Cautare



ATENTIE

Aceste informatii au doar scop informativ si in niciun caz nu trebuie sa inlocuiasca recomandarea medicului sau a personalului medical autorizat. Nu trebuie sa folositi aceste informatii pentru auto-diagnostic sau auto-tratament. Medipedia nu isi asuma responsabilitatea asupra efectelor pe care le poate avea folosirea acestor informatii in alte scopuri decat au fost oferite.

TOPOTECAN ACTAVIS
 
Denumire TOPOTECAN ACTAVIS
Descriere Topotecanul administrat în monoterapie este indicat pentru tratamentul pacientilor cu recidivăde cancer pulmonar cu celule mici (CPCM), la care reînceperea tratamentului cu medicaŃia de primă linie nu este considerată adecvată
Topotecanul administrat în asociere cu cisplatina este indicat la pacientele cu carcinom de col uterin recidivant după radioterapie i la pacientele cu stadiul IVB de boală. Pacientele tratate anterior cu cisplatină necesităun interval prelungit fără tratament pentru a justifica administrarea terapiei asociate.
Denumire comuna internationala TOPOTECAMUM
Actiune terapeutica ALTE ANTINEOPLAZICE ALTE ANTINEOPLAZICE
Prescriptie P-RF/R
Forma farmaceutica Concentrat pentru solutie perfuzabila
Concentratia 1 mg
Ambalaj Cutie x flacon sticla x 1mg
Valabilitate ambalaj 2 ani
Volum ambalaj 5 ml
Cod ATC L01XX17
Firma - Tara producatoare SINDAN - PHARMA SRL - ROMANIA
Autorizatie de punere pe piata ACTAVIS GROUP PTC EHF. - ISLANDA

Ai un comentariu sau o intrebare despre TOPOTECAN ACTAVIS ? Intreaba pe forum:  
Nume afisat:
E-mail (optional):
Intrebare:

Introduceti codul de mai sus:



Prospect si alte informatii despre TOPOTECAN ACTAVIS, concentrat pentru solutie perfuzabila       

ANEXA I
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Topotecan Actavis 1 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂŞI CANTITATIVĂ

Fiecare flacon conţine topotecan 1 mg (sub formă de clorhidrat), cu un surplus de substanţă de 10%.
După reconstituire, 1 ml concentrat conţine topotecan 1 mg.
Excipient: Fiecare flacon conţine sodiu 0,52 mg (0,0225 mmol), cu un surplus de substanţă de 10%.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă. Pulbere de culoare galbenă.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Topotecanul administrat în monoterapie este indicat pentru tratamentul pacienţilor cu neoplasm pulmonar cu celule mici (NPCM) recidivat, la care reiniţierea tratamentului cu medicaţia de primă linie nu este considerată adecvată (vezi pct. 5.1).

Topotecanul administrat în asociere cu cisplatină este indicat la pacientele cu carcinom de col uterin recidivat după radioterapie şi la pacientele cu stadiul IVB de boală. Pacientele tratate anterior cu cisplatină necesită un interval prelungit fără tratament pentru a justifica administrarea terapiei asociate (vezi pct. 5.1).

4.2 Doze şi mod de administrare

Mod de administrare

Utilizarea topotecanului trebuie limitată la unităţile specializate în administrarea medicamentelor citotoxice, iar acest medicament trebuie administrat numai sub supravegherea unui medic cu experienţă în utilizarea chimioterapiei (vezi pct. 6.6).

Înainte de utilizare topotecanul trebuie reconstituit şi diluat suplimentar (vezi pct. 6.6).

Doze

În cazul utilizării în asociere cu cisplatina, trebuie consultate toate informaţiile referitoare la prescrierea cisplatinei.

Anterior administrării primei cure de topotecan, pacienţii trebuie să aibă un număr de neutrofile ≥ 1,5 x 109/l, un număr de trombocite ≥ 100 x 109/l şi o valoare a hemoglobinei ≥ 9 g/dl (după transfuzie, dacă este necesară).

Neoplasm pulmonar cu celule mici

Doza iniţială

Doza recomandată de topotecan este de 1,5 mg/m2 suprafaţă corp şi zi, administrată zilnic sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de 30 de minute, timp de cinci zile consecutiv, cu un interval liber de trei săptămâni între momentul începerii fiecărei cure. Dacă este bine tolerat, tratamentul poate fi continuat până la apariţia progresiei bolii (vezi pct. 4.8 şi 5.1).

Dozele ulterioare

Topotecanul nu trebuie readministrat decât dacă numărul de neutrofile este ≥ 1 x 109/l, numărul de trombocite este ≥ 100 x 109/l şi concentraţia de hemoglobină este ≥ 9 g/dl (după transfuzie, dacă este necesară).

Practica standard în oncologie privind abordarea terapeutică a neutropeniei este fie administrarea de topotecan în asociere cu alte medicamente (de exemplu FSC-G), fie reducerea dozelor pentru a menţine numărul de neutrofile la valorile dorite.

Dacă se alege reducerea dozelor la pacienţii care prezintă neutropenie severă (număr de neutrofile < 0,5 x 109/l) cu durată de şapte zile sau mai mult, sau neutropenie severă asociată cu febră sau infecţii, sau la care tratamentul a fost amânat din cauza neutropeniei, doza trebuie redusă cu 0,25 mg/m2 şi zi până la 1,25 mg/m2 şi zi (sau scăzută ulterior până la 1,0 mg/m2 şi zi, dacă este necesar).

Dozele trebuie reduse în acelaşi mod în cazul în care numărul de trombocite scade sub 25 x 109/l. În studii clinice, administrarea de topotecan a fost întreruptă dacă doza a fost redusă la 1,0 mg/m2 şi apoi a fost necesară o reducere suplimentară a dozei pentru a controla reacţiile adverse.

Carcinom de col uterin

Doza iniţială

Doza recomandată de topotecan este de 0,75 mg/m2 şi zi, administrată zilnic sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de 30 de minute, în zilele 1, 2 şi 3. Cisplatina este administrată în ziua 1 sub formă de perfuzie intravenoasă, în doză de 50 mg/m2 şi zi, şi după administrarea dozei de topotecan. Această schemă de tratament este repetată la fiecare 21 de zile, pentru şase cure sau până la apariţia progresiei bolii.

Dozele ulterioare

Topotecanul nu trebuie readministrat decât dacă numărul de neutrofile este mai mare sau egal cu 1,5 x 109/l, numărul de trombocite este mai mare sau egal cu 100 x 109/l şi concentraţia de hemoglobină este mai mare sau egală cu 9 g/dl (după transfuzie, dacă este necesară).

Practica standard în oncologie privind abordarea terapeutică a neutropeniei este fie administrarea de topotecan în asociere cu alte medicamente (de exemplu FSC-G), fie reducerea dozelor pentru a menţine numărul de neutrofile la valorile dorite.

Dacă se alege reducerea dozelor la pacienţii care prezintă neutropenie severă (număr de neutrofile mai mic de 0,5 x 109/l) cu durată de şapte zile sau mai mult, sau neutropenie severă asociată cu febră sau infecţii, sau la care tratamentul a fost amânat din cauza neutropeniei, doza trebuie redusă în curele ulterioare cu 20%, până la 0,60 mg/m2 şi zi (sau scăzută ulterior până la 0,45 mg/m2 şi zi, dacă este necesar).

Dozele trebuie reduse în acelaşi mod în cazul în care numărul de trombocite scade sub 25 x 109/l.

Dozele la pacienţii cu insuficienţă renală

Monoterapie (Neoplasm pulmonar cu celule mici)

Nu sunt disponibile date suficiente pentru a face recomandări la pacienţii cu un clearance al creatininei < 20 ml/min. Date limitate indică faptul că la pacienţii cu insuficienţă renală moderată doza trebuie redusă. Doza de topotecan recomandată în monoterapie la pacienţii cu neoplasm pulmonar cu celule mici şi cu un clearance al creatininei cuprins între 20 şi 39 ml/min este de 0,75 mg/m2 şi zi, cinci zile consecutive.

Terapie asociată (Carcinom de col uterin)

În studiile clinice în care s-a administrat topotecan în asociere cu cisplatină pentru tratamentul carcinomului de col uterin, tratamentul a fost iniţiat numai la pacienţii cu o valoare a creatininei serice mai mică sau egală cu 1,5 mg/dl. Dacă în timpul tratamentului asociat cu topotecan/cisplatină creatininemia depăşeşte 1,5 mg/dl, se recomandă să se consulte toate informaţiile privind recomandările referitoare la reducerea dozei/continuarea tratamentului cu cisplatină. Dacă tratamentul cu cisplatină se întrerupe, nu există suficiente date cu privire la continuarea monoterapiei cu topotecan la pacientele cu carcinom de col uterin.

Copii şi adolescenţi

Experienţa utilizării medicamentului la copii este limitată; prin urmare nu se pot face recomandări privind tratamentul cu Topotecan Actavis la această grupă de vârstă (vezi pct. 5.1 şi 5.2).

4.3 Contraindicaţii

Topotecan este contraindicat la pacienţii care -au antecedente de hipersensibilitate severă la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi -alăptează (vezi pct. 4.6) -prezintă deja mielosupresie severă înainte de administrarea primei cure, evidenţiată printr-un număr de neutrofile < 1,5 x 109/l şi/sau un număr de trombocite < 100 x 109/l la momentul iniţial.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Toxicitatea hematologică este dependentă de dozăşi este necesară monitorizarea periodică a hemoleucogramei complete, incluzând numărul de trombocite (vezi pct. 4.2).

Similar altor medicamente citotoxice, topotecanul poate determina apariţia mielosupresiei severe. La pacienţii trataţi cu topotecan s-a raportat apariţia mielosupresiei care determină sepsis şi decese ca urmare a sepsisului (vezi pct. 4.8).

Neutropenia indusă de topotecan poate determina apariţia colitei neutropenice. În studiile clinice efectuate cu topotecan au fost raportate decese ca urmare a colitei neutropenice. Trebuie luată în considerare posibilitatea existenţei colitei neutropenice la pacienţii care prezintă febră, neutropenie şi o durere abdominală compatibilă cu acest diagnostic.

Administrarea de topotecan a fost asociată cu raportări de boală pulmonară interstiţială (BPI), câteva dintre acestea finalizându-se cu deces (vezi pct. 4.8). Factorii de risc preexistenţi includ antecedente de BPI, fibroză pulmonară, neoplasm pulmonar, expunere toracică la radiaţii şi utilizarea substanţelor pneumotoxice şi/sau a factorilor de stimulare a coloniilor. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru decelarea simptomelor pulmonare care pot indica existenţa unei BPI (de exemplu tuse, febră, dispnee şi/sau hipoxie), iar administrarea topotecanului trebuie întreruptă dacă se confirmă un nou diagnostic de BPI.

Tratamentul cu topotecan în monoterapie şi topotecan în asociere cu cisplatină este în mod frecvent asociat cu apariţia trombocitopeniei semnificative din punct de vedere clinic. Acest fapt trebuie avut în vedere când se prescrie topotecan, de exemplu în cazul în care tratamentul este indicat pacienţilor cu risc crescut de sângerare la nivelul tumorii.

Aşa cum era de aşteptat, pacienţii cu indice de performanţă fizică alterat (IPF > 1) au o rată de răspuns la tratament mai micăşi o incidenţă mai mare a complicaţiilor, cum sunt febra, infecţiile şi sepsisul (vezi pct. 4.8). Evaluarea exactă a indicelui de performanţă fizică la momentul administrării tratamentului este importantă, pentru a se asigura că starea pacienţilor nu s-a deteriorat până la un indice de performanţă fizică de 3.

Există o experienţă limitată în ceea ce priveşte utilizarea topotecanului la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei < 20 ml/min) sau insuficienţă hepatică severă (bilirubină serică≥ 10 mg/dl) secundară cirozei. La aceste grupe de pacienţi utilizarea topotecanului nu este recomandată.

La un număr mic de pacienţi cu insuficienţă hepatică (valori ale bilirubinei serice cuprinse între 1,5 şi 10 mg/dl) au fost administrate intravenos doze de 1,5 mg/m2, timp de cinci zile, la fiecare trei săptămâni. S-a observat o reducere a clearance-ului topotecanului. Cu toate acestea, nu sunt disponibile date suficiente pentru a face o recomandare privind doza administrată la această grupă de pacienţi.

Acest medicament conţine sodiu, <1 mmol (23 mg) pe doză, adică practic „nu conţine sodiu”.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Nu au fost efectuate studii de interacţiune farmacocinetică in vivo la om.

Topotecanul nu inhibă izoenzimele citocromului P450 la om (vezi pct. 5.2). În cadrul unui studiu populaţional cu administrare intravenoasă, administrarea concomitentă de granisetron, ondansetron, morfină sau corticosteroizi nu a avut un efect semnificativ asupra farmacocineticii topotecanului total (forma activăşi inactivă).

În cazul asocierii topotecanului cu alte medicamente chimioterapice, este necesară reducerea dozelor fiecărui medicament pentru a îmbunătăţi tolerabilitatea. Cu toate acestea, în cazul tratamentului asociat cu derivaţi de platină există o interacţiune diferită în funcţie de momentul administrării derivatului de platină, în ziua 1 sau ziua 5 a curei cu topotecan. Pentru îmbunătăţirea tolerabilităţii dacă cisplatina sau carboplatina se administrează în ziua 1 a curei cu topotecan, trebuie utilizată o doză mai mică din fiecare medicament, comparativ cu doza din fiecare medicament care poate fi utilizată dacă derivatul de platină se administrează în ziua 5 a curei cu topotecan.

Atunci când topotecanul (0,75 mg/m2 şi zi, timp de 5 zile consecutive) şi cisplatina (60 mg/m2 şi zi, în ziua 1) au fost administrate unui număr de 13 paciente cu carcinom ovarian, s-a observat o uşoară creştere a ASC (12%, n = 9) şi Cmax (23%, n = 11) în ziua 5. Se consideră că această creştere este puţin probabil să aibă semnificaţie clinică.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Contracepţia la bărbaţi şi femei

Similar altor medicamente citotoxice, trebuie recomandate metode contraceptive eficace în cazul în care unul dintre parteneri este tratat cu topotecan.

