Cautare



ATENTIE

Aceste informatii au doar scop informativ si in niciun caz nu trebuie sa inlocuiasca recomandarea medicului sau a personalului medical autorizat. Nu trebuie sa folositi aceste informatii pentru auto-diagnostic sau auto-tratament. Medipedia nu isi asuma responsabilitatea asupra efectelor pe care le poate avea folosirea acestor informatii in alte scopuri decat au fost oferite.

GEMTEX 200 mg
Denumire GEMTEX 200 mg
Denumire comuna internationala GEMCITABINUM
Actiune terapeutica ANTIMETABOLITI ANALOGI AI BAZELOR PIRIMIDINICE
Prescriptie S - Medicamente si produse medicamentoase care se utilizeaza numai in spatii cu destinatie speciala (spitale, dispensare medicale etc.)
Forma farmaceutica Pulbere pentru solutie perfuzabila
Concentratia 200mg
Ambalaj Cutie x 1 flac. din sticla incolora x 10 ml cu pulb.pt. sol. perf.
Valabilitate ambalaj 30 luni
Cod ATC L01BC05
Firma - Tara producatoare LEK PHARMACEUTICALS D.D. - SLOVENIA
Autorizatie de punere pe piata FRESENIUS KABI ROMANIA SRL - ROMANIA

Ai un comentariu sau o intrebare despre GEMTEX 200 mg ? Intreaba pe forum:  
Nume afisat:
E-mail (optional):
Intrebare:

Introduceti codul de mai sus:



Rezumatul caracteristicilor produsului       

AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 778/2008/01                                                    Anexa 2

779/2008/01         Rezumatul caracteristicilor produsului

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1.       DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Gemcitabine Kabi 200 mg pulbere pentru soluţie perfuzabilă Gemcitabine Kabi 1 g pulbere pentru soluţie perfuzabilă

2.       COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Gemcitabine Kabi 200 mg pulbere pentru soluţie perfuzabilă: Fiecare flacon conţine gemcitabină 200 mg (sub formă de clorhidrat).

Excipient:

Fiecare flacon conţine sodiu 3,5 mg.

Gemcitabine Kabi 1 g pulbere pentru soluţie perfuzabilă: Fiecare flacon conţine gemcitabină 1 g (sub formă de clorhidrat).

Excipient:

Fiecare flacon conţine sodiu 17,5 mg.

Un ml soluţie perfuzabilă reconstituită conţine gemcitabină 38 mg (sub formă de clorhidrat).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3.       FORMA FARMACEUTICĂ

Pulbere pentru soluţie perfuzabilă

Masă compactată liofilizată de culoare albă sau aproape albă.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Cancer de vezică urinară:

Tratamentul cancerului de vezică urinară avansat local sau metastatic, în asociere cu cisplatină.

Cancer mamar:

Tratamentul cancerului mamar avansat local sau metastatic, în asociere cu paclitaxel, la paciente care au prezentat o recădere după chimioterapia (neo)adjuvantă. Chimioterapia anterioară trebuia să fi inclus o antraciclină, cu excepţia cazurilor unde aceasta era contraindicată clinic.

Cancer ovarian:

Tratamentul cancerului ovarian epitelial avansat local sau metastatic, în asociere cu carboplatină, la paciente care au prezentant o recădere după un interval liber de cel puţin 6 luni consecutiv tratamentului de primă linie cu compuşi ai platinei.

1

Cancer pulmonar altul decât cel cu celule mici

Tratamentul cancerului pulmonar altul decât cel cu celule mici, avansat local sau metastatic, în

monoterapie sau în asociere cu cisplatină.

Cancer de pancreas:

Tratamentul pacienţilor cu adenocarcinom pancreatic avansat local sau metastatic, care au o stare

generală bună şi rezerve medulare suficiente.

4.2 Doze şi mod de administrare

După reconstituire, medicamentul se prezintă sub forma unei soluţii incolore.

Tratamentul cu gemcitabină trebuie iniţiat de un medic cu experienţă considerabilă în ceea ce priveşte tratamentul cu medicamente citotoxice sau sub îndrumarea unui astfel de medic. (vezi şi pct. 6.6 “Instrucţiuni pentru manipularea în siguranţă”).

Cancer de vezică urinară (terapie asociată):

Adulţi: Doza recomandată de gemcitabină este de 1000 mg/m2, administrată în perfuzie intravenoasă cu durata de 30 de minute. Doza trebuie administrată în zilele 1, 8 şi 15 ale fiecărui ciclu de tratament cu durata de 28 de zile, în asociere cu cisplatină. Cisplatina se administrează în doza recomandată de 70 mg/m2, în ziua 2 a ciclului de tratament de 28 zile. Acest ciclu de 4 săptămâni este ulterior repetat. În funcţie de gradul de toxicitate observat la pacient, doza poate fi redusă de la un ciclu de tratament la altul sau în cadrul ciclului în desfăşurare.

Cancer mamar (terapie asociată):

Adulţi: Se recomandă următorul regim de dozaj pentru asocierea gemcitabină + paclitaxel:

În ziua 1, se administrează Paclitaxel (175 mg/m2), în perfuzie intravenoasă cu o durată de peste 3 ore,

apoi, în zilele 1 şi 8 ale ciclului de tratament de 21 de zile, se administrează 1250 mg gemcitabină/m2,

în perfuzie intravenoasă cu durata de 30 de minute. În funcţie de gradul de toxicitate observat la

pacient, doza poate fi redusă de la un ciclu la altul sau în cadrul ciclului în desfăşurare. Înaintea

utilizării terapiei combinate cu gemcitabină+paclitaxel, pacientul trebuie să aibă un număr absolut de

granulocite de cel puţin 1,5 x 109/l.

