Cautare



ATENTIE

Aceste informatii au doar scop informativ si in niciun caz nu trebuie sa inlocuiasca recomandarea medicului sau a personalului medical autorizat. Nu trebuie sa folositi aceste informatii pentru auto-diagnostic sau auto-tratament. Medipedia nu isi asuma responsabilitatea asupra efectelor pe care le poate avea folosirea acestor informatii in alte scopuri decat au fost oferite.

OLIPAZIX 2,5 mg
Denumire OLIPAZIX 2,5 mg
Denumire comuna internationala OLANZAPINUM
Actiune terapeutica ANTIPSIHOTICE DIAZEPINE, OXAZEPINE SI TIAZEPINE
Prescriptie P-RF - Medicamente si produse medicamentoase care se elibereaza in farmacii pe baza de prescriptie medicala care se retine la farmacie
Forma farmaceutica Comprimate filmate
Concentratia 2,5mg
Ambalaj Cutie cu blist. din PA-Al-PVC/Al x 56 compr. film.
Valabilitate ambalaj 2 ani
Cod ATC N05AH03
Firma - Tara producatoare LABORATORIOS LESVI, S.L. - SPANIA
Autorizatie de punere pe piata LABORATORIOS LESVI, S.L. - SPANIA

Ai un comentariu sau o intrebare despre OLIPAZIX 2,5 mg ? Intreaba pe forum:  
Nume afisat:
E-mail (optional):
Intrebare:

Introduceti codul de mai sus:



>> OLIPAZIX 10 mg Comprimate filmate, 10mg >> OLIPAZIX 2,5 mg Comprimate filmate, 2,5mg >> OLIPAZIX 5 mg Comprimate filmate, 5mg >> OLIPAZIX 7,5 mg Comprimate filmate, 7,5mg
Prospect si alte informatii despre OLIPAZIX 2,5 mg, comprimate filmate   Rezumatul caracteristicilor produsului       

AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 552/2008/01-02                                    Anexa 2

NR. 553/2008/01-02 NR. 554/2008/01-02 NR. 555/2008/01-02-03

Rezumatul caracteristicilor produsului

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1.        DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

OLANZAPINE NYZOL 2,5 mg comprimate filmate. OLANZAPINE NYZOL 5 mg comprimate filmate. OLANZAPINE NYZOL 7,5 mg comprimate filmate. OLANZAPINE NYZOL 10 mg comprimate filmate.

2.        COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

OLANZAPINE NYZOL 2,5 mg, comprimate filmate. Fiecare comprimat filmat conţine olanzapină 2,5 mg. Excipienţi: lactoză monohidrat 60,385 mg per comprimat filmat

lecitină din soia 0,060 mg per comprimat filmat OLANZAPINE NYZOL 5 mg, comprimate filmate. Fiecare comprimat filmat conţine olanzapină 5 mg. Excipienţi: lactoză monohidrat 120,770 mg per comprimat filmat

lecitină din soia 0,120 mg per comprimat filmat OLANZAPINE NYZOL 7,5 mg, comprimate filmate. Fiecare comprimat filmat conţine olanzapină 7,5 mg. Excipienţi: lactoză monohidrat 181,155 mg per comprimat filmat

lecitină din soia 0,180 mg per comprimat filmat OLANZAPINE NYZOL 10 mg, comprimate filmate. Fiecare comprimat filmat conţine olanzapină 10 mg. Excipienţi: lactoză monohidrat 241,540 mg per comprimat filmat

lecitină din soia 0,240 mg per comprimat filmat

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3.        FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat

OLANZAPINE NYZOL 2,5 mg: comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare albă, cu diametrul

de 6,00-6,30 mm.

OLANZAPINE NYZOL 5 mg: comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare albă, cu diametrul de

7,50-7,80 mm, inscripţionate cu „5” pe o faţă.

OLANZAPINE NYZOL 7,5 mg: comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare albă, cu diametrul

de 9,00-9,30 mm, inscripţionate cu „7,5” pe o faţă.

OLANZAPINE NYZOL 10 mg: comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare albă, cu diametrul

de 10,00-10,30 mm, inscripţionate cu „10” pe o faţă.

1

4. DATE CLINICE

4.1      Indicaţii terapeutice

Olanzapina este indicată pentru tratamentul schizofreniei.

La pacienţii care au răspuns la tratamentul iniţial cu olanzapină, tratamentul de întreţinere cu olanzapină este eficace în menţinerea ameliorării clinice.

Olanzapina este indicată în tratamentul episoadelor maniacale moderate până la severe.

Olanzapina este indicată pentru prevenirea recurenţelor la pacienţii cu tulburare bipolară, al căror episod maniacal a răspuns la tratamentul cu olanzapină (vezi pct. 5.1).

4.2         Doze şi mod de administrare

Schizofrenie: Doza iniţială recomandată de olanzapină este de 10 mg pe zi.

Episod maniacal: Doza iniţială este de 15 mg, ca doză unică zilnică în monoterapie sau 10 mg pe zi în terapia asociată (vezi pct. 5.1).

Prevenirea recurenţelor în tulburarea bipolară: Doza iniţială recomandată este de 10 mg pe zi. Pentru pacienţii la care s-a administrat olanzapină pentru tratamentul episoadelor maniacale, tratamentul de prevenire a recăderilor se continuă cu aceeaşi doză. Tratamentul cu olanzapină trebuie continuat (cu ajustarea dozelor, dacă este necesar) dacă apare un nou episod maniacal, mixt sau depresiv, cu medicaţie suplimentară, în funcţie de indicaţiile terapeutice, pentru tratamentul simptomelor modificărilor de dispoziţie.

În timpul tratamentului schizofreniei, episoadelor maniacale şi prevenirii recurenţelor din tulburarea bipolară, doza zilnică poate fi ajustată corespunzător, în funcţie de starea clinică individuală, în intervalul de 5-20 mg pe zi. O creştere până la o doză mai mare decât doza iniţială recomandată este indicată numai după reevaluarea clinică adecvată şi nu trebuie realizată, în general, la intervale mai mici de 24 ore. Olanzapina se poate administra indiferent de orarul meselor, deoarece absorbţia nu este afectată de alimente. La întreruperea tratamentului cu olanzapină trebuie luată în considerare reducerea treptată a dozei.

