct. 5.2).

4.3 Contraindicaţii

-Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţi (vezi pct. 6.1.) sau la alte

substanţe derivate din sulfonamidă. -Antecedente de edem angioneurotic la administrarea de aliskiren. -Al doilea şi al treilea trimestru al sarcinii, în perioada alăptării (vezi pct. 4.6). -Insuficienţă renală severă (RFG < 30 ml/min/1,73 m2). -Hipokaliemie, hipercalcemie refractare. -Insuficienţă hepatică severă. -Este contraindicată utilizarea concomitentă de aliskiren cu ciclosporină, un foarte potent

inhibitor al glicoproteinei P (P-gp) şi cu alţi inhibitori potenţi ai glicoproteinei P (chinidină, verapamil) (vezi pct. 4.5).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Insuficienţă cardiacăAliskirenul trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă gravă (clasa funcţională III-IV New York Heart Association (NYHA)). Datorită datelor de eficacitate şi siguranţăclinică limitate, Rasilez HCT trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă cardiacă.

Edem angioneurotic Similar altor medicamente care acţionează asupra sistemului renină-angiotensină, edemul angioneurotic a fost raportat la pacienţi trataţi cu aliskiren. Dacă apare edemul angioneurotic, Rasilez HCT trebuie întrerupt imediat şi trebuie să se asigure terapie şi monitorizare corespunzătoare până la dispariţia completăşi de durată a semnelor şi simptomelor. În cazul în care există o afectare a limbii, glotei sau laringelui, trebuie să se administreze adrenalină. În plus, trebuie luate măsurile necesare pentru a asigura permeabilitatea căilor respiratorii pentru pacient.

Depleţie de volum intravascular La pacienţii care prezintă depleţie de volum şi/sau sodică, poate apărea hipotensiune arterialăsimptomatică în urma terapiei intensive cu diuretice, regimului alimentar hiposodat, diareii sau vărsăturilor. Aceste afecţiuni trebuie corectate înainte de administrarea de Rasilez HCT.

Dezechilibru electrolitic Ca în cazul oricărui pacient care primeşte tratament cu diuretice, trebuie realizată determinarea periodică a electroliţilor serici la intervale adecvate. Tiazidele, inclusiv hidroclorotiazida, pot cauza un dezechilibru lichidian sau electrolitic (incluzând hipokaliemie, hiponatremie şi alcalozăhipocloremică). Semnele de avertizare ale dezechilibrului lichidian sau electrolitic sunt xerostomie, senzaţie de sete, slăbiciune, letargie, somnolenţă, agitaţie, dureri sau crampe musculare, obosealămusculară, hipotensiune arterială, oligurie, tahicardie şi tulburări gastro-intestinale cum ar fi greaţă sau vărsături (vezi pct. 4.8).

Cu toate că în cazul utilizării de diuretice tiazide poate apărea hipokaliemie, terapia concomitentă cu aliskiren poate reduce hipokaliemia indusă de diuretice. Riscul apariţiei hipokaliemiei este mai mare la pacienţi cu ciroză hepatică, pacienţi care manifestă diureză accentuată, pacienţi cu un aport oral inadecvat de electroliţi şi pacienţi care urmează o terapie concomitentă cu corticosteroizi sau corticotrofină (ACTH) (vezi pct. 4.5 şi 4.8).

Dimpotrivă, datorită componentei aliskiren a Rasilez HCT, poate apărea hiperkaliemie. Cu toate că nu s-au evidenţiat cazuri clinic semnificative de hiperkaliemie în cazul administrării de Rasilez HCT, factorii de risc pentru dezvoltarea hiperkaliemiei includ insuficienţă renalăşi/sau insuficienţă cardiacăşi diabet zaharat. Se recomandă monitorizarea adecvată a kaliemiei la pacienţii care prezintă risc. Este necesară prudenţă în cazul administrării concomitente de diuretice care reţin potasiu, de suplimente de potasiu sau de substituenţi de sare care conţin potasiu, pe durata tratamentului cu Rasilez HCT (vezi pct. 4.5 şi 4.8).

Nu există dovezi că Rasilez HCT ar reduce sau preveni hiponatremia indusă de diuretice. Deficitul de ion de clor se prezintă, în general, într-o formă uşoarăşi de obicei nu necesită tratament.

Tiazidele pot reduce calciuria şi cauza o creştere intermitentăşi uşoară a calcemiei în absenţa tulburărilor cunoscute de metabolism al calciului. Hipercalcemia marcată poate fi un semn de hiperparatiroidism latent. Administrarea de tiazide trebuie întreruptă înainte de efectuarea testelor funcţiei glandelor paratiroide.

S-a demonstrat faptul că tiazidele măresc excreţia urinară de magneziu, care poate determina hipomagneziemie (vezi, de asemenea, pct. 4.5).

Insuficienţă renalăşi transplant renal Când se utilizează Rasilez HCT la pacienţi cu insuficienţă renală, se recomandă monitorizarea periodică a concentraţiilor serice de potasiu, creatininăşi acid uric. Nu există experienţă în ceea ce priveşte administrarea Rasilez HCT la pacienţi care au suferit recent un transplant renal. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţi cu insuficienţă renală a căror RFG este ≥ 30 ml/min/1,73 m2. Cu toate acestea, la pacienţi cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (RFG ≥ 30 ml/min./1,73 m2, dar < 60 ml/min./1,73 m2), Rasilez HCT trebuie administrat cu prudenţă.

În ceea ce priveşte alte medicamente care acţionează asupra sistemului renină-angiotensină, este necesară prudenţă la administrarea de aliskiren în prezenţa afecţiunilor care predispun la disfuncţie renală, cum ar fi hipovolemie (de exemplu, datorită pierderii de sânge, diareii severe sau prelungite, vărsăturilor prelungite etc.), boală cardiacă, boală hepatică sau boală renală. În cadrul experienţei ulterioare punerii pe piaţă, s-a raportat insuficienţă renală acută, reversibilă, în urma întreruperii tratamentului, la pacienţii aflaţi în situaţie de risc care sunt trataţi cu aliskiren. În cazul în care apar orice semne de insuficienţă renală, administrarea de aliskiren trebuie întreruptă imediat.

Insuficienţă hepaticăTiazidele trebuie utilizate cu prudenţă la pacienţi cu insuficienţă hepatică sau boală hepaticăprogresivă, întrucât modificări minore ale echilibrului lichidian şi electrolitic ar putea precipita coma hepatică.

Nu există experienţă clinică în ceea ce priveşte administrarea Rasilez HCT la pacienţi cu insuficienţăhepatică.

Inhibitori moderaţi ai P-gp Administrarea concomitentă de aliskiren 300 mg cu ketoconazol 200 mg a condus la o creştere cu 76% a ASC a aliskiren, dar se aşteaptă ca inhibitorii glicoproteinei P, cum este ketoconazolul, să determine

o creştere mai mare a concentraţiilor tisulare decât a concentraţiilor plasmatice. De aceea, se recomandă prudenţă atunci când aliskiren este administrat în asociere cu inhibitori moderaţi ai glicoproteinei P, cum este ketoconazolul (vezi pct. 4.5).

Stenoza valvei aortice şi valvei mitrale, cardiomiopatie hipertrofică obstructivăSimilar altor vasodilatatoare, se recomandă prudenţă deosebită în cazul pacienţilor care suferă de stenoză aortică sau mitrală sau de cardiomiopatie hipertrofică obstructivă.

Stenoza arterei renale şi hipertensiune renovascularăNu sunt disponibile date clinice controlate privind utilizarea Rasilez HCT la pacienţii cu stenozăunilaterală sau bilaterală de arteră renală sau stenoză pe rinichi unic. Cu toate acestea, similar altor medicamente care acţionează asupra sistemului renină-angiotensină, există un risc crescut de afecţiuni renale, inclusiv insuficienţă renală, când pacienţii cu stenoză de arteră renală sunt trataţi cu aliskiren. Prin urmare, este necesară prudenţă la aceşti pacienţi. Dacă apare insuficienţă renală, tratamentul trebuie întrerupt.

Efecte metabolice şi endocrine Terapia cu tiazide poate afecta toleranţa la glucoză. La pacienţii cu diabet zaharat poate fi necesarăajustarea dozelor de insulină sau de antidiabetice orale. Pe durata terapiei cu tiazide poate apărea diabetul zaharat latent. În prezent, nu sunt disponibile date din studiile clinice care au fost special concepute pentru evaluarea siguranţei Rasilez HCT la pacienţi cu diabet zaharat.

Terapia cu diuretice tiazidice a fost asociată cu mărirea concentraţiilor de colesterol şi trigliceride. La anumiţi pacienţi care urmează tratament cu tiazide poate să apară hiperuricemie sau poate fi precipitată

o criză de gută.

Aspecte generale
În cazul apariţiei diareii severe şi persistente, tratamentul cu Rasilez HCT trebuie oprit.

Similar oricărui medicament antihipertensiv, reducerea excesivă a tensiunii arteriale la pacienţii cu cardiopatie ischemică sau boală cardiovasculară ischemică ar putea conduce la infarct miocardic sau accident vascular cerebral.

La pacienţi cu sau fără antecedente de alergie sau astm bronşic pot apărea reacţii de hipersensibilitate la hidroclorotiazidă, dar apariţia acestora este mai probabilă la pacienţii cu astfel de antecedente. În cazul utilizării de diuretice tiazidice a fost raportată exacerbarea sau activarea lupusului eritematos sistemic.

Excipienţi Rasilez HCT conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază Lapp sau malabsorbţie de glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Rasilez HCT conţine amidon din grâu. Acesta este adecvat pentru pacienţii cu celiachie. Pacienţii cu alergie la grâu (diferită de boala celiacă) nu trebuie să utilizeze acest medicament.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Medicamente care afectează concentraţia de potasiu: Efectul de depleţie potasică al hidroclorotiazidei este atenuat de efectul de favorizare a retenţiei de potasiu al aliskirenului. Totuşi, se preconizează căacest efect al hidroclorotiazidei asupra potasiului seric poate fi potenţat de alte medicamente asociate cu pierderea de potasiu şi hipokaliemie (de exemplu, alte diuretice kaliuretice, laxative, amfotericină, carbenoxolonă, penicilină G sodică, corticosteroizi, ACTH, derivaţi ai acidului salicilic). Dimpotrivă, pe baza experienţei privind utilizarea altor medicamente care afectează sistemul renină-angiotensină(SRA), utilizarea concomitentă de diuretice care reţin potasiu, suplimente care conţin potasiu, substituenţi de sare care conţin potasiu sau alte medicamente care pot creşte concentraţia plasmatică a potasiului (de exemplu, heparină sodică) poate conduce la creşterea concentraţiilor plasmatice ale potasiului. Se recomandă monitorizarea adecvată a kaliemiei la pacienţii care prezintă risc (vezi pct.

4.4 şi 4.8).

Medicamente influenţate de tulburări de kaliemie: Se recomandă monitorizarea periodică a kaliemiei în cazul administrării Rasilez HCT cu medicamente influenţate de tulburări de kaliemie (de exemplu, glicozide digitalice, antiaritmice).

Alte antihipertensive: Efectul antihipertensiv al Rasilez HCT poate fi intensificat prin utilizarea concomitentă de alte antihipertensive.

Informaţii suplimentare privind interacţiunile aliskirenului Aliskirenul nu are interacţiuni cunoscute, relevante din punct de vedere clinic cu medicamente utilizate în mod frecvent pentru tratarea hipertensiunii arteriale sau diabetului zaharat.

Compuşii care au fost investigaţi în studiile clinice farmacocinetice cu aliskiren includ acenocumarol, atenolol, celecoxib, fenofibrat, pioglitazonă, alopurinol, izosorbid-5-mononitrat, irbesartan, digoxină, ramipril, valsartan, metformină, amlodipină, atorvastatină, cimetidinăşi hidroclorotiazidă. Nu au fost identificate interacţiuni relevante clinic. Drept urmare, nu este necesară ajustarea dozei pentru aliskiren sau aceste medicamente administrate concomitent.

Interacţiuni cu glicoproteina P: În studiile preclinice s-a descoperit că MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) ar fi sistemul principal de eflux implicat în absorbţia intestinalăşi excreţia biliară a aliskirenului. Inductorii de P-gp (sunătoare, rifampicină) ar putea, prin urmare, să scadă biodisponibilitatea aliskirenului. Deşi acest efect nu a fost studiat pentru aliskiren, se cunoaşte că P-gp controlează, de asemenea, şi preluarea tisulară a unei varietăţi de substraturi şi inhibitorii P-gp pot creşte valoarea raportului dintre concentraţia tisularăşi cea plasmatică. Prin urmare, inhibitorii P-gp pot creşte concentraţiile tisulare mai mult decât concentraţiile plasmatice. Potenţialul de interacţiuni medicamentoase la nivelul sit-ului P-gp va depinde de gradul de inhibare a acestui transportor.

Inhibitori potenţi ai P-gp: Un studiu de interacţiune medicamentoasă cu doză unică realizat la subiecţi sănătoşi a demonstrat că ciclosporina (200 şi 600 mg) creşte Cmax a aliskiren 75 mg de aproximativ 2,5 ori şi ASC de aproximativ 5 ori. Creşterea poate fi mai mare la doze mai mari de aliskiren. Prin urmare, este contraindicată utilizarea concomitentă a aliskiren şi a inhibitorilor potenţi ai P-gp (vezi pct. 4.3).

Inhibitori moderaţi ai P-gp: Administrarea concomitentă de ketoconazol (200 mg) cu aliskiren (300 mg) a condus la o creştere cu 80% a concentraţiilor plasmatice ale aliskiren (ASC şi Cmax). Studiile preclinice indică faptul că administrarea concomitentă de aliskiren şi ketoconazol măreşte absorbţia gastro-intestinală a aliskiren şi scade excreţia biliară. Modificarea concentraţiilor plasmatice ale aliskiren în prezenţa ketoconazolului se estimează a se încadra în intervalul care ar fi obţinut dacădoza de aliskiren ar fi dublată; dozele de aliskiren de până la 600 mg, sau de două ori doza terapeuticămaximă recomandată, s-au dovedit a fi bine tolerate în studii clinice controlate. Dar, se aşteaptă ca inhibitorii P-gp să determine o creştere mai mare a concentraţiilor tisulare decât a concentraţiilor plasmatice. De aceea, se recomandă prudenţă atunci când aliskiren este administrat în asociere cu ketoconazol sau cu alţi inhibitori moderaţi ai P-gp (itraconazol, claritromicină, telitromicină, eritromicină, amiodaronă).

Substraturi ale P-gp sau inhibitori slabi: Nu s-au observat interacţiuni relevante cu atenolol, digoxină, amlodipină sau cimetidină. În cazul administrării împreună cu atorvastatină (80 mg), la starea de echilibru, ASC şi Cmax ale aliskiren (300 mg) au crescut cu 50%.

Suc de grepfrut: Datorită lipsei informaţiilor, nu poate fi exclusă o posibilă interacţiune între sucul de grepfrut şi aliskiren. Sucul de grepfrut nu trebuie consumat împreună cu Rasilez HCT.

Furosemid: Când aliskiren a fost administrat concomitent cu furosemidul, ASC şi Cmax ale furosemidului au scăzut cu 28%, respectiv, 49%. Prin urmare, se recomandă monitorizarea efectelor la iniţierea şi ajustarea tratamentului cu furosemid pentru a evita eventuala utilizare subterapeutică în situaţiile clinice de supraîncărcare lichidiană.

Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS): Similar altor medicamente care acţioneazăasupra sistemului renină-angiotensină, AINS pot reduce efectul antihipertensiv al aliskirenului. La unii pacienţi cu funcţie renală compromisă (pacienţi deshidrataţi sau pacienţi vârstnici), aliskiren administrat concomitent cu AINS poate conduce la o deteriorare în şi mai mare măsură a funcţiei renale, inclusiv la o posibilă insuficienţă renală acută, care este de obicei reversibilă. Prin urmare, este necesară prudenţă la asocierea aliskirenului cu un AINS, în special la pacienţi vârstnici.

Warfarină: Nu au fost evaluate efectele aliskirenului asupra farmacocineticii warfarinei.

Interacţiuni cu alimentele: S-a demonstrat că mesele cu un conţinut mare de lipide reduc considerabil absorbţia aliskirenului.

Informaţii suplimentare privind interacţiunile hidroclorotiazideiÎn cazul administrării concomitente, următoarele medicamente pot interacţiona cu diureticele tiazide:

Litiu: Clearance-ul renal al litiului este redus de tiazide, prin urmare hidroclorotiazida poate spori riscul de toxicitate a litiului. Administrarea concomitentă de litiu şi hidroclorotiazidă nu este recomandată. Dacă această asociere se dovedeşte a fi absolut necesară, se recomandă monitorizarea atentă a litemiei pe durata utilizării concomitente.

Alcool: Poate apărea potenţarea hipotensiunii ortostatice.

Medicamente antidiabetice (orale şi insuline): Poate fi necesară ajustarea dozei medicamentului antidiabetic (vezi pct. 4.4).

Colestiraminăşi răşini de colestipol: Absorbţia de hidroclorotiazidă este afectată în prezenţa răşinilor de schimb anionic.

Glicozide digitalice: Hipokaliemia sau hipomagneziemia induse de tiazide favorizează declanşarea aritmiilor cardiace induse de digitalice (vezi pct. 4.4).

AINS: La anumiţi pacienţi, administrarea unui AINS poate reduce efectele diuretice, natriuretice şi antihipertensive ale diureticelor tiazidice.

Amine presoare (de exemplu, noradrenalina): Efectul aminelor presoare poate fi scăzut.

Medicamente pentru gută: Pot fi necesare ajustări ale dozei de medicamente pentru gută, deoarece hidroclorotiazida poate creşte concentraţia serică de acid uric. Poate fi necesară creşterea dozei de probenecid sau sulfinpirazonă. Administrarea concomitentă de diuretice tiazidice poate mări incidenţa reacţiilor de hipersensibilitate la alopurinol.

Săruri de calciu: Diureticele tiazide pot creşte calcemia datorită excreţiei reduse. În cazul în care trebuie prescrise suplimente de calciu sau medicamente care reţin calciu (de exemplu, terapie cu vitamina D), calcemia trebuie monitorizată, iar dozele de calciu trebuie ajustate în mod corespunzător.

Derivaţi de curara (de exemplu, tubocurarină): Efectul curarizantelor antidepolarizante poate fi potenţat de hidroclorotiazidă.

Alte interacţiuni: Tiazidele pot intensifica efectul hiperglicemic al beta-blocantelor şi diazoxidei. Anticolinergicele (de exemplu, atropină, biperiden) pot creşte biodisponibilitatea diureticelor de tipul tiazidelor prin reducerea motilităţii gastro-intestinale şi a vitezei de golire gastrică. Tiazidele pot spori riscul de reacţii adverse cauzate de amantadină. Tiazidele pot reduce excreţia renală a medicamentelor citotoxice (de exemplu, ciclofosfamidă, metotrexat) şi intensifica efectele mielosupresive ale acestora.

4.6 Sarcina şi alăptarea

Sarcina Nu există date privind utilizarea aliskirenului la femeile gravide. Aliskiren nu s-a dovedit a fi teratogen la şobolan sau iepure (vezi pct. 5.3). Alte substanţe care acţionează direct asupra SRA au fost asociate cu malformaţii fetale grave şi deces neonatal în cazul utilizării în timpul celui de-al doilea şi celui deal treilea trimestru de sarcină.

Expunerea prelungită la tiazide în timpul celui de-al treilea trimestru de sarcină poate reduce volumul plasmei materne, precum şi fluxul sanguin uteroplacentar, ceea ce poate cauza ischemie fetoplacentarăşi retard de creştere. În plus, au fost raportate cazuri rare de hipoglicemie şi trombocitopenie la nou-născuţi ca urmare a expunerii în perioada de dinaintea termenului de naştere.

Nu s-au realizat studii clinice specifice cu această combinaţie, prin urmare Rasilez HCT nu trebuie utilizat în timpul primului trimestru de sarcină sau de către femeile care intenţionează să rămânăgravide şi este contraindicat în timpul celui de-al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.3). Trebuie să se treacă la un tratament alternativ adecvat înainte de o sarcină planificată. Dacă se detectează sarcina în timpul tratamentului, administrarea Rasilez HCT trebuie întreruptă cât mai curând posibil.

Alăptarea Rasilez HCT este contraindicat pe durata alăptării (vezi pct. 4.3). Nu se ştie dacă aliskiren se excretă în laptele matern la om. Aliskiren a fost secretat în laptele femelelor de şobolan care alăptau. Tiazidele se excretă în laptele matern la om şi pot conduce la inhibarea lactaţiei. Acestea pot produce reacţii adverse de natură biologică, inclusiv hipokaliemie, hemoliză (deficit de glucozo-6-fosfat dehidrogenază (G6PD)) şi hipersensibilitate datorată proprietăţilor sulfonamidei.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Este puţin probabil ca Rasilez HCT să afecteze capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Cu toate acestea, în timpul conducerii vehiculelor sau folosirii utilajelor, trebuie avut în vedere că în timpul oricărui tratament antihipertensiv, ocazional poate apărea ameţeală sau somnolenţă.

4.8 Reacţii adverse

Combinaţia de aliskiren/hidroclorotiazidăSiguranţa Rasilez HCT a fost evaluată în cadrul a 9 studii clinice la care au participat peste 3900 de pacienţi, incluzând peste 700 de pacienţi trataţi pe o perioadă mai mare de 6 luni şi 190 de pacienţi trataţi pe o perioadă mai mare de 1 an. Incidenţa reacţiilor adverse nu a prezentat nici o asociere cu sexul, vârsta, indicele masei corporale, rasa sau etnia. Tratamentul cu Rasilez HCT a avut o incidenţăglobală a reacţiilor adverse la doze de până la 300 mg/25 mg similară cu placebo. Reacţiile adverse au fost, în general, uşoare şi tranzitorii şi doar rareori au necesitat întreruperea tratamentului. Cea mai frecventă reacţie adversă la medicament este diareea.

Frecvenţa reacţiilor adverse enumerate mai jos este definită utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tulburări gastro-intestinale

Frecvente: Diaree

Diareea: Diareea este o reacţie adversă la aliskiren dependentă de doză. În cadrul studiilor clinice controlate, incidenţa diareii la pacienţii trataţi cu Rasilez HCT a fost de 1,3% în comparaţie cu 1,4% pentru pacienţii trataţi cu aliskiren sau 1,9% pentru pacienţii trataţi cu hidroclorotiazidă.

Kaliemia: În cadrul unui studiu clinic pe scară largă controlat cu placebo, efectele contrare ale aliskirenului (150 mg sau 300 mg) şi hidroclorotiazidei (12,5 mg sau 25 mg) asupra kaliemiei s-au compensat aproape reciproc, la numeroşi pacienţi. La alţi pacienţi, un efect sau celălalt poate fi dominant. Determinările periodice ale kaliemiei în vederea detectării unui posibil dezechilibru electrolitic trebuie efectuate la intervale adecvate la pacienţii aflaţi în situaţie de risc (vezi pct. 4.4 şi 4.5).

Informaţii suplimentare privind componentele individuale Reacţiile adverse raportate anterior în cazul administrării uneia din componentele individuale pot apărea în timpul administrării Rasilez HCT, chiar dacă nu au fost observate pe durata studiilor clinice.

Aliskiren

Tratamentul cu aliskiren la doze de până la 300 mg a avut ca rezultat o incidenţă globală a reacţiilor adverse similară cu placebo. Reacţiile adverse au fost, în general, uşoare şi tranzitorii şi doar rareori au necesitat întreruperea tratamentului. Cea mai frecventă reacţie adversă la medicament este diareea.

Reacţiile adverse la medicament ale aliskirenului sunt prezentate în tabelul de mai jos utilizându-se aceeaşi convenţie ca cea descrisă mai sus pentru combinaţia fixă.

Tulburări gastro-intestinale

Frecvente: Diaree

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Mai puţin Erupţii cutanate tranzitorii
frecvente:
Rare: Edem angioneurotic

În studiile clinice controlate, edemul angioneurotic a apărut rar în timpul tratamentului cu aliskiren, în procente comparabile cu tratamentul cu placebo sau hidroclorotiazidă. Au fost, de asemenea, raportate cazuri de edem angioneurotic în cadrul experienţei ulterioare punerii pe piaţă (cu frecvenţănecunoscută). În cazul apariţiei oricărui semn atribuit unei reacţii alergice, pacienţii trebuie săîntrerupă tratamentul şi să informeze medicul (vezi pct. 4.4).

Incidenţa tusei a fost similară la pacienţii trataţi cu placebo (0,6%) şi aliskiren (0,9%).

Hemoglobina şi hematocritul: S-au observat mici scăderi ale valorilor hemoglobinei şi hematocritului (scăderi medii de aproximativ 0,05 mmol/l, respectiv, 0,16 procente de volum). Niciun pacient nu a întrerupt tratamentul datorită anemiei. Acest efect se observă, de asemenea, la alte substanţe care acţionează asupra sistemului renină-angiotensină, cum sunt inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) şi blocanţii receptorilor de angiotensină.

Kaliemia: Creşterile kaliemiei au fost minore şi rare la pacienţii cu hipertensiune arterială esenţialătrataţi în monoterapie cu aliskiren (0,9% faţă de 0,6% în cazul placebo). Cu toate acestea, în cadrul unui studiu în care aliskiren a fost utilizat în asociere cu un IECA la o populaţie cu diabet zaharat, creşterile kaliemiei au fost mai frecvente (5,5%). Prin urmare, similar oricărui medicament care acţionează asupra SRA, monitorizarea de rutină a electroliţilor şi funcţiei renale este indicată în rândul pacienţilor cu diabet zaharat, boală renală sau insuficienţă cardiacă.

În cadrul experienţei ulterioare punerii pe piaţă, s-au raportat disfuncţie renalăşi cazuri de insuficienţărenală acută la pacienţii aflaţi în situaţie de risc (vezi pct. 4.4).

Hidroclorotiazidă

Evenimentele adverse (indiferent de asocierea cu medicamentul) raportate în cazul monoterapiei cu hidroclorotiazidă includ:

Tulburări hematologice şi limfatice

Cu frecvenţăAnemie aplastică, deprimare medulară, neutropenie/agranulocitoză,
necunoscută: anemie hemolitică, leucopenie, trombocitopenie
Tulburări psihice
Cu frecvenţăDepresie, tulburări de somn
necunoscută:

Tulburări ale sistemului nervos

Cu frecvenţăAgitaţie, stare de confuzie, vertij, parestezie, ameţealănecunoscută:

Tulburări oculare

Cu frecvenţăVedere înceţoşată tranzitorie, xantopsie necunoscută:

Tulburări cardiace

Cu frecvenţăAritmii cardiace

necunoscută:

Tulburări vasculare

Cu frecvenţăHipotensiune arterială posturalănecunoscută:

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

Cu frecvenţăInsuficienţă respiratorie (inclusiv pneumonităşi edem pulmonar) necunoscută:

Tulburări gastro-intestinale

Cu frecvenţăPancreatită, anorexie, diaree, constipaţie, iritaţie gastrică, sialoadenită, necunoscută: pierderea poftei de mâncare

Tulburări hepatobiliare

Cu frecvenţăIcter (icter colestatic intrahepatic) necunoscută:

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Cu frecvenţăReacţii anafilactice, necroliză epidermică toxică, angeită necroticănecunoscută: (vasculită, vasculită cutanată), reacţii similare lupusului eritematos

cutanat, reactivarea lupusului eritematos cutanat, reacţii de

fotosensibilitate, erupţii cutanate tranzitorii, urticarie Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Cu frecvenţăSlăbiciune, spasme musculare necunoscută:

Tulburări renale şi ale căilor urinare

Cu frecvenţăNefrită interstiţială, disfuncţie renalănecunoscută:

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Cu frecvenţăFebră

necunoscută:

Investigaţii diagnostice

Cu frecvenţăDezechilibru electrolitic, inclusiv hipokaliemie şi hiponatremie (vezi necunoscută: pct. 4.4), hiperuricemie, glicozurie, hiperglicemie, creşteri ale valorilor colesterolului şi trigliceridelor

4.9 Supradozaj

Nu sunt disponibile informaţii privind tratamentul în cazul supradozajului cu Rasilez HCT. Cea mai probabilă manifestare a supradozajului ar fi hipotensiunea arterială, asociată efectului antihipertensiv al aliskirenului.

Supradozajul cu hidroclorotiazidă este asociat cu depleţia electrolitică (hipokaliemie, hipocloremie, hiponatremie) şi deshidratarea datorată diurezei excesive. Cele mai frecvente semne şi simptome ale supradozajului sunt greaţa şi somnolenţa. Hipokaliemia poate cauza spasme musculare şi/sau aritmii cardiace accentuate asociate utilizării concomitente de glicozide digitalice sau anumite medicamente antiaritmice. În cazul în care se produce hipotensiune arterială simptomatică, trebuie iniţiat un tratament de susţinere.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: combinaţii de inhibitori ai reninei (aliskiren) cu diuretice (hidroclorotiazidă), codul ATC: C09XA52

Rasilez HCT asociază doi compuşi antihipertensivi pentru a controla tensiunea arterială la pacienţi cu hipertensiune arterială esenţială: aliskirenul aparţine clasei de inhibitori direcţi ai reninei, iar hidroclorotiazida clasei de diuretice tiazidice. Asocierea acestor substanţe cu mecanisme de acţiune complementare asigură un efect antihipertensiv aditiv, reducând tensiunea arterială într-o mai mare măsură decât oricare din componente în monoterapie.

Aliskiren Aliskiren este un inhibitor direct potent şi selectiv al reninei umane, non-peptidic, activ în administrare orală.

Prin inhibarea enzimei renină, aliskirenul inhibă sistemul renină-angiotensină (SRA) în momentul activării, blocând conversia angiotensinogenului în angiotensina I şi reducând valorile angiotensinei I şi angiotensinei II. În timp ce alte substanţe care inhibă SRA (inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) şi blocanţi ai receptorilor de angiotensină II (BRA)) determină o creştere compensatorie a activităţii reninei plasmatice (ARP), tratamentul cu aliskiren reduce ARP la pacienţii hipertensivi cu aproximativ 50 până la 80%. Reduceri similare s-au constatat când aliskiren a fost asociat cu alte medicamente antihipertensive. În prezent, nu se cunosc implicaţiile clinice ale efectelor asupra ARP.

La pacienţii hipertensivi, administrarea de aliskiren o dată pe zi în doze de 150 mg şi 300 mg a asigurat reduceri dependente de doză atât ale tensiunii arteriale sistolice, cât şi ale celei diastolice, care s-au menţinut în întregul interval de dozare de 24 de ore (menţinând beneficiul în primele ore ale dimineţii), cu un raport mediu valoare maximă – valoare minimă pentru răspunsul diastolic de până la 98% la doza de 300 mg. 85 până la 90% din efectul maxim de reducere a tensiunii arteriale s-a observat după 2 săptămâni. Efectul de scădere a tensiunii arteriale a fost susţinut în cursul tratamentului pe termen lung (12 luni) şi a fost independent de vârstă, sex, indicele masei corporale şi etnie.

Nu au existat manifestări de hipotensiune arterială în urma primei doze şi niciun efect asupra pulsului, la pacienţii trataţi în studii clinice controlate. La încetarea tratamentului, tensiunea arterială a revenit treptat la valorile iniţiale într-o perioadă de câteva săptămâni, fără semne ale unui efect de rebound asupra tensiunii arteriale sau ARP.

În cadrul unui studiu de 6 luni la care au participat 599 de pacienţi cu hipertensiune arterială, diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie, care au fost trataţi toţi cu losartan 100 mg şi terapie antihipertensivă de fond optimizată, prin tratamentul adjuvant cu aliskiren 300 mg s-a obţinut o reducere de 20% în comparaţie cu placebo a raportului albumină-creatinină din urină (RACU), de exemplu de la 58 mg/mmol la 46 mg/mmol. Procentul de pacienţi la care RACU a fost redus cu cel puţin 50% de la momentul iniţial la momentul final al studiului a fost de 24,7% şi 12,5% pentru aliskiren, respectiv, placebo. Relevanţa clinică a reducerii RACU nu a fost stabilită, în lipsa unui efect asupra tensiunii arteriale. Aliskiren nu a afectat concentraţia serică a creatininei, dar s-a asociat cu o frecvenţă crescută(4,2% comparativ cu 1,9% pentru placebo) a concentraţiei serice a potasiului (≥ 6,0 mmol/l), deşi aceasta nu a fost statistic semnificativă.

În cadrul unui studiu de 3 luni la care au participat 302 pacienţi cu insuficienţă cardiacă stabilă uşoară, tuturor administrându-li-se terapie standard pentru insuficienţă cardiacă stabilă, tratamentul adjuvant cu aliskiren 150 mg a fost bine tolerat. Concentraţiile peptidei natriuretice tip B (BNP) au fost reduse cu 25% în braţul de tratament cu aliskiren, comparativ cu placebo. Totuşi, semnificaţia clinică a acestei reduceri nu este cunoscută.

Sunt disponibile studii privind terapia combinată pentru aliskiren asociat cu diureticul hidroclorotiazidă, cu IECA ramipril, cu blocantul canalelor de calciu amlodipină, cu BRA valsartan şi cu beta-blocantul atenolol. Aceste combinaţii au fost eficace şi bine tolerate.

Hidroclorotiazidă Locul de acţiune al diureticelor tiazidice este în principal tubul contort distal renal. S-a demonstrat căexistă un receptor cu mare afinitate în cortexul renal ca situs principal de legare pentru acţiunea diuretică a tiazidei şi inhibarea transportului de NaCl în tubul contort distal. Tiazidele acţionează prin inhibarea sistemului simport al Na+Cl- prin competiţie pentru situsul Cl-, afectând astfel mecanismele de reabsorbţie electrolitică: crescând în mod direct excreţia de sodiu şi clorură în proporţii aproximativ egale şi, în mod indirect, prin această acţiune diuretică, reducând volumul plasmatic, având drept consecinţă creşterea activităţii reninei plasmatice, a secreţiei de aldosteron şi a pierderii de potasiu prin urinăşi o scădere a kaliemiei.