Cancer ovarian (terapie asociată):

Adulţi: Se recomandă următorul regim de dozaj pentru asocierea gemcitabină+carboplatină:

În zilele 1 şi 8 ale fiecărui ciclu de tratament de 21 de zile, se administrează 1000 mg gemcitabină/m2,

în perfuzie intravenoasă cu durata de 30 de minute. În ziua 1, după perfuzarea gemcitabinei, se

administrează carboplatină, care trebuie să atingă o ASC de 4 mg/ml•min.

În funcţie de gradul de toxicitate observat la pacientă, doza poate fi redusă de la un ciclu de tratament

la altul sau în cadrul ciclului în desfăşurare.

Cancer pulmonar altul decât cel cu celule mici (terapie asociată):

Aduţi: S-a studiat asocierea gemcitabină+cisplatină, utilizând două regimuri de dozaj; un regim cu un

ciclu de tratament de trei săptămâni şi un altul cu un ciclu de tratament de patru săptămâni.

În timpul ciclului de tratament de trei săptămâni, gemcitabina se administrează în doză de 1250 mg/m2, în perfuzie intravenoasă cu durata de 30 de minute, în zilele 1 şi 8 ale fiecărui ciclu. În funcţie de gradul de toxicitate observat la pacient, doza poate fi redusă de la un ciclu de tratament la altul sau în cadrul ciclului în desfăşurare.

În timpul ciclului de tratament de patru săptămâni, gemcitabina se administrează în doză de 1000 mg/m2, în perfuzie intravenoasă cu durata de 30 de minute, în zilele 1, 8 şi 15 ale fiecărui ciclu de 28 de zile. În funcţie de gradul de toxicitate observat la pacient, doza poate fi redusă de la un ciclu de tratament la altul sau în cadrul ciclului în desfăşurare.

Cisplatina s-a administrat în doze cuprinse între 75-100 mg/m2, o dată la fiecare 3 sau 4 săptămâni.

2

Cancer pulmonar altul decât cel cu celule mici (monoterapie):

Adulţi: Doza recomandată de gemcitabină este de 1000 mg/m3, administrată în perfuzie intravenoasă cu durata de 30 de minute. Această doză se administrează o dată pe săptămână, timp de trei săptămâni, urmate de o pauză de o săptămână. Apoi, se repetă acest ciclu de patru săptămâni. Dozajul se reduce în funcţie de gradul de toxicitate resimţit de pacient.

Cancer de pancreas:

Adulţi: Doza recomandată de gemcitabină este de 1000 mg/m2, administrată în perfuzie intravenoasă

cu durata de 30 de minute. Această doză trebuie repetată o dată pe săptămână, timp de până la

7 săptămâni, urmate de o pauză de o săptămână. Ciclurile următoare de tratament constau din câte o

perfuzie săptămânală, timp de trei săptămâni consecutive, urmate de o pauză de o săptămână. În

funcţie de gradul de toxicitate observat la pacient, doza poate fi redusă de la un ciclu de tratament la

altul sau în cadrul ciclului în desfăşurare.

Monitorizarea, ajustarea sau creşterea dozei şi întreruperea tratamentului:

Înaintea fiecărei doze, trebuie monitorizat numărul de trombocite, leucocite şi granulocite ale

pacientului (vezi pct. 4.4). Dacă este necesar, doza trebuie redusă sau tratamentul trebuie întrerupt

temporar, la apariţia oricăror efecte hematologice.

Reducerea dozei de gemcitabină în zilele 8 şi/sau 15 datorită toxicităţii hematologice, trebuie să

respecte recomandările din tabelele 1-3 de mai jos.

Tabelul 1: Ajustarea dozei de gemcitabină în zilele 8 şi/sau 15, în cancerul de vezică urinară, cancerul pulmonar altul decât cel cu celule mici şi cancerul de pancreas

Număr absolut de granulocite (x109/l)

Număr de trombocite (x 109/l)

Dozaj

> 1

şi

> 100

100% din doza normală

0,5 – 1

sau

50 – 100

75% din doza normală

< 0,5

sau

< 50

Întreruperea tratamentului*

Tabelul 2: Ajustarea dozei de gemcitabină în ziua 8, la pacienţii cu cancer mamar

Număr absolut de granulocite (x109/l)

Număr de trombocite (x 109/l)

Dozaj

≥1,2

şi

> 75

100% din doza normală

1 - < 1,2

sau

50 – 75

75% din doza normală

0,7 - <1

şi

≥ 50

50% din doza normală

< 0,7

sau

< 50

Întreruperea tratamentului*

Tabelul 3: Ajustarea dozei de gemcitabină în ziua 8, la paciente cu cancer ovarian

Număr absolut de granulocite (x109/l)

Număr de trombocite (x 109/l)

Dozaj

≥ 1,5

şi

> 100

100% din doza normală

1 – <1,5

sau

75 – 99

50% din doza normală

< 1

sau

< 75

Întreruperea tratamentului*

* Tratamentul poate fi continuat în ziua 1 a următorului ciclu de tratament.

La apariţia următoarelor efecte toxice hematologice, doza pentru următoarele cicluri de tratament trebuie ajustată cu câte un nivel de dozaj (vezi Tabelul 4)

o număr absolut de neutrofile <0,5 x 109/l, pentru mai mult de 5 zile o număr absolut de neutrofile <0,1 x 109/l, pentru mai mult de 3 zile o neutropenie febrilă, adică temperatură ≥38°C, număr absolut de neutrofile <1,0 x 109/l, care

necesită spitalizare şi administrarea unui antibiotic intravenos. o trombocite <25 x 109/l o amânarea cu o săptămână a următorului ciclu de tratament, datorită toxicităţii.

3

Tabelul 4: Nivele de dozaj pentru gemcitabină şi carboplatină

Nivelul dozajului

0

- 1

- 2

Gemcitabină

1000 mg/m2 în zilele 1 şi 8

800 mg/m2 în zilele 1 şi 8

800 mg/m2 în ziua 1

Carboplatină

ASC 4,0 în ziua 1

ASC 4,0 în ziua 1

ASC 4,0 în ziua 1

În timpul tratamentului cu gemcitabină, trebuie monitorizate regulat funcţia hepatică şi renală, cât şi transaminazele serice (AST/ALT) şi creatininemia, pentru toxicitatea non-hematologică. În funcţie de toleranţa individuală, doza poate fi redusă în timpul ciclului în desfăşurare sau la următorul ciclu. Doza redusă trebuie administrată până când toxicitatea începe să se remită.

