Cautare



ATENTIE

Aceste informatii au doar scop informativ si in niciun caz nu trebuie sa inlocuiasca recomandarea medicului sau a personalului medical autorizat. Nu trebuie sa folositi aceste informatii pentru auto-diagnostic sau auto-tratament. Medipedia nu isi asuma responsabilitatea asupra efectelor pe care le poate avea folosirea acestor informatii in alte scopuri decat au fost oferite.

MODIGRAF 0,2 mg
 
Denumire MODIGRAF 0,2 mg
Descriere Preventia rejetului de alogrefă la adulţi adolescenţi şi copii cu transplant hepatic, renal sau cardiac.

Tratamentul rejetului de alogrefă rezistent la alte terapii imunosupresoare, la pacienţii adulţi şi copii.
Denumire comuna internationala TACROLIMUSUM
Actiune terapeutica IMUNOSUPRESOARE INHIBITORI DE CALCINEURINA
Prescriptie P-RF/R
Forma farmaceutica Granule pentru suspensie orala
Concentratia 0,2 mg
Ambalaj Cutie cu 50 plicuri PET/AL/PE x 0,2 mg
Valabilitate ambalaj 3 ani
Cod ATC L04AD02
Firma - Tara producatoare ASTELLAS IRELAND CO. LTD. - IRLANDA
Autorizatie de punere pe piata ASTELLAS PHARMA EUROPE B.V. - OLANDA

Ai un comentariu sau o intrebare despre MODIGRAF 0,2 mg ? Intreaba pe forum:  
Nume afisat:
E-mail (optional):
Intrebare:

Introduceti codul de mai sus:



Prospect si alte informatii despre MODIGRAF 0,2 mg, granule pentru suspensie orala        

ANEXA I
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Modigraf 0,2 mg granule pentru suspensie orală.

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂŞI CANTITATIVĂ

Fiecare plic conţine tacrolimus (sub formă de monohidrat) 0,2 mg.

Excipient:
Fiecare plic conţine lactoză monohidrat 99,4 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Granule pentru suspensie orală. Granule de culoare albă.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Preventia rejetului de alogrefă la adulţi adolescenţi şi copii cu transplant hepatic, renal sau cardiac.

Tratamentul rejetului de alogrefă rezistent la alte terapii imunosupresoare, la pacienţii adulţi şi copii.

4.2 Doze şi mod de administrare

Prescrierea medicamentului sau iniţierea oricărei modificări a terapiei imunosupresoare trebuie efectuate numai de către medici cu experienţă în tratamentul imunosupresor şi în controlul terapeutic al pacienţilor cu transplant. Modigraf este o formă farmaceutică granulară cu administrare de două ori pe zi a tacrolimus.Tratamentul cu Modigraf necesită o atentă monitorizare de către personal medical calificat şi echipat corespunzător.

Doze

Dozele iniţiale, recomandate mai jos, au, în principal, valoare orientativă. Modigraf este administrat de rutină în asociere cu alte imunosupresoare în perioada iniţială postoperatorie. Doza poate varia în funcţie de regimul imunosupresor ales. Alegerea dozei de Modigraf trebuie să se realizeze în funcţie de evaluarea clinică a rejetului şi a tolerabilităţii individuale a fiecărui pacient, corelate cu monitorizarea concentraţiei sanguine (vezi mai jos ”Monitorizarea medicaţiei terapeutice”). Dacă semnele clinice de rejet sunt evidente, trebuie luată în considerare modificarea regimului imunosupresor.

Este recomandată monitorizarea atentăşi frecventă a concentraţiei minime de tacrolimus în cursul terapiei cu Modigraf în primele două săptămâni post-transplant pentru asigurarea unei expuneri adecvate la medicament în perioada imediat post-transplant. Deoarece tacrolimus este o substanţă cu clearance mic, după ajustarea dozelor de Modigraf pot trece câteva zile până la atingerea stării de echilibru (vezi mai jos ”Monitorizarea medicaţiei terapeutice” şi pct. 5.2).

Întrucât nu poate fi exclusă existenţa de diferenţe semnificative clinic între biodisponibilităţile dintre cele două forme de prezentare, tratamentul cu Modigraf nu trebuie înlocuit cu cel cu Advagraf. În general, trecerea inadecvată, neintenţionată sau nesupravegheată de la tratamentul cu forma farmaceutică cu eliberare imediată sau prelungită de tacrolimus este lipsită de siguranţă. Aceasta poate conduce la rejetul grefei sau la creşterea incidenţei de apariţie a unor reacţii nedorite, inclusiv imunosupresia deficitară sau exacerbată, datorită diferenţelor semnificative clinic ale expunerii sistemice la tacrolimus. Pacienţii trebuie menţinuţi în tratament cu o singură formă farmaceutică de tacrolimus, în schema corespunzătoare de administrare a dozelor; modificări ale formei farmaceutice administrate sau ale modului de administrare trebuie făcute numai sub atenta supraveghere a medicului specialist în transplant (vezi pct. 4.4 şi 4.8). După conversia la orice formă farmaceutică alternativă este necesară monitorizarea medicaţiei terapeutice şi ajustarea dozelor administrate pentru menţinerea similară a expuneri sistemice la tacrolimus.

Prevenţia rejetului de grefă în transplantul renal

Adulţi

Terapia orală cu Modigraf trebuie iniţiată cu doza recomandată de 0,20-0,30 mg/kg şi zi, administrată în două prize (de exemplu, dimineaţa şi seara). Administrarea trebuie începută într-un interval de 24 de ore de la încheierea intervenţiei chirurgicale. Dacă doza nu poate fi administrată oral datorită stării pacientului, trebuie iniţiat tratamentul intravenos cu o doză de 0,05-0,10 mg/kg şi zi (cu Prograf 5 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă) sub formă de perfuzie continuă pe durata a 24 de ore.

Copii şi adolescenţi

Doza iniţială recomandată este de 0,30 mg/kg şi zi trebuie administrată în două prize (de exemplu, dimineaţa şi seara). Dacă starea clinică a pacientului nu permite administrarea orală, trebuie iniţiat tratamentul intravenos cu o doză de 0,075-0,100 mg/kg şi zi (cu Prograf 5 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă), sub formă de perfuzie continuă timp de 24 ore.

Ajustarea dozelor în perioada post-transplant, la pacienţii adulţi, adolescenţi şi copii

Dozele de tacrolimus sunt, de obicei, reduse în perioada post-transplant. În unele cazuri se poate renunţa la administrarea concomitentă a altor medicamente imunosupresoare, fiind suficientă terapia bazată pe cele două forme de tacrolimus. Ameliorarea afecţiunii pacientului post-transplant, poate modifica farmacocinetica tacrolimus şi poate necesita ajustări ulterioare ale dozelor.

Prevenţia rejetului de grefă în transplantul hepatic

Adulţi

Terapia orală cu Modigraf trebuie iniţiată cu doza recomandată de 0,10-0,20 mg/kg şi zi, administrată în două prize (de exemplu, dimineaţa şi seara). Administrarea trebuie să înceapă după aproximativ 12 ore de la intervenţia chirurgicală. Dacă doza nu poate fi administrată oral datorită stării pacientului, trebuie iniţiat tratamentul intravenos cu o doză de 0,01-0,05 mg/kg şi zi (cu Prograf 5 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă) sub formă de perfuzie continuă pe durata a 24 de ore.

Copii şi adolescenţi

Doza iniţială recomandată este de 0,3 mg/kg şi zi trebuie administrată în două prize (de exemplu, dimineaţa şi seara). Dacă starea clinică a pacientului nu permite administrarea orală, trebuie iniţiat tratamentul intravenos cu o doză de 0,05 mg/kg şi zi (cu Prograf 5 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă), sub formă de perfuzie continuă timp de 24 ore.

Ajustarea dozelor în perioada post-transplant, la pacienţii adulţi, adolescenţi şi copii

Dozele de tacrolimus sunt, de obicei, reduse în perioada post-transplant. În unele cazuri se poate renunţa la administrarea concomitentă a altor medicamente imunosupresoare, fiind suficientă terapia bazată pe cele două forme de tacrolimus. Ameliorarea afecţiunii pacientului post-transplant, poate modifica farmacocinetica tacrolimus şi poate necesita ajustări ulterioare ale dozelor.

Prevenţia rejetului de grefă în transplantul de cord

Adulţi

Modigraf poate fi administrat în asociere cu tratamentul de inducere a anticorpilor (permiţând întărzierea iniţierii tratamentului cu tacrolimus) sau, la pacienţii stabili clinic, fără inducere de anticorpi. La pacienţii la care s-a administrat tratament de inducere a anticorpilor se recomandă iniţierea tratamentului oral cu Modigraf cu o doză de 0,075 mg/kg şi zi administrată în două prize (de exemplu, dimineaţa şi seara). Administrarea trebuie să înceapă în 5 zile de la intervenţia chirurgicală, imediat ce starea clinică a pacientului este stabilă. Dacă starea clinică a pacientului nu permite administrarea orală, se va iniţia terapie intravenoasă, cu doza de 0,01-0,02 mg/kg şi zi (cu Prograf 5 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă), în perfuzie continuă timp de 24 ore. A fost publicată o strategie alternativă în care tacrolimus a fost administrat oral la 12 ore post-transplant. Această strategie este rezervată pacienţilor fără disfuncţii de organ (de exemplu disfuncţie renală). În acest caz, doza iniţială de tacrolimus administrată oral este de 2-4 mg/zi în asociere cu micofenolat mofetil şi corticosteroizi sau cu sirolimus şi corticosteroizi.

Copii şi adolescenţi

Tacrolimus a fost utilizat cu sau fără tratament de inducere a anticorpilor, la copii şi adolescenţi cu transplant de cord. La pacienţii la care nu s-a administrat tratament de inducere a anticorpilor se recomandă iniţierea terapiei intravenoase, cu doza de 0,03-0,05 mg/kg şi zi (cu Prograf 5 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă), în perfuzie continuă timp de 24 ore, pentru obţinerea unui nivel al concentaţiei plasmatice de tacrolimus de 15-25 ng/ml. Se va trece la administrarea orală imediat ce starea clinică a pacientului o va permite. Administrarea primei doze orale trebuie să înceapă la 8-12 ore de la întreruperea administrării intravenoase şi va fi de 0,30 mg/kg şi zi. După tratamentul de inducere a anticorpilor, în cazul iniţierii terapiei orale cu Prograf se recomandă o doză de 0,10-0,30 mg/kg şi zi administrată în două prize (de exemplu dimineaţa şi seara).

Ajustarea dozelor în perioada post-transplant, la pacienţii adulţi, adolescenţi şi copii

Dozele de tacrolimus sunt, de obicei, reduse în perioada post-transplant. Ameliorarea afecţiunii pacientului post-transplant, poate modifica farmacocinetica tacrolimus şi poate necesita ajustări ulterioare ale dozelor.

Conversia de la tratamentul cu Modigraf la Prograf La subiecţii sănătoşi, expunerea sistemică la tacrolimus (ASC) pentru Modigraf a fost cu aproximativ 18% mai mare decât pentru Prograf capsule, în cazul administrării unei singure doze. Nu sunt disponibile date clinice referitoare la siguranţa utilizării de Modigraf granule după o trecere temporară a tratamentului de la Prograf sau Advagraf, la pacienţii aflaţi în stare clinică critică.

La pacienţii cu transplant, stabili clinic, aflaţi în tratament cu Modigraf granule, la care se impune trecera la tratamentul cu Prograf capsule, conversia trebuie făcută pe baza dozei zilnice, în raport de 1:1 (mg/mg). Dacă nu se pot folosi aceleaşi doze, doza totală zilnică de Prograf trebuie să fie cât se poate de apropiată, cu administrarea dozei mai crescute dimineaţa şi a celei mai scăzute seara.