Aliskiren/hidroclorotiazidă Peste 3900 de pacienţi hipertensivi au fost trataţi cu Rasilez HCT o dată pe zi în cadrul studiilor clinice.

La pacienţii hipertensivi, administrarea o dată pe zi de Rasilez HCT a dus la reduceri dependente de doză atât ale tensiunii arteriale sistolice, cât şi a celei diastolice, care au fost menţinute pe parcursul întregului interval de dozare de 24 de ore. Efectul antihipertensiv se manifestă cu precădere în decurs de 1 săptămână, iar efectul maxim se observă, în general, în decurs de 4 săptămâni. Efectul de scădere al tensiunii arteriale s-a menţinut pe parcursul tratamentului de lungă duratăşi nu a depins de vârstă, sex, indicele masei corporale şi etnie. Efectul antihipertensiv al unei singure doze din asociere s-a menţinut timp de 24 de ore. După întreruperea tratamentului cu aliskiren (aliskiren cu sau fărătratament adjuvant cu hidroclorotiazidă), revenirea la tensiunea arterială de la momentul iniţial a fost treptată (3-4 săptămâni) fără semne ale vreunui efect de rebound.

Rasilez HCT a fost cercetat în cadrul unui studiu controlat cu placebo la care au participat 2762 de pacienţi hipertensivi cu tensiune arterială diastolică≥ 95 mmHg şi < 110 mmHg (tensiunea arterialămedie de la momentul iniţial fiind de 153,6/99,2 mmHg). În cadrul acestui studiu, Rasilez HCT în doze de la 150 mg/12,5 mg la 300 mg/25 mg a avut ca efect reduceri ale tensiunii arteriale (sistolice/diastolice) dependente de doză cuprinse între 17,6/11,9 mmHg, respectiv, 21,2/14,3 mmHg, faţă de 7,5/6,9 mmHg cu placebo. Reducerile mai mari ale tensiunii arteriale în cazul acestor doze ale asocierii au fost, de asemenea, semnificativ mai mari decât în cazul dozelor respective de aliskiren şi hidroclorotiazidă în monoterapie. Asocierea de aliskiren şi hidroclorotiazidă a neutralizat creşterea reactivă a ARP cauzată de hidroclorotiazidă.

Atunci când a fost administrat la pacienţii hipertensivi cu hipertensiune arterială marcată (tensiune arterială sistolică≥ 160 mmHg şi/sau tensiune arterială diastolică≥ 100 mmHg), Rasilez HCT în doze de la 150 mg/12,5 mg la 300 mg/25 mg administrat fără creştere treptată faţă de monoterapie a demonstrat rate de control a tensiunii arteriale sistolice/diastolice semnificativ mai mari (< 140/90 mmHg) faţă de monoterapiile respective. În rândul acestei populaţii, Rasilez HCT 150 mg/12,5 mg - 300 mg/25 mg a dus la reduceri ale tensiunii arteriale sistolice/diastolice dependente de doză cuprinse între 20,6/12,4 mmHg şi 24,8/14,5 mmHg, care au fost semnificativ superioare monoterapiilor respective. Siguranţa terapiei asociate a fost similară monoterapiilor respective indiferent de severitatea hipertensiunii arteriale sau de prezenţa sau absenţa riscului cardiovascular suplimentar. Hipotensiunea arterialăşi evenimentele adverse asociate au fost mai puţin frecvente în cazul tratamentului asociat, fără o incidenţă crescută la pacienţii în vârstă.

În cadrul unui studiu la care au participat 880 de pacienţi randomizaţi care nu au răspuns în mod adecvat la tratamentul cu aliskiren 300 mg, asocierea de aliskiren/hidroclorotiazidă 300 mg/25 mg a dus la reduceri ale tensiunii arteriale sistolice/diastolice de 15,8/11,0 mmHg, care au fost semnificativ mai mari faţă de monoterapia cu aliskiren 300 mg. În cadrul unui studiu la care au participat 722 de pacienţi randomizaţi care nu au răspuns în mod adecvat la tratamentul cu hidroclorotiazidă 25 mg, asocierea de aliskiren/hidroclorotiazidă 300 mg/25 mg a dus la reduceri ale tensiunii arteriale sistolice/diastolice de 16,78/10,7 mmHg, care au fost semnificativ mai mari faţă de monoterapia cu hidroclorotiazidă 25 mg.

În cadrul unui alt studiu clinic, eficacitatea şi siguranţa Rasilez HCT au fost, de asemenea, evaluate în rândul a 489 de pacienţi hipertensivi obezi care nu au răspuns la tratamentul cu hidroclorotiazidă25 mg (tensiunea arterială sistolică/diastolică de la momentul iniţial fiind 149,4/96,8 mmHg). În rândul acestei populaţii greu tratabile, Rasilez HCT a dus la o reducere a tensiunii arteriale (sistolice/diastolice) de 15,8/11,9 mmHg în comparaţie cu 15,4/11,3 mmHg pentru irbesartan/hidroclorotiazidă, 13,6/10,3 mmHg pentru amlodipină/hidroclorotiazidăşi 8,6/7,9 mmHg pentru monoterapia cu hidroclorotiazidă, prezentând o siguranţă similară cu cea a monoterapiei cu hidroclorotiazidă.

În cadrul unui studiu la care au participat 183 de pacienţi randomizaţi, cu hipertensiune arterială severă(tensiunea arterială diastolică medie în poziţie aşezat ≥ 105 şi < 120 mmHg), s-a demonstrat că schema de tratament cu aliskiren, cu adăugarea opţională de hidroclorotiazidă 25 mg, este sigurăşi eficace în reducerea tensiunii arteriale.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Aliskiren

Absorbţie

După absorbţia orală, concentraţiile plasmatice maxime ale aliskirenului sunt atinse după 1-3 ore. Biodisponibilitatea absolută a aliskirenului este de aproximativ 2-3%. Mesele cu un conţinut mare de lipide reduc Cmax cu 85% şi ASC cu 70%. Concentraţiile plasmatice la starea de echilibru sunt atinse în decurs de 5-7 zile după administrarea o dată pe zi, iar concentraţiile la starea de echilibru sunt de aproximativ 2 ori mai mari decât după doza iniţială.

Distribuţie

După administrarea intravenoasă, volumul mediu de distribuţie la starea de echilibru este de aproximativ 135 litri, indicând faptul că aliskirenul se distribuie în mare măsură în spaţiul extravascular. Proporţia de legare de proteinele plasmatice a aliskirenului este moderată (47-51%) şi independentă de concentraţie.

Metabolizare şi eliminare

Timpul de înjumătăţire plasmatică mediu este de aproximativ 40 ore (interval de 34-41 ore). Aliskirenul se elimină în principal sub formă de compus nemetabolizat prin fecale (recuperarea dozei radioactive orale = 91%). Aproximativ 1,4% din doza orală totală se metabolizează. Enzima responsabilă pentru această metabolizare este CYP3A4. După administrarea orală, aproximativ 0,6% din doză se regăseşte în urină. În urma administrării intravenoase, clearance-ul plasmatic mediu este de aproximativ 9 l/h.

Liniaritate

Expunerea la aliskiren a crescut puţin mai mult decât proporţional o dată cu creşterea dozei. Dupăadministrarea unei singure doze cuprinse în intervalul de la 75 la 600 mg, o creştere de 2 ori a dozei a condus la o creştere de ~2,3 şi 2,6 ori a ASC, respectiv, a Cmax. Nu au fost identificate mecanismele responsabile pentru devierea de la proporţionalitatea dozei. Un mecanism posibil este saturarea transportorilor la nivelul locului de absorbţie sau la nivelul căii de eliminare hepatobiliare.

Hidroclorotiazidă

Absorbţie

Absorbţia hidroclorotiazidei, după administrarea unei doze orale, este rapidă (Tmax aproximativ 2 h), cu caracteristici similare de absorbţie pentru formulele în suspensie, precum şi pentru cele sub formă de comprimat. Biodisponibilitatea absolută a hidroclorotiazidei este de 60-80% după administrarea orală. S-a raportat că administrarea concomitentă cu alimente creşte şi, de asemenea, scade disponibilitatea sistemică a hidroclorotiazidei în comparaţie cu administrarea în condiţii de repaus alimentar. Amploarea acestor efecte este micăşi are o importanţă clinică mică.

Distribuţie

Volumul aparent de distribuţie este de 4-8 l/kg. Hidroclorotiazida circulantă se leagă de proteinele serice (40-70%), în special de albumina serică. Hidroclorotiazida se acumulează, de asemenea, în eritrocite, atingând o concentraţie de aproximativ 3 ori mai mare decât cea plasmatică.

Metabolizare şi eliminare

În urma administrării orale, > 95% din doza absorbită se excretă sub formă de compus nemodificat în urină. Cinetica de distribuţie şi de eliminare a fost descrisă, în general, printr-o funcţie de reducere biexponenţială, cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de 6-15 ore.

Liniaritate

Creşterea ASC medii este liniarăşi proporţională cu doza în intervalul terapeutic. Nu există modificări ale cineticii hidroclorotiazidei în cazul administrării de doze repetate, iar acumularea este minimă când se administrează o dată pe zi.

Aliskiren/hidroclorotiazidă După administrarea orală a comprimatelor de Rasilez HCT, timpul mediu până la atingerea concentraţiei plasmatice maxime este de până la 1 oră pentru aliskiren şi de 2,5 ore pentru hidroclorotiazidă.

Viteza şi gradul de absorbţie a Rasilez HCT sunt echivalente cu biodisponibilitatea aliskirenului şi hidroclorotiazidei când sunt administrate sub formă de monoterapii individuale. S-a observat un efect similar în cazul administrării împreună cu alimentele pentru Rasilez HCT ca şi pentru administrarea componentelor individuale în monoterapie.

Grupuri speciale de pacienţi S-a demonstrat că Rasilez HCT este eficace ca tratament antihipertensiv administrat o dată pe zi pacienţilor adulţi, indiferent de sex, vârstă, indicele masei corporale şi etnie.

Farmacocinetica aliskirenului şi hidroclorotiazidei nu este afectată semnificativ la pacienţii cu boalăhepatică uşoară până la moderată. În consecinţă, nu este necesară ajustarea dozei iniţiale de Rasilez HCT la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. Nu sunt disponibile date privind pacienţii cu insuficienţă hepatică severă trataţi cu Rasilez HCT. Totuşi, datorită componentei hidroclorotiazidă, Rasilez HCT este contraindicat în cazul pacienţilor cu insuficienţă hepatică severă(vezi pct. 4.3).

Nu este necesară ajustarea dozei iniţiale la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată(vezi pct. 4.4 şi 4.2). Nu sunt disponibile date privind administrarea Rasilez HCT la pacienţii cu insuficienţă renală severă (RFG < 30 ml/min/1,73 m2). Totuşi, aşa cum este de aşteptat în cazul unui compus care este eliminat aproape în exclusivitate pe cale renală, funcţia renală are un efect pronunţat asupra cineticii hidroclorotiazidei. Prin urmare, Rasilez HCT este contraindicat în cazul pacienţilor cu insuficienţă renală severă (RFG < 30 ml/min/1,73 m2) (vezi pct. 4.3).

Nu este necesară ajustarea dozei iniţiale de Rasilez HCT la pacienţii vârstnici.

Nu sunt disponibile date farmacocinetice la copii şi adolescenţi.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Studiile farmacologice de siguranţă cu aliskiren nu au evidenţiat nicio reacţie adversă asupra funcţiei nervos centrale, respiratorii sau cardiovasculare. Observaţiile din timpul studiilor de toxicitate cu doze repetate la animale au fost în concordanţă cu potenţialul cunoscut de iritaţie locală sau efectele farmacologice previzibile ale aliskirenului. Potenţialul carcinogen a fost evaluat în cadrul unui studiu de 2 ani la şobolan şi în cadrul unui studiu transgenic de 6 luni la şoarece. Un adenom al colonului şi un adenocarcinom al cecului înregistrate la şobolani la doza de 1500 mg/kg şi zi nu au fost statistic semnificative. Aliskirenul s-a dovedit lipsit de orice potenţial mutagen, toxicitate embriofetală sau teratogenitate. Fertilitatea, dezvoltarea prenatalăşi postnatală nu au fost afectate la şobolan.

Evaluările preclinice în sprijinul administrării de hidroclorotiazidă la om au inclus analize de genotoxicitate in vitro şi studii de carcinogenitate şi toxicitate reproductivă la rozătoare. Sunt disponibile date clinice aprofundate pentru hidroclorotiazidă, acestea fiind reflectate la punctele corespunzătoare.

Rezultatele observate în studii de toxicitate cu o durată de 2 şi 13 săptămâni au fost în concordanţă cu cele observate în prealabil în cazul monoterapiilor cu aliskiren sau hidroclorotiazidă. Nu s-au observat rezultate noi sau neprevăzute cu relevanţă pentru utilizarea la om. S-a observat o vacuolizare celularămărită a zonei glomerulare a glandelor suprarenale în timpul studiului de toxicitate de 13 săptămâni la şobolani. Rezultatul a fost observat la animale tratate cu hidroclorotiazidă, dar nu şi la acele animale cărora li s-a administrat aliskiren în monoterapie sau substanţă vehicul. Nu au existat dovezi că acest rezultat a fost intensificat în cazul asocierii aliskiren/hidroclorotiazidă, deoarece era vizibil doar cu o severitate minimă la toate animalele.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor

Nucleul comprimatului: Celuloză microcristalinăCrospovidonăLactoză monohidrat Amidon din grâu PovidonăStearat de magneziu Dioxid de siliciu coloidal anhidru Talc

Filmul comprimatului: Talc HipromelozăMacrogol Dioxid de titan (E171)

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

24 luni

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A nu se păstra la temperaturi peste 30°C. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Blistere din PA/Al/PVC – Al: Ambalaje individuale care conţin 7, 14, 28, 30, 50 sau 56 comprimate. Ambalaje colective care conţin 90, 98 sau 280 comprimate.

Blistere din PVC/policlorotrifluoroetilenă (PCTFE) – Al: Ambalaje individuale care conţin 7, 14, 28, 30, 50, 56, 90 sau 98 comprimate. Ambalaje individuale (blistere perforate pentru eliberarea unei unităţi dozate) care conţin 56 x 1 comprimate.Ambalaje colective care conţin 280 comprimate. Ambalaje colective (blistere perforate pentru eliberarea unei unităţi dozate) care conţin 98 x 1 comprimate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj sau concentraţiile să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Marea Britanie

  1. NUMĂRUL (NUMERELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

  2. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

EU/1/08/491/001-020

16.01.2009

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Rasilez HCT 150 mg/25 mg comprimate filmate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat filmat conţine 150 mg aliskiren (sub formă de hemifumarat) şi 25 mghidroclorotiazidă. Excipienţi: Fiecare comprimat conţine 50 mg lactoză monohidrat şi 49 mg amidon din grâu. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat

Comprimat filmat oval, biconvex, de culoare galben pal, inscripţionat cu „CLL” pe o faţă cu „NVR” pe cealaltă.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale la persoane adulte.

Rasilez HCT este indicat în cazul pacienţilor a căror tensiune arterială nu este controlată adecvat prin monoterapie cu aliskiren sau hidroclorotiazidă.

Rasilez HCT este indicat ca terapie de substituţie în cazul pacienţilor a căror tensiune arterială este controlată adecvat cu aliskiren şi hidroclorotiazidă, administrate concomitent, la acelaşi nivel al dozei ca şi combinaţia.

4.2 Doze şi mod de administrare

Doza recomandată de Rasilez HCT este de un comprimat pe zi. Rasilez HCT trebuie administrat cu o masă uşoară, o dată pe zi, preferabil în acelaşi moment al zilei, în fiecare zi. Sucul de grepfrut nu trebuie să fie consumat împreună cu Rasilez HCT.

Efectul antihipertensiv se manifestă în mod substanţial în decurs de 1 săptămână, iar efectul maxim se observă, în general, în decurs de 4 săptămâni.

Doze în cazul pacienţilor a căror tensiune arterială nu este controlată adecvat prin monoterapie cu aliskiren sau hidroclorotiazidăPoate fi recomandată stabilirea treptată a dozelor individuale cu fiecare din cele două componente înainte de trecerea la combinaţia fixă. Se poate trece direct de la monoterapie la combinaţia fixă când acest lucru este adecvat din punct de vedere clinic.

Rasilez HCT 150 mg/25 mg poate fi administrat pacienţilor a căror tensiune arterială nu este controlatăadecvat prin monoterapie cu aliskiren 150 mg sau hidroclorotiazidă 25 mg sau cu Rasilez HCT 150 mg/12,5 mg.

Dacă tensiunea arterială rămâne necontrolată după 2-4 săptămâni de terapie, doza poate fi crescutătreptat până la maxim 300 mg/25 mg de Rasilez HCT zilnic. Dozajul trebuie individualizat şi ajustat în funcţie de răspunsul clinic al pacientului.

Doze în cazul utilizării ca terapie de substituţie Din considerente practice, pacienţii cărora li se administrează aliskiren şi hidroclorotiazidă sub formăde comprimate separate pot trece la un comprimat cu o combinaţie fixă de Rasilez HCT conţinând aceleaşi doze ale componentelor.

Insuficienţă renalăNu este necesară ajustarea dozei iniţiale la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată(vezi pct. 4.4 şi 5.2). Datorită componentei hidroclorotiazidă, utilizarea de Rasilez HCT este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă renală severă (rată de filtrare glomerulară (RFG) < 30 ml/min/1,73 m2) (vezi pct. 4.3 şi 5.2).

Insuficienţa hepaticăTiazidele trebuie utilizate cu precauţie la pacienţii cu tulburări ale funcţiei hepatice. Nu este necesarăajustarea dozei iniţiale la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (vezi pct. 5.2). Datorită componentei hidroclorotiazidă, Rasilez HCT este contraindicat la pacienţii cu insuficienţăhepatică severă (vezi pct. 4.3 şi 4.4).

Pacienţi vârstnici (cu vârste peste 65 ani)Nu este necesară ajustarea dozei iniţiale la pacienţii vârstnici.

Pacienţi copii şi adolescenţi Rasilez HCT nu este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi sub 18 ani datorită lipsei datelor privind siguranţa şi eficacitatea (vezi pct. 5.2).

4.3 Contraindicaţii

-Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţi (vezi pct. 6.1.) sau la alte

substanţe derivate din sulfonamidă. -Antecedente de edem angioneurotic la administrarea de aliskiren. -Al doilea şi al treilea trimestru al sarcinii, în perioada alăptării (vezi pct. 4.6). -Insuficienţă renală severă (RFG < 30 ml/min/1,73 m2). -Hipokaliemie, hipercalcemie refractare. -Insuficienţă hepatică severă. -Este contraindicată utilizarea concomitentă de aliskiren cu ciclosporină, un foarte potent

inhibitor al glicoproteinei P (P-gp) şi cu alţi inhibitori potenţi ai glicoproteinei P (chinidină, verapamil) (vezi pct. 4.5).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Insuficienţă cardiacăAliskirenul trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă gravă (clasa funcţională III-IV New York Heart Association (NYHA)). Datorită datelor de eficacitate şi siguranţăclinică limitate, Rasilez HCT trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă cardiacă.

Edem angioneurotic Similar altor medicamente care acţionează asupra sistemului renină-angiotensină, edemul angioneurotic a fost raportat la pacienţi trataţi cu aliskiren. Dacă apare edemul angioneurotic, Rasilez HCT trebuie întrerupt imediat şi trebuie să se asigure terapie şi monitorizare corespunzătoare până la dispariţia completăşi de durată a semnelor şi simptomelor. În cazul în care există o afectare a limbii, glotei sau laringelui, trebuie să se administreze adrenalină. În plus, trebuie luate măsurile necesare pentru a asigura permeabilitatea căilor respiratorii pentru pacient.

Depleţie de volum intravascular La pacienţii care prezintă depleţie de volum şi/sau sodică, poate apărea hipotensiune arterialăsimptomatică în urma terapiei intensive cu diuretice, regimului alimentar hiposodat, diareii sau vărsăturilor. Aceste afecţiuni trebuie corectate înainte de administrarea de Rasilez HCT.

Dezechilibru electrolitic Ca în cazul oricărui pacient care primeşte tratament cu diuretice, trebuie realizată determinarea periodică a electroliţilor serici la intervale adecvate. Tiazidele, inclusiv hidroclorotiazida, pot cauza un dezechilibru lichidian sau electrolitic (incluzând hipokaliemie, hiponatremie şi alcalozăhipocloremică). Semnele de avertizare ale dezechilibrului lichidian sau electrolitic sunt xerostomie, senzaţie de sete, slăbiciune, letargie, somnolenţă, agitaţie, dureri sau crampe musculare, obosealămusculară, hipotensiune arterială, oligurie, tahicardie şi tulburări gastro-intestinale cum ar fi greaţă sau vărsături (vezi pct. 4.8).

Cu toate că în cazul utilizării de diuretice tiazide poate apărea hipokaliemie, terapia concomitentă cu aliskiren poate reduce hipokaliemia indusă de diuretice. Riscul apariţiei hipokaliemiei este mai mare la pacienţi cu ciroză hepatică, pacienţi care manifestă diureză accentuată, pacienţi cu un aport oral inadecvat de electroliţi şi pacienţi care urmează o terapie concomitentă cu corticosteroizi sau corticotrofină (ACTH) (vezi pct. 4.5 şi 4.8).

Dimpotrivă, datorită componentei aliskiren a Rasilez HCT, poate apărea hiperkaliemie. Cu toate că nu s-au evidenţiat cazuri clinic semnificative de hiperkaliemie în cazul administrării de Rasilez HCT, factorii de risc pentru dezvoltarea hiperkaliemiei includ insuficienţă renalăşi/sau insuficienţă cardiacăşi diabet zaharat. Se recomandă monitorizarea adecvată a kaliemiei la pacienţii care prezintă risc. Este necesară prudenţă în cazul administrării concomitente de diuretice care reţin potasiu, de suplimente de potasiu sau de substituenţi de sare care conţin potasiu, pe durata tratamentului cu Rasilez HCT (vezi pct. 4.5 şi 4.8).

Nu există dovezi că Rasilez HCT ar reduce sau preveni hiponatremia indusă de diuretice. Deficitul de ion de clor se prezintă, în general, într-o formă uşoarăşi de obicei nu necesită tratament.

Tiazidele pot reduce calciuria şi cauza o creştere intermitentăşi uşoară a calcemiei în absenţa tulburărilor cunoscute de metabolism al calciului. Hipercalcemia marcată poate fi un semn de hiperparatiroidism latent. Administrarea de tiazide trebuie întreruptă înainte de efectuarea testelor funcţiei glandelor paratiroide.

S-a demonstrat faptul că tiazidele măresc excreţia urinară de magneziu, care poate determina hipomagneziemie (vezi, de asemenea, pct. 4.5).

Insuficienţă renalăşi transplant renal Când se utilizează Rasilez HCT la pacienţi cu insuficienţă renală, se recomandă monitorizarea periodică a concentraţiilor serice de potasiu, creatininăşi acid uric. Nu există experienţă în ceea ce priveşte administrarea Rasilez HCT la pacienţi care au suferit recent un transplant renal. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţi cu insuficienţă renală a căror RFG este ≥ 30 ml/min/1,73 m2. Cu toate acestea, la pacienţi cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (RFG ≥ 30 ml/min./1,73 m2, dar < 60 ml/min./1,73 m2), Rasilez HCT trebuie administrat cu prudenţă.

În ceea ce priveşte alte medicamente care acţionează asupra sistemului renină-angiotensină, este necesară prudenţă la administrarea de aliskiren în prezenţa afecţiunilor care predispun la disfuncţie renală, cum ar fi hipovolemie (de exemplu, datorită pierderii de sânge, diareii severe sau prelungite, vărsăturilor prelungite etc.), boală cardiacă, boală hepatică sau boală renală. În cadrul experienţei ulterioare punerii pe piaţă, s-a raportat insuficienţă renală acută, reversibilă, în urma întreruperii tratamentului, la pacienţii aflaţi în situaţie de risc care sunt trataţi cu aliskiren. În cazul în care apar orice semne de insuficienţă renală, administrarea de aliskiren trebuie întreruptă imediat.

Insuficienţă hepaticăTiazidele trebuie utilizate cu prudenţă la pacienţi cu insuficienţă hepatică sau boală hepaticăprogresivă, întrucât modificări minore ale echilibrului lichidian şi electrolitic ar putea precipita coma hepatică.

Nu există experienţă clinică în ceea ce priveşte administrarea Rasilez HCT la pacienţi cu insuficienţăhepatică.

Inhibitori moderaţi ai P-gp Administrarea concomitentă de aliskiren 300 mg cu ketoconazol 200 mg a condus la o creştere cu 76% a ASC a aliskiren, dar se aşteaptă ca inhibitorii glicoproteinei P, cum este ketoconazolul, să determine

o creştere mai mare a concentraţiilor tisulare decât a concentraţiilor plasmatice. De aceea, se recomandă prudenţă atunci când aliskiren este administrat în asociere cu inhibitori moderaţi ai glicoproteinei P, cum este ketoconazolul (vezi pct. 4.5).

Stenoza valvei aortice şi valvei mitrale, cardiomiopatie hipertrofică obstructivăSimilar altor vasodilatatoare, se recomandă prudenţă deosebită în cazul pacienţilor care suferă de stenoză aortică sau mitrală sau de cardiomiopatie hipertrofică obstructivă.

Stenoza arterei renale şi hipertensiune renovascularăNu sunt disponibile date clinice controlate privind utilizarea Rasilez HCT la pacienţii cu stenozăunilaterală sau bilaterală de arteră renală sau stenoză pe rinichi unic. Cu toate acestea, similar altor medicamente care acţionează asupra sistemului renină-angiotensină, există un risc crescut de afecţiuni renale, inclusiv insuficienţă renală, când pacienţii cu stenoză de arteră renală sunt trataţi cu aliskiren. Prin urmare, este necesară prudenţă la aceşti pacienţi. Dacă apare insuficienţă renală, tratamentul trebuie întrerupt.

Efecte metabolice şi endocrine Terapia cu tiazide poate afecta toleranţa la glucoză. La pacienţii cu diabet zaharat poate fi necesarăajustarea dozelor de insulină sau de antidiabetice orale. Pe durata terapiei cu tiazide poate apărea diabetul zaharat latent. În prezent, nu sunt disponibile date din studiile clinice care au fost special concepute pentru evaluarea siguranţei Rasilez HCT la pacienţi cu diabet zaharat.

Terapia cu diuretice tiazidice a fost asociată cu mărirea concentraţiilor de colesterol şi trigliceride. La anumiţi pacienţi care urmează tratament cu tiazide poate să apară hiperuricemie sau poate fi precipitată

o criză de gută.

Aspecte generale
În cazul apariţiei diareii severe şi persistente, tratamentul cu Rasilez HCT trebuie oprit.

Similar oricărui medicament antihipertensiv, reducerea excesivă a tensiunii arteriale la pacienţii cu cardiopatie ischemică sau boală cardiovasculară ischemică ar putea conduce la infarct miocardic sau accident vascular cerebral.

La pacienţi cu sau fără antecedente de alergie sau astm bronşic pot apărea reacţii de hipersensibilitate la hidroclorotiazidă, dar apariţia acestora este mai probabilă la pacienţii cu astfel de antecedente. În cazul utilizării de diuretice tiazidice a fost raportată exacerbarea sau activarea lupusului eritematos sistemic.

Excipienţi Rasilez HCT conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază Lapp sau malabsorbţie de glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Rasilez HCT conţine amidon din grâu. Acesta este adecvat pentru pacienţii cu celiachie. Pacienţii cu alergie la grâu (diferită de boala celiacă) nu trebuie să utilizeze acest medicament.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Medicamente care afectează concentraţia de potasiu: Efectul de depleţie potasică al hidroclorotiazidei este atenuat de efectul de favorizare a retenţiei de potasiu al aliskirenului. Totuşi, se preconizează căacest efect al hidroclorotiazidei asupra potasiului seric poate fi potenţat de alte medicamente asociate cu pierderea de potasiu şi hipokaliemie (de exemplu, alte diuretice kaliuretice, laxative, amfotericină, carbenoxolonă, penicilină G sodică, corticosteroizi, ACTH, derivaţi ai acidului salicilic). Dimpotrivă, pe baza experienţei privind utilizarea altor medicamente care afectează sistemul renină-angiotensină(SRA), utilizarea concomitentă de diuretice care reţin potasiu, suplimente care conţin potasiu, substituenţi de sare care conţin potasiu sau alte medicamente care pot creşte concentraţia plasmatică a potasiului (de exemplu, heparină sodică) poate conduce la creşterea concentraţiilor plasmatice ale potasiului. Se recomandă monitorizarea adecvată a kaliemiei la pacienţii care prezintă risc (vezi pct.

4.4 şi 4.8).

Medicamente influenţate de tulburări de kaliemie: Se recomandă monitorizarea periodică a kaliemiei în cazul administrării Rasilez HCT cu medicamente influenţate de tulburări de kaliemie (de exemplu, glicozide digitalice, antiaritmice).

Alte antihipertensive: Efectul antihipertensiv al Rasilez HCT poate fi intensificat prin utilizarea concomitentă de alte antihipertensive.

Informaţii suplimentare privind interacţiunile aliskirenului Aliskirenul nu are interacţiuni cunoscute, relevante din punct de vedere clinic cu medicamente utilizate în mod frecvent pentru tratarea hipertensiunii arteriale sau diabetului zaharat.

Compuşii care au fost investigaţi în studiile clinice farmacocinetice cu aliskiren includ acenocumarol, atenolol, celecoxib, fenofibrat, pioglitazonă, alopurinol, izosorbid-5-mononitrat, irbesartan, digoxină, ramipril, valsartan, metformină, amlodipină, atorvastatină, cimetidinăşi hidroclorotiazidă. Nu au fost identificate interacţiuni relevante clinic. Drept urmare, nu este necesară ajustarea dozei pentru aliskiren sau aceste medicamente administrate concomitent.

Interacţiuni cu glicoproteina P: În studiile preclinice s-a descoperit că MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) ar fi sistemul principal de eflux implicat în absorbţia intestinalăşi excreţia biliară a aliskirenului. Inductorii de P-gp (sunătoare, rifampicină) ar putea, prin urmare, să scadă biodisponibilitatea aliskirenului. Deşi acest efect nu a fost studiat pentru aliskiren, se cunoaşte că P-gp controlează, de asemenea, şi preluarea tisulară a unei varietăţi de substraturi şi inhibitorii P-gp pot creşte valoarea raportului dintre concentraţia tisularăşi cea plasmatică. Prin urmare, inhibitorii P-gp pot creşte concentraţiile tisulare mai mult decât concentraţiile plasmatice. Potenţialul de interacţiuni medicamentoase la nivelul sit-ului P-gp va depinde de gradul de inhibare a acestui transportor.

Inhibitori potenţi ai P-gp: Un studiu de interacţiune medicamentoasă cu doză unică realizat la subiecţi sănătoşi a demonstrat că ciclosporina (200 şi 600 mg) creşte Cmax a aliskiren 75 mg de aproximativ 2,5 ori şi ASC de aproximativ 5 ori. Creşterea poate fi mai mare la doze mai mari de aliskiren. Prin urmare, este contraindicată utilizarea concomitentă a aliskiren şi a inhibitorilor potenţi ai P-gp (vezi pct. 4.3).

Inhibitori moderaţi ai P-gp: Administrarea concomitentă de ketoconazol (200 mg) cu aliskiren (300 mg) a condus la o creştere cu 80% a concentraţiilor plasmatice ale aliskiren (ASC şi Cmax). Studiile preclinice indică faptul că administrarea concomitentă de aliskiren şi ketoconazol măreşte absorbţia gastro-intestinală a aliskiren şi scade excreţia biliară. Modificarea concentraţiilor plasmatice ale aliskiren în prezenţa ketoconazolului se estimează a se încadra în intervalul care ar fi obţinut dacădoza de aliskiren ar fi dublată; dozele de aliskiren de până la 600 mg, sau de două ori doza terapeuticămaximă recomandată, s-au dovedit a fi bine tolerate în studii clinice controlate. Dar, se aşteaptă ca inhibitorii P-gp să determine o creştere mai mare a concentraţiilor tisulare decât a concentraţiilor plasmatice. De aceea, se recomandă prudenţă atunci când aliskiren este administrat în asociere cu ketoconazol sau cu alţi inhibitori moderaţi ai P-gp (itraconazol, claritromicină, telitromicină, eritromicină, amiodaronă).

Substraturi ale P-gp sau inhibitori slabi: Nu s-au observat interacţiuni relevante cu atenolol, digoxină, amlodipină sau cimetidină. În cazul administrării împreună cu atorvastatină (80 mg), la starea de echilibru, ASC şi Cmax ale aliskiren (300 mg) au crescut cu 50%.

Suc de grepfrut: Datorită lipsei informaţiilor, nu poate fi exclusă o posibilă interacţiune între sucul de grepfrut şi aliskiren. Sucul de grepfrut nu trebuie consumat împreună cu Rasilez HCT.

Furosemid: Când aliskiren a fost administrat concomitent cu furosemidul, ASC şi Cmax ale furosemidului au scăzut cu 28%, respectiv, 49%. Prin urmare, se recomandă monitorizarea efectelor la iniţierea şi ajustarea tratamentului cu furosemid pentru a evita eventuala utilizare subterapeutică în situaţiile clinice de supraîncărcare lichidiană.

Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS): Similar altor medicamente care acţioneazăasupra sistemului renină-angiotensină, AINS pot reduce efectul antihipertensiv al aliskirenului. La unii pacienţi cu funcţie renală compromisă (pacienţi deshidrataţi sau pacienţi vârstnici), aliskiren administrat concomitent cu AINS poate conduce la o deteriorare în şi mai mare măsură a funcţiei renale, inclusiv la o posibilă insuficienţă renală acută, care este de obicei reversibilă. Prin urmare, este necesară prudenţă la asocierea aliskirenului cu un AINS, în special la pacienţi vârstnici.