Pacienţi vârstnici:

Gemcitabina a fost bine tolerată de pacienţii cu vârsta peste 65 ani. Nu există dovezi care să sugereze că la vârstnici sunt necesare ajustări ale dozelor, deşi clearance-ul şi timpul de înjumătăţire plasmatică ale gemcitabinei sunt afectate de vârstă.

Copii:

Siguranţa şi eficacitatea gemcitabinei la copii nu a fost stabilită, de aceea, utilizarea nu este

recomandată.

Pacienţi cu afectări ale funcţiei hepatice sau renale:

Gemcitabina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală. În studii efectuate la pacienţi cu insuficienţă hepatică sau renală moderată, ajustarea dozelor nu a fost necesară. Nu există date disponibile în caz de insuficienţă severă (vezi pct. 4.4 şi 4.8).

Administrare:

Înainte de utilizare, gemcitabina trebuie reconstituită şi diluată (vezi pct. 6.6).

Gemcitabina este bine tolerată în timpul perfuzării, fiind raportate numai câteva cazuri de reacţii la

locul de injectare şi poate fi administrată şi ambulatoriu.

4.3    Contraindicaţii

o Hipersensibilitate la substanţa activă (gemcitabină) sau la oricare dintre excipienţi.

o Administrarea în timpul alăptării.

o Administrarea concomitentă a vaccinului febrei galbene (vezi pct. 4.5 şi 4.8)

4.4     Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Generale

Tratamentul cu gemcitabină trebuie iniţiat de un medic cu experienţă considerabilă în ceea ce priveşte tratamentul cu medicamente citotoxice sau sub îndrumarea unui astfel de medic. Pacienţii care primesc tratament cu gemcitabină trebuie atent monitorizaţi. Dotările de laborator necesare monitorizării status-ului pacienţilor trebuie să fie disponibile. Poate fi necesar tratamentul pacienţilor afectaţi de toxicitatea medicamentului.

S-a observat că prelungirea duratei de perfuzare sau creşterea frecvenţei dozelor determină creşterea toxicităţii.

Vaccinuri cu germeni vii atenuaţi şi fenitoină

În general, nu se recomandă asocierea acestui medicament cu vaccinuri cu germeni vii atenuaţi sau cu

fenitoină.

Radioterapie Vezi pct. 4.5.

4

Pacienţi cu insuficienţă hepatică sau insuficienţă renală

Gemcitabina nu trebuie administrată pacienţilor cu insuficienţă hepatică moderată până la severă sau cu insuficienţă renală severă (vezi pct. 4.2 şi 4.8). Gemcitabina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară şi la cei cu disfuncţie renală uşoară până la moderată, deoarece datele furnizate de studiile clinice sunt insuficiente pentru a permite recomandarea unui dozaj exact pentru aceste grupe de pacienţi. Administrarea gemcitabinei la pacienţii cu antecedente de metastaze hepatice sau hepatită, alcoolism sau ciroză hepatică poate determina exacerbarea disfuncţiei hepatice de bază.

Conform puţinelor date disponibile, nu s-au observat modificări semnificative ale proprietăţilor farmacocinetice ale gemcitabinei la pacienţi cu disfuncţie renală uşoară până la moderată (rata filtrării glomerulare: 30-80 ml/min). Au fost raportate câteva cazuri de insuficienţă renală, inclusiv sindrom hemolitic-uremic. Gemcitabina trebuie administrată cu prudenţă pacienţilor cu afectări ale funcţiei renale (vezi pct. 4.8). Tratamentul cu gemcitabină trebuie oprit la apariţia primelor semne de anemie hemolitică microangiopatică şi în cazurile de scădere rapidă a valorilor hemoglobinemiei cu trombocitopenie concomitentă, hiperbilirubinemie, hipercreatininemie, hiperazotemie sau creştere a concentraţiilor plasmatice ale LDH. Chiar dacă tratamentul este întrerupt, insuficienţa renală poate fi ireversibilă şi poate fi necesară dializa.

Utilizarea gemcitabinei a fost asociată cu reactivarea hepatitei virale tip B, potenţial letală. La pacienţii cu risc, prescrierea gemcitabinei trebuie precedată de o investigaţie virusologică minuţioasă, pentru a-i trata, dacă este necesar.

Asocierea gemcitabinei cu utilizarea secvenţială (> sau = 4 săptămâni) a radioterapiei în regiunea pancreatică expune pacientul la risc de necroză hepatică.

Pacienţi cu funcţie medulară compromisă

Tratamentul trebuie început cu prudenţă la pacienţii cu funcţie medulară afectată. Similar altor

tratamente citotoxice, trebuie avut în vedere riscul depresiei medulare cumulative, la administrarea

gemcitabinei împreună cu alte chimioterapice. Gemcitabina poate produce mielodepresie, manifestată

prin leucopenie, trombocitopenie şi anemie.

Trebuie avută în vedere întreruperea sau modificarea tratamentului, când este detectată depresia

medulară indusă de medicament. Recomandările referitoare la modificarea dozelor sunt prezentate la

pct. 4.2. Numărul elementelor figurate din sângele periferic poate continua să scadă după oprirea

tratamentului.

Tulburări respiratorii

Rar, au fost raportate efecte pulmonare, uneori severe (cum sunt, edem pulmonar, pneumopatie interstiţială sau sindrom de detresă respiratorie acută), asociate tratamentului cu gemcitabină (vezi pct. 4.8). Etiologia acestor efecte este necunoscută. Dacă apar efecte pulmonare severe (edem pulmonar, pneumonie interstiţială sau SDRA), administrarea gemcitabinei trebuie oprită. Utilizarea precoce a măsurilor generale de susţinere poate contribui la ameliorarea stării pacientului. Riscul reacţiilor adverse pulmonare pare să fie mai mare la pacienţii cu cancer plumonar sau cu metastaze pulmonare, decât la cei cu alte tipuri de tumori, aspect care trebuie luat în considerare când sunt trataţi astfel de pacienţi.