În mod similar, pentru trecerea pacienţilor de la tratamentul cu Prograf capsule la Modigraf granule, este preferabil ca doza zilnică totală de Modigraf să fie egală cu doza zilnică totală de Prograf. Dacă nu se poate face conversia utilizând cantităţi egale, se va calcula doza totală zilnică de Modigraf la valori cât mai apropiate, folosind plicurile de 0,2 mg şi 1 mg. Doza zilnică totală de Modigraf granule se va administra în două prize egale. Dacă nu este posibil ca aceste două prize să fie egale, se va administra doza mai mare dimineaţa şi doza mai mică seara. Plicurile de Modigraf nu trebuie să fie utilizate parţial.

De exemplu: doza zilnică totală de Prograf administrată este de 1 mg dimineaţa şi 0,5 mg seara. În acest caz se recomandă o doză zilnică totală de Modigraf de 1,4 mg, administrată 0,8 mg dimineaţa şi 0,6 mg seara.

Valoarea concentratiei plasmatice minime de tacrolimus trebuie măsurată imediat înaintea conversiei şi monitorizată timp de o săptămână după conversie. Trebuie să se realizeze ajustarea dozei aşa încât să fie menţinută expunerea sistemică similară.

Conversia de la tratamentul cu ciclosporină la tacrolimus

Trecerea pacienţilor de la tratamentul cu ciclosporină la cel cu tacrolimus trebuie făcută cu multă precauţie (vezi pct. 4.4 şi 4.5). Nu se recomandă administrarea concomitentă de ciclosporinăşi tacrolimus. Tratamentul cu tacrolimus trebuie iniţiat după determinarea ciclosporinemiei şi după evaluarea stării clinice a pacientului. Administrarea trebuie amânată la pacienţii cu valori crescute ale ciclosporinemiei. În practică, tratamentul cu tacrolimus a fost iniţiat la 12 - 24 ore de la întreruperea administrării de ciclosporină. Determinarea ciclosporinemiei trebuie continuatăşi după conversie, întrucât clearance-ul ciclosporinei poate fi influenţat.

Tratamentul rejetului de alogrefă În tratamentul episoadelor de rejet s-au încercat creşterea dozelor de tacrolimus, corticoterapia şi administrarea unor cure scurte de anticorpi mono-/policlonali. Dacă apar semne de toxicitate cum ar fi apariţia reacţiilor adverse severe (vezi pct. 4.8) este necesară reducerea dozei de Modigraf.

Tratamentul rejetului de alogrefă după transplantul renal şi hepatic-pacienţi adulţi, adolescenţi şi copii

Pentru trecerea de la alte tratamente imunosupresoare la tratamentul cu Modigraf administrat de două ori pe zi, tratamentul trebuie început cu doza orala iniţială recomandată pentru imunosupresie primară.

Tratamentul rejetului de alogrefă după terapia pentru transplant cardiac- pacienţi adulţi, adolescenţi şi copii

La pacienţii adulţi la care s-a făcut conversia la Modigraf, trebuie administată o doză iniţială de 0,15 mg/kg şi zi, de două ori pe zi (de exemplu, dimineaţa şi seara). La pacienţii copii convertiţi la tacrolimus, trebuie administată o doză iniţială de 0,20–0,30 mg/kg şi zi, de două ori pe zi (de exemplu, dimineaţa şi seara).

Tratamentul rejetului de alogrefă după alte tipuri de transplant alogen

Dozele recomandate pentru transplantul de plamâni, pancreas sau intestine sunt bazate pe date clinice limitate din studii prospective cu Prograf. Prograf a fost utilizat la pacienţii cu transplant de plamân cu o doză iniţială de 0,10-0,15 mg/kg şi zi, la pacienţii cu transplant pancreatic doza iniţială a fost de 0,2 mg/kg şi zi, iar la pacienţii cu transplant de intestin doza iniţiala a fost de 0,3 mg/kg şi zi.

Ajustarea dozei la grupe speciale de pacienţi

Pacienţi cu insuficienţă hepatică

La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă poate fi necesară reducerea dozelor pentru menţinerea unor valori ale concentraţiei minime în intervalul ţintă recomandat.

Pacienţi cu insuficienţă renală

Întrucât, din punct de vedere farmacocinetic, tacrolimus nu este influenţat de funcţia renală (vezi pct. 5.2), nu este necesară o ajustare suplimentară a dozelor. Cu toate acestea, având în vedere potenţialul nefrotoxic al tacrolimus, se recomandă monitorizarea atentă a funcţiei renale (prin determinări repetate ale valorii creatininemiei, a clearance-ului la creatininăşi monitorizarea diurezei).

Diferenţe etnice

În comparaţie cu Caucazienii, pacienţii negroizi pot necesita doze mai mari de tacrolimus pentru realizarea concentraţiilor minime sanguine similare.

Sexul

Nu există dovezi care să arate că pacienţii bărbaţi sau femei necesită doze diferite pentru realizarea concentraţiilor minime sanguine similare.

Pacienţii copii şi adolescenţi

În general pacienţii copii necesită doze mai mari de 1,5-2 ori mai mari în comparaţie cu cele pentru adulţi pentru a atinge aceleaşi concentraţii plasmatice.

Pacienţii vâstnici

Nu există, până în prezent, dovezi care să ateste necesitatea reducerii dozelor la pacienţii vârstnici.

Monitorizarea medicaţiei terapeutice Stabilirea dozelor trebuie să se realizeze în funcţie de evaluarea clinică a rejetului şi a tolerabilităţii individuale, însoţită de monitorizarea concentraţiilor minime sanguine de tacrolimus.

Pentru optimizarea dozării sunt disponibile câteva imunoteste ce determină concentraţia de tacrolimus în sângele total.Comparaţiile între concentraţiile publicate în literaturăşi valorile individuale din practică trebuie efectuate cu precauţie şi în condiţiile unei cunoaşteri temeinice a metodelor utilizate. În activitatea clinică de zi cu zi, concentraţiile sanguine sunt monitorizate cu ajutorul imunotestelor. Relaţia dintre concentraţiile minime sanguine de tacrolimus (C12) şi expunerea sistemică (ASC0-12) este similară între cele 2 forme farmaceutice, Modigraf granule şi Prograf capsule.

În perioada post-transplant trebuie monitorizată concentraţia minimă sanguină de tacrolimus. În cazul administrarii de Modigraf, concentraţia minimă sanguină de tacrolimus trebuie determinată la aproximativ 12 ore de la administrare, chiar înainte de administrarea următoarei doze. Este recomandată monitorizarea frecventă a concentraţiei minime în primele 2 săptămâni post-transplant, urmată de monitorizarea periodică pe durata terapiei. De asemenea, concentraţia minimă de tacrolimus trebuie monitorizată cel puţin de două ori pe săptămână în timpul perioadei post-transplant precoce şi apoi periodic în timpul perioadei de întreţinere. De asemena, concentraţiile sanguine minime de tacrolimus trebuie atent monitorizate în cazul apariţiei semnelor de toxicitate sau de rejet acut, în urma coversiei de la Modigraf granule la Prograf capsule, ajustarii dozei, schimbărilor în tratamentul imunosupresor sau administrării concomitente de substanţe care pot modifica concentraţia sanguină a tacrolimus (vezi capitolul 4.5). Frecvenţa determinărilor depinde de necesităţile clinice. Întrucât tacrolimus este un medicament cu un clearance mic, după ajustarea dozelor de Modigraf durează câteva zile, până se atinge valoarea dorită la starea de echilibru (vezi pct. 5.2)

Datele obţinute din studiile clinice au arătat că majoritatea pacienţilor poate fi controlată cu succes dacă valoarea concentraţiei minime de tacrolimus este menţinută sub 20 ng/ml. Pentru interpretarea valorilor concentraţiei sanguine de tacrolimus trebuie ţinut cont de starea clinică a pacienţilor. În practică, în perioada post-transplant precoce, valorile concentraţiilor minime sanguine de tacrolimus sunt menţinute, în general, în intervalul 5-20 ng/ml, la pacienţii cu transplant hepatic, şi în intervalul 10-20 ng/ml, la cei cu transplant renal sau de cord. Pe durata tratamentului de întreţinere, concentraţiile sanguine variază, la bolnavii cu transplant hepatic, renal sau cardiac, între 5-15 ng/ml.

Mod de administrare

Se recomandă ca doza zilnică orală de Modigraf să se administreze de două ori pe zi (de exemplu, dimineaţa şi seara).

Terapia cu tacrolimus este în general iniţiată pe cale orală. Dacă este necesar, iniţierea tratamentului cu tacrolimus se poate face prin administrarea de Modigraf sub formă de granule dizolvate în apă, administrate prin sondă nazo-gastrică.

În general, Modigraf granule trebuie administrate în condiţii de repaus alimentar sau cu cel puţin o oră înainte ori la 2-3 ore după masă, pentru asigurarea unei absorbţii maxime (vezi pct. 5.2). Doza necesară se calculează în funcţie de greutatea corporală a pacientului, utilizând numărul minim de pliculeţe necesare. Suspensia se prepară într-o cană, prin utilizarea a câte 2 ml de apă (la temperatura camerei) pentru fiecare 1 mg tacrolimus (până la maximum 50 ml, în funcţie de greutatea corporală). A nu se utiliza materiale PVC (vezi pct.6.2). Granulele se toarnă peste apă si se amestecă. Nu se recomandă utilizarea lichidelor sau altor ustensile pentru golirea plicurilor. Suspensia poate fi administrată utilizând o seringă sau înghiţită direct de către pacient. Gustul este dulce, datorită lactozei. Apoi cana este clatită cu aceeşi cantitate de apă, şi administrată pacientului. Suspensia trebuie administrată imediat după preparare.

La pacienţii care nu pot primi medicamente pe cale orală în timpul perioadei imediat post-transplant, tratamentul cu tacrolimus poate fi iniţiat intravenos (vezi Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru Prograf 5 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă) la o doză de aproximativ 1/5 din doza orală recomandată pentru indicaţia corespunzătoare.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la tacrolimus sau la oricare dintre excipienţi (vezi pct.6.1).

Hipersensibilitate la alte macrolide.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Nu sunt disponibile date clinice referitoare la siguranţa utilizării de Modigraf granule după o trecere temporară a tratamentului de la Prograf sau Advagraf, la pacienţii aflaţi în stare clinică critică.

Întrucât nu poate fi exclusă existenţa de diferenţe semnificative clinic între biodisponibilităţile dintre cele două forme de prezentare, tratamentul cu Modigraf nu trebuie să fie înlocuit cu cel cu Advagraf. S-a constatat existenţa unei serii de cazuri de erori de medicaţie, cum ar fi trecerea inadecvată, neintenţionată sau nesupravegheata de la tratamentul cu forma farmaceutică cu eliberare imediată sau prelungită de tacrolimus. Acestea au condus la apariţia de evenimente adverse grave, inclusiv rejetul grefei sau apariţia altor a reacţii adverse care ar putea fi consecinţa atât a unei expuneri sistemice scăzute la tacrolimus, cât şi a unei expuneri sistemice crescute la tacrolimus. Pacienţii trebuie menţinuţi în tratament cu o singură formă farmaceutică de tacrolimus, în schema corespunzătoare de administrare zilnică a dozelor; modificări ale formei farmaceutice administrate sau ale modului de administrare trebuie făcute numai sub atenta supraveghere a medicului specialist în transplant (vezi pct. 4.4 şi 4.8).