Warfarină: Nu au fost evaluate efectele aliskirenului asupra farmacocineticii warfarinei.

Interacţiuni cu alimentele: S-a demonstrat că mesele cu un conţinut mare de lipide reduc considerabil absorbţia aliskirenului.

Informaţii suplimentare privind interacţiunile hidroclorotiazideiÎn cazul administrării concomitente, următoarele medicamente pot interacţiona cu diureticele tiazide:

Litiu: Clearance-ul renal al litiului este redus de tiazide, prin urmare hidroclorotiazida poate spori riscul de toxicitate a litiului. Administrarea concomitentă de litiu şi hidroclorotiazidă nu este recomandată. Dacă această asociere se dovedeşte a fi absolut necesară, se recomandă monitorizarea atentă a litemiei pe durata utilizării concomitente.

Alcool: Poate apărea potenţarea hipotensiunii ortostatice.

Medicamente antidiabetice (orale şi insuline): Poate fi necesară ajustarea dozei medicamentului antidiabetic (vezi pct. 4.4).

Colestiraminăşi răşini de colestipol: Absorbţia de hidroclorotiazidă este afectată în prezenţa răşinilor de schimb anionic.

Glicozide digitalice: Hipokaliemia sau hipomagneziemia induse de tiazide favorizează declanşarea aritmiilor cardiace induse de digitalice (vezi pct. 4.4).

AINS: La anumiţi pacienţi, administrarea unui AINS poate reduce efectele diuretice, natriuretice şi antihipertensive ale diureticelor tiazidice.

Amine presoare (de exemplu, noradrenalina): Efectul aminelor presoare poate fi scăzut.

Medicamente pentru gută: Pot fi necesare ajustări ale dozei de medicamente pentru gută, deoarece hidroclorotiazida poate creşte concentraţia serică de acid uric. Poate fi necesară creşterea dozei de probenecid sau sulfinpirazonă. Administrarea concomitentă de diuretice tiazidice poate mări incidenţa reacţiilor de hipersensibilitate la alopurinol.

Săruri de calciu: Diureticele tiazide pot creşte calcemia datorită excreţiei reduse. În cazul în care trebuie prescrise suplimente de calciu sau medicamente care reţin calciu (de exemplu, terapie cu vitamina D), calcemia trebuie monitorizată, iar dozele de calciu trebuie ajustate în mod corespunzător.

Derivaţi de curara (de exemplu, tubocurarină): Efectul curarizantelor antidepolarizante poate fi potenţat de hidroclorotiazidă.

Alte interacţiuni: Tiazidele pot intensifica efectul hiperglicemic al beta-blocantelor şi diazoxidei. Anticolinergicele (de exemplu, atropină, biperiden) pot creşte biodisponibilitatea diureticelor de tipul tiazidelor prin reducerea motilităţii gastro-intestinale şi a vitezei de golire gastrică. Tiazidele pot spori riscul de reacţii adverse cauzate de amantadină. Tiazidele pot reduce excreţia renală a medicamentelor citotoxice (de exemplu, ciclofosfamidă, metotrexat) şi intensifica efectele mielosupresive ale acestora.

4.6 Sarcina şi alăptarea

Sarcina Nu există date privind utilizarea aliskirenului la femeile gravide. Aliskiren nu s-a dovedit a fi teratogen la şobolan sau iepure (vezi pct. 5.3). Alte substanţe care acţionează direct asupra SRA au fost asociate cu malformaţii fetale grave şi deces neonatal în cazul utilizării în timpul celui de-al doilea şi celui deal treilea trimestru de sarcină.

Expunerea prelungită la tiazide în timpul celui de-al treilea trimestru de sarcină poate reduce volumul plasmei materne, precum şi fluxul sanguin uteroplacentar, ceea ce poate cauza ischemie fetoplacentarăşi retard de creştere. În plus, au fost raportate cazuri rare de hipoglicemie şi trombocitopenie la nou-născuţi ca urmare a expunerii în perioada de dinaintea termenului de naştere.

Nu s-au realizat studii clinice specifice cu această combinaţie, prin urmare Rasilez HCT nu trebuie utilizat în timpul primului trimestru de sarcină sau de către femeile care intenţionează să rămânăgravide şi este contraindicat în timpul celui de-al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.3). Trebuie să se treacă la un tratament alternativ adecvat înainte de o sarcină planificată. Dacă se detectează sarcina în timpul tratamentului, administrarea Rasilez HCT trebuie întreruptă cât mai curând posibil.

Alăptarea Rasilez HCT este contraindicat pe durata alăptării (vezi pct. 4.3). Nu se ştie dacă aliskiren se excretă în laptele matern la om. Aliskiren a fost secretat în laptele femelelor de şobolan care alăptau. Tiazidele se excretă în laptele matern la om şi pot conduce la inhibarea lactaţiei. Acestea pot produce reacţii adverse de natură biologică, inclusiv hipokaliemie, hemoliză (deficit de glucozo-6-fosfat dehidrogenază (G6PD)) şi hipersensibilitate datorată proprietăţilor sulfonamidei.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Este puţin probabil ca Rasilez HCT să afecteze capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Cu toate acestea, în timpul conducerii vehiculelor sau folosirii utilajelor, trebuie avut în vedere că în timpul oricărui tratament antihipertensiv, ocazional poate apărea ameţeală sau somnolenţă.

4.8 Reacţii adverse

Combinaţia de aliskiren/hidroclorotiazidăSiguranţa Rasilez HCT a fost evaluată în cadrul a 9 studii clinice la care au participat peste 3900 de pacienţi, incluzând peste 700 de pacienţi trataţi pe o perioadă mai mare de 6 luni şi 190 de pacienţi trataţi pe o perioadă mai mare de 1 an. Incidenţa reacţiilor adverse nu a prezentat nici o asociere cu sexul, vârsta, indicele masei corporale, rasa sau etnia. Tratamentul cu Rasilez HCT a avut o incidenţăglobală a reacţiilor adverse la doze de până la 300 mg/25 mg similară cu placebo. Reacţiile adverse au fost, în general, uşoare şi tranzitorii şi doar rareori au necesitat întreruperea tratamentului. Cea mai frecventă reacţie adversă la medicament este diareea.

Frecvenţa reacţiilor adverse enumerate mai jos este definită utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tulburări gastro-intestinale

Frecvente: Diaree

Diareea: Diareea este o reacţie adversă la aliskiren dependentă de doză. În cadrul studiilor clinice controlate, incidenţa diareii la pacienţii trataţi cu Rasilez HCT a fost de 1,3% în comparaţie cu 1,4% pentru pacienţii trataţi cu aliskiren sau 1,9% pentru pacienţii trataţi cu hidroclorotiazidă.

Kaliemia: În cadrul unui studiu clinic pe scară largă controlat cu placebo, efectele contrare ale aliskirenului (150 mg sau 300 mg) şi hidroclorotiazidei (12,5 mg sau 25 mg) asupra kaliemiei s-au compensat aproape reciproc, la numeroşi pacienţi. La alţi pacienţi, un efect sau celălalt poate fi dominant. Determinările periodice ale kaliemiei în vederea detectării unui posibil dezechilibru electrolitic trebuie efectuate la intervale adecvate la pacienţii aflaţi în situaţie de risc (vezi pct. 4.4 şi 4.5).

Informaţii suplimentare privind componentele individuale Reacţiile adverse raportate anterior în cazul administrării uneia din componentele individuale pot apărea în timpul administrării Rasilez HCT, chiar dacă nu au fost observate pe durata studiilor clinice.

Aliskiren

Tratamentul cu aliskiren la doze de până la 300 mg a avut ca rezultat o incidenţă globală a reacţiilor adverse similară cu placebo. Reacţiile adverse au fost, în general, uşoare şi tranzitorii şi doar rareori au necesitat întreruperea tratamentului. Cea mai frecventă reacţie adversă la medicament este diareea.

Reacţiile adverse la medicament ale aliskirenului sunt prezentate în tabelul de mai jos utilizându-se aceeaşi convenţie ca cea descrisă mai sus pentru combinaţia fixă.

Tulburări gastro-intestinale

Frecvente: Diaree

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Mai puţin Erupţii cutanate tranzitorii
frecvente:
Rare: Edem angioneurotic

În studiile clinice controlate, edemul angioneurotic a apărut rar în timpul tratamentului cu aliskiren, în procente comparabile cu tratamentul cu placebo sau hidroclorotiazidă. Au fost, de asemenea, raportate cazuri de edem angioneurotic în cadrul experienţei ulterioare punerii pe piaţă (cu frecvenţănecunoscută). În cazul apariţiei oricărui semn atribuit unei reacţii alergice, pacienţii trebuie săîntrerupă tratamentul şi să informeze medicul (vezi pct. 4.4).

Incidenţa tusei a fost similară la pacienţii trataţi cu placebo (0,6%) şi aliskiren (0,9%).

Hemoglobina şi hematocritul: S-au observat mici scăderi ale valorilor hemoglobinei şi hematocritului (scăderi medii de aproximativ 0,05 mmol/l, respectiv, 0,16 procente de volum). Niciun pacient nu a întrerupt tratamentul datorită anemiei. Acest efect se observă, de asemenea, la alte substanţe care acţionează asupra sistemului renină-angiotensină, cum sunt inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) şi blocanţii receptorilor de angiotensină.

Kaliemia: Creşterile kaliemiei au fost minore şi rare la pacienţii cu hipertensiune arterială esenţialătrataţi în monoterapie cu aliskiren (0,9% faţă de 0,6% în cazul placebo). Cu toate acestea, în cadrul unui studiu în care aliskiren a fost utilizat în asociere cu un IECA la o populaţie cu diabet zaharat, creşterile kaliemiei au fost mai frecvente (5,5%). Prin urmare, similar oricărui medicament care acţionează asupra SRA, monitorizarea de rutină a electroliţilor şi funcţiei renale este indicată în rândul pacienţilor cu diabet zaharat, boală renală sau insuficienţă cardiacă.

În cadrul experienţei ulterioare punerii pe piaţă, s-au raportat disfuncţie renalăşi cazuri de insuficienţărenală acută la pacienţii aflaţi în situaţie de risc (vezi pct. 4.4).

Hidroclorotiazidă

Evenimentele adverse (indiferent de asocierea cu medicamentul) raportate în cazul monoterapiei cu hidroclorotiazidă includ:

Tulburări hematologice şi limfatice

Cu frecvenţăAnemie aplastică, deprimare medulară, neutropenie/agranulocitoză,
necunoscută: anemie hemolitică, leucopenie, trombocitopenie
Tulburări psihice
Cu frecvenţăDepresie, tulburări de somn
necunoscută:

Tulburări ale sistemului nervos

Cu frecvenţăAgitaţie, stare de confuzie, vertij, parestezie, ameţealănecunoscută:

Tulburări oculare

Cu frecvenţăVedere înceţoşată tranzitorie, xantopsie necunoscută:

Tulburări cardiace

Cu frecvenţăAritmii cardiace

necunoscută:

Tulburări vasculare

Cu frecvenţăHipotensiune arterială posturalănecunoscută:

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

Cu frecvenţăInsuficienţă respiratorie (inclusiv pneumonităşi edem pulmonar) necunoscută:

Tulburări gastro-intestinale

Cu frecvenţăPancreatită, anorexie, diaree, constipaţie, iritaţie gastrică, sialoadenită, necunoscută: pierderea poftei de mâncare

Tulburări hepatobiliare

Cu frecvenţăIcter (icter colestatic intrahepatic) necunoscută:

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Cu frecvenţăReacţii anafilactice, necroliză epidermică toxică, angeită necroticănecunoscută: (vasculită, vasculită cutanată), reacţii similare lupusului eritematos

cutanat, reactivarea lupusului eritematos cutanat, reacţii de

fotosensibilitate, erupţii cutanate tranzitorii, urticarie Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Cu frecvenţăSlăbiciune, spasme musculare necunoscută:

Tulburări renale şi ale căilor urinare

Cu frecvenţăNefrită interstiţială, disfuncţie renalănecunoscută:

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Cu frecvenţăFebră

necunoscută:

Investigaţii diagnostice

Cu frecvenţăDezechilibru electrolitic, inclusiv hipokaliemie şi hiponatremie (vezi necunoscută: pct. 4.4), hiperuricemie, glicozurie, hiperglicemie, creşteri ale valorilor colesterolului şi trigliceridelor

4.9 Supradozaj

Nu sunt disponibile informaţii privind tratamentul în cazul supradozajului cu Rasilez HCT. Cea mai probabilă manifestare a supradozajului ar fi hipotensiunea arterială, asociată efectului antihipertensiv al aliskirenului.

Supradozajul cu hidroclorotiazidă este asociat cu depleţia electrolitică (hipokaliemie, hipocloremie, hiponatremie) şi deshidratarea datorată diurezei excesive. Cele mai frecvente semne şi simptome ale supradozajului sunt greaţa şi somnolenţa. Hipokaliemia poate cauza spasme musculare şi/sau aritmii cardiace accentuate asociate utilizării concomitente de glicozide digitalice sau anumite medicamente antiaritmice. În cazul în care se produce hipotensiune arterială simptomatică, trebuie iniţiat un tratament de susţinere.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: combinaţii de inhibitori ai reninei (aliskiren) cu diuretice (hidroclorotiazidă), codul ATC: C09XA52

Rasilez HCT asociază doi compuşi antihipertensivi pentru a controla tensiunea arterială la pacienţi cu hipertensiune arterială esenţială: aliskirenul aparţine clasei de inhibitori direcţi ai reninei, iar hidroclorotiazida clasei de diuretice tiazidice. Asocierea acestor substanţe cu mecanisme de acţiune complementare asigură un efect antihipertensiv aditiv, reducând tensiunea arterială într-o mai mare măsură decât oricare din componente în monoterapie.

Aliskiren Aliskiren este un inhibitor direct potent şi selectiv al reninei umane, non-peptidic, activ în administrare orală.

Prin inhibarea enzimei renină, aliskirenul inhibă sistemul renină-angiotensină (SRA) în momentul activării, blocând conversia angiotensinogenului în angiotensina I şi reducând valorile angiotensinei I şi angiotensinei II. În timp ce alte substanţe care inhibă SRA (inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) şi blocanţi ai receptorilor de angiotensină II (BRA)) determină o creştere compensatorie a activităţii reninei plasmatice (ARP), tratamentul cu aliskiren reduce ARP la pacienţii hipertensivi cu aproximativ 50 până la 80%. Reduceri similare s-au constatat când aliskiren a fost asociat cu alte medicamente antihipertensive. În prezent, nu se cunosc implicaţiile clinice ale efectelor asupra ARP.

La pacienţii hipertensivi, administrarea de aliskiren o dată pe zi în doze de 150 mg şi 300 mg a asigurat reduceri dependente de doză atât ale tensiunii arteriale sistolice, cât şi ale celei diastolice, care s-au menţinut în întregul interval de dozare de 24 de ore (menţinând beneficiul în primele ore ale dimineţii), cu un raport mediu valoare maximă – valoare minimă pentru răspunsul diastolic de până la 98% la doza de 300 mg. 85 până la 90% din efectul maxim de reducere a tensiunii arteriale s-a observat după 2 săptămâni. Efectul de scădere a tensiunii arteriale a fost susţinut în cursul tratamentului pe termen lung (12 luni) şi a fost independent de vârstă, sex, indicele masei corporale şi etnie.

Nu au existat manifestări de hipotensiune arterială în urma primei doze şi niciun efect asupra pulsului, la pacienţii trataţi în studii clinice controlate. La încetarea tratamentului, tensiunea arterială a revenit treptat la valorile iniţiale într-o perioadă de câteva săptămâni, fără semne ale unui efect de rebound asupra tensiunii arteriale sau ARP.

În cadrul unui studiu de 6 luni la care au participat 599 de pacienţi cu hipertensiune arterială, diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie, care au fost trataţi toţi cu losartan 100 mg şi terapie antihipertensivă de fond optimizată, prin tratamentul adjuvant cu aliskiren 300 mg s-a obţinut o reducere de 20% în comparaţie cu placebo a raportului albumină-creatinină din urină (RACU), de exemplu de la 58 mg/mmol la 46 mg/mmol. Procentul de pacienţi la care RACU a fost redus cu cel puţin 50% de la momentul iniţial la momentul final al studiului a fost de 24,7% şi 12,5% pentru aliskiren, respectiv, placebo. Relevanţa clinică a reducerii RACU nu a fost stabilită, în lipsa unui efect asupra tensiunii arteriale. Aliskiren nu a afectat concentraţia serică a creatininei, dar s-a asociat cu o frecvenţă crescută(4,2% comparativ cu 1,9% pentru placebo) a concentraţiei serice a potasiului (≥ 6,0 mmol/l), deşi aceasta nu a fost statistic semnificativă.

În cadrul unui studiu de 3 luni la care au participat 302 pacienţi cu insuficienţă cardiacă stabilă uşoară, tuturor administrându-li-se terapie standard pentru insuficienţă cardiacă stabilă, tratamentul adjuvant cu aliskiren 150 mg a fost bine tolerat. Concentraţiile peptidei natriuretice tip B (BNP) au fost reduse cu 25% în braţul de tratament cu aliskiren, comparativ cu placebo. Totuşi, semnificaţia clinică a acestei reduceri nu este cunoscută.

Sunt disponibile studii privind terapia combinată pentru aliskiren asociat cu diureticul hidroclorotiazidă, cu IECA ramipril, cu blocantul canalelor de calciu amlodipină, cu BRA valsartan şi cu beta-blocantul atenolol. Aceste combinaţii au fost eficace şi bine tolerate.

Hidroclorotiazidă Locul de acţiune al diureticelor tiazidice este în principal tubul contort distal renal. S-a demonstrat căexistă un receptor cu mare afinitate în cortexul renal ca situs principal de legare pentru acţiunea diuretică a tiazidei şi inhibarea transportului de NaCl în tubul contort distal. Tiazidele acţionează prin inhibarea sistemului simport al Na+Cl- prin competiţie pentru situsul Cl-, afectând astfel mecanismele de reabsorbţie electrolitică: crescând în mod direct excreţia de sodiu şi clorură în proporţii aproximativ egale şi, în mod indirect, prin această acţiune diuretică, reducând volumul plasmatic, având drept consecinţă creşterea activităţii reninei plasmatice, a secreţiei de aldosteron şi a pierderii de potasiu prin urinăşi o scădere a kaliemiei.

Aliskiren/hidroclorotiazidă Peste 3900 de pacienţi hipertensivi au fost trataţi cu Rasilez HCT o dată pe zi în cadrul studiilor clinice.

La pacienţii hipertensivi, administrarea o dată pe zi de Rasilez HCT a dus la reduceri dependente de doză atât ale tensiunii arteriale sistolice, cât şi a celei diastolice, care au fost menţinute pe parcursul întregului interval de dozare de 24 de ore. Efectul antihipertensiv se manifestă cu precădere în decurs de 1 săptămână, iar efectul maxim se observă, în general, în decurs de 4 săptămâni. Efectul de scădere al tensiunii arteriale s-a menţinut pe parcursul tratamentului de lungă duratăşi nu a depins de vârstă, sex, indicele masei corporale şi etnie. Efectul antihipertensiv al unei singure doze din asociere s-a menţinut timp de 24 de ore. După întreruperea tratamentului cu aliskiren (aliskiren cu sau fărătratament adjuvant cu hidroclorotiazidă), revenirea la tensiunea arterială de la momentul iniţial a fost treptată (3-4 săptămâni) fără semne ale vreunui efect de rebound.

Rasilez HCT a fost cercetat în cadrul unui studiu controlat cu placebo la care au participat 2762 de pacienţi hipertensivi cu tensiune arterială diastolică≥ 95 mmHg şi < 110 mmHg (tensiunea arterialămedie de la momentul iniţial fiind de 153,6/99,2 mmHg). În cadrul acestui studiu, Rasilez HCT în doze de la 150 mg/12,5 mg la 300 mg/25 mg a avut ca efect reduceri ale tensiunii arteriale (sistolice/diastolice) dependente de doză cuprinse între 17,6/11,9 mmHg, respectiv, 21,2/14,3 mmHg, faţă de 7,5/6,9 mmHg cu placebo. Reducerile mai mari ale tensiunii arteriale în cazul acestor doze ale asocierii au fost, de asemenea, semnificativ mai mari decât în cazul dozelor respective de aliskiren şi hidroclorotiazidă în monoterapie. Asocierea de aliskiren şi hidroclorotiazidă a neutralizat creşterea reactivă a ARP cauzată de hidroclorotiazidă.

Atunci când a fost administrat la pacienţii hipertensivi cu hipertensiune arterială marcată (tensiune arterială sistolică≥ 160 mmHg şi/sau tensiune arterială diastolică≥ 100 mmHg), Rasilez HCT în doze de la 150 mg/12,5 mg la 300 mg/25 mg administrat fără creştere treptată faţă de monoterapie a demonstrat rate de control a tensiunii arteriale sistolice/diastolice semnificativ mai mari (< 140/90 mmHg) faţă de monoterapiile respective. În rândul acestei populaţii, Rasilez HCT 150 mg/12,5 mg - 300 mg/25 mg a dus la reduceri ale tensiunii arteriale sistolice/diastolice dependente de doză cuprinse între 20,6/12,4 mmHg şi 24,8/14,5 mmHg, care au fost semnificativ superioare monoterapiilor respective. Siguranţa terapiei asociate a fost similară monoterapiilor respective indiferent de severitatea hipertensiunii arteriale sau de prezenţa sau absenţa riscului cardiovascular suplimentar. Hipotensiunea arterialăşi evenimentele adverse asociate au fost mai puţin frecvente în cazul tratamentului asociat, fără o incidenţă crescută la pacienţii în vârstă.

În cadrul unui studiu la care au participat 880 de pacienţi randomizaţi care nu au răspuns în mod adecvat la tratamentul cu aliskiren 300 mg, asocierea de aliskiren/hidroclorotiazidă 300 mg/25 mg a dus la reduceri ale tensiunii arteriale sistolice/diastolice de 15,8/11,0 mmHg, care au fost semnificativ mai mari faţă de monoterapia cu aliskiren 300 mg. În cadrul unui studiu la care au participat 722 de pacienţi randomizaţi care nu au răspuns în mod adecvat la tratamentul cu hidroclorotiazidă 25 mg, asocierea de aliskiren/hidroclorotiazidă 300 mg/25 mg a dus la reduceri ale tensiunii arteriale sistolice/diastolice de 16,78/10,7 mmHg, care au fost semnificativ mai mari faţă de monoterapia cu hidroclorotiazidă 25 mg.

În cadrul unui alt studiu clinic, eficacitatea şi siguranţa Rasilez HCT au fost, de asemenea, evaluate în rândul a 489 de pacienţi hipertensivi obezi care nu au răspuns la tratamentul cu hidroclorotiazidă25 mg (tensiunea arterială sistolică/diastolică de la momentul iniţial fiind 149,4/96,8 mmHg). În rândul acestei populaţii greu tratabile, Rasilez HCT a dus la o reducere a tensiunii arteriale (sistolice/diastolice) de 15,8/11,9 mmHg în comparaţie cu 15,4/11,3 mmHg pentru irbesartan/hidroclorotiazidă, 13,6/10,3 mmHg pentru amlodipină/hidroclorotiazidăşi 8,6/7,9 mmHg pentru monoterapia cu hidroclorotiazidă, prezentând o siguranţă similară cu cea a monoterapiei cu hidroclorotiazidă.

În cadrul unui studiu la care au participat 183 de pacienţi randomizaţi, cu hipertensiune arterială severă(tensiunea arterială diastolică medie în poziţie aşezat ≥ 105 şi < 120 mmHg), s-a demonstrat că schema de tratament cu aliskiren, cu adăugarea opţională de hidroclorotiazidă 25 mg, este sigurăşi eficace în reducerea tensiunii arteriale.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Aliskiren

Absorbţie

După absorbţia orală, concentraţiile plasmatice maxime ale aliskirenului sunt atinse după 1-3 ore. Biodisponibilitatea absolută a aliskirenului este de aproximativ 2-3%. Mesele cu un conţinut mare de lipide reduc Cmax cu 85% şi ASC cu 70%. Concentraţiile plasmatice la starea de echilibru sunt atinse în decurs de 5-7 zile după administrarea o dată pe zi, iar concentraţiile la starea de echilibru sunt de aproximativ 2 ori mai mari decât după doza iniţială.

Distribuţie

După administrarea intravenoasă, volumul mediu de distribuţie la starea de echilibru este de aproximativ 135 litri, indicând faptul că aliskirenul se distribuie în mare măsură în spaţiul extravascular. Proporţia de legare de proteinele plasmatice a aliskirenului este moderată (47-51%) şi independentă de concentraţie.

Metabolizare şi eliminare

Timpul de înjumătăţire plasmatică mediu este de aproximativ 40 ore (interval de 34-41 ore). Aliskirenul se elimină în principal sub formă de compus nemetabolizat prin fecale (recuperarea dozei radioactive orale = 91%). Aproximativ 1,4% din doza orală totală se metabolizează. Enzima responsabilă pentru această metabolizare este CYP3A4. După administrarea orală, aproximativ 0,6% din doză se regăseşte în urină. În urma administrării intravenoase, clearance-ul plasmatic mediu este de aproximativ 9 l/h.

Liniaritate

Expunerea la aliskiren a crescut puţin mai mult decât proporţional o dată cu creşterea dozei. Dupăadministrarea unei singure doze cuprinse în intervalul de la 75 la 600 mg, o creştere de 2 ori a dozei a condus la o creştere de ~2,3 şi 2,6 ori a ASC, respectiv, a Cmax. Nu au fost identificate mecanismele responsabile pentru devierea de la proporţionalitatea dozei. Un mecanism posibil este saturarea transportorilor la nivelul locului de absorbţie sau la nivelul căii de eliminare hepatobiliare.

Hidroclorotiazidă

Absorbţie

Absorbţia hidroclorotiazidei, după administrarea unei doze orale, este rapidă (Tmax aproximativ 2 h), cu caracteristici similare de absorbţie pentru formulele în suspensie, precum şi pentru cele sub formă de comprimat. Biodisponibilitatea absolută a hidroclorotiazidei este de 60-80% după administrarea orală. S-a raportat că administrarea concomitentă cu alimente creşte şi, de asemenea, scade disponibilitatea sistemică a hidroclorotiazidei în comparaţie cu administrarea în condiţii de repaus alimentar. Amploarea acestor efecte este micăşi are o importanţă clinică mică.

Distribuţie

Volumul aparent de distribuţie este de 4-8 l/kg. Hidroclorotiazida circulantă se leagă de proteinele serice (40-70%), în special de albumina serică. Hidroclorotiazida se acumulează, de asemenea, în eritrocite, atingând o concentraţie de aproximativ 3 ori mai mare decât cea plasmatică.

Metabolizare şi eliminare

În urma administrării orale, > 95% din doza absorbită se excretă sub formă de compus nemodificat în urină. Cinetica de distribuţie şi de eliminare a fost descrisă, în general, printr-o funcţie de reducere biexponenţială, cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de 6-15 ore.

Liniaritate

Creşterea ASC medii este liniarăşi proporţională cu doza în intervalul terapeutic. Nu există modificări ale cineticii hidroclorotiazidei în cazul administrării de doze repetate, iar acumularea este minimă când se administrează o dată pe zi.

Aliskiren/hidroclorotiazidă După administrarea orală a comprimatelor de Rasilez HCT, timpul mediu până la atingerea concentraţiei plasmatice maxime este de până la 1 oră pentru aliskiren şi de 2,5 ore pentru hidroclorotiazidă.

Viteza şi gradul de absorbţie a Rasilez HCT sunt echivalente cu biodisponibilitatea aliskirenului şi hidroclorotiazidei când sunt administrate sub formă de monoterapii individuale. S-a observat un efect similar în cazul administrării împreună cu alimentele pentru Rasilez HCT ca şi pentru administrarea componentelor individuale în monoterapie.

Grupuri speciale de pacienţi S-a demonstrat că Rasilez HCT este eficace ca tratament antihipertensiv administrat o dată pe zi pacienţilor adulţi, indiferent de sex, vârstă, indicele masei corporale şi etnie.

Farmacocinetica aliskirenului şi hidroclorotiazidei nu este afectată semnificativ la pacienţii cu boalăhepatică uşoară până la moderată. În consecinţă, nu este necesară ajustarea dozei iniţiale de Rasilez HCT la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. Nu sunt disponibile date privind pacienţii cu insuficienţă hepatică severă trataţi cu Rasilez HCT. Totuşi, datorită componentei hidroclorotiazidă, Rasilez HCT este contraindicat în cazul pacienţilor cu insuficienţă hepatică severă(vezi pct. 4.3).

Nu este necesară ajustarea dozei iniţiale la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată(vezi pct. 4.4 şi 4.2). Nu sunt disponibile date privind administrarea Rasilez HCT la pacienţii cu insuficienţă renală severă (RFG < 30 ml/min/1,73 m2). Totuşi, aşa cum este de aşteptat în cazul unui compus care este eliminat aproape în exclusivitate pe cale renală, funcţia renală are un efect pronunţat asupra cineticii hidroclorotiazidei. Prin urmare, Rasilez HCT este contraindicat în cazul pacienţilor cu insuficienţă renală severă (RFG < 30 ml/min/1,73 m2) (vezi pct. 4.3).

Nu este necesară ajustarea dozei iniţiale de Rasilez HCT la pacienţii vârstnici.

Nu sunt disponibile date farmacocinetice la copii şi adolescenţi.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Studiile farmacologice de siguranţă cu aliskiren nu au evidenţiat nicio reacţie adversă asupra funcţiei nervos centrale, respiratorii sau cardiovasculare. Observaţiile din timpul studiilor de toxicitate cu doze repetate la animale au fost în concordanţă cu potenţialul cunoscut de iritaţie locală sau efectele farmacologice previzibile ale aliskirenului. Potenţialul carcinogen a fost evaluat în cadrul unui studiu de 2 ani la şobolan şi în cadrul unui studiu transgenic de 6 luni la şoarece. Un adenom al colonului şi un adenocarcinom al cecului înregistrate la şobolani la doza de 1500 mg/kg şi zi nu au fost statistic semnificative. Aliskirenul s-a dovedit lipsit de orice potenţial mutagen, toxicitate embriofetală sau teratogenitate. Fertilitatea, dezvoltarea prenatalăşi postnatală nu au fost afectate la şobolan.

Evaluările preclinice în sprijinul administrării de hidroclorotiazidă la om au inclus analize de genotoxicitate in vitro şi studii de carcinogenitate şi toxicitate reproductivă la rozătoare. Sunt disponibile date clinice aprofundate pentru hidroclorotiazidă, acestea fiind reflectate la punctele corespunzătoare.

Rezultatele observate în studii de toxicitate cu o durată de 2 şi 13 săptămâni au fost în concordanţă cu cele observate în prealabil în cazul monoterapiilor cu aliskiren sau hidroclorotiazidă. Nu s-au observat rezultate noi sau neprevăzute cu relevanţă pentru utilizarea la om. S-a observat o vacuolizare celularămărită a zonei glomerulare a glandelor suprarenale în timpul studiului de toxicitate de 13 săptămâni la şobolani. Rezultatul a fost observat la animale tratate cu hidroclorotiazidă, dar nu şi la acele animale cărora li s-a administrat aliskiren în monoterapie sau substanţă vehicul. Nu au existat dovezi că acest rezultat a fost intensificat în cazul asocierii aliskiren/hidroclorotiazidă, deoarece era vizibil doar cu o severitate minimă la toate animalele.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Nucleul comprimatului: Celuloză microcristalinăCrospovidonăLactoză monohidrat Amidon din grâu PovidonăStearat de magneziu Dioxid de siliciu coloidal anhidru Talc

Filmul comprimatului: Talc HipromelozăMacrogol Dioxid de titan (E171) Oxid roşu de fer (E172) Oxid galben de fer (E172)

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

24 luni

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A nu se păstra la temperaturi peste 30°C. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Blistere din PA/Al/PVC – Al: Ambalaje individuale care conţin 7, 14, 28, 30, 50 sau 56 comprimate. Ambalaje colective care conţin 90, 98 sau 280 comprimate.

Blistere din PVC/policlorotrifluoroetilenă (PCTFE) – Al: Ambalaje individuale care conţin 7, 14, 28, 30, 50, 56, 90 sau 98 comprimate. Ambalaje individuale (blistere perforate pentru eliberarea unei unităţi dozate) care conţin 56 x 1 comprimate.Ambalaje colective care conţin 280 comprimate. Ambalaje colective (blistere perforate pentru eliberarea unei unităţi dozate) care conţin 98 x 1 comprimate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj sau concentraţiile să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Marea Britanie

  1. NUMĂRUL (NUMERELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

  2. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

EU/1/08/491/021-040

16.01.2009

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Rasilez HCT 300 mg/12,5 mg comprimate filmate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat filmat conţine 300 mg aliskiren (sub formă de hemifumarat) şi 12,5 mghidroclorotiazidă. Excipienţi: Fiecare comprimat conţine 25 mg lactoză monohidrat şi 24,5 mg amidon din grâu. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat

Comprimat filmat oval, biconvex, de culoare alb violet, inscripţionat cu „CVI” pe o faţăşi cu „NVR” pe cealaltă.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale la persoane adulte.

Rasilez HCT este indicat în cazul pacienţilor a căror tensiune arterială nu este controlată adecvat prin monoterapie cu aliskiren sau hidroclorotiazidă.

Rasilez HCT este indicat ca terapie de substituţie în cazul pacienţilor a căror tensiune arterială este controlată adecvat cu aliskiren şi hidroclorotiazidă, administrate concomitent, la acelaşi nivel al dozei ca şi combinaţia.