Femei aflate la vârsta fertilă

În studii preclinice s-a demonstrat că topotecanul determină mortalitate şi malformaţii embriofetale (vezi pct. 5.3).). Similar altor medicamente citotoxice, topotecanul poate avea efecte nocive asupra fătului şi, prin urmare, femeile aflate în perioada fertilă trebuie sfătuite să evite să rămână gravide în timpul tratamentului cu topotecan.

Sarcina

Pacienţii trebuie atenţionaţi asupra potenţialului risc asupra fătului dacă topotecan este utilizat în timpul sarcinii sau dacă pacienta rămâne gravidă în timpul tratamentului cu topotecan.

Alăptarea

Topotecanul este contraindicat în timpul perioadei de alăptare (vezi pct. 4.3). Deşi nu se cunoaşte dacă topotecanul se excretă în laptele uman, alăptarea trebuie întreruptă în momentul iniţierii tratamentului.

Fertilitatea

În studiile privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani nu au fost observate efecte asupra fertilităţii masculine sau feminine (vezi pct. 5.3). Cu toate acestea, similar altor medicamente citotoxice, topotecanul este genotoxic, iar efectele asupra fertilităţii, inclusiv a celei masculine, nu pot fi excluse.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu au fost efectuate studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
Cu toate acestea, dacă fatigabilitatea şi astenia persistă, este necesară prudenţă în cazul conducerii vehiculelor şi al folosirii utilajelor.

4.8 Reacţii adverse

În studiile de stabilire a dozei care au inclus 523 de paciente cu carcinom ovarian recidivat şi 631 de pacienţi cu neoplasm pulmonar cu celule mici recidivat, toxicitatea care limitează doza de topotecan administrat în monoterapie a fost cea hematologică. Toxicitatea a fost predictibilăşi reversibilă. Nu au existat semne de toxicitate hematologică sau nehematologică cumulativă.

Profilul evenimentelor adverse pentru topotecan administrat în asociere cu cisplatină în cadrul studiilor clinice efectuate la paciente cu carcinom de col uterin este similar cu cel observat în cazul monoterapiei cu topotecan. Toxicitatea hematologică cumulativă este mai mică la pacienţii trataţi cu topotecan în asociere cu cisplatină, în comparaţie cu monoterapia cu topotecan, dar mai mare decât în cazul monoterapiei cu cisplatină.

Evenimente adverse suplimentare s-au observat atunci când topotecanul a fost administrat în asociere cu cisplatină; cu toate acestea, aceste evenimente adverse au fost observate în timpul monoterapiei cu cisplatinăşi nu sunt atribuibile topotecanului. Pentru lista completă a evenimentelor adverse asociate cu utilizarea cisplatinei trebuie consultate informaţiile referitoare la prescrierea acesteia.

Datele complete privind siguranţa administrării topotecanului în monoterapie sunt prezentate mai jos.

Reacţiile adverse sunt prezentate mai jos în funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe şi frecvenţa absolută (toate evenimentele raportate). Frecvenţele de apariţie sunt definite astfel: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000), incluzând şi raportările izolate şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tulburări hematologice şi limfatice

Foarte frecvente: neutropenie febrilă
neutropenie (vezi mai jos „Tulburări gastro-intestinale”)
trombocitopenie
anemie
leucopenie

Frecvente: pancitopenie

Cu frecvenţă necunoscută: sângerări severe (asociate cu trombocitopenie)

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

Rare: boală pulmonară interstiţială (unele cazuri au fost letale)

Tulburări gastro-intestinale

Foarte frecvente: greaţă, vărsături şi diaree (toate pot fi severe) constipaţie durere abdominală1 mucozită

1 Colită neutropenică, inclusiv colită neutropenică finalizată cu deces, a fost raportată ca o complicaţie a neutropeniei induse de topotecan (vezi pct. 4.4).

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Foarte frecvente: alopecie
Frecvente: prurit

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Foarte frecvente: anorexie (care poate fi severă)

Infecţii şi infestări

Foarte frecvente: infecţii

Frecvente: sepsis2
2
Au fost raportate decese cauzate de sepsis la pacienţii trataţi cu topotecan (vezi pct. 4.4)

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Foarte frecvente: febră
astenie
fatigabilitate

Frecvente: stare generală de rău

Foarte rare: extravazare3 3Extravazarea a fost raportată foarte rar. Reacţiile au fost de intensitate uşoarăşi, în general, nu au necesitat tratament specific.

Tulburări ale sistemului imunitar

Frecvente: reacţii de hipersensibilitate, inclusiv erupţii cutanate
tranzitorii

Rare: reacţie anafilactică
angioedem
urticarie

Tulburări hepatobiliare

Frecvente: hiperbilirubinemie

Incidenţa evenimentelor adverse enumerate mai sus prezintă probabilitatea de apariţie mai mare la pacienţii cu indice de performanţă fizică scăzut (vezi pct. 4.4).

Frecvenţele asociate cu evenimentele adverse hematologice şi nehematologice enumerate mai jos reprezintă evenimentele adverse raportate, considerate ca fiind legate/posibil legate de tratamentul cu topotecan.

Hematologice

Neutropenie: Severă (număr de neutrofile < 0,5 x 109/l) în timpul primei cure a fost observată la 55% dintre pacienţi, cu durată≥şapte zile la 20% dintre pacienţi, iar în total a fost observată la 77% dintre pacienţi (39% din curele de tratament). În asociere cu neutropenia severă, febra sau infecţia au apărut la 16% dintre pacienţi în timpul primei cure de tratament, iar în total la 23% dintre pacienţi (6% din curele de tratament). Valoarea mediană a timpului până la apariţia neutropeniei severe a fost de nouă zile, iar valoarea mediană a duratei acesteia a fost de şapte zile. Neutropenia severă a avut o durată mai mare de şapte zile în 11% din totalul curelor de tratament. Dintre toţi pacienţii care au fost trataţi în cadrul studiilor clinice (incluzându-i atât pe cei cu neutropenie severă, cât şi pe cei la care nu a apărut neutropenia severă), la 11% (4% din curele de tratament) a apărut febrăşi la 26% (9% din curele de tratament) au apărut infecţii. În plus, 5% dintre toţi pacienţii trataţi (1% din curele de tratament) au dezvoltat sepsis (vezi pct. 4.4).

Trombocitopenie: Severă (număr de trombocite mai mic de 25 x 109/l) la 25% dintre pacienţi (8% din curele de tratament); moderată (număr de trombocite între 25,0 şi 50,0 x 109/l) la 25% dintre pacienţi (15% din curele de tratament). Valoarea mediană a timpului până la apariţia trombocitopeniei severe a fost de 15 zile, iar valoarea mediană a duratei acesteia a fost de cinci zile. În 4% dintre curele de tratament s-a administrat masă trombocitară. Raportările privind complicaţiile semnificative ale trombocitopeniei, inclusiv decese ca urmare a sângerărilor la nivelul tumorii, au fost sporadice.

Anemie: Moderată până la severă (Hb ≤ 8,0 g/dl) la 37% dintre pacienţi (14% din curele de tratament). S-au administrat transfuzii cu masă eritrocitară la 52% dintre pacienţi (21% din curele de tratament).

Nehematologice

Reacţiile adverse nehematologice raportate frecvent au fost cele de tip gastro-intestinal, cum ar fi greaţă (52%), vărsături (32%) şi diaree (18%), constipaţie (9%) şi mucozită (14%). Greaţa, vărsăturile, diareea şi mucozita severă (de grad 3 sau 4) au fost raportate cu o frecvenţă de 4%, 3%, 2% şi, respectiv, 1%.

De asemenea, durerea abdominală uşoară a fost raportată la 4% dintre pacienţi.

În timpul tratamentului cu topotecan, fatigabilitatea a fost observată la aproximativ 25% dintre pacienţi, iar astenia la 16% dintre pacienţi. Incidenţa fatigabilităţii şi asteniei severe (de grad 3 sau 4) a fost de 3% şi, respectiv, 3%.

Alopecia totală sau accentuată a fost observată la 30% dintre pacienţi, iar alopecia parţială la 15% dintre pacienţi.

Alte evenimente severe raportate la pacienţi, care au fost clasificate ca fiind legate sau posibil legate de tratamentul cu topotecan, au fost anorexie (12%), stare generală de rău (3%) şi hiperbilirubinemie (1%).

Reacţiile de hipersensibilitate incluzând erupţii cutanate tranzitorii, urticarie, angioedem şi reacţii anafilactice au fost raportate rar. În studii clinice, erupţiile cutanate tranzitorii au fost raportate la 4% dintre pacienţi, iar pruritul la 1,5% dintre pacienţi.

4.9 Supradozaj

Nu se cunoaşte un antidot pentru supradozajul cu topotecan. Principalele complicaţii anticipate ale supradozajului sunt supresia medularăşi mucozita.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Alte antineoplazice, codul ATC: L01XX17

Activitatea antitumorală a topotecanului implică inhibarea topoizomerazei-I, o enzimă cu acţiune importantă în replicarea ADN-ului, care diminuează tensiunea de răsucire indusă în faţa furcii mobile de replicare. Topotecanul inhibă topoizomeraza-I prin stabilizarea complexului covalent format de enzimăşi ADN-ul monocatenar, care reprezintă o structură intermediară în procesul de replicare. Rezultatele la nivel celular ale inhibării topoizomerazei-I de către topotecan sunt reprezentate de inducerea de rupturi ale ADN-ului monocatenar asociat cu proteine.

Neoplasm pulmonar cu celule mici (NPCM) recidivat

Un studiu de fază III (Studiul 478) a comparat tratamentul cu topotecan, administrat pe cale orală, plus utilizarea celor mai bune măsuri de susţinere (BMS) (n = 71) cu utilizarea doar a BMS (n = 70) la pacienţi cu recidivă după terapia de primă linie (valoarea mediană a timpului până la apariţia progresiei bolii [TAP] după terapia de primă linie: 84 de zile în cazul administrării de topotecan pe cale orală + BMS, 90 de zile în cazul BMS) şi la care reiniţierea chimioterapiei intravenoase nu a fost considerată adecvată. Grupul la care s-a administrat topotecan pe cale orală plus BMS a înregistrat o ameliorare semnificativă din punct de vedere statistic în ce priveşte supravieţuirea globală, în comparaţie cu grupul BMS (log-rank p = 0,0104). Valoarea neajustată a riscului relativ pentru grupul la care s-a administrat topotecan pe cale orală plus BMS, comparativ cu grupul care a beneficiat doar de BMS, a fost de 0,64 (IÎ 95% 0,45; 0,90). Valoarea mediană a supravieţuirii la pacienţii trataţi cu topotecan + BMS a fost de 25,9 săptămâni (IÎ 95% 18,3; 31,6), comparativ cu 13,9 săptămâni (IÎ 95% 11,1; 18,6) la pacienţii care au beneficiat numai de BMS (p = 0,0104).

Rapoartele de autoevaluare a simptomelor de către pacienţi cu ajutorul unei metode deschise, au arătat o tendinţă constantă de ameliorare a simptomelor sub tratamentul cu topotecan administrat pe cale orală + BMS.

Un studiu de fază II (Studiul 065) şi un studiu de fază III (Studiul 396) au fost efectuate pentru a evalua eficacitatea topotecanului administrat pe cale orală, comparativ cu cea a topotecanului administrat pe cale intravenoasă, la pacienţii care au suferit o recidivă după≥ 90 de zile de la terminarea unui regim anterior de chimioterapie (vezi Tabelul 1). În rapoartele de autoevaluare a simptomelor, efectuate de către pacienţi cu ajutorul unei scale de evaluare deschise, în fiecare dintre aceste două studii, administrarea oralăşi cea intravenoasă a topotecanului au fost asociate cu o ameliorare a simptomelor similară la pacienţii cu NPCM recidivat, responsiv la tratament.

Tabelul 1. Rezumat al duratei de supravieţuire, ratei de răspuns şi timpului scurs până la apariţia progresiei bolii înregistrate la pacienţii cu NPCM la care s-a administrat topotecan pe cale orală, respectiv topotecan pe cale intravenoasă

 

 

Studiul 065

Studiul 396

Topotecan oral

Topotecan intravenos

Topotecan oral

Topotecan intravenos

(N = 52)

(N = 54)

(N = 153)

(N = 151)

Valoarea mediană a duratei de supravieţuire (săptămâni) (IÎ 95%)

32,3 (26,3; 40,9)

25,1 (21,1; 33,0)

33,0 (29,1; 42,4)

35,0 (31,0; 37,1)

Risc relativ (IÎ 95%)

0,88 (0,59; 1,31)

0,88 (0,7; 1,11)

Rata de răspuns (%)(IÎ 95%)

23,1 (11,6; 34,5)

14,8 (5,3; 24,3)

18,3 (12,2; 24,4)

21,9 (15,3; 28,5)

Diferenţa în rata de răspuns(IÎ 95%)

8,3 (-6,6; 23,1)

-3,6 (-12,6; 5,5)

Valoarea mediană a timpului până progresia bolii (săptămâni) (IÎ 95%)

14,9 (8,3; 21,3)

13,1 (11,6; 18,3)

11,9 (9,7; 14,1)

14,6 (13,3; 18,9)

Risc relativ (IÎ 95%)

0,90 (0,60; 1,35)

1,21 (0,96; 1,53)

 

N = numărul total de pacienţi trataţi IÎ = interval de încredere

În cadrul unui alt studiu randomizat de fază III care a comparat topotecanul administrat i.v. cu asocierea ciclofosfamidă, doxorubicinăşi vincristină (CAV) la pacienţi cu NPCM recidivat responsiv la tratament, rata de răspuns global a fost de 24,3% în cazul topotecanului, comparativ cu 18,3% în grupul tratat cu CAV. Valoarea mediană a timpului până la progresia bolii a fost similară pentru cele două loturi (13,3 săptămâni şi, respectiv 12,3 săptămâni). Valoarea mediană a duratei de supravieţuire pentru cele două loturi au fost de 25,0 şi, respectiv 24,7 săptămâni. Indicele de risc relativ în cazul supravieţuirii cu topotecan i.v comparativ cu CAV a fost de 1,04 (IÎ 95% 0,78-1,40).

În cadrul programului referitor la neoplasmul pulmonar cu celule mici tipul combinat (n = 480), rata de răspuns la tratamentul cu topotecan a pacienţilor cu recidivă, responsivi la tratamentul de primă linie a fost de 20,2%. Valoarea mediană a duratei de supravieţuire a fost de 30,3 săptămâni (IÎ 95%: 27,6; 33,4).

La o populaţie de pacienţi cu NPCM rezistent la tratament (acei pacienţi care nu răspund la tratamentul de primă linie), rata de răspuns la tratamentul cu topotecan a fost de 4,0%.

Carcinom de col uterin

Într-un studiu randomizat, comparativ, de fază III, efectuat de către Grupul de Oncologie Ginecologică (GOG 0179), administrarea de topotecan şi cisplatină (n = 147) a fost comparată cu administrarea de cisplatină în monoterapie (n = 146), în tratamentul carcinomului de col uterin confirmat histologic, persistent, recurent sau stadiul IVB, atunci când tratamentul curativ chirurgical şi/sau radioterapia nu au fost considerate adecvate. Asocierea de topotecan şi cisplatină a demonstrat un beneficiu semnificativ statistic în ceea ce priveşte supravieţuirea globală, comparativ cu monoterapia cu cisplatină, după ajustarea analizelor intermediare (Log-rank p = 0,033).

Tabelul 2. Analiza rezultatelor din studiul GOG-0179

 

Populaţia ITT

 

Cisplatină 50 mg/m2 ziua 1 la fiecare 21 de zile

Cisplatină 50 mg/m2 ziua 1 + Topotecan 0,75 mg/m2 zile×3, la fiecare 21 de zile

Durata de supravieţuire (luni)

(n = 146)

(n = 147)

Valoare mediană (IÎ 95%)

6,5 (5,8; 8,8)

9,4 (7,9; 11,9)

Risc relativ (IÎ 95%)

0,76 (0,59; 0,98)

Valoare log rank p

0,033

 

 

 

Paciente care nu au efectuat anterior chimioterapie cu cisplatină în asociere cu radioterapie

 

Cisplatină

Topotecan/cisplatină

Durata de supravieţuire (luni)

(n = 46)

(n = 44)

Valoare mediană (IÎ 95%)

8,8 (6,4; 11,5)

15,7 (11,9; 17,7)

Risc relativ (IÎ 95%)

0,51 (0,31; 0,82)

 

 

 

Paciente care au efectuat anterior chimioterapie cu cisplatină în asociere cu radioterapie

 

Cisplatină

Topotecan/cisplatină

Durata de supravieţuire (luni)

(n = 72)

(n = 69)

Valoare mediană (IÎ 95%)

5,9 (4,7; 8,8)

7,9 (5,5; 10,9)

Risc relativ (IÎ 95%)

0,85 (0,59; 1,21)

 

La pacientele (n = 39) cu recidivă apărută în interval de 180 de zile după radiochimioterapie cu cisplatină, valoarea mediană a duratei de supravieţuire în lotul la care s-a administrat topotecan în asociere cu cisplatină a fost de 4,6 luni (IÎ 95%: 2,6; 6,1) comparativ cu 4,5 luni (IÎ 95%: 2,9; 9,6) în lotul la care s-a administrat cisplatină, cu un indice de risc de 1,15 (0,59; 2,23). La pacientele (n = 102) cu recidivă apărută după 180 de zile, valoarea mediană a duratei de supravieţuire în lotul la care s-a administrat topotecan în asociere cu cisplatină a fost de 9,9 luni (IÎ 95%: 7; 12,6) comparativ cu 6,3 luni (IÎ 95%: 4,9; 9,5) în lotul la care s-a administrat cisplatină, cu un indice de risc de 0,75 (0,49; 1,16).

Copii şi adolescenţi

Administrarea topotecanului a fost de asemenea evaluată la copii şi adolescenţi; cu toate acestea, există doar date limitate cu privire la eficacitate şi siguranţă.

Într-un studiu clinic deschis, efectuat la copii şi adolescenţi (n = 108, vârsta: sugar până la 16 ani) cu tumori solide recidivante sau progresive, topotecanul a fost administrat în doză iniţială de 2,0 mg/m2 sub formă de perfuzie intravenoasă cu o durată de 30 de minute, timp de 5 zile consecutiv, cură repetată la fiecare 3 săptămâni timp de până la un an, în funcţie de răspunsul la tratament. Tipurile de tumori au inclus sarcom Ewing/tumoră primitivă neuroectodermală, neuroblastom, osteoblastom şi rabdomiosarcom. Activitatea antitumorală a fost demonstrată în principal la pacienţii cu neuroblastom. Toxicitatea topotecanului la copiii cu tumori solide recidivante şi rezistente la tratament a fost similară cu cea observată retrospectiv la pacienţii adulţi. În cadrul acestui studiu, la patruzeci şi şase de pacienţi (43%) s-a administrat FSC-G în peste 192 (42,1%) de cure de tratament; la şaizeci şi cinci de pacienţi (60%) s-au administrat transfuzii de masă eritrocitarăşi la cincizeci (46%) transfuzii de masă trombocitară, în 139 şi, respectiv 159 din curele de tratament (30,5% şi, respectiv 34,9%). Într-un studiu de farmacocinetică efectuat la copii cu tumori solide rezistente la tratament, pe baza mielosupresiei ca toxicitate limitantă a dozei a fost stabilită doza maximă tolerată (DMT) la 2,0 mg/m2 şi zi în cazul asocierii cu FSC-G şi 1,4 mg/m2 şi zi fără FSC-G (vezi pct. 5.2).

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

După administrarea intravenoasă zilnică, timp de cinci zile, a topotecanului în doze de 0,5-1,5 mg/m2 sub formă de perfuzie cu durata de 30 de minute, s-a observat un clearance plasmatic crescut al acestuia, de 62 l/oră (DS 22), corespunzător cu aproximativ 2/3 din fluxul sanguin hepatic. De asemenea, topotecanul a prezentat un volum de distribuţie mare, de aproximativ 132 l (DS 57), şi un timp de înjumătăţire plasmatică relativ scurt, de 2-3 ore. Compararea parametrilor farmacocinetici nu a indicat modificarea proprietăţilor farmacocinetice pe parcursul celor 5 zile de administrare. Aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp a crescut aproximativ proporţional cu creşterea dozei. Acumularea de topotecan este scăzută sau absentă în urma administrărilor zilnice repetate şi nu s-a dovedit că ar exista modificări ale profilului farmacocinetic după administrarea de doze repetate. Studiile preclinice arată că legarea topotecanului de proteinele plasmatice este scăzută (35%), iar distribuţia între celulele sanguine şi plasmă a fost relativ omogenă.

Eliminarea topotecanului a fost investigată doar parţial la om. O cale importantă de eliminare a topotecanului este reprezentată de hidroliza inelului lactonic cu formarea carboxilatului cu inel deschis.

Metabolizarea este responsabilă de < 10% din eliminarea topotecanului. Un metabolit N-demetilat, care a demonstrat in vitro că are activitate similară sau mai redusă decât compusul de bază, a fost identificat în urină, plasmăşi materiile fecale. Raportul mediu dintre ASC a metabolitului şi a compusului de bază a fost mai mic de 10% atât pentru topotecanul total, cât şi pentru topotecanul sub formă de lactonă. În urină, au fost identificaţi un metabolit O-glucuronoconjugat al topotecanului şi topotecan N-demetilat.

Regăsirea totală a substanţelor care provin din medicament după administrarea a cinci doze zilnice de topotecan a fost între 71 şi 76% din doza administrată i.v. Aproximativ 51% s-a eliminat sub formă de topotecan şi 3% sub formă de topotecan N-demetilat, în urină. Eliminarea în materiile fecale a topotecanului total este de 18%, iar eliminarea în materiile fecale a topotecanului N-demetilat este de 1,7%. Per total, metabolitul N-demetilat reprezintă mai puţin de 7% (valori cuprinse între 4 şi 9%) din totalul substanţelor care provin din medicament în urinăşi materiile fecale. Topotecan–O– glucuronoconjugat şi N-demetil–topotecan–O–glucuronoconjugat din urină au reprezentat mai puţin de 2%.

Datele obţinute in vitro utilizând microzomi hepatici umani indică formarea de cantităţi mici de topotecan N-demetilat. In vitro, topotecanul nu inhibă izoenzimele CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A sau CYP4A ale citocromului P450 şi nici enzimele citosolice umane dihidropirimidină sau xantinoxidază.

Atunci când s-a administrat în asociere cu cisplatină (cisplatină ziua 1, topotecan zilele 1-5), clearance-ul topotecanului a fost mai mic în ziua 5 comparativ cu ziua 1 (19,1 l/orăşi m2 comparativ cu 21,3 l/orăşi m2 [n = 9]) ( vezi pct. 4.5).

Clearance-ul plasmatic la pacienţii cu insuficienţă hepatică (valori ale bilirubinemiei cuprinse între 1,5 şi 10 mg/dl) a scăzut la aproximativ 67% comparativ cu un lot de pacienţi martor. Timpul de înjumătăţire plasmatică a topotecanului a crescut cu aproximativ 30%, dar nu s-a observat nicio modificare evidentă a volumului de distribuţie. Clearance-ul plasmatic al topotecanului total (forma activăşi inactivă) la pacienţii cu insuficienţă hepatică a scăzut doar cu aproximativ 10% comparativ cu lotul de pacienţi martor..

Clearance-ul plasmatic la pacienţii cu insuficienţă renală (clearance-ul creatininei între 41 şi 60 ml/min) a scăzut la aproximativ 67% comparativ cu lotul martor. Volumul de distribuţie a scăzut uşor şi, astfel, timpul de înjumătăţire plasmatică a crescut cu doar 14%. La pacienţii cu insuficienţă renală moderată, clearance-ul plasmatic al topotecanului a scăzut la 34% din valoarea înregistrată la pacienţii din lotul martor.Timpul de înjumătăţire plasmatică mediu a crescut de la 1,9 ore la 4,9 ore.

În cadrul unui studiu populaţional, mai mulţi factori, incluzând vârsta, greutatea şi prezenţa ascitei, nu au avut niciun efect semnificativ asupra clearance-ului topotecanului total (forma activăşi inactivă).

Copii şi adolescenţi

Farmacocinetica topotecanului administrat sub formă de perfuzie intravenoasă cu o durată de 30 de minute, timp de 5 zile consecutiv a fost evaluată în cadrul a două studii. Într-unul dintre studii s-au administrat doze cuprinse între 1,4 mg/m2 şi 2,4 mg/m2 la copii (cu vârsta cuprinsă între 2 şi 12 ani, n = 18), adolescenţi (vârsta cuprinsă între 12 şi 16 ani, n = 9) şi adulţi tineri (vârsta cuprinsă între 16 şi 21 de ani, n = 9) cu tumori solide rezistente la tratament. În cadrul celui de-al doilea studiu s-au administrat doze cuprinse între 2,0 mg/m2 şi 5,2 mg/m2 la copii (n = 8), adolescenţi (n = 3) şi adulţi tineri (n = 3) cu leucemie. În aceste studii nu au existat diferenţe evidente între farmacocinetica topotecanului la copii, adolescenţi şi adulţi tineri cu tumori solide sau cu leucemie, dar datele sunt insuficiente pentru a trage concluzii clare.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Ca urmare a mecanismului său de acţiune, topotecanul este genotoxic faţă de celulele de mamifere (celulele limfomului de şoarece şi limfocitele umane) in vitro şi faţă de celulele din măduva osoasă de şoarece in vivo. De asemenea, s-a demonstrat că topotecanul produce mortalitate embriofetală în cazul administrării la şobolani şi iepuri.

În cadrul studiilor de toxicitate asupra funcţiei de reproducere efectuate pentru topotecan la şobolani, nu au fost raportate efecte asupra fertilităţii masculine sau feminine; cu toate acestea, la femele au fost observate fenomene de superovulaţie şi o uşoară creştere a incidenţei avorturilor preimplantare.

Nu a fost studiat potenţialul carcinogen al topotecanului.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Manitol (E421)
Acid tartric (E334)
Hidroxid de sodiu
Acid clorhidric (E507).

6.2 Incompatibilităţi

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.

6.3 Perioada de valabilitate

Flacoane

3 ani.

Soluţiile reconstituite şi diluate

Stabilitatea fizico-chimică a concentratului a fost demonstrată pentru 24 de ore la temperaturi de 25 ± 2°C, în condiţii normale de luminozitate, şi pentru 24 de ore la temperaturi de 2 până la 8°C, protejat de lumină.

Stabilitatea fizico-chimică a soluţiei, obţinută după diluarea concentratului cu soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau soluţie perfuzabilă de glucoză 50 mg/ml (5%) a fost demonstrată pentru 4 ore la temperaturi de 25 ± 2°C, în condiţii normale de luminozitate. După reconstituire, concentratele testate au fost păstrate timp de 12 şi, respectiv, 24 de ore la temperaturi de 25 ± 2°C şi apoi diluate.

Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu se utilizează imediat, durata şi condiţiile de păstrare în perioada de utilizare, înainte de administrare, constituie responsabilitatea utilizatorului şi în mod normal nu trebuie să depăşească 24 de ore la temperaturi de 2-8°C dacă reconstituirea/diluarea nu s-a efectuat în condiţii de asepsie controlate şi validate.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra flaconul în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină.

Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului reconstituit şi diluat, vezi pct. 6.3.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Flacon din sticlă incoloră tip I (5 ml), închis cu dop din cauciuc bromobutilic gri şi capsă din aluminiu cu capac de plastic detaşabil. Fiecare flacon este învelit într-o folie de protecţie.

Mărimi de ambalaj:

1 x 1 flacon care conţine topotecan 1 mg. 5 x 1 flacon care conţine topotecan 1 mg.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Topotecan Actavis 1 mg trebuie reconstituit cu 1,1 ml apă pentru preparate injectabile. Concentratul rezultat este de culoare galben deschis, limpede şi furnizează 1 mg topotecan/ml, deoarece Topotecan Actavis 1 mg conţine un surplus de substanţă de 10%. Este necesară diluarea suplimentară a volumului de soluţie reconstituită respectiv fie cu soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%), fie cu soluţie perfuzabilă de glucoză 50 mg/ml (5%) până la o concentraţie finală cuprinsă între 25 şi 50 micrograme/ml.

Trebuie aplicate procedurile obişnuite pentru manipularea şi eliminarea corespunzătoare a medicamentelor antineoplazice, şi anume:

Reconstituirea şi diluarea medicamentului trebuie efectuate de personal instruit.

Prepararea soluţiei perfuzabile trebuie efectuată într-un spaţiu special amenajat, în condiţii de asepsie.

Trebuie purtate mănuşi, ochelari, halat şi mască de protecţie adecvate, de unică folosinţă.

Trebuie luate măsuri de precauţie pentru a evita contactul accidental al ochilor cu medicamentul. În cazul contactului cu ochii, se spală cu apă din abundenţă. Apoi este necesar un consult medical.

În cazul contactului cu tegumentele, zonele interesate trebuie atent spălate cu apă din abundenţă. Se spală întotdeauna mâinile după îndepărtarea mănuşilor de protecţie.

Gravidele care fac parte personalul medical nu trebuie să manipuleze preparatul citotoxic.

Trebuie acordată atenţie deosebităşi trebuie luate măsuri de precauţie adecvate pentru eliminarea instrumentarului (seringi, ace etc.) utilizat la reconstituirea şi/sau diluarea medicamentului citotoxic. Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. Toate obiectele utilizate pentru administrare sau curăţare,

inclusiv mănuşile, trebuie colectate în saci de deşeuri cu risc crescut, pentru a fi incinerate la temperaturi ridicate. Deşeurile lichide pot fi îndepărtate utilizând cantităţi mari de apă.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Actavis Group PTC ehf. Reykjavíkurvegi 76-78 IS-220 Hafnarfjörður Islanda

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/09/536/001 EU/1/09/536/003

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

24/07/2009

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului (EMA) http://www.ema.europa.eu

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Topotecan Actavis 4 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂŞI CANTITATIVĂ

Fiecare flacon conţine topotecan 4 mg (sub formă de clorhidrat). După reconstituire, 1 ml concentrat conţine topotecan 1 mg. Excipient: Fiecare flacon conţine sodiu 2,07 mg (0,09 mmol).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă. Pulbere de culoare galbenă.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Topotecanul administrat în monoterapie este indicat pentru tratamentul pacienţilor cu neoplasm pulmonar cu celule mici (NPCM) recidivat, la care reiniţierea tratamentului cu medicaţia de primă linie nu este considerată adecvată (vezi pct. 5.1).

Topotecanul administrat în asociere cu cisplatină este indicat la pacientele cu carcinom de col uterin recidivat după radioterapie şi la pacientele cu stadiul IVB de boală. Pacientele tratate anterior cu cisplatină necesită un interval prelungit fără tratament pentru a justifica administrarea terapiei asociate (vezi pct. 5.1).

4.2 Doze şi mod de administrare

Mod de administrare

Utilizarea topotecanului trebuie limitată la unităţile specializate în administrarea medicamentelor citotoxice, iar acest medicament trebuie administrat numai sub supravegherea unui medic cu experienţă în utilizarea chimioterapiei (vezi pct. 6.6).

Înainte de utilizare topotecanul trebuie reconstituit şi diluat suplimentar (vezi pct. 6.6).

Doze

În cazul utilizării în asociere cu cisplatina, trebuie consultate toate informaţiile referitoare la prescrierea cisplatinei.

Anterior administrării primei cure de topotecan, pacienţii trebuie să aibă un număr de neutrofile ≥ 1,5 x 109/l, un număr de trombocite ≥ 100 x 109/l şi o valoare a hemoglobinei ≥ 9 g/dl (după transfuzie, dacă este necesară).

Neoplasm pulmonar cu celule mici

Doza iniţială

Doza recomandată de topotecan este de 1,5 mg/m2 suprafaţă corp şi zi, administrată zilnic sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de 30 de minute, timp de cinci zile consecutiv, cu un interval liber de trei săptămâni între momentul începerii fiecărei cure. Dacă este bine tolerat, tratamentul poate fi continuat până la apariţia progresiei bolii (vezi pct. 4.8 şi 5.1).

Dozele ulterioare

Topotecanul nu trebuie readministrat decât dacă numărul de neutrofile este ≥ 1 x 109/l, numărul de trombocite este ≥ 100 x 109/l şi concentraţia de hemoglobină este ≥ 9 g/dl (după transfuzie, dacă este necesară).

Practica standard în oncologie privind abordarea terapeutică a neutropeniei este fie administrarea de topotecan în asociere cu alte medicamente (de exemplu FSC-G), fie reducerea dozelor pentru a menţine numărul de neutrofile la valorile dorite.

Dacă se alege reducerea dozelor la pacienţii care prezintă neutropenie severă (număr de neutrofile < 0,5 x 109/l) cu durată de şapte zile sau mai mult, sau neutropenie severă asociată cu febră sau infecţii, sau la care tratamentul a fost amânat din cauza neutropeniei, doza trebuie redusă cu 0,25 mg/m2 şi zi până la 1,25 mg/m2 şi zi (sau scăzută ulterior până la 1,0 mg/m2 şi zi, dacă este necesar).

Dozele trebuie reduse în acelaşi mod în cazul în care numărul de trombocite scade sub 25 x 109/l. În studii clinice, administrarea de topotecan a fost întreruptă dacă doza a fost redusă la 1,0 mg/m2 şi apoi a fost necesară o reducere suplimentară a dozei pentru a controla reacţiile adverse.

Carcinom de col uterin

Doza iniţială

Doza recomandată de topotecan este de 0,75 mg/m2 şi zi, administrată zilnic sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de 30 de minute, în zilele 1, 2 şi 3. Cisplatina este administrată în ziua 1 sub formă de perfuzie intravenoasă, în doză de 50 mg/m2 şi zi, şi după administrarea dozei de topotecan. Această schemă de tratament este repetată la fiecare 21 de zile, pentru şase cure sau până la apariţia progresiei bolii.

Dozele ulterioare

Topotecanul nu trebuie readministrat decât dacă numărul de neutrofile este mai mare sau egal cu 1,5 x 109/l, numărul de trombocite este mai mare sau egal cu 100 x 109/l şi concentraţia de hemoglobină este mai mare sau egală cu 9 g/dl (după transfuzie, dacă este necesară).

Practica standard în oncologie privind abordarea terapeutică a neutropeniei este fie administrarea de topotecan în asociere cu alte medicamente (de exemplu FSC-G), fie reducerea dozelor pentru a menţine numărul de neutrofile la valorile dorite.

Dacă se alege reducerea dozelor la pacienţii care prezintă neutropenie severă (număr de neutrofile mai mic de 0,5 x 109/l) cu durată de şapte zile sau mai mult, sau neutropenie severă asociată cu febră sau infecţii, sau la care tratamentul a fost amânat din cauza neutropeniei, doza trebuie redusă în curele ulterioare cu 20%, până la 0,60 mg/m2 şi zi (sau scăzută ulterior până la 0,45 mg/m2 şi zi, dacă este necesar).

Dozele trebuie reduse în acelaşi mod în cazul în care numărul de trombocite scade sub 25 x 109/l.

Dozele la pacienţii cu insuficienţă renală

Monoterapie (Neoplasm pulmonar cu celule mici)

Nu sunt disponibile date suficiente pentru a face recomandări la pacienţii cu un clearance al creatininei < 20 ml/min. Date limitate indică faptul că la pacienţii cu insuficienţă renală moderată doza trebuie redusă. Doza de topotecan recomandată în monoterapie la pacienţii cu neoplasm pulmonar cu celule mici şi cu un clearance al creatininei cuprins între 20 şi 39 ml/min este de 0,75 mg/m2 şi zi, cinci zile consecutive.

Terapie asociată (Carcinom de col uterin)

În studiile clinice în care s-a administrat topotecan în asociere cu cisplatină pentru tratamentul carcinomului de col uterin, tratamentul a fost iniţiat numai la pacienţii cu o valoare a creatininei serice mai mică sau egală cu 1,5 mg/dl. Dacă în timpul tratamentului asociat cu topotecan/cisplatină creatininemia depăşeşte 1,5 mg/dl, se recomandă să se consulte toate informaţiile privind recomandările referitoare la reducerea dozei/continuarea tratamentului cu cisplatină. Dacă tratamentul cu cisplatină se întrerupe, nu există suficiente date cu privire la continuarea monoterapiei cu topotecan la pacientele cu carcinom de col uterin.

Copii şi adolescenţi

Experienţa utilizării medicamentului la copii este limitată; prin urmare nu se pot face recomandări privind tratamentul cu Topotecan Actavis la această grupă de vârstă (vezi pct. 5.1 şi 5.2).

4.3 Contraindicaţii

Topotecan este contraindicat la pacienţii care -au antecedente de hipersensibilitate severă la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi -alăptează (vezi pct. 4.6) -prezintă deja mielosupresie severă înainte de administrarea primei cure, evidenţiată printr-un număr de neutrofile < 1,5 x 109/l şi/sau un număr de trombocite < 100 x 109/l la momentul iniţial.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Toxicitatea hematologică este dependentă de dozăşi este necesară monitorizarea periodică a hemoleucogramei complete, incluzând numărul de trombocite (vezi pct. 4.2).

Similar altor medicamente citotoxice, topotecanul poate determina apariţia mielosupresiei severe. La pacienţii trataţi cu topotecan s-a raportat apariţia mielosupresiei care determină sepsis şi decese ca urmare a sepsisului (vezi pct. 4.8).

Neutropenia indusă de topotecan poate determina apariţia colitei neutropenice. În studiile clinice efectuate cu topotecan au fost raportate decese ca urmare a colitei neutropenice. Trebuie luată în considerare posibilitatea existenţei colitei neutropenice la pacienţii care prezintă febră, neutropenie şi o durere abdominală compatibilă cu acest diagnostic.

Administrarea de topotecan a fost asociată cu raportări de boală pulmonară interstiţială (BPI), câteva dintre acestea finalizându-se cu deces (vezi pct. 4.8). Factorii de risc preexistenţi includ antecedente de BPI, fibroză pulmonară, neoplasm pulmonar, expunere toracică la radiaţii şi utilizarea substanţelor pneumotoxice şi/sau a factorilor de stimulare a coloniilor. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru decelarea simptomelor pulmonare care pot indica prezenţa unei BPI (de exemplu tuse, febră, dispnee şi/sau hipoxie), iar administrarea topotecanului trebuie întreruptă dacă se confirmă un nou diagnostic de BPI.

Tratamentul cu topotecan în monoterapie şi topotecan în asociere cu cisplatină este în mod frecvent asociat cu apariţia trombocitopeniei semnificative din punct de vedere clinic. Acest fapt trebuie avut în vedere când se prescrie topotecan, de exemplu în cazul în care tratamentul este indicat pacienţilor cu risc crescut de sângerare la nivelul tumorii.

Aşa cum era de aşteptat, pacienţii cu indice de performanţă fizică alterat (IPF > 1) au o rată de răspuns mai mică la tratament şi o incidenţă mai mare a complicaţiilor, cum sunt febra, infecţiile şi sepsisul (vezi pct. 4.8). Evaluarea exactă a indicelui de performanţă fizică la momentul administrării tratamentului este importantă, pentru a se asigura că starea pacienţilor nu s-a deteriorat până la un indice de performanţă fizică de 3.

Există o experienţă limitată în ceea ce priveşte utilizarea topotecanului la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei < 20 ml/min) sau insuficienţă hepatică severă (bilirubină serică≥ 10 mg/dl) secundară cirozei. La aceste grupe de pacienţi utilizarea topotecanului nu este recomandată.

La un număr mic de pacienţi cu insuficienţă hepatică (valori ale bilirubinei serice cuprinse între 1,5 şi 10 mg/dl) au fost administrate intravenos doze de 1,5 mg/m2 topotecan , timp de cinci zile, la fiecare trei săptămâni. S-a observat o reducere a clearance-ului topotecanului. Cu toate acestea, nu sunt disponibile date suficiente pentru a face o recomandare privind doza administrată la această grupă de pacienţi.

Acest medicament conţine sodiu, <1 mmol (23 mg) pe doză, adicǎ practic „nu conţine sodiu”.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Nu au fost efectuate studii de interacţiune farmacocinetică in vivo la om.

Topotecanul nu inhibă izoenzimele citocromului P450 la om (vezi pct. 5.2). În cadrul unui studiu populaţional cu administrare intravenoasă, administrarea concomitentă de granisetron, ondansetron, morfină sau corticosteroizi nu a avut un efect semnificativ asupra farmacocineticii topotecanului total (forma activăşi inactivă).

În cazul asocierii topotecanului cu alte medicamente chimioterapice, este necesară reducerea dozelor fiecărui medicament pentru a îmbunătăţi tolerabilitatea. Cu toate acestea, în cazul tratamentului asociat cu derivaţi de platină, există o interacţiune diferită în funcţie de momentul administrării derivatului de platină, în ziua 1 sau ziua 5 a curei cu topotecan. Pentru îmbunătăţirea tolerabilităţii, dacă cisplatina sau carboplatina se administrează în ziua 1 a curei cu topotecan, trebuie utilizată o doză mai mică din fiecare medicament, comparativ cu doza din fiecare medicament care poate fi utilizată dacă derivatul de platină se administrează în ziua 5 a curei cu topotecan.