În perioada post-transplant precoce trebuie determinaţi de rutină următorii parametri: tensiunea arterială, ECG, statusul neurologic şi vizual, glicemia în condiţii de repaus alimentar, electroliţii (în special potasiul), probele hepatice şi renale, parametrii hematologici, probele de coagulare şi proteinele plasmatice. Dacă se decelează modificări clinic semnificative, se va avea în vedere ajustarea regimului imunosupresor.

Atunci când concomitent cu tacrolimus se administrează substanţe cu potenţial crescut de a interacţiona (vezi pct. 4.5) – mai ales inhibitori potenţi ai CYP3A4 (cum ar fi ketoconazol, voriconazol, itraconazol, telitromicină sau claritromicină) sau inductori ai CYP3A4 (cum ar fi rifampicina, rifabutina), este necesară monitorizarea concentraţiior serice de tacrolimus pentru ajustarea corespunzătoare a dozelor de tacrolimus în vederea menţinerii unei expuneri sistemice similare.

Preparatele vegetale care conţin sunătoare (Hypericum perforatum) sau alte preparate vegetale trebuie evitate pe parcursul tratamentului cu Modigraf, datorită riscului de producere a unor interacţiuni ce pot reduce concentraţiile sanguine de tacrolimus şi efectul terapeutic (vezi pct. 4.5).

Se recomandă evitarea administrării asociate de tacrolimus cu ciclosporină. Administrarea de tacrolimus la pacienţi trataţi, anterior, cu ciclosporină trebuie să se facă cu prudenţă. (vezi pct. 4.2 şi 4.5).

Se recomandă evitarea aportului crescut de potasiu şi a diureticelor care economisesc potasiu (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitentă de tacrolimus cu medicamente cunoscute a fi nefrotoxice sau neurotoxice poate accentua asemenea efecte (vezi pct. 4.5).

Imunosupresoarele pot modifica răspunsul faţă de vaccinare; de aceea, este posibil ca vaccinarea în timpul tratamentului cu tacrolimus să fie mai puţin eficace. Se recomandă evitarea utilizării vaccinurilor vii atenuate.

Întrucât concentraţiile de tacrolimus se pot modifica semnificativ în timpul episoadelor de diaree, se recomandă monitorizarea suplimentară a concentraţiei sanguine de tacrolimus pe durata acestor episoade.

Afecţiuni cardiace S-a observat rareori prezenţa hipertrofiei ventriculare sau septale, raportate drept cardiomiopatie. Majoritatea cazurilor au fost reversibile, apărând în special la valori ale concentraţiei minime de tacrolimus mult mai mari decât cele maxime recomandate. La creşterea riscului de instalare a unor asemenea afecţiuni au mai fost implicaţi următorii factori: afecţiune cardiacă preexistentă, tratament corticoid, hipertensiune arterială, disfuncţie renală sau hepatică, infecţiile, supraîncărcare lichidianăşi edeme. În consecinţă, pacienţii cu risc, mai ales copii sau pacienţii care urmează tratament imunosupresor agresiv, trebuie monitorizaţi ecocardiografic sau ECG, pre- şi postransplant (de exemplu, iniţial, la 3 luni, apoi la 9-12 luni). Dacă apar anomalii, se recomandă reducerea dozei de Modigraf sau, eventual, schimbarea medicamentului imunosupresor. Tacrolimus poate prelungi intervalul QT, dar, până în prezent, nu sunt date disponibile despre riscul dezvoltării torsadei vârfurilor. Este necesară adoptarea unei atitudini prudente în cazul pacienţilor suspectaţi sau diagnosticaţi cu sindrom de QT prelungit congenital.

Afecţiuni limfoproliferative sau maligne La pacienţii trataţi cu tacrolimus s-a raportat apariţia de afecţiuni limfoproliferative asociate cu VEB (virusul Epstein-Barr) (vezi pct. 4.8). O asociere de imunosupresoare cum ar fi anticorpi antilimfocitari (cum ar fi baziliximab, daclizumab) administraţi concomitent cresc riscul de apariţie al afecţiunilor limfoproliferative asociate cu VEB. La pacienţii cu Antigenul Capsidic Viral (ACV) VEB-negativ s-a raportat un risc crescut de apariţie al afecţiunilor limfoproliferative. De aceea, la acest grup de pacienţi, serologia Antigenului Capsidic Viral al Virusului Epstei-Barr (ACV-VEB) trebuie stabilită înaintea începerii tratamentului cu Modigraf. Se recomandă monitorizarea cu atenţie a ACV-PCR în cursul tratamentului. Pozitivarea EBV-PCR poate persista luni de zile şi nu este per se un indicator al afecţiunii limfoproliferative sau al limfomului.

Similar altor imunosupresoare, nu se cunoaşte riscul declanşării unor neoplazii secundare (vezi pct. 4.8).

Similar altor medicamente imunosupresoare, datorită riscului de dezvoltare al afecţiunilor maligne cutanate, se recomandă evitarea expunerii la soare şi la radiaţii ultraviolete, prin aplicarea unor măsuri fotoprotectoare, purtarea de haine de protecţie şi utilizarea cremelor cu indice fotoprotector mare.

Pacienţii trataţi cu medicamente imunosupresoare, inclusiv cu Modigraf, prezintă un risc crescut de apariţie a infecţiilor oportuniste (bacteriene, fungice, virale, cu protozoare). Printre acestea se poate afla şi virusul BK, asociat cu nefropatie, şi virusul JC, asociat cu leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP). Aceste infecţii sunt frecvent datorate unei imunosupresii majore, şi pot determina afecţiuni grave sau letale pe care medicii trebuie să le ia în considerare în diagnosticul diferenţial la pacienţii imunosupresaţi la care apar deteriorare a funcţiei renale sau simptome neurologice.

La pacienţii trataţi cu tacrolimus s-a raportat apariţia sindromului de encefalopatie posterioară reversibilă (SEPR). În cazul în care la pacienţii care urmează tratament cu tacrolimus apar simptome care să indice apariţia sindromului de encefalopatie posterioară reversibilă cum ar fi cefalee, alterarea statusului mental, convulsii şi tulburări vizuale, se recomandă efectuarea unor investigaţii radiologice suplimentare (de exemplu IRM). Dacă este diagnosticat sindromul de encefalopatie posterioară reversibilă se recomandă control adecvat al tensiunii arteriale şi al convulsiilor şi oprirea imediată a tratamentului sistemic cu tacrolimus. Majoritatea pacienţilor se refac complet după administrarea măsurilor adecvate.

Grupe speciale de pacienţi Există experienţă limitată în cazul pacienţilor non-Caucazieni şi al pacienţilor cu risc imunologic crescut (de exemplu cu transplant repetat, dovezi de anticorpi reactivi anti HLA (PRA)).

La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă poate fi necesară reducerea dozelor (vezi pct. 4.2).

Modigraf granule capsule conţine lactoză. Acest medicament nu trebuie administrat pacienţilor cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţa la galactoză, deficit de lactază Lapp sau sindrom de malabsorbţie glucoză-galactoză.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Tacrolimusul de la nivel sistemic este metabolizat hepatic de CYP3A4. Existăşi dovezi ale metabolizării gastrointestinale, de către CYP3A4, în peretele intestinal. Utilizarea concomitentă a unor substanţe cunoscute pentru efectul lor inhibitor sau inductor asupra CYP3A4 poate influenţa metabolizarea tacrolimus, crescând sau scăzând, prin urmare, concentraţiile sanguine ale acestuia.

Dacă se administrează concomitent substanţe ce pot inflenţa metabolizarea prin CYP3A4 sau pot influenţa prin orice mecanism valorile concentraţiilor serice de tacrolimus, se recomandă monitorizarea concentraţiilor sanguine de tacrolimus, cu ajustarea corespunzătoare a dozei de tacrolimus pentru menţinerea unei expuneri similare (vezi pct. 4.2 şi 4.4).

Inhibitori ai CYP3A4 care pot determina creşterea concentraţiilor serice de tacrolimus

Din punct de vedere clinic, s-a demonstrat că următoarele substanţe pot creşte concentraţiile sanguine de tacrolimus:
S-au observat interacţiuni semnificative cu medicamente antifungice cum ar fi ketoconazol, fluconazol, itraconazol şi voriconazol, cu eritromicina şi cu inhibitorii proteazici utilizaţi în infecţia cu HIV (de exemplu, ritonavir). Administrarea concomitentă a substanţelor citate poate necesităreducerea dozelor de tacrolimus la aproape toţi pacienţii.

Studiile farmacocinetice au arătat că aceste creşteri ale concentraţiilor sanguine sunt în principal rezultatul creşterii biodisponibilităţii orale a tacrolimusului datorită inhibării metabolizării la nivel gastrointestinal. Efectele asupra clearance-ului hepatic sunt mai puţin pronunţate. Au fost constatate interacţiuni mai puţin importante cu: clotrimazol, claritromicină, josamicină, nifedipină, nicardipină, diltiazem, verapamil, danazol, etinilestradiol, omeprazol şi nefazodonă. In vitro s-a demonstrat că următoarele substanţe sunt potenţiali inhibitori ai metabolizării tacrolimus: bromocriptina, cortizonul, dapsona, ergotamina, gestoden, lidocaina, mefenitoina, miconazol, midazolam, nilvadipina, noretisterona, chinidina, tamoxifen, troleandromicină. S-a raportat că sucul de grepfrut creşte valorile concentraţiei de tacrolimus şi, de aceea, trebuie evitat.
Lansoprazolul şi ciclosporina pot fi potenţiali inhibitori ai metabolizării mediate de CYP3A4 a tacrolimus şi astfel determina creşterea concentraţiei sanguine a acestuia.

Alte interacţiuni care pot conduce la creşterea concentraţiilor serice de tacrolimus

Tacrolimus se leagă extensiv de proteinele plasmatice. Trebuie avute în vedere posibilele interacţiuni cu alte medicamente cunoscute a avea o afinitate crescută faţă de proteinele plasmatice (de exemplu, AINS, anticoagulantele orale sau antidiabeticele orale). Alte potenţiale interacţiuni care pot duce la creşterea expunerii sistemice la tacrolimus pot fi induse de prokinetice (ca metoclopramidă sau cisapridă), cimetidina şi hidroxidul de magneziu şi aluminiu.

Inductori ai CYP3A4 care pot determina scăderea concentraţiilor serice de tacrolimus

Din punct de vedere clinic, s-a demonstrat că următoarele substanţe pot scădea concentraţiile sanguine de tacrolimus:
S-au observat interacţiuni semnificative cu rifampicina, fenitoina sau sunătoare (Hypericum perforatum), ceea ce va necesita creşterea dozei de tacrolimus la aproape toţi pacienţii. Interacţiuni semnificative clinic au mai fost semnalate şi în cazul fenobarbitalului. S-a demonstrat că dozele de întreţinere de corticosteroizi reduc concentraţiile sanguine de tacrolimus.

Dozele mari de prednisolon sau metilprednisolon, administrate în tratamentul rejetului acut, pot săcrească sau să scadă concentraţiile sanguine de tacrolimus. Carbamazepina, metamizolul şi izoniazida pot reduce concentraţiile de tacrolimus.

Efectul tacrolimus asupra metabolizării altor medicamente
Tacrolimus este un cunoscut inhibitor al CYP3A4; astfel, utilizarea lui concomitent cu alte medicamente, despre care se ştie că sunt metabolizate de CYP3A4, poate afecta metabolizareaacestora. Timpul de înjumătăţire plasmatică al ciclosporinei este crescut când se administrează concomitent cu tacrolimus. În plus, pot apărea şi efecte sinergice/aditive nefrotoxice. De aceea, nu se recomandăadministrarea asociată a ciclosporinei şi a tacrolimus. Administrarea de tacrolimus la pacienţi aflaţi anterior în tratament cu ciclosporină impune prudenţă (vezi pct. 4.2 şi 4.4). S-a demonstrat că tacrolimus creşte concentraţia sanguină a fenitoinei. Întrucât tacrolimus poate reduce clearance-ul anticoncepţionalelor sterioidiene, crescând expunerea hormonală, o atenţie deosebită trebuie acordată luării deciziilor legate de tratamentul contraceptiv.Sunt puţine date disponibile despre interacţiunea dintre tacrolimus şi statine. Datele clinice care sugerează că farmacocinetica statinelor este, în mare măsură, neinfluenţată de administrarea concomitentă a tacrolimusului. O serie de studii efectuate la animale au demonstrat că tacrolimus poate să reducă clearance-ul şi săprelungească timpul de înjumătăţire plasmatică al pentobarbitalului şi al fenazonei. .

Alte interacţiuni care au condus la efecte clinice nocive
Administrarea concomitentă de tacrolimus cu medicamente cunoscute a fi nefrotoxice sau neurotoxice poate accentua asemenea efecte (de exemplu, aminoglicozide, inhibitori de girază, vancomicina, sulfa-metoxazol+trimetoprim, AINS, ganciclovir sau aciclovir). Creşterea nefrotoxicităţii a fost observată după administrarea de amfotericină B şi ibuprofen în
asociere cu tacrolimus.

Întrucât tratamentul cu tacrolimus poate fi asociat cu hiperpotasemie sau poate accentua o hiperpotasemie preexistentă, se recomandă evitarea aportului crescut de potasiu şi a diureticelor care economisesc potasiu (de exemplu, amilorid, triamteren sau spironolactonă) (vezi pct. 4.4).

Imunosupresoarele pot modifica răspunsul faţă de vaccinare; de aceea, e posibil ca vaccinarea în timpul tratamentului cu tacrolimus să fie mai puţin eficace. Se recomandă evitarea utilizării vaccinurilor vii atenuate (vezi pct. 4.4).

4.6 Sarcina şi alăptarea

Sarcina S-a demonstrat că, la om, tacrolimus poate traversa placenta. Numărul limitat al datelor de la pacientele cu transplant nu a permis identificarea unui risc crescut al evenimentelor adverse în timpul sau asupra evoluţiei sarcinii sub tratament cu tacrolimus, în comparaţie cu alte imunosupresoare. Până în prezent, nu sunt disponibile alte date epidemiologice relevante. Având în vedere necesitatea tratamentului, la femeile gravide poate fi luată în considerare administrarea de tacrolimus când nu sunt disponibile alte soluţii mai sigure şi când beneficiul urmărit justifică potenţialele riscuri asupra fătului. În caz de expunere in utero, se recomandă monitorizarea nou-născuţilor pentru potenţialele evenimente adverse ale tacrolimus (în special efecte renale). Există riscul de naştere prematură (<37 de săptămâni) (incidenţă 66 din 123 nou-născuţi, adică 53,7%; totuşi datele arată că majoritatea nounăscuţilor au avut o greutate normală pentru vârsta gestaţională), precum şi cel de hiperpotasemie la nou-născuţi (incidenţă 8 din 111 nou-născuţi, adică 7,2%), care, totuşi, se normalizează spontan. La şobolani şi iepuri, tacrolimusul a determinat toxicitate embriofetală, la doze demonstrate a fi toxice pentru mamă (vezi pct. 5.3). Tacrolimus a afectat fertilitatea la şobolanii de sex masculin (vezi pct. 5.3).

Alăptarea S-a demonstrat că, la om, tacrolimus este excretat în lapte. Întrucât nu pot fi excluse efectele nocive asupra nou-născutului, femeile nu trebuie să alăpteze pe durata tratamentului cu tacrolimus.

Fertilitatea La şobolani s-a constatat un efect negativ al tacrolimus asupra fertilităţii masculine sub forma reducerii motilităţii şi a numărului de spermatozoizi (vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Tacrolimus poate induce tulburări de vedere şi neurologice. Acest efect poate fi accentuat dacă tacrolimus se administrează concomitent cu alcool etilic.

Nu au fost efectuate studii asupra efectelor tacrolimus (Modigraf) asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

4.8 Reacţii adverse

Având în vedere afecţiunea de bazăşi administrarea simultană a mai multor medicamente, profilul reacţiilor adverse asociate medicamentelor imunosupresoare este, deseori, dificil de stabilit.

Cele mai frecvent raportate reacţii adverse (apărând la > 10% dintre pacienţi) sunt tremorul, alterarea funcţiei renale, hiperglicemie, diabet zaharat, hiperpotasemie, infecţii, hipertensiune arterialăşi insomnie.

Multe dintre reacţiile adverse enumerate mai jos sunt reversibile şi/sau răspund la reducerea dozei. Frecvenţa de apariţie a reacţiilor adverse este definită ca fiind următoarea: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Infecţii şi infestări Similar altor medicamente imunosupresoare potente, pacienţii trataţi cu tacrolimus au frecvent un risc crescut de infecţii (virale, bacteriene, fungice, cu protozoare). Poate fi agravată evoluţia unor infecţii preexistente. Pot apărea atât infecţii generalizate cât şi localizate. La pacienţii trataţi cu medicamente imunosupresoare, inclusiv Modigraf, au fost raportate atât cazuri de infecţii cu virusul BK asociate cu nefropatie, cât şi cazurile de infecţii cu virusul JC asociate cu leucoencefalopatie multifocală progresivă.

Tumori benigne, maligne şi nespecificate (inclusiv chiste şi polipi)
Pacienţii trataţi cu medicamente imunosupresoare au un risc crescut de a dezvolta tumori maligne. Tratamentul cu tacrolimus a fost asociat cu dezvoltarea de tumori benigne dar şi maligne, inclusiv afecţiuni limfoproliferative asociate VEB şi tumori maligne cutante.

Tulburări hematologice şi limfatice frecvente: anemie, trombocitopenie, leucopenie, anomalii eritrocitare, leucocitoză mai puţin frecvente: coagulopatii, pancitopenie, neutropenie, probe de coagulare şi de sângerare anormale rare: purupră trombotică trombocitopenică, hipoprotrombinemie

Tulburări ale sistemului imunitar
Au fost observate reacţii alergice şi anafilactoide la pacienţi aflaţi în tratament cu tacrolimus (vezi pct. 4.4).

Tulburări endocrine rare: hirsutism

Tulburări metabolice şi de nutriţie

 

foarte frecvente:

diabet zaharat, hiperglicemie, hiperpotasemie

frecvente:

anorexie, acidoză metabolică, alte diselectrolitemii, hiponatremie,

 

supraîncărcare lichidiană, hiperuricemie, hipomagneziemie, hipopotasemie,

 

hipocalcemie, scăderea poftei de mâncare, hipercolesterolemie, hiperlipidemie,

 

hipertrigliceridemie, hipofosfatemie

mai puţin frecvente:

deshidratare, hipoglicemie, hipoproteinemie, hiperfosfatemie

Tulburări psihice

 

foarte frecvente:

insomnie

frecvente:

confuzie şi dezorientare, depresie, anxietate, halucinaţii şi tulburări mintale

 

dispoziţie depresivă, tulburări de dispoziţie, coşmaruri

 

Tulburări ale sistemului nervos foarte frecvente: cefalee, tremor frecvente: afectarea sistemului nervos, convulsii, tulburarea conştienţei, neuropatie periferică, ameţeli, parestezii şi disestezii, afectarea scrisului

mai puţin frecvente: encefalopatie, hemoragii la nivelul sistemului nervos central şi accidente vasculare cerebrale, comă, afectarea vorbirii şi a limbajului, paralizii şi pareze, amnezie

rare: hipertonie foarte rare: miastenie

Tulburări oculare frecvente: afecţiuni oculare, vedere înceţoşată, fotofobie mai puţin frecvente: cataractă rare: cecitate

Tulburări acustice şi vestibulare frecvente: tinitus mai puţin frecvente: hipoacuzie rare: surditate neurosenzorială foarte rare: afectarea auzului

Tulburări cardiace frecvente: boală coronariană ischemică, tahicardie mai puţin frecvente: insuficienţă cardiacă, aritmii ventriculare şi stop cardiac, aritmii supraventriculare, cardiomiopatie, anomalii ECG, hipertrofie ventriculară, palpitaţii, anomalii de frecvenţă cardiacăşi puls rare: pericardită foarte rare: anomalii ecocardiografice

Tulburări vasculare foarte frecvente: hipertensiune arterială frecvente: evenimente tromboembolice şi ischemice, afecţiuni hipotensive de cauză vasculară, hemoragii, afecţiuni vasculare periferice puţin frecvente: tromboflebită profundă a membrelor, şoc, infarct

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale frecvente: boli pulmonare parenchimatoase, dispnee, pleurezie, tuse, faringită, congestie şi inflamaţie nazală mai puţin frecvente: insuficienţă respiratorie, boli de tract respirator, astm bronşic rare: sindrom de detresă respiratorie acută

Tulburări gastro-intestinale foarte frecvente: diaree, greaţă frecvente: semne şi simptome gastro-intestinale, vărsături, dureri gastro-intestinale şi abdominale, sindrom inflamator gastro-intestinal, hemoragie gastro-intestinală ulcerare şi perforare gastro-intestinală, ascită, stomatităşi ulceraţii, constipaţie, semne şi simptome de dispepsie, flatulenţă, balonare şi distensie, scaune de consistenţă scăzută

mai puţin frecvente: pancreatită acutăşi cronică, peritonită, hiperamilazemie, ileus paralitic, sindrom de reflux gastroesofagian, evacuare gastrică dificilă rare: pseudochist pancreatic, subileus

Tulburări hepatobiliare frecvente: teste funcţionale hepatice anormale

rare: afecţiuni de duct biliar, leziuni hepatocelulare şi hepatită, colestazăşi icter, boală veno-ocluzivă hepatică, tromboză de arteră hepatică foarte rare: insuficienţă hepatică

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat frecvente: erupţii cutanate, prurit, alopecie, acnee, hipersudoraţie mai puţin frecvente: dermatită, fotosensibilitate rare: necroliză epidermică toxică (sindrom Lyell) foarte rare: sindrom Stevens Johnson

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv frecvente: artralgii, dorsalgii, crampe musculare, dureri la nivelul extremităţilor mai puţin frecvente: afectare articulară

Tulburări renale şi ale căilor urinare foarte frecvente: alterarea funcţiei renale frecvente: insuficienţă renală, insuficienţă renală acută, nefropatie toxică, necroză tubulară renală, anomalii urinare, oligurie, simptome vezicale şi uretrale mai puţin frecvente: sindrom hemolitic uremic, anuria foarte rare: nefropatie, cistită hemoragică

Tulburări ale aparatului genital şi sânului mai puţin frecvente: dismenoree şi sângerare uterină

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare frecvente: febră, durere şi discomfort, astenie, edem, tulburări de percepere a temperaturii corpului, creşterea fosfatazei alcaline sanguine, creştere în greutate

mai puţin frecvente: scădere ponderală, afectiuni asemănătoare gripei, creşterea valorilor lactat dehidrogenazei sanguine, nervozitate, senzaţie de anormalitate, insuficienţă multiorganică, senzaţie de presiune toracică, intoleranţă la temperatura mediului

rare: lipotimie, ulcer, consţricţie toracică, diminuarea mobilităţii, sete foarte rare: creşterea volumului ţesutului adipos

Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate frecvente: disfuncţie primară a grefei