Nu există experienţă privind administrarea la copii.

Pacienţi vârstnici: nu este indicată folosirea de rutină a unei doze iniţiale mai mici (5 mg pe zi), dar aceasta trebuie luată în considerare la pacienţii cu vârsta de 65 ani sau peste, atunci când factorii clinici o justifică (vezi şi pct. 4.4).

Pacienţi cu insuficienţă renală şi/sau hepatică: la aceşti pacienţi trebuie luată în considerare o doză iniţială mai mică (5 mg). În caz de insuficienţă hepatică moderată (ciroză, clasa Child-Plugh A sau B), doza iniţială trebuie să fie de 5 mg şi poate fi crescută numai cu prudenţă.

Sex: nu este necesar ca doza iniţială şi intervalul dintre doze să fie modificate de rutină la femei comparativ cu bărbaţii.

Fumători: nu este necesar ca doza iniţială şi intervalul dintre doze să fie modificate de rutină la nefumători comparativ cu fumătorii.

În cazul în care este prezent mai mult de un singur factor care ar putea determina metabolizarea mai lentă a medicamentului (sex feminin, vârsta înaintată, nefumător), trebuie luată în considerare posibilitatea unei doze iniţiale mai mici. Atunci când este indicată, creşterea dozelor la aceşti pacienţi trebuie făcută cu prudenţă. (Vezi şi pct. 4.5 şi 5.2).

2

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi. Pacienţii cu risc cunoscut de glaucom cu unghi îngust.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Foarte rar s-au raportat hiperglicemie şi/sau apariţia sau agravarea diabetului zaharat preexistent, asociate ocazional cu cetoacidoză sau comă, inclusiv unele cazuri letale. În unele cazuri, s-a raportat creşterea iniţială a greutăţii corporale, care poate fi un factor predispozant. În special la pacienţii cu diabet zaharat şi la pacienţii cu factori de risc pentru apariţia diabetului zaharat se recomandă monitorizare clinică adecvată.

În cadrul studiilor clinice placebo controlate, la pacienţii trataţi cu olanzapină s-au observat modificări nedorite ale lipidemiei, (vezi pct. 4.8). Modificările lipidemiei trebuie controlate după cum se consideră adecvat din punct de vedere clinic.

În cazul în care administrarea olanzapinei se întrerupe brusc, s-au raportat foarte rar (<0,01%) simptome acute cum sunt transpiraţii, insomnie, tremor, anxietate, greaţă sau vărsături. Atunci când se întrerupe administrarea olanzapinei, trebuie luată în considerare reducerea treptată a dozei.

Boli asociate: cu toate că olanzapina a demonstrat activitate anticolinergică in vitro, experienţa din studiile clinice a evidenţiat o incidenţă mică a evenimentelor legate de activitatea anticolinergică. În consecinţă, deoarece experienţa clinică cu privire la administrarea de olanzapină la pacienţi cu boli asociate este limitată, se recomandă prudenţă în prescrierea medicamentului la pacienţi cu hipertrofie de prostată, ileus paralitic şi afecţiuni înrudite.

La pacienţii cu boală Parkinson nu se recomandă utilizarea olanzapinei în tratamentul psihozei associate cu agoniştii dopaminergici. În studiile clinice, s-a raportat foarte frecvent şi mai frecvent comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo agravarea simptomatologiei parkinsoniene şi halucinaţii (vezi, de asemenea, pct. 4.8 Reacţii adverse), iar olanzapina nu a fost mai eficace, comparativ cu placebo, în tratamentul simptomelor psihotice. În aceste studii clinice, iniţial a fost necesar ca pacienţii să fie stabili la cea mai mică doză eficace de medicaţie antiparkinsoniană (agonist dopaminergic) şi să rămână cu acelaşi tip de medicaţie şi aceleaşi doze de antiparkinsoniene, pe întreaga durată a studiului. S-a iniţiat administrarea de olanzapină cu o doză de 2,5 mg pe zi, care a fost crescută treptat până la maxim 15 mg pe zi, în funcţie de aprecierea investigatorului.

Olanzapina nu este autorizată pentru a fi utilizată în tratamentul psihozelor asociate demenţei şi/sau tulburărilor de comportament asociate demenţei şi nu este recomandată la acest grup particular de pacienţi, din cauza creşterii mortalităţii şi a riscului de accident vascular cerebral. În studii clinice placebo controlate (cu o durată de 6-12 săptămâni) la pacienţi vârstnici (vârsta medie 78 ani) cu psihoze şi/sau tulburări de comportament asociate demenţei, s-a înregistrat o creştere de 2 ori a incidenţei deceselor la pacienţii trataţi cu olanzapină comparativ cu cei la care s-a administrat placebo (3,5%, respectiv 1,5%). Incidenţa mai mare a deceselor nu a fost asociată cu doza de olanzapină administrată (doza medie zilnică 4,4 mg) sau cu durata tratamentului. Factorii de risc care pot predispune la creşterea mortalităţii în cadrul acestei grupe de pacienţi includ vârsta >65 ani, disfagia, sedarea, malnutriţia şi deshidratarea, afecţiunile pulmonare (de exemplu, pneumonia de aspiraţie sau cu altă etiologie) sau utilizarea concomitentă a benzodiazepinelor. În consecinţă, independent de factorii de risc enumeraţi, incidenţa deceselor a fost mai mare în rândul pacienţilor trataţi cu olanzapină comparativ cu cei la care s-a administrat placebo.