Tulburări hematologice şi limfactice

Înaintea administrării fiecărei doze, trebuie determinat numărul de trombocite, leucocite şi granulocite

(vezi pct. 4.2).

Numărul elementelor figurate din sângele periferic poate continua să scadă după oprirea tratamentului

cu gemcitabină.

Dacă apare extravazare, perfuzarea trebuie oprită imediat şi reluată la nivelul unui alt vas sanguin.

Pacientul trebuie monitorizat cu atenţie după administrare.

Tulburări vasculare

Datorită riscului de tulburări cardiace şi/sau vasculare asociate gemcitabinei, trebuie acordată o atenţie

deosebită pacienţilor care prezintă antecendete cardiovasculare.

Gemcitabina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii cu sindrom Raynaud sau sclerodermie, datorită

unui risc crescut de ischemie arterială periferică.

5

Anemie hemolitică microangiopatică

Administrarea gemcitabinei trebuie oprită la apariţia primelor semne de anemie hemolitică microangiopatică, cum sunt scăderea rapidă a valorilor hemoglobinei concomitent cu trombocitopenie, hiperbilirubinemie, hipercreatininemie, hiperazotemie sau creşterea concentraţiilor plasmatice ale LDH, care pot indica apariţia sindromului uremic hemolitic (vezi pct. 4.8). Chiar dacă tratamentul este întrerupt, insuficienţa renală poate fi ireversibilă şi poate fi necesară dializa.

Afecţiuni cutanate

Riscul apariţiei reacţiilor cutanate inflamatorii este crescut la pacienţii cu limfedem, antecedente de

iradiere sau tromboză venoasă profundă (vezi pct. 4.8).

Contracepţie

Femeile la vârsta fertilă şi bărbaţii trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace, în timpul

tratamentului (vezi pct. 4.6).

Gemcitabine Kabi 200 mg pulbere pentru soluţie perfuzabilă:

Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) pentru un flacon, adică practic „nu

conţine sodiu”.

Gemcitabine Kabi 1 g pulbere pentru soluţie perfuzabilă:

Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) pentru un flacon, adică practic „nu

conţine sodiu”.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Radioterapie:

Radioterapie concomitentă (aplicată împreună cu gemcitabina sau la distanţă de ≤7 zile) Toxicitatea unui astfel de tratament asociat depinde de mai mulţi factori, incluzând doza şi frecvenţa dozajului de gemcitabină, doza de radiaţie aplicată, pregătirea pentru radioterapie, tipul de ţesut iradiat şi volumul de radiaţie administrat. Studiile preclinice şi clinice au arătat că gemcitabina prezintă activitate radiosensibilizantă.

Într-un singur studiu clinic, pacienţi cu cancer pulmonar altul decât cel cu celule mici la care s-au administrat doze de până la 1000 mg gemcitabină/m2, timp de până la 6 săptămâni consecutive, în asociere cu radioterapie toracică, toxicitatea a fost constatată sub formă de mucozită severă şi potenţial letală (în special esofagită şi pneumonită), în special la pacienţii la care s-a administrat radioterapie în doze mari (volum de tratament median = 4795 cm3). Studiile ulterioare au arătat că se pot administra doze mai mici de gemcitabină concomitent cu radioterapie cu toxicitate predictibilă. Într-un studiu de fază II, s-a efectuat radioterapie toracică cu 66 Gy, concomitent cu utilizarea gemcitabinei (600 mg/m2 de patru ori) şi a cisplatinei (80 mg/m2 de două ori), timp de 6 săptămâni.

Totuşi, regimul de dozaj optim pentru administrarea în siguranţă a gemcitabinei asociată cu radioterapie nu a fost încă stabilit.

Utilizarea secvenţială (administrat la > 7 zile distanţă):

Informaţiile disponibile nu indică o toxicitate crescută după administrarea gemcitabinei la pacienţii la care s-a administrat anterior radioterapie, alta decât reactivarea fenomenelor post-iradiere. Datele sugerează că administrarea gemcitabinei poate începe după dispariţia efectelor acute ale iradierii sau după cel puţin o săptămână de la radioterapie. Informaţiile disponibile nu indică o toxicitate crescută determinată de radioterapie, când este aplicată după expunerea la gemcitabină.

Interacţiuni comune tuturor citotoxicelor:

Tratamentul anticoagulant este frecvent utilizat, datorită riscului trombotic crescut în afecţiunile canceroase. Variaţiile intra-individuale mari ale coagulării în cursul bolilor şi posibila interacţiune dintre anticoagulantele orale şi chimioterapia anticanceroasă necesită creşterea frecvenţei monitorizării INR (International Normalised Ratio), dacă se decide tratarea pacientului cu anticoagulante orale.

6

Utilizare concomitentă contraindicată (vezi pct. 4.3):

Vaccinul febrei galbene: risc de boală generalizată letală determinată de vaccin.

Utilizare concomitentă nerecomandată:

Vaccinuri vii atenuate (excepţie febra galbenă): risc de boală sistemică, posibil letală. Acest risc este

crescut la persoanele care sunt deja imunodeprimate de boala de bază. Se va utiliza un vaccin

inactivat, dacă este disponibil (poliomielită).

Fenitoină: risc de agravare a convulsiilor ca urmare a reducerii absorbţiei gastrice a fenitoinei de către

medicamentul citotoxic sau risc de creştere a toxicităţii sau de pierdere a eficacităţii medicamentului

citotoxic prin intensificarea metabolizării hepatice de către fenitoină.