4.9 Supradozaj

Experienţa legată de supradozaj este relativ limitată. Au fost raportate câtvea cazuri de supradozaj accidental cu tacrolimus; simptomele citate au fost tremor, cefalee, greaţă şi vărsături, infecţii, urticarie, letargie şi creşterile concentraţiilor serice de uree, creatininăşi alanil-aminotransferază. Nu este diponibil nici un antidot specific pentru tacrolimus. În caz de supradozaj, trebuie asigurate măsuri suportive generale şi tratament simptomatic. Datorită greutăţii moleculare crescute, a hidrosolubilităţii scăzute şi a legării extensive de eritrocite şi proteine plasmatice se anticipează că tacrolimus nu poate fi dializat. La câteva cazuri izolate, cu valori ale concentraţiilor plasmatice foarte mari, au fost efectuate cu succes proceduri de hemofiltrare sau hemodiafiltrare, pentru reducerea concentraţiilor toxice. În cazurile de intoxicare orală lavajul gastric şi/sau utilizarea de absorbanţi (precum cărbunele activat) pot fi de folos, dacă sunt realizate imediat după administrare.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Inhibitori de calcineurină, codul ATC: L04AD02 Mecanism de acţiune şi efecte farmacodinamice La nivel molecular, efectele tacrolimus par a fi mediate prin legarea de o proteină citozolică (FKBP12), responsabilă de acumularea intracelulară a compusului. Complexul FKBP12-tacrolimus se leagă specific şi competitiv de calcineurină si o inhibă. Astfel este inhibată calea de transducţie calciudependentă a semnalului limfocitelor T, prevenind transcripţia unor gene care codifică limfokinele. Tacrolimus este un medicament imunosupresor de potenţă ridicată, a cărui acţiune a fost demonstrată experimental atât in vitro cât şi in vivo. În particular, tacrolimus inhibă formarea limfocitelor citotoxice, care sunt, în principal, responsabile de rejetul grefei. Tacrolimus inhibă activarea limfocitelor T şi a limfocitelor B dependente de limfocitele T helper, precum şi formarea limfokinelor (precum interleukinele 2, 3 şi γ interferon) şi expresia receptorului pentru interleukina 2.

Eficacitatea şi siguranţa clinică a tacrolimus administrat de două ori pe zi în transplante primare de organ
În studiile prospective publicate a fost analizat tacrolimus (administrat sub formă de Prograf capsule) cu administrare orală ca imunosupresor primar, la aproximativ 175 pacienţi cu transplant pulmonar, 475 bolnavi cu transplant pancreatic şi 630 pacienţi cu transplant intestinal. Profilul global de siguranţă al tacrolimus pe cale orală, în aceste studii, pare să fie similar cu cel raportat de studiile mari, unde tacrolimus a fost folosit ca tratament primar la pacienţi cu transplant hepatic, renal sau cardiac.
Rezultatele celor mai importante studii sunt sintetizate mai jos.

Transplant pulmonar

Analiza interimară a unui recent studiu multicentric prezintă rezultatele de la 110 pacienţi care au fost repartizaţi aleatoriu 1:1, fie în grupul trataţi cu tacrolimus, fie în cel cu ciclosporină. Tacrolimus a fost administrat, iniţial, intravenos, în perfuzie continuă, în doză de 0,01-0,03 mg/kg şi zi sau oral în doză de 0,05-0,3 mg/kg şi zi. În primul an post-transplant s-a obţinut o incidenţă mai mică a episoadelor de rejet acut în lotul pacienţilor trataţi cu tacrolimus comparativ cu ciclosporină (11,5% versus 22,6%) şi o incidenţă mai scăzută a rejetului cronic, a sindromului de bronşiolită obliterantă (2,86% versus 8.57%). Rata de supravieţuire a pacienţilor la un an post-transplant a fost de 80,8% în grupul tratat cu tacrolimus şi de 83% în cel tratat cu ciclosporină.

Un alt studiu randomizat a cuprins 66 de pacienţi trataţi cu tacrolimus versus 67 de subiecţi trataţi cu ciclosporină. Iniţial, tacrolimus a fost administrat intravenos, în perfuzie continuă, în doză de 0,025 mg/kg şi zi, iar oral, în doză de 0,15 mg/kg şi zi, cu ajustarea dozelor pentru menţinerea unor concentraţii minime de tacrolimus între 10 şi 20 ng/ml. Supravieţuirea pacienţilor la un an post-transplant a fost de 83%, în lotul tratat cu tacrolimus, şi de 71%, în cel cu ciclosporină, iar rata de supravieţuire la doi ani a fost de 76% şi, respectiv, de 66%. Episoadele de rejet acut per 100 de pacienţi-zile au fost numeric mai puţine în lotul tratat cu tacrolimus (0,85 episoade) decât în cel tratat cu ciclosporină (1,09 episoade). Bronşiolita obliterantă a apărut la 21,7% pacienţi din grupul tacrolimus, comparativ cu 38,0% dintre cei din lotul tratat cu ciclosporină (p = 0,025). Un număr semnificativ mai mare de subiecţi trataţi cu ciclosporină (n = 13) a necesitat înlocuirea acesteia cu tacrolimus, decât numărul celor trataţi cu tacrolimus, care a necesitat trecerea la tratament cu ciclosporină (n = 2) (p = 0,02).

Într-un alt studiu, desfăşurat în 2 centre, 26 de pacienţi au fost repartizaţi aleatoriu în lotul tratat cu tacrolimus versus 24 de pacienţi în lotul tratat cu ciclosporină. Iniţial, tacrolimus a fost administrat intravenos, în perfuzie continuă, în doză de 0,05 mg/kg şi zi, iar oral, în doză de 0,1-0,3 mg/kg şi zi, cu ajustarea dozelor pentru menţinerea unor concentraţii minime de tacrolimus între 12 şi 15 ng/ml. Supravieţuirea pacienţilor la un an post-transplant a fost de 73,1%, în lotul tratat cu tacrolimus, şi de 79,2%, în cel cu ciclosporină. Perioada făra episoade de rejet acut a fost mai lungă în lotul tratat cu tacrolimus la 6 luni (57,7% versus 45,8%) şi la un an post-transplnat (50% versus 33,3%) . Cele 3 studii au relevat rate similare de supravieţuire. Incidenţa episoadelor de rejet acut a fost numeric mai scăzută la pacienţii trataţi cu tacrolimus, în toate cele 3 studii, iar într-unul dintre experimente a fost raportată o incidenţă semnificativ mai scăzută a bronşiolitei obliterante la pacienţii trataţi cu tacrolimus.

Transplantul pancreatic

Un studiu multicentric a inclus 205 pacienţi la care s-a efectuat simultan transplant renal şi pancreatic; ei au fost repartizaţi în două loturi, unul tratat cu tacrolimus (n=103) şi celălalt, cu ciclosporină (n=102). Doza iniţială orală de tacrolimus per protocol a fost de 0,2 mg/kg şi zi, cu ajustarea ulterioară a dozelor pentru menţinerea unor concentraţii minime de tacrolimus între 8 şi 15 ng/ml, până în ziua 5, şi între 5 şi 10 ng/ml după luna 6 post-transplant. Supravieţuirea grefei pancreatice la un an a fost semnificativ mai mare în cazul tacrolimus: 91,3% versus 74,5% cu ciclosporină (p < 0,0005), în timp ce supravieţuirea grefei renale a fost similară în cele două grupuri. În total, 34 de pacienţi au necesitat schimbarea tratamentului cu tacrolimus în loc de ciclosporină, în timp ce doar şase bolnavi trataţi cu tacrolimus au necesitat terapie alternativă.

Transplantul intestinal

Au fost publicate rezultatele unui singur studiu clinic, monocentric, care a urmărit eficacitatea tacrolimus pe cale orală ca tratament primar post-transplant intestinal. Ele au arătat că rata de supravieţuire a celor 155 de pacienţi (65 cu transplant doar intestinal, 75 hepatic şi intestinal, şi 25 multivisceral) trataţi cu tacrolimus şi prednison a fost de 75% la un an, 54% la cinci ani şi de 42% la zece ani. În primii ani, doza iniţială de tacrolimus oral a fost 0,3 mg/kg şi zi. Rezultatele au fost îmbunătăţite permanent, pe măsura creşterii experienţei în decursul celor 11 ani. Astfel, se consideră că la ameliorarea rezultatelor de-a lungul timpului au contribuit diverse inovaţii, precum tehnicile de detectare precoce a infecţiei cu Epstein-Barr (VEB) sau VCM, augmentarea măduvei osoase, utilizarea ca adjuvant a antagonistului de interleukină-2 daclizumab, doze iniţial mai scăzute de tacrolimus cu valori ţintă ale concentraţiei minime de tacrolimus între 10 şi 15 ng/ml şi, mult mai recent, iradierea grefei.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie S-a demonstrat că, la om, tacrolimus poate fi absorbit la nivelul tractului gastrointestinal. Disponibilul de tacrolimus este în general rapid absorbit. Modigraf granule este o formă farmaceutică cu eliberare imediată a tacrolimus, cu administrare de două ori pe zi. Timpul mediu de atingere a concentraţiei sanguine maxime (Cmax) după administarea pe cale orală a Modigraf granule este între aproximativ 2 ore şi 2,5 ore (tmax). Absorbţia tacrolimusului este variabilă. Rezultatele unui studiu de bioechivalenţă efectuat la voluntari sănătoşi au arătat că Modigraf granule a avut o biodisponibilitate cu 20% mai mare decât Prograf capsule. Biodisponibilitatea orală a tacrolimus (investigată cu forma farmaceutică Prograf capsule) este între 20-25% (cu variaţii individuale la adulţi între 6-43%, iar la copiii cu transplant renal între 3-77%). Biodisponibilitatea orală a tacrolimusului a fost redusă când acesta a fost administrat după mese. Fluxul biliar nu influenţează absorbţia tacrolimus şi, de aceea, tratamentul cu Modigraf granule se poate iniţia pe cale orală. La unii pacienţi, tacrolimus pare să fie absorbit continuu, într-o perioadă lungă de timp, prezentând un profil de absorbţie de tip “platou”.

Rata şi durata absorbţiei tacrolimus este semnificativ crescută dacă este administrat în condiţii de repaos alimentar. Prezenţa ingestiei de alimente determină scăderea atât a vitezei cât şi a cantitătii de tacrolimus absorbită, efectul fiind mult mai pronunţat după o masă bogată în grăsimi. O masă bogată în carbohidraţi are o influenţă mai mică. La pacienţii cu transplant hepatic stabilizat, biodisponibilitatea tacrolimus după administrarea orală a fost mai mică când s-a administrat după o masă cu conţinut moderat de grăsimi (34% calorii). Scăderea ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp ASC (27%) şi Cmax (50%), precum şi creşterea Tmax (173%) au fost evidente. Într-un studiu care a cuprins pacienţi cu transplant renal, stabili clinic, la care s-a administrat tacrolimus imediat după un mic dejun standard continental, efectul asupra biodisponibilităţii orale a fost mai puţin pronunţat. A fost evidentă scăderea ASC (2 până la 12%) şi Cmax (15 pană la 38%), şi creşterea Tmax (38 până la 80%).

Există o strânsă corelaţie între ASC şi valorile concentraţiei sanguine minime la starea de echilibru ale Modigraf . De aceea, monitorizarea acestor concentratii sanguine minime estimează fidel expunerea sistemică.