În aceleaşi studii s-au raportat evenimente adverse cerebrovasculare (EACV, de exemplu accident vascular cerebral, accident ischemic tranzitor), incluzând decese. S-a înregistrat o creştere de 3 ori a EACV la pacienţii trataţi cu olanzapină comparativ cu cei la care s-a administrat placebo (1,3%, respectiv 0,4%). Toţi pacienţii trataţi cu olanzapină şi cei la care s-a administrat placebo şi care au prezentat evenimente adverse cerebrovasculare aveau factori de risc preexistenţi. Vârsta > 75 ani şi demenţa de tip vascular/mixtă au fost identificaţi ca factori de risc pentru apariţia EACV în asociere cu

3

tratamentul cu olanzapină. În aceste studii clinice nu s-a stabilit eficacitatea olanzapinei.

În timpul tratamentului antipsihotic, ameliorarea stării clinice a pacientului poate să necesite câteva zile până la câteva săptămâni. Pe durata acestei perioade, pacienţii trebuie să fie strict monitorizaţi.

S-au constatat frecvent creşteri tranzitorii, asimptomatice ale valorilor serice ale transaminazelor hepatice ALAT şi ASAT, în special în perioada de început a tratamentului. Este necesară prudenţă la pacienţii cu valori serice crescute ale ALAT şi/sau ASAT, la pacienţii cu semne şi simptome de insuficienţă hepatică, la pacienţii cu afecţiuni preexistente care sunt asociate cu o rezervă funcţională hepatică limitată şi la pacienţii trataţi cu medicamente cu potenţial hepatotoxic. În caz de valori serice crescute ale ALAT şi/sau ASAT în timpul tratamentului, trebuie instituită monitorizarea şi trebuie luată în considerare reducerea dozei. În cazurile în care s-a diagnosticat o hepatită (incluzând afectarea hepatocelulară, prin colestază sau prin mecanism mixt), tratamentul cu olanzapină trebuie întrerupt.

Similar altor medicamente neuroleptice, este necesară prudenţă la pacienţii cu valori scăzute ale numărului de leucocite şi/sau neutrofile, indiferent de etiologie, la pacienţii trataţi cu medicamente cunoscute că determină neutropenie, la pacienţii cu antecedente de deprimare/toxicitate medulară determinate de medicamente, la pacienţii cu deprimare medulară provocată de boli concomitente, radioterapie sau chimioterapie şi la pacienţii cu hipereozinofilie sau cu boli mieloproliferative. În cazul în care olanzapina s-a administrat concomitent cu valproat s-a raportat frecvent neutropenie (vezi pct. 4.8).

Există date limitate privind administrarea concomitentă cu litiu şi valproat (vezi pct. 5.1). Nu sunt disponibile date clinice privind asocierea terapeutică de olanzapină cu carbamazepină, cu toate că s-a efectuat un studiu farmacocinetic (vezi pct. 4.5).

Sindromul Neuroleptic Malign (SNM): SNM este o afecţiune care poate pune viaţa în pericol, asociată cu medicaţia antipsihotică. Cazuri rare raportate ca SNM au fost, de asemenea, asociate cu tratamentul cu olanzapină. Manifestările clinice ale SNM sunt hiperpirexie, rigiditate musculară, alterarea stării mentale şi semne de instabilitate vegetativă (puls neregulat sau oscilaţii ale tensiunii arteriale, tahicardie, diaforeză şi disritmii cardiace). Semnele suplimentare pot include creşterea creatinfosfokinazei, mioglobinurie (rabdomioliză) şi insuficienţă renală acută. Dacă pacientul dezvoltă semne şi simptome care indică SNM sau prezintă febră mare inexplicabilă, fără alte manifestări clinice ale SNM, toate medicamentele antipsihotice, incluzând olanzapina, trebuie întrerupte.

Olanzapina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii cu antecedente convulsive sau la cei expuşi unor factori care pot să scadă pragul convulsivant. La pacienţii trataţi cu olanzapină s-a raportat rareori apariţia convulsiilor. În majoritatea acestor cazuri s-au raportat antecedente convulsive sau factori de risc pentru convulsii.

Dischinezie tardivă: în studiile comparative, cu durata de un an sau mai puţin, olanzapina s-a asociat cu o incidenţă semnificativ statistic mai mică, , a dischineziei iatrogene. Cu toate acestea, riscul de dischinezie tardivă creşte odată cu expunerea pe termen lung şi, în consecinţă, dacă la un pacient tratat cu olanzapină apar semne sau simptome de dischinezie tardivă, trebuie luate în considerare reducerea dozei sau întreruperea tratamentului. Simptomele se pot accentua în timp sau apar chiar după întreruperea medicamentului.

Ca urmare a efectelor principale asupra sistemului nervos central (SNC) ale olanzapinei, este necesară prudenţă atunci când aceasta se administrează în asociere cu alte medicamente cu acţiune centrală şi cu alcoolul etilic. Deoarece prezintă antagonism dopaminergic in vitro, olanzapina poate să antagonizeze efectele agoniştilor dopaminergici, direcţi şi indirecţi.

În studiile clinice cu olanzapină efectuate la pacienţii vârstnici s-a observat, inconstant, hipotensiune arterială posturală. Similar altor antipsihotice, se recomandă măsurarea periodică a tensiunii arteriale la pacienţii cu vârsta peste 65 ani.

În studiile clinice efectuate la pacienţii trataţi cu olanzapină, comparativ cu cei la care s-a administrat

4

placebo, prelungirea semnificativă clinic a intervalului QTc (corecţia tip Fridericia a intervalului QT [QTcF] ≥500 milisecunde [msec], în orice moment post-evaluare iniţială, la pacienţii cu valori iniţiale ale QTcF<500 msec) a fost mai puţin frecventă (0,1% până la 1%), , fără diferenţe semnificative cu privire la evenimentele cardiace asociate. Cu toate acestea, similar altor antipsihotice, este necesară prudenţă când olanzapina se prescrie în asociere cu medicamente cunoscute că prelungesc intervalul QTc, în special la pacienţii vârstnici, la pacienţii cu sindrom de interval QT prelungit congenital, cu insuficienţă cardiacă congestivă, hipertrofie cardiacă, hipopotasemie sau hipomagneziemie.

Asocierea temporală dintre tratamentul cu olanzapină şi tromboembolismul venos s-a raportat foarte rar (<0,01%). Nu s-a stabilit o relaţie cauzală între apariţia tromboembolismului venos şi tratamentul cu olanzapină. Cu toate acestea, cunoscându-se faptul că pacienţii cu schizofrenie prezintă adesea factori de risc pentru tromboembolism venos, trebuie identificaţi toţi factorii de risc posibili pentru TEV, de exemplu imobilizarea pacienţilor şi trebuie luate măsurile preventive necesare.

Lactoză: comprimatele de OLANZAPINE NYZOL conţin lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficienţă de lactază Lapp sau malabsorbţie de glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Lecitină din soia: comprimatele de OLANZAPINE NYZOL conţin lecitină din soia. Pacienţii cu alergie la arahide sau soia nu trebuie să utilizeze acest medicament.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Este necesară prudenţă la pacienţii trataţi cu medicamente care pot să producă deprimarea sistemului nervos central.

Interacţiuni potenţiale care afectează olanzapina: deoarece olanzapina este metabolizată prin intermediul CYP1A2, substanţele care pot induce sau inhiba specific această izoenzimă pot afecta farmacocinetica olanzapinei.

Inducţia CYP1A2: metabolizarea olanzapinei poate fi indusă de fumat şi de carbamazepină, ceea ce poate determina reducerea concentraţiilor plasmatice ale olanzapinei. S-a observat numai creşterea uşoară până la moderată a clearance-ului olanzapinei. Consecinţele clinice sunt, probabil, limitate, dar se recomandă monitorizarea clinică şi, dacă este necesar, se poate lua în considerare creşterea dozei de olanzapină (vezi pct. 4.2).

Inhibarea CYP1A2: s-a evidenţiat că fluvoxamina, un inhibitor specific al CYP1A2, inhibă semnificativ metabolizarea olanzapinei. Creşterea medie a Cmax a olanzapinei după administrarea de fluvoxamină a fost de 54% la femeile nefumătoare şi de 77% la bărbaţii fumători. Creşterea medie a ASC a olanzapinei a fost de 52%, respectiv 108%. La pacienţii trataţi cu fluvoxamină sau orice alţi inhibitori ai CYP1A2, cum este ciprofloxacina, trebuie luată în considerare o doză iniţială mai mică de olanzapină. Trebuie luată în considerare scăderea dozei de olanzapină dacă se instituie un tratament cu un inhibitor de CYP1A2.

Reducerea biodisponibilităţii: cărbunele activat reduce biodisponibilitatea după administrarea orală a olanzapinei cu 50 până la 60% şi trebuie administrat cu cel puţin 2 ore înainte sau după olanzapină.

S-a constatat că fluoxetina (un inhibitor al CYP2D6), dozele unice de antiacide (aluminiu, magneziu) sau cimetidina nu afectează semnificativ farmacocinetica olanzapinei.

Potenţialul ca olanzapina să afecteze alte medicamente: olanzapina poate antagoniza efectele agoniştilor dopaminergici, direcţi sau indirecţi.

In vitro, olanzapina nu inhibă principalele izoenzime CYP450 (de exemplu, 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Astfel, nu este de aşteaptat o interacţiune specială, fapt verificat prin studiile in vivo, în care nu s-a constatat inhibarea metabolizării următoarelor substanţe active: antidepresive triciclice (reprezentând în special calea CYP2D6), warfarină (CYP2C9), teofilină (CYP1A2) sau diazepam (CYP3A4 şi 2C19).

5

Nu au fost evidenţiate interacţiuni atunci când olanzapina a fost administrată concomitent cu litiu sau biperiden.

Monitorizarea terapeutică a concentraţiilor plasmatice ale valproatului nu a indicat necesitatea unei ajustări a dozei de valproat, după introducerea olanzapinei, în administrare concomitentă.

4.6      Sarcina şi alăptarea

La gravide nu există studii adecvate şi bine controlate. Pacientele trebuie sfătuite să-şi anunţe medicul dacă rămân gravide sau intenţionează să rămână gravide în timpul tratamentului cu olanzapină. Cu toate acestea, deoarece experienţa la om este limitată, olanzapina poate fi folosită în timpul sarcinii doar dacă beneficiul potenţial justifică riscul potenţial la făt.

S-au primit foarte rar raportări spontane cu privire la tremor, hipertonie, letargie şi somnolenţă, la sugari născuţi din mame care au utilizat olanzapină în timpul celui de-al 3-lea trimestru de sarcină.

Într-un studiu efectuat la femei sănătoase care alăptau, olanzapina s-a excretat în lapte. Expunerea medie a sugarului (mg/kg) la concentraţia de echilibru a fost estimată la 1,8% din doza de olanzapină administrată mamei (mg/kg). Pacientelor trebuie sfătuite să nu alăpteze în timpul tratamentului cu olanzapină.

4.7      Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Deoarece olanzapina poate produce somnolenţă şi ameţeală, pacienţii trebuie avertizaţi în legătură cu folosirea utilajelor, incluzând vehiculele.

4.8      Reacţii adverse

În studiile clinice, reacţiile adverse foarte frecvente (≥1/10) asociate cu utilizarea olanzapinei au fost somnolenţa şi creşterea în greutate.

În studiile clinice efectuate la pacienţi vârstnici cu demenţă, tratamentul cu olanzapină comparativ cu placebo s-a asociat cu o incidenţă mai mare a deceselor şi a evenimentelor adverse vasculare cerebrale (vezi, de asemenea, pct. 4.4). Reacţiile adverse foarte frecvente asociate cu utilizarea olanzapinei la acest grup de pacienţi au fost tulburările de mers şi căderile. Frecvent (≥1/100 şi <1/10) s-au observat pneumonie, creşterea temperaturii corporale, letargie, eritem, halucinaţii vizuale şi incontinenţă urinară.

În studiile clinice efectuate la pacienţii cu psihoză indusă medicamentos (agonist dopaminergic) asociată cu boala Parkinson, s-au raportat foarte frecvent şi mai frecvent decât după administrarea de placebo agravarea simptomatologiei parkinsoniene şi halucinaţii.

