Cautare



ATENTIE

Aceste informatii au doar scop informativ si in niciun caz nu trebuie sa inlocuiasca recomandarea medