Cautare



ATENTIE

Aceste informatii au doar scop informativ si in niciun caz nu trebuie sa inlocuiasca recomandarea medicului sau a personalului medical autorizat. Nu trebuie sa folositi aceste informatii pentru auto-diagnostic sau auto-tratament. Medipedia nu isi asuma responsabilitatea asupra efectelor pe care le poate avea folosirea acestor informatii in alte scopuri decat au fost oferite.

TEMODAL 2,5mg/ml
Denumire TEMODAL 2,5mg/ml
Descriere Temodal capsule este indicat pentru tratamentul: -pacienţilor adulţi cu glioblastom multiform nou diagnosticat, în asociere cu radioterapia (RT) şi ulterior ca monoterapie.Copiilor începând de la vârsta de trei ani, adolescenţilor şi pacienţilor adulţi cu glioame maligne, cum ar fi glioblastomul multiform sau astrocitomul anaplazic, recidivante sau progresive după terapia standard.
Denumire comuna internationala TEMOZOLOMIDUM
Actiune terapeutica AGENTI ALCHILANTI ALTI AGENTI ALCHILANTI
Prescriptie P-RF/R
Forma farmaceutica Pulbere pentru solutie perfuzabila
Concentratia 2,5mg/ml
Ambalaj Cutie x 1 flac. pulb. pt. sol. perf.
Valabilitate ambalaj 3 ani
Cod ATC L01AX03
Firma - Tara producatoare SP LABO NV - BELGIA
Autorizatie de punere pe piata SCHERING PLOUGH EUROPE SP EUROPE - BELGIA

Ai un comentariu sau o intrebare despre TEMODAL 2,5mg/ml ? Intreaba pe forum:  
Nume afisat:
E-mail (optional):
Intrebare:

Introduceti codul de mai sus:



Prospect si alte informatii despre TEMODAL 2,5mg/ml, pulbere pentru solutie perfuzabila       

 

ANEXA I

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

 

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Temodal 2,5 mg/ml pulbere pentru soluţie perfuzabilă

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare flacon conţine temozolomidă 100 mg. După reconstituire, 1 ml soluţie perfuzabilă conţine temozolomidă 2,5 mg. Excipienţi: Fiecare flacon conţine 2,5 mmoli de sodiu. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Pulbere pentru soluţie perfuzabilă. Pulbere de culoare albă.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Temodal 2,5 mg/ml este indicat pentru tratamentul:

4.2 Doze şi mod de administrare

Temodal 2,5 mg/ml trebuie prescris numai de către medici cu experienţă în tratamentul oncologic al tumorilor cerebrale.

Poate fi administrat tratament anti-emetic (vezi pct. 4.4).

Doze

Adulţi cu glioblastom multiform nou diagnosticat

Temodal 2,5 mg/ml se administrează în asociere cu radioterapia focală (faza concomitentă), urmat de până la 6 cicluri de tratament în care temozolomida (TMZ) se administrează în monoterapie (faza de monoterapie).

Faza concomitentă

TMZ se administrează în doză de 75 mg/m2, zilnic, timp de 42 zile concomitent cu radioterapia focală (60 Gy administrat în 30 fracţiuni). Nu se recomandă reducerea dozelor; totuşi, amânarea sau întreruperea administrării TMZ, vor fi hotărâte săptămânal în funcţie de criteriile de toxicitate hematologice şi non-hematologice. Administrarea TMZ poate fi continuată pe durata fazei concomitente de 42 zile (până la 49 zile) dacă sunt îndeplinite simultan toate condiţiile următoare:

Pe durata tratamentului trebuie efectuată săptămânal o hemogramă completă. Administrarea TMZ trebuie întreruptă temporar sau definitiv pe parcursul fazei concomitente, în funcţie de criteriile de toxicitate hematologică şi non-hematologică după cum sunt notate în Tabelul 1.

 

Tabel 1. Întreruperea temporară sau definitivă a administrării TMZ pe durata fazei concomitente de radioterapie şi TMZ

Toxicitate

Întrerupere temporară TMZa

Întrerupere definitivă TMZ

Număr Absolut de Neutrofile

≥ 0,5 şi < 1,5 x 109/l

< 0,5 x 109/l

Număr de trombocite

≥ 10 şi < 100 x 109/l

< 10 x 109/l

Toxicitate non-hematologică CTC (mai puţin alopecie, greaţă, vărsături)

CTC Grad 2

CTC Grad 3 sau 4

a: Tratamentul cu TMZ concomitent poate fi continuat când toate condiţiile următoare sunt îndeplinite: număr absolut de neutrofile ≥ 1,5 x 109/l; număr de trombocite ≥ 100 x 109/l; toxicitate non-hematologică conform CTC (mai puţin alopecie, greaţă, vărsături) ≤ Grad 1.

 

La patru săptămâni de la încheierea fazei concomitente TMZ + RT, TMZ se administrează pentru încă 6 cicluri de tratament în monoterapie. Doza în Ciclul 1 (monoterapie) este de 150 mg/m2 şi zi timp de 5 zile, urmată de 23 zile fără tratament. La începutul Ciclului 2, doza se creşte la 200 mg/m2 dacă toxicitatea non-hematologică CTC pentru Ciclul 1 este de Grad ≤ 2 (exceptând alopecie, greaţă şi vărsături), număr absolut de neutrofile (NAN) ≥ 1,5 x 109/l şi număr de trombocite ≥ 100 x 109/l. Dacă doza nu a fost crescută în Ciclul 2, aceasta nu trebuie crescută nici în ciclurile următoare. Odată crescută, doza va fi menţinută la 200 mg/m2 şi zi pentru primele 5 zile ale fiecărui ciclu următor cu excepţia situaţiilor în care apare toxicitate. Reducerea dozelor sau întreruperea administrării în timpul fazei de monoterapie trebuie făcută conform Tabelelor 2 şi 3.

Pe durata tratamentului, o hemogramă completă trebuie făcută în Ziua 22 (21 zile după prima doză de TMZ). Doza trebuie redusă sau se întrerupe administrarea conform Tabelului 3.

 

Tabel 2. Nivelul dozelor de TMZ în faza de monoterapie

Nivelul dozei

Doza de TMZ (mg/m2 şi zi)

Remarci

–1

100

Reducere datorită toxicităţii anterioare

0

150

Doză pe durata Ciclului 1

1

200

Doză pe durata Ciclurilor 2-6 în absenţa toxicităţii

 

Tabel 3. Reducerea dozei sau întreruperea definitivă a administrării TMZ pe durata fazei de monoterapie

Toxicitate

Reducere cu 1 nivel al dozei TMZa

Întrerupere definitivă TMZ

Număr Absolut de Neutrofile

< 1,0 x 109/l

Vezi adnotarea b

Număr de trombocite

< 50 x 109/l

Vezi adnotarea b

Toxicitate non-hematologică CTC (mai puţin alopecie, greaţă, vărsături)

CTC Grad 3

CTC Grad 4b

a: Nivelul dozelor TMZ sunt enumerate în Tabelul 2.

 

Pacienţi adulţi şi copii cu vârsta mai mare de 3 ani cu glioame maligne recurente sau progresive:

Un ciclu de tratament are o durată de 28 zile. La pacienţii netrataţi anterior cu chimioterapie, TMZ se administrează în doză de 200 mg/m2, o dată pe zi, în primele 5 zile ale ciclului urmat de 23 zile de întrerupere a tratamentului (total 28 zile). La pacienţii trataţi anterior prin chimioterapie, doza iniţială este de 150 mg/m2, o dată pe zi, şi este crescută la 200 mg/m2 şi zi în cel de-al doilea ciclu, pe o perioadă de 5 zile, dacă nu apare toxicitate hematologică (vezi pct. 4.4).

Populaţii speciale

Copii

La pacienţii în vârstă de 3 ani sau mai mult, TMZ trebuie utilizat numai în tratamentul glioamelor maligne recurente sau progresive. Nu există experienţă clinică privind utilizarea TMZ la copii cu vârsta sub 3 ani. Experienţa utilizării la copii mai mari este foarte limitată (vezi pct. 4.4 şi 5.1).

Pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală

Farmacocinetica TMZ este comparabilă la pacienţii cu funcţie hepatică normală şi la cei cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. Nu sunt disponibile date în ceea ce priveşte administrarea de TMZ la pacienţii cu insuficienţa hepatică severă (clasa C Child) sau cu insuficienţă renală. Ca urmare a proprietăţilor farmacocinetice ale TMZ, este puţin probabil ca la pacienţii cu insuficienţă severă hepatică sau orice grad de insuficienţă renală să fie nevoie de o reducere a dozelor. Totuşi este necesară o atenţie sporită în cazul administrării TMZ la aceşti pacienţi.

Vârstnici

Conform unei analize farmacocinetice populaţionale la pacienti cu vârsta cuprinsă între 19 şi 78 de ani, clearance-ul TMZ nu este afectat de vârsta pacienţilor. Totuşi, este posibil ca pacienţii în vârstă (> 70 de ani) să aibă un risc crescut de neutropenie şi trombocitopenie (vezi pct. 4.4).

Mod de administrare

Temodal 2,5 mg/ml pulbere pentru soluţie perfuzabilă trebuie administrat numai în perfuzie intravenoasă. Nu trebuie utilizate alte căi de administrare cum ar fi calea intratecală, intramusculară sau subcutanată.

Doza corespunzătoare de TMZ trebuie perfuzată intravenos într-o perioadă de 90 de minute, utilizând o pompă pentru administrare.

Similar altor medicamente chimioterapice, se recomandă atenţie sporită pentru a evita extravazarea. La pacienţii care au primit Temodal 2,5 mg/ml pulbere pentru soluţie perfuzabilă au fost raportate reacţii adverse la locul de administrare, care au fost în general uşoare şi de scurtă durată. Studiile non-clinice nu au demonstrat afectare tisulară permanentă (vezi pct. 4.8 şi 5.3).

Temodal este disponibil şi sub formă de capsule (pentru administrare orală). Temodal 2,5 mg/ml pulbere pentru soluţie perfuzabilă, administrat în perfuzie intravenoasă cu durata de peste 90 de minute, este bioechivalent cu formularea sub formă de capsule (vezi pct. 5.2).

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi. Hipersensibilitate la dacarbazină (DTIC). Mielosupresie severă (vezi pct. 4.4).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Pneumonia cu Pneumocystis carinii

Pacienţii care au primit TMZ concomitent cu RT într-un studiu pilot pentru regimul prelungit de 42 zile, au prezentat un risc particular de apariţie a pneumoniei cu Pneumocystis carinii (PPC). De aceea, este necesară profilaxia împotriva PPC la toţi pacienţii ce primesc TMZ concomitent cu RT în cadrul regimului de 42 zile (cu un maximum de 49 zile) indiferent de numărul de limfocite. Dacă apare limfopenia, profilaxia se continuă până la recuperarea limfopeniei la un grad ≤ 1.

Există o probabilitate crescută de apariţie a PPC atunci când TMZ se administrează în regimuri cu durată mai lungă. Totuşi, toţi pacienţii în tratament cu TMZ, mai ales pacienţii care primesc steroizi trebuie urmăriţi cu atenţie pentru apariţia PPC, indiferent de regimul terapeutic aplicat.

Tumori maligne

Deasemenea au fost observate cazuri foarte rare de sindrom mielodisplastic şi cancere secundare, inclusiv leucemie mieloidă (vezi pct. 4.8).

Terapia antiemetică -Greaţa şi vărsăturile sunt foarte frecvent asociate cu TMZ. Terapia antiemetică poate fi administrată înainte sau după administrarea TMZ.

Pacienţi adulţi cu glioblastom multiform nou diagnosticat

Se recomandă profilaxia antiemetică înainte de doza iniţială a fazei concomitente şi este în mod special recomandată pe durata fazei de monoterapie.

Pacienţi cu glioame recurente sau progresive

Pacienţii care au prezentat vărsături severe (Grad 3 sau 4) în ciclurile terapeutice anterioare pot necesita administrarea de tratament antiemetic.

Parametri de laborator

Înaintea administrării, trebuie întrunite următoarele valori ale parametrilor de laborator: NAN ≥ 1,5 x 109/l şi număr de trombocite ≥ 100 x 109/l. În Ziua 22 trebuie să se efectueze o numărătoare completă a celulelor sanguine (la 21 zile de la prima doză) sau în decursul următoarelor 48 ore după această zi, apoi săptămânal, până în momentul în care NAN > 1,5 x 109/l, iar numărul de trombocite > 100 x 109/l. Dacă NAN scade < 1,0 x 109/l sau numărul de trombocite este < 50 x 109/l, în cursul oricăruia dintre ciclurile terapeutice, în următorul ciclu doza trebuie să fie redusă cu un nivel (vezi pct. 4.2). Nivelurile dozelor sunt 100 mg/m2, 150 mg/m2 şi 200 mg/m2. Doza minimă recomandată este de 100 mg/m2.

Utilizare la copii

Nu există experienţă clinică privind utilizarea de TMZ la copii cu vârste sub 3 ani. La copiii de vârstă mai mare şi la adolescenţi, experienţa este foarte limitată (vezi pct. 4.2 şi 5.1).

Pacienţii vârstnici (> 70 de ani)

Pacienţii vârstnici (> 70 ani) par să fie supuşi unui risc crescut de neutropenie şi trombocitopenie, în comparaţie cu cei mai tineri. De aceea, se va acorda o atenţie specială administrării de TMZ la pacienţii vârstnici.

Pacienţii de sex masculin

Pacienţii de sex masculin trataţi cu TMZ sunt sfătuiţi să utilizeze metode contraceptive până la 6 luni de la administrarea ultimei doze şi vor fi informaţi despre posibilitatea crioconservării spermei înainte de începerea tratamentului (vezi pct. 4.6).

Sodiu

Acest medicament conţine 2,4 mmoli sodiu într-un flacon. Aceasta trebuie luată în considerare la pacienţii care urmează o dietă hiposodată strictă.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi.

Într-un studiu separat de fază 1, administrarea TMZ asociat cu ranitidină nu a modificat mărimea absorbţiei temozolomidei sau expunerea la metabolitul activ monometiltriazenoimidazol carboxamidă (MTIC).

Pe baza unei analize farmacocinetice la populaţia de pacienţi în cadrul studiilor clinice de Fază II, asocierea de dexametazonă, proclorperazină, fenitoină, carbamazepină, ondansetron, antagonişti ai receptorilor H2 sau fenobarbital nu a modificat clearance-ul TMZ. Asocierea cu acid valproic a fost urmată de o scădere mică dar semnificativă statistic, a clearance-ului TMZ.

Nu s-au efectuat studii pentru determinarea efectului TMZ asupra metabolismului sau eliminării altor produse medicamentoase. Totuşi, de vreme ce TMZ nu parcurge metabolizare hepatică şi se leagă de proteinele plasmatice în proporţie mică, este puţin probabil ca substanţa să afecteze farmacocinetica altor medicamente (vezi pct.5.2).

Utilizarea de TMZ în asociere cu alte medicamente mielosupresoare poate creşte probabilitatea apariţiei mielosupresiei.

4.6 Sarcina şi alăptarea

Sarcina

Nu sunt date privind administrarea medicamentului la femeile gravide. Studiile preclinice efectuate la şobolani şi iepuri, cărora li s-au administrat 150 mg/m2 TMZ, au evidenţiat efecte teratogene şi/sau toxicitate fetală (vezi pct. 5.3). Temodal 2,5 mg/ml nu trebuie să fie administrat femeilor gravide. În cazul în care este necesară administrarea în perioada sarcinii, pacienta trebuie să fie informată asupra riscului potenţial pentru făt. Femeile aflate în perioada fertilă trebuie sfătuite să utilizeze metode contraceptive adecvate pentru a evita sarcina pe durata tratamentului cu TMZ.

Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă TMZ se elimină în laptele uman; de aceea, alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu TMZ.

Fertilitatea masculină

TMZ poate avea efecte genotoxice. De aceea, pacienţii de sex masculin trataţi cu aceasta sunt sfătuiţi să utilizeze metode contraceptive în cursul tratamentului şi până la 6 luni de la administarrea ultimei doze şi vor fi informaţi despre posibilitatea crioconservării spermei înainte de începerea tratamentului, datorită riscului instalării sterilităţii ireversibile provocate de tratamentul cu TMZ.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje poate fi afectată la pacienţii care sunt în tratament cu TMZ datorită stării de oboseală şi somnolenţă prezente.

4.8 Reacţii adverse

Experienţa clinică cu capsule

La pacienţii trataţi cu TMZ, fie în asociere cu RT sau ca monoterapie după RT pentru glioblastom multiform nou diagnosticat sau ca monoterapie la pacienţi cu gliom recidivant sau progresiv, reacţiile adverse raportate foarte frecvent sunt similare: greaţă, vărsături, constipaţie, anorexie, cefalee şi oboseală. Convulsiile au fost raportate foarte frecvent la pacienţii cu glioblastom multiform nou diagnosticat cărora li s-a administrat monoterapie, iar erupţiile au fost raportate foarte frecvent la pacienţii cu glioblastom multiform nou diagnosticat la care s-a administrat TMZ concomitent cu RT şi de asemenea şi ca monoterapie, şi frecvent la pacienţii cu gliom recidivant. Majoritatea reactiilor adverse hematologice, au fost raportate frecvent sau foarte frecvent în ambele indicaţii (Tabelele 4 şi 5); frecvenţa rezultatelor de laborator de grad 3-4 fiind prezentată mai jos după fiecare tabel.

Aceste reacţii sunt prezentate în tabele conform clasificării pe aparate sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă. Grupele de frecvenţă sunt stabilite în funcţie de următoarele criterii: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Glioblastom multiform nou diagnosticat

Tabelul 4 conţine reacţiile adverse raportate la pacienţi cu glioblastom multiform nou diagnosticat pe durata tratamentului în timpul fazei concomitente şi fazei de monoterapie.

 

Tabelul 4. Reacţii adverse apărute pe durata tratamentului în timpul fazei concomitente şi a monoterapiei la pacienţi cu gliobastom multiform nou diagnosticat

Aparate, sisteme şi organe

TMZ + RT concomitentă

n=288*

Monoterapie TMZ

n=224

Infecţii şi infestări

Frecvente:

Infecţii, herpes simplex, infectarea rănilor, faringită, candidoză orală

Infecţii, candidoză orală

Mai puţin frecvente:

 

Herpes simplex, Herpes zoster, simptome asemănătoare gripei

Tulburări hematologice şi limfatice

Frecvente:

Neutropenie, trombocitopenie, limfopenie, leucopenie

Neutropenia febrilă, trombocitopenie, anemie, leucopenie

Mai puţin frecvente:

Neutropenia febrilă, anemie

Limfopenie, peteşii

Tulburări endocrine

Mai puţin frecvente:

Sindrom Cushing

Sindrom Cushing

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Foarte frecvente:

Anorexie

Anorexie

Frecvente:

Hiperglicemie, scădere în greutate

Scădere în greutate

Mai puţin frecvente:

Hipokaliemie, creşterea valorilor fosfatazei alcaline, creştere în greutate

Hiperglicemie, creştere în greutate

Tulburări psihice

Frecvente:

Anxietate, labilitate emoţională, insomnie

Anxietate, depresie, labilitate emoţională, insomnie

Mai puţin frecvente:

Agitaţie, apatie, tulburări de comportament, depresie, halucinaţii

Halucinaţii, amnezie

Tulburări ale sistemului nervos

Foarte frecvente:

Cefalee

Convulsii, cefalee

Frecvente:

Convulsii, diminuarea stării de conştienţă, somnolenţă, afazie, tulburări de echilibru, ameţeli, confuzie, tulburări de memorie, tulburări de concentrare, neuropatie, parestezie, tulburări de vorbire, tremor

Hemipareză, afazie, tulburări de echilibru, somnolenţă, confuzie, ameţeli, tulburări de memorie, tulburări de concentrare, disfazie, tulburări neurologice (NOS), neuropatie, neuropatie periferică, parestezie, tulburări de vorbire, tremor

Mai puţin frecvente:

Status epilepticus, tulburări extrapiramidale, hemipareză, ataxie, tulburări ale stării de veghe, disfazie, tulburări de mers, hiperestezie, hipoestezie, tulburări neurologice (NOS), neuropatie periferică

Hemiplegie, ataxie, tulburări de coordonare, tulburări de mers, hiperestezie, tulburări senzoriale

Tulburări oculare

Frecvente:

Vedere înceţoşată

Tulburări de câmp vizual, vedere înceţoşată, diplopie

Mai puţin frecvente:

Hemianopsie, reducerea acuităţii vizuale, tulburări de vedere, tulburări de câmp vizual, durere oculară

Reducerea acuitaţii vizuale redusă, durere oculară, senzaţie de ochi uscat

Tulburări acustice şi vestibulare

Frecvente:

Tulburări de auz

Tulburări de auz, tinnitus

Mai puţin frecvente:

Otită medie, tinnitus, hiperacuzie, otalgie

Surditate, vertij, otalgie

Tulburări cardiace

Mai puţin frecvente:

Palpitaţii

 

Tulburări vasculare

Frecvente:

Hemoragie, edeme, edeme ale membrelor inferioare

Hemoragie, tromboză venoasă profundă, edeme ale membrelor inferioare

Mai puţin frecvente:

Hemoragie cerebrală, hipertensiune arterială

Embolism pulmonar, edeme, edeme periferice

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

Frecvente:

Dispnee, tuse

Dispnee, tuse

Mai puţin frecvente:

Pneumonie, infecţii de căi respiratorii superioare, congestie nazală

Pneumonie, sinuzită, infecţii de căi respiratorii superioare, bronşită

Tulburări gastro-intestinale

Foarte frecvente:

Constipaţie, greaţă, vărsături

Constipaţie, greaţă, vărsături

Frecvente:

Stomatită, diaree, dureri abdominale, dispepsie, disfagie

Stomatită, diaree, dureri abdominale, dispepsie, disfagie

Mai puţin frecvente:

 

Distensie abdominală, incontinenţă fecală, tulburări gastro-intestinale (NOS), gastroenterită, hemoroizi

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Foarte frecvente:

Erupţie cutanată, alopecie

Erupţie cutanată, alopecie

Frecvente:

Dermatită, uscăciunea pielii, eritem, prurit

Uscăciunea pielii, prurit

Mai puţin frecvente:

Exfolierea pielii, reacţii de fotosensibilitate, tulburări de pigmentare

Eritem, tulburări de pigmentare, transpiraţii abundente

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Frecvente:

Slăbiciune musculară, artralgie

Slăbiciune musculară, artralgie, durere musculo-scheletică, mialgie

Mai puţin frecvente:

Miopatie, dorsalgie, durere musculo-scheletică, mialgie

Miopatie, dorsalgie

Tulburări renale şi ale căilor urinare

Frecvente:

Polakiurie, incontinenţă urinară

Incontinenţă urinară

Mai puţin frecvente:

 

Disurie

Tulburări ale aparatului genital şi sânului

Mai puţin frecvente:

Impotenţă

Hemoragie vaginală, menoragie, amenoree, vaginită, mastodinie

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Foarte frecvente:

Stare de oboseală

Stare de oboseală

Frecvente:

Reacţii alergice, febră, leziuni determinate de radioterapie, edem facial, durere, pervertirea gustului

Reacţii alergice, febră, leziuni determinate de radioterapie, durere, pervertirea gustului

Mai puţin frecvente:

Astenie, hiperemie facială, bufeuri, agravarea stării actuale, frison, decolorarea limbii, parosmie, sete

Astenie, edem facial, durere, agravarea stării actuale, frison, tulburări dentare, pervertirea gustului

Investigaţii diagnostice

Frecvente:

Creşterea concentraţiilor plasmatice ALT

Creşterea concentraţiilor plasmatice ALT

Mai puţin frecvente:

Creşterea concentraţiilor plasmatice a enzimelor hepatice, creşterea Gamma GT, creşterea AST

 

 

*Pacient care a fost randomizat numai pentru grupul cu RT, şi i s-a administrat TMZ + RT.

Rezultatele de laborator

A fost observată mielosupresie (neutropenia şi trombocitopenia), cunoscută ca limitativă în administrare pentru majoritatea agenţilor citotoxici, inclusiv TMZ. După coroborarea rezultatelor anormale ale testelor de laborator şi a evenimentelor adverse înregistrate în cadrul fazelor de tratament concomitent sau a monoterapiei au fost observate anomalii ale neutrofilelor de Grad 3 sau 4 inclusiv evenimente neutropenice la 8% din pacienţi. La 14% din pacienţii cărora li s-a administrat TMZ s-au observat anomalii ale trombocitelor de Grad 3 sau 4, inclusiv evenimente trombocitopenice.

Glioame maligne recurente sau progresive

În studiile clinice, cele mai frecvente reacţii adverse apărute în legătură cu tratamentul au fost tulburările gastro-intestinale, în special greaţa (43%) şi vărsăturile (36%). Aceste reacţii adverse au fost de obicei de Gradul 1 sau 2 (0 – 5 episoade de vărsături în 24 ore) şi au fost fie autolimitative, fie uşor de controlat cu tratamentul antiemeticstandard . Incidenţa de greaţă severă şi vărsături a fost de 4%.

Tabelul 5 include reacţiile adverse raportate în timpul studiilor clinice pentru glioame maligne recurente sau progresive cât şi în urma comercializării Temodal.

 

Tabelul 5. Reacţii adverse la pacienţii cu glioame maligne recurente sau progresive

Infecţii şi infestări

Rare:

Infecţii oportuniste, inclusiv PPC

Tulburări hematologice şi limfatice

Foarte frecvente:

Neutropenie sau limfopenie (grad 3-4), trombocitopenie (grad 3-4)

Mai puţin frecvente:

Pancitopenie, anemie (grad 3-4), leucopenie

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Foarte frecvente:

Anorexie

Frecvente:

Scădere în greutate

Tulburări ale sistemului nervos

Foarte frecvente:

Cefalee

Frecvente:

Somnolenţă, ameţeală, parestezie

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

Frecvente:

Dispnee

Tulburări gastro-intestinale

Foarte frecvente:

Vărsături, greaţă, constipaţie

Frecvente:

Diaree, durere abdominală, dispepsie

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului

subcutanat

Frecvente:

Erupţii cutanate, prurit, alopecie

Foarte rare:

Eritem multiform, eritrodermie, urticarie, exantem

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Foarte frecvente:

Oboseală

Frecvente:

Febră, astenie, frison, stare generală de rău, durere, pervertirea gustului

Foarte rare:

Reacţii alergice, inclusiv anafilaxie, angioedem

 

Rezultatele de laborator

Trombocitopenie şi neutropenie de Grad 3 sau 4 au apărut la 19% şi, respectiv, 17% dintre pacienţii trataţi pentru gliom malign. Acestea au condus la spitalizare şi/sau întreruperea definitivă a tratamentului cu TMZ la 8% şi, respectiv, 4% dintre pacienţi. Mielosupresia a fost predictibilă (manifestându-se, de obicei, în cursul primelor cicluri, cu cele mai mici valori în intervalul cuprins între Ziua 21 şi Ziua 28), iar restabilirea a fost rapidă, de obicei, în una sau două săptămâni. Nu s-au semnalat manifestări de mielosupresie cumulativă. Prezenţa trombocitopeniei poate creşte riscul la sângerare, iar prezenţa neutropeniei sau a leucopeniei pot creşte riscul la infecţii.

Sexul

În cadrul unei analize farmacocinetice populaţionale într-un studiu clinic, la 101 subiecţi de sex feminin şi 169 subiecţi de sex masculin a fost disponibil numărul minim de neutrofile, iar la 110 subiecţi de sex feminin şi 174 subiecţi de sex masculin a fost disponibil numărul minim de trombocite. S-au înregistrat rate mai mari de neutropenie de Gradul 4 (NAN < 0,5 x 109/l), 12% vs de 5%, şi trombocitopenie (< 20 x 109/l), 9% vs de 3%, la femei comparativ cu bărbaţii, în cazul primei cure de tratament. Într-un set de date provenite de la 400 subiecţi cu recădere de gliom, neutropenia de Grad 4 s-a înregistrat la 8% în rândul subiecţilor de sex feminin, comparativ cu 4% în rândul celor de sex masculin, iar trombocitopenia de Grad 4 s-a înregistrat la 8% dintre subiecţii de sex feminin, comparativ cu 3% dintre cei de sex masculin în cazul primei cure de tratament. Într-un studiu care a inclus 288 subiecţi cu diagnostic recent de glioblastom multiform, neutropenia de Grad 4 s-a înregistrat la 3% dintre subiecţii de sex feminin comparativ cu 0% dintre cei de sex masculin, iar trombocitopenia de Grad 4 s-a înregistrat la 1% dintre subiecţii de sex feminin, comparativ cu 0% dintre cei de sex masculin în cazul primei cure de tratament.

Experienţa clinică cu administrarea i.v.

Temodal 2,5 mg/ml pulbere pentru soluţie perfuzabilă asigură o doză TMZ şi o expunere atât la TMZ cât şi la metabolitul activ MTIC echivalente cu cele ale Temodal capsule (vezi pct. 5.2). Reacţiile adverse raportate în cele două studii cu formularea intravenoasă (n=35), dar nu şi în studiile care utilizează capsule, au fost reacţii la nivelul locului de administrare: durere, iritaţie, prurit, căldură locală, edem, eritem şi hematom.

Experienţa după punerea pe piaţă

Agenţii antineoplazici, şi mai ales agenţii alchilanţi, au fost asociaţi cu un risc potenţial de apariţie a sindromului mielodisplazic (SMD) şi afecţiuni maligne secundare, inclusiv leucemie. La pacienţii trataţi cu scheme terapeutice ce au inclus TMZ, s-au raportat cazuri rare de SMD şi afecţiuni maligne secundare, inclusiv leucemie mieloidă. Foarte rar s-a raportat pancitopenie prelungită care poate fi manifestă prin anemie aplastică.

Foarte rar, au fost raportate cazuri de necroliză epidermică toxică şi sindrom Stevens-Johnson. Foarte rar au fost raportate cazuri de pneumopatie interstiţială/pneumopatie.

4.9 Supradozaj

La pacienţi s-au evaluat clinic doze de 500, 750, 1000 şi 1250 mg/m2 (doză totală pe un ciclu de peste 5 zile). Toxicitatea de limitare a dozei a fost hematologică şi a fost raportată la orice doză dar este de aşteptat să fie mai severă la doze mai mari. Un pacient a utilizat un supradozaj de 10000 mg (doză totală pentru un ciclu de peste 5 zile), iar reacţiile adverse raportate au fost pancitopenie, pirexie, insuficienţă multiplă de organ şi deces. S-au raportat cazuri de pacienţi care au luat doza recomandată timp de mai mult de 5 zile de tratament (până la 64 zile) cu reacţii adverse ce au inclus supresie medulară, cu sau fără infecţie, în unele cazuri severe şi prelungite finalizate cu deces. În caz de supradozaj, este necesară o evaluare hematologică. Dacă este necesar, trebuie să fie disponibil tratamentul suportiv.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Antineoplazice - Alţi agenţi alchilanţi, codul ATC L01A X03

Temozolomida este o triazenă care la pH-ul fiziologic suferă o conversie chimică rapidă în compusul activ monometil triazenoimidazol carboxamidă (MTIC). Se presupune că citotoxicitatea MTIC se datorează în principal alchilării guaninei în poziţia O6, cu alchilarea suplimentară ce apare şi în poziţia N7. Se presupune că leziunile citotoxice care se dezvoltă ulterior implică o reparare aberantă a grupării metil.

Glioblastoame multiforme nou diagnosticate

S-au randomizat 573 pacienţi pentru a li se administra fie TMZ + RT (n=287) fie numai RT (n=286). Pacienţilor din braţul TMZ + RT li s-a administrat concomitent TMZ (75 mg/m2) o dată pe zi, începând cu prima până la ultima zi de RT timp de 42 zile (cu un maximum 49 zile). Aceasta a fost urmată de TMZ în monoterapie (150 – 200 mg/m2) în Zilele 1 – 5 ale fiecărui ciclu de 28 zile, timp de 6 cicluri, începând la 4 săptămâni după terminarea RT. Pacienţii în braţul de control au primit numai RT. A fost necesară profilaxia pentru pneumonia cu Pneumocystis Carinii (PPC) pe durata perioadei de asociere TMZ + RT.

TMZ a fost administrată ca terapie adjuvantă pe durata fazei de urmărire la 161 pacienţi din 282 (57%) în braţul cu RT, şi la 62 pacienţi din 277 (22%) din grupul cu TMZ + RT.

Riscul relativ (RR) pentru supravieţuirea globală a fost de 1,59 (IÎ 95% pentru RR=1,33 - 1,91) cu un log-rank p<0,0001 în favoarea braţului cu TMZ. Probabilitatea de supravieţuire 2 ani sau mai mult (26% vs 10%) este mai mare pentru braţul RT + TMZ. Adăugarea concomitentă a TMZ la RT, urmată de TMZ în monoterapie la pacienţii cu glioblastom multiform nou diagnosticat a demonstrat o îmbunătăţire semnificativă statistic a supravieţuirii globale (SG) comparativ cu RT singură (Figura 1).

Figura 1 Curbele Kaplan-Meier pentru supravieţuirea globală (populaţia Intent-to-Treat)

Rezultatele din studiu nu au fost concordante în subgrupul pacienţilor cu stare generală precară (OMS SP=2, n=70), la care supravieţuirea globală şi rata de progresie a bolii au fost similare în ambele grupuri. Totuşi aceşti pacienţi nu par a avea un risc crescut datorat tratamentului.

Glioame maligne recurente sau progresive

Datele privind eficacitatea clinică la pacienţii cu glioblastom multiform (statusul de performanţă Karnofsky [SPK] ≥ 70), evolutiv sau recurent, după intervenţie chirurgicală şi RT, au fost furnizate de două studii clinice cu TMZ administrată oral. Primul studiu a fost noncomparativ şi a inclus 138 de pacienţi (29% primiseră anterior chimioterapie), iar celălalt a fost un studiu controlat cu substanţă activă, randomizat, privind administrarea de TMZ versus procarbazină la un număr total de 225 pacienţi (67% dintre aceştia primiseră anterior chimioterapie cu nitrozuree). În ambele studii, obiectivul principal l-a constituit evaluarea supravieţuirii fără progresie a bolii (SPB), aprecierea fiind făcută prin IRM sau prin urmărirea agravării statusului neurologic. În studiul noncomparativ, SPB la 6 luni a fost de 19%, supravieţuirea medie fără progresia bolii a fost de 2,1 luni, iar supravieţuirea medie globală a fost de 5,4 luni. Rata de răspuns evidenţiată obiectiv (RRO) prin IRM a fost de 8%.

În studiul randomizat controlat cu substanţă activă, SPB la 6 luni a fost semnificativ mai mare în cazul administrării de TMZ, decât de procarbazină (21% faţă de 8%, respectiv, p = 0,008 în testul chi2), cu o SPB medie de 2,89 şi, respectiv, 1,88 luni (log rank p = 0,0063). Supravieţuirea medie a fost de 7,34 pentru TMZ şi, respectiv, 5,66 luni pentru procarbazină (log rank p = 0,33). La 6 luni, proporţia de pacienţi care au supravieţuit a fost semnificativ mai mare în lotul tratat cu TMZ (60%), comparativ cu lotul tratat cu procarbazină (44%) (p = 0,019 în testul chi2). În rândul pacienţilor care primiseră anterior chimioterapie s-a semnalat un beneficiu la cei cu SPK ≥ 80.

Datele privind timpul scurs până la înrăutăţirea statusului neurologic şi datele privind timpul până la înrăutăţirea statusului de performanţă (o scădere a SPK < 70 sau o scădere de cel puţin 30 puncte) au fost favorabile în cazul pacienţilor care au primit TMZ, faţă de cei cărora li s-a administrat procabazină. Timpii medii până la progresie au variat între 0,7 - 2,1 luni, fiind mai îndelungaţi pentru TMZ faţă de procarbazină (p = < 0,01 - 0,03 în testul rank log).

Într-un studiu multicentric, prospectiv, de fază II, care a evaluat siguranţa şi eficacitatea TMZ administrată pe cale orală în tratamentul pacienţilor cu astrocitom anaplazic la prima recădere, SPB la 6 luni a fost 46%. SPB median a fost de 5,4 luni. Valoarea mediană a supravieţuirii generale a fost de 14,6 luni. Rata de răspuns bazată pe aprecierea ulterioară centralizată a fost de 35% (13 CR şi 43 PR) in populaţia cu intenţie de tratament (ITT) n=162. La 43 pacienţi s-a raportat boală stabilă. Supravieţuirea timp de 6 luni fără evenimente în populaţia ITT, a fost de 44%, cu o mediană a supravieţuirii fără evenimente de 4,6 luni, similară rezultatelor pentru supravieţuirea fără progresie. Pentru populaţia evaluată histologic, rezultatele privind eficacitatea au fost similare. Obţinerea unui răspuns radiologic obiectiv sau menţinerea unui status fără progresie a bolii, a fost categoric asociată cu menţinerea sau îmbunătăţirea calităţii vieţii pacienţilor.

Populaţia pediatrică

TMZ administrată oral a fost studiată la copii (vârsta 3-18 ani) cu gliom recurent de trunchi cerebral sau astrocitom recurent de grad înalt, într-un regim de administrare zilnică timp de 5 zile la fiecare 28 de zile. Toleranţa la TMZ este similară cu a adulţilor.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

TMZ este hidrolizat spontan la pH fiziologic în principal în metaboliţi activi, 3-metil-(triazen-1-il)imidazol-4-carboxamidă (MTIC). MTIC este hidrolizat spontan la 5-amino-imidazol-4-carboxamidă (AIC), un intermediar cunoscut în biosinteza purinelor şi acizilor nucleici, şi la metilhidrazină, care se presupune că ar fi metabolitul activ alchilant. Se presupune că citotoxicitatea MTIC se datorează mai ales alchilării ADN, în principal la poziţiile O6 and N7 ale guaninei. Referitor la ASC a TMZ, expunerea la MTIC şi AIC este ~ 2,4% şi, respectiv, 23%. In vivo, t1/2 al MTIC a fost similar cu cel al TMZ, de 1,8 ore.

Într-un studiu de bioechivalenţă deschis, încrucişat al farmacocineticii TMZ administrate oral şi intravenos la pacienţi cu tumori maligne primare ale SNC, Temodal 2,5 mg/ml pulbere pentru soluţie perfuzabilă administrat în decursul a 90 de minute a fost bioechivalent în ce priveşte Cmax şi ASC pentru TMZ şi MTIC cu Temodal capsule, administrat în doză de 150 mg/m2. Valorile medii ale Cmax pentru TMZ şi MTIC au fost 7,4 µg/ml şi respectiv 320 ng/ml în urma perfuziei intravenoase cu durata de 90 minute. Valorile medii ale ASC (0 → ∞) pentru TMZ şi MTIC au fost 25 µg•h/ml respectiv 1004 ng•h/ml.

Absorbţia

După administrare orală la adulţi, TMZ se absoarbe rapid, atingându-se concentraţiile plasmatice maxime la numai 20 minute după administrarea dozei (timp mediu între 0,5 şi 1,5 ore). După administrarea orală a TMZ marcată cu 14C, excreţia fecală a 14C într-o perioadă de 7 zile post-administrare a fost de 0,8% indicând absorbţie completă.

Distribuţia

TMZ prezintă legare scăzută de proteinele plasmatice (10% până la 20%) astfel încât nu este de aşteptat să interacţioneze cu substanţele legate în proporţie mare de proteinele plasmatice.

Studiile PET la om şi datele preclinice sugerează că TMZ traversează rapid bariera hemato-encefalică şi este prezentă în LCR. Penetrarea în LCR a fost confirmată la un singur pacient; expunerea LCR la TMZ, apreciată conform ASC, a fost de aproximativ 30% din cea plasmatică, ceea ce este în concordanţă cu datele de la animale.

Eliminare

Timpul de înjumătăţire plasmatică (t1/2) este de aproximativ 1,8 ore. Principala cale de eliminare a 14C este renală. În urma administrării orale, aproximativ 5% până la 10% din doză se regăseşte nemodificată în urina din 24 de ore, iar restul se elimină ca acid temozolomidic, 5-aminoimidazol-4-carboxamid (AIC) sau ca metaboliţi polari neidentificaţi. Concentraţiile plasmatice cresc în funcţie de doză. Clearance-ul plasmatic, volumul de distribuţie şi timpul de înjumătăţire plasmatică sunt independente de doză.

Populaţii speciale

Analiza farmacocinetică a TMZ la grupe de populaţii speciale de pacienţi a evidenţiat că clearance-ul plasmatic al TMZ nu este dependent de vârstă, funcţie renală sau fumat. În cadrul unui studiu farmacocinetic separat, profilurile farmacocinetice plasmatice la pacienţii cu disfuncţie hepatică uşoară spre moderată au fost similare cu cele observate la pacienţii cu funcţie hepatică normală.

ASC a fost mai mare la pacienţii copii decât la adulţi; totuşi, doza maximă tolerată (DMT) a fost de 1000 mg/m2 şi pe ciclu atât la copii, cât şi la adulţi.

5.3 Date preclinice de siguranţă

S-au efectuat studii de toxicitate la şobolan şi câine, pe un ciclu terapeutic (doze administrate timp de 5 zile, urmate de 23 zile de pauză terapeutică), 3 şi, respectiv, 6 cicluri terapeutice. Organele ţintă în care s-a manifestat toxicitatea au inclus măduva osoasă, sistemul limforeticular, testiculele, tractul digestiv iar, la doze mari, care au fost letale la 60% până la 100% dintre şobolanii şi câinii testaţi, a apărut fenomenul de degenerescenţă retiniană. Majoritatea manifestărilor toxice s-au dovedit de tip reversibil, cu excepţia evenimentelor adverse asupra aparatului de reproducere la masculi şi a celor care provoacă degenerescenţa retinei. Totuşi, datorită faptului că dozele implicate în degenerescenţa retinei se încadrau în valorile dozei letale şi nu s-au observat efecte comparabile în studiile clinice, această constatare nu a fost considerată a avea relevanţă clinică.

TMZ este un agent alchilant embriotoxic, teratogen şi genotoxic. TMZ este mai toxică la şobolan şi câine decât la om, iar doza clinică se apropie de doza minimă letală la şobolan şi câine. Scăderile numărului de leucocite şi trombocite determinate de doza de medicament par să fie indicatori sensibili ai toxicităţii. În studiul efectuat la şobolan, în cursul a 6cicluri terapeutice, s-a observat o serie de neoplasme, inclusiv carcinom mamar, keratocantom al pielii şi adenom bazocelular, în vreme ce în studiile efectuate la câine nu s-au semnalat tumori sau modificări pre-neoplazice. Şobolanii par să fie deosebit de sensibili la efectele oncogene ale TMZ, apariţia primelor tumori fiind semnalată în primele 3 luni de la iniţierea tratamentului. Această perioadă de latenţă este foarte scurtă, chiar şi pentru un agent alchilant.

Rezultatele testelor Ames/salmonella şi cele privind aberaţiile cromozomiale ale Limfocitelor din Sângele Uman Periferic (LSUP) au indicat un răspuns pozitiv de mutagenitate.

Formularea intravenoasă a determinat iritaţie locală la locul injectării atât la iepure cât şi la şobolan. Iritaţia a fost tranzitorie şi nu a fost asociată cu afectare tisulară de durată.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

1.      Manitol (E421)

2.      Treonină

3.      Polisorbat 80

4.      Citrat de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)

5.      Acid clorhidric concentrat (pentru ajustarea pH-ului)

6.2 Incompatibilităţi

Deoarece nu există studii de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

6.3 Perioada de valabilitate

Flacon închis: 4 ani

Soluţia reconstituită:

După reconstituire, stabilitatea fizică şi chimică în utilizare a fost demonstrată pentru 14 ore la 25ºC, incluzând timpul de perfuzare.

Din punct de vedere microbiologic, produsul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat timpul şi condiţiile de păstrare pentru utilizare, înainte de utilizare, sunt în responsabilitatea utilizatorului şi în mod normal nu trebuie să depăşească o perioadă mai mare de 24 de ore la temperatura de 2-8ºC, cu excepţia cazului în care reconstituirea soluţiei a fost efectuată în condiţii aseptice controlate şi validate.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la frigider (2º-8ºC).

Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului reconstituit, vezi pct. 6.3.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Flacon din sticlă transparentă de tip I, închis cu dop de cauciuc bromobutilic şi sigiliu de aluminiu cu margine care se ridică, de culoare portocalie. Fiecare flacon conţine TMZ 100 mg.

Temodal 2,5 mg/ml este ambalat în cutii cu 1 flacon.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Se recomandă prudenţă în manipularea Temodal 2,5 mg/ml pulbere pentru soluţie perfuzabilă. Este necesară utilizarea mănuşilor şi a tehnicilor aseptice. Dacă Temodal 2,5 mg/ml vine în contact cu tegumentul sau mucoasele, zona trebuie spălată imediat şi din abundenţă cu apă şi săpun.

Fiecare flacon trebuie reconstituit cu 41 ml apă pentru preparate injectabile. Soluţia care rezultă conţine 2,5 mg/ml TMZ. Flacoanele trebuie răsucite uşor şi nu trebuie agitate. Soluţia trebuie inspectată vizual, iar flacoanele care conţin particule vizibile nu trebuie utilizate. În funcţie de doza totală prescrisă, trebuie extras un volum de până la 40 ml soluţie reconstituită şi transferat într-o pungă goală de perfuzie din PVC cu capacitatea de 250 ml. Nu au fost efectuate studii cu pungi din alte materiale decât PVC. Tubul pompei trebuie ataşat la pungă, eliberat şi apoi acoperit. Temodal 2,5 mg/ml trebuie administrat numai în perfuzie intravenoasă cu durata de 90 de minute.

Deoarece nu există studii de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente şi nu trebuie perfuzat simultan prin aceeaşi linie de perfuzie.

Acest medicament este numai pentru administrare unică. Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

SP Europe

73, rue de Stalle

B-1180 Bruxelles

Belgia

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/98/096/023

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 26 Ianuarie 1999.

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 26 Ianuarie 2009.

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului (EMEA) http://www.emea.europa.eu/

ANEXA II

 

A. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE FABRICAŢIE RESPONSABIL PENTRU ELIBERAREA SERIEI

B. CONDIŢIILE EMITERII AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

A. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE FABRICAŢIE RESPONSABIL PENTRU ELIBERAREA SERIEI

Numele şi adresa producătorului responsabil pentru eliberarea seriei:

SP Labo N.V.

Industriepark 30

2220 Heist op den Berg

Belgia

B CONDIŢIILE EMITERII AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Medicament cu eliberare pe bază de prescripţie medicală restrictivă (Vezi Anexa I: Rezumatul caracteristicilor produsului, pct. 4.2).

Nu este cazul.

Sistemul de farmacovigilenţă

DAPP trebuie să asigure că sistemul de farmacovigilenţă, în forma prezentată în versiunea 7 inclusă din în modulul 1.8.1 al Cererii de autorizare de punere pe piaţă, este implementat şi funcţional înaintea şi în timpul existenţei medicamentului pe piaţă.

Planul de management al riscului

DAPP se angajază să efectueze studiile şi activităţile de farmacovigilentă suplimentare detaliate în Planul de farmacovigilenţă, conform celor stabilite în versiunea 2.0 a Planului de management al riscului (RMP) prezentată în modulul 1.8.2 al Cererii de autorizare de punere pe piaţă şi orice actualizări ulterioare ale RMP aprobate de CHMP.

În ceea ce priveşte ghidurile CHMP privind Sistemele de management ale riscului pentru medicamentele de uz uman, orice versiune actualizată a RMP trebuie depusă în acelaşi timp cu următorul Raport periodic actualizat referitor la sigurantă (RPAS).

În plus, versiunea actualizată a RMP trebuie depusă

- Când se primesc informaţii noi care pot avea impact asupra Specificaţiei de siguranţă actuale, Planului de farmacovigilenţă sau activităţilor de reducere la minimum a riscului

- În decurs de 60 de zile de la atingerea unui obiectiv important (de farmacovigilenţă sau de reducere la minimum a riscului)

- La cererea EMEA

ANEXA III

ETICHETAREA ŞI PROSPECTUL

PROSPECT: INFORMAŢII PENTRU UTILIZATOR

Temodal 2,5 mg/ml pulbere pentru soluţie perfuzabilă

În acest prospect găsiţi:

1. Ce este Temodal şi pentru ce se utilizează

2. Înainte să utilizaţi Temodal

3. Cum să utilizaţi Temodal

4. Reacţii adverse posibile

5. Cum se păstrează Temodal

6. Informaţii suplimentare

1. CE ESTE TEMODAL ŞI PENTRU CE SE UTILIZEAZĂ

Temodal este un medicament antitumoral.

Temodal este utilizat pentru tratamentul pacienţilor cu forme specifice de tumori cerebrale:

2. ÎNAINTE SĂ UTILIZAŢI TEMODAL

Nu utilizaţi Temodal

Aveţi grijă deosebită când utilizaţi Temodal

Dacă lsunteţi un pacient recent diagnosticat (glioblastom multiform) este posibil să primiţi Temodal în regimul terapeutic de 42 zile, în asociere cu radioterapie. În acest caz, medicul dumneavoastră va prescrie şi medicamente pentru prevenirea apariţiei acestei forme de pneumonie (PPC).

Din cauza lipsei de experienţă clinică, Temodal nu trebuie utilizat la copii cu vârsta mai mică de 3 ani.

Temodal poate determina infertilitate permanentă. Pacienţii bărbaţi trebuie să utilizeze metode contraceptive eficiente şi sunt sfătuiţi să nu conceapă un copil timp de până la 6 luni după încheierea tratamentului. Este recomandabil să fie informaţi despre posibilitatea conservării spermei înainte de începerea tratamentului.

Utilizarea altor medicamente

Vă rugăm să spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luaţi sau aţi luat recent orice alte medicamente, inclusiv dintre cele eliberate fără prescripţie medicală.

Sarcina şi alăptarea

Informaţi-vă medicul dacă sunteţi gravidă, credeţi că sunteţi gravida sau planificaţi să deveniţi gravidă. Nu trebuie să urmaţi tratament cu Temodal în timpul sarcinii decât dacă acesta este clar recomandat de către medic. Atât femeile, cât şi bărbaţii vor utiliza metode contraceptive eficace în timpul tratamentului cu Temodal (vezi mai sus „Aveţi grijă deosebită când utilizaţi Temodal”).

Trebuie să opriţi alăptarea în timp ce utilizaţi Temodal.

Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor

Temodal poate face să vă simţiţi obosit/ă sau somnolent/ă. În acest caz, nu trebuie să conduceţi vehicule sau să folosiţi utilaje.

Informaţii importante privind unele componente ale Temodal

Acest medicament conţine 2,4 mmoli de sodiu într-un flacon. Aceasta va fi luată în calcul de către pacienţii care urmează o dietă strictă cu conţinut redus de sodiu.

3. CUM SĂ LUAŢI TEMODAL

Medicul decide doza de Temodal. Aceasta este stabilită în funcţie de dimensiunea (înălţimea şi greutatea) dumneavoastră corporală, dacă aveţi o tumoră care a recidivat şi de eventuala chimioterapie la care aţi fost supus anterior.

El poate recomanda administrarea unor alte medicamente (anti-emetice) înainte şi/sau după administrarea de Temodal pentru a evita sau a controla simptomele de greaţă şi vărsăturile.

Pacienţi nou diagnosticaţi cu glioblastom multiform:

Dacă sunteţi un pacient nou diagnosticat, tratamentul se va efectua în 2 faze:

- În timpul fazei concomitente, medicul dumneavoastră va prescrie la începerea tratamentului o doză de Temodal de 75 mg/m2 (doza normală). Veţi lua această doză în fiecare zi timp de 42 zile (până la 49 zile) în asociere cu radioterapia. În funcţie de numărul celulelor sanguine şi de cum toleraţi medicamentul pe perioada fazei concomitente, administrarea dozei de Temodal poate fi amânată sau întreruptă definitiv.

În momentul finalizării radioterapiei, se întrerupe tratamentul timp de 4 săptămâni. Aceasta pentru a permite organismului dumneavoastră să se refacă.

Apoi veţi începe faza de monoterapie.

- În timpul fazei de monoterapie, doza şi modul în care veţi lua Temodal în aceasta fază vor fi diferite. Medicul va stabili doza exactă de medicament.

Vor fi până la 6 perioade (cicluri) de tratament. Fiecare durează 28 zile.

Veţi începe cu o nouă doză doar de Temodal o dată pe zi, pentru primele cinci zile ale fiecărui ciclu. Prima doză va fi de 150 mg/m2. Apoi, urmează23 de zile în care nu veţi lua Temodal. Astfel, în total sunt 28 zile într-un ciclu de tratament.

După Ziua 28 va începe următorul ciclu. Veţi lua din nou Temodal o dată pe zi, timp de 5 zile, urmate de 23 zile fără Temodal.

În funcţie de numărul celulelor sanguine şi cum toleraţi acest medicament, pe perioada fiecărui ciclu de tratament, administrarea de Temodal poate fi modificată, amânată sau întreruptă definitiv.

Pacienţi cu tumori care au recidivat sau au progresat (glioame maligne cum ar fi glioblastomul multiform sau astrocitomul anaplastic) şi care primesc doar Temodal:

Un ciclu de tratament cu Temodal durează 28 zile.

Veţi lua doar Temodal o dată pe zi, în primele 5 zile. Această doză este stabilită in funcţie de primirea anterioară sau nu a tratamentului chimioterapic.

Dacă nu aţi fost tratat anterior cu chimioterapice, prima doză de Temodal administrată va fi de 200 mg/m2 , o dată pe zi, pentru primele 5 zile. Dacă aţi fost tratat anterior cu chimioterapie, veţi începe cu o doză de Temodal de 150 mg/m2, o dată pe zi, pentru primele 5 zile ale ciclului.

Apoi, urmează 23 de zile în care nu veţi lua Temodal. Astfel, în total sunt 28 zile într-un ciclu de tratament.

După Ziua 28, va începe următorul ciclu de tratament. Veţi primi din nou Temodal o dată pe zi pentru cinci zile, urmate de 23 de zile fără Temodal.

Înainte de începerea unui nou ciclu de tratament vi se vor face analize sanguine pentru a vedea dacă este necesară ajustarea dozei de Temodal. În funcţie de rezultatele testelor sanguine, medicul dumneavoastră poate modifica doza pentru următorul ciclu.

Cum se administrează Temodal

Temodal va fi administrat de către medic printr-o canulă în venă (perfuzie intravenoasă) doar pentru o perioadă de aproximativ 90 de minute. Nu este acceptat alt loc pentru perfuzie decât vena.

Dacă luaţi mai mult decât trebuie din Temodal

Medicamentul va fi administrat de către un cadru medical. Astfel, este puţin probabil să vi se administreze mai mult Temodal decât ar trebui. Cu toate acestea, dacă se întâmplă să vi se administreze mai mult Temodal decât trebuie, medicul dumneavoastră sau asistenta vă vor asigura tratamentul corespunzător.

Dacă aveţi orice întrebări suplimentare cu privire la acest produs, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului.

4. REACŢII ADVERSE POSIBILE

Ca toate medicamentele, Temodal poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele.

Anunţaţi-vă de urgenţă medicul dacă prezentaţi oricare dintre următoarele:

Tratamentul cu Temodal poate determina o scădere a numărului anumitor tipuri de celule din sânge. Acest fapt poate determina o tendinţă crescută de apariţie a vânătăilor sau a sângerării, a anemiei (un număr redus de celule sanguine roşii), a febrei şi a rezistenţei scăzute la infecţii. Reducerea numărului celulelor sanguine este în mod uzual temporară. În unele cazuri poate fi prelungită putând conduce la o formă severă de anemie (anemie aplastică). Medicul va urmări în mod regulat starea de sănătate prin efectuarea unor teste sanguine şi va decide dacă aveţi nevoie de vreun tratament specific. În unele cazuri, doza de Temodal va fi redusă sau se va întrerupe definitiv administrarea sa.

Reacţii adverse din studiile clinice:

Reacţiile adverse adverse pot să apară cu o anumită frecvenţă care este definită mai jos:

Temodal pulbere pentru soluţie perfuzabilă

În plus faţă de reacţiile adverse menţionate mai jos, următoarele reacţii pot să apară în timpul utilizării Termodal pulbere pentru soluţie perfuzabilă: durere, iritaţie, senzaţie de mâncărime a pielii, senzaţie de căldură, umflarea sau înroşirea tegumentului la locul injectării; de asemenea pot să apară vânătăi (hematoame).

Temodal în asociere cu radioterapia la pacienţi nou diagnosticaţi cu glioblastom

Pacienţii care primesc Temodal în asociere cu radioterapia pot avea reacţii adverse diferite de pacienţii care primesc doar Temodal. Pot să apară următoarele reacţii adverse care pot necesita îngrijire medicală.

Foarte frecvente: pierderea poftei de mâncare, dureri de cap, constipaţie (dificultate de a avea scaun), greaţă (senzaţie de rău la stomac), vărsături, erupţie la nivelul pielii, căderea părului, oboseală.

Frecvente: infecţii bucale, infectarea plăgilor, reducerea numărului celulelor sanguine (neutropenie, trombocitopenie, limfopenie, leucopenie), creşterea glicemiei, scădere în greutate, modificări ale statusului mental sau a stării de alertă, anxietate/depresie, somnolenţă, dificultate de a vorbi, tulburări de stabilitate, ameţeli, confuzie, uitare, dificultate de concentrare, imposibilitate de a adormi sau de a menţine somnul, senzaţie de furnicături, echimoze, tremurături, tulburări de vedere sau vedere înceţoşată, vedere dublă, tulburări de auz, scurtarea respiraţiei, tuse, cheaguri în vasele de sânge de la nivelul picioarelor, retenţie de lichid, umflarea picioarelor, diaree, dureri stomacale şi abdominale, senzaţie de arsură în capul pieptului, disconfort gastric, dificultate la înghiţire, uscăciunea gurii, iritaţii sau înroşirea pielii, piele uscată, mâncărime, slăbiciune musculară, dureri articulare, dureri musculare, urinare frecventă, dificultate în reţinerea urinii, reacţii alergice, febră, leziuni determinate de radioterapie, umflarea feţei, durere, modificări de percepţie a gustului, teste hepatice anormale.

Mai puţin frecvente: simptome asemănătoare gripei, pete roşii sub piele, poate determina umflarea feţei sau slăbiciune musculară, scăderea concentraţiei de potasiu din sânge, creştere în greutate, tulburări ale dispoziţiei, halucinaţii şi deteriorarea memoriei, paralizie parţială, diminuarea coordonării mişcărilor, dificultate de înghiţire, diminuarea sensibilităţii, pierdere parţială a vederii, uscăciune sau durere oculară, surditate, infecţii ale urechii medii, zgomote în urechi, durere auriculară, palpitaţii (când se pot simţi bătăile inimii), cheaguri în vasele de sânge de la nivelul plămânului, hipertensiune arterială, pneumonie, inflamaţia sinusurilor, bronşită, răceală sau gripă, umflarea stomacului, dificultate de a controla mişcările intestinului, hemoroizi, descuamarea pielii, creşterea sensibilităţii pielii la lumina solară, modificarea culorii pielii, transpiraţie abundentă, leziuni musculare, dureri de spate, dificultate în urinare, sângerări vaginale, impotenţă sexuală, menstre absente sau abundente, iritaţii vaginale, durere la nivelul sânilor, bufeuri, tremurături, decolorarea limbii, modificări de percepţie a mirosurilor, sete, suferinţe dentare.

Monoterapia cu Temodal la pacienţi cu glioame recurente sau progresive

Pot să apară următoarele reacţii adverse care pot necesita îngrijire medicală .

Foarte frecvente: valori reduse ale numărului celulelor sanguine (neutropenie sau limfopenie, trombocitopenie), pierderea poftei de mâncare, dureri de cap, vărsături, greaţă (senzaţie de rău la stomac), constipaţie (dificultate de a avea scaun).