Într-un studiu clinic efectuat la pacienţi cu manie bipolară, terapia asociată cu valproat şi olanzapină a determinat o incidenţă de 4,1% a neutropeniei; un factor potenţial care a contribuit la aceasta este concentraţia plasmatică mare a valproatului. Olanzapina administrată concomitent cu litiu sau valproat a determinat creşterea frecvenţei tremorului, xerostomiei, creşterii apetitului alimentar şi creşterii în greutate. De asemenea, s-au raportat frecvent tulburări de vorbire. La 17,4% dintre pacienţi trataţi cu olanzapină concomitent cu litiu sau divalproex, în cazul tratamentului de scurtă durată (până la 6 săptămâni), s-a produs o creştere cu ≥7% a greutăţii corporale comparativ cu valoarea iniţială. La 39,9% dintre pacienţi, tratamentul de lungă durată cu olanzapină (până la 12 luni) pentru prevenirea recurenţelor la pacienţii cu tulburare bipolară s-a asociat cu o creştere cu ≥7% a greutăţii corporale comparativ cu greutatea din momentul iniţierii tratamentului.

6

Următorul tabel cu reacţii adverse se bazează pe raportarea evenimentelor adverse şi pe investigaţiile de laborator din timpul studiilor clinice.____________________________________________________

Tulburări hematologice şi limfatice

Frecvente: eozinofilie.___________________________________________________________

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Foarte frecvente: creştere în greutate

Frecvente: apetit alimentar crescut, creşterea glicemiei (vezi nota 1 de mai jos), creşterea

trigliceridemiei, creşterea colesterolemiei.____________________________________________

Tulburări ale sistemului nervos

Foarte frecvente: somnolenţă.

Frecvente: ameţeală, acatizie, parkinsonism, dischinezie (vezi, de asemenea, nota 2 de mai jos).

Tulburări cardiace

Mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100): bradicardie cu sau fără hipotensiune arterială sau

sincopă, prelungirea intervalului QT (vezi, de asemenea, pct. 4.4)._________________________

Tulburări vasculare

Frecvente: hipotensiune arterială ortostatică.__________________________________________

Tulburări gastro-intestinale

Frecvente: efecte anticolinergice uşoare, tranzitorii, incluzând constipaţie şi xerostomie.________

Tulburări hepatobiliare

Frecvente: creşteri tranzitorii, asimptomatice ale valorilor serice ale transaminazelor hepatice

(ALAT, ASAT), în special la iniţierea tratamentului (vezi, de asemenea, pct. 4.4)..____________

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Mai puţin frecvente: reacţii de fotosensibilitate.________________________________________

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Frecvente: astenie, oboseală, edeme.________________________________________________

Investigaţii diagnostice

Foarte frecvente: concentraţii plasmatice crescute ale prolactinei, dar manifestările clinice asociate (de exemplu, ginecomastie, galactoree şi mărirea sânilor) au fost rare. La majoritatea pacienţilor, valorile au revenit la normal fără întreruperea tratamentului. Mai puţin frecvente: creşterea concentraţiei plasmatice a creatinfosfokinazei._________________

1În studii clinice cu olanzapină efectuate la peste 5000 pacienţi cu valori bazale ale glicemiei postprandiale< 7,8 mmol/l, incidenţa valorilor glicemiei postprandiale > 11 mmol/l (sugestive pentru diabet zaharat) a fost de 1% comparativ cu 0,9% în cazul celor la care s-a administrat placebo. Incidenţa valorilor glicemiei postprandiale > 8,9 mmol/l, dar < 11 mmol/l (sugestive pentru hiperglicemie) a fost de 2,0% comparativ cu 1,6% în cazul celor la care s-a administrat placebo. Hiperglicemia a fost, de asemenea, raportată ca un eveniment spontan, foarte rar (<1/10000).

2În studii clinice, incidenţa parkinsonismului şi distoniei la pacienţii trataţi cu olanzapină a fost mai mare numeric, dar nu a fost semnificativ statistic diferită faţă de grupul la care s-a administrat placebo. Pacienţii trataţi cu olanzapină au prezentat o incidenţă mai mică a parkinsonismului, acatiziei şi distoniei comparativ cu pacienţii trataţi cu doze progresive de haloperidol. În absenţa unor informaţii detaliate privind antecedentele personale preexistente de tulburări motorii extrapiramidale acute şi tardive, în prezent, nu se poate concluziona că olanzapina determină într-o proporţie mai mică dischinezie tardivă şi/sau alte sindroame extrapiramidale tardive.

Următorul tabel de reacţii adverse se bazează pe raportările spontane de după punerea pe piaţă._______

Tulburări hematologice şi limfatice

Rare (≥1/10000 şi <1/1000): leucopenie.

Foarte rare: trombocitopenie, neutropenie.______________________________________________

Tulburări ale sistemului imunitar

Foarte rare: reacţii alergice (de exemplu, reacţii anafilactoide, edem angioneurotic, prurit sau

urticarie)._________________________________________________________________________

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Foarte rare: s-au raportat spontan, foarte rar, hiperglicemie şi/sau apariţia sau exacerbarea diabetului zaharat, asociate ocazional cu cetoacidoză sau comă, incluzând unele cazuri letale______

7

(vezi, de asemenea, nota 1 de mai sus şi pct. 4.4), hipertrigliceridemie, hipercolesterolemie şi hipotermie.

Tulburări ale sistemului nervos

Rare: la pacienţii trataţi cu olanzapină s-a raportat apariţia rară a convulsiilor. În cele mai multe

cazuri, s-au raportat antecedente de convulsii sau factori de risc pentru convulsii.

Foarte rare: în asociere cu olanzapina s-au raportat cazuri de Sindrom neuroleptic malign (SNM).

(vezi, de asemenea, pct. 4.4). Foarte rar, în asociere cu olanzapina, s-au raportat cazuri de

parkinsonism, distonie (incluzând mişcări oculogire) şi dischinezie tardivă.

Atunci când administrarea de olanzapină s-a întrerupt brusc, s-au raportat foarte rar simptome acute

cum sunt transpiraţii, insomnie, tremor, anxietate, greaţă sau vărsături.

Tulburări cardiace

Foarte rare: prelungirea intervalului QTc, tahicardie/fibrilaţie ventriculară şi moarte subită. (vezi, de asemenea, pct. 4.4).

Tulburări vasculare

Foarte rare: tromboembolism (incluzând embolie pulmonară şi tromboză venoasă profundă).

Tulburări gastro-intestinale

Foarte rare: pancreatită.

Tulburări hepatobiliare

Rare: hepatită (incluzând forme prin afectare hepatocelulară, prin colestază sau prin mecanism mixt).

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv şi osos

Foarte rare: rabdomioliză

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Rare: erupţii cutanate tranzitorii. Foarte rare: alopecie.

Tulburări renale şi ale căilor urinare

Foarte rare: iniţierea cu dificultate a micţiunii

Tulburări ale aparatului genital şi sânului

Foarte rare: priapism.

Investigaţii diagnostice

Valori crescute ale transaminazelor serice.

Foarte rare: creşterea concentraţiei plasmatice a fosfatazei alcaline, creşterea bilirubinemiei totale.

4.9 Supradozaj

Semne şi simptome

Simptomele de supradozaj foarte frecvente (incidenţa >10%) includ tahicardie, agitaţie/agresivitate,

dizartrie, diferite simptome extrapiramidale şi reducerea nivelului de conştienţă, de la sedare până la

comă.

Alte manifestări semnificative de supradozaj sunt delir, convulsii, comă, posibil sindrom neuroleptic

malign, deprimare respiratorie, aspiraţie traheobronşică, hipertensiune sau hipotensiune arterială, aritmii

cardiace (< 2% din cazurile de supradozaj) şi stop cardiorespirator. S-au raportat cazuri letale în urma

unui supradozaj acut cu 450 mg, dar s-a raportat şi supravieţuirea după un supradozaj acut cu 1500 mg.

Tratamentul supradozajului

Nu există un antidot specific pentru olanzapină. Nu se recomandă provocarea de vărsături. Pot fi

indicate măsurile standard pentru tratamentul supradozajului (adică lavaj gastric, administrarea de

cărbune activat). S-a demonstrat că administrarea concomitentă a cărbunelui activat reduce

biodisponibilitatea orală a olanzapinei cu 50 până la 60%.

Trebuie instituit tratament simptomatic şi monitorizarea funcţiilor vitale, în funcţie de starea clinică,

incluzând tratamentul hipotensiunii arteriale şi al colapsului circulator şi susţinerea funcţiei respiratorii.

Nu se administrează adrenalină, dopamină sau alte medicamente simpatomimetice cu acţiune

beta-agonistă, deoarece stimularea receptorilor beta poate agrava hipotensiunea arterială. Este necesară

monitorizare cardiovasculară, pentru evidenţierea unor posibile aritmii. Supravegherea medicală şi

monitorizarea strictă trebuie continuate până când pacientul este recuperat din punct de vedere clinic.

8

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: antipsihotice; diazepine, oxazepine şi tiazepine, codul ATC: N05AH03.

Olanzapina este un antipsihotic, antimaniacal şi stabilizator de dispoziţie, demonstrând un profil farmacologic larg, , care include mai multe sisteme de receptori.

În studiile preclinice, olanzapina a demonstrat afinitate faţă de unii receptori (Ki < 100 nM) pentru serotonină 5HT2A/2C; 5HT3, 5HT6; pentru dopamină D1, D2, D3, D4, D5; pentru receptorii colinergici muscarinici m1-m5; pentru receptorii α1 adrenergici; pentru receptorii histaminergici H1. Studiile comportamentale cu olanzapină efectuate la animale au evidenţiat că olanzapina prezintă antagonism 5 HT serotoninergic, dopaminergic şi colinergic, în concordanţă cu profilul legării de receptori. Pe modele in vitro, olanzapina a demonstrat o afinitate mai mare pentru receptorii serotoninergici 5 HT2 decât pentru cei dopaminergici D2 şi, pe modelele in vivo, o activitate mai mare pentru receptorii 5 HT2 decât pentru cei D2. Studiile electrofiziologice au demonstrat că olanzapina reduce selectiv descărcările neuronilor dopaminergici mezolimbici (A10), având, în acelaşi timp, efect redus asupra căilor striate (A9) implicate în funcţia motorie. Olanzapina a redus răspunsul de evitare condiţionată, test elocvent pentru activitatea antipsihotică, la doze mai mici decât cele care produc catalepsie, efect care indică reacţii adverse motorii. Spre deosebire de anumite alte antipsihotice, olanzapina determină creşterea răspunsului într-un test „anxiolitic".

Studii de tomografie cu emisie de pozitroni (TEP) efectuate la voluntari sănătoşi au evidenţiat, pentru o doză orală unică (10 mg) de olanzapină, un grad de ocupare a receptorilor 5 HT2A mai mare decât a celor dopaminergici D2. În plus, un studiu de imagistică SPECT la pacienţi cu schizofrenie a evidenţiat că pacienţii care prezintă răspuns la olanzapină au un grad de ocupare a receptorilor D2 striatali mai mic decât cei care prezintă răspuns la alte antipsihotice şi la risperidonă, dar, în acelaşi timp, comparabil cu cei care au răspuns la clozapină.

În amândouă dintre cele două studii placebo controlate şi în două dintre cele trei studii controlate cu un comparator, efectuate la peste 2900 pacienţi cu schizofrenie, care au prezentat atât simptome pozitive cât şi negative, olanzapina a fost asociată cu ameliorări semnificativ statistic superioare, atât pentru simptomele negative, cât şi pentru cele pozitive.