Utilizare concomitentă de avut în vedere:

Ciclosporină, Tacrolimus: Imunodepresie excesivă cu risc de limfoproliferare.

4.6     Sarcină şi alăptare

Sarcină:

Nu există date cu privire la utilizarea gemcitabinei la pacientele gravide. Studiile la animale au evidenţiat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). În timpul sarcinii, în special în primul trimestru de sarcină, medicamentele citotoxice trebuie administrate numai când există o indicaţie riguroasă pentru utilizarea lor şi numai în cazurile în care potenţialele beneficii ale tratamentului pentru mamă depăşesc riscurile pentru făt. Astfel, pentru a preveni sarcina, femeile aflate în perioada fertilă şi bărbaţii trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace, în timpul tratamentului şi până la trei luni după acesta. Datorită posibilităţii ca tratamentul să determine infertilitate, bărbaţii trebuie sfătuiţi să solicite consiliere suplimentară privind crio-conservarea de spermă, înainte de începerea tratamentului.

Alăptare:

Nu se cunoaşte dacă gemcitabina este excretată în laptele uman. Alăptarea este contraindicată datorită posibilelor efecte dăunătoare asupra nou-născutului. În cazul în care tratamentul cu gemcitabină este absolut necesar, alăptarea trebuie întreruptă.

Fertilitate:

Nu există date privind efectul gemcitabinei asupra fertilităţii, la om. S-au observat efectele adverse ale

gemcitabinei, la animale (vezi pct. 5.3).

4.7     Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Gemcitabine Kabi are o influenţă mică sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. De aceea, chiar şi atunci când tratamentul este corect administrat, gemcitabina poate afecta vigilenţa în aşa măsură încât capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje este afectată. Acest lucru este valabil, mai ales, în cazul asocierii cu alcoolul etilic.

4.8     Reacţii adverse

Următorul tabel oferă o privire de ansamblu asupra evenimentelor adverse observate în urma studiilor clinice şi pe baza raportărilor spontane după punerea pe piaţă a medicamentului.

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Următoarele reacţii adverse au fost împărţite în următoarele categorii: Foarte frecvente:           ≥ 1/10

Frecvente:                    ≥1/100 şi <1/10

Mai puţin frecvente: ≥1/1000 şi <1/100 Rare:                           ≥1/10000 şi <1/1000

7

Foarte rare:                  <1/10000, cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele

disponibile)

Tulburări cardiace

Foarte rare                  Infarct miocardic, insuficienţă cardiacă congestivă, aritmie (predominant

supraventriculară).

Tulburări hematologice şi limfatice

Foarte frecvente           Leucopenie, trombocitopenie, anemie, neutropenie (Grad 3 = 19,3%;

Grad 4 = 6%) (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Frecvente                    Neutropenie febrilă

Foarte rare                  Trombocitoză

Tulburări ale sistemului nervos

Frecvente                    Cefalee, somnolenţă, insomnie.

Foarte rare                  Accident vascular cerebral.

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

Foarte frecvente           Dispnee.

Frecvente                    Tuse, rinită.

Mai puţin frecvente Edem pulmonar, bronhospasm (vezi pct. 4.3), pneumopatieinterstiţială (vezi

pct. 4.4). Rare                            Sindrom de detresă respiratorie acută (SDRA)(vezi pct. 4.4).

Tulburări gastro-intestinale

Foarte frecvente           Greaţă, vărsături.

Frecvente                    Mucozită, stomatită, diaree şi constipaţie.

Foarte rare                  Colită ischemică.

Tulburări renale şi ale căilor urinare

Foarte frecvente           Proteinurie uşoară, hematurie.

Rare                            Insuficienţă renală, sindrom hemolitic uremic (vezi pct. 4.4)

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Foarte frecvente           Erupţie cutanată, însoţită adesea de prurit.

Frecvente                    Hiperhidroză, prurit, alopecie.

Rare                            Exfoliere, formare de vezicule şi leziuni dureroase.

Foarte rare                  Reacţii cutanate severe, inclusiv descuamare şi erupţii cutanate buloase,

incluzând sindrom Lyell şi sindrom Stevens-Johnson. Reacţii cutanate inflamatorii, sugerând clinic celulită infecţioasă sau erizipel (vezi pct. 4.4).

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Frecvente                    Mialgie, dorsalgie.

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Frecvente                    Pierderea apetitului alimentar

Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate

Frecvenţă necunoscută Leziuni determinate de radioterapie şi reactivarea fenomenelor post-iradiere (vezi pct. 4.5) (nu pot fi estimate din datele disponibile)

Tulburări vasculare

Rare                            Hipotensiune arterială.

Foarte rare                  Semne clinice de vasculită periferică sau gangrenă.

8

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Foarte frecvente           Edem/edem periferic, simptome asemănătoare gripei. Cele mai frecvente

simptome au fost: febră, cefalee, dorsalgie, tremor, mialgie, astenie, stare generală de rău, pierderea apetitului alimentar. În plus, s-au raportat tuse, rinită, tendinţă la hiperhidroză şi insomnie.

Frecvente                    Febră, frisoane, astenie şi edem facial.

Rare                            Reacţie la locul de injectare (în principal, de intensitate uşoară).

Tulburări ale sistemului imunitar

Foarte rare                  Reacţii anafilactoide.

Tulburări hepatobiliare

Foarte frecvente           Concentraţii plasmatice crescute ale transaminazelor hepatice (AST, ALT) şi

ale fosfatazei alcaline. Frecvente                    Hiperbilirubinemie.

Rare                            Concentraţii plasmatice crescute ale gamma-glutamil transferazei (GGT).

Foarte rare:                 Hepatotoxicitate gravă, incluzând insuficienţă hepatică şi deces (vezi pct. 4.4).