4.2 Doze şi mod de administrare

Doza recomandată de Rasilez HCT este de un comprimat pe zi. Rasilez HCT trebuie administrat cu o masă uşoară, o dată pe zi, preferabil în acelaşi moment al zilei, în fiecare zi. Sucul de grepfrut nu trebuie să fie consumat împreună cu Rasilez HCT.

Efectul antihipertensiv se manifestă în mod substanţial în decurs de 1 săptămână, iar efectul maxim se observă, în general, în decurs de 4 săptămâni.

Doze în cazul pacienţilor a căror tensiune arterială nu este controlată adecvat prin monoterapie cu aliskiren sau hidroclorotiazidăPoate fi recomandată stabilirea treptată a dozelor individuale cu fiecare din cele două componente înainte de trecerea la combinaţia fixă. Se poate trece direct de la monoterapie la combinaţia fixă când acest lucru este adecvat din punct de vedere clinic.

Rasilez HCT 300 mg/12,5 mg poate fi administrat pacienţilor a căror tensiune arterială nu este controlată adecvat prin monoterapie cu aliskiren 300 mg sau hidroclorotiazidă 12,5 mg sau cu Rasilez HCT 150 mg/12,5 mg.

Dacă tensiunea arterială rămâne necontrolată după 2-4 săptămâni de terapie, doza poate fi crescutătreptat până la maxim 300 mg/25 mg de Rasilez HCT zilnic. Dozajul trebuie individualizat şi ajustat în funcţie de răspunsul clinic al pacientului.

Doze în cazul utilizării ca terapie de substituţie Din considerente practice, pacienţii cărora li se administrează aliskiren şi hidroclorotiazidă sub formăde comprimate separate pot trece la un comprimat cu o combinaţie fixă de Rasilez HCT conţinând aceleaşi doze ale componentelor.

Insuficienţă renalăNu este necesară ajustarea dozei iniţiale la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată(vezi pct. 4.4 şi 5.2). Datorită componentei hidroclorotiazidă, utilizarea de Rasilez HCT este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă renală severă (rată de filtrare glomerulară (RFG) < 30 ml/min/1,73 m2) (vezi pct. 4.3 şi 5.2).

Insuficienţa hepaticăTiazidele trebuie utilizate cu precauţie la pacienţii cu tulburări ale funcţiei hepatice. Nu este necesarăajustarea dozei iniţiale la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (vezi pct. 5.2). Datorită componentei hidroclorotiazidă, Rasilez HCT este contraindicat la pacienţii cu insuficienţăhepatică severă (vezi pct. 4.3 şi 4.4).

Pacienţi vârstnici (cu vârste peste 65 ani)Nu este necesară ajustarea dozei iniţiale la pacienţii vârstnici.

Pacienţi copii şi adolescenţi Rasilez HCT nu este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi sub 18 ani datorită lipsei datelor privind siguranţa şi eficacitatea (vezi pct. 5.2).

4.3 Contraindicaţii

-Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţi (vezi pct. 6.1.) sau la alte

substanţe derivate din sulfonamidă. -Antecedente de edem angioneurotic la administrarea de aliskiren. -Al doilea şi al treilea trimestru al sarcinii, în perioada alăptării (vezi pct. 4.6). -Insuficienţă renală severă (RFG < 30 ml/min/1,73 m2). -Hipokaliemie, hipercalcemie refractare. -Insuficienţă hepatică severă. -Este contraindicată utilizarea concomitentă de aliskiren cu ciclosporină, un foarte potent

inhibitor al glicoproteinei P (P-gp) şi cu alţi inhibitori potenţi ai glicoproteinei P (chinidină, verapamil) (vezi pct. 4.5).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Insuficienţă cardiacăAliskirenul trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă gravă (clasa funcţională III-IV New York Heart Association (NYHA)). Datorită datelor de eficacitate şi siguranţăclinică limitate, Rasilez HCT trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă cardiacă.

Edem angioneurotic Similar altor medicamente care acţionează asupra sistemului renină-angiotensină, edemul angioneurotic a fost raportat la pacienţi trataţi cu aliskiren. Dacă apare edemul angioneurotic, Rasilez HCT trebuie întrerupt imediat şi trebuie să se asigure terapie şi monitorizare corespunzătoare până la dispariţia completăşi de durată a semnelor şi simptomelor. În cazul în care există o afectare a limbii, glotei sau laringelui, trebuie să se administreze adrenalină. În plus, trebuie luate măsurile necesare pentru a asigura permeabilitatea căilor respiratorii pentru pacient.

Depleţie de volum intravascular La pacienţii care prezintă depleţie de volum şi/sau sodică, poate apărea hipotensiune arterialăsimptomatică în urma terapiei intensive cu diuretice, regimului alimentar hiposodat, diareii sau vărsăturilor. Aceste afecţiuni trebuie corectate înainte de administrarea de Rasilez HCT.

Dezechilibru electrolitic Ca în cazul oricărui pacient care primeşte tratament cu diuretice, trebuie realizată determinarea periodică a electroliţilor serici la intervale adecvate. Tiazidele, inclusiv hidroclorotiazida, pot cauza un dezechilibru lichidian sau electrolitic (incluzând hipokaliemie, hiponatremie şi alcalozăhipocloremică). Semnele de avertizare ale dezechilibrului lichidian sau electrolitic sunt xerostomie, senzaţie de sete, slăbiciune, letargie, somnolenţă, agitaţie, dureri sau crampe musculare, obosealămusculară, hipotensiune arterială, oligurie, tahicardie şi tulburări gastro-intestinale cum ar fi greaţă sau vărsături (vezi pct. 4.8).

Cu toate că în cazul utilizării de diuretice tiazide poate apărea hipokaliemie, terapia concomitentă cu aliskiren poate reduce hipokaliemia indusă de diuretice. Riscul apariţiei hipokaliemiei este mai mare la pacienţi cu ciroză hepatică, pacienţi care manifestă diureză accentuată, pacienţi cu un aport oral inadecvat de electroliţi şi pacienţi care urmează o terapie concomitentă cu corticosteroizi sau corticotrofină (ACTH) (vezi pct. 4.5 şi 4.8).

Dimpotrivă, datorită componentei aliskiren a Rasilez HCT, poate apărea hiperkaliemie. Cu toate că nu s-au evidenţiat cazuri clinic semnificative de hiperkaliemie în cazul administrării de Rasilez HCT, factorii de risc pentru dezvoltarea hiperkaliemiei includ insuficienţă renalăşi/sau insuficienţă cardiacăşi diabet zaharat. Se recomandă monitorizarea adecvată a kaliemiei la pacienţii care prezintă risc. Este necesară prudenţă în cazul administrării concomitente de diuretice care reţin potasiu, de suplimente de potasiu sau de substituenţi de sare care conţin potasiu, pe durata tratamentului cu Rasilez HCT (vezi pct. 4.5 şi 4.8).

Nu există dovezi că Rasilez HCT ar reduce sau preveni hiponatremia indusă de diuretice. Deficitul de ion de clor se prezintă, în general, într-o formă uşoarăşi de obicei nu necesită tratament.

Tiazidele pot reduce calciuria şi cauza o creştere intermitentăşi uşoară a calcemiei în absenţa tulburărilor cunoscute de metabolism al calciului. Hipercalcemia marcată poate fi un semn de hiperparatiroidism latent. Administrarea de tiazide trebuie întreruptă înainte de efectuarea testelor funcţiei glandelor paratiroide.

S-a demonstrat faptul că tiazidele măresc excreţia urinară de magneziu, care poate determina hipomagneziemie (vezi, de asemenea, pct. 4.5).

Insuficienţă renalăşi transplant renal Când se utilizează Rasilez HCT la pacienţi cu insuficienţă renală, se recomandă monitorizarea periodică a concentraţiilor serice de potasiu, creatininăşi acid uric. Nu există experienţă în ceea ce priveşte administrarea Rasilez HCT la pacienţi care au suferit recent un transplant renal. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţi cu insuficienţă renală a căror RFG este ≥ 30 ml/min/1,73 m2. Cu toate acestea, la pacienţi cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (RFG ≥ 30 ml/min./1,73 m2, dar < 60 ml/min./1,73 m2), Rasilez HCT trebuie administrat cu prudenţă.

În ceea ce priveşte alte medicamente care acţionează asupra sistemului renină-angiotensină, este necesară prudenţă la administrarea de aliskiren în prezenţa afecţiunilor care predispun la disfuncţie renală, cum ar fi hipovolemie (de exemplu, datorită pierderii de sânge, diareii severe sau prelungite, vărsăturilor prelungite etc.), boală cardiacă, boală hepatică sau boală renală. În cadrul experienţei ulterioare punerii pe piaţă, s-a raportat insuficienţă renală acută, reversibilă, în urma întreruperii tratamentului, la pacienţii aflaţi în situaţie de risc care sunt trataţi cu aliskiren. În cazul în care apar orice semne de insuficienţă renală, administrarea de aliskiren trebuie întreruptă imediat.

Insuficienţă hepaticăTiazidele trebuie utilizate cu prudenţă la pacienţi cu insuficienţă hepatică sau boală hepaticăprogresivă, întrucât modificări minore ale echilibrului lichidian şi electrolitic ar putea precipita coma hepatică.

Nu există experienţă clinică în ceea ce priveşte administrarea Rasilez HCT la pacienţi cu insuficienţăhepatică.

Inhibitori moderaţi ai P-gp Administrarea concomitentă de aliskiren 300 mg cu ketoconazol 200 mg a condus la o creştere cu 76% a ASC a aliskiren, dar se aşteaptă ca inhibitorii glicoproteinei P, cum este ketoconazolul, să determine

o creştere mai mare a concentraţiilor tisulare decât a concentraţiilor plasmatice. De aceea, se recomandă prudenţă atunci când aliskiren este administrat în asociere cu inhibitori moderaţi ai glicoproteinei P, cum este ketoconazolul (vezi pct. 4.5).

Stenoza valvei aortice şi valvei mitrale, cardiomiopatie hipertrofică obstructivăSimilar altor vasodilatatoare, se recomandă prudenţă deosebită în cazul pacienţilor care suferă de stenoză aortică sau mitrală sau de cardiomiopatie hipertrofică obstructivă.

Stenoza arterei renale şi hipertensiune renovascularăNu sunt disponibile date clinice controlate privind utilizarea Rasilez HCT la pacienţii cu stenozăunilaterală sau bilaterală de arteră renală sau stenoză pe rinichi unic. Cu toate acestea, similar altor medicamente care acţionează asupra sistemului renină-angiotensină, există un risc crescut de afecţiuni renale, inclusiv insuficienţă renală, când pacienţii cu stenoză de arteră renală sunt trataţi cu aliskiren. Prin urmare, este necesară prudenţă la aceşti pacienţi. Dacă apare insuficienţă renală, tratamentul trebuie întrerupt.

Efecte metabolice şi endocrine Terapia cu tiazide poate afecta toleranţa la glucoză. La pacienţii cu diabet zaharat poate fi necesarăajustarea dozelor de insulină sau de antidiabetice orale. Pe durata terapiei cu tiazide poate apărea diabetul zaharat latent. În prezent, nu sunt disponibile date din studiile clinice care au fost special concepute pentru evaluarea siguranţei Rasilez HCT la pacienţi cu diabet zaharat.

Terapia cu diuretice tiazidice a fost asociată cu mărirea concentraţiilor de colesterol şi trigliceride. La anumiţi pacienţi care urmează tratament cu tiazide poate să apară hiperuricemie sau poate fi precipitată

o criză de gută.

Aspecte generale
În cazul apariţiei diareii severe şi persistente, tratamentul cu Rasilez HCT trebuie oprit.

Similar oricărui medicament antihipertensiv, reducerea excesivă a tensiunii arteriale la pacienţii cu cardiopatie ischemică sau boală cardiovasculară ischemică ar putea conduce la infarct miocardic sau accident vascular cerebral.

La pacienţi cu sau fără antecedente de alergie sau astm bronşic pot apărea reacţii de hipersensibilitate la hidroclorotiazidă, dar apariţia acestora este mai probabilă la pacienţii cu astfel de antecedente. În cazul utilizării de diuretice tiazidice a fost raportată exacerbarea sau activarea lupusului eritematos sistemic.

Excipienţi Rasilez HCT conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază Lapp sau malabsorbţie de glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Rasilez HCT conţine amidon din grâu. Acesta este adecvat pentru pacienţii cu celiachie. Pacienţii cu alergie la grâu (diferită de boala celiacă) nu trebuie să utilizeze acest medicament.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Medicamente care afectează concentraţia de potasiu: Efectul de depleţie potasică al hidroclorotiazidei este atenuat de efectul de favorizare a retenţiei de potasiu al aliskirenului. Totuşi, se preconizează căacest efect al hidroclorotiazidei asupra potasiului seric poate fi potenţat de alte medicamente asociate cu pierderea de potasiu şi hipokaliemie (de exemplu, alte diuretice kaliuretice, laxative, amfotericină, carbenoxolonă, penicilină G sodică, corticosteroizi, ACTH, derivaţi ai acidului salicilic). Dimpotrivă, pe baza experienţei privind utilizarea altor medicamente care afectează sistemul renină-angiotensină(SRA), utilizarea concomitentă de diuretice care reţin potasiu, suplimente care conţin potasiu, substituenţi de sare care conţin potasiu sau alte medicamente care pot creşte concentraţia plasmatică a potasiului (de exemplu, heparină sodică) poate conduce la creşterea concentraţiilor plasmatice ale potasiului. Se recomandă monitorizarea adecvată a kaliemiei la pacienţii care prezintă risc (vezi pct.

4.4 şi 4.8).

Medicamente influenţate de tulburări de kaliemie: Se recomandă monitorizarea periodică a kaliemiei în cazul administrării Rasilez HCT cu medicamente influenţate de tulburări de kaliemie (de exemplu, glicozide digitalice, antiaritmice).

Alte antihipertensive: Efectul antihipertensiv al Rasilez HCT poate fi intensificat prin utilizarea concomitentă de alte antihipertensive.

Informaţii suplimentare privind interacţiunile aliskirenului Aliskirenul nu are interacţiuni cunoscute, relevante din punct de vedere clinic cu medicamente utilizate în mod frecvent pentru tratarea hipertensiunii arteriale sau diabetului zaharat.

Compuşii care au fost investigaţi în studiile clinice farmacocinetice cu aliskiren includ acenocumarol, atenolol, celecoxib, fenofibrat, pioglitazonă, alopurinol, izosorbid-5-mononitrat, irbesartan, digoxină, ramipril, valsartan, metformină, amlodipină, atorvastatină, cimetidinăşi hidroclorotiazidă. Nu au fost identificate interacţiuni relevante clinic. Drept urmare, nu este necesară ajustarea dozei pentru aliskiren sau aceste medicamente administrate concomitent.

Interacţiuni cu glicoproteina P: În studiile preclinice s-a descoperit că MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) ar fi sistemul principal de eflux implicat în absorbţia intestinalăşi excreţia biliară a aliskirenului. Inductorii de P-gp (sunătoare, rifampicină) ar putea, prin urmare, să scadă biodisponibilitatea aliskirenului. Deşi acest efect nu a fost studiat pentru aliskiren, se cunoaşte că P-gp controlează, de asemenea, şi preluarea tisulară a unei varietăţi de substraturi şi inhibitorii P-gp pot creşte valoarea raportului dintre concentraţia tisularăşi cea plasmatică. Prin urmare, inhibitorii P-gp pot creşte concentraţiile tisulare mai mult decât concentraţiile plasmatice. Potenţialul de interacţiuni medicamentoase la nivelul sit-ului P-gp va depinde de gradul de inhibare a acestui transportor.

Inhibitori potenţi ai P-gp: Un studiu de interacţiune medicamentoasă cu doză unică realizat la subiecţi sănătoşi a demonstrat că ciclosporina (200 şi 600 mg) creşte Cmax a aliskiren 75 mg de aproximativ 2,5 ori şi ASC de aproximativ 5 ori. Creşterea poate fi mai mare la doze mai mari de aliskiren. Prin urmare, este contraindicată utilizarea concomitentă a aliskiren şi a inhibitorilor potenţi ai P-gp (vezi pct. 4.3).

Inhibitori moderaţi ai P-gp: Administrarea concomitentă de ketoconazol (200 mg) cu aliskiren (300 mg) a condus la o creştere cu 80% a concentraţiilor plasmatice ale aliskiren (ASC şi Cmax). Studiile preclinice indică faptul că administrarea concomitentă de aliskiren şi ketoconazol măreşte absorbţia gastro-intestinală a aliskiren şi scade excreţia biliară. Modificarea concentraţiilor plasmatice ale aliskiren în prezenţa ketoconazolului se estimează a se încadra în intervalul care ar fi obţinut dacădoza de aliskiren ar fi dublată; dozele de aliskiren de până la 600 mg, sau de două ori doza terapeuticămaximă recomandată, s-au dovedit a fi bine tolerate în studii clinice controlate. Dar, se aşteaptă ca inhibitorii P-gp să determine o creştere mai mare a concentraţiilor tisulare decât a concentraţiilor plasmatice. De aceea, se recomandă prudenţă atunci când aliskiren este administrat în asociere cu ketoconazol sau cu alţi inhibitori moderaţi ai P-gp (itraconazol, claritromicină, telitromicină, eritromicină, amiodaronă).

Substraturi ale P-gp sau inhibitori slabi: Nu s-au observat interacţiuni relevante cu atenolol, digoxină, amlodipină sau cimetidină. În cazul administrării împreună cu atorvastatină (80 mg), la starea de echilibru, ASC şi Cmax ale aliskiren (300 mg) au crescut cu 50%.

Suc de grepfrut: Datorită lipsei informaţiilor, nu poate fi exclusă o posibilă interacţiune între sucul de grepfrut şi aliskiren. Sucul de grepfrut nu trebuie consumat împreună cu Rasilez HCT.

Furosemid: Când aliskiren a fost administrat concomitent cu furosemidul, ASC şi Cmax ale furosemidului au scăzut cu 28%, respectiv, 49%. Prin urmare, se recomandă monitorizarea efectelor la iniţierea şi ajustarea tratamentului cu furosemid pentru a evita eventuala utilizare subterapeutică în situaţiile clinice de supraîncărcare lichidiană.

Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS): Similar altor medicamente care acţioneazăasupra sistemului renină-angiotensină, AINS pot reduce efectul antihipertensiv al aliskirenului. La unii pacienţi cu funcţie renală compromisă (pacienţi deshidrataţi sau pacienţi vârstnici), aliskiren administrat concomitent cu AINS poate conduce la o deteriorare în şi mai mare măsură a funcţiei renale, inclusiv la o posibilă insuficienţă renală acută, care este de obicei reversibilă. Prin urmare, este necesară prudenţă la asocierea aliskirenului cu un AINS, în special la pacienţi vârstnici.

Warfarină: Nu au fost evaluate efectele aliskirenului asupra farmacocineticii warfarinei.

Interacţiuni cu alimentele: S-a demonstrat că mesele cu un conţinut mare de lipide reduc considerabil absorbţia aliskirenului.

Informaţii suplimentare privind interacţiunile hidroclorotiazideiÎn cazul administrării concomitente, următoarele medicamente pot interacţiona cu diureticele tiazide:

Litiu: Clearance-ul renal al litiului este redus de tiazide, prin urmare hidroclorotiazida poate spori riscul de toxicitate a litiului. Administrarea concomitentă de litiu şi hidroclorotiazidă nu este recomandată. Dacă această asociere se dovedeşte a fi absolut necesară, se recomandă monitorizarea atentă a litemiei pe durata utilizării concomitente.

Alcool: Poate apărea potenţarea hipotensiunii ortostatice.

Medicamente antidiabetice (orale şi insuline): Poate fi necesară ajustarea dozei medicamentului antidiabetic (vezi pct. 4.4).

Colestiraminăşi răşini de colestipol: Absorbţia de hidroclorotiazidă este afectată în prezenţa răşinilor de schimb anionic.

Glicozide digitalice: Hipokaliemia sau hipomagneziemia induse de tiazide favorizează declanşarea aritmiilor cardiace induse de digitalice (vezi pct. 4.4).

AINS: La anumiţi pacienţi, administrarea unui AINS poate reduce efectele diuretice, natriuretice şi antihipertensive ale diureticelor tiazidice.

Amine presoare (de exemplu, noradrenalina): Efectul aminelor presoare poate fi scăzut.

Medicamente pentru gută: Pot fi necesare ajustări ale dozei de medicamente pentru gută, deoarece hidroclorotiazida poate creşte concentraţia serică de acid uric. Poate fi necesară creşterea dozei de probenecid sau sulfinpirazonă. Administrarea concomitentă de diuretice tiazidice poate mări incidenţa reacţiilor de hipersensibilitate la alopurinol.

Săruri de calciu: Diureticele tiazide pot creşte calcemia datorită excreţiei reduse. În cazul în care trebuie prescrise suplimente de calciu sau medicamente care reţin calciu (de exemplu, terapie cu vitamina D), calcemia trebuie monitorizată, iar dozele de calciu trebuie ajustate în mod corespunzător.

Derivaţi de curara (de exemplu, tubocurarină): Efectul curarizantelor antidepolarizante poate fi potenţat de hidroclorotiazidă.

Alte interacţiuni: Tiazidele pot intensifica efectul hiperglicemic al beta-blocantelor şi diazoxidei. Anticolinergicele (de exemplu, atropină, biperiden) pot creşte biodisponibilitatea diureticelor de tipul tiazidelor prin reducerea motilităţii gastro-intestinale şi a vitezei de golire gastrică. Tiazidele pot spori riscul de reacţii adverse cauzate de amantadină. Tiazidele pot reduce excreţia renală a medicamentelor citotoxice (de exemplu, ciclofosfamidă, metotrexat) şi intensifica efectele mielosupresive ale acestora.

4.6 Sarcina şi alăptarea

Sarcina Nu există date privind utilizarea aliskirenului la femeile gravide. Aliskiren nu s-a dovedit a fi teratogen la şobolan sau iepure (vezi pct. 5.3). Alte substanţe care acţionează direct asupra SRA au fost asociate cu malformaţii fetale grave şi deces neonatal în cazul utilizării în timpul celui de-al doilea şi celui deal treilea trimestru de sarcină.

Expunerea prelungită la tiazide în timpul celui de-al treilea trimestru de sarcină poate reduce volumul plasmei materne, precum şi fluxul sanguin uteroplacentar, ceea ce poate cauza ischemie fetoplacentarăşi retard de creştere. În plus, au fost raportate cazuri rare de hipoglicemie şi trombocitopenie la nou-născuţi ca urmare a expunerii în perioada de dinaintea termenului de naştere.

Nu s-au realizat studii clinice specifice cu această combinaţie, prin urmare Rasilez HCT nu trebuie utilizat în timpul primului trimestru de sarcină sau de către femeile care intenţionează să rămânăgravide şi este contraindicat în timpul celui de-al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.3). Trebuie să se treacă la un tratament alternativ adecvat înainte de o sarcină planificată. Dacă se detectează sarcina în timpul tratamentului, administrarea Rasilez HCT trebuie întreruptă cât mai curând posibil.

Alăptarea Rasilez HCT este contraindicat pe durata alăptării (vezi pct. 4.3). Nu se ştie dacă aliskiren se excretă în laptele matern la om. Aliskiren a fost secretat în laptele femelelor de şobolan care alăptau. Tiazidele se excretă în laptele matern la om şi pot conduce la inhibarea lactaţiei. Acestea pot produce reacţii adverse de natură biologică, inclusiv hipokaliemie, hemoliză (deficit de glucozo-6-fosfat dehidrogenază (G6PD)) şi hipersensibilitate datorată proprietăţilor sulfonamidei.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Este puţin probabil ca Rasilez HCT să afecteze capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Cu toate acestea, în timpul conducerii vehiculelor sau folosirii utilajelor, trebuie avut în vedere că în timpul oricărui tratament antihipertensiv, ocazional poate apărea ameţeală sau somnolenţă.

4.8 Reacţii adverse

Combinaţia de aliskiren/hidroclorotiazidăSiguranţa Rasilez HCT a fost evaluată în cadrul a 9 studii clinice la care au participat peste 3900 de pacienţi, incluzând peste 700 de pacienţi trataţi pe o perioadă mai mare de 6 luni şi 190 de pacienţi trataţi pe o perioadă mai mare de 1 an. Incidenţa reacţiilor adverse nu a prezentat nici o asociere cu sexul, vârsta, indicele masei corporale, rasa sau etnia. Tratamentul cu Rasilez HCT a avut o incidenţăglobală a reacţiilor adverse la doze de până la 300 mg/25 mg similară cu placebo. Reacţiile adverse au fost, în general, uşoare şi tranzitorii şi doar rareori au necesitat întreruperea tratamentului. Cea mai frecventă reacţie adversă la medicament este diareea.

Frecvenţa reacţiilor adverse enumerate mai jos este definită utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tulburări gastro-intestinale

Frecvente: Diaree

Diareea: Diareea este o reacţie adversă la aliskiren dependentă de doză. În cadrul studiilor clinice controlate, incidenţa diareii la pacienţii trataţi cu Rasilez HCT a fost de 1,3% în comparaţie cu 1,4% pentru pacienţii trataţi cu aliskiren sau 1,9% pentru pacienţii trataţi cu hidroclorotiazidă.

Kaliemia: În cadrul unui studiu clinic pe scară largă controlat cu placebo, efectele contrare ale aliskirenului (150 mg sau 300 mg) şi hidroclorotiazidei (12,5 mg sau 25 mg) asupra kaliemiei s-au compensat aproape reciproc, la numeroşi pacienţi. La alţi pacienţi, un efect sau celălalt poate fi dominant. Determinările periodice ale kaliemiei în vederea detectării unui posibil dezechilibru electrolitic trebuie efectuate la intervale adecvate la pacienţii aflaţi în situaţie de risc (vezi pct. 4.4 şi 4.5).

Informaţii suplimentare privind componentele individuale Reacţiile adverse raportate anterior în cazul administrării uneia din componentele individuale pot apărea în timpul administrării Rasilez HCT, chiar dacă nu au fost observate pe durata studiilor clinice.

Aliskiren

Tratamentul cu aliskiren la doze de până la 300 mg a avut ca rezultat o incidenţă globală a reacţiilor adverse similară cu placebo. Reacţiile adverse au fost, în general, uşoare şi tranzitorii şi doar rareori au necesitat întreruperea tratamentului. Cea mai frecventă reacţie adversă la medicament este diareea.

Reacţiile adverse la medicament ale aliskirenului sunt prezentate în tabelul de mai jos utilizându-se aceeaşi convenţie ca cea descrisă mai sus pentru combinaţia fixă.

Tulburări gastro-intestinale

Frecvente: Diaree

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Mai puţin Erupţii cutanate tranzitorii
frecvente:
Rare: Edem angioneurotic

În studiile clinice controlate, edemul angioneurotic a apărut rar în timpul tratamentului cu aliskiren, în procente comparabile cu tratamentul cu placebo sau hidroclorotiazidă. Au fost, de asemenea, raportate cazuri de edem angioneurotic în cadrul experienţei ulterioare punerii pe piaţă (cu frecvenţănecunoscută). În cazul apariţiei oricărui semn atribuit unei reacţii alergice, pacienţii trebuie săîntrerupă tratamentul şi să informeze medicul (vezi pct. 4.4).

Incidenţa tusei a fost similară la pacienţii trataţi cu placebo (0,6%) şi aliskiren (0,9%).

Hemoglobina şi hematocritul: S-au observat mici scăderi ale valorilor hemoglobinei şi hematocritului (scăderi medii de aproximativ 0,05 mmol/l, respectiv, 0,16 procente de volum). Niciun pacient nu a întrerupt tratamentul datorită anemiei. Acest efect se observă, de asemenea, la alte substanţe care acţionează asupra sistemului renină-angiotensină, cum sunt inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) şi blocanţii receptorilor de angiotensină.

Kaliemia: Creşterile kaliemiei au fost minore şi rare la pacienţii cu hipertensiune arterială esenţialătrataţi în monoterapie cu aliskiren (0,9% faţă de 0,6% în cazul placebo). Cu toate acestea, în cadrul unui studiu în care aliskiren a fost utilizat în asociere cu un IECA la o populaţie cu diabet zaharat, creşterile kaliemiei au fost mai frecvente (5,5%). Prin urmare, similar oricărui medicament care acţionează asupra SRA, monitorizarea de rutină a electroliţilor şi funcţiei renale este indicată în rândul pacienţilor cu diabet zaharat, boală renală sau insuficienţă cardiacă.

În cadrul experienţei ulterioare punerii pe piaţă, s-au raportat disfuncţie renalăşi cazuri de insuficienţărenală acută la pacienţii aflaţi în situaţie de risc (vezi pct. 4.4).

Hidroclorotiazidă

Evenimentele adverse (indiferent de asocierea cu medicamentul) raportate în cazul monoterapiei cu hidroclorotiazidă includ:

Tulburări hematologice şi limfatice

Cu frecvenţăAnemie aplastică, deprimare medulară, neutropenie/agranulocitoză,
necunoscută: anemie hemolitică, leucopenie, trombocitopenie
Tulburări psihice
Cu frecvenţăDepresie, tulburări de somn
necunoscută:

Tulburări ale sistemului nervos

Cu frecvenţăAgitaţie, stare de confuzie, vertij, parestezie, ameţealănecunoscută:

Tulburări oculare

Cu frecvenţăVedere înceţoşată tranzitorie, xantopsie necunoscută:

Tulburări cardiace

Cu frecvenţăAritmii cardiace

necunoscută:

Tulburări vasculare

Cu frecvenţăHipotensiune arterială posturalănecunoscută:

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

Cu frecvenţăInsuficienţă respiratorie (inclusiv pneumonităşi edem pulmonar) necunoscută:

Tulburări gastro-intestinale

Cu frecvenţăPancreatită, anorexie, diaree, constipaţie, iritaţie gastrică, sialoadenită, necunoscută: pierderea poftei de mâncare

Tulburări hepatobiliare

Cu frecvenţăIcter (icter colestatic intrahepatic) necunoscută:

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Cu frecvenţăReacţii anafilactice, necroliză epidermică toxică, angeită necroticănecunoscută: (vasculită, vasculită cutanată), reacţii similare lupusului eritematos

cutanat, reactivarea lupusului eritematos cutanat, reacţii de

fotosensibilitate, erupţii cutanate tranzitorii, urticarie Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Cu frecvenţăSlăbiciune, spasme musculare necunoscută:

Tulburări renale şi ale căilor urinare

Cu frecvenţăNefrită interstiţială, disfuncţie renalănecunoscută:

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Cu frecvenţăFebră

necunoscută:

Investigaţii diagnostice

Cu frecvenţăDezechilibru electrolitic, inclusiv hipokaliemie şi hiponatremie (vezi necunoscută: pct. 4.4), hiperuricemie, glicozurie, hiperglicemie, creşteri ale valorilor colesterolului şi trigliceridelor

4.9 Supradozaj

Nu sunt disponibile informaţii privind tratamentul în cazul supradozajului cu Rasilez HCT. Cea mai probabilă manifestare a supradozajului ar fi hipotensiunea arterială, asociată efectului antihipertensiv al aliskirenului.

Supradozajul cu hidroclorotiazidă este asociat cu depleţia electrolitică (hipokaliemie, hipocloremie, hiponatremie) şi deshidratarea datorată diurezei excesive. Cele mai frecvente semne şi simptome ale supradozajului sunt greaţa şi somnolenţa. Hipokaliemia poate cauza spasme musculare şi/sau aritmii cardiace accentuate asociate utilizării concomitente de glicozide digitalice sau anumite medicamente antiaritmice. În cazul în care se produce hipotensiune arterială simptomatică, trebuie iniţiat un tratament de susţinere.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: combinaţii de inhibitori ai reninei (aliskiren) cu diuretice (hidroclorotiazidă), codul ATC: C09XA52

Rasilez HCT asociază doi compuşi antihipertensivi pentru a controla tensiunea arterială la pacienţi cu hipertensiune arterială esenţială: aliskirenul aparţine clasei de inhibitori direcţi ai reninei, iar hidroclorotiazida clasei de diuretice tiazidice. Asocierea acestor substanţe cu mecanisme de acţiune complementare asigură un efect antihipertensiv aditiv, reducând tensiunea arterială într-o mai mare măsură decât oricare din componente în monoterapie.

Aliskiren Aliskiren este un inhibitor direct potent şi selectiv al reninei umane, non-peptidic, activ în administrare orală.

Prin inhibarea enzimei renină, aliskirenul inhibă sistemul renină-angiotensină (SRA) în momentul activării, blocând conversia angiotensinogenului în angiotensina I şi reducând valorile angiotensinei I şi angiotensinei II. În timp ce alte substanţe care inhibă SRA (inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) şi blocanţi ai receptorilor de angiotensină II (BRA)) determină o creştere compensatorie a activităţii reninei plasmatice (ARP), tratamentul cu aliskiren reduce ARP la pacienţii hipertensivi cu aproximativ 50 până la 80%. Reduceri similare s-au constatat când aliskiren a fost asociat cu alte medicamente antihipertensive. În prezent, nu se cunosc implicaţiile clinice ale efectelor asupra ARP.

La pacienţii hipertensivi, administrarea de aliskiren o dată pe zi în doze de 150 mg şi 300 mg a asigurat reduceri dependente de doză atât ale tensiunii arteriale sistolice, cât şi ale celei diastolice, care s-au menţinut în întregul interval de dozare de 24 de ore (menţinând beneficiul în primele ore ale dimineţii), cu un raport mediu valoare maximă – valoare minimă pentru răspunsul diastolic de până la 98% la doza de 300 mg. 85 până la 90% din efectul maxim de reducere a tensiunii arteriale s-a observat după 2 săptămâni. Efectul de scădere a tensiunii arteriale a fost susţinut în cursul tratamentului pe termen lung (12 luni) şi a fost independent de vârstă, sex, indicele masei corporale şi etnie.

Nu au existat manifestări de hipotensiune arterială în urma primei doze şi niciun efect asupra pulsului, la pacienţii trataţi în studii clinice controlate. La încetarea tratamentului, tensiunea arterială a revenit treptat la valorile iniţiale într-o perioadă de câteva săptămâni, fără semne ale unui efect de rebound asupra tensiunii arteriale sau ARP.