Într-un studiu comparativ, multinaţional, dublu-orb, care a inclus 1481 pacienţi cu schizofrenie, tulburare shizoafectivă şi tulburări asociate, având diferite grade de simptome depresive asociate (valoare bazală medie a scorului de 16,6 pe Montgomery-Asberg Depression Rating Scale), o analiză secundară prospectivă a modificării scorului dispoziţiei de la momentul iniţierii tratamentului până la încetarea acestuia, a demonstrat că îmbunătăţirea acestui scor este semnificativă statistic (p=0,001) în grupul tratat cu olanzapină (-6,0) comparativ cu grupul tratat cu haloperidol (-3,1).

La pacienţii cu episod maniacal sau mixt, din cadrul tulburării bipolare, olanzapina a demonstrat eficacitate superioară comparativ cu placebo şi cu valproatul semisodic (divalproex) privind reducerea simptomelor maniacale, după 3 săptămâni. Olanzapina a demonstrat, de asemenea, eficacitate comparabilă cu cea a haloperidolului în ceea ce priveşte proporţia pacienţilor cu remisiune simptomatică a maniei şi depresiei, la 6 şi 12 săptămâni. Într-un studiu de asociere terapeutică la pacienţi trataţi cu litiu sau valproat timp de minim 2 săptămâni, asocierea olanzapinei, în doza de 10 mg (tratament asociat cu litiu sau valproat), a determinat după 6 săptămâni, o reducere mai mare a simptomelor maniacale decât în cazul monoterapiei cu litiu sau cu valproat.

Într-un studiu de prevenire a recurenţelor episoadelor maniacale cu durata de 12 luni, la pacienţi aflaţi în remisiune după tratament cu olanzapină şi care au fost apoi randomizaţi cu olanzapină sau placebo, olanzapina a demonstrat superioritate semnificativă statistic comparativ cu placebo, cu privire la criteriul final principal de evaluare, recurenţa tulburării bipolare. Olanzapina a demonstrat, de asemenea, avantaj semnificativ statistic, comparativ cu placebo, în ceea ce priveşte atât prevenirea recurenţelor episoadelor maniacale cât şi a recurenţelor episoadelor depresive.

9

Într-un al doilea studiu cu durata de 12 luni de prevenire a recurenţelor episoadelor maniacale, la pacienţi aflaţi în remisie după tratament cu olanzapină în asociere cu litiu şi care au fost apoi randomizaţi cu olanzapină sau litiu în monoterapie, olanzapina nu a fost inferioară statistic comparativ cu litiul, cu privire la criteriul final principal de evaluare, recurenţa tulburării bipolare (olanzapină 30,0%, litiu 38,3%; p=0,055).

Într-un studiu de tratament asociat, cu durata de 18 luni, la pacienţi cu episoade maniacale sau mixte stabilizaţi cu olanzapină şi un stabilizator de dispoziţie (litiu sau valproat), asocierea de lungă durată dintre olanzapină şi litiu sau valproat nu a fost semnificativ statistic superioară monoterapiei cu litiu sau valproat în întârzierea recurenţei tulburării bipolare, definită conform criteriilor diagnostice.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Olanzapina se absoarbe bine după administrare orală, atingând concentraţia plasmatică maximă după 5 până la 8 ore. Absorbţia nu este influenţată de alimente. Biodisponibilitatea orală absolută în comparaţie cu administrarea intravenoasă nu a fost determinată.

Olanzapina este metabolizată în ficat, prin conjugare şi oxidare. Metabolitul circulant principal este 10-N-glucuronidul, care nu traversează bariera hemato-encefalică. Enzimele citocromului P450-CYP1A2 şi P450-CYP2D6 contribuie la formarea metaboliţilor N-demetil şi 2-hidroximetil care, în studii la animale, in vivo, au prezentat activitate farmacologică semnificativ mai mică decât olanzapina. Olanzapina nemodificată este, în principal, responsabilă de efectele farmacologice . La voluntari sănătoşi, după administrare orală, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al olanzapinei a variat în funcţie de vârsta şi sex.

La vârstnicii sănătoşi (cu vârsta de 65 ani şi peste) comparativ cu adulţii, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost mai lung (51,8 ore, comparativ cu 33,8 ore), iar clearance-ul a fost mai mic (17,5 l/oră, comparativ cu 18,2 l/oră). Variabilitatea farmacocinetică observată la vârstnici se încadrează în intervalul de variaţie pentru adulţi. La 44 pacienţi cu schizofrenie cu vârsta > 65 ani, dozele între 5 şi 20 mg pe zi nu s-au asociat cu un profil remarcabil al evenimentelor adverse.

La subiecţii de sex feminin comparativ cu cei de sex masculin, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost ceva mai lung (36,7 ore, comparativ cu 32,3 ore) şi clearance-ul a fost mai mic (18,9 l/oră, comparativ cu 27,3 l/oră). Cu toate acestea, olanzapina (5-20 mg pe zi) a demonstrat un profil de siguranţă comparabil la femei (n=467) şi la barbaţi (n=869).

La pacienţii cu insuficienţă renală (clearance-ul creatininei < 10 ml/min), comparativ cu subiecţii sănătoşi, nu au existat diferenţe semnificative privind timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (37,7 ore, comparativ cu 32,4 ore) sau clearance-ul medicamentului (21,2 l/oră, comparativ cu 25,0 l/oră). Într-un studiu de echilibru al maselor s-a evidenţiat că aproximativ 57% din olanzapina marcată radioactiv s-a regăsit în urină, în principal sub formă de metaboliţi.

La subiecţi fumători cu insuficienţă hepatică uşoară, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (39,3 ore) a fost prelungit şi clearance-ul (18,0 l/oră) a fost redus, comparativ cu subiecţii sănătoşi nefumători (48,8 ore, respectiv 14,1 l/oră).

La subiecţii nefumători, comparativ cu cei fumători (bărbaţi şi femei), timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost prelungit (38,6 ore, comparativ cu 30,4 ore) şi clearance-ul a fost redus (18,6 l/oră, comparativ cu 27,7 l/oră).