Frecvente: scăderi în greutate, oboseală, ameţeli, senzaţie de furnicături, scurtarea respiraţiei, diaree, dureri abdominale, disconfort gastric, erupţii la nivelul pielii, mâncărime, căderea părului, febră, slăbiciune, tremurături, stare de rău, durere, modificări de percepţie a gustului.

Mai puţin frecvente: valori reduse ale numărului celulelor sanguine (pancitopenie, anemie, leucopenie).

Rare: tuse, infecţii inclusiv pneumonie.

Foarte rare: înroşirea pielii, urticarie (vezicule), erupţii la nivelul pielii, reacţii alergice.

Alte reacţii adverse:

Au fost observate cazuri foarte rare de erupţii severe cu umflături ale pielii, inclusiv la nivelul palmelor şi tălpilor, sau de înroşire dureroasă a pielii şi/sau vezicule pe corp sau la nivelul cavităţii bucale. În cazul apariţiei acestora, spuneţi-i imediat medicului dumneavoastră.

Foarte rar au fost raportate cazuri de reacţii adverse pulmonare la Temodal. De obicei pacienţii prezintă dificultăţi de respiraţie şi tuse. Spuneţi medicului dumneavoastră dacă aveţi oricare dintre aceste simptome.

Foarte rar, pacienţii care iau Temodal sau medicamente asemănătoare pot prezenta un risc scăzut de apariţie a altor cancere, inclusiv leucemie.

Dacă vreuna dintre reacţiile adverse devine gravă sau dacă observaţi orice reacţie adversă nemenţionată în acest prospect, rugăm să spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului.

5. CUM SE PĂSTREAZĂ TEMODAL

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.

Nu utilizaţi Temodal după data de expirare înscrisă pe etichetă şi cutie. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective.

A se păstra la frigider (2ºC- 8ºC).

De îndată ce medicamentul este pregătit pentru perfuzie (reconstituit), soluţia poate fi păstrată la temperatura camerei (25ºC) pentru maxim 14 ore, inclusiv durata perfuziei.

Soluţia reconstituită nu trebuie utilizată dacă prezintă modificări de culoare sau particule solide.

Medicamentele nu trebuie aruncate pe calea apei menajere sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum să eliminaţi medicamentele care nu vă mai sunt necesare. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului.

6. INFORMAŢII SUPLIMENTARE

Ce conţine Temodal

Substanţa activă este temozolomida. Fiecare flacon conţine temozolomidă 100 mg. După reconstituire, fiecare ml de soluţie pentru perfuzie conţine temozolomidă 2,5 mg.

Celealte componente sunt manitol (E421), treonină, polisorbat 80, citrat de sodiu (pentru ajustarea pH-ului) şi acid clorhidric concentrat (pentru ajustarea pH-ului).

Cum arată Temodal şi conţinutul ambalajului

Pulberea pentru soluţie perfuzabilă este o pulbere albă. Temodal este disponibil în flacon din sticlă închis cu dop de cauciuc butilic şi sigiliu de aluminiu cu margine care se ridică.

Fiecare cutie conţine 1 flacon a 100 mg temozolomidă.

Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă şi producătorul

Deţinătorul utorizaţiei de punere pe piaţă: SP Europe, Rue de Stalle 73, B-1180 Bruxelles, Belgia

Producătorul: SP Labo N.V., Industriepark 30, B-2220 Heist-op-den-Berg, Belgia

Pentru orice informaţii despre acest medicament, rugăm să contactaţi reprezentanţii locali ai deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă:

 

België/Belgique/Belgien

Rue de Stalle/Stallestraat 73

B-1180 Bruxelles/Brussel/Brüssel

Tél/Tel: + 32-(0)2 370 92 11

Luxembourg/Luxemburg

Rue de Stalle 73

B-1180 Bruxelles/Brüssel

Belgique/Belgien

Tél/Tel: + 32-(0)2 370 92 11

България

Ийст Парк Трейд Център

Бул. „Н.Й.Вапцаров” 53А, ет. 2

BG-София 1407

Тел.: +359 2 806 3030

Magyarország

Alkotás u. 53.

H-1123 Budapest

Tel.: +36 1 457-8500

Česká republika

Ke Štvanici 3

CZ-186 00 Praha 8

Tel: +420 221771250

Malta

168 Christopher Street

MT-VLT02 Valletta

Tel: + 356-21 23 21 75

Danmark

Lautrupbjerg 2

DK-2750 Ballerup

Tlf: + 45-44 39 50 00

Nederland

Waarderweg 39

NL-2031 BN Haarlem

Tel: + 31-(0)800 9999000

Deutschland

Thomas-Dehler-Straße 27

D-81737 München

Tel: + 49-(0)89 627 31-0

Norge

Pb. 398

N-1326 Lysaker

Tlf: + 47 67 16 64 50

Eesti

Järvevana tee 9

EE-11314 Tallinn

Tel: + 372 654 96 86

Österreich

Am Euro Platz 2

A-1120 Wien

Tel: +43-(0) 1 813 12 31

Ελλάδα

Αγίου Δημητρίου 63

GR-174 55 Άλιμος

Tηλ.: + 30-210 98 97 300

Polska

Ul. Taśmowa 7

PL-02-677 Warszawa

Tel.: + 48-(0)22 478 41 50

España

Josefa Valcárcel, 38

E-28027 Madrid

Tel: + 34-91 321 06 00

Portugal

Rua Agualva dos Açores 16

P-2735-557 Agualva-Cacém

Tel: +351-21 433 93 00

France

34 avenue Léonard de Vinci

F-92400 Courbevoie

Tél: + 33-(0)1 80 46 40 40

România

Şos. Bucureşti-Ploieşti, nr. 17-21,

Băneasa Center, et. 8, sector 1

RO-013682 Bucureşti

Tel: + 40 21 233 35 30

Ireland

Shire Park

Welwyn Garden City

Hertfordshire AL7 1TW

Tel: +44-(0)1 707 363 636

Slovenija

Dunajska 22

SI-1000 Ljubljana

Tel: + 386 01 3001070

Ísland

Hörgatún 2

IS-210 Garðabær

Sími: + 354 535 70 00

Slovenská republika

Strakova 5

SK-811 01 Bratislava

Tel: + 421 (2) 5920 2712

Italia

Via fratelli Cervi snc,

Centro Direzionale Milano Due

Palazzo Borromini

I-20090 Segrate (Milano)

Tel: + 39-02 21018.1

Suomi/Finland

PL 46/PB 46

FIN-02151 Espoo/Esbo

Puh/Tel: + 358 (0)9 804 650

Κύπρος

Οδός Αγίου Νικολάου, 8

CY-1055 Λευκωσία

Τηλ: +357-22 757188

Sverige

Box 7125

S-192 07 Sollentuna

Tel: + 46-(0)8 6261400

Latvija

Bauskas 58a-401

Rīga, LV-1004

Tel: + 371-7 21 38 25

Shire Park

Welwyn Garden City

Hertfordshire AL7 1TW - UK

Tel: + 44-(0)1 707 363 636

Lietuva

Kęstučio g. 65/40

LT-08124 Vilnius

Tel. + 370 52 101868

 

 

Acest prospect a fost aprobat în

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului (EMEA) http://www.emea.europa.eu/

Următoarele informaţii sunt destinate numai numai medicilor şi personalului medical:

Se recomandă prudenţă în manipularea Temodal 2,5 mg/ml pulbere pentru soluţie perfuzabilă. Este necesară utilizarea mănuşilor şi a tehnicilor aseptice. Dacă Temodal 2,5 mg/ml vine în contact cu tegumentul sau mucoasele, zona trebuie spălată imediat şi din abundenţă cu apă şi săpun.

Fiecare flacon trebuie reconstituit cu 41 ml apă pentru preparate injectabile. Soluţia care rezultă conţine 2,5 mg/ml TMZ. Flacoanele trebuie răsucite uşor şi nu trebuie agitate. Soluţia trebuie inspectată vizual, iar flacoanele care conţin particule vizibile nu trebuie utilizate. Medicamentul reconstituit trebuie utilizat în decurs de 14 ore, incluzând şi durata perfuziei.

În funcţie de doza totală prescrisă, trebuie extras un volum de până la 40 ml soluţie reconstituită şi transferat într-o pungă goală de perfuzie din PVC cu capacitatea de 250 ml. Nu au fost efectuate studii cu pungi din alte materiale decât PVC. Tubul pompei trebuie ataşat la pungă, eliberat şi apoi acoperit. Temodal 2,5 mg/ml trebuie administrat numai în perfuzie intravenoasă cu durata de 90 de minute.

Deoarece nu există studii de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente şi nu trebuie perfuzat simultan prin aceeaşi linie de perfuzie.

Acest medicament este numai pentru administrare unică. Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Ai o intrebare despre acest medicament? Poti intreba aici.