Atunci când topotecanul (0,75 mg/m2 şi zi, timp de 5 zile consecutive) şi cisplatina (60 mg/m2 şi zi, în ziua 1) au fost administrate unui număr de 13 paciente cu carcinom ovarian, s-a observat o uşoară creştere a ASC (12%, n = 9) şi Cmax (23%, n = 11) în ziua 5. Se consideră că această creştere este puţin probabil să aibă semnificaţie clinică.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Contracepţia la bărbaţi şi femei

Similar altor medicamente citotoxice, trebuie recomandate metode contraceptive eficace în cazul în care unul dintre parteneri este tratat cu topotecan.

Femei aflate la vârsta fertilă

În studii preclinice s-a demonstrat că topotecanul determină mortalitate şi malformaţii embriofetale (vezi pct. 5.3).). Similar altor medicamente citotoxice, topotecanul poate avea efecte nocive asupra fătului şi, prin urmare, femeile aflate în perioada fertilă trebuie sfătuite să evite să rămână gravide în timpul tratamentului cu topotecan.

Sarcina

Pacienţii trebuie atenţionaţi asupra potenţialului risc asupra fătului dacă topotecanul este utilizat în timpul sarcinii sarcinii sau dacă pacienta rămâne gravidă în timpul tratamentului cu topotecan.

Alăptarea

Topotecanul este contraindicat în timpul perioadei de alăptare (vezi pct. 4.3). Deşi nu se cunoaşte dacă topotecanul se excretă în laptele uman, alăptarea trebuie întreruptă în momentul iniţierii tratamentului.

Fertilitatea

În studiile privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani nu au fost observate efecte asupra fertilităţii masculine sau feminine (vezi pct. 5.3). Cu toate acestea, similar altor medicamente citotoxice, topotecanul este genotoxic, iar efectele asupra fertilităţii, inclusiv a celei masculine, nu pot fi excluse.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu au fost efectuate studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
Cu toate acestea, dacă fatigabilitatea şi astenia persistă, este necesară prudenţă în cazul conducerii vehiculelor şi al folosirii utilajelor.

4.9 Reacţii adverse

În studiile de stabilire a dozei care au inclus 523 de paciente cu carcinom ovarian recidivat şi 631 de pacienţi cu neoplasm pulmonar cu celule mici recidivat, toxicitatea care limitează doza de topotecan administrat în monoterapie a fost cea hematologică. Toxicitatea a fost predictibilăşi reversibilă. Nu au existat semne de toxicitate hematologică sau nehematologică cumulativă.

Profilul evenimentelor adverse pentru topotecan administrat în asociere cu cisplatină în cadrul studiilor clinice efectuate la paciente cu carcinom de col uterin este similar cu cel observat în cazul monoterapiei cu topotecan. Toxicitatea hematologică cumulativă este mai mică la pacienţii trataţi cu topotecan în asociere cu cisplatină, în comparaţie cu monoterapia cu topotecan, dar mai mare decât în cazul monoterapiei cu cisplatină.

Evenimente adverse suplimentare s-au observat atunci când topotecanul a fost administrat în asociere cu cisplatină; cu toate acestea, aceste evenimente adverse au fost observate în timpul monoterapiei cu cisplatinăşi nu sunt atribuibile topotecanului. Pentru lista completă a evenimentelor adverse asociate cu utilizarea cisplatinei trebuie consultate informaţiile referitoare la prescrierea acesteia.

Datele complete privind siguranţa administrării topotecanului în monoterapie sunt prezentate mai jos.

Reacţiile adverse sunt prezentate mai jos în funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe şi frecvenţa absolută (toate evenimentele raportate). Frecvenţele de apariţie sunt definite astfel: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000), inclusiv cazuri izolate şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tulburări hematologice şi limfatice

Foarte frecvente: neutropenie febrilă
neutropenie (vezi mai jos „Tulburări gastro-intestinale”)
trombocitopenie
anemie
leucopenie

Frecvente: pancitopenie

Cu frecvenţă necunoscută: sângerări severe (asociate cu trombocitopenie)

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

Rare: boală pulmonară interstiţială (unele cazuri au fost letale)

Tulburări gastro-intestinale

Foarte frecvente: greaţă, vărsături şi diaree (toate pot fi severe) constipaţie durere abdominală1 mucozită

1Colită neutropenică, inclusiv colită neutropenică finalizată cu deces, a fost raportată ca o complicaţie a neutropeniei induse de topotecan (vezi pct. 4.4).

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Foarte frecvente: alopecie
Frecvente: prurit

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Foarte frecvente: anorexie (care poate fi severă)

Infecţii şi infestări

Foarte frecvente: infecţii

Frecvente: sepsis2
2
Au fost raportate decese cauzate de sepsis la pacienţiitrataţi cu topotecan (vezi pct. 4.4)

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Foarte frecvente: febră
astenie
fatigabilitate

Frecvente: stare generală de rău

Foarte rare: extravazare3
3
Extravazarea a fost raportată foarte rar. Reacţiile au fost de intensitate uşoarăşi, în general, nu au necesitat tratament
specific

Tulburări ale sistemului imunitar

Frecvente: reacţii de hipersensibilitate, inclusiv erupţii cutanate tranzitorii

Rare: reacţie anafilactică
angioedem
urticarie

Tulburări hepatobiliare

Frecvente: hiperbilirubinemie

Incidenţa evenimentelor adverse enumerate mai sus prezintă probabilitatea de apariţie mai mare la pacienţii cu indice de performanţă fizică scăzut (vezi pct. 4.4).

Frecvenţele asociate cu evenimentele adverse hematologice şi nehematologice enumerate mai jos reprezintă evenimentele adverse raportate, considerate ca fiind legate/posibil legate de tratamentul cu topotecan.

Hematologice

Neutropenie: Severă (număr de neutrofile < 0,5 x 109/l) în timpul primei cure a fost observată la 55% dintre pacienţi, cu durată≥şapte zile la 20% dintre pacienţi, iar în total a fost observată la 77% dintre pacienţi (39% din curele de tratament). În asociere cu neutropenia severă, a apărut febra sau infecţia la 16% dintre pacienţi în timpul primei cure, iar în total la 23% dintre pacienţi (6% din curele de tratament). Valoarea mediană a timpului până la apariţia neutropeniei severe a fost de nouă zile, iar valoarea mediană a duratei acesteia a fost de şapte zile. Neutropenia severă a avut o durată mai mare de şapte zile în 11% din totalul curelor de tratament. Dintre toţi pacienţii care au fost trataţi în cadrul studiilor clinice (incluzându-i atât pe cei cu neutropenie severă, cât şi pe cei la care nu a apărut neutropenia severă), la 11% (4% din curele de tratament) a apărut febrăşi la 26% (9% din curele de tratament) au apărut infecţii. În plus, 5% dintre toţi pacienţii trataţi (1% din curele de tratament) au dezvoltat sepsis (vezi pct. 4.4).

Trombocitopenie: Severă (număr de trombocite mai mic de 25 x 109/l) la 25% dintre pacienţi (8% din curele de tratament); moderată (număr de trombocite între 25,0 şi 50,0 x 109/l) la 25% dintre pacienţi (15% din curele de tratament). Valoarea mediană a timpului până la apariţia trombocitopeniei severe a fost de 15 zile, iar valoarea mediană a duratei acesteia a fost de cinci zile. În 4% dintre curele de tratament s-a administrat masă trombocitară. Raportările privind complicaţiile semnificative ale trombocitopeniei, inclusiv decese ca urmare a sângerărilor la nivelul tumorii, au fost sporadice.

Anemie: Moderată până la severă (Hb ≤ 8,0 g/dl) la 37% dintre pacienţi (14% din curele de tratament). S-au administrat transfuzii cu masă eritrocitară la 52% dintre pacienţi (21% din curele de tratament).

Nehematologice

Reacţiile adverse nehematologice raportate frecvent au fost cele de tip gastro-intestinal, cum ar fi greaţă (52%), vărsături (32%) şi diaree (18%), constipaţie (9%) şi mucozită (14%). Greaţa, vărsăturile, diareea şi mucozita severă (de grad 3 sau 4) au fost raportate cu o frecvenţă de 4%, 3%, 2% şi, respectiv, 1%.

De asemenea, durerea abdominală uşoară a fost raportată la 4% dintre pacienţi.

În timpul tratamentului cu topotecan, fatigabilitatea a fost observată la aproximativ 25% dintre pacienţi, iar astenia la 16% dintre pacienţi. Incidenţa fatigabilităţii şi asteniei severe (de grad 3 sau 4) a fost de 3% şi, respectiv, 3%.

Alopecia totală sau accentuată a fost observată la 30% dintre pacienţi, iar alopecia parţială la 15% dintre pacienţi.

Alte evenimente severe raportate la pacienţi, care au fost clasificate ca fiind legate sau posibil legate de tratamentul cu topotecan, au fost anorexie (12%), stare generală de rău (3%) şi hiperbilirubinemie (1%).

Reacţiile de hipersensibilitate incluzând erupţii cutanate tranzitorii, urticarie, angioedem şi reacţii anafilactice au fost raportate rar. În studii clinice, erupţiile cutanate tranzitorii au fost raportate la 4% dintre pacienţi, iar pruritul la 1,5% dintre pacienţi.

4.9 Supradozaj

Nu se cunoaşte un antidot pentru supradozajul cu topotecan. Principalele complicaţii anticipate ale supradozajului sunt supresia medularăşi mucozita.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Alte antineoplazice, codul ATC: L01XX17

Activitatea antitumorală a topotecanului implică inhibarea topoizomerazei-I, o enzimă cu acţiune importantă în replicarea ADN-ului, care diminuează tensiunea de răsucire indusă în faţa furcii mobile de replicare. Topotecanul inhibă topoizomeraza-I prin stabilizarea complexului covalent format de enzimăşi ADN-ul monocatenar, care reprezintă o structură intermediară în procesul de replicare. Rezultatele la nivel celular ale inhibării topoizomerazei-I de către topotecan sunt reprezentate de inducerea de rupturi ale ADN-ului monocatenar asociat cu proteine.

Neoplasm pulmonar cu celule mici (NPCM) recidivat

Un studiu de fază III (Studiul 478) a comparat tratamentul cu topotecan, administrat pe cale orală, plus utilizarea celor mai bune măsuri de susţinere (BMS)(n = 71) cu utilizarea doar a BMS (n = 70) la pacienţi cu recidivă după terapia de primă linie (valoarea mediană a timpului până la apariţia progresiei bolii [TAP] după terapia de primă linie: 84 de zile în cazul administrării de topotecan pe cale orală + BMS, 90 de zile în cazul BMS) şi la care reiniţierea chimioterapiei intravenoase nu a fost considerată adecvată. Grupul la care s-a administrat topotecan pe cale orală plus BMS a înregistrat o ameliorare semnificativă din punct de vedere statistic în ce priveşte supravieţuirea globală, în comparaţie cu grupul BMS (log-rank p = 0,0104). Valoarea neajustată a riscului relativ pentru grupul la care s-a administrat topotecan pe cale orală plus BMS, comparativ cu grupul care a beneficiat doar de BMS, a fost de 0,64 (IÎ 95% 0,45; 0,90). Valoarea mediană a supravieţuirii la pacienţii trataţi cu topotecan + BMS a fost de 25,9 săptămâni (IÎ 95% 18,3; 31,6), comparativ cu 13,9 săptămâni (IÎ 95% 11,1; 18,6) la pacienţii care au beneficiat numai de BMS [p = 0,0104].

Rapoartele de autoevaluare a simptomelor de către pacienţi cu ajutorul unei metode deschise, au arătat o tendinţă constantă de ameliorare a simptomelor sub tratamentul cu topotecan administrat pe cale orală + BMS.

Un studiu de fază II (Studiul 065) şi un studiu de fază III (Studiul 396) au fost efectuate pentru a evalua eficacitatea topotecanului administrat pe cale orală, comparativ cu cea a topotecanului administrat pe cale intravenoasă, la pacienţii care au suferit o recidivă după≥ 90 de zile de la terminarea unui regim anterior de chimioterapie (vezi Tabelul 1). În rapoartele de autoevaluare a simptomelor, efectuate de către pacienţi cu ajutorul unei scale de evaluare deschise, în fiecare dintre aceste două studii, administrarea oralăşi cea intravenoasă a topotecanului au fost asociate cu o ameliorare a simptomelor similară la pacienţii cu NPCM recidivat, responsiv la tratament.

Tabelul 1. Rezumat al duratei de supravieţuire, ratei de răspuns şi timpului scurs până la apariţia progresiei bolii înregistrate la pacienţii cu NPCM la care s-a administrat topotecan pe cale orală, respectiv topotecan pe cale intravenoasă

 

 

Studiul 065

Studiul 396

Topotecan oral

Topotecan intravenos

Topotecan oral

Topotecan intravenos

(N = 52)

(N = 54)

(N = 153)

(N = 151)

Valoarea mediană a duratei de supravieţuire (săptămâni) (IÎ 95%)

32,3 (26,3; 40,9)

25,1 (21,1; 33,0)

33,0 (29,1; 42,4)

35,0 (31,0; 37,1)

Risc relativ (IÎ 95%)

0,88 (0,59; 1,31)

0,88 (0,7; 1,11)

Rata de răspuns (%)(IÎ 95%)

23,1 (11,6; 34,5)

14,8 (5,3; 24,3)

18,3 (12,2; 24,4)

21,9 (15,3; 28,5)

Diferenţa în rata de răspuns(IÎ 95%)

8,3 (-6,6; 23,1)

-3,6 (-12,6; 5,5)

Valoarea mediană a timpului până progresia bolii (săptămâni) (IÎ 95%)

14,9 (8,3; 21,3)

13,1 (11,6; 18,3)

11,9 (9,7; 14,1)

14,6 (13,3; 18,9)

Risc relativ (IÎ 95%)

0,90 (0,60; 1,35)

1,21 (0,96; 1,53)

 

N = numărul total de pacienţi trataţi IÎ = interval de încredere

În cadrul unui alt studiu randomizat de fază III care a comparat topotecanul administrat i.v. cu asocierea ciclofosfamidă, doxorubicinăşi vincristină (CAV) la pacienţi cu NPCM recidivat, responsiv la tratament, rata de răspuns global a fost de 24,3% în cazul topotecanului, comparativ cu 18,3% în grupul tratat cu CAV. Valoarea mediană a timpului până la progresia bolii a fost similară pentru cele două loturi (13,3 săptămâni şi, respectiv 12,3 săptămâni). Valoarea mediană a duratei de supravieţuire pentru cele două loturi au fost de 25,0 şi, respectiv 24,7 săptămâni. Indicele de risc relativ în cazul supravieţuirii cu topotecan i.v comparativ cu CAV a fost de 1,04 (IÎ 95% 0,78-1,40).