Distribuţie La om, distribuţia tacrolimusului după perfuzie intravenoasă poate fi descrisă drept bifazică. În circulaţia sistemică, tacrolimusul se leagă în cantitate mare de eritrocite, într-un raport de distribuţie de aproximativ 20:1 sânge total/concentraţie plasmatică. În plasmă, tacrolimus este legat de proteine plasmatice (> 98,8%), în special de albumina sericăşi de α-1-acid glicoproteina. Tacrolimus se distribuie pe scară largă în organism. Volumul de distribuţie la starea de echilibru în funcţie de concentraţia plasmatică este de aproximativ 1 300 l (la subiecţi sănătoşi). În funcţie de concentraţia în sânge integral are o valoare medie de 47,6 l.

Metabolizare Tacrolimus este extensiv metabolizat hepatic, în special de izoenzima 3A4 a citocromul P450. Se consideră, de asemenea că tacrolimus este metabolizat considerabil şi la nivelul peretelui intestinal. Au fost identificaţi câţiva metaboliţi. In vitro s-a demonstrat că doar unul dintre ei are o activitate imunosupresoare similară cu a tacrolimus. Ceilalţi metaboliţi au o activitate imunosupresoare minimă sau absentă. În circulaţia sistemică, doar unul dintre metaboliţii inactivi este prezent în concentraţii scăzute. Prin urmare, metaboliţii nu influenţează activitatea farmacologică a tacrolimus.

Eliminare Tacrolimus este o substanţă cu un clearance mic. La subiecţii sănătoşi, clearance-ul total mediu al organismului, estimat în funcţie de concentraţia sanguină, a fost de 2,25 l/h. La adulţii cu transplant hepatic, renal sau cardiac s-au înregistrat valori de 4,1 l/h, respectiv de 6,7 l/h şi 3,9 l/h. Valoarea mai mare a clearance-ului observată post-transplant poate fi explicată de anumiţi factori, precum valorile scăzute ale hematocritului şi proteinemiei, care determină creşterea fracţiunii libere a tacrolimus sau accelerarea metabolică indusă de corticosteroizi.

Timpul de înjumătăţire a tacrolimusului este lung şi variabil. La subiecţii sănătoşi, durata medie a timpului de înjumătăţire în sângele total este de aproximativ 43 de ore. La adulţi şi copii cu transplant hepatic, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică este de 11,7 ore, respectiv 12,4 ore, comparativ cu 15,6 ore la adulţi cu transplant renal. Creşterea clearance-ului duce la scăderea timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare la pacienţii cu transplant.

După administrarea intravenoasă sau orală a tacrolimus marcat cu 14C, cea mai mare parte a radiotrasorului a fost eliminată prin fecale. Aproximativ 2% a fost eliminată prin urină. Mai puţin de 1% din tacrolimus nemodificat a fost decelat în urinăşi fecale, indicând faptul că tacrolimus este metabolizat aproape complet înainte de eliminare: calea biliară este principala cale de eliminare.

Date pentru pacienţii copii şi adolescenţi

La pacienţii copii şi adolescenţi cu transplant hepatic, biodisponibilitatea tacrolimus (investigată asupra Modigraf granule) este de 26%±23% (valorile individuale la pacienţii copii cu transplant fiind in limitele 4-80%). Nu sunt disponibile date asupra biodisponibilităţii Modigraf pentru alte indicaţii terapeutice. După administrarea orală (0,30 mg/kg şi zi) la pacienţii copii şi adolescenţi cu transplant hepatic, concentraţiile de tacrolimus la starea de echilibru au fost atinse în 3 zile la majoritatea pacienţilor. La pacienţii copii şi adolescenţi cu transplant hepatic şi renal, valorile cleareanceu-lui total au fost de 2,3 ± 1,2 ml/min/kg şi, respectiv, de 2,1 ± 0,6 ml/min/kg. La un număr limitat de copii investigaţi, în special la cei foarte mici, s-a observat o mare variabilitate a cleareance-ului total şi al timpului de înjumătăţire plasmatic. Timpul de înjumătăţire plasmatic la pacienţii copii şi adolescenţi cu transplant a fost de aproximativ 12 ore.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Rinichii şi pancreasul reprezintă principalele organe afectate în studiile de toxicitate efectuate la şobolani şi la babuini. La şobolani, tacrolimus a determinat efecte toxice la nivelul sistemului nervos şi ochilor. După administrarea intravenoasă de tacrolimus la iepuri au fost constatate efecte cardiotoxice reversibile. La şobolani şi iepuri s-a observat toxicitate embriofetală, care a fost limitată la cazurile la care s-a înregistrat toxicitate semnificativă maternă. La femelele de şobolani, funcţia de reproducere, inclusiv naşterea, a fost afectată la doze toxice, cu reducerea greutăţii la naştere, a viabilităţii şi a creşterii puilor. La şobolani s-a observat un efect negativ al tacrolimus asupra fertilităţii masculilor, constând în reducerea numărului şi motilităţii spermatozoizilor.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Lactoză monohidrat Hipromeloză (E464) Croscamerloză sodică (E468)

6.2 Incompatibilităţi

Tacrolimus nu este compatibil cu materialele plastice din PVC (policlorură de vinil). Tuburile, seringile şi alte echipamente utilizate pentru prepararea şi administrarea unei suspensii, de exemplu vasele de băut, cănile sau tuburile, trebuie să nu conţină PVC.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani.
Suspensia obţinută trebuie administrată imediat după preparare.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Plicuri din straturi de polietilenă terfalat (PET), aluminiu (Al) şi polietilenă (PE), conţinând granule. Mărimea ambalajului: cutie conţinând 50 de plicuri.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Astellas Pharma Europe B.V. Elisabethhof 19 2353 EW Leiderdorp Olanda

8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/09/523/001

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

15/05/2009

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

ANEXA II

A. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE FABRICAŢIE RESPONSABIL PENTRU ELIBERAREA SERIEI

B. CONDIŢIILE EMITERII AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

A. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE FABRICAŢIE RESPONSABIL PENTRU ELIBERAREA SERIEI

Numele şi adresa producătorului responsabil pentru eliberarea seriei

Astellas Ireland Co. Ltd Killorglin Co. Kerry Irlanda

B. CONDIŢIILE EMITERII AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

• CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA IMPUSE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Medicament cu eliberare pe bază de prescripţie medicală restrictivă (vezi Anexa I: Rezumatul Caracteristicilor Produsului).

CONDIŢII SAU RESTRICŢII CU PRIVIRE LA SIGURANŢA ŞI EFICACITATEA UTILIZĂRII MEDICAMENTULUI

Nu este cazul.

ALTE CONDIŢII

Sistemul de farmacovigilenţă

Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă trebuie să se asigure că sistemul de farmacovigilenţă aşa cum este descris în versiunea 4 prezentată în Modulul 1.8.1.al Cererii de autorizare de punere pe piaţă este în vigoare şi funcţionează înainte de şi pe durata cât medicamentul este pus pe piaţă.

Planul de management al riscului

Deţinătorul Autorizaţiei de Punere pe Piaţă se obligă să desfăşoare studiile şi activităţile de farmacovigilenţă suplimentare detaliate în Planul de farmacovigilenţă, aşa cum s-a stabilit în versiunea 3.2 a Planului de management al riscului (PMR) prezentat în Modulul 1.8.2.al Cererii de autorizare de punere pe piaţă şi în orice actualizări ulterioare ale PMR aprobate de către CHMP.

Conform Ghidului CHPM referitor la Sistemul de Management al Riscului pentru medicamentele de uz uman, o variantă actualizată a PMR trebuie depusă în acelaşi timp cu Raportul Periodic Actualizat referitor la Siguranţă (RPAS).

Suplimentar, un PMR actualizat trebuie depus -Când este primită o nouă informaţie care poate avea un impact asupra Specificaţiilor actuale de siguranţă, planului de farmacovigilenţă sau activităţilor de reducere la minimum a riscului -În interval de 60 de zile de la atingerea unui obiectiv important (de farmacovigilenţă sau de reducere la minimum a riscului) -La cererea EMEA

ANEXA III
ETICHETAREA ŞI PROSPECTUL

A. ETICHETAREA

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Modigraf 0,2 mg granule pentru suspensie orală Tacrolimus

2. DECLARAREA SUBSTANŢEI ACTIVE

Fiecare plic conţine tacrolimus (sub formă de monohidrat) 0,2 mg.

3. LISTA EXCIPIENŢILOR

Mai conţine: lactoză. Vezi prospectul pentru informaţii suplimentare.

4. FORMA FARMACEUTICĂŞI CONŢINUTUL

50 de plicuri conţinând granule pentru suspensie orală.

5. MODUL ŞI CALEA DE ADMINISTRARE

A se citi prospectul înainte de utilizare. Granulele trebuie dizolvate în apă. Administrare orală.

6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.

ALTĂ ATENŢIONARE SPECIALĂ, DACĂ ESTE NECESARĂ

DATA DE EXPIRARE

EXP
Suspensia obţinută trebuie administrată imediat după preparare.

9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE

PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL

NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Astellas Pharma Europe B.V. Elisabethhof 19 2353 EW Leiderdorp Olanda

12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/09/523/001

13. SERIA DE FABRICAŢIE

Lot

14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE

Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală.

INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE

INFORMAŢII ÎN BRAILLE

modigraf 0,2 mg

MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE MICI

FOLIA PLICULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE

Modigraf 0,2 mg granule pentru suspensie orală tacrolimus administrare orală

2. MODUL DE ADMINISTRARE

A se citi prospectul înainte de utilizare.

3. DATA DE EXPIRARE

EXP

4. SERIA DE FABRICAŢIE

Lot

CONŢINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZĂ

ALTE INFORMAŢII

B. PROSPECTUL

PROSPECT: INFORMAŢII PENTRU UTILIZATOR

Modigraf 0,2 mg granule pentru suspensie orală
Tacrolimus

Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să utilizaţi acest medicament.

- Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi.

- Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului.

- Acest medicament a fost prescris pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleaşi simptome cu ale dumneavoastră.

- Dacă vreuna dintre reacţiile adverse devine gravă sau dacă observaţi orice altă reacţie adversă nemenţionată în acest prospect, vă rugăm să-i spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului.

În acest prospect găsiţi:

Ce este Modigraf şi pentru ce se utilizează

Înainte să utilizaţi Modigraf

Cum să utilizaţi Modigraf

Reacţii adverse posibile

Cum se păstrează Modigraf

Informaţii suplimentare

1. CE ESTE MODIGRAF ŞI PENTRU CE SE UTILIZEAZĂ

Modigraf este un imunosupresor. După un transplant de organ (ficat, rinichi, cord), sistemul dumneavoastră imunitar va încerca să respingă noul organ. Modigraf este utilizat în scopul de a controla răspunsul imun, permiţând oraganismului dumneavoastră să accepte organul transplantat.

Modigraf mai poate fi administrat în caz de rejet al organului transplantat, ficat, rinichi, cord sau oricare alt organ, când tratamentul anterior nu a putut controla răspunsul imun după transplant.

2. ÎNAINTE SĂ UTILIZAŢI MODIGRAF

Nu utilizaţi Modigraf

-dacă sunteţi alergic (hipersensibil) la tacrolimus sau la oricare dintre componentele Modigraf (vezi pct. 6).

-dacă sunteţi alergic (hipersensibil) la sirolimus (o altă substanţă utilizată pentru a preveni rejetul organului transplantat de către organismul dumneavoastră) sau la oricare antibiotic ce aparţine grupului de antibiotice macrolide (de exemplu eritromicina, claritromicina, josamicina).

Aveţi grijă deosebită când utilizaţi Modigraf

Informaţi-vă medicul dacă aflaţi în oricare dintre urmatoarele situaţii: -dacă luaţi orice medicament menţionat mai jos la paragraful „Utilizarea altor medicamente” -dacă aveţi probleme hepatice sau aţi avut o afecţiune care ar fi putut să vă afecteze ficatul -dacă aveţi diaree de mai mult de o zi -dacă este necesară efectuarea unor vaccinuri.