Clearance-ul plasmatic al olanzapinei este mai mic la vârstnici comparativ cu subiecţii tineri, la femei comparativ cu bărbaţi şi la nefumători comparativ cu fumători. Cu toate acestea, importanţa impactului vârstei, sexului sau fumatului asupra clearance-ului şi timpului de înjumătăţire plasmatică este mică, în comparaţie cu variabilitatea interindividuală generală.

Într-un studiu efectuat la subiecţi caucazieni, japonezi şi chinezi, nu au existat diferenţe ale parametrilor farmacocinetici între cele trei populaţii.

10

Legarea olanzapinei de proteinele plasmatice a fost de aproximativ 93%, în intervalul concentraţiilor cuprinse între aproximativ 7 ng/ml şi aproximativ 1000 ng/ml. Olanzapina se leagă predominant de albumină şi de α1-glicoproteina acidă.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Toxicitate acută (după doză unică)

La rozătoare, semnele de toxicitate orală au fost cele caracteristice pentru neurolepticele potente: hipoactivitate, comă, tremor, convulsii clonice, salivaţie şi pierdere în greutate. Dozele letale mediane au fost de aproximativ 210 mg/kg (şoarece) şi de 175 mg/kg (şobolani). Câinii au tolerat doze orale unice de până la 100 mg/kg, fără mortalitate. Semnele clinice au inclus sedare, ataxie, tremor, frecvenţă cardiacă crescută, respiraţie dificilă, mioză şi anorexie. La maimuţe, doze orale unice de până la 100 mg/kg au provocat o stare de prostraţie şi, la doze mai mari, semiconştienţă.

Toxicitate după doze repetate

În studiile cu durata de până la 3 luni efectuate la şoarece şi cu durata de până la 1 an, efectuate la şobolan şi câine, efectele predominante au fost deprimarea SNC, efecte anticolinergice şi tulburări hematologice periferice. Ca efect al deprimării SNC se dezvoltă toleranţa. La doze mari, parametrii de creştere au fost scăzuţi. La şobolan, efectele reversibile concordante cu creşterea prolactinei au inclus reducerea greutăţii ovarelor şi a uterului şi modificări morfologice ale epiteliului vaginal şi glandei mamare.

Toxicitate hematologică: la fiecare specie s-au observat efecte asupra parametrilor hematologici, incluzând reduceri dependente de doză ale numărului leucocitelor circulante la şoarece şi reduceri nespecifice ale numărului leucocitelor circulante la şobolan; cu toate acestea, nu s-a evidenţiat citotoxicitate la nivelul măduvei hematopoietice. Câţiva câini trataţi cu 8 sau 10 mg/kg şi zi (expunere totală la olanzapină [ASC] de 12 până la de 15 ori mai mare decât pentru doza de 12 mg pe zi la om) au prezentat neutropenie, trombocitopenie sau anemie reversibile. La câinii cu pancitopenie nu au existat reacţii adverse asupra celulelor progenitoare şi proliferante din măduva osoasă.

Toxicitate asupra funcţiei de reproducere

Olanzapina nu are efecte teratogene. La şobolanii masculi sedarea a afectat performanţa funcţiei de reproducere. Perioada fertilă a fost afectată la doze de 1,1 mg/kg (de 3 ori mai mari decât doza maximă recomandată la om), iar parametrii de reproducere au fost influenţaţi la şobolanii cărora li s-au administrat 3 mg/kg (de 9 ori doza maximă recomandată la om). La puii femelelor de şobolan cărora li s-a administrat olanzapină s-au observat întârzieri ale dezvoltării fetale şi reduceri tranzitorii ale activităţii puilor.

Mutagenitate

Olanzapina nu a prezentat potenţial mutagen sau clastogen în întreaga gamă de teste standard, care au inclus teste de mutaţii bacteriene şi teste in vitro şi in vivo la mamifere.

Carcinogenitate

Pe baza rezultatelor studiilor la şoarece şi şobolan, s-a concluzionat că olanzapina nu este carcinogenă.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor

Nucleul comprimatului

Lactoză monohidrat

11

Celuloză microcristalină (E 460)

Hidroxipropilceluloză de joasă substituţie (E 463)

Crospovidonă

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Stearat de magneziu (E 470)

Filmul comprimatului

Alcool polivinilic

Dioxid de titan (E 171)

Talc

Lecitină din soia (E 322)

Gumă xantan (E 415)

6.2      Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3      Perioada de valabilitate

2 ani

6.4      Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate.

6.5      Natura şi conţinutul ambalajului

Blister din PA-Al-PVC/Al

Comprimatele filmate de OLANZAPINE NYZOL 2,5 mg sunt disponibile în blistere din

PA-Al-PVC/Al, în cutii a câte 28 sau 56 comprimate filmate.

Comprimatele filmate de OLANZAPINE NYZOL 5 mg sunt disponibile în blistere din PA-Al-PVC/Al,

în cutii a câte 28 sau 56 comprimate filmate.

Comprimatele filmate de OLANZAPINE NYZOL 7,5 mg sunt disponibile în blistere din

PA-Al-PVC/Al, în cutii a câte 28 sau 56 comprimate filmate.

Comprimatele filmate de OLANZAPINE NYZOL 10 mg sunt disponibile în blistere din PA-Al-PVC/Al,

în cutii a câte 28 sau 56 comprimate filmate. De asemenea, comprimatele filmate de OLANZAPINE

NYZOL 10 mg pot fi disponibile în ambalaje cu 7 comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6      Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale.

7.        DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Laboratorios Lesvi, S.L.

Avda. Barcelona, 69, 08970, Sant Joan Despi, Barcelona, Spania

8.        NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Olanzapine NYZOL 2,5 mg, comprimate filmate: 552/2008/01-02 Olanzapine NYZOL 5 mg, comprimate filmate: 553/2008/01-02 Olanzapine NYZOL 7,5 mg, comprimate filmate: 554/2008/01-02 Olanzapine NYZOL 10 mg, comprimate filmate: 555/2008/01-02-03

12

9.        DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Autorizare-Februarie 2008

10.     DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Februarie 2008

13

Ai o intrebare despre acest medicament? Poti intreba aici.