În cadrul programului referitor la neoplasmul pulmonar cu celule mici tipul combinat (n = 480), rata de răspuns la tratamentul cu topotecan a pacienţilor cu recidivă, responsivi la tratamentul de primă linie a fost de 20,2%. Valoarea mediană a duratei de supravieţuire a fost de 30,3 săptămâni (IÎ 95%: 27,6; 33,4).

La o populaţie de pacienţi cu NPCM rezistent la tratament (acei pacienţi care nu răspund la tratamentul de primă linie), rata de răspuns la tratamentul cu topotecan a fost de 4,0%.

Carcinom de col uterin

Într-un studiu randomizat, comparativ, de fază III, efectuat de către Grupul de Oncologie Ginecologică (GOG 0179), administrarea de topotecan şi cisplatină (n = 147) a fost comparată cu administrarea de cisplatină în monoterapie (n = 146), în tratamentul carcinomului de col uterin confirmat histologic, persistent, recurent sau stadiul IVB, atunci când tratamentul curativ chirurgical şi/sau radioterapia nu au fost considerate adecvate. Asocierea de topotecan şi cisplatină a demonstrat un beneficiu semnificativ statistic în ceea ce priveşte supravieţuirea globală, comparativ cu monoterapia cu cisplatină, după ajustarea analizelor intermediare (Log-rank p = 0,033).

Tabelul 2. Analiza rezultatelor din studiul GOG-0179

 

Populaţia ITT

 

Cisplatină 50 mg/m2 ziua 1 la fiecare 21 de zile

Cisplatină 50 mg/m2 ziua 1 + Topotecan 0,75 mg/m2 zile×3, la fiecare 21 de zile

Durata de supravieţuire (luni)

(n = 146)

(n = 147)

Valoare mediană (IÎ 95%)

6,5 (5,8; 8,8)

9,4 (7,9; 11,9)

Risc relativ (IÎ 95%)

0,76 (0,59; 0,98)

Valoare log rank p

0,033

 

 

 

Paciente care nu au efectuat anterior chimioterapie cu cisplatină în asociere cu radioterapie

 

Cisplatină

Topotecan/cisplatină

Durata de supravieţuire (luni)

(n = 46)

(n = 44)

Valoare mediană (IÎ 95%)

8,8 (6,4; 11,5)

15,7 (11,9; 17,7)

Risc relativ (IÎ 95%)

0,51 (0,31; 0,82)

 

 

 

Paciente care au efectuat anterior chimioterapie cu cisplatină în asociere cu radioterapie

 

Cisplatină

Topotecan/cisplatină

Durata de supravieţuire (luni)

(n = 72)

(n = 69)

Valoare mediană (IÎ 95%)

5,9 (4,7; 8,8)

7,9 (5,5; 10,9)

Risc relativ (IÎ 95%)

0,85 (0,59; 1,21)

 

La pacientele (n = 39) cu recidivă apărută în interval de 180 de zile după radiochimioterapie cu cisplatină, valoarea mediană a duratei de supravieţuire în lotul la care s-a administrat topotecan în asociere cu cisplatină a fost de 4,6 luni (IÎ 95%: 2,6; 6,1) comparativ cu 4,5 luni (IÎ 95%: 2,9; 9,6) în lotul la care s-a administrat cisplatină, cu un indice de risc de 1,15 (0,59; 2,23). La pacientele (n = 102) cu recidivă apărută după 180 de zile, valoarea mediană a duratei de supravieţuire în lotul la care s-a administrat topotecan în asociere cu cisplatină a fost de 9,9 luni (IÎ 95%: 7; 12,6) comparativ cu 6,3 luni (IÎ 95%: 4,9; 9,5) în lotul la care s-a administrat cisplatină, cu un indice de risc de 0,75 (0,49; 1,16).

Copii şi adolescenţi

Administrarea topotecanului a fost de asemenea evaluată la copii şi adolescenţi; cu toate acestea, există doar date limitate cu privire la eficacitate şi siguranţă.

Într-un studiu clinic deschis, efectuat la copii şi adolescenţi (n = 108, vârsta: sugar până la 16 ani) cu tumori solide recidivante sau progresive, topotecanul a fost administrat în doză iniţială de 2,0 mg/m2 sub formă de perfuzie intravenoasă cu o durată de 30 de minute, timp de 5 zile consecutiv, cură repetată la fiecare 3 săptămâni timp de până la un an, în funcţie de răspunsul la tratament. Tipurile de tumori au inclus sarcom Ewing/tumoră primitivă neuroectodermală, neuroblastom, osteoblastom şi rabdomiosarcom. Activitatea antitumorală a fost demonstrată în principal la pacienţii cu neuroblastom. Toxicitatea topotecanului la copiii cu tumori solide recidivante şi rezistente la tratament a fost similară cu cea observată retrospectiv la pacienţii adulţi. În cadrul acestui studiu, la patruzeci şi şase de pacienţi (43%) s-a administrat FSC-G în peste 192 (42,1%) de cure de tratament; la şaizeci şi cinci de pacienţi (60%) s-au administrat transfuzii de masă eritrocitarăşi la cincizeci (46%) transfuzii de masă trombocitară, în 139 şi, respectiv, 159 din curele de tratament (30,5% şi, respectiv, 34,9%). Într-un studiu de farmacocinetică efectuat la copii cu tumori solide rezistente la tratament, pe baza mielosupresiei ca toxicitate limitantă a dozei a fost stabilită doza maximă tolerată (DMT) la 2,0 mg/m2 şi zi în cazul asocierii cu FSC-G şi 1,4 mg/m2 şi zi fără FSC-G (vezi pct. 5.2).

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

După administrarea intravenoasă zilnică, timp de cinci zile, a topotecanului în doze de 0,5-1,5 mg/m2 sub formă de perfuzie cu durata de 30 de minute, s-a observat un clearance plasmatic crescut al acestuia, de 62 l/oră (DS 22), corespunzător cu aproximativ 2/3 din fluxul sanguin hepatic. De asemenea, topotecanul a prezentat un volum de distribuţie mare, de aproximativ 132 l (DS 57), şi un timp de înjumătăţire plasmatică relativ scurt, de 2-3 ore. Compararea parametrilor farmacocinetici nu a indicat modificarea proprietăţilor farmacocinetice pe parcursul celor 5 zile de administrare. Aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp a crescut aproximativ proporţional cu creşterea dozei. Acumularea de topotecan este scăzută sau absentă în urma administrărilor zilnice repetate şi nu s-a dovedit că ar exista modificări ale profilului farmacocinetic după administrarea de doze repetate. Studiile preclinice arată că legarea topotecanului de proteinele plasmatice este scăzută (35%), iar distribuţia între celulele sanguine şi plasmă a fost relativ omogenă.

Eliminarea topotecanului a fost investigată doar parţial la om. O cale importantă de eliminare a topotecanului este reprezentată de hidroliza inelului lactonic cu formarea carboxilatului cu inel deschis.

Metabolizarea este responsabilă de < 10% din eliminarea topotecanului. Un metabolit N-demetilat, care a demonstrat in vitro că are activitate similară sau mai redusă decât compusul de bază, a fost identificat în urină, plasmăşi materiile fecale. Raportul mediu dintre ASC a metabolitului şi a compusului de bază a fost mai mic de 10% atât pentru topotecanul total, cât şi pentru topotecanul sub formă de lactonă. În urină, au fost identificaţi un metabolit O-glucuronoconjugat al topotecanului şi topotecan N-demetilat.

Regăsirea totală a substanţelor care provin din medicament după administrarea a cinci doze zilnice de topotecan a fost între 71 şi 76% din doza administrată i.v. Aproximativ 51% s-a eliminat sub formă de topotecan şi 3% sub formă de topotecan N-demetilat, în urină. Eliminarea în materiile fecale a topotecanului total este de 18%, iar eliminarea în materiile fecale a topotecanului N-demetilat este de 1,7%. Per total, metabolitul N-demetilat reprezintă mai puţin de 7% (limita între 4 şi 9%) din totalul substanţelor care provin din medicament în urinăşi materiile fecale. Topotecan–O–glucuronoconjugat şi N-demetil–topotecan–O–glucuronoconjugat din urină au reprezentat mai puţin de 2%.

Datele obţinute in vitro utilizând microzomi hepatici umani indică formarea de cantităţi mici de topotecan N-demetilat. In vitro, topotecanul nu inhibă izoenzimele CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A sau CYP4A ale citocromului P450 şi nici enzimele citosolice umane dihidropirimidină sau xantinoxidază.

Atunci când s-a administrat în asociere cu cisplatină (cisplatină ziua 1, topotecan zilele 1-5), clearance-ul topotecanului a fost mai mic în ziua 5 comparativ cu ziua 1 (19,1 l/orăşi m2 comparativ cu 21,3 l/orăşi m2 [n = 9]) ( vezi pct. 4.5).

Clearance-ul plasmatic la pacienţii cu insuficienţă hepatică (valori ale bilirubinemiei cuprinse între 1,5 şi 10 mg/dl) a scăzut la aproximativ 67% comparativ cu un lot de pacienţi martor. Timpul de înjumătăţire plasmatică a topotecanului a crescut cu aproximativ 30%, dar nu s-a observat nicio modificare evidentă a volumului de distribuţie. Clearance-ul plasmatic al topotecanului total (forma activăşi inactivă) la pacienţii cu insuficienţă hepatică a scăzut doar cu aproximativ 10% comparativ cu lotul de pacienţi martor.

Clearance-ul plasmatic la pacienţii cu insuficienţă renală (clearance-ul creatininei între 41 şi 60 ml/min) a scăzut la aproximativ 67% comparativ cu lotul martor. Volumul de distribuţie a scăzut uşor şi, astfel, timpul de înjumătăţire plasmatică a crescut cu doar 14%. La pacienţii cu insuficienţă renală moderată, clearance-ul plasmatic al topotecanului a scăzut la 34% din valoarea înregistrată la pacienţii din lotul martor. Timpul de înjumătăţire plasmatică mediu a crescut de la 1,9 ore la 4,9 ore.

În cadrul unui studiu populaţional, mai mulţi factori, incluzând vârsta, greutatea şi prezenţa ascitei, nu au avut niciun efect semnificativ asupra clearance-ului topotecanului total (forma activăşi inactivă).

Copii şi adolescenţi

Farmacocinetica topotecanului administrat sub formă de perfuzie intravenoasă cu o durată de 30 de minute, timp de 5 zile consecutiv a fost evaluată în cadrul a două studii. Într-unul dintre studii s-au administrat doze cuprinse între 1,4 mg/m2 şi 2,4 mg/m2 la copii (cu vârsta cuprinsă între 2 şi 12 ani, n = 18), adolescenţi (vârsta cuprinsă între 12 şi 16 ani, n = 9) şi adulţi tineri (vârsta cuprinsă între 16 şi 21 de ani, n = 9) cu tumori solide rezistente la tratament. În cadrul celui de-al doilea studiu s-au administrat doze cuprinse între 2,0 mg/m2 şi 5,2 mg/m2 la copii (n = 8), adolescenţi (n = 3) şi adulţi tineri (n = 3) cu leucemie. În aceste studii nu au existat diferenţe evidente între farmacocinetica topotecanului la copii, adolescenţi şi adulţi tineri cu tumori solide sau cu leucemie, dar datele sunt insuficiente pentru a trage concluzii clare.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Ca urmare a mecanismului său de acţiune, topotecanul este genotoxic faţă de celulele de mamifere (celulele limfomului de şoarece şi limfocitele umane) in vitro şi faţă de celulele din măduva osoasă de şoarece in vivo. De asemenea, s-a demonstrat că topotecanul produce mortalitate embriofetală în cazul administrării la şobolani şi iepuri.

În cadrul studiilor de toxicitate asupra funcţiei de reproducere efectuate pentru topotecan la şobolani, nu au fost raportate efecte asupra fertilităţii masculine sau feminine; cu toate acestea, la femele au fost observate fenomene de superovulaţie şi o uşoară creştere a incidenţei avorturilor preimplantare.

Nu a fost studiat potenţialul carcinogen al topotecanului.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Manitol (E421)
Acid tartric (E334)
Hidroxid de sodiu
Acid clorhidric (E507).

6.2 Incompatibilităţi

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.

6.3 Perioada de valabilitate

Flacoane

3 ani.

Soluţiile reconstituite şi diluate

Stabilitatea fizico-chimică a concentratului a fost demonstrată pentru 24 de ore la temperaturi de 25 ± 2°C, în condiţii normale de luminozitate, şi pentru 24 de ore la temperaturi de 2 până la 8°C, protejat de lumină.

Stabilitatea fizico-chimică a soluţiei, obţinută după diluarea concentratului cu soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau soluţie perfuzabilă de glucoză 50 mg/ml (5%) a fost demonstrată pentru 4 ore la temperaturi de 25 ± 2°C, în condiţii normale de luminozitate. După reconstituire, concentratele testate au fost păstrate timp de 12 şi, respectiv 24 de ore la temperaturi de 25 ± 2°C şi apoi diluate.

Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu se utilizează imediat, durata şi condiţiile de păstrare în perioada de utilizare, înainte de administrare, constituie responsabilitatea utilizatorului şi, în mod normal nu trebuie să depăşească 24 de ore la temperaturi de 2-8°C dacă reconstituirea/diluarea nu s-a efectuat în condiţii de asepsie controlate şi validate.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra flaconul în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină.

Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului reconstituit şi diluat, vezi pct. 6.3.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Flacon din sticlă incoloră tip I (8 ml), închis cu dop din cauciuc bromobutilic gri şi capsă de aluminiu cu capac din plastic detaşabil. Fiecare flacon este învelit într-o folie de protecţie.

Mărimi de ambalaj:

1 x 1 flacon care conţine topotecan 4 mg. 5 x 1 flacon care conţine topotecan 4 mg.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Topotecan Actavis 4 mg trebuie reconstituit cu 4 ml apă pentru preparate injectabile. Concentratul rezultat este de culoare galben deschis, limpede şi furnizează 1 mg topotecan/ml. Este necesară diluarea suplimentară a volumului de soluţie reconstituită respectiv fie cu soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%), fie cu soluţie perfuzabilă de glucoză 50 mg/ml (5%) până la o concentraţie finală cuprinsă între 25 şi 50 micrograme/ml.

Trebuie aplicate procedurile obişnuite pentru manipularea şi eliminarea corespunzătoare a medicamentelor antineoplazice, şi anume:

Reconstituirea şi diluarea medicamentului trebuie efectuate de personal instruit.

Prepararea soluţiei perfuzabile trebuie efectuată într-un spaţiu special amenajat, în condiţii de asepsie.

Trebuie purtate mănuşi, ochelari, halat şi mască de protecţie adecvate, de unică folosinţă.

Trebuie luate măsuri de precauţie pentru a evita contactul accidental al ochilor cu medicamentul. În cazul contactului cu ochii, se spală cu apă din abundenţă. Apoi este necesar un consult medical.

În cazul contactului cu tegumentele, zonele interesate trebuie atent spălate cu apă din abundenţă. Se spală întotdeauna mâinile după îndepărtarea mănuşilor de protecţie.

Gravidele care fac parte din personalul medical nu trebuie să manipuleze preparatul citotoxic.

Trebuie acordată atenţie deosebităşi trebuie luate măsuri de precauţie adecvate pentru eliminarea instrumentarului (seringi, ace etc.) utilizat la reconstituirea şi/sau diluarea medicamentului citotoxic. Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. Toate obiectele utilizate pentru administrare sau curăţare,

inclusiv mănuşile, trebuie colectate în saci de deşeuri cu risc crescut, pentru a fi incinerate la temperaturi ridicate. Deşeurile lichide pot fi îndepărtate utilizând cantităţi mari de apă.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Actavis Group PTC ehf. Reykjavíkurvegi 76-78 IS-220 Hafnarfjörður Islanda

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/09/536/002 EU/1/09/536/004

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

24/07/2009

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului (EMA) http://www.ema.europa.eu

ANEXA II

A. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE FABRICAŢIE RESPONSABIL PENTRU ELIBERAREA SERIEI

B. CONDIŢIILE EMITERII AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

A. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE FABRICAŢIE RESPONSABIL PENTRU ELIBERAREA SERIEI

Numele şi adresa producătorului responsabil pentru eliberarea seriei

Sindan-Pharma S.R.L.
Bulevardul Ion Mihalache Nr. 11
Bucureşti, cod 011171,
România

B. CONDIŢIILE EMITERII AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

· CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA IMPUSE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Medicament cu eliberare pe bază de prescripţie medicală restrictivă (Vezi Anexa I: Rezumatul caracteristicilor produsului, pct.4.2).

· CONDIŢII SAU RESTRICŢII CU PRIVIRE LA SIGURANŢA ŞI EFICACITATEA UTILIZĂRII MEDICAMENTULUI

Nu este cazul.

· ALTE CONDIŢII

Sistemul de farmacovigilenţă

DAPP trebuie să se asigure că sistemul de farmacovigilenţă, prezentat în modulul 1.8.1 al Autorizaţiei de punere pe piaţă, existăşi este funcţional înainte de şi în timpul prezenţei medicamentului pe piaţă.

Plan de management al riscului

Nu este cazul.

Cererea de autorizare de punere pe piaţă se referă la un medicament de referinţă pentru care nu au fost identificate probleme de siguranţă în ceea ce priveşte activităţile suplimentare de reducere la minimum a riscului.

Rapoarte periodice actualizate referitoare la siguranţă (PSUR).

Intervalul de depunere a PSUR trebuie să urmeze periodicitatea PSUR a produsului de referinţă.

ANEXA III
ETICHETAREA ŞI PROSPECTUL

A. ETICHETAREA

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR Cutie

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Topotecan Actavis 1 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă topotecan

2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE

Fiecare flacon conţine topotecan 1 mg (sub formă de clorhidrat), cu un surplus de substanţă de 10%. După reconstituire, 1 ml de concentrat conţine topotecan 1 mg.

3. LISTA EXCIPIENŢILOR

Conţine manitol (E 421), acid tartric (E 334), acid clorhidric (E 507) şi hidroxid de sodiu. Vezi prospectul pentru informaţii suplimentare.

4. FORMA FARMACEUTICĂŞI CONŢINUTUL

Pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă

1 flacon x 1 mg 5 flacoane x 1 mg

5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE

A se citi prospectul înainte de utilizare.
Pentru administrare intravenoasă sub formă de perfuzie, după reconstituire şi diluare.

6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.

7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E)

Medicament citotoxic, instrucţiuni speciale privind manipularea (vezi prospectul). Medicament citotoxic

8. DATA DE EXPIRARE

EXP

9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE

A se păstra flaconul în cutie pentru a fi protejat de lumină.

10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Actavis Group PTC ehf. Reykjavíkurvegi 76-78 Hafnarfjörður Islanda

12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/09/536/001

EU/1/09/536/003

13. SERIA DE FABRICAŢIE

Lot

14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE

Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală.

INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE

INFORMAŢII ÎN BRAILLE

Justificare acceptată pentru neincluderea informaţiei în Braille

MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE MICI

Flacon

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Topotecan Actavis 1 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă topotecan

i.v.

2. MODUL DE ADMINISTRARE

A se citi prospectul înainte de utilizare.

3. DATA DE EXPIRARE

EXP

4. SERIA DE FABRICAŢIE

Lot

5. CONŢINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZĂ

1 mg

6. ALTE INFORMAŢII

Medicament citotoxic

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR Cutie

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Topotecan Actavis 4 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă topotecan

2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE

Fiecare flacon conţine topotecan 4 mg (sub formă de clorhidrat). După reconstituire, 1 ml conţine topotecan 1 mg.

3. LISTA EXCIPIENŢILOR

Conţine manitol (E 421), acid tartric (E 334), acid clorhidric (E 507) şi hidroxid de sodiu. Vezi prospectul pentru informaţii suplimentare.

4. FORMA FARMACEUTICĂŞI CONŢINUTUL

Pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă 1 flacon x 4 mg 5 flacoane x 4 mg

5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE

A se citi prospectul înainte de utilizare.
Pentru administrare intravenoasă în perfuzie, după reconstituire şi diluare.

6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.

7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E)

Medicament citotoxic, instrucţiuni speciale privind manipularea (vezi prospectul). Medicament citotoxic

8. DATA DE EXPIRARE

EXP

9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE

A se păstra flaconul în cutie pentru a fi protejat de lumină.

10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Actavis Group PTC ehf. Reykjavíkurvegi 76-78 Hafnarfjörður Islanda

12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/09/536/002

EU/1/09/536/004

13. SERIA DE FABRICAŢIE

Lot

14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE

Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală.

INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE

INFORMAŢII ÎN BRAILLE

Justificare acceptată pentru neincluderea informaţiei în Braille

MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE MICI

Flacon

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Topotecan Actavis 4 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă topotecan

i.v.

2. MODUL DE ADMINISTRARE

A se citi prospectul înainte de utilizare.

3. DATA DE EXPIRARE

EXP

4. SERIA DE FABRICAŢIE

Lot

5. CONŢINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZĂ

4 mg

6. ALTE INFORMAŢII

Medicament citotoxic

B. PROSPECTUL

PROSPECT: INFORMAŢII PENTRU UTILIZATOR

Topotecan Actavis 1 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă
Topotecan Actavis 4 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă

topotecan

Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să utilizaţi acest medicament. Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră. Dacă vreuna dintre reacţiile adverse devine gravă sau dacă observaţi orice reacţie adversă nemenţionată în acest prospect, vă rugăm să-i spuneţi medicului dumneavoastră.

În acest prospect găsiţi:

Ce este Topotecan Actavis şi pentru ce se utilizează

Înainte de a utiliza Topotecan Actavis

Cum se utilizează Topotecan Actavis

Reacţii adverse posibile

Cum se păstrează Topotecan Actavis

Informaţii suplimentare

1. CE ESTE TOPOTECAN ACTAVIS ŞI PENTRU CE SE UTILIZEAZĂ

Topotecan Actavis ajută la distrugerea celulelor tumorale.

Topotecan Actavis este utilizat pentru tratamentul: cancerului pulmonar cu celule mici care a recidivat după chimioterapie cancerului de col uterin în stadiu avansat, dacă intervenţia chirurgicală sau radioterapia nu suntposibile. În acest caz, tratamentul cu Topotecan Actavis este asociat cu medicamente care conţin cisplatină.

2. ÎNAINTE DE A UTILIZA TOPOTECAN ACTAVIS

Nu utilizaţi Topotecan Actavis: dacă sunteţi alergic (hipersensibil) la topotecan sau la oricare dintre celelalte componente ale Topotecan Actavis (enumerate la punctul 6 „Ce conţine Topotecan Actavis”); dacă alăptaţi. Înainte de a începe tratamentul cu Topotecan Actavis trebuie să întrerupeţi alăptarea; dacă numărul de celule din sângele dumneavoastră este prea mic. Spuneţi medicului dumneavoastră dacă credeţi că oricare dintre cele enumerate mai sus sunt valabile în cazul dumneavoastră.

Aveţi grijă deosebită când utilizaţi Topotecan Actavis

Spuneţi medicului dumneavoastră:

-dacă aveţi o afecţiune a rinichilor. Este posibil să fie necesară modificarea dozei de Topotecan Actavis care vi se administrează. Topotecan Actavis nu este recomandat în caz de afectare severă a funcţiei rinichilor.

-dacă aveţi o afecţiune a ficatului. Topotecan Actavis nu este recomandat în caz de afectare severă a funcţiei ficatului. -dacă aveţi o inflamaţie a plămânilor, manifestată prin semne cum sunt: tuse, febrăşi dificultăţi la respiraţie; vezi şi punctul 4 „Reacţii adverse posibile”.

Topotecan Actavis poate cauza scăderea numărului de celule cu rol în coagularea sângelui (trombocite). Aceasta poate determina sângerări severe ca urmare a unor leziuni relativ uşoare, cum sunt tăieturile. Rar, poate determina sângerări mai severe (hemoragii). Adresaţi-vă medicului dumneavoastră pentru recomandări privind modalităţile de reducere la minim a riscului de sângerare.

Frecvenţa de apariţie a reacţiilor adverse este mai mare la pacienţii cu stare generală precară. În timpul tratamentului, medicul dumneavoastră vă va evalua starea generală de sănătate, iar dumneavoastră trebuie să-i spuneţi dacă apar febră, infecţie sau nu vă simţiţi bine.

Utilizarea altor medicamente

Vă rugăm să spuneţi medicului dumneavoastră dacă luaţi sau aţi luat recent orice alte medicamente, inclusiv dintre cele eliberate fără prescripţie medicală.

Sarcina şi alăptarea

Topotecan Actavis nu trebuie administrat la gravide cu excepţia cazului în care este absolut necesar. Dacă sunteţi sau credeţi că aţi putea fi gravidă, spuneţi imediat medicului dumneavoastră.

Femeile aflate în perioada fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace, pentru a evita să rămână gravide în timpul tratamentului.

Pacienţii de sex masculin, care doresc să conceapă un copil, trebuie să se adreseze medicului pentru recomandări referitoare la planificarea familială sau tratament.

Nu trebuie să alăptaţi în timpul tratamentului cu Topotecan Actavis.

Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor

Topotecan Actavis vă poate face să vă simţiţi obosit sau slăbit. Dacă vă simţiţi astfel, nu conduceţi vehicule şi nu folosiţi utilaje.

Informaţii importante privind unele componente ale Topotecan Actavis

Acest medicament conţine sodiu, <1 mmol (23 mg) pe doză, adicǎ practic „nu conţine sodiu”.

3. CUM SE UTILIZEAZĂ TOPOTECAN ACTAVIS

Doza de Topotecan Actavis care vi se administrează va depinde de:

-afecţiunea pentru care sunteţi tratat

-suprafaţa corpului dumneavoastră (m2)

-rezultatele analizelor de sânge efectuate înainte de începerea tratamentului şi în timpul acestuia

-modul în care toleraţi tratamentul.

Adulţi

Cancer pulmonar cu celule mici

Doza uzuală este de 1,5 mg pe m2 suprafaţă corp, administrată o dată pe zi, timp de 5 zile. În mod obişnuit, acest ciclu de tratament se va repeta la fiecare trei săptămâni.

Cancer de col uterin

Doza uzuală este de 0,75 mg pe m2 suprafaţă corp, administrată o dată pe zi, timp de 3 zile. În mod obişnuit, acest ciclu de tratament se va repeta la fiecare trei săptămâni. În tratamentul cancerului de col uterin, topotecanul se va utiliza împreună cu alte medicamente antineoplazice care conţin cisplatină. Pentru mai multe informaţii despre cisplatină, vă rugăm să citiţi prospectul acestui medicament

Copii şi adolescenţi

Experienţa clinică la copii şi adolescenţi este limitatăşi, prin urmare tratamentul nu este recomandat.