Reacţii adverse în urma terapiei asociate

Gemcitabină plus paclitaxel:

S-a observat o creştere a următoarelor evenimente de Grad 3 şi 4 (gemcitabină + paclitaxel, comparativ cu paclitaxel în monoterapie), astfel:

Toxicitate hematologică:

hemoglobină (G3: 5,7% comparativ cu 1,9%; G4: 1,1% comparativ cu 0,4%); trombocite (G3: 5,3% comparativ cu 0%; G4: 0,4% comparativ cu 0%); neutrofile/granulocite (G3: 31,3% comparativ cu 4,2%; G4: 17,2% comparativ cu 6,6%); neutropenie febrilă (G3: 4,6% comparativ cu 1,2%; G4: 0,4% comparativ cu 0%).

Toxicitate non-hematologică:

fatigabilitate (G3: 5,7% comparativ cu 1,2%; G4: 0,8% comparativ cu 0,4%);

diaree (G3: 3,1% comparativ cu 1,9%; G4: 0% comparativ cu 0%).

Frecvenţa toxicităţii hematologice de grad 3 şi 4, în special neutropenia, creşte când gemcitabina este

utilizată în asociere cu paclitaxel. Totuşi, creşterea acestor reacţii adverse nu se asociază cu o creştere

a incidenţei infecţiilor sau evenimentelor hemoragice.

Fatigabilitatea şi neutropenia febrilă apar mai frecvent când gemcitabina este utilizată în asociere cu

paclitaxel. Astenia dispare, de obicei, după primul ciclu de tratament, atunci când nu este asociată cu

anemie.

Gemcitabină plus cisplatină:

S-a observat o creştere a următoarelor evenimente de Grad 3 şi 4 (gemcitabină + cisplatină, comparativ cu MVAC (metotrexat, vinblastină, doxorubicină şi cisplatină)), astfel:

Toxicitate hematologică:

haemoglobină (G3: 24% comparativ cu 16%; G4: 4% comparativ cu 2%);

trombocite (G3: 29% comparativ cu 8%; G4: 29% comparativ cu 13%).

Toxicitate non- hematologică:

greaţă şi vărsături (G3: 22% comparativ cu 19%; G4 0% comparativ cu 2%);

diaree (G3: 3% comparativ cu 8%; G4: 0% comparativ cu 1%);

infecţie (G3: 2% comparativ cu 10%; G4: 1% comparativ cu 5%);

stomatită (G3: 1% comparativ cu 18%; G4: 0% comparativ cu 4%).

Gemcitabină plus carboplatină:

S-a observat o creştere a următoarelor evenimente de Grad 3 şi 4 (gemcitabină + carboplatină, comparativ cu carboplatină în monoterapie), astfel:

9

Toxicitate hematologică:

hemoglobină (G3: 22,3% comparativ cu 5,7%; G4: 5,1% comparativ cu 2,3%); neutrofile (G3: 41,7% comparativ cu 10,9%; G4: 28,6% comparativ cu 1,1%); trombocite (G3: 30,3% comparativ cu 10,3%; G4: 4,6% comparativ cu 1,1%).

Toxicitate non-hematologică:

hemoragie (G3: 1,8% comparativ cu 0,0%; G4: 0% comparativ cu 0%); neutropenie febrilă (G3: 1,1% comparativ cu 0,0%; G4: 0% comparativ cu 0%); infecţie fără neutropenie (G3: 0,6% comparativ cu 0,0%; G4: 0% comparativ cu 0%).

4.9 Supradozaj

Nu există antidot pentru gemcitabină. S-au administrat doze unice de până la 5,7 g/m2, la fiecare 14 zile, în perfuzie intravenoasă cu durata de 30 minute, cu toxicitate clinică acceptabilă. În cazul în care se suspectează supradozaj, pacienţii trebuie monitorizaţi prin parametri hematologici relevanţi şi, dacă este necesar, se va institui un tratament de susţinere corespunzător.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: analogi ai pirimidinei, codul ATC: L01BC05

Activitate citotoxică pe culturi de celule:

Gemcitabina prezintă activitate citotoxică importantă faţă de diferite culturi de celule tumorale murine şi umane. Medicamentul prezintă specificitate de fază celulară, distrugând în primul rând celulele aflate în faza de sinteză a ADN (faza S) şi, în anumite condiţii, blocând progresia celulelor dincolo de limita dintre fazele G1/S. In vitro, acţiunea citotoxică a gemcitabinei este dependentă atât de concentraţie, cât şi de timp.

Activitate antitumorală pe modele preclinice:

Activitatea antitumorală a gemcitabinei este dependentă de schema de administrare, pe modele tumorale animale. În general, s-a observat că tratamentul efectuat la intervale de 3 sau 4 zile a fost mai eficace şi/sau mai puţin toxic decât administrarea zilnică a gemcitabinei.

Metabolism celular şi mecanism de acţiune:

Gemcitabina (dFdC) este metabolizată intracelular de nucleozid-kinaze în nucleozidele active difosfat (dFdCDP) şi trifosfat (dFdCTP). Acţiunea citotoxică a gemcitabinei pare să se datoreze inhibării sintezei de ADN prin două acţiuni ale dFdCDP şi dFdCTP. În primul rând, dFdCDP inhibă ribonucleotid-reductaza, singurul catalizator al reacţiei care generează dezoxinucleozid-trifosfaţii (dCTP) necesari pentru sinteza ADN-ului. Inhibarea acestei enzime de către dFdCDP determină reducerea concentraţiilor de dezoxinucleozide, în general şi de dCTP, în special. În al doilea rând, dFdCTP intră în competiţie cu dCTP pentru încorporarea în ADN (auto-potenţare). În acelaşi mod,, o mică cantitate de gemcitabină poate fi, de asemenea, încorporată în ARN. Astfel, reducerea concentraţiei intracelulale de dCTP potenţează încorporarea de dFdCTP în ADN. În esenţă, ADN polimeraza epsilon este incapabilă să îndepărteze gemcitabina şi să repare lanţurile de ADN în creştere. După încorporarea gemcitabinei în ADN, o nucleotidă suplimentară este încorporată în lanturile de ADN în creştere. După această adăugare, se produce inhibarea completă a sintezei ulterioare a ADN (terminarea mascată a lanţului). După încorporarea în ADN, gemcitabina pare să inducă ulterior procesul de moarte celulară programată, cunoscut sub numele de apoptoză.