În cadrul unui studiu de 6 luni la care au participat 599 de pacienţi cu hipertensiune arterială, diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie, care au fost trataţi toţi cu losartan 100 mg şi terapie antihipertensivă de fond optimizată, prin tratamentul adjuvant cu aliskiren 300 mg s-a obţinut o reducere de 20% în comparaţie cu placebo a raportului albumină-creatinină din urină (RACU), de exemplu de la 58 mg/mmol la 46 mg/mmol. Procentul de pacienţi la care RACU a fost redus cu cel puţin 50% de la momentul iniţial la momentul final al studiului a fost de 24,7% şi 12,5% pentru aliskiren, respectiv, placebo. Relevanţa clinică a reducerii RACU nu a fost stabilită, în lipsa unui efect asupra tensiunii arteriale. Aliskiren nu a afectat concentraţia serică a creatininei, dar s-a asociat cu o frecvenţă crescută(4,2% comparativ cu 1,9% pentru placebo) a concentraţiei serice a potasiului (≥ 6,0 mmol/l), deşi aceasta nu a fost statistic semnificativă.

În cadrul unui studiu de 3 luni la care au participat 302 pacienţi cu insuficienţă cardiacă stabilă uşoară, tuturor administrându-li-se terapie standard pentru insuficienţă cardiacă stabilă, tratamentul adjuvant cu aliskiren 150 mg a fost bine tolerat. Concentraţiile peptidei natriuretice tip B (BNP) au fost reduse cu 25% în braţul de tratament cu aliskiren, comparativ cu placebo. Totuşi, semnificaţia clinică a acestei reduceri nu este cunoscută.

Sunt disponibile studii privind terapia combinată pentru aliskiren asociat cu diureticul hidroclorotiazidă, cu IECA ramipril, cu blocantul canalelor de calciu amlodipină, cu BRA valsartan şi cu beta-blocantul atenolol. Aceste combinaţii au fost eficace şi bine tolerate.

Hidroclorotiazidă Locul de acţiune al diureticelor tiazidice este în principal tubul contort distal renal. S-a demonstrat căexistă un receptor cu mare afinitate în cortexul renal ca situs principal de legare pentru acţiunea diuretică a tiazidei şi inhibarea transportului de NaCl în tubul contort distal. Tiazidele acţionează prin inhibarea sistemului simport al Na+Cl- prin competiţie pentru situsul Cl-, afectând astfel mecanismele de reabsorbţie electrolitică: crescând în mod direct excreţia de sodiu şi clorură în proporţii aproximativ egale şi, în mod indirect, prin această acţiune diuretică, reducând volumul plasmatic, având drept consecinţă creşterea activităţii reninei plasmatice, a secreţiei de aldosteron şi a pierderii de potasiu prin urinăşi o scădere a kaliemiei.

Aliskiren/hidroclorotiazidă Peste 3900 de pacienţi hipertensivi au fost trataţi cu Rasilez HCT o dată pe zi în cadrul studiilor clinice.

La pacienţii hipertensivi, administrarea o dată pe zi de Rasilez HCT a dus la reduceri dependente de doză atât ale tensiunii arteriale sistolice, cât şi a celei diastolice, care au fost menţinute pe parcursul întregului interval de dozare de 24 de ore. Efectul antihipertensiv se manifestă cu precădere în decurs de 1 săptămână, iar efectul maxim se observă, în general, în decurs de 4 săptămâni. Efectul de scădere al tensiunii arteriale s-a menţinut pe parcursul tratamentului de lungă duratăşi nu a depins de vârstă, sex, indicele masei corporale şi etnie. Efectul antihipertensiv al unei singure doze din asociere s-a menţinut timp de 24 de ore. După întreruperea tratamentului cu aliskiren (aliskiren cu sau fărătratament adjuvant cu hidroclorotiazidă), revenirea la tensiunea arterială de la momentul iniţial a fost treptată (3-4 săptămâni) fără semne ale vreunui efect de rebound.

Rasilez HCT a fost cercetat în cadrul unui studiu controlat cu placebo la care au participat 2762 de pacienţi hipertensivi cu tensiune arterială diastolică≥ 95 mmHg şi < 110 mmHg (tensiunea arterialămedie de la momentul iniţial fiind de 153,6/99,2 mmHg). În cadrul acestui studiu, Rasilez HCT în doze de la 150 mg/12,5 mg la 300 mg/25 mg a avut ca efect reduceri ale tensiunii arteriale (sistolice/diastolice) dependente de doză cuprinse între 17,6/11,9 mmHg, respectiv, 21,2/14,3 mmHg, faţă de 7,5/6,9 mmHg cu placebo. Reducerile mai mari ale tensiunii arteriale în cazul acestor doze ale asocierii au fost, de asemenea, semnificativ mai mari decât în cazul dozelor respective de aliskiren şi hidroclorotiazidă în monoterapie. Asocierea de aliskiren şi hidroclorotiazidă a neutralizat creşterea reactivă a ARP cauzată de hidroclorotiazidă.

Atunci când a fost administrat la pacienţii hipertensivi cu hipertensiune arterială marcată (tensiune arterială sistolică≥ 160 mmHg şi/sau tensiune arterială diastolică≥ 100 mmHg), Rasilez HCT în doze de la 150 mg/12,5 mg la 300 mg/25 mg administrat fără creştere treptată faţă de monoterapie a demonstrat rate de control a tensiunii arteriale sistolice/diastolice semnificativ mai mari (< 140/90 mmHg) faţă de monoterapiile respective. În rândul acestei populaţii, Rasilez HCT 150 mg/12,5 mg - 300 mg/25 mg a dus la reduceri ale tensiunii arteriale sistolice/diastolice dependente de doză cuprinse între 20,6/12,4 mmHg şi 24,8/14,5 mmHg, care au fost semnificativ superioare monoterapiilor respective. Siguranţa terapiei asociate a fost similară monoterapiilor respective indiferent de severitatea hipertensiunii arteriale sau de prezenţa sau absenţa riscului cardiovascular suplimentar. Hipotensiunea arterialăşi evenimentele adverse asociate au fost mai puţin frecvente în cazul tratamentului asociat, fără o incidenţă crescută la pacienţii în vârstă.

În cadrul unui studiu la care au participat 880 de pacienţi randomizaţi care nu au răspuns în mod adecvat la tratamentul cu aliskiren 300 mg, asocierea de aliskiren/hidroclorotiazidă 300 mg/25 mg a dus la reduceri ale tensiunii arteriale sistolice/diastolice de 15,8/11,0 mmHg, care au fost semnificativ mai mari faţă de monoterapia cu aliskiren 300 mg. În cadrul unui studiu la care au participat 722 de pacienţi randomizaţi care nu au răspuns în mod adecvat la tratamentul cu hidroclorotiazidă 25 mg, asocierea de aliskiren/hidroclorotiazidă 300 mg/25 mg a dus la reduceri ale tensiunii arteriale sistolice/diastolice de 16,78/10,7 mmHg, care au fost semnificativ mai mari faţă de monoterapia cu hidroclorotiazidă 25 mg.

În cadrul unui alt studiu clinic, eficacitatea şi siguranţa Rasilez HCT au fost, de asemenea, evaluate în rândul a 489 de pacienţi hipertensivi obezi care nu au răspuns la tratamentul cu hidroclorotiazidă25 mg (tensiunea arterială sistolică/diastolică de la momentul iniţial fiind 149,4/96,8 mmHg). În rândul acestei populaţii greu tratabile, Rasilez HCT a dus la o reducere a tensiunii arteriale (sistolice/diastolice) de 15,8/11,9 mmHg în comparaţie cu 15,4/11,3 mmHg pentru irbesartan/hidroclorotiazidă, 13,6/10,3 mmHg pentru amlodipină/hidroclorotiazidăşi 8,6/7,9 mmHg pentru monoterapia cu hidroclorotiazidă, prezentând o siguranţă similară cu cea a monoterapiei cu hidroclorotiazidă.

În cadrul unui studiu la care au participat 183 de pacienţi randomizaţi, cu hipertensiune arterială severă(tensiunea arterială diastolică medie în poziţie aşezat ≥ 105 şi < 120 mmHg), s-a demonstrat că schema de tratament cu aliskiren, cu adăugarea opţională de hidroclorotiazidă 25 mg, este sigurăşi eficace în reducerea tensiunii arteriale.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Aliskiren

Absorbţie

După absorbţia orală, concentraţiile plasmatice maxime ale aliskirenului sunt atinse după 1-3 ore. Biodisponibilitatea absolută a aliskirenului este de aproximativ 2-3%. Mesele cu un conţinut mare de lipide reduc Cmax cu 85% şi ASC cu 70%. Concentraţiile plasmatice la starea de echilibru sunt atinse în decurs de 5-7 zile după administrarea o dată pe zi, iar concentraţiile la starea de echilibru sunt de aproximativ 2 ori mai mari decât după doza iniţială.

Distribuţie

După administrarea intravenoasă, volumul mediu de distribuţie la starea de echilibru este de aproximativ 135 litri, indicând faptul că aliskirenul se distribuie în mare măsură în spaţiul extravascular. Proporţia de legare de proteinele plasmatice a aliskirenului este moderată (47-51%) şi independentă de concentraţie.

Metabolizare şi eliminare

Timpul de înjumătăţire plasmatică mediu este de aproximativ 40 ore (interval de 34-41 ore). Aliskirenul se elimină în principal sub formă de compus nemetabolizat prin fecale (recuperarea dozei radioactive orale = 91%). Aproximativ 1,4% din doza orală totală se metabolizează. Enzima responsabilă pentru această metabolizare este CYP3A4. După administrarea orală, aproximativ 0,6% din doză se regăseşte în urină. În urma administrării intravenoase, clearance-ul plasmatic mediu este de aproximativ 9 l/h.

Liniaritate

Expunerea la aliskiren a crescut puţin mai mult decât proporţional o dată cu creşterea dozei. Dupăadministrarea unei singure doze cuprinse în intervalul de la 75 la 600 mg, o creştere de 2 ori a dozei a condus la o creştere de ~2,3 şi 2,6 ori a ASC, respectiv, a Cmax. Nu au fost identificate mecanismele responsabile pentru devierea de la proporţionalitatea dozei. Un mecanism posibil este saturarea transportorilor la nivelul locului de absorbţie sau la nivelul căii de eliminare hepatobiliare.

Hidroclorotiazidă

Absorbţie

Absorbţia hidroclorotiazidei, după administrarea unei doze orale, este rapidă (Tmax aproximativ 2 h), cu caracteristici similare de absorbţie pentru formulele în suspensie, precum şi pentru cele sub formă de comprimat. Biodisponibilitatea absolută a hidroclorotiazidei este de 60-80% după administrarea orală. S-a raportat că administrarea concomitentă cu alimente creşte şi, de asemenea, scade disponibilitatea sistemică a hidroclorotiazidei în comparaţie cu administrarea în condiţii de repaus alimentar. Amploarea acestor efecte este micăşi are o importanţă clinică mică.

Distribuţie

Volumul aparent de distribuţie este de 4-8 l/kg. Hidroclorotiazida circulantă se leagă de proteinele serice (40-70%), în special de albumina serică. Hidroclorotiazida se acumulează, de asemenea, în eritrocite, atingând o concentraţie de aproximativ 3 ori mai mare decât cea plasmatică.

Metabolizare şi eliminare

În urma administrării orale, > 95% din doza absorbită se excretă sub formă de compus nemodificat în urină. Cinetica de distribuţie şi de eliminare a fost descrisă, în general, printr-o funcţie de reducere biexponenţială, cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de 6-15 ore.

Liniaritate

Creşterea ASC medii este liniarăşi proporţională cu doza în intervalul terapeutic. Nu există modificări ale cineticii hidroclorotiazidei în cazul administrării de doze repetate, iar acumularea este minimă când se administrează o dată pe zi.

Aliskiren/hidroclorotiazidă După administrarea orală a comprimatelor de Rasilez HCT, timpul mediu până la atingerea concentraţiei plasmatice maxime este de până la 1 oră pentru aliskiren şi de 2,5 ore pentru hidroclorotiazidă.

Viteza şi gradul de absorbţie a Rasilez HCT sunt echivalente cu biodisponibilitatea aliskirenului şi hidroclorotiazidei când sunt administrate sub formă de monoterapii individuale. S-a observat un efect similar în cazul administrării împreună cu alimentele pentru Rasilez HCT ca şi pentru administrarea componentelor individuale în monoterapie.

Grupuri speciale de pacienţi S-a demonstrat că Rasilez HCT este eficace ca tratament antihipertensiv administrat o dată pe zi pacienţilor adulţi, indiferent de sex, vârstă, indicele masei corporale şi etnie.

Farmacocinetica aliskirenului şi hidroclorotiazidei nu este afectată semnificativ la pacienţii cu boalăhepatică uşoară până la moderată. În consecinţă, nu este necesară ajustarea dozei iniţiale de Rasilez HCT la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. Nu sunt disponibile date privind pacienţii cu insuficienţă hepatică severă trataţi cu Rasilez HCT. Totuşi, datorită componentei hidroclorotiazidă, Rasilez HCT este contraindicat în cazul pacienţilor cu insuficienţă hepatică severă(vezi pct. 4.3).

Nu este necesară ajustarea dozei iniţiale la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată(vezi pct. 4.4 şi 4.2). Nu sunt disponibile date privind administrarea Rasilez HCT la pacienţii cu insuficienţă renală severă (RFG < 30 ml/min/1,73 m2). Totuşi, aşa cum este de aşteptat în cazul unui compus care este eliminat aproape în exclusivitate pe cale renală, funcţia renală are un efect pronunţat asupra cineticii hidroclorotiazidei. Prin urmare, Rasilez HCT este contraindicat în cazul pacienţilor cu insuficienţă renală severă (RFG < 30 ml/min/1,73 m2) (vezi pct. 4.3).

Nu este necesară ajustarea dozei iniţiale de Rasilez HCT la pacienţii vârstnici.

Nu sunt disponibile date farmacocinetice la copii şi adolescenţi.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Studiile farmacologice de siguranţă cu aliskiren nu au evidenţiat nicio reacţie adversă asupra funcţiei nervos centrale, respiratorii sau cardiovasculare. Observaţiile din timpul studiilor de toxicitate cu doze repetate la animale au fost în concordanţă cu potenţialul cunoscut de iritaţie locală sau efectele farmacologice previzibile ale aliskirenului. Potenţialul carcinogen a fost evaluat în cadrul unui studiu de 2 ani la şobolan şi în cadrul unui studiu transgenic de 6 luni la şoarece. Un adenom al colonului şi un adenocarcinom al cecului înregistrate la şobolani la doza de 1500 mg/kg şi zi nu au fost statistic semnificative. Aliskirenul s-a dovedit lipsit de orice potenţial mutagen, toxicitate embriofetală sau teratogenitate. Fertilitatea, dezvoltarea prenatalăşi postnatală nu au fost afectate la şobolan.

Evaluările preclinice în sprijinul administrării de hidroclorotiazidă la om au inclus analize de genotoxicitate in vitro şi studii de carcinogenitate şi toxicitate reproductivă la rozătoare. Sunt disponibile date clinice aprofundate pentru hidroclorotiazidă, acestea fiind reflectate la punctele corespunzătoare.

Rezultatele observate în studii de toxicitate cu o durată de 2 şi 13 săptămâni au fost în concordanţă cu cele observate în prealabil în cazul monoterapiilor cu aliskiren sau hidroclorotiazidă. Nu s-au observat rezultate noi sau neprevăzute cu relevanţă pentru utilizarea la om. S-a observat o vacuolizare celularămărită a zonei glomerulare a glandelor suprarenale în timpul studiului de toxicitate de 13 săptămâni la şobolani. Rezultatul a fost observat la animale tratate cu hidroclorotiazidă, dar nu şi la acele animale cărora li s-a administrat aliskiren în monoterapie sau substanţă vehicul. Nu au existat dovezi că acest rezultat a fost intensificat în cazul asocierii aliskiren/hidroclorotiazidă, deoarece era vizibil doar cu o severitate minimă la toate animalele.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Nucleul comprimatului: Celuloză microcristalinăCrospovidonăLactoză monohidrat Amidon din grâu PovidonăStearat de magneziu Dioxid de siliciu coloidal anhidru Talc

Filmul comprimatului: Talc HipromelozăMacrogol Dioxid de titan (E171) Oxid roşu de fer (E172) Oxid negru de fer (E172)

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

24 luni

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A nu se păstra la temperaturi peste 30°C. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Blistere din PA/Al/PVC – Al: Ambalaje individuale care conţin 7, 14, 28, 30, 50 sau 56 comprimate. Ambalaje colective care conţin 90, 98 sau 280 comprimate.

Blistere din PVC/policlorotrifluoroetilenă (PCTFE) – Al: Ambalaje individuale care conţin 7, 14, 28, 30, 50, 56, 90 sau 98 comprimate. Ambalaje individuale (blistere perforate pentru eliberarea unei unităţi dozate) care conţin 56 x 1 comprimate.Ambalaje colective care conţin 280 comprimate. Ambalaje colective (blistere perforate pentru eliberarea unei unităţi dozate) care conţin 98 x 1 comprimate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj sau concentraţiile să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Marea Britanie

  1. NUMĂRUL (NUMERELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

  2. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

EU/1/08/491/041-060

16.01.2009

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Rasilez HCT 300 mg/25 mg comprimate filmate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat filmat conţine 300 mg aliskiren (sub formă de hemifumarat) şi 25 mghidroclorotiazidă. Excipienţi: Fiecare comprimat conţine 50 mg lactoză monohidrat şi 49 mg amidon din grâu. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat

Comprimat filmat oval, biconvex, de culoare galben deschis, inscripţionat cu „CVV” pe o faţăşi cu „NVR” pe cealaltă.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale la persoane adulte.

Rasilez HCT este indicat în cazul pacienţilor a căror tensiune arterială nu este controlată adecvat prin monoterapie cu aliskiren sau hidroclorotiazidă.

Rasilez HCT este indicat ca terapie de substituţie în cazul pacienţilor a căror tensiune arterială este controlată adecvat cu aliskiren şi hidroclorotiazidă, administrate concomitent, la acelaşi nivel al dozei ca şi combinaţia.

4.2 Doze şi mod de administrare

Doza recomandată de Rasilez HCT este de un comprimat pe zi. Rasilez HCT trebuie administrat cu o masă uşoară, o dată pe zi, preferabil în acelaşi moment al zilei, în fiecare zi. Sucul de grepfrut nu trebuie să fie consumat împreună cu Rasilez HCT.

Efectul antihipertensiv se manifestă în mod substanţial în decurs de 1 săptămână, iar efectul maxim se observă, în general, în decurs de 4 săptămâni.

Doze în cazul pacienţilor a căror tensiune arterială nu este controlată adecvat prin monoterapie cu aliskiren sau hidroclorotiazidăPoate fi recomandată stabilirea treptată a dozelor individuale cu fiecare din cele două componente înainte de trecerea la combinaţia fixă. Se poate trece direct de la monoterapie la combinaţia fixă când acest lucru este adecvat din punct de vedere clinic.

Rasilez HCT 300 mg/25 mg poate fi administrat pacienţilor a căror tensiune arterială nu este controlatăadecvat prin monoterapie cu aliskiren 300 mg sau hidroclorotiazidă 25 mg sau cu Rasilez HCT 300 mg/12,5 mg sau Rasilez HCT 150 mg/25 mg.

Dacă tensiunea arterială rămâne necontrolată după 2-4 săptămâni de terapie, doza poate fi crescutătreptat până la maxim 300 mg/25 mg de Rasilez HCT zilnic. Dozajul trebuie individualizat şi ajustat în funcţie de răspunsul clinic al pacientului.

Doze în cazul utilizării ca terapie de substituţie Din considerente practice, pacienţii cărora li se administrează aliskiren şi hidroclorotiazidă sub formăde comprimate separate pot trece la un comprimat cu o combinaţie fixă de Rasilez HCT conţinând aceleaşi doze ale componentelor.

Insuficienţă renalăNu este necesară ajustarea dozei iniţiale la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată(vezi pct. 4.4 şi 5.2). Datorită componentei hidroclorotiazidă, utilizarea de Rasilez HCT este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă renală severă (rată de filtrare glomerulară (RFG) < 30 ml/min/1,73 m2) (vezi pct. 4.3 şi 5.2).

Insuficienţa hepaticăTiazidele trebuie utilizate cu precauţie la pacienţii cu tulburări ale funcţiei hepatice. Nu este necesarăajustarea dozei iniţiale la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (vezi pct. 5.2). Datorită componentei hidroclorotiazidă, Rasilez HCT este contraindicat la pacienţii cu insuficienţăhepatică severă (vezi pct. 4.3 şi 4.4).

Pacienţi vârstnici (cu vârste peste 65 ani)Nu este necesară ajustarea dozei iniţiale la pacienţii vârstnici.

Pacienţi copii şi adolescenţi Rasilez HCT nu este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi sub 18 ani datorită lipsei datelor privind siguranţa şi eficacitatea (vezi pct. 5.2).

4.3 Contraindicaţii

-Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţi (vezi pct. 6.1.) sau la alte

substanţe derivate din sulfonamidă. -Antecedente de edem angioneurotic la administrarea de aliskiren. -Al doilea şi al treilea trimestru al sarcinii, în perioada alăptării (vezi pct. 4.6). -Insuficienţă renală severă (RFG < 30 ml/min/1,73 m2). -Hipokaliemie, hipercalcemie refractare. -Insuficienţă hepatică severă. -Este contraindicată utilizarea concomitentă de aliskiren cu ciclosporină, un foarte potent

inhibitor al glicoproteinei P (P-gp) şi cu alţi inhibitori potenţi ai glicoproteinei P (chinidină, verapamil) (vezi pct. 4.5).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Insuficienţă cardiacăAliskirenul trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă gravă (clasa funcţională III-IV New York Heart Association (NYHA)). Datorită datelor de eficacitate şi siguranţăclinică limitate, Rasilez HCT trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă cardiacă.

Edem angioneurotic Similar altor medicamente care acţionează asupra sistemului renină-angiotensină, edemul angioneurotic a fost raportat la pacienţi trataţi cu aliskiren. Dacă apare edemul angioneurotic, Rasilez HCT trebuie întrerupt imediat şi trebuie să se asigure terapie şi monitorizare corespunzătoare până la dispariţia completăşi de durată a semnelor şi simptomelor. În cazul în care există o afectare a limbii, glotei sau laringelui, trebuie să se administreze adrenalină. În plus, trebuie luate măsurile necesare pentru a asigura permeabilitatea căilor respiratorii pentru pacient.

Depleţie de volum intravascular La pacienţii care prezintă depleţie de volum şi/sau sodică, poate apărea hipotensiune arterialăsimptomatică în urma terapiei intensive cu diuretice, regimului alimentar hiposodat, diareii sau vărsăturilor. Aceste afecţiuni trebuie corectate înainte de administrarea de Rasilez HCT.

Dezechilibru electrolitic Ca în cazul oricărui pacient care primeşte tratament cu diuretice, trebuie realizată determinarea periodică a electroliţilor serici la intervale adecvate. Tiazidele, inclusiv hidroclorotiazida, pot cauza un dezechilibru lichidian sau electrolitic (incluzând hipokaliemie, hiponatremie şi alcalozăhipocloremică). Semnele de avertizare ale dezechilibrului lichidian sau electrolitic sunt xerostomie, senzaţie de sete, slăbiciune, letargie, somnolenţă, agitaţie, dureri sau crampe musculare, obosealămusculară, hipotensiune arterială, oligurie, tahicardie şi tulburări gastro-intestinale cum ar fi greaţă sau vărsături (vezi pct. 4.8).

Cu toate că în cazul utilizării de diuretice tiazide poate apărea hipokaliemie, terapia concomitentă cu aliskiren poate reduce hipokaliemia indusă de diuretice. Riscul apariţiei hipokaliemiei este mai mare la pacienţi cu ciroză hepatică, pacienţi care manifestă diureză accentuată, pacienţi cu un aport oral inadecvat de electroliţi şi pacienţi care urmează o terapie concomitentă cu corticosteroizi sau corticotrofină (ACTH) (vezi pct. 4.5 şi 4.8).

Dimpotrivă, datorită componentei aliskiren a Rasilez HCT, poate apărea hiperkaliemie. Cu toate că nu s-au evidenţiat cazuri clinic semnificative de hiperkaliemie în cazul administrării de Rasilez HCT, factorii de risc pentru dezvoltarea hiperkaliemiei includ insuficienţă renalăşi/sau insuficienţă cardiacăşi diabet zaharat. Se recomandă monitorizarea adecvată a kaliemiei la pacienţii care prezintă risc. Este necesară prudenţă în cazul administrării concomitente de diuretice care reţin potasiu, de suplimente de potasiu sau de substituenţi de sare care conţin potasiu, pe durata tratamentului cu Rasilez HCT (vezi pct. 4.5 şi 4.8).

Nu există dovezi că Rasilez HCT ar reduce sau preveni hiponatremia indusă de diuretice. Deficitul de ion de clor se prezintă, în general, într-o formă uşoarăşi de obicei nu necesită tratament.

Tiazidele pot reduce calciuria şi cauza o creştere intermitentăşi uşoară a calcemiei în absenţa tulburărilor cunoscute de metabolism al calciului. Hipercalcemia marcată poate fi un semn de hiperparatiroidism latent. Administrarea de tiazide trebuie întreruptă înainte de efectuarea testelor funcţiei glandelor paratiroide.

S-a demonstrat faptul că tiazidele măresc excreţia urinară de magneziu, care poate determina hipomagneziemie (vezi, de asemenea, pct. 4.5).

Insuficienţă renalăşi transplant renal Când se utilizează Rasilez HCT la pacienţi cu insuficienţă renală, se recomandă monitorizarea periodică a concentraţiilor serice de potasiu, creatininăşi acid uric. Nu există experienţă în ceea ce priveşte administrarea Rasilez HCT la pacienţi care au suferit recent un transplant renal. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţi cu insuficienţă renală a căror RFG este ≥ 30 ml/min/1,73 m2. Cu toate acestea, la pacienţi cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (RFG ≥ 30 ml/min./1,73 m2, dar < 60 ml/min./1,73 m2), Rasilez HCT trebuie administrat cu prudenţă.

În ceea ce priveşte alte medicamente care acţionează asupra sistemului renină-angiotensină, este necesară prudenţă la administrarea de aliskiren în prezenţa afecţiunilor care predispun la disfuncţie renală, cum ar fi hipovolemie (de exemplu, datorită pierderii de sânge, diareii severe sau prelungite, vărsăturilor prelungite etc.), boală cardiacă, boală hepatică sau boală renală. În cadrul experienţei ulterioare punerii pe piaţă, s-a raportat insuficienţă renală acută, reversibilă, în urma întreruperii tratamentului, la pacienţii aflaţi în situaţie de risc care sunt trataţi cu aliskiren. În cazul în care apar orice semne de insuficienţă renală, administrarea de aliskiren trebuie întreruptă imediat.

Insuficienţă hepaticăTiazidele trebuie utilizate cu prudenţă la pacienţi cu insuficienţă hepatică sau boală hepaticăprogresivă, întrucât modificări minore ale echilibrului lichidian şi electrolitic ar putea precipita coma hepatică.

Nu există experienţă clinică în ceea ce priveşte administrarea Rasilez HCT la pacienţi cu insuficienţăhepatică.

Inhibitori moderaţi ai P-gp Administrarea concomitentă de aliskiren 300 mg cu ketoconazol 200 mg a condus la o creştere cu 76% a ASC a aliskiren, dar se aşteaptă ca inhibitorii glicoproteinei P, cum este ketoconazolul, să determine

o creştere mai mare a concentraţiilor tisulare decât a concentraţiilor plasmatice. De aceea, se recomandă prudenţă atunci când aliskiren este administrat în asociere cu inhibitori moderaţi ai glicoproteinei P, cum este ketoconazolul (vezi pct. 4.5).

Stenoza valvei aortice şi valvei mitrale, cardiomiopatie hipertrofică obstructivăSimilar altor vasodilatatoare, se recomandă prudenţă deosebită în cazul pacienţilor care suferă de stenoză aortică sau mitrală sau de cardiomiopatie hipertrofică obstructivă.

Stenoza arterei renale şi hipertensiune renovascularăNu sunt disponibile date clinice controlate privind utilizarea Rasilez HCT la pacienţii cu stenozăunilaterală sau bilaterală de arteră renală sau stenoză pe rinichi unic. Cu toate acestea, similar altor medicamente care acţionează asupra sistemului renină-angiotensină, există un risc crescut de afecţiuni renale, inclusiv insuficienţă renală, când pacienţii cu stenoză de arteră renală sunt trataţi cu aliskiren. Prin urmare, este necesară prudenţă la aceşti pacienţi. Dacă apare insuficienţă renală, tratamentul trebuie întrerupt.

Efecte metabolice şi endocrine Terapia cu tiazide poate afecta toleranţa la glucoză. La pacienţii cu diabet zaharat poate fi necesarăajustarea dozelor de insulină sau de antidiabetice orale. Pe durata terapiei cu tiazide poate apărea diabetul zaharat latent. În prezent, nu sunt disponibile date din studiile clinice care au fost special concepute pentru evaluarea siguranţei Rasilez HCT la pacienţi cu diabet zaharat.

Terapia cu diuretice tiazidice a fost asociată cu mărirea concentraţiilor de colesterol şi trigliceride. La anumiţi pacienţi care urmează tratament cu tiazide poate să apară hiperuricemie sau poate fi precipitată

o criză de gută.

Aspecte generale
În cazul apariţiei diareii severe şi persistente, tratamentul cu Rasilez HCT trebuie oprit.

Similar oricărui medicament antihipertensiv, reducerea excesivă a tensiunii arteriale la pacienţii cu cardiopatie ischemică sau boală cardiovasculară ischemică ar putea conduce la infarct miocardic sau accident vascular cerebral.

La pacienţi cu sau fără antecedente de alergie sau astm bronşic pot apărea reacţii de hipersensibilitate la hidroclorotiazidă, dar apariţia acestora este mai probabilă la pacienţii cu astfel de antecedente. În cazul utilizării de diuretice tiazidice a fost raportată exacerbarea sau activarea lupusului eritematos sistemic.

Excipienţi Rasilez HCT conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază Lapp sau malabsorbţie de glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Rasilez HCT conţine amidon din grâu. Acesta este adecvat pentru pacienţii cu celiachie. Pacienţii cu alergie la grâu (diferită de boala celiacă) nu trebuie să utilizeze acest medicament.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Medicamente care afectează concentraţia de potasiu: Efectul de depleţie potasică al hidroclorotiazidei este atenuat de efectul de favorizare a retenţiei de potasiu al aliskirenului. Totuşi, se preconizează căacest efect al hidroclorotiazidei asupra potasiului seric poate fi potenţat de alte medicamente asociate cu pierderea de potasiu şi hipokaliemie (de exemplu, alte diuretice kaliuretice, laxative, amfotericină, carbenoxolonă, penicilină G sodică, corticosteroizi, ACTH, derivaţi ai acidului salicilic). Dimpotrivă, pe baza experienţei privind utilizarea altor medicamente care afectează sistemul renină-angiotensină(SRA), utilizarea concomitentă de diuretice care reţin potasiu, suplimente care conţin potasiu, substituenţi de sare care conţin potasiu sau alte medicamente care pot creşte concentraţia plasmatică a potasiului (de exemplu, heparină sodică) poate conduce la creşterea concentraţiilor plasmatice ale potasiului. Se recomandă monitorizarea adecvată a kaliemiei la pacienţii care prezintă risc (vezi pct.

4.4 şi 4.8).

Medicamente influenţate de tulburări de kaliemie: Se recomandă monitorizarea periodică a kaliemiei în cazul administrării Rasilez HCT cu medicamente influenţate de tulburări de kaliemie (de exemplu, glicozide digitalice, antiaritmice).

Alte antihipertensive: Efectul antihipertensiv al Rasilez HCT poate fi intensificat prin utilizarea concomitentă de alte antihipertensive.

Informaţii suplimentare privind interacţiunile aliskirenului Aliskirenul nu are interacţiuni cunoscute, relevante din punct de vedere clinic cu medicamente utilizate în mod frecvent pentru tratarea hipertensiunii arteriale sau diabetului zaharat.

Compuşii care au fost investigaţi în studiile clinice farmacocinetice cu aliskiren includ acenocumarol, atenolol, celecoxib, fenofibrat, pioglitazonă, alopurinol, izosorbid-5-mononitrat, irbesartan, digoxină, ramipril, valsartan, metformină, amlodipină, atorvastatină, cimetidinăşi hidroclorotiazidă. Nu au fost identificate interacţiuni relevante clinic. Drept urmare, nu este necesară ajustarea dozei pentru aliskiren sau aceste medicamente administrate concomitent.

Interacţiuni cu glicoproteina P: În studiile preclinice s-a descoperit că MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) ar fi sistemul principal de eflux implicat în absorbţia intestinalăşi excreţia biliară a aliskirenului. Inductorii de P-gp (sunătoare, rifampicină) ar putea, prin urmare, să scadă biodisponibilitatea aliskirenului. Deşi acest efect nu a fost studiat pentru aliskiren, se cunoaşte că P-gp controlează, de asemenea, şi preluarea tisulară a unei varietăţi de substraturi şi inhibitorii P-gp pot creşte valoarea raportului dintre concentraţia tisularăşi cea plasmatică. Prin urmare, inhibitorii P-gp pot creşte concentraţiile tisulare mai mult decât concentraţiile plasmatice. Potenţialul de interacţiuni medicamentoase la nivelul sit-ului P-gp va depinde de gradul de inhibare a acestui transportor.