Cum se prepară Topotecan Actavis

Topotecanul se prezintă sub formă de pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă. Pulberea trebuie dizolvată, iar concentratul rezultat trebuie diluat suplimentar, înainte de a fi administrat.

Cum se administrează Topotecan Actavis

Un medic sau o asistentă vă va administra soluţia reconstituităşi diluată de Topotecan Actavis sub formă de perfuzie (prin picurare), de regulă la nivelul braţului, pe parcursul a aproximativ 30 de minute.

4. REACŢII ADVERSE POSIBILE

Ca toate medicamentele, Topotecan Actavis poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele.

Aceste reacţii adverse pot să apară cu anumite frecvenţe care sunt definite după cum urmează: -foarte frecvente: afectează mai mult de 1 utilizator din 10 -frecvente: afectează 1 până la 10 utilizatori din 100 -mai puţin frecvente: afectează 1 până la 10 utilizatori din 1000 -rare: afectează 1 până la 10 utilizatori din 10000 -foarte rare: afectează mai puţin de 1 utilizator din 10000 -cu frecvenţă necunoscută: frecvenţa nu poate fi estimată din datele disponibile.

Reacţii adverse grave Trebuie să spuneţi imediat medicului dumneavoastră dacă prezentaţi oricare dintre următoarele reacţii adverse grave. Este posibil să fie necesară spitalizarea dumneavoastrăşi pot chiar să vă pună viaţa în pericol.

-Infecţii (foarte frecvente), manifestate prin semne precum:

-febră

-deteriorare gravă a stării generale a organismului dumneavoastră

-simptome locale precum durere în gât sau senzaţia de usturime la urinat

-durerile de stomac severe, febra şi posibil diareea (rareori cu sânge) pot fi semne ale inflamaţiei intestinului (colită neutropenică) Topotecan Actavis poate reduce capacitatea organismului dumneavoastră de a lupta împotriva infecţiilor.

-Inflamaţie a plămânilor (rar), manifestată prin semne precum:

-dificultăţi la respiraţie

-tuse

-febră Riscul de apariţie a acestei afecţiuni severe (boală pulmonară interstiţială) este mai mare dacă aveţi deja o boală de plămâni, sau dacă aţi fost supus anterior radioterapiei sau aţi luat anterior medicamente care v-au afectat plămânii; vezi şi punctul 2 „Aveţi grijă deosebită când utilizaţi Topotecan Actavis”. Această afecţiune vă poate pune chiar viaţa în pericol.

Alte reacţii adverse la Topotecan Actavis includ:

Reacţii adverse foarte frecvente

Stare generală de slăbiciune şi oboseală, care pot fi simptome ale scăderii numărului de globule roşii din sânge (anemie). În unele cazuri este posibil să aveţi nevoie de transfuzii cu sânge. Scăderea numărului de globule albe (leucocite) din sânge. Număr anormal de mic de neutrofile granulocite (un tip de globule albe) din sânge, cu sau fără febră asociată. Vânătăi sau sângerări neobişnuite, uneori severe, determinate de scăderea numărului de celule cu rol în coagularea sângelui (trombocite). -Scădere în greutate şi pierderea poftei de mâncare (anorexie); oboseală; slăbiciune. Senzaţie de rău (greaţă), vărsături; diaree; dureri de stomac; constipaţie. Inflamaţie a mucoasei de la nivelul gurii şi tractului digestiv. Febră. Infecţii.  Cădere a părului.

Reacţii adverse frecvente 

Reacţii alergice (hipersensibilitate), incluzând erupţii trecătoare pe piele.

-Concentraţii anormal de mari ale bilirubinei, un produs de degradare sintetizat în ficat în timpul procesului de distrugere a globulelor roşii. Simptomele pot să includă colorarea în galben a pielii (icter).

-Scăderea numărului tuturor celulelor din sânge (pancitopenie)
-Stare de rău.
-Infecţii grave ale sângelui care se pot finaliza cu deces.
-Senzaţie de mâncărime (prurit).

Reacţii adverse rare

- Reacţii alergice severe (anafilactice).

-Tumefiere ca urmare a acumulării de lichid (angioedem), de exemplu în jurul ochilor şi buzelor, precum şi la nivelul mâinilor, picioarelor şi gâtului. În formele severe poate cauza dificultăţi la respiraţie.

- Erupţie trecătoare pe piele însoţită de mâncărime (sau urticarie).

Reacţii adverse foarte rare

-Durere şi inflamaţie uşoare la locul de injectare ca urmare a administrării accidentale a medicamentului în ţesutul înconjurător (extravazare), de exemplu prin scurgere în afara venei.

Dacă sunteţi tratată pentru cancer de col uterin, pot să apară reacţii adverse ale celuilalt medicament (cisplatină) care vi se administrează în asociere cu Topotecan Actavis.

Dacă vreuna dintre reacţiile adverse devine gravă sau dacă observaţi orice reacţie adversă nemenţionată în acest prospect, rugăm să-i spuneţi medicului dumneavoastră sau asistentei medicale.

5. CUM SE PĂSTREAZĂ TOPOTECAN ACTAVIS

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.

Nu utilizaţi Topotecan Actavis după data de expirare înscrisă pe flacon şi cutie.

A se păstra flaconul în cutie pentru a fi protejat de lumină.

Medicamentele nu trebuie aruncate pe calea apei menajere sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum să eliminaţi medicamentele care nu vă mai sunt necesare. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului.

6. INFORMAŢII SUPLIMENTARE

Ce conţine Topotecan Actavis

− Substanţa activă este topotecan. Fiecare flacon conţine 1 mg (cu un surplus de substanţă de 10%) sau 4 mg topotecan (sub formă de clorhidrat). După reconstituire, 1 ml concentrat conţine topotecan 1 mg.

− Celelalte componente sunt: manitol (E 421), acid tartric (E 334), acid clorhidric (E 507) şi hidroxid de sodiu.

Cum arată Topotecan Actavis şi conţinutul ambalajului

Topotecan Actavis este disponibil în flacoane din sticlă incoloră tip I, prevăzute cu dop din cauciuc bromobutilic gri şi capsă din aluminiu închise cu capace de plastic detaşabile. Fiecare flacon este învelit într-o folie de protecţie.

Mărimi de ambalaj:

1 flacon x 1 mg; 5 flacoane x 1 mg 1 flacon x 4 mg; 5 flacoane x 4 mg

Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă

Actavis Group PTC ehf. Reykjavíkurvegi 76-78 Hafnarfjörður Islanda

Fabricant

S.C. Sindan-Pharma S.R.L. Bulevardul Ion Mihalache nr. 11 Bucureşti România

Pentru orice informaţii despre acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentanţii locali ai deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă.

België/Belgique/Belgien

ALL-in-1 bvba Tél/Tel: +32 (0)32 86 88 88

България

АктависЕАД Teл.: + 359 2 9321 680

Česká republika

Actavis CZ a.s.
Tel: +420251001680

Danmark

Actavis A/S Tlf: +45 72 22 30 00

Deutschland

Actavis Deutschland GmbH & Co. KG Telefon: +49 (0)89 558909 0

Eesti

UAB “Actavis Baltics” Eesti Filiaal Tel: +372 6100 565

Ελλάδα

PharOS - Pharmaceutical Oriented Services Ltd Tel : +30 210 66 64 667 – 8

España

Actavis Spain, S.A. Tfno.: +34 91 630 86 45

France

Actavis France Tél: + 33 1 40 83 77 77

Ireland

Actavis Ireland Limited Tel: + 353 (0)21 4619040

Luxembourg/Luxemburg

ALL-in-1 bvba Belgique/Belgien Tél/Tel: +32 (0)32 86 88 88

Magyarország

Actavis Hungary Kft Tel.: +36 1 501 7001

Malta

Actavis Ltd.
Tel: + 35621693533

Nederland

Actavis B.V.
Tel: 035 -54 299 33

Norge

Actavis Norway AS Tlf: +47 815 22 099

Österreich

Actavis GmbH Tel: + 43 (0)662 435 235 00

Polska

Actavis Polska Sp. z o.o. Tel.: + 48 22 512 29 00

Portugal

Actavis A/S Sucursal Tel: + 351 21 722 06 50

România

Actavis SRL Tel: + 40 21 318 17 77

Slovenija

Sanolabor d.d.
phone: +386 (0)1 585-4351

Ísland Slovenská republika

Actavis Group PTC ehf Actavis s.r.o.
Sími: + 354-550 3300 Tel: +421 2 3255 3800

Italia Suomi/Finland

Actavis Italy S.p.A. Actavis Oy Tel: +39 0331 583111 Puh/Tel: +358 (0)9 348 233

Κύπρος Sverige

A. Potamitis Medicare Ltd Actavis AB Τηλ: +35722313611 Tel: + 46 8 13 63 70

Latvija United Kingdom

Actavis Baltics pārstāvniecība Latvijā Actavis UK Limited Tel: +371 67067873 Tel: +44 1271 311257

Lietuva

UAB “Actavis Baltics” Tel: +370 5 260 9615

Acest prospect a fost aprobat în {LL/AAAA}.

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului (EMA) http://www.ema.europa.eu/.

Următoarele informaţii sunt destinate numai medicilor şi personalului medical:

Topotecan Actavis

INSTRUCŢIUNI PENTRU UTILIZARE

Recomandări privind manipularea şi eliminarea medicamentelor antineoplazice

Reconstituirea şi diluarea medicamentului trebuie efectuate de personal instruit.

Prepararea soluţiei perfuzabile trebuie efectuată într-un spaţiu special amenajat, în condiţii de asepsie.

Trebuie purtate mănuşi, ochelari, halat şi mască de protecţie adecvate, de unică folosinţă.

Trebuie luate măsuri de precauţie pentru a evita contactul accidental al medicamentului cu ochii. În cazul contactului cu ochii, se spală cu apă din abundenţă. Apoi este necesar consult medical.

În cazul contactului cu tegumentele, zonele interesate trebuie atent spălate cu apă din abundenţă. Se spală întotdeauna mâinile după îndepărtarea mănuşilor de protecţie.

Gravidele care fac parte din personalul medical nu trebuie să manipuleze preparatul citotoxic.

Trebuie acordată atenţie deosebităşi trebuie luate măsuri de precauţie adecvate pentru eliminarea instrumentarului (seringi, ace etc.) utilizat la reconstituirea şi/sau diluarea medicamentelor citotoxice. Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Reconstituirea şi diluarea medicamentului înainte de administrare

Înainte de administrarea în perfuzie, Topotecan Actavis pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă trebuie reconstituit cu un volum corespunzător de apă pentru preparate injectabile, după cum urmează:

-Topotecan Actavis 1 mg cu 1,1 ml apă pentru preparate injectabile (deoarece conţine un surplus de substanţă de 10%) -Topotecan Actavis 4 mg cu 4 ml apă pentru preparate injectabile

În urma reconstituirii va rezulta un concentrat care conţine topotecan 1 mg/ml. Acest concentrat (1 mg/ml) trebuie diluat suplimentar înainte de administrare.

Volumul de concentrat reconstituit, corespunzător dozei calculate pentru fiecare pacient în parte, trebuie diluat suplimentar fie cu soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%), fie cu soluţie perfuzabilă de glucoză 50 mg/ml (5%) până la o concentraţie finală a soluţiei pentru perfuzie cuprinsă între 25 şi 50 micrograme/ml; de exemplu:

 

 

Volumul pentru 25 micrograme/ml soluţie

Volumul pentru 50 micrograme/ml soluţie

1 ml soluţie topotecan 1 mg/ml

Se adaugă 39 ml pentru a obţine 40 ml

Se adaugă 19 ml pentru a obţine 20 ml

4 ml soluţie topotecan 1 mg/ml

Se adaugă 156 ml pentru a obţine 160 ml

Se adaugă 76 ml pentru a obţine 80 ml

 

Păstrarea medicamentului după reconstituire şi diluare

Stabilitatea fizico-chimică a concentratului a fost demonstrată pentru 24 de ore la temperaturi de 25 ± 2°C, în condiţii normale de luminozitate, şi pentru 24 de ore la temperaturi de 2 până la 8°C, protejat de lumină.

Stabilitatea fizico-chimică a soluţiei rezultate după diluarea concentratului în soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau soluţie perfuzabilă de glucoză 50 mg/ml (5%) a fost demonstrată pentru 4 ore la temperaturi de 25 ± 2°C, în condiţii normale de luminozitate. După reconstituire, concentratele testate au fost păstrate timp de 12 şi, respectiv 24 de ore la temperaturi de 25 ± 2°C şi apoi diluate.

Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu se utilizează imediat, durata şi condiţiile de păstrare în perioada de utilizare, înainte de administrare, constituie responsabilitatea utilizatorului şi în mod normal nu trebuie să depăşească 24 de ore la temperaturi de 2-8°C dacă reconstituirea/diluarea nu s-a efectuat în condiţii de asepsie controlate şi validate.

Eliminare

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. Toate obiectele utilizate pentru administrare sau curăţare, inclusiv mănuşile, trebuie colectate în saci de deşeuri cu risc crescut, pentru a fi incinerate la temperaturi ridicate. Deşeurile lichide pot fi îndepărtate utilizând cantităţi mari de apă.

Ai o intrebare despre acest medicament? Poti intreba aici.
Citeste si...
O noua optiune terapeutica pentru pacientele cu cancer de col uterin in stadiu avansat Compania farmaceutica Roche anunta aprobarea in Uniunea Europeana a terapiei cu Avastin (bevacizumab) in combinatie cu chimioterapia standard (paclitaxel și cisplatin sau, în mod alternativ, paclitaxel și topotecan la pacientele cărora nu li se pot administra săruri de platină), in tratamentul pacientelor...