10

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Farmacocinetica gemcitabinei:

Farmacocinetica gemcitabinei a fost studiată la 353 de pacienţi, în şapte studii. Cele 121 de femei şi cei 232 de bărbaţi au avut vârsta cuprinsă între 29 şi 79 de ani. Dintre aceşti pacienţi, aproximativ 45% au avut cancer pulmonar altul decât cel cu celule mici şi 35% au fost diagnosticaţi cu cancer de pancreas. S-au obţinut următorii parametri farmacocinetici, pentru doze care au variat între 500 şi 2592 mg/m2, administrate în perfuzie intravenoasă cu durata cuprinsă între 0,4 şi 1,2 ore.

Concentraţia plasmatică maximă (obţinută în ultimele 5 minute ale perfuzării): 3,2 - 45,5 μg/ml.

Volumul de distribuţie în compartimentul central: 12,4 l/m2 pentru femei şi 17,5 l/m2 pentru bărbaţi (variabilitatea inter-individuală a fost de 91,9%).

Volumul de distribuţie în compartimentul periferic: 47,4 l/m2. Volumul în compartimentul periferic nu a fost influenţat de sex.

Legarea de proteinele plasmatice: Neglijabilă.

Clearance-ul sistemic: Variază între 29,2 l/oră şi m2 şi 92,2 l/oră şi m2, în funcţie de sex şi vârstă (variabilitatea inter-individuală a fost de 52,2%). Clearance-ul este cu aproximativ 25% mai mic la femei decât la bărbaţi. Deşi rapid, clearance-ul pare să scadă cu vârsta, atât la femei, cât şi la bărbaţi. Valorile mai mici ale clearance-ului la femei şi bărbaţi nu impun reducerea dozei de gemcitabină, pentru doza recomandată de 1000 mg gemcitabină/m2, administrată în perfuzie intravenoasă cu durata de 30 de minute.

Timpul de înjumătăţire plasmatică: Variază de la 42 până la 94 minute, în funcţie de vârstă şi sex. Pentru schema de dozaj recomandată, gemcitabina se elimină practic complet în decurs de 5 până la 11 ore de la începerea perfuzării. Gemcitabina, administrată o dată pe săptămână, nu se acumulează.

Excreţia urinară: mai puţin de 10% din doza administrată se excretă sub formă nemodificată.

Clearance-ul renal: 2-7 l/oră şi m2.

Metabolizarea:

Gemcitabina este rapid metabolizată, sub acţiunea citidin-dezaminazei, în ficat, rinichi, sânge şi alte

ţesuturi.

Metabolizarea intracelulară a gemcitabinei produce mono-, di- şi trifosfaţi ai gemcitabinei (dFdCMP,

dFdCDP and dFdCTP), dintre care dFdCDP şi dFdCTP sunt consideraţi activi. Aceşti metaboliţi

intracelulari nu au fost detectaţi în plasmă sau urină. Principalul metabolit, 2'-dezoxi-2',

2'-difluorouridină (dFdU), este inactiv şi se găseşte în plasmă şi urină.

Farmacocinetica dFdCTP:

Acest metabolit se găseşte în celulele mononucleate din sângele periferic şi informaţiile de mai jos se referă la aceste celule.

Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare: 0,7-12 ore.

Concentraţiile intracelulare cresc proporţional cu dozele de gemcitabină de 35-350 mg/m2 şi 30 min, care determină concentraţii la starea de echilibru de 0,4-5µg/ml. La concentraţii plasmatice ale gemcitabinei mai mari de 5 µg/ml, valorile dFdCTP nu cresc, sugerând că formarea metabolitului în aceste celule este saturabilă. După administrarea unei doze de 1000 mg/m2 şi 30 min, concentraţiile plasmatice ale substanţei netransformate sunt mai mari de 5 µg/ml pentru aproximativ 30 de minute după sfârşitul perfuzării şi se menţin mai mari de 0,4 µg/ml timp de încă o oră.

11

Pharmacocinetica dFdU:

Concentraţia plasmatică maximă (3-15 minute după terminarea perfuziei intravenoase cu durata de

30 de minute, 1000 mg/m2): 28-52 μg/ml.

Concentraţia plasmatică minimă după doza unică săptămânală: 0,07-1,12 μg/ml, fără acumulare

aparentă.

Concentraţia plasmatică trifazică în funcţie de curba timpului, timpul mediu de înjumătăţ ire plasmatică prin eliminare: 65 ore (33-84 ore).

Formarea dFdU din substanţa netransformată: 91-98%.

Volumul mediu de distribuţie al compartimentului central: 18 l/m2 (11-22 l/m2).

Volumul mediu de distribuţie la starea de echilibru, (VSS): 150 l/m2 (96-228 l/m2).

Distribuţia tisulară: extinsă.

Clearance-ul aparent mediu: 2,5 l/oră şi m2 (1-4 l/oră şi m2).

Excreţia urinară: completă.

Eliminarea absolută: Cantitatea regăsită într-o săptămână: 92%-98%, din care 99% este dFdU; 1% din doză se excretă în fecale.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Cel mai important aspect, evidenţiat în studiile de toxicitate cronică cu durata de până la 6 săptămâni, efectuate pe modele experimentale la şoarece şi câine, a fost o modificare la nivelul hematopoiezei. Astfel de modificări au fost în relaţie cu proprietăţile citotoxice ale substanţei şi au fost reversibile la oprirea tratamentului. Efectul a fost dependent de doză şi de frecvenţa dozajului.