În aceste situaţii medicul dumneavoastră poate considera necesară modificarea dozei de Modigraf pe care o luaţi.

Trebuie să menţineţi legătura permanent cu medicul dumneavoastră. Din când în când, pe parcursul tratamentului cu Modigraf este posibil ca medicul dumneavoastră să dorească să efectuaţi anumite teste de sânge, urină, de evaluare a funcţiei cardiace, examen oftalmologic pentru stabilirea dozei corecte de Modigraf care trebuie administrată. Trebuie să vă limitaţi expunerea la razele soarelui şi lumina UV (ultravioletă) în timpul administrării de Modigraf. Aceasta deoarece tratamentul cu imunosupresoare poate creşte riscul de apariţie a unor cancere de piele. Se recomandă purtarea de obiecte de îmbrăcăminte cu rol de protecţie, precum şi utilizarea de creme cu factor mare de fotoprotecţie.

Utilizarea altor medicamente

Vă rugăm să spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luaţi sau aţi luat recent orice alte medicamente, inclusiv dintre cele eliberate fără prescripţie medicală sau preparate vegetale.

Modigraf nu trebuie utilizat în asociere cu ciclosporină.

Concentraţiile Modigraf din sânge pot fi modificate de alte medicamente pe care le luaţi iar concentraţiile din sânge ale altor medicamente pot fi influenţate de Modigraf, fiind necesară creşterea sau scăderea dozei de Modigraf. Vă rugăm să comunicaţi medicului în mod special dacă luaţi sau aţi luat recent medicamente precum:

- medicamente antifungice şi antibiotice, în special cele cunoscute sub denumirea de macrolide, utilzate în tratamentul infecţiilor, de exemplu ketoconazol, fluconazol, itraconazol, voriconazol, clotrimazol, ertromicină, claritromcină, josamicinăşi rifampicină

- inhibitori de protează HIV (de exemplu ritonavir) utilizaţi în tratamentul infecţiei HIV

- medicamente utilizate pentru tratamentul ulcerului gastric şi a bolii de reflux acid (de exemplu omeprazol, lansoprazol sau cimetidină,)

- antiemetice, utilizate pentru tratamentul greţurilor şi vărsăturilor (de exemplu metoclopramidă)

- cisapridă sau antiacidul hidroxid de magneziu şi aluminiu, utilizate pentru tratamentul senzaţiei de arsură din capul pieptului

- contraceptive orale sau tratamentele hormonale cu etinilestradiol sau tratamente anticoncepţionale cu danazol

- medicamente pentru tratamentul hipertensiunii arteriale sau afecţiunilor cardiace (de exemplu nifedipină, nicardipină, diltiazem şi verapamil)

- medicamente cunoscute sub denumirea de “statine”, utilizate în tratamentul valorilor crescute ale colesterolului şi trigliceridelor

- fenitoina sau fenobarbitalul, folosite pentru tratamentul epilepsiei

- corticosteroizi cum ar fi prednisolon şi metilprednisolon, aparţinând clasei corticosteroizilor utilizaţi pentru tratamentul inflamaţiilor sau pentru a determina supresia sistemului imun al organismului (de exemplu în cazul rejetului de organ transplantat).

- nefazodona, utilizată pentru tratamentul depresiei

- preparate vegetale conţinând sunătoare (Hypericum perforatum)

Spuneţi medicului dumneavoastră dacă utilizaţi sau dacă este nevoie să utilizaţi ibuprofen, amfotericină B, antivirale (de exemplu aciclovir). Acestea pot agrava problemele renale sau ale sistemului nervos dacă sunt administrate simultan cu Modigraf.

Medicul trebuie de asemenea informat dacă în timpul tratamentului cu Modigraf luaţi suplimente de potasiu sau anumite diuretice care economisesc potasiu folosite pentru tratamentul insuficienţei cardiace, hipertensiunii arteriale sau afecţiunilor renale (de exemplu amilorid, triamteren, sau spironolactonă), antiinflamatoare noesteroidiene (AINS, de exemplu, ibuprofen) folosite pentru tratamentul febrei, inflamaţiei şi durerii, anticoagulante (care fluidifică sângele) sau antidiabetice orale.

Dacă este necesară efectuarea unor vaccinuri, vă rugăm să informaţi medicul îniante de administrarea lor.

Utilizarea Modigraf cu alimente şi băuturi

Modigraf trebuie luat pe stomacul gol sau la 2-3 ore după masă. Aşteptaţi cel puţin o oră până la următoarea masă. Trebuie evitat consumul de grepfrut (chiar şi sub forma de suc de grapefruit) în timpul tratamentului cu Modigraf, deoarece poate modifica valorile sale sanguine.

Sarcina si alăptarea

Dacă sunteţi gravidă, credeţi că aţi putea fi sau doriţi să rămâneţi gravidă,adresaţi-vă medicului pentru recomandări înainte de a lua Modigraf. Modigraf se excretă în laptele matern. De aceea nu trebuie să alăptaţi în timpul tratamentului cu Modigraf.

Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor

Nu conduceţi vehicule şi nu folosiţi utilaje sau maşini dacă simţiţi ameţit sau somnolent sau dacă aveţi tulburări de vedere după adminsitrarea de Modigraf. Aceste efecte sunt mult mai frecvente în cazul consumului de băuturi alcoolice în timpul tratamentului cu Modigraf.

Informaţii importante privind unele componente ale Modigraf

Modigraf conţine lactoză (glucide din lapte). Dacă medicul dumneavoastră v-a atenţionat că aveţi intoleranţă la unele categorii de glucide, rugăm să-l întrebaţi înainte de a lua acest medicament.

3. CUM SĂ UTILIZAŢI MODIGRAF

Utilizaţi întotdeauna Modigraf exact aşa cum v-a spus medicul dumneavoastră. Trebuie să discutaţi cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul dacă nu sunteţi sigur.

Asiguraţi-vă ca primiţi aceaşi formă farmaceutică de tacrolimus de fiecare dată când ridicaţi medicamentul pe baza prescripţiei medicale, cu excepţia cazurilor în care medicul specialist în transplant a acceptat modificarea formei de tacrolimus recomandate.

Acest medicament trebuie administrat de două ori pe zi. Adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului imediat ce constataţi că aspectul medicamentului nu este acelaşi cu cel cu care sunteţi obişnuit sau dacă recomandările de administrare al dozelor s-a modificat, pentru a vă asigura că aţi primit medicaţia corectă.

Doza iniţială pentru prevenirea rejetului organului transplantat va fi determinată de medic în funcţie de greutatea corporală. Doza iniţială imediat post-transplant variază în general în intervalul 0,075–0,30 mg per kg greutate corporalăşi zi, în funcţie de organul transplantat.

Doza depinde de starea generalăşi de celelalte medicamente imunosupresoare administrate simultan.

După iniţierea tratamentului cu Modigraf, se vor face frecvent recoltări de sânge pentru teste necesare pentru stabilirea dozei corecte şi ajustarea dozei din când în când. Medicul va reduce, de obicei, doza de Modigraf după stabilizarea stării clinice. Medicul va explica exact câte plicuri să luaţi.

Modigraf trebuie administrat zilnic atât timp cât aveţi nevoie de imunosupresie pentru prevenirea rejetului organului transplantat. Trebuie să păstraţi un contact permanent cu medicul dumneavoastră.

Modigraf se administrează de două ori pe zi, de obicei dimineaţa şi seara. Vezi, de asemenea, pct „Utilizarea Modigraf cu alimente şi băuturi”.

Cum se prepară Modigraf plicuri pentru utilizare?
Medicul dumneavoastră va sfătui asupra numărului de plicuri care trebuie deschise pentru administrare şi asupra volumului de apă care este necesar pentru prepararea suspensiei. Pentru o măsurare corectă a volumului de apă puteţi utiliza o seringă sau un cilindru gradat. Deschideţi cu atenţie numărul recomandat de plicuri, de exemplu utilizând o foarfecă.

Turnaţi cantitatea recomandată de apă (la temperatura camerei) într-un pahar sau într-o cană, până la maximum 50 ml. Plasaţi recipientul cu apă pe o suprafaţă stabilă. Nu folosiţi linguri sau recipiente din PVC (policlorură de vinil) pentru administrarea de Modigraf deoarece substanţa activă din Modigraf se poate lipi de PVC. Deschideţi plicul în dreptul nivelului indicat cu o săgeată. Ţineţi plicul deschis între degetul mare şi arătător deasupra recipientului, cu capătul deschis orientat în jos. Loviţi uşor capătul închis al plicului turnând astfel conţinutul fiecărui plic în cana sau paharul cu apă. Nu folosiţi alte ustensile sau alte lichide pentru a goli plicul. Folosind aceste instrucţiuni veţi obţine cantitatea corectă de granule din fiecare plic. Este normal să rămână câteva granule în plic, acesta fiind conceput special în acest sens. Amestecaţi sau agitaţi uşor până când granulele de dizolvă complet. Suspensia poate fi administrată cu ajutorul unei seringi sau înghiţită direct de către pacient. Lichidul astfel obţinut are un gust dulce. Clătiţi paharul sau cana o singură dată cu aceeaşi cantitate de apăşi beţi şi acest lichid. Suspensia se va administra imediat după preparare.

Dacă utilizaţi mai mult decât trebuie din Modigraf

Dacă accidental aţi luat o cantitate prea mare de Modigraf contactaţi imediat medicul dumneavoastră sau cea mai apropiată unitate de primiri urgenţe.

Dacă uitaţi să luaţi Modigraf

Nu luaţi o doză dublă pentru a suplini dozele individuale pe care aţi uitat să le administraţi. Dacă aţi uitat să luaţi Modigraf, aşteptaţi până se face timpul pentru administrarea dozei următoare, şi apoi continuaţi administrarea ca şi până atunci.

Dacă încetaţi să luaţi Modigraf Întreruperea tratamentului cu Modigraf poate creşte riscul rejetului organului transplantat. Nu întrerupeţi tratamentul decât dacă aşa v-a recomandat medicul.

Dacă aveţi orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului.

4. REACŢII ADVERSE POSIBILE

Ca toate medicamentele, Modigraf poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele.

Modigraf, reduce mecanismele proprii de apărare ale organismului (sistemul imun) care nu va mai lupta la fel de bine împotriva infecţiilor ca în mod normal. De aceea puteţi fi mai predispus la infecţii pe durata tratamentului cu Modigraf.

Pot apare reacţii adverse severe, inclusiv reacţii alergice şi anafilactice (o formă gravă de reacţie alergică, cu stare de leşin şi dificultăţi la respiraţie, care necesită îngrijire medicală imediată). Au fost raportate tumori benigne şi maligne după tratamentului cu Modigraf.

Posibilele reacţii adverse sunt enumerate în funcţie de următoarele categorii:

- Foarte frecvente: apar la mai mult de 1 utilizator din 10.

- Frecvente: apar la 1 până la 10 utilizatori din 100.

- Mai puţin frevente: apar la 1 până la 10 utilizatori din 1000.

- Rare: apar la 1 până la 10 utilizatori din 10000.

- Foarte rare: apar la mai puţin de 1 utilizator din 10000.

- Cu frecvenţă necunoscută: frecvenţa lor nu poate fi stabilită din datele disponibile.