Inhibitori potenţi ai P-gp: Un studiu de interacţiune medicamentoasă cu doză unică realizat la subiecţi sănătoşi a demonstrat că ciclosporina (200 şi 600 mg) creşte Cmax a aliskiren 75 mg de aproximativ 2,5 ori şi ASC de aproximativ 5 ori. Creşterea poate fi mai mare la doze mai mari de aliskiren. Prin urmare, este contraindicată utilizarea concomitentă a aliskiren şi a inhibitorilor potenţi ai P-gp (vezi pct. 4.3).

Inhibitori moderaţi ai P-gp: Administrarea concomitentă de ketoconazol (200 mg) cu aliskiren (300 mg) a condus la o creştere cu 80% a concentraţiilor plasmatice ale aliskiren (ASC şi Cmax). Studiile preclinice indică faptul că administrarea concomitentă de aliskiren şi ketoconazol măreşte absorbţia gastro-intestinală a aliskiren şi scade excreţia biliară. Modificarea concentraţiilor plasmatice ale aliskiren în prezenţa ketoconazolului se estimează a se încadra în intervalul care ar fi obţinut dacădoza de aliskiren ar fi dublată; dozele de aliskiren de până la 600 mg, sau de două ori doza terapeuticămaximă recomandată, s-au dovedit a fi bine tolerate în studii clinice controlate. Dar, se aşteaptă ca inhibitorii P-gp să determine o creştere mai mare a concentraţiilor tisulare decât a concentraţiilor plasmatice. De aceea, se recomandă prudenţă atunci când aliskiren este administrat în asociere cu ketoconazol sau cu alţi inhibitori moderaţi ai P-gp (itraconazol, claritromicină, telitromicină, eritromicină, amiodaronă).

Substraturi ale P-gp sau inhibitori slabi: Nu s-au observat interacţiuni relevante cu atenolol, digoxină, amlodipină sau cimetidină. În cazul administrării împreună cu atorvastatină (80 mg), la starea de echilibru, ASC şi Cmax ale aliskiren (300 mg) au crescut cu 50%.

Suc de grepfrut: Datorită lipsei informaţiilor, nu poate fi exclusă o posibilă interacţiune între sucul de grepfrut şi aliskiren. Sucul de grepfrut nu trebuie consumat împreună cu Rasilez HCT.

Furosemid: Când aliskiren a fost administrat concomitent cu furosemidul, ASC şi Cmax ale furosemidului au scăzut cu 28%, respectiv, 49%. Prin urmare, se recomandă monitorizarea efectelor la iniţierea şi ajustarea tratamentului cu furosemid pentru a evita eventuala utilizare subterapeutică în situaţiile clinice de supraîncărcare lichidiană.

Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS): Similar altor medicamente care acţioneazăasupra sistemului renină-angiotensină, AINS pot reduce efectul antihipertensiv al aliskirenului. La unii pacienţi cu funcţie renală compromisă (pacienţi deshidrataţi sau pacienţi vârstnici), aliskiren administrat concomitent cu AINS poate conduce la o deteriorare în şi mai mare măsură a funcţiei renale, inclusiv la o posibilă insuficienţă renală acută, care este de obicei reversibilă. Prin urmare, este necesară prudenţă la asocierea aliskirenului cu un AINS, în special la pacienţi vârstnici.

Warfarină: Nu au fost evaluate efectele aliskirenului asupra farmacocineticii warfarinei.

Interacţiuni cu alimentele: S-a demonstrat că mesele cu un conţinut mare de lipide reduc considerabil absorbţia aliskirenului.

Informaţii suplimentare privind interacţiunile hidroclorotiazideiÎn cazul administrării concomitente, următoarele medicamente pot interacţiona cu diureticele tiazide:

Litiu: Clearance-ul renal al litiului este redus de tiazide, prin urmare hidroclorotiazida poate spori riscul de toxicitate a litiului. Administrarea concomitentă de litiu şi hidroclorotiazidă nu este recomandată. Dacă această asociere se dovedeşte a fi absolut necesară, se recomandă monitorizarea atentă a litemiei pe durata utilizării concomitente.

Alcool: Poate apărea potenţarea hipotensiunii ortostatice.

Medicamente antidiabetice (orale şi insuline): Poate fi necesară ajustarea dozei medicamentului antidiabetic (vezi pct. 4.4).

Colestiraminăşi răşini de colestipol: Absorbţia de hidroclorotiazidă este afectată în prezenţa răşinilor de schimb anionic.

Glicozide digitalice: Hipokaliemia sau hipomagneziemia induse de tiazide favorizează declanşarea aritmiilor cardiace induse de digitalice (vezi pct. 4.4).

AINS: La anumiţi pacienţi, administrarea unui AINS poate reduce efectele diuretice, natriuretice şi antihipertensive ale diureticelor tiazidice.

Amine presoare (de exemplu, noradrenalina): Efectul aminelor presoare poate fi scăzut.

Medicamente pentru gută: Pot fi necesare ajustări ale dozei de medicamente pentru gută, deoarece hidroclorotiazida poate creşte concentraţia serică de acid uric. Poate fi necesară creşterea dozei de probenecid sau sulfinpirazonă. Administrarea concomitentă de diuretice tiazidice poate mări incidenţa reacţiilor de hipersensibilitate la alopurinol.

Săruri de calciu: Diureticele tiazide pot creşte calcemia datorită excreţiei reduse. În cazul în care trebuie prescrise suplimente de calciu sau medicamente care reţin calciu (de exemplu, terapie cu vitamina D), calcemia trebuie monitorizată, iar dozele de calciu trebuie ajustate în mod corespunzător.

Derivaţi de curara (de exemplu, tubocurarină): Efectul curarizantelor antidepolarizante poate fi potenţat de hidroclorotiazidă.

Alte interacţiuni: Tiazidele pot intensifica efectul hiperglicemic al beta-blocantelor şi diazoxidei. Anticolinergicele (de exemplu, atropină, biperiden) pot creşte biodisponibilitatea diureticelor de tipul tiazidelor prin reducerea motilităţii gastro-intestinale şi a vitezei de golire gastrică. Tiazidele pot spori riscul de reacţii adverse cauzate de amantadină. Tiazidele pot reduce excreţia renală a medicamentelor citotoxice (de exemplu, ciclofosfamidă, metotrexat) şi intensifica efectele mielosupresive ale acestora.

4.6 Sarcina şi alăptarea

Sarcina Nu există date privind utilizarea aliskirenului la femeile gravide. Aliskiren nu s-a dovedit a fi teratogen la şobolan sau iepure (vezi pct. 5.3). Alte substanţe care acţionează direct asupra SRA au fost asociate cu malformaţii fetale grave şi deces neonatal în cazul utilizării în timpul celui de-al doilea şi celui deal treilea trimestru de sarcină.

Expunerea prelungită la tiazide în timpul celui de-al treilea trimestru de sarcină poate reduce volumul plasmei materne, precum şi fluxul sanguin uteroplacentar, ceea ce poate cauza ischemie fetoplacentarăşi retard de creştere. În plus, au fost raportate cazuri rare de hipoglicemie şi trombocitopenie la nou-născuţi ca urmare a expunerii în perioada de dinaintea termenului de naştere.

Nu s-au realizat studii clinice specifice cu această combinaţie, prin urmare Rasilez HCT nu trebuie utilizat în timpul primului trimestru de sarcină sau de către femeile care intenţionează să rămânăgravide şi este contraindicat în timpul celui de-al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.3). Trebuie să se treacă la un tratament alternativ adecvat înainte de o sarcină planificată. Dacă se detectează sarcina în timpul tratamentului, administrarea Rasilez HCT trebuie întreruptă cât mai curând posibil.

Alăptarea Rasilez HCT este contraindicat pe durata alăptării (vezi pct. 4.3). Nu se ştie dacă aliskiren se excretă în laptele matern la om. Aliskiren a fost secretat în laptele femelelor de şobolan care alăptau. Tiazidele se excretă în laptele matern la om şi pot conduce la inhibarea lactaţiei. Acestea pot produce reacţii adverse de natură biologică, inclusiv hipokaliemie, hemoliză (deficit de glucozo-6-fosfat dehidrogenază (G6PD)) şi hipersensibilitate datorată proprietăţilor sulfonamidei.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Este puţin probabil ca Rasilez HCT să afecteze capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Cu toate acestea, în timpul conducerii vehiculelor sau folosirii utilajelor, trebuie avut în vedere că în timpul oricărui tratament antihipertensiv, ocazional poate apărea ameţeală sau somnolenţă.

4.8 Reacţii adverse

Combinaţia de aliskiren/hidroclorotiazidăSiguranţa Rasilez HCT a fost evaluată în cadrul a 9 studii clinice la care au participat peste 3900 de pacienţi, incluzând peste 700 de pacienţi trataţi pe o perioadă mai mare de 6 luni şi 190 de pacienţi trataţi pe o perioadă mai mare de 1 an. Incidenţa reacţiilor adverse nu a prezentat nici o asociere cu sexul, vârsta, indicele masei corporale, rasa sau etnia. Tratamentul cu Rasilez HCT a avut o incidenţăglobală a reacţiilor adverse la doze de până la 300 mg/25 mg similară cu placebo. Reacţiile adverse au fost, în general, uşoare şi tranzitorii şi doar rareori au necesitat întreruperea tratamentului. Cea mai frecventă reacţie adversă la medicament este diareea.

Frecvenţa reacţiilor adverse enumerate mai jos este definită utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tulburări gastro-intestinale

Frecvente: Diaree

Diareea: Diareea este o reacţie adversă la aliskiren dependentă de doză. În cadrul studiilor clinice controlate, incidenţa diareii la pacienţii trataţi cu Rasilez HCT a fost de 1,3% în comparaţie cu 1,4% pentru pacienţii trataţi cu aliskiren sau 1,9% pentru pacienţii trataţi cu hidroclorotiazidă.

Kaliemia: În cadrul unui studiu clinic pe scară largă controlat cu placebo, efectele contrare ale aliskirenului (150 mg sau 300 mg) şi hidroclorotiazidei (12,5 mg sau 25 mg) asupra kaliemiei s-au compensat aproape reciproc, la numeroşi pacienţi. La alţi pacienţi, un efect sau celălalt poate fi dominant. Determinările periodice ale kaliemiei în vederea detectării unui posibil dezechilibru electrolitic trebuie efectuate la intervale adecvate la pacienţii aflaţi în situaţie de risc (vezi pct. 4.4 şi 4.5).

Informaţii suplimentare privind componentele individuale Reacţiile adverse raportate anterior în cazul administrării uneia din componentele individuale pot apărea în timpul administrării Rasilez HCT, chiar dacă nu au fost observate pe durata studiilor clinice.

Aliskiren

Tratamentul cu aliskiren la doze de până la 300 mg a avut ca rezultat o incidenţă globală a reacţiilor adverse similară cu placebo. Reacţiile adverse au fost, în general, uşoare şi tranzitorii şi doar rareori au necesitat întreruperea tratamentului. Cea mai frecventă reacţie adversă la medicament este diareea.

Reacţiile adverse la medicament ale aliskirenului sunt prezentate în tabelul de mai jos utilizându-se aceeaşi convenţie ca cea descrisă mai sus pentru combinaţia fixă.

Tulburări gastro-intestinale

Frecvente: Diaree

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Mai puţin Erupţii cutanate tranzitorii
frecvente:
Rare: Edem angioneurotic

În studiile clinice controlate, edemul angioneurotic a apărut rar în timpul tratamentului cu aliskiren, în procente comparabile cu tratamentul cu placebo sau hidroclorotiazidă. Au fost, de asemenea, raportate cazuri de edem angioneurotic în cadrul experienţei ulterioare punerii pe piaţă (cu frecvenţănecunoscută). În cazul apariţiei oricărui semn atribuit unei reacţii alergice, pacienţii trebuie săîntrerupă tratamentul şi să informeze medicul (vezi pct. 4.4).

Incidenţa tusei a fost similară la pacienţii trataţi cu placebo (0,6%) şi aliskiren (0,9%).

Hemoglobina şi hematocritul: S-au observat mici scăderi ale valorilor hemoglobinei şi hematocritului (scăderi medii de aproximativ 0,05 mmol/l, respectiv, 0,16 procente de volum). Niciun pacient nu a întrerupt tratamentul datorită anemiei. Acest efect se observă, de asemenea, la alte substanţe care acţionează asupra sistemului renină-angiotensină, cum sunt inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) şi blocanţii receptorilor de angiotensină.

Kaliemia: Creşterile kaliemiei au fost minore şi rare la pacienţii cu hipertensiune arterială esenţialătrataţi în monoterapie cu aliskiren (0,9% faţă de 0,6% în cazul placebo). Cu toate acestea, în cadrul unui studiu în care aliskiren a fost utilizat în asociere cu un IECA la o populaţie cu diabet zaharat, creşterile kaliemiei au fost mai frecvente (5,5%). Prin urmare, similar oricărui medicament care acţionează asupra SRA, monitorizarea de rutină a electroliţilor şi funcţiei renale este indicată în rândul pacienţilor cu diabet zaharat, boală renală sau insuficienţă cardiacă.

În cadrul experienţei ulterioare punerii pe piaţă, s-au raportat disfuncţie renalăşi cazuri de insuficienţărenală acută la pacienţii aflaţi în situaţie de risc (vezi pct. 4.4).

Hidroclorotiazidă

Evenimentele adverse (indiferent de asocierea cu medicamentul) raportate în cazul monoterapiei cu hidroclorotiazidă includ:

Tulburări hematologice şi limfatice

Cu frecvenţăAnemie aplastică, deprimare medulară, neutropenie/agranulocitoză,
necunoscută: anemie hemolitică, leucopenie, trombocitopenie
Tulburări psihice
Cu frecvenţăDepresie, tulburări de somn
necunoscută:

Tulburări ale sistemului nervos

Cu frecvenţăAgitaţie, stare de confuzie, vertij, parestezie, ameţealănecunoscută:

Tulburări oculare

Cu frecvenţăVedere înceţoşată tranzitorie, xantopsie necunoscută:

Tulburări cardiace

Cu frecvenţăAritmii cardiace

necunoscută:

Tulburări vasculare

Cu frecvenţăHipotensiune arterială posturalănecunoscută:

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

Cu frecvenţăInsuficienţă respiratorie (inclusiv pneumonităşi edem pulmonar) necunoscută:

Tulburări gastro-intestinale

Cu frecvenţăPancreatită, anorexie, diaree, constipaţie, iritaţie gastrică, sialoadenită, necunoscută: pierderea poftei de mâncare

Tulburări hepatobiliare

Cu frecvenţăIcter (icter colestatic intrahepatic) necunoscută:

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Cu frecvenţăReacţii anafilactice, necroliză epidermică toxică, angeită necroticănecunoscută: (vasculită, vasculită cutanată), reacţii similare lupusului eritematos

cutanat, reactivarea lupusului eritematos cutanat, reacţii de

fotosensibilitate, erupţii cutanate tranzitorii, urticarie Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Cu frecvenţăSlăbiciune, spasme musculare necunoscută:

Tulburări renale şi ale căilor urinare

Cu frecvenţăNefrită interstiţială, disfuncţie renalănecunoscută:

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Cu frecvenţăFebră

necunoscută:

Investigaţii diagnostice

Cu frecvenţăDezechilibru electrolitic, inclusiv hipokaliemie şi hiponatremie (vezi necunoscută: pct. 4.4), hiperuricemie, glicozurie, hiperglicemie, creşteri ale valorilor colesterolului şi trigliceridelor

4.9 Supradozaj

Nu sunt disponibile informaţii privind tratamentul în cazul supradozajului cu Rasilez HCT. Cea mai probabilă manifestare a supradozajului ar fi hipotensiunea arterială, asociată efectului antihipertensiv al aliskirenului.

Supradozajul cu hidroclorotiazidă este asociat cu depleţia electrolitică (hipokaliemie, hipocloremie, hiponatremie) şi deshidratarea datorată diurezei excesive. Cele mai frecvente semne şi simptome ale supradozajului sunt greaţa şi somnolenţa. Hipokaliemia poate cauza spasme musculare şi/sau aritmii cardiace accentuate asociate utilizării concomitente de glicozide digitalice sau anumite medicamente antiaritmice. În cazul în care se produce hipotensiune arterială simptomatică, trebuie iniţiat un tratament de susţinere.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: combinaţii de inhibitori ai reninei (aliskiren) cu diuretice (hidroclorotiazidă), codul ATC: C09XA52

Rasilez HCT asociază doi compuşi antihipertensivi pentru a controla tensiunea arterială la pacienţi cu hipertensiune arterială esenţială: aliskirenul aparţine clasei de inhibitori direcţi ai reninei, iar hidroclorotiazida clasei de diuretice tiazidice. Asocierea acestor substanţe cu mecanisme de acţiune complementare asigură un efect antihipertensiv aditiv, reducând tensiunea arterială într-o mai mare măsură decât oricare din componente în monoterapie.

Aliskiren Aliskiren este un inhibitor direct potent şi selectiv al reninei umane, non-peptidic, activ în administrare orală.

Prin inhibarea enzimei renină, aliskirenul inhibă sistemul renină-angiotensină (SRA) în momentul activării, blocând conversia angiotensinogenului în angiotensina I şi reducând valorile angiotensinei I şi angiotensinei II. În timp ce alte substanţe care inhibă SRA (inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) şi blocanţi ai receptorilor de angiotensină II (BRA)) determină o creştere compensatorie a activităţii reninei plasmatice (ARP), tratamentul cu aliskiren reduce ARP la pacienţii hipertensivi cu aproximativ 50 până la 80%. Reduceri similare s-au constatat când aliskiren a fost asociat cu alte medicamente antihipertensive. În prezent, nu se cunosc implicaţiile clinice ale efectelor asupra ARP.

La pacienţii hipertensivi, administrarea de aliskiren o dată pe zi în doze de 150 mg şi 300 mg a asigurat reduceri dependente de doză atât ale tensiunii arteriale sistolice, cât şi ale celei diastolice, care s-au menţinut în întregul interval de dozare de 24 de ore (menţinând beneficiul în primele ore ale dimineţii), cu un raport mediu valoare maximă – valoare minimă pentru răspunsul diastolic de până la 98% la doza de 300 mg. 85 până la 90% din efectul maxim de reducere a tensiunii arteriale s-a observat după 2 săptămâni. Efectul de scădere a tensiunii arteriale a fost susţinut în cursul tratamentului pe termen lung (12 luni) şi a fost independent de vârstă, sex, indicele masei corporale şi etnie.

Nu au existat manifestări de hipotensiune arterială în urma primei doze şi niciun efect asupra pulsului, la pacienţii trataţi în studii clinice controlate. La încetarea tratamentului, tensiunea arterială a revenit treptat la valorile iniţiale într-o perioadă de câteva săptămâni, fără semne ale unui efect de rebound asupra tensiunii arteriale sau ARP.

În cadrul unui studiu de 6 luni la care au participat 599 de pacienţi cu hipertensiune arterială, diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie, care au fost trataţi toţi cu losartan 100 mg şi terapie antihipertensivă de fond optimizată, prin tratamentul adjuvant cu aliskiren 300 mg s-a obţinut o reducere de 20% în comparaţie cu placebo a raportului albumină-creatinină din urină (RACU), de exemplu de la 58 mg/mmol la 46 mg/mmol. Procentul de pacienţi la care RACU a fost redus cu cel puţin 50% de la momentul iniţial la momentul final al studiului a fost de 24,7% şi 12,5% pentru aliskiren, respectiv, placebo. Relevanţa clinică a reducerii RACU nu a fost stabilită, în lipsa unui efect asupra tensiunii arteriale. Aliskiren nu a afectat concentraţia serică a creatininei, dar s-a asociat cu o frecvenţă crescută(4,2% comparativ cu 1,9% pentru placebo) a concentraţiei serice a potasiului (≥ 6,0 mmol/l), deşi aceasta nu a fost statistic semnificativă.

În cadrul unui studiu de 3 luni la care au participat 302 pacienţi cu insuficienţă cardiacă stabilă uşoară, tuturor administrându-li-se terapie standard pentru insuficienţă cardiacă stabilă, tratamentul adjuvant cu aliskiren 150 mg a fost bine tolerat. Concentraţiile peptidei natriuretice tip B (BNP) au fost reduse cu 25% în braţul de tratament cu aliskiren, comparativ cu placebo. Totuşi, semnificaţia clinică a acestei reduceri nu este cunoscută.

Sunt disponibile studii privind terapia combinată pentru aliskiren asociat cu diureticul hidroclorotiazidă, cu IECA ramipril, cu blocantul canalelor de calciu amlodipină, cu BRA valsartan şi cu beta-blocantul atenolol. Aceste combinaţii au fost eficace şi bine tolerate.

Hidroclorotiazidă Locul de acţiune al diureticelor tiazidice este în principal tubul contort distal renal. S-a demonstrat căexistă un receptor cu mare afinitate în cortexul renal ca situs principal de legare pentru acţiunea diuretică a tiazidei şi inhibarea transportului de NaCl în tubul contort distal. Tiazidele acţionează prin inhibarea sistemului simport al Na+Cl- prin competiţie pentru situsul Cl-, afectând astfel mecanismele de reabsorbţie electrolitică: crescând în mod direct excreţia de sodiu şi clorură în proporţii aproximativ egale şi, în mod indirect, prin această acţiune diuretică, reducând volumul plasmatic, având drept consecinţă creşterea activităţii reninei plasmatice, a secreţiei de aldosteron şi a pierderii de potasiu prin urinăşi o scădere a kaliemiei.

Aliskiren/hidroclorotiazidă Peste 3900 de pacienţi hipertensivi au fost trataţi cu Rasilez HCT o dată pe zi în cadrul studiilor clinice.

La pacienţii hipertensivi, administrarea o dată pe zi de Rasilez HCT a dus la reduceri dependente de doză atât ale tensiunii arteriale sistolice, cât şi a celei diastolice, care au fost menţinute pe parcursul întregului interval de dozare de 24 de ore. Efectul antihipertensiv se manifestă cu precădere în decurs de 1 săptămână, iar efectul maxim se observă, în general, în decurs de 4 săptămâni. Efectul de scădere al tensiunii arteriale s-a menţinut pe parcursul tratamentului de lungă duratăşi nu a depins de vârstă, sex, indicele masei corporale şi etnie. Efectul antihipertensiv al unei singure doze din asociere s-a menţinut timp de 24 de ore. După întreruperea tratamentului cu aliskiren (aliskiren cu sau fărătratament adjuvant cu hidroclorotiazidă), revenirea la tensiunea arterială de la momentul iniţial a fost treptată (3-4 săptămâni) fără semne ale vreunui efect de rebound.

Rasilez HCT a fost cercetat în cadrul unui studiu controlat cu placebo la care au participat 2762 de pacienţi hipertensivi cu tensiune arterială diastolică≥ 95 mmHg şi < 110 mmHg (tensiunea arterialămedie de la momentul iniţial fiind de 153,6/99,2 mmHg). În cadrul acestui studiu, Rasilez HCT în doze de la 150 mg/12,5 mg la 300 mg/25 mg a avut ca efect reduceri ale tensiunii arteriale (sistolice/diastolice) dependente de doză cuprinse între 17,6/11,9 mmHg, respectiv, 21,2/14,3 mmHg, faţă de 7,5/6,9 mmHg cu placebo. Reducerile mai mari ale tensiunii arteriale în cazul acestor doze ale asocierii au fost, de asemenea, semnificativ mai mari decât în cazul dozelor respective de aliskiren şi hidroclorotiazidă în monoterapie. Asocierea de aliskiren şi hidroclorotiazidă a neutralizat creşterea reactivă a ARP cauzată de hidroclorotiazidă.

Atunci când a fost administrat la pacienţii hipertensivi cu hipertensiune arterială marcată (tensiune arterială sistolică≥ 160 mmHg şi/sau tensiune arterială diastolică≥ 100 mmHg), Rasilez HCT în doze de la 150 mg/12,5 mg la 300 mg/25 mg administrat fără creştere treptată faţă de monoterapie a demonstrat rate de control a tensiunii arteriale sistolice/diastolice semnificativ mai mari (< 140/90 mmHg) faţă de monoterapiile respective. În rândul acestei populaţii, Rasilez HCT 150 mg/12,5 mg - 300 mg/25 mg a dus la reduceri ale tensiunii arteriale sistolice/diastolice dependente de doză cuprinse între 20,6/12,4 mmHg şi 24,8/14,5 mmHg, care au fost semnificativ superioare monoterapiilor respective. Siguranţa terapiei asociate a fost similară monoterapiilor respective indiferent de severitatea hipertensiunii arteriale sau de prezenţa sau absenţa riscului cardiovascular suplimentar. Hipotensiunea arterialăşi evenimentele adverse asociate au fost mai puţin frecvente în cazul tratamentului asociat, fără o incidenţă crescută la pacienţii în vârstă.

În cadrul unui studiu la care au participat 880 de pacienţi randomizaţi care nu au răspuns în mod adecvat la tratamentul cu aliskiren 300 mg, asocierea de aliskiren/hidroclorotiazidă 300 mg/25 mg a dus la reduceri ale tensiunii arteriale sistolice/diastolice de 15,8/11,0 mmHg, care au fost semnificativ mai mari faţă de monoterapia cu aliskiren 300 mg. În cadrul unui studiu la care au participat 722 de pacienţi randomizaţi care nu au răspuns în mod adecvat la tratamentul cu hidroclorotiazidă 25 mg, asocierea de aliskiren/hidroclorotiazidă 300 mg/25 mg a dus la reduceri ale tensiunii arteriale sistolice/diastolice de 16,78/10,7 mmHg, care au fost semnificativ mai mari faţă de monoterapia cu hidroclorotiazidă 25 mg.

În cadrul unui alt studiu clinic, eficacitatea şi siguranţa Rasilez HCT au fost, de asemenea, evaluate în rândul a 489 de pacienţi hipertensivi obezi care nu au răspuns la tratamentul cu hidroclorotiazidă25 mg (tensiunea arterială sistolică/diastolică de la momentul iniţial fiind 149,4/96,8 mmHg). În rândul acestei populaţii greu tratabile, Rasilez HCT a dus la o reducere a tensiunii arteriale (sistolice/diastolice) de 15,8/11,9 mmHg în comparaţie cu 15,4/11,3 mmHg pentru irbesartan/hidroclorotiazidă, 13,6/10,3 mmHg pentru amlodipină/hidroclorotiazidăşi 8,6/7,9 mmHg pentru monoterapia cu hidroclorotiazidă, prezentând o siguranţă similară cu cea a monoterapiei cu hidroclorotiazidă.

În cadrul unui studiu la care au participat 183 de pacienţi randomizaţi, cu hipertensiune arterială severă(tensiunea arterială diastolică medie în poziţie aşezat ≥ 105 şi < 120 mmHg), s-a demonstrat că schema de tratament cu aliskiren, cu adăugarea opţională de hidroclorotiazidă 25 mg, este sigurăşi eficace în reducerea tensiunii arteriale.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Aliskiren

Absorbţie

După absorbţia orală, concentraţiile plasmatice maxime ale aliskirenului sunt atinse după 1-3 ore. Biodisponibilitatea absolută a aliskirenului este de aproximativ 2-3%. Mesele cu un conţinut mare de lipide reduc Cmax cu 85% şi ASC cu 70%. Concentraţiile plasmatice la starea de echilibru sunt atinse în decurs de 5-7 zile după administrarea o dată pe zi, iar concentraţiile la starea de echilibru sunt de aproximativ 2 ori mai mari decât după doza iniţială.

Distribuţie

După administrarea intravenoasă, volumul mediu de distribuţie la starea de echilibru este de aproximativ 135 litri, indicând faptul că aliskirenul se distribuie în mare măsură în spaţiul extravascular. Proporţia de legare de proteinele plasmatice a aliskirenului este moderată (47-51%) şi independentă de concentraţie.

Metabolizare şi eliminare

Timpul de înjumătăţire plasmatică mediu este de aproximativ 40 ore (interval de 34-41 ore). Aliskirenul se elimină în principal sub formă de compus nemetabolizat prin fecale (recuperarea dozei radioactive orale = 91%). Aproximativ 1,4% din doza orală totală se metabolizează. Enzima responsabilă pentru această metabolizare este CYP3A4. După administrarea orală, aproximativ 0,6% din doză se regăseşte în urină. În urma administrării intravenoase, clearance-ul plasmatic mediu este de aproximativ 9 l/h.

Liniaritate

Expunerea la aliskiren a crescut puţin mai mult decât proporţional o dată cu creşterea dozei. Dupăadministrarea unei singure doze cuprinse în intervalul de la 75 la 600 mg, o creştere de 2 ori a dozei a condus la o creştere de ~2,3 şi 2,6 ori a ASC, respectiv, a Cmax. Nu au fost identificate mecanismele responsabile pentru devierea de la proporţionalitatea dozei. Un mecanism posibil este saturarea transportorilor la nivelul locului de absorbţie sau la nivelul căii de eliminare hepatobiliare.

Hidroclorotiazidă

Absorbţie

Absorbţia hidroclorotiazidei, după administrarea unei doze orale, este rapidă (Tmax aproximativ 2 h), cu caracteristici similare de absorbţie pentru formulele în suspensie, precum şi pentru cele sub formă de comprimat. Biodisponibilitatea absolută a hidroclorotiazidei este de 60-80% după administrarea orală. S-a raportat că administrarea concomitentă cu alimente creşte şi, de asemenea, scade disponibilitatea sistemică a hidroclorotiazidei în comparaţie cu administrarea în condiţii de repaus alimentar. Amploarea acestor efecte este micăşi are o importanţă clinică mică.

Distribuţie

Volumul aparent de distribuţie este de 4-8 l/kg. Hidroclorotiazida circulantă se leagă de proteinele serice (40-70%), în special de albumina serică. Hidroclorotiazida se acumulează, de asemenea, în eritrocite, atingând o concentraţie de aproximativ 3 ori mai mare decât cea plasmatică.

Metabolizare şi eliminare

În urma administrării orale, > 95% din doza absorbită se excretă sub formă de compus nemodificat în urină. Cinetica de distribuţie şi de eliminare a fost descrisă, în general, printr-o funcţie de reducere biexponenţială, cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de 6-15 ore.

Liniaritate

Creşterea ASC medii este liniarăşi proporţională cu doza în intervalul terapeutic. Nu există modificări ale cineticii hidroclorotiazidei în cazul administrării de doze repetate, iar acumularea este minimă când se administrează o dată pe zi.

Aliskiren/hidroclorotiazidă După administrarea orală a comprimatelor de Rasilez HCT, timpul mediu până la atingerea concentraţiei plasmatice maxime este de până la 1 oră pentru aliskiren şi de 2,5 ore pentru hidroclorotiazidă.

Viteza şi gradul de absorbţie a Rasilez HCT sunt echivalente cu biodisponibilitatea aliskirenului şi hidroclorotiazidei când sunt administrate sub formă de monoterapii individuale. S-a observat un efect similar în cazul administrării împreună cu alimentele pentru Rasilez HCT ca şi pentru administrarea componentelor individuale în monoterapie.

Grupuri speciale de pacienţi S-a demonstrat că Rasilez HCT este eficace ca tratament antihipertensiv administrat o dată pe zi pacienţilor adulţi, indiferent de sex, vârstă, indicele masei corporale şi etnie.

Farmacocinetica aliskirenului şi hidroclorotiazidei nu este afectată semnificativ la pacienţii cu boalăhepatică uşoară până la moderată. În consecinţă, nu este necesară ajustarea dozei iniţiale de Rasilez HCT la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. Nu sunt disponibile date privind pacienţii cu insuficienţă hepatică severă trataţi cu Rasilez HCT. Totuşi, datorită componentei hidroclorotiazidă, Rasilez HCT este contraindicat în cazul pacienţilor cu insuficienţă hepatică severă(vezi pct. 4.3).

Nu este necesară ajustarea dozei iniţiale la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată(vezi pct. 4.4 şi 4.2). Nu sunt disponibile date privind administrarea Rasilez HCT la pacienţii cu insuficienţă renală severă (RFG < 30 ml/min/1,73 m2). Totuşi, aşa cum este de aşteptat în cazul unui compus care este eliminat aproape în exclusivitate pe cale renală, funcţia renală are un efect pronunţat asupra cineticii hidroclorotiazidei. Prin urmare, Rasilez HCT este contraindicat în cazul pacienţilor cu insuficienţă renală severă (RFG < 30 ml/min/1,73 m2) (vezi pct. 4.3).

Nu este necesară ajustarea dozei iniţiale de Rasilez HCT la pacienţii vârstnici.

Nu sunt disponibile date farmacocinetice la copii şi adolescenţi.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Studiile farmacologice de siguranţă cu aliskiren nu au evidenţiat nicio reacţie adversă asupra funcţiei nervos centrale, respiratorii sau cardiovasculare. Observaţiile din timpul studiilor de toxicitate cu doze repetate la animale au fost în concordanţă cu potenţialul cunoscut de iritaţie locală sau efectele farmacologice previzibile ale aliskirenului. Potenţialul carcinogen a fost evaluat în cadrul unui studiu de 2 ani la şobolan şi în cadrul unui studiu transgenic de 6 luni la şoarece. Un adenom al colonului şi un adenocarcinom al cecului înregistrate la şobolani la doza de 1500 mg/kg şi zi nu au fost statistic semnificative. Aliskirenul s-a dovedit lipsit de orice potenţial mutagen, toxicitate embriofetală sau teratogenitate. Fertilitatea, dezvoltarea prenatalăşi postnatală nu au fost afectate la şobolan.

Evaluările preclinice în sprijinul administrării de hidroclorotiazidă la om au inclus analize de genotoxicitate in vitro şi studii de carcinogenitate şi toxicitate reproductivă la rozătoare. Sunt disponibile date clinice aprofundate pentru hidroclorotiazidă, acestea fiind reflectate la punctele corespunzătoare.