Nu au fost efectuate studii la animale pe termen lung, pentru evaluarea potenţialului carcinogen al gemcitabinei. Testele in vitro şi in vivo au evidenţiat potenţialul mutagen al gemcitabinei. Studiile privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere, efectuate la câteva specii animale, au arătat efecte teratogene şi fetotoxice (palatoschizis, trunchi arterial comun, absenţa vezicii biliare, scăderea viabilităţii fetale), la doze mai mici decât dozele terapeutice, la om. În plus, gemcitabina determină hipospermatogeneză reversibilă la şoareci masculi, dependentă de doză şi de frecvenţa dozajului. Cu toate că studiile la animale au demonstrat un efect al gemcitabinei asupra fertilităţii masculine, acesta nu s-a observat şi asupra fertilităţii feminine.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Gemcitabine Kabi 200 mg pulbere pentru soluţie perfuzabilă:

Manitol (E 421)

Acetat de sodiu trihidrat

Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)

Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului)

Gemcitabine Kabi 1 g pulbere pentru soluţie perfuzabilă:

Manitol (E 421)

Acetat de sodiu trihidrat

Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)

Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului)

12

6.2     Incompatibilităţi

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.

6.3     Perioada de valabilitate

Ambalajul comercial: 30 luni.

După reconstituire:

Stabilitatea chimică şi fizică a medicamentului în utilizare a fost demonstrată pentru 24 de ore, la

temperatura de 30°C.

Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă medicamentul nu este utilizat imediat, durata şi condiţiile de păstrare în utilizare anterior administrării medicamentului devin responsabilitatea utilizatorului şi în mod normal nu trebuie să depăşească 24 de ore, la temperatura de 30°C. Gemcitabina reconstituită nu trebuie congelată, deoarece cristalizează.

6.4     Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii speciale pentru păstrare.

Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului reconstituit, vezi pct. 6.3.

6.5     Natura şi conţinutul ambalajului

Gemcitabine Kabi 200 mg pulbere pentru soluţie perfuzabilă

Flacon cilindric a 10 ml, din sticlă incoloră de tip I, prevăzut cu dop din cauciuc brombutilic şi cu

capsă de 20 mm.

Ambalaj: un flacon a 10 ml

Gemcitabine Kabi 1 g pulbere pentru soluţie perfuzabilă

Flacon profilat a 50 ml, din sticlă incoloră de tip I, prevăzut cu dop din cauciuc brombutilic şi cu capsă

de 20 mm.

Ambalaj: un flacon a 50 ml.

6.6     Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Reconstituirea soluţiei:

Singurul solvent aprobat pentru reconstituirea soluţiei perfuzabile de gemcitabină este soluţia salină

izotonă fără agenţi de conservare. Deşi nu au fost demonstrate incompatibilităţi, nu se recomandă

amestecarea gemcitabinei cu alte substanţe, în timpul reconstituirii sau al administrării.

Limita superioară a concentraţiei gemcitabinei după diluare este de 38 mg/ml. Diluarea la concentraţii

mai mari de 38 mg/ml poate determina dizolvare incomplet şi trebuie evitată.

Pentru reconstituirea medicamentului, se adaugă 5 ml (minim) sau 25 ml (minim) soluţia salină izotonă 0,9% la flaconul de 200 mg, respectiv la flaconul de 1 g (ambele determinând o concentraţie finală de 38 mg/ml şi un volum de dislocuire de 0,26 ml, respectiv de 1,3 ml). În timpul reconstituirii soluţiei, solventul trebuie adăugat încet, la baza flaconului. Apoi, se agită pentru a se dizolva. În continuare, este posibilă diluarea ulterioară cu soluţie NaCl 0,9%.

După diluare, soluţia perfuzabilă trebuie inspectată vizual, pentru depistarea eventualelor particule în suspensie şi a modificărilor de culoare. Trebuie utilizate numai soluţiile limpezi, practic fără particule în suspensie.

13

Instrucţiuni de manipulare:

Trebuie avute în vedere precauţiile standard pentru reconstituirea medicamentelor citotoxice. Prepararea soluţiilor injectabile de medicamente citotoxice trebuie efectuată de un personal de specialitate, instruit, având cunoştinţe despre modul de utilizare a medicamentelor, în condiţii care să garanteze protecţia mediului înconjurător şi, în special, protecţia personalului care manipulează medicamentele. Este necesară o zonă de preparare, rezervată acestui scop. În acestă zonă, este interzis fumatul, consumul alimentelor şi al băuturilor.

Personalul trebuie dotat cu materiale corespunzătoare pentru manipularea medicamentelor, în principal, halate cu mâneci lungi, măşti de protecţie, bonete, ochelari de protecţie, mănuşi sterile de unică folosinţă, paravane de protecţie pentru zona de lucru şi saci colectori pentru reziduuri.

Medicamentele citotoxice nu trebuie manipulate de către femeile gravide.

Dacă medicamentul ajunge în contact cu ochii, pot apare iritaţii severe. În astfel de cazuri, ochii trebuie spălaţi foarte bine, imediat. Adresaţi-vă medicului, dacă iritaţia persistă. Dacă soluţia ajunge în contact cu pielea, clătiţi suprafaţa afectată cu apă din abundenţă. Excreţiile şi vărsăturile trebuie manipulate cu atenţie.

Eliminare

Toate materialele utilizate pentru preparare, administrare sau ajunse, indiferent cum, în contact cu

gemcitabina trebuie eliminate în conformitate cu procedurile standardizate ale spitalului aplicabile

medicamentelor citotoxice, respectând legislaţia curentă referitoare la eliminarea reziduurilor

periculoase.

7        DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

S.C. Fresenius Kabi România S.R.L.

Strada Fânarului nr. 2A, 500464, Braşov, România

Telefon: +40 (0)268 40 62 60

Fax: +40 (0)268 40 62 63

e-mail: office@fresenius-kabi.ro

8        NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

200 mg pulbere pentru soluţie perfuzabilă: 778/2008/01 1 g pulbere pentru soluţie perfuzabilă: 779/2008/01

9        DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Autorizare-Mai 2008

10 DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Mai 2008

14

Ai o intrebare despre acest medicament? Poti intreba aici.