Reacţii adverse foarte frecvente:

- Creşterea concentratiei de glucoză din sânge, diabet zaharat, creşterea concentraţiei de potasiul din sânge

- Dificultăţi de adormire

- Tremurături, dureri de cap

- Creşterea tensiunii arteriale

- Teste funcţionale hepatice anormale

- Diaree, greaţă

- Probleme renale

Reacţii adverse frecvente:

- Scăderea numărului celulelor din sânge (trombocite, globule roşii sau globule albe), creşterea numărului de globule albe, modificări ale numărului de globule roşii (observate în testele sanguine)

- Scăderea concentraţiei de magneziu, fosfat, potasiu, calciu sau sodiu din sânge, încărcare lichidiană, creşterea concentraţiei de acid uric sau a lipide în sânge, scăderea poftei de mâncare, creşterea acidităţii sanguine, alte modificări ale sărurilor sanguine (observate în testele sanguine)

- Simptome de anxietate, confuzie şi dezorientare, depresie, tulburări de dispoziţie, coşmaruri, halucinaţii şi tulburări mintale

- Convulsii, tulburarea conştienţei, furnicături şi amorţeli (uneori dureroase) la nivelul mâinilor şi picioarelor, ameţeli, afectarea capacităţii de a scrie, afectări ale sistemului nervos

- Vedere înceţoşată, creşterea sensibilităţii la lumină, afecţiuni oculare

- Zgomote care ţiuie în urechi

- Reducerea fluxului sanguin în vasele inimii, bătăi mai rapide ale inimii

- Sângerări, astuparea parţială sau completă a vaselor de sânge, reducerea tensiunii arteriale

- Scurtarea respiraţiei, modificarea ţesutului pulmonar, acumulare de lichid în jurul plămânilor, inflamarea gâtului, tuse, simptome asemănătoare gripei

- Probleme la nivelul stomacului cum ar fi inflamare sau ulcere care determină dureri abdominale sau diaree, sângerări la nivelul stomacului, inflamare sau ulcere în gură, acumulare de lichid în burtă, vărsături, dureri abdominale, indigestie, constipaţie, vânturi, balonare, scaune moi

- Afecţini la nivelul canalului biliar, îngălbenirea pielii datorită problemelor hepatice, lezarea şi inflamaţia ţesutului hepatic

- Mâncărime, erupţii pe piele, căderea părului, acnee, transpiraţie abundentă

- Dureri articulare, dureri ale membrelor sau dureri de spate, crampe musculare

- Diminuarea funcţionalităţii rinichilor, reducerea producerii de urină, urinare dificilă sau dureroasă

- Slăbiciune generală, febră, acumularea de lichide în organism, dureri şi discomfort, creşterea concentraţiei enzimei fosfatază alcalină în sânge, creştere în greutate, perturbarea percepţiei temperaturii

- Funcţionare insuficientă a organului transplantat

Reacţii adverse mai puţin frecvente:

- Anomalii de coagulare, scăderea numărului tuturor tipurilor de celulelor sanguine (observate în testele sanguine)

- Deshidratare, imposibilitatea de a urina

- Rezultate anormale ale testelor sanguine: scăderea concentraţiei proteinelor sau a glucozei sanguine, creşterea concentraţiei fosfatului în sânge, creşterea concentraţiei de lactat dehidrogenază în sânge

- Comă, sângerări cerebrale, accident vascular cerebral, paralizii, tulburări cerebrale, tulburarea vorbirii, tulburări de memorie

- Opacizarea cristalinului, afectarea auzului

- Bătăi neregulate ale inimii, oprirea inimii, scăderea perfomanţei inimii, afectarea muşchiului inimii, creşterea muşchiului inimii, bătăi mai puternice ale inimii, ECG anormal, frecvenţă cardiacăşi puls anormale

- Apariţia de cheaguri de sânge în venele membrelor, şoc

- Respiraţie dificilă, afecţiuni de tract respirator, astm bronşic

- Ocluzie intestinală, creşterea concentraţiei sanguine a amilazelor, refluxul conţinutului gastric în gât, evacuare întârziată a stomacului

- Inflamaţia pielii, senzaţie de arsură la soare

- Afectare articulară

- Menstruaţie dureroasăşi sângerare menstruală anormală

- Insuficienţa anumitor organe, simptome asemănătoare gripei, creşterea sensibilităţii la căldurăşi la frig, senzaţie de apăsare în piept, nervozitate sau sentiment de anormalitatee, scădere în greutate

Reacţii adverse rare:

- Mici sângerări la nivelul pielii datorită anomaliilor de coagulare

- Creşterea rigidităţii musculare

- Orbire, surditate

- Acumulare de lichid în jurul inimii

- Oprire bruscă a respiraţiei

- Formare de chiste în pancreas

- Probleme ale circulaţiei sângelui la nivelul ficatului

- Afectare gravă cu apariţia de vezicule pe piele, în gură, ochi şi în zona genitală; creşterea pilozităţii

- Sete, leşin, sufocare, scăderea mobilităţii, ulcer

Reacţii adverse foarte rare:

- Slăbiciune musculară

- Ecocardiografie anormală

- Insuficienţă hepatică, îngustarea canalului biliar

- Urinare dureroasăşi cu sânge

- Creşterea de volum a ţesutului gras

Dacă vreuna dintre reacţiile adverse devine gravǎ sau dacă observaţi orice reacţie adversǎ nemenţionatǎ în acest prospect, rugăm să spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului.

5. CUM SE PĂSTREAZĂ MODIGRAF

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.

Nu utilizaţi Modigraf după data de expirare înscrisă pe ambalaj după EXP. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective.

Acest medicament nu necesită condiţii de temperatură speciale de păstrare.

Suspensia obţinută trebuie administrată inediat după preparare.

Medicamentele nu trebuie aruncate pe calea apei menajere sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum să aruncaţi medicamentele care nu vă mai sunt necesare. Aceste măsuri vor ajuta la protecţia mediului.

6. INFORMAŢII SUPLIMENTARE

Ce conţine Modigraf

-Substanţa activă este tacrolimus: Fiecare plic de Modigraf 0,2 mg granule conţine tacrolimus 0,2 mg (sub formă de monohidrat). Fiecare plic de Modigraf 1 mg granule conţine tacrolimus 1 mg (sub formă de monohidrat).

- Celelalte componente sunt: lactoză monohidrat, hipromeloză (E464) şi croscamerloză sodică (E468).

Cum arată Modigraf şi conţinutul ambalajului

Modigraf granule pentru suspensie orală sunt granule albe ambalate în plicuri. Sunt disponibile cutii a câte 50 de plicuri.

Deţinător al Autorizaţiei de Punere pe Piaţă

Astellas Pharma Europe B.V. Elisabethhof 19 2353 EW Leiderdorp Olanda

Producător

Astellas Ireland Co. Ltd. Killorglin County Kerry Irlanda

Pentru orice informaţii despre acest medicament, rugăm să contactaţi reprezentanţa locală a

deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă:

België/Belgique/Belgien

Astellas Pharma B.V. Branch Erasmus Park/Parc Erasme Square Marie Curie 50 B-1070 Brüssel/Bruxelles Tél/Tel: + 32 (0)2 5580710

България

Астелас Фарма ЕООД ул. ”Бигла” 6 София 1407 Teл.: + 359 2 862 53 72

Česká republika

Astellas Pharma s.r.o. Sokolovská 100/94 CZ – 18600 Praha 8 Tel: +420 236 080300

Danmark

Astellas Pharma a/s Naverland 4 DK-2600 Glostrup Tlf: + 45 43 430355

Deutschland

Astellas Pharma GmbH Georg-Brauchle-Ring 64 – 66 D-80992 München Tel: + 49 (0)89 454401

Eesti

Astellas Pharma Europe B.V. Elisabethhof 19 NL-2353 EW Leiderdorp Holland Tel: +31 (0)71 5455745

Luxembourg/Luxemburg

Astellas Pharma B.V.Branch Erasmus Park/Parc Erasme Square Marie Curie 50 B-1070 Brüssel/Bruxelles Belgique/Belgien Tél/Tel: + 32 (0)2 5580710

Magyarország

Astellas Pharma Kft. Kelenhegyi út 43 H-1118 Budapest Tel.: + 36 (06)1 3614673

Malta

E.J. Busuttil Ltd. Niche Triq ix-Xorrox MT-B'Kara BKR 1633 Tel: +356 21447184

Nederland

Astellas Pharma B.V. Elisabethhof 19 NL-2353 EW Leiderdorp Tel: + 31 (0)71 5455745

Norge

Astellas Pharma Solbråveien 47 N-1383 Asker Tlf: + 47 66 76 46 00

Österreich

Astellas Pharma Ges.m.b.H. Linzer Straße 221/E02 A-1140 Wien Tel: + 43 (0)1 8772668

Ελλάδα

Astellas Pharmaceuticals AEBE Θουκυδίδου 1 GR-14565 Άγιος Στέφανος Αττικής Τηλ: +30 210 8189900

España

Astellas Pharma S.A. Paseo del Club Deportivo n° 1 Bloque 14-2a E-28223 Pozuelo de Alarcón, Madrid Tel: + 34 91 4952700

France

Astellas Pharma S.A.S. 114 rue Victor Hugo F-92300 Levallois Perret Tél: + 33 (0)1 55917500

Ireland

Astellas Pharma Co. Ltd. 25, The Courtyard Kilcarbery Business Park, Clondalkin IRL – Dublin 22 Tel: + 353 (0)1 4671555

Ísland

Vistor hf Hörgatúni 2 IS-210 Garðabæ Sími: + 354 535 7000

Italia

Astellas Pharma S.p.A. Via delle Industrie 1 I-20061 Carugate (Milano) Tel: + 39 (0)2 921381

Κύπρος

Astellas Pharmaceuticals AEBE Θουκυδίδου 1 GR-14565 Άγιος Στέφανος Αττικής Τηλ: +30 210 8189900

Latvija

Astellas Pharma Europe B.V. Elisabethhof 19 NL-2353 EW Leiderdorp Nīderlande Tel: + 31 (0)71 5455745

Polska

Astellas Pharma Sp.z.o.o. ul. Poleczki 21 PL – 02-822 Warszawa Tel.: + 48 (0) 225451 111

Portugal

Astellas Farma, Lda. Edifício Cinema Rua José Fontana, n1, 1°Andar P-2770−101 Paço de Arcos Tel: + 351 21 4401320

România

S.C.Astellas Pharma SRL Detalii de contact pentru România Şoseaua Bucureşti-Ploieşti 42-44 Clădire 1, Parter 013696-Bucureşti - RO Tel: +40 (0)21 361 04 95

Slovenija

Astellas Pharma Europe B.V. Elisabethhof 19 NL-2353 EW Leiderdorp Nizozemska Tel: +31 (0)71 5455745

Slovenská republika

Astellas Pharma s.r.o., organizačná zložka Galvániho 15/C SK-821 04 Bratislava 2 Tel: +421 2 4444 2157

Suomi/Finland

Astellas Pharma / Algol Pharma Oy Ab PL/Box 13 FIN-02611 Espoo/Esbo Puh/Tel: + 358 9 50991

Sverige

Astellas Pharma AB Per Albin Hanssons väg 41 S-205 12 Malmö Tel: + 46 (0)40-650 15 00

United Kingdom

Astellas Pharma Ltd. Lovett House Lovett Road, Staines Middlesex TW18 3AZ – UK Tel: + 44 (0) 1784 419615

Lietuva

Astellas Pharma Europe B.V. Elisabethhof 19 NL-2353 EW Leiderdorp Nyderlandai Tel. +31 (0)71 5455745

Acest prospect a fost aprobat în

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului (EMEA) http://www.emea.europa.eu/.

Ai o intrebare despre acest medicament? Poti intreba aici.