Rezultatele observate în studii de toxicitate cu o durată de 2 şi 13 săptămâni au fost în concordanţă cu cele observate în prealabil în cazul monoterapiilor cu aliskiren sau hidroclorotiazidă. Nu s-au observat rezultate noi sau neprevăzute cu relevanţă pentru utilizarea la om. S-a observat o vacuolizare celularămărită a zonei glomerulare a glandelor suprarenale în timpul studiului de toxicitate de 13 săptămâni la şobolani. Rezultatul a fost observat la animale tratate cu hidroclorotiazidă, dar nu şi la acele animale cărora li s-a administrat aliskiren în monoterapie sau substanţă vehicul. Nu au existat dovezi că acest rezultat a fost intensificat în cazul asocierii aliskiren/hidroclorotiazidă, deoarece era vizibil doar cu o severitate minimă la toate animalele.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Nucleul comprimatului: Celuloză microcristalinăCrospovidonăLactoză monohidrat Amidon din grâu PovidonăStearat de magneziu Dioxid de siliciu coloidal anhidru Talc

Filmul comprimatului: Talc HipromelozăMacrogol Dioxid de titan (E171) Oxid roşu de fer (E172) Oxid galben de fer (E172)

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

24 luni

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A nu se păstra la temperaturi peste 30°C. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Blistere din PA/Al/PVC – Al: Ambalaje individuale care conţin 7, 14, 28, 30, 50 sau 56 comprimate. Ambalaje colective care conţin 90, 98 sau 280 comprimate.

Blistere din PVC/policlorotrifluoroetilenă (PCTFE) – Al: Ambalaje individuale care conţin 7, 14, 28, 30, 50, 56, 90 sau 98 comprimate. Ambalaje individuale (blistere perforate pentru eliberarea unei unităţi dozate) care conţin 56 x 1 comprimate.Ambalaje colective care conţin 280 comprimate. Ambalaje colective (blistere perforate pentru eliberarea unei unităţi dozate) care conţin 98 x 1 comprimate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj sau concentraţiile să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Marea Britanie

  1. NUMĂRUL (NUMERELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

  2. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

EU/1/08/491/061-080

16.01.2009

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI ANEXA II

A. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE FABRICAŢIE RESPONSABIL PENTRU ELIBERAREA SERIEI

B. CONDIŢIILE EMITERII AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

A. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE FABRICAŢIE RESPONSABIL PENTRU ELIBERAREA SERIEI

Numele şi adresa producătorului responsabil pentru eliberarea seriei

Novartis Farma S.p.A. Via Provinciale Schito 131 IT-80058 Torre Annunziata/NA Italia

B. CONDIŢIILE EMITERII AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

• CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA IMPUSE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Medicament cu eliberare pe bază de prescripţie medicală.

CONDIŢII SAU RESTRICŢII CU PRIVIRE LA SIGURANŢA ŞI EFICACITATEA UTILIZĂRII MEDICAMENTULUI

Nu este cazul.

ALTE CONDIŢII

Sistemul de farmacovigilenţă

DAPP trebuie să se asigure că sistemul de farmacovigilenţă, aşa cum este descris în versiunea 1.0 prezentată în Modulul 1.8.1. al Cererii de autorizare de punere pe piaţă, existăşi este funcţional înainte ca medicamentul să fie pus pe piaţăşi atât timp cât medicamentul se află pe piaţă.

Planul de management al riscului

DAPP se obligă să desfăşoare studiile şi activităţile suplimentare de farmacovigilenţă detaliate în Planul de Farmacovigilenţă, după cum a fost stabilit în versiunea 4.0 a Planului de management al riscului (PMR) prezentat în Modulul 1.8.2. al Cererii de autorizare de punere pe piaţăşi orice actualizări ulterioare ale PMR stabilite de CHMP.

Conform ghidurilor CHMP privind Sistemele de management al riscului pentru medicamente de uz uman, un PMR actualizat trebuie depus în acelaşi timp cu următorul Raport periodic actualizat referitor la siguranţă (RPAS).

În plus, trebuie furnizat un PMR actualizat

  • Când sunt primite noi informaţii care pot avea impact asupra Specificaţiei de siguranţă actuale, Planului de farmacovigilenţă sau activităţilor de reducere la minim a riscului

  • În decurs de 60 de zile de la atingerea unui obiectiv important (de farmacovigilenţă sau de reducere la minim a riscului)

  • La cererea EMEA.

ANEXA IIIETICHETAREA ŞI PROSPECTUL

A. ETICHETAREA

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR

CUTIE PLIANTĂ PENTRU UNITATEA COMERCIALĂ CARE CONŢINE BLISTERE DIN PVC/PCTFE

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Rasilez HCT 150 mg/12,5 mg comprimate filmate Aliskiren/hidroclorotiazidă

2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE

Fiecare comprimat filmat conţine 150 mg aliskiren (sub formă de hemifumarat) şi 12,5 mg hidroclorotiazidă.

3. LISTA EXCIPIENŢILOR

Conţine lactozăşi amidon din grâu. Vezi prospectul pentru informaţii suplimentare.

4. FORMA FARMACEUTICĂŞI CONŢINUTUL

7 comprimate filmate 14 comprimate filmate 28 comprimate filmate 30 comprimate filmate 50 comprimate filmate 56 comprimate filmate 90 comprimate filmate 98 comprimate filmate

5. MODUL ŞI CALEA (CĂILE) DE ADMINISTRARE

Administrare orală. A se citi prospectul înainte de utilizare.

6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.

  1. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE (SUNT) NECESARĂ(E)

  2. DATA DE EXPIRARE

EXP

9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE

A nu se păstra la temperaturi peste 30°C. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.

  1. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL

  2. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Marea Britanie

12. NUMĂRUL (NUMERELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/08/491/010 7 comprimate filmate

EU/1/08/491/011 14 comprimate filmate

EU/1/08/491/012 28 comprimate filmate

EU/1/08/491/013 30 comprimate filmate

EU/1/08/491/014 50 comprimate filmate

EU/1/08/491/015 56 comprimate filmate

EU/1/08/491/016 56 comprimate filmate (56x1; blistere perforate pentru eliberarea unei unităţi dozate)

EU/1/08/491/017 90 comprimate filmate

EU/1/08/491/018 98 comprimate filmate

13. SERIA DE FABRICAŢIE

Lot

14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE

Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală.

  1. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE

  2. INFORMAŢII ÎN BRAILLE

Rasilez HCT 150 mg/12,5 mg

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR

CUTIE PLIANTĂ PENTRU UNITATEA COMERCIALĂ CARE CONŢINE BLISTERE DIN PA/Al/PVC

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Rasilez HCT 150 mg/12,5 mg comprimate filmate Aliskiren/hidroclorotiazidă

2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE

Fiecare comprimat filmat conţine 150 mg aliskiren (sub formă de hemifumarat) şi 12,5 mg hidroclorotiazidă.

3. LISTA EXCIPIENŢILOR

Conţine lactozăşi amidon din grâu. Vezi prospectul pentru informaţii suplimentare.

4. FORMA FARMACEUTICĂŞI CONŢINUTUL

7 comprimate filmate 14 comprimate filmate 28 comprimate filmate 30 comprimate filmate 50 comprimate filmate 56 comprimate filmate

5. MODUL ŞI CALEA (CĂILE) DE ADMINISTRARE

Administrare orală. A se citi prospectul înainte de utilizare.

6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.

  1. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE (SUNT) NECESARĂ(E)

  2. DATA DE EXPIRARE

EXP

9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE

A nu se păstra la temperaturi peste 30°C. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.

  1. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL

  2. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Marea Britanie

12. NUMĂRUL (NUMERELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/08/491/001 7 comprimate filmate EU/1/08/491/002 14 comprimate filmate EU/1/08/491/003 28 comprimate filmate EU/1/08/491/004 30 comprimate filmate EU/1/08/491/005 50 comprimate filmate EU/1/08/491/006 56 comprimate filmate

13. SERIA DE FABRICAŢIE

Lot

14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE

Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală.

  1. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE

  2. INFORMAŢII ÎN BRAILLE

Rasilez HCT 150 mg/12,5 mg

MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Rasilez HCT 150 mg/12,5 mg comprimate filmate Aliskiren/hidroclorotiazidă

2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Novartis Europharm Limited

3. DATA DE EXPIRARE

EXP

4. SERIA DE FABRICAŢIE

Lot

5. ALTE INFORMAŢII

Luni Marţi Miercuri Joi Vineri SâmbătăDuminică

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR

CUTIE INTERMEDIARĂ A AMBALAJELOR COLECTIVE (FĂRĂ CHENARUL ALBASTRU) CARE CONŢINE BLISTERE DIN PVC/PCTFE

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Rasilez HCT 150 mg/12,5 mg comprimate filmate Aliskiren/hidroclorotiazidă

2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE

Fiecare comprimat filmat conţine 150 mg aliskiren (sub formă de hemifumarat) şi 12,5 mg hidroclorotiazidă.

3. LISTA EXCIPIENŢILOR

Conţine lactozăşi amidon din grâu. Vezi prospectul pentru informaţii suplimentare.

4. FORMA FARMACEUTICĂŞI CONŢINUTUL

14 comprimate filmate Componentă a unui ambalaj colectiv care conţine 20 ambalaje, fiecare a câte 14 comprimate. 49 comprimate filmate Componentă a unui ambalaj colectiv care conţine 2 ambalaje, fiecare a câte 49 comprimate.

5. MODUL ŞI CALEA (CĂILE) DE ADMINISTRARE

Administrare orală. A se citi prospectul înainte de utilizare.

6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.

  1. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE (SUNT) NECESARĂ(E)

  2. DATA DE EXPIRARE

EXP

9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE

A nu se păstra la temperaturi peste 30°C. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.

  1. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL

  2. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Marea Britanie

12. NUMĂRUL (NUMERELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/08/491/020 280 comprimate filmate (20x14)

EU/1/08/491/019 98 comprimate filmate (2x49; blistere perforate pentru eliberarea unei unităţi dozate)

13. SERIA DE FABRICAŢIE

Lot

14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE

Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală.

  1. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE

  2. INFORMAŢII ÎN BRAILLE

Rasilez HCT 150 mg/12,5 mg

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR

CUTIE INTERMEDIARĂ A AMBALAJELOR COLECTIVE (FĂRĂ CHENARUL ALBASTRU) CARE CONŢINE BLISTERE DIN PA/Al/PVC

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Rasilez HCT 150 mg/12,5 mg comprimate filmate Aliskiren/hidroclorotiazidă

2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE

Fiecare comprimat filmat conţine 150 mg aliskiren (sub formă de hemifumarat) şi 12,5 mg hidroclorotiazidă.

3. LISTA EXCIPIENŢILOR

Conţine lactozăşi amidon din grâu. Vezi prospectul pentru informaţii suplimentare.

4. FORMA FARMACEUTICĂŞI CONŢINUTUL

14 comprimate filmate Componentă a unui ambalaj colectiv care conţine 20 ambalaje, fiecare a câte 14 comprimate. 30 comprimate filmate Componentă a unui ambalaj colectiv care conţine 3 ambalaje, fiecare a câte 30 comprimate. 49 comprimate filmate Componentă a unui ambalaj colectiv care conţine 2 ambalaje, fiecare a câte 49 comprimate.

5. MODUL ŞI CALEA (CĂILE) DE ADMINISTRARE

Administrare orală. A se citi prospectul înainte de utilizare.

6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.

  1. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE (SUNT) NECESARĂ(E)

  2. DATA DE EXPIRARE

EXP

9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE

A nu se păstra la temperaturi peste 30°C. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.

  1. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL

  2. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Marea Britanie

12. NUMĂRUL (NUMERELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/08/491/009 280 comprimate filmate (29x14) EU/1/08/491/007 90 comprimate filmate (3x30) EU/1/08/491/008 98 comprimate filmate (2x49)

13. SERIA DE FABRICAŢIE

Lot

14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE

Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală.

  1. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE

  2. INFORMAŢII ÎN BRAILLE

Rasilez HCT 150 mg/12,5 mg

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR

CUTIE EXTERIOARĂ A AMBALAJELOR COLECTIVE (INCLUZÂND CHENARUL ALBASTRU) CARE CONŢINE BLISTERE DIN PVC/PCTFE

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Rasilez HCT 150 mg/12,5 mg comprimate filmate Aliskiren/hidroclorotiazidă

2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE

Fiecare comprimat filmat conţine 150 mg aliskiren (sub formă de hemifumarat) şi 12,5 mg hidroclorotiazidă.

3. LISTA EXCIPIENŢILOR

Conţine lactozăşi amidon din grâu. Vezi prospectul pentru informaţii suplimentare.

4. FORMA FARMACEUTICĂŞI CONŢINUTUL

98 comprimate filmate Ambalaj colectiv care conţine 2 ambalaje, fiecare a câte 49 comprimate. 280 comprimate filmate Ambalaj colectiv care conţine 20 ambalaje, fiecare a câte 14 comprimate.

5. MODUL ŞI CALEA (CĂILE) DE ADMINISTRARE

Administrare orală. A se citi prospectul înainte de utilizare.

6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.

  1. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE (SUNT) NECESARĂ(E)

  2. DATA DE EXPIRARE

EXP

9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE

A nu se păstra la temperaturi peste 30°C. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.

  1. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL

  2. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Marea Britanie

12. NUMĂRUL (NUMERELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/08/491/019 98 comprimate filmate (2x49; blistere perforate pentru eliberarea unei unităţi dozate)

EU/1/08/491/020 280 comprimate filmate (20x14)

13. SERIA DE FABRICAŢIE

Lot

14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE

Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală.

  1. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE

  2. INFORMAŢII ÎN BRAILLE

Rasilez HCT 150 mg/12,5 mg

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR

CUTIE EXTERIOARĂ A AMBALAJELOR COLECTIVE (INCLUZÂND CHENARUL ALBASTRU) CARE CONŢINE BLISTERE DIN PA/Al/PVC

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Rasilez HCT 150 mg/12,5 mg comprimate filmate Aliskiren/hidroclorotiazidă

2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE

Fiecare comprimat filmat conţine 150 mg aliskiren (sub formă de hemifumarat) şi 12,5 mg hidroclorotiazidă.

3. LISTA EXCIPIENŢILOR

Conţine lactozăşi amidon din grâu. Vezi prospectul pentru informaţii suplimentare.

4. FORMA FARMACEUTICĂŞI CONŢINUTUL

98 comprimate filmate Ambalaj colectiv care conţine 2 ambalaje, fiecare a câte 49 comprimate. 280 comprimate filmate Ambalaj colectiv care conţine 20 cutii, fiecare a câte 14 comprimate. 90 comprimate filmate Ambalaj colectiv care conţine 3 cutii, fiecare a câte 30 comprimate.

5. MODUL ŞI CALEA (CĂILE) DE ADMINISTRARE

Administrare orală. A se citi prospectul înainte de utilizare.

6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.

  1. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE (SUNT) NECESARĂ(E)

  2. DATA DE EXPIRARE

EXP

9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE

A nu se păstra la temperaturi peste 30°C. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.

  1. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL

  2. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Marea Britanie

12. NUMĂRUL (NUMERELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/08/491/008 98 comprimate filmate (2x49) EU/1/08/491/009 280 comprimate filmate (29x14) EU/1/08/491/007 90 comprimate filmate (3x30)

13. SERIA DE FABRICAŢIE

Lot

14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE

Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală.

  1. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE

  2. INFORMAŢII ÎN BRAILLE

Rasilez HCT 150 mg/12,5 mg

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR

CUTIE PLIANTĂ PENTRU UNITATEA COMERCIALĂ CARE CONŢINE BLISTERE DIN PVC/PCTFE

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Rasilez HCT 150 mg/25 mg comprimate filmate Aliskiren/hidroclorotiazidă

2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE

Fiecare comprimat filmat conţine 150 mg aliskiren (sub formă de hemifumarat) şi 25 mg hidroclorotiazidă.

3. LISTA EXCIPIENŢILOR

Conţine lactozăşi amidon din grâu. Vezi prospectul pentru informaţii suplimentare.

4. FORMA FARMACEUTICĂŞI CONŢINUTUL

7 comprimate filmate 14 comprimate filmate 28 comprimate filmate 30 comprimate filmate 50 comprimate filmate 56 comprimate filmate 90 comprimate filmate 98 comprimate filmate

5. MODUL ŞI CALEA (CĂILE) DE ADMINISTRARE

Administrare orală. A se citi prospectul înainte de utilizare.

6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.

  1. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE (SUNT) NECESARĂ(E)

  2. DATA DE EXPIRARE

EXP

9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE

A nu se păstra la temperaturi peste 30°C. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.

  1. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL

  2. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Marea Britanie

12. NUMĂRUL (NUMERELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/08/491/030 7 comprimate filmate

EU/1/08/491/031 14 comprimate filmate

EU/1/08/491/032 28 comprimate filmate

EU/1/08/491/033 30 comprimate filmate

EU/1/08/491/034 50 comprimate filmate

EU/1/08/491/035 56 comprimate filmate

EU/1/08/491/036 56 comprimate filmate (56x1; blistere perforate pentru eliberarea unei unităţi dozate)

EU/1/08/491/037 90 comprimate filmate

EU/1/08/491/038 98 comprimate filmate

13. SERIA DE FABRICAŢIE

Lot

14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE

Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală.

  1. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE

  2. INFORMAŢII ÎN BRAILLE

Rasilez HCT 150 mg/25 mg

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR

CUTIE PLIANTĂ PENTRU UNITATEA COMERCIALĂ CARE CONŢINE BLISTERE DIN PA/Al/PVC

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Rasilez HCT 150 mg/25 mg comprimate filmate Aliskiren/hidroclorotiazidă

2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE

Fiecare comprimat filmat conţine 150 mg aliskiren (sub formă de hemifumarat) şi 25 mg hidroclorotiazidă.

3. LISTA EXCIPIENŢILOR

Conţine lactozăşi amidon din grâu. Vezi prospectul pentru informaţii suplimentare.

4. FORMA FARMACEUTICĂŞI CONŢINUTUL

7 comprimate filmate 14 comprimate filmate 28 comprimate filmate 30 comprimate filmate 50 comprimate filmate 56 comprimate filmate

5. MODUL ŞI CALEA (CĂILE) DE ADMINISTRARE

Administrare orală. A se citi prospectul înainte de utilizare.

6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.

  1. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE (SUNT) NECESARĂ(E)

  2. DATA DE EXPIRARE

EXP

9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE

A nu se păstra la temperaturi peste 30°C. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.

  1. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL

  2. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Marea Britanie

12. NUMĂRUL (NUMERELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/08/491/021 7 comprimate filmate EU/1/08/491/022 14 comprimate filmate EU/1/08/491/023 28 comprimate filmate EU/1/08/491/024 30 comprimate filmate EU/1/08/491/025 50 comprimate filmate EU/1/08/491/026 56 comprimate filmate

13. SERIA DE FABRICAŢIE

Lot

14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE

Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală.

  1. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE

  2. INFORMAŢII ÎN BRAILLE

Rasilez HCT 150 mg/25 mg

MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Rasilez HCT 150 mg/25 mg comprimate filmate Aliskiren/hidroclorotiazidă

2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Novartis Europharm Limited

3. DATA DE EXPIRARE

EXP

4. SERIA DE FABRICAŢIE

Lot

5. ALTE INFORMAŢII

Luni Marţi Miercuri Joi Vineri SâmbătăDuminică

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR

CUTIE INTERMEDIARĂ A AMBALAJELOR COLECTIVE (FĂRĂ CHENARUL ALBASTRU) CARE CONŢINE BLISTERE DIN PVC/PCTFE

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Rasilez HCT 150 mg/25 mg comprimate filmate Aliskiren/hidroclorotiazidă

2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE

Fiecare comprimat filmat conţine 150 mg aliskiren (sub formă de hemifumarat) şi 25 mg hidroclorotiazidă.

3. LISTA EXCIPIENŢILOR

Conţine lactozăşi amidon din grâu. Vezi prospectul pentru informaţii suplimentare.

4. FORMA FARMACEUTICĂŞI CONŢINUTUL

14 comprimate filmate Componentă a unui ambalaj colectiv care conţine 20 ambalaje, fiecare a câte 14 comprimate. 49 comprimate filmate Componentă a unui ambalaj colectiv care conţine 2 ambalaje, fiecare a câte 49 comprimate.

5. MODUL ŞI CALEA (CĂILE) DE ADMINISTRARE

Administrare orală. A se citi prospectul înainte de utilizare.

6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.

  1. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE (SUNT) NECESARĂ(E)

  2. DATA DE EXPIRARE

EXP

9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE

A nu se păstra la temperaturi peste 30°C. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.

  1. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL

  2. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Marea Britanie

12. NUMĂRUL (NUMERELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/08/491/040 280 comprimate filmate (20x14)

EU/1/08/491/039 98 comprimate filmate (2x49; blistere perforate pentru eliberarea unei unităţi dozate)

13. SERIA DE FABRICAŢIE

Lot

14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE

Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală.

  1. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE

  2. INFORMAŢII ÎN BRAILLE

Rasilez HCT 150 mg/25 mg

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR

CUTIE INTERMEDIARĂ A AMBALAJELOR COLECTIVE (FĂRĂ CHENARUL ALBASTRU) CARE CONŢINE BLISTERE DIN PA/Al/PVC

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Rasilez HCT 150 mg/25 mg comprimate filmate Aliskiren/hidroclorotiazidă

2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE

Fiecare comprimat filmat conţine 150 mg aliskiren (sub formă de hemifumarat) şi 25 mg hidroclorotiazidă.

3. LISTA EXCIPIENŢILOR

Conţine lactozăşi amidon din grâu. Vezi prospectul pentru informaţii suplimentare.

4. FORMA FARMACEUTICĂŞI CONŢINUTUL

14 comprimate filmate Componentă a unui ambalaj colectiv care conţine 20 ambalaje, fiecare a câte 14 comprimate. 30 comprimate filmate Componentă a unui ambalaj colectiv care conţine 3 ambalaje, fiecare a câte 30 comprimate. 49 comprimate filmate Componentă a unui ambalaj colectiv care conţine 2 ambalaje, fiecare a câte 49 comprimate.

5. MODUL ŞI CALEA (CĂILE) DE ADMINISTRARE

Administrare orală. A se citi prospectul înainte de utilizare.

6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.

  1. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE (SUNT) NECESARĂ(E)

  2. DATA DE EXPIRARE

EXP

9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE

A nu se păstra la temperaturi peste 30°C. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.

  1. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL

  2. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Marea Britanie

12. NUMĂRUL (NUMERELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/08/491/029 280 comprimate filmate (29x14) EU/1/08/491/027 90 comprimate filmate (3x30) EU/1/08/491/028 98 comprimate filmate (2x49)

13. SERIA DE FABRICAŢIE

Lot

14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE

Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală.

  1. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE

  2. INFORMAŢII ÎN BRAILLE

Rasilez HCT 150 mg/25 mg

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR

CUTIE EXTERIOARĂ A AMBALAJELOR COLECTIVE (INCLUZÂND CHENARUL ALBASTRU) CARE CONŢINE BLISTERE DIN PVC/PCTFE

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Rasilez HCT 150 mg/25 mg comprimate filmate Aliskiren/hidroclorotiazidă

2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE

Fiecare comprimat filmat conţine 150 mg aliskiren (sub formă de hemifumarat) şi 25 mg hidroclorotiazidă.

3. LISTA EXCIPIENŢILOR

Conţine lactozăşi amidon din grâu. Vezi prospectul pentru informaţii suplimentare.

4. FORMA FARMACEUTICĂŞI CONŢINUTUL

98 comprimate filmate Ambalaj colectiv care conţine 2 ambalaje, fiecare a câte 49 comprimate. 280 comprimate filmate Ambalaj colectiv care conţine 20 ambalaje, fiecare a câte 14 comprimate.

5. MODUL ŞI CALEA (CĂILE) DE ADMINISTRARE

Administrare orală. A se citi prospectul înainte de utilizare.

6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.

  1. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE (SUNT) NECESARĂ(E)

  2. DATA DE EXPIRARE

EXP

9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE

A nu se păstra la temperaturi peste 30°C. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.

  1. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL

  2. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Marea Britanie

12. NUMĂRUL (NUMERELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/08/491/039 98 comprimate filmate (2x49; blistere perforate pentru eliberarea unei unităţi dozate)

EU/1/08/491/040 280 comprimate filmate (20x14)

13. SERIA DE FABRICAŢIE

Lot

14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE

Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală.

  1. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE

  2. INFORMAŢII ÎN BRAILLE

Rasilez HCT 150 mg/25 mg

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR

CUTIE EXTERIOARĂ A AMBALAJELOR COLECTIVE (INCLUZÂND CHENARUL ALBASTRU) CARE CONŢINE BLISTERE DIN PA/Al/PVC

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Rasilez HCT 150 mg/25 mg comprimate filmate Aliskiren/hidroclorotiazidă

2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE

Fiecare comprimat filmat conţine 150 mg aliskiren (sub formă de hemifumarat) şi 25 mg hidroclorotiazidă.

3. LISTA EXCIPIENŢILOR

Conţine lactozăşi amidon din grâu. Vezi prospectul pentru informaţii suplimentare.

4. FORMA FARMACEUTICĂŞI CONŢINUTUL

98 comprimate filmate Ambalaj colectiv care conţine 2 ambalaje, fiecare a câte 49 comprimate. 280 comprimate filmate Ambalaj colectiv care conţine 20 cutii, fiecare a câte 14 comprimate. 90 comprimate filmate Ambalaj colectiv care conţine 3 cutii, fiecare a câte 30 comprimate.

5. MODUL ŞI CALEA (CĂILE) DE ADMINISTRARE

Administrare orală. A se citi prospectul înainte de utilizare.

6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.

  1. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE (SUNT) NECESARĂ(E)

  2. DATA DE EXPIRARE

EXP

9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE

A nu se păstra la temperaturi peste 30°C. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.

  1. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL

  2. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Marea Britanie

12. NUMĂRUL (NUMERELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/08/491/028 98 comprimate filmate (2x49) EU/1/08/491/029 280 comprimate filmate (29x14) EU/1/08/491/027 90 comprimate filmate (3x30)

13. SERIA DE FABRICAŢIE

Lot

14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE

Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală.

  1. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE

  2. INFORMAŢII ÎN BRAILLE

Rasilez HCT 150 mg/25 mg

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR

CUTIE PLIANTĂ PENTRU UNITATEA COMERCIALĂ CARE CONŢINE BLISTERE DIN PVC/PCTFE

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Rasilez HCT 300 mg/12,5 mg comprimate filmate Aliskiren/hidroclorotiazidă

2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE

Fiecare comprimat filmat conţine 300 mg aliskiren (sub formă de hemifumarat) şi 12,5 mg hidroclorotiazidă.

3. LISTA EXCIPIENŢILOR

Conţine lactozăşi amidon din grâu. Vezi prospectul pentru informaţii suplimentare.

4. FORMA FARMACEUTICĂŞI CONŢINUTUL

7 comprimate filmate 14 comprimate filmate 28 comprimate filmate 30 comprimate filmate 50 comprimate filmate 56 comprimate filmate 90 comprimate filmate 98 comprimate filmate

5. MODUL ŞI CALEA (CĂILE) DE ADMINISTRARE

Administrare orală. A se citi prospectul înainte de utilizare.

6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.

  1. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE (SUNT) NECESARĂ(E)

  2. DATA DE EXPIRARE

EXP

9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE

A nu se păstra la temperaturi peste 30°C. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.

  1. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL

  2. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Marea Britanie

12. NUMĂRUL (NUMERELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/08/491/050 7 comprimate filmate

EU/1/08/491/051 14 comprimate filmate

EU/1/08/491/052 28 comprimate filmate

EU/1/08/491/053 30 comprimate filmate

EU/1/08/491/054 50 comprimate filmate

EU/1/08/491/055 56 comprimate filmate

EU/1/08/491/056 56 comprimate filmate (56x1; blistere perforate pentru eliberarea unei unităţi dozate)

EU/1/08/491/057 90 comprimate filmate

EU/1/08/491/058 98 comprimate filmate

13. SERIA DE FABRICAŢIE

Lot

14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE

Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală.

  1. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE

  2. INFORMAŢII ÎN BRAILLE

Rasilez HCT 300 mg/12,5 mg

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR

CUTIE PLIANTĂ PENTRU UNITATEA COMERCIALĂ CARE CONŢINE BLISTERE DIN PA/Al/PVC

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Rasilez HCT 300 mg/12,5 mg comprimate filmate Aliskiren/hidroclorotiazidă

2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE

Fiecare comprimat filmat conţine 300 mg aliskiren (sub formă de hemifumarat) şi 12,5 mg hidroclorotiazidă.

3. LISTA EXCIPIENŢILOR

Conţine lactozăşi amidon din grâu. Vezi prospectul pentru informaţii suplimentare.

4. FORMA FARMACEUTICĂŞI CONŢINUTUL

7 comprimate filmate 14 comprimate filmate 28 comprimate filmate 30 comprimate filmate 50 comprimate filmate 56 comprimate filmate

5. MODUL ŞI CALEA (CĂILE) DE ADMINISTRARE

Administrare orală. A se citi prospectul înainte de utilizare.

6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.

  1. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE (SUNT) NECESARĂ(E)

  2. DATA DE EXPIRARE

EXP

9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE

A nu se păstra la temperaturi peste 30°C. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.

  1. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL

  2. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Marea Britanie

12. NUMĂRUL (NUMERELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/08/491/041 7 comprimate filmate EU/1/08/491/042 14 comprimate filmate EU/1/08/491/043 28 comprimate filmate EU/1/08/491/044 30 comprimate filmate EU/1/08/491/045 50 comprimate filmate EU/1/08/491/046 56 comprimate filmate

13. SERIA DE FABRICAŢIE

Lot

14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE

Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală.

  1. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE

  2. INFORMAŢII ÎN BRAILLE

Rasilez HCT 300 mg/12,5 mg

MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Rasilez HCT 300 mg/12,5 mg comprimate filmate Aliskiren/hidroclorotiazidă

2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Novartis Europharm Limited

3. DATA DE EXPIRARE

EXP

4. SERIA DE FABRICAŢIE

Lot

5. ALTE INFORMAŢII

Luni Marţi Miercuri Joi Vineri SâmbătăDuminică

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR

CUTIE INTERMEDIARĂ A AMBALAJELOR COLECTIVE (FĂRĂ CHENARUL ALBASTRU) CARE CONŢINE BLISTERE DIN PVC/PCTFE

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Rasilez HCT 300 mg/12,5 mg comprimate filmate Aliskiren/hidroclorotiazidă

2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE

Fiecare comprimat filmat conţine 300 mg aliskiren (sub formă de hemifumarat) şi 12,5 mg hidroclorotiazidă.

3. LISTA EXCIPIENŢILOR

Conţine lactozăşi amidon din grâu. Vezi prospectul pentru informaţii suplimentare.

4. FORMA FARMACEUTICĂŞI CONŢINUTUL

14 comprimate filmate Componentă a unui ambalaj colectiv care conţine 20 ambalaje, fiecare a câte 14 comprimate. 49 comprimate filmate Componentă a unui ambalaj colectiv care conţine 2 ambalaje, fiecare a câte 49 comprimate.

5. MODUL ŞI CALEA (CĂILE) DE ADMINISTRARE

Administrare orală. A se citi prospectul înainte de utilizare.

6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.

  1. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE (SUNT) NECESARĂ(E)

  2. DATA DE EXPIRARE

EXP

9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE

A nu se păstra la temperaturi peste 30°C. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.

  1. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL

  2. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Marea Britanie

12. NUMĂRUL (NUMERELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/08/491/060 280 comprimate filmate (20x14)

EU/1/08/491/059 98 comprimate filmate (2x49; blistere perforate pentru eliberarea unei unităţi dozate)

13. SERIA DE FABRICAŢIE

Lot

14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE

Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală.

  1. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE

  2. INFORMAŢII ÎN BRAILLE

Rasilez HCT 300 mg/12,5 mg

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR

CUTIE INTERMEDIARĂ A AMBALAJELOR COLECTIVE (FĂRĂ CHENARUL ALBASTRU) CARE CONŢINE BLISTERE DIN PA/Al/PVC

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Rasilez HCT 300 mg/12,5 mg comprimate filmate Aliskiren/hidroclorotiazidă

2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE

Fiecare comprimat filmat conţine 300 mg aliskiren (sub formă de hemifumarat) şi 12,5 mg hidroclorotiazidă.

3. LISTA EXCIPIENŢILOR

Conţine lactozăşi amidon din grâu. Vezi prospectul pentru informaţii suplimentare.

4. FORMA FARMACEUTICĂŞI CONŢINUTUL

14 comprimate filmate Componentă a unui ambalaj colectiv care conţine 20 ambalaje, fiecare a câte 14 comprimate. 30 comprimate filmate Componentă a unui ambalaj colectiv care conţine 3 ambalaje, fiecare a câte 30 comprimate. 49 comprimate filmate Componentă a unui ambalaj colectiv care conţine 2 ambalaje, fiecare a câte 49 comprimate.

5. MODUL ŞI CALEA (CĂILE) DE ADMINISTRARE

Administrare orală. A se citi prospectul înainte de utilizare.

6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.

  1. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE (SUNT) NECESARĂ(E)

  2. DATA DE EXPIRARE

EXP

9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE

A nu se păstra la temperaturi peste 30°C. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.

  1. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL

  2. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Marea Britanie

12. NUMĂRUL (NUMERELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/08/491/049 280 comprimate filmate (29x14) EU/1/08/491/047 90 comprimate filmate (3x30) EU/1/08/491/048 98 comprimate filmate (2x49)

13. SERIA DE FABRICAŢIE

Lot

14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE

Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală.

  1. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE

  2. INFORMAŢII ÎN BRAILLE

Rasilez HCT 300 mg/12,5 mg

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR

CUTIE EXTERIOARĂ A AMBALAJELOR COLECTIVE (INCLUZÂND CHENARUL ALBASTRU) CARE CONŢINE BLISTERE DIN PVC/PCTFE

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Rasilez HCT 300 mg/12,5 mg comprimate filmate Aliskiren/hidroclorotiazidă

2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE

Fiecare comprimat filmat conţine 300 mg aliskiren (sub formă de hemifumarat) şi 12,5 mg hidroclorotiazidă.

3. LISTA EXCIPIENŢILOR

Conţine lactozăşi amidon din grâu. Vezi prospectul pentru informaţii suplimentare.

4. FORMA FARMACEUTICĂŞI CONŢINUTUL

98 comprimate filmate Ambalaj colectiv care conţine 2 ambalaje, fiecare a câte 49 comprimate. 280 comprimate filmate Ambalaj colectiv care conţine 20 ambalaje, fiecare a câte 14 comprimate.

5. MODUL ŞI CALEA (CĂILE) DE ADMINISTRARE

Administrare orală. A se citi prospectul înainte de utilizare.

6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.

  1. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE (SUNT) NECESARĂ(E)

  2. DATA DE EXPIRARE

EXP

9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE

A nu se păstra la temperaturi peste 30°C. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.

  1. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL

  2. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Marea Britanie

12. NUMĂRUL (NUMERELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/08/491/059 98 comprimate filmate (2x49; blistere perforate pentru eliberarea unei unităţi dozate)

EU/1/08/491/060 280 comprimate filmate (20x14)

13. SERIA DE FABRICAŢIE

Lot

14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE

Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală.

  1. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE

  2. INFORMAŢII ÎN BRAILLE

Rasilez HCT 300 mg/12,5 mg

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR

CUTIE EXTERIOARĂ A AMBALAJELOR COLECTIVE (INCLUZÂND CHENARUL ALBASTRU) CARE CONŢINE BLISTERE DIN PA/Al/PVC

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Rasilez HCT 300 mg/12,5 mg comprimate filmate Aliskiren/hidroclorotiazidă

2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE

Fiecare comprimat filmat conţine 300 mg aliskiren (sub formă de hemifumarat) şi 12,5 mg hidroclorotiazidă.

3. LISTA EXCIPIENŢILOR

Conţine lactozăşi amidon din grâu. Vezi prospectul pentru informaţii suplimentare.

4. FORMA FARMACEUTICĂŞI CONŢINUTUL

98 comprimate filmate Ambalaj colectiv care conţine 2 ambalaje, fiecare a câte 49 comprimate. 280 comprimate filmate Ambalaj colectiv care conţine 20 cutii, fiecare a câte 14 comprimate. 90 comprimate filmate Ambalaj colectiv care conţine 3 cutii, fiecare a câte 30 comprimate.

5. MODUL ŞI CALEA (CĂILE) DE ADMINISTRARE

Administrare orală. A se citi prospectul înainte de utilizare.

6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.

  1. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE (SUNT) NECESARĂ(E)

  2. DATA DE EXPIRARE

EXP

9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE

A nu se păstra la temperaturi peste 30°C. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.

  1. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL

  2. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Marea Britanie

12. NUMĂRUL (NUMERELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/08/491/048 98 comprimate filmate (2x49) EU/1/08/491/049 280 comprimate filmate (29x14) EU/1/08/491/047 90 comprimate filmate (3x30)

13. SERIA DE FABRICAŢIE

Lot

14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE

Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală.

  1. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE

  2. INFORMAŢII ÎN BRAILLE

Rasilez HCT 300 mg/12,5 mg

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR

CUTIE PLIANTĂ PENTRU UNITATEA COMERCIALĂ CARE CONŢINE BLISTERE DIN PVC/PCTFE

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Rasilez HCT 300 mg/25 mg comprimate filmate Aliskiren/hidroclorotiazidă

2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE

Fiecare comprimat filmat conţine 300 mg aliskiren (sub formă de hemifumarat) şi 25 mg hidroclorotiazidă.

3. LISTA EXCIPIENŢILOR

Conţine lactozăşi amidon din grâu. Vezi prospectul pentru informaţii suplimentare.

4. FORMA FARMACEUTICĂŞI CONŢINUTUL

7 comprimate filmate 14 comprimate filmate 28 comprimate filmate 30 comprimate filmate 50 comprimate filmate 56 comprimate filmate 90 comprimate filmate 98 comprimate filmate

5. MODUL ŞI CALEA (CĂILE) DE ADMINISTRARE

Administrare orală. A se citi prospectul înainte de utilizare.

6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.

  1. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE (SUNT) NECESARĂ(E)

  2. DATA DE EXPIRARE

EXP

9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE

A nu se păstra la temperaturi peste 30°C. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.

  1. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL

  2. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Marea Britanie

12. NUMĂRUL (NUMERELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/08/491/070 7 comprimate filmate

EU/1/08/491/071 14 comprimate filmate

EU/1/08/491/072 28 comprimate filmate

EU/1/08/491/073 30 comprimate filmate

EU/1/08/491/074 50 comprimate filmate

EU/1/08/491/075 56 comprimate filmate

EU/1/08/491/076 56 comprimate filmate (56x1; blistere perforate pentru eliberarea unei unităţi dozate)

EU/1/08/491/077 90 comprimate filmate

EU/1/08/491/078 98 comprimate filmate

13. SERIA DE FABRICAŢIE

Lot

14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE

Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală.

  1. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE

  2. INFORMAŢII ÎN BRAILLE

Rasilez HCT 300 mg/25 mg

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR

CUTIE PLIANTĂ PENTRU UNITATEA COMERCIALĂ CARE CONŢINE BLISTERE DIN PA/Al/PVC

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Rasilez HCT 300 mg/25 mg comprimate filmate Aliskiren/hidroclorotiazidă

2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE

Fiecare comprimat filmat conţine 300 mg aliskiren (sub formă de hemifumarat) şi 25 mg hidroclorotiazidă.

3. LISTA EXCIPIENŢILOR

Conţine lactozăşi amidon din grâu. Vezi prospectul pentru informaţii suplimentare.

4. FORMA FARMACEUTICĂŞI CONŢINUTUL

7 comprimate filmate 14 comprimate filmate 28 comprimate filmate 30 comprimate filmate 50 comprimate filmate 56 comprimate filmate

5. MODUL ŞI CALEA (CĂILE) DE ADMINISTRARE

Administrare orală. A se citi prospectul înainte de utilizare.

6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.

  1. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE (SUNT) NECESARĂ(E)

  2. DATA DE EXPIRARE

EXP

9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE

A nu se păstra la temperaturi peste 30°C. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.

  1. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL

  2. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Marea Britanie

12. NUMĂRUL (NUMERELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/08/491/061 7 comprimate filmate EU/1/08/491/062 14 comprimate filmate EU/1/08/491/063 28 comprimate filmate EU/1/08/491/064 30 comprimate filmate EU/1/08/491/065 50 comprimate filmate EU/1/08/491/066 56 comprimate filmate

13. SERIA DE FABRICAŢIE

Lot

14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE

Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală.

  1. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE

  2. INFORMAŢII ÎN BRAILLE

Rasilez HCT 300 mg/25 mg

MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Rasilez HCT 300 mg/25 mg comprimate filmate Aliskiren/hidroclorotiazidă

2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Novartis Europharm Limited

3. DATA DE EXPIRARE

EXP

4. SERIA DE FABRICAŢIE

Lot

5. ALTE INFORMAŢII

Luni Marţi Miercuri Joi Vineri SâmbătăDuminică

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR

CUTIE INTERMEDIARĂ A AMBALAJELOR COLECTIVE (FĂRĂ CHENARUL ALBASTRU) CARE CONŢINE BLISTERE DIN PVC/PCTFE

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Rasilez HCT 300 mg/25 mg comprimate filmate Aliskiren/hidroclorotiazidă

2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE

Fiecare comprimat filmat conţine 300 mg aliskiren (sub formă de hemifumarat) şi 25 mg hidroclorotiazidă.

3. LISTA EXCIPIENŢILOR

Conţine lactozăşi amidon din grâu. Vezi prospectul pentru informaţii suplimentare.

4. FORMA FARMACEUTICĂŞI CONŢINUTUL

14 comprimate filmate Componentă a unui ambalaj colectiv care conţine 20 ambalaje, fiecare a câte 14 comprimate. 49 comprimate filmate Componentă a unui ambalaj colectiv care conţine 2 ambalaje, fiecare a câte 49 comprimate.

5. MODUL ŞI CALEA (CĂILE) DE ADMINISTRARE

Administrare orală. A se citi prospectul înainte de utilizare.

6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.

  1. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE (SUNT) NECESARĂ(E)

  2. DATA DE EXPIRARE

EXP

9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE

A nu se păstra la temperaturi peste 30°C. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.

  1. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL

  2. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Marea Britanie

12. NUMĂRUL (NUMERELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/08/491/080 280 comprimate filmate (20x14)

EU/1/08/491/079 98 comprimate filmate (2x49; blistere perforate pentru eliberarea unei unităţi dozate)

13. SERIA DE FABRICAŢIE

Lot

14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE

Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală.

  1. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE

  2. INFORMAŢII ÎN BRAILLE

Rasilez HCT 300 mg/25 mg

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR

CUTIE INTERMEDIARĂ A AMBALAJELOR COLECTIVE (FĂRĂ CHENARUL ALBASTRU) CARE CONŢINE BLISTERE DIN PA/Al/PVC

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Rasilez HCT 300 mg/25 mg comprimate filmate Aliskiren/hidroclorotiazidă

2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE

Fiecare comprimat filmat conţine 300 mg aliskiren (sub formă de hemifumarat) şi 25 mg hidroclorotiazidă.

3. LISTA EXCIPIENŢILOR

Conţine lactozăşi amidon din grâu. Vezi prospectul pentru informaţii suplimentare.

4. FORMA FARMACEUTICĂŞI CONŢINUTUL

14 comprimate filmate Componentă a unui ambalaj colectiv care conţine 20 ambalaje, fiecare a câte 14 comprimate. 30 comprimate filmate Componentă a unui ambalaj colectiv care conţine 3 ambalaje, fiecare a câte 30 comprimate. 49 comprimate filmate Componentă a unui ambalaj colectiv care conţine 2 ambalaje, fiecare a câte 49 comprimate.

5. MODUL ŞI CALEA (CĂILE) DE ADMINISTRARE

Administrare orală. A se citi prospectul înainte de utilizare.

6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.

  1. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE (SUNT) NECESARĂ(E)

  2. DATA DE EXPIRARE

EXP

9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE

A nu se păstra la temperaturi peste 30°C. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.

  1. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL

  2. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Marea Britanie

12. NUMĂRUL (NUMERELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/08/491/069 280 comprimate filmate (29x14) EU/1/08/491/067 90 comprimate filmate (3x30) EU/1/08/491/068 98 comprimate filmate (2x49)

13. SERIA DE FABRICAŢIE

Lot

14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE

Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală.

  1. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE

  2. INFORMAŢII ÎN BRAILLE

Rasilez HCT 300 mg/25 mg

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR

CUTIE EXTERIOARĂ A AMBALAJELOR COLECTIVE (INCLUZÂND CHENARUL ALBASTRU) CARE CONŢINE BLISTERE DIN PVC/PCTFE

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Rasilez HCT 300 mg/25 mg comprimate filmate Aliskiren/hidroclorotiazidă

2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE

Fiecare comprimat filmat conţine 300 mg aliskiren (sub formă de hemifumarat) şi 25 mg hidroclorotiazidă.

3. LISTA EXCIPIENŢILOR

Conţine lactozăşi amidon din grâu. Vezi prospectul pentru informaţii suplimentare.

4. FORMA FARMACEUTICĂŞI CONŢINUTUL

98 comprimate filmate Ambalaj colectiv care conţine 2 ambalaje, fiecare a câte 49 comprimate. 280 comprimate filmate Ambalaj colectiv care conţine 20 ambalaje, fiecare a câte 14 comprimate.

5. MODUL ŞI CALEA (CĂILE) DE ADMINISTRARE

Administrare orală. A se citi prospectul înainte de utilizare.

6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.

  1. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE (SUNT) NECESARĂ(E)

  2. DATA DE EXPIRARE

EXP

9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE

A nu se păstra la temperaturi peste 30°C. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.

  1. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL

  2. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Marea Britanie

12. NUMĂRUL (NUMERELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/08/491/079 98 comprimate filmate (2x49; blistere perforate pentru eliberarea unei unităţi dozate)

EU/1/08/491/080 280 comprimate filmate (20x14)

13. SERIA DE FABRICAŢIE

Lot

14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE

Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală.

  1. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE

  2. INFORMAŢII ÎN BRAILLE

Rasilez HCT 300 mg/25 mg

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR

CUTIE EXTERIOARĂ A AMBALAJELOR COLECTIVE (INCLUZÂND CHENARUL ALBASTRU) CARE CONŢINE BLISTERE DIN PA/Al/PVC

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Rasilez HCT 300 mg/25 mg comprimate filmate Aliskiren/hidroclorotiazidă

2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE

Fiecare comprimat filmat conţine 300 mg aliskiren (sub formă de hemifumarat) şi 25 mg hidroclorotiazidă.

3. LISTA EXCIPIENŢILOR

Conţine lactozăşi amidon din grâu. Vezi prospectul pentru informaţii suplimentare.

4. FORMA FARMACEUTICĂŞI CONŢINUTUL

98 comprimate filmate Ambalaj colectiv care conţine 2 ambalaje, fiecare a câte 49 comprimate. 280 comprimate filmate Ambalaj colectiv care conţine 20 cutii, fiecare a câte 14 comprimate. 90 comprimate filmate Ambalaj colectiv care conţine 3 cutii, fiecare a câte 30 comprimate.

5. MODUL ŞI CALEA (CĂILE) DE ADMINISTRARE

Administrare orală. A se citi prospectul înainte de utilizare.

6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.

  1. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE (SUNT) NECESARĂ(E)

  2. DATA DE EXPIRARE

EXP

9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE

A nu se păstra la temperaturi peste 30°C. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.

  1. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL

  2. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Marea Britanie

12. NUMĂRUL (NUMERELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/08/491/068 98 comprimate filmate (2x49) EU/1/08/491/069 280 comprimate filmate (29x14) EU/1/08/491/067 90 comprimate filmate (3x30)

13. SERIA DE FABRICAŢIE

Lot

14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE

Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală.

  1. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE

  2. INFORMAŢII ÎN BRAILLE

Rasilez HCT 300 mg/25 mg

B. PROSPECTUL

PROSPECT: INFORMAŢII PENTRU UTILIZATOR

Rasilez HCT 150 mg/12,5 mg comprimate filmate Rasilez HCT 150 mg/25 mg comprimate filmate Rasilez HCT 300 mg/12,5 mg comprimate filmate Rasilez HCT 300 mg/25 mg comprimate filmate

Aliskiren/hidroclorotiazidă

Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să utilizaţi acest medicament.

-Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. -Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. -Acest medicament a fost prescris pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor persoane. Le

poate face rău, chiar dacă au aceleaşi simptome cu ale dumneavoastră.

-Dacă vreuna dintre reacţiile adverse devine gravă sau dacă observaţi orice reacţie adversănemenţionată în acest prospect, vă rugăm să-i spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului.

În acest prospect găsiţi:

  1. Ce este Rasilez HCT şi pentru ce se utilizează

  2. Înainte să utilizaţi Rasilez HCT

  3. Cumsă utilizaţi Rasilez HCT

  4. Reacţii adverse posibile

  5. Cum se păstrează Rasilez HCT

  6. Informaţii suplimentare

1. CE ESTE RASILEZ HCT ŞI PENTRU CE SE UTILIZEAZĂ

Comprimatele de Rasilez HCT conţin două substanţe active, denumite aliskiren şi hidroclorotiazidă. Ambele substanţe ajută la controlarea tensiunii arteriale ridicate (hipertensiune arterială).

Aliskiren este o substanţă care aparţine unei noi clase de medicamente numite inhibitori ai reninei. Aceştia reduc cantitatea de angiotensină II pe care o poate produce organismul. Angiotensina II determină constricţia vaselor sanguine, ceea ce duce la creşterea tensiunii arteriale. Reducerea cantităţii de angiotensină II permite relaxarea vaselor sanguine; acest lucru duce la scăderea tensiunii arteriale.

Hidroclorotiazida aparţine unui grup de medicamente numite diuretice tiazidice. Hidroclorotiazida creşte diureza, scăzând, de asemenea, tensiunea arterială.

Tensiunea arterială mare sporeşte munca inimii şi a arterelor. Dacă această situaţie continuă o perioadăîndelungată de timp, poate afecta vasele sanguine de la nivelul creierului, inimii şi rinichilor şi poate conduce la atac cerebral (accident vascular cerebral), insuficienţă cardiacă, infarct miocardic sau insuficienţă renală. Reducerea tensiunii arteriale la un nivel normal diminuează riscul de a dezvolta aceste afecţiuni.

Rasilez HCT este utilizat pentru tratarea hipertensiunii arteriale.

2. ÎNAINTE SĂ UTILIZAŢI RASILEZ HCT

Nu utilizaţi Rasilez HCT:

-dacă sunteţi alergic (hipersensibil) la aliskiren sau hidroclorotiazidă, la medicamente derivate din sulfonamidă (medicamente utilizate pentru tratarea infecţiilor toracice sau urinare) sau la oricare dintre celelalte componente ale Rasilez HCT. Dacă presupuneţi că puteţi fi alergic(ă), nu utilizaţi Rasilez HCT şi cereţi sfatul medicului dumneavoastră.

-dacă aţi prezentat deja edem angioneurotic (dificultăţi de respiraţie sau deglutiţie sau umflare a

feţei, mâinilor şi picioarelor, ochilor, buzelor şi/sau limbii) la administrarea de aliskiren. -dacă sunteţi însărcinată între luna a treia şi luna a noua. -dacă alăptaţi. -dacă aveţi probleme hepatice sau renale grave. -dacă nivelul de potasiu sau sodiu din sângele dumneavoastră este prea scăzut în pofida

tratamentului sau dacă nivelul calcemiei dumneavoastră este prea mare în pofida tratamentului.

-dacă utilizaţi ciclosporină (un medicament utilizat în transplant pentru a preveni respingerea organului transplantat sau pentru alte afecţiuni, de exemplu poliartrită reumatoidă sau dermatităatopică) sau verapamil (un medicament utilizat pentru a scădea tensiunea arterială, pentru a corecta ritmul cardiac sau pentru a trata angina pectorală) sau chinidină (un medicament utilizat pentru a corecta ritmul cardiac).

Dacă oricare dintre cazurile de mai sus este valabil pentru dumneavoastră, nu utilizaţi Rasilez HCT şi discutaţi cu medicul dumneavoastră.

Aveţi grijă deosebită când utilizaţi Rasilez HCT

-dacă suferiţi de probleme renale, inclusiv dacă aţi suferit un transplant renal. -dacă suferiţi de probleme hepatice. -dacă suferiţi de probleme cardiace. -dacă prezentaţi edem angioneurotic (dificultăţi de respiraţie sau deglutiţie sau umflare a feţei,

mâinilor şi picioarelor, ochilor, buzelor şi/sau limbii). -dacă aveţi diabet zaharat (hiperglicemie). -dacă aveţi valori mari ale colesterolului sau trigliceridelor în sânge. -dacă aveţi valori reduse ale potasiului, sodiului sau magneziului în sânge sau dacă aveţi valori

mari ale calcemiei. -dacă suferiţi de o boală numită lupus eritematos (denumită, de asemenea, „lupus” sau „LES”). -dacă suferiţi de alergie sau astm bronşic. -dacă urmaţi un regim hiposodat. -dacă prezentaţi semne şi simptome cum sunt senzaţie anormală de sete, uscăciune a gurii, stare

generală de slăbiciune, somnolenţă, dureri sau crampe musculare, greaţă, vărsături sau ritm cardiac anormal de accelerat care ar putea indica un efect excesiv al hidroclorotiazidei (conţinută în Rasilez HCT).

Adresaţi-vă medicului dumneavoastră dacă oricare din cazurile de mai sus este valabil pentru dumneavoastră.

Nu se recomandă utilizarea Rasilez HCT la copii şi adolescenţi cu vârstă de până la 18 ani.

Utilizarea altor medicamente Vă rugăm să spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luaţi sau aţi luat recent orice alte medicamente, inclusiv dintre cele eliberate fără prescripţie medicală.

Este deosebit de important să vă informaţi medicul dacă utilizaţi următoarele medicamente: -medicamente care conţin litiu utilizate pentru tratarea anumitor tipuri de boli psihice. -suplimente de potasiu, substituenţi de sare care conţin potasiu sau medicamente care reţin

potasiu. -alte diuretice (medicamente pentru eliminarea apei) -anumite laxative. -medicamente pentru tratamentul gutei. -suplimente terapeutice de vitamina D. -medicamente pentru controlul ritmului cardiac. -medicamente pentru tratamentul diabetului zaharat (antidiabetice orale sau insuline). -medicamente pentru scăderea tensiunii arteriale. -steroizi. -medicamente pentru tratamentul cancerului. -anumite tipuri de medicamente pentru combaterea durerii numite medicamente antiinflamatoare

nesteroidiene (AINS).

- medicamente pentru tratamentul artritei.

Este posibil ca medicul să trebuiască să vă modifice doza şi/sau să ia alte măsuri de precauţie dacă utilizaţi unul dintre următoarele medicamente:

- furosemid, un medicament care aparţine tipului cunoscut sub numele de diuretice sau comprimate pentru eliminarea apei, care este utilizat pentru a creşte cantitatea de urină pe care o produce organismul dumneavoastră.

- anumite medicamente utilizate pentru tratamentul infecţiilor, cum sunt ketoconazol, amfotericină sau penicilina G.

Utilizarea Rasilez HCT cu alimente şi băuturi

Trebuie să administraţi Rasilez HCT cu o masă uşoară, o dată pe zi, preferabil în acelaşi moment al zilei, în fiecare zi. Nu trebuie să utilizaţi Rasilez HCT împreună cu suc de grepfrut.

Sarcina şi alăptarea

Nu utilizaţi Rasilez HCT dacă sunteţi gravidă. Este important să discutaţi imediat cu medicul dumneavoastră dacă bănuiţi că este posibil să fi rămas gravidă sau intenţionaţi să rămâneţi gravidă. Nu alăptaţi dacă utilizaţi Rasilez HCT.

Adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului pentru recomandări înainte de a lua orice medicament.

Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor

Similar multor altor medicamente utilizate pentru tratamentul hipertensiunii arteriale, acest medicament vă poate face să vă simţiţi ameţit(ă). Dacă prezentaţi acest simptom, nu conduceţi vehicule sau nu folosiţi unelte sau utilaje.

Informaţii importante privind unele componente ale Rasilez HCT

Rasilez HCT conţine lactoză (zahăr din lapte). Dacă medicul dumneavoastră v-a atenţionat că aveţi intoleranţă la anumite categorii de glucide, vă rugăm să-l întrebaţi înainte de a lua acest medicament.

Rasilez HCT conţine amidon din grâu. Acesta poate fi utilizat de pacienţii cu boală celiacă. Pacienţii cu alergie la grâu (diferită de boala celiacă) nu trebuie să utilizeze acest medicament.

3. CUM SĂ UTILIZAŢI RASILEZ HCT

Utilizaţi întotdeauna Rasilez HCT exact aşa cum v-a spus medicul dumneavoastră. Trebuie să discutaţi cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul dacă nu sunteţi sigur.

Doza uzuală de Rasilez HCT este de un comprimat pe zi. Înghiţiţi comprimatul întreg cu puţină apă. Trebuie să administraţi Rasilez HCT cu o masă uşoară, o dată pe zi, preferabil în acelaşi moment al zilei, în fiecare zi. Nu trebuie să luaţi Rasilez HCT împreună cu suc de grepfrut. Pe durata tratamentului, medicul dumneavoastră vă poate ajusta doza în funcţie de răspunsul tensiunii dumneavoastră arteriale.

Este posibil ca Rasilez HCT să vă fi fost prescris dumneavoastră, deoarece tratamentul dumneavoastrăanterior nu a reuşit să scadă suficient tensiunea dumneavoastră arterială. În acest caz, medicul dumneavoastră vă va spune cum să treceţi de la tratamentul respectiv la tratamentul cu Rasilez HCT.

Dacă utilizaţi mai mult decât trebuie din Rasilez HCT

Dacă aţi luat accidental prea multe comprimate de Rasilez HCT, contactaţi imediat un medic. Puteţi necesita îngrijire medicală.

Dacă uitaţi să utilizaţi Rasilez HCT

Dacă uitaţi să luaţi o doză din acest medicament, luaţi-o imediat ce vă amintiţi, apoi luaţi doza următoare la ora obişnuită. Dacă se apropie ora la care luaţi doza următoare, trebuie să luaţi pur şi simplu comprimatul următor la ora obişnuită. Nu luaţi o doză dublă (două comprimate odată) pentru a compensa comprimatul uitat.

Nu încetaţi utilizarea acestui medicament, chiar şi în cazul în care vă simţiţi bine (decât dacă medicul vă spune să procedaţi astfel). Adesea, persoanele cu tensiune arterială mare nu observă niciun semn al acestei probleme. Mulţi se simt absolut normal. Este foarte important să luaţi acest medicament exact aşa cum vă spune medicul dumneavoastră pentru a obţine cele mai bune rezultate şi a reduce riscul reacţiilor adverse. Prezentaţivă la vizitele medicale chiar dacă vă simţiţi bine.

Dacă aveţi orice întrebări suplimentare cu privire la acest produs, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului.

4. REACŢII ADVERSE POSIBILE

Ca toate medicamentele, Rasilez HCT poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele.

Aceste reacţii adverse pot apărea cu anumite frecvenţe, care sunt definite astfel: foarte frecvente: afectează mai mult de 1 utilizator din 10 frecvente: afectează 1 până la 10 utilizatori din 100 mai puţin frecvente: afectează 1 până la 10 utilizatori din 1000 rare: afectează 1 până la 10 utilizatori din 10000 foarte rare: afectează mai puţin de 1 utilizator din 10000 cu frecvenţă necunoscută: frecvenţa nu poate fi estimată din datele disponibile.

Reacţiile adverse raportate în cadrul studiilor clinice pentru pacienţi trataţi cu Rasilez HCT au fost:

-Frecvente: Diaree

Similar oricărei asocieri de două substanţe active, reacţiile adverse asociate fiecărei componente individuale nu pot fi excluse. Aliskiren: La pacienţii care iau aliskiren singur, pe lângă reacţiile adverse enumerate mai sus, au fost raportate, de asemenea, erupţii trecătoare pe piele (mai puţin frecvente), cazuri de edem angioneurotic (dificultăţi de respiraţie sau deglutiţie sau umflare a feţei, mâinilor şi picioarelor, ochilor, buzelor şi/sau limbii) (rare), şi probleme renale (cu frecvenţă necunoscută). Hidroclorotiazidă: Cealaltă componentă a Rasilez HCT (hidroclorotiazida) a fost asociată rareori cu alte reacţii adverse mai grave care afectează în principal sângele, pielea sau rinichii. Deşi aceste reacţii adverse nu au fost observate în cazul administrării Rasilez HCT, apariţia unor astfel de reacţii adverse nu poate fi exclusă.

Dacă vreuna dintre reacţiile adverse devine gravă sau dacă observaţi orice reacţie adversănemenţionată în acest prospect, vă rugăm să spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului.

5. CUM SE PĂSTREAZĂ SRAILEZ HCT

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor. Nu utilizaţi Rasilez HCT după data de expirare înscrisă pe cutie. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. A nu se păstra la temperaturi peste 30°C. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.

6. INFORMAŢII SUPLIMENTARE

Ce conţine Rasilez HCT

-Fiecare comprimat filmat Rasilez HCT 150 mg/12,5 mg conţine 150 mg aliskiren (sub formă de hemifumarat) şi 12,5 mg hidroclorotiazidă. Celelalte componente sunt: celuloză microcristalină, crospovidonă, lactoză monohidrat, amidon din grâu, povidonă, stearat de magneziu, dioxid de siliciu coloidal anhidru, talc, hipromeloză, macrogol, dioxid de titan (E171).

-Fiecare comprimat filmat Rasilez HCT 150 mg/25 mg conţine 150 mg aliskiren (sub formă de hemifumarat) şi 25 mg hidroclorotiazidă. Celelalte componente sunt: celuloză microcristalină, crospovidonă, lactoză monohidrat, amidon din grâu, povidonă, stearat de magneziu, dioxid de siliciu coloidal anhidru, talc, hipromeloză, macrogol, dioxid de titan (E171), oxid roşu de fer (E172), oxid galben de fer (E172).

-Fiecare comprimat filmat Rasilez HCT 300 mg/12,5 mg conţine 300 mg aliskiren (sub formă de hemifumarat) şi 12,5 mg hidroclorotiazidă. Celelalte componente sunt: celuloză microcristalină, crospovidonă, lactoză monohidrat, amidon din grâu, povidonă, stearat de magneziu, dioxid de siliciu coloidal anhidru, talc, hipromeloză, macrogol, dioxid de titan (E171), oxid roşu de fier (E172), oxid negru de fer (E172).

-Fiecare comprimat filmat Rasilez HCT 300 mg/25 mg conţine 300 mg aliskiren (sub formă de hemifumarat) şi 25 mg hidroclorotiazidă. Celelalte componente sunt: celuloză microcristalină, crospovidonă, lactoză monohidrat, amidon din grâu, povidonă, stearat de magneziu, dioxid de siliciu coloidal anhidru, talc, hipromeloză, macrogol, dioxid de titan (E171), oxid roşu de fer (E172), oxid galben de fer (E172).

Cum arată Rasilez HCT şi conţinutul ambalajului

Rasilez HCT 150 mg/12,5 mg comprimate filmate sunt comprimate filmate ovale, de culoare albă, inscripţionate cu „LCI” pe o faţăşi cu „NVR” pe cealaltă. Rasilez HCT 150 mg/25 mg comprimate filmate sunt comprimate filmate ovale, de culoare galben pal, inscripţionate cu „CLL” pe o faţăşi cu „NVR” pe cealaltă. Rasilez HCT 300 mg/12,5 mg comprimate filmate sunt comprimate filmate ovale, de culoare alb violet, inscripţionate cu „CVT” pe o faţăşi cu „NVR” pe cealaltă. Rasilez HCT 300 mg/25 mg sunt comprimate filmate sunt comprimate filmate ovale, de culoare galben deschis, inscripţionate cu „CVV” pe o faţăşi cu „NVR” pe cealaltă.

Rasilez HCT este disponibil în ambalaje care conţin 7, 14, 28, 30, 50, 56, 90 sau 98 comprimate. Cutiile conţinând 90 (3x30), 98 (2x49) sau 280 (20x14) comprimate sunt ambalaje colective.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj sau concentraţiile să fie comercializate în ţara dumneavoastră.

Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă

Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Marea Britanie

Producătorul

Novartis Farma S.p.A. Via Provinciale Schito 131 I-80058 Torre Annunziata/NA Italia

Pentru orice informaţii despre acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentanţii locali ai

deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă:

België/Belgique/Belgien

Novartis Pharma N.V. Tél/Tel: +32 2 246 16 11

България

Novartis Pharma Services Inc. Тел.: +359 2 489 98 28

Česká republika

Novartis s.r.o.
Tel: +420 225 775 111

Danmark

Novartis Healthcare A/S Tlf: +45 39 16 84 00

Deutschland

Novartis Pharma GmbH Tel: +49 911 273 0

Eesti

Novartis Pharma Services Inc. Tel: +372 60 62 400

Ελλάδα

Novartis (Hellas) A.E.B.E. Τηλ: +30 210 281 17 12

España

Novartis Farmacéutica, S.A. Tel: +34 93 306 42 00

France

Novartis Pharma S.A.S. Tél: +33 1 55 47 66 00

Ireland

Novartis Ireland Limited Tel: +353 1 260 12 55

Ísland

Vistor hf.
Sími: +354 535 7000

Italia

Novartis Farma S.p.A. Tel: +39 02 96 54 1

Κύπρος

ΔημητριάδηςκαιΠαπαέλληναςΛτδΤηλ: +357 22 690 690

Luxembourg/Luxemburg

Novartis Pharma GmbH Tél/Tel: +49 911 273 0

Magyarország

Novartis Hungária Kft. Pharma Tel.: +36 1 457 65 00

Malta

Novartis Pharma Services Inc. Tel: +356 2298 3217

Nederland

Novartis Pharma B.V. Tel: +31 26 37 82 111

Norge

Novartis Norge AS Tlf: +47 23 05 20 00

Österreich

Novartis Pharma GmbH Tel: +43 1 86 6570

Polska

Novartis Poland Sp. z o.o. Tel.: +48 22 550 8888

Portugal

Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A. Tel: +351 21 000 8600

România

Novartis Pharma Services Inc. Tel: +40 21 31299 01

Slovenija

Novartis Pharma Services Inc. Tel: +386 1 300 75 77

Slovenská republika

Novartis Slovakia s.r.o. Tel: +421 2 5542 5439

Suomi/Finland

Novartis Finland Oy Puh/Tel: +358 9 61 33 22 11

Sverige

Novartis Sverige AB Tel: +46 8 732 32 00

Latvija United Kingdom

Novartis Pharma Services Inc. Novartis Pharmaceuticals UK Ltd. Tel: +371 7 887 070 Tel: +44 1276 698370

Lietuva

Novartis Pharma Services Inc. Tel: +370 5 269 16 50

Acest prospect a fost aprobat în:

Ai o intrebare despre acest medicament? Poti intreba aici.
Citeste si...
Un nou tratament pentru hipertensiune arterială Un nou medicament indicat în tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale, profilaxia cardiovasculară (reducerea mortalităţii la pacienţii cu afecţiuni cardiovasculare aterotrombotice diagnosticate sau diabet zaharat de tip II) - Telmisartan Actavis (substanţa activă - telmisartan) - va fi lansat pe...
Hipertensiunea Arteriala Hipertensiunea Arteriala (HA) este probabil cea mai frecventa afectiune intilnita intr-un cabinet de medicina interna.
O alternativă generică pentru hipertensiune Un nou medicament generic pentru hipertensiune şi afecţiuni renale a fost lansat pe piaţa românească, se arată într-un comunicat remis presei de producător.
Un nou medicament pentru tratarea hipertensiunii Un nou medicament pentru tratarea hipertensiunii va fi lansat în România.
Hipertensiunea arteriala (lb. engl.) Intelegerea hipertensiunii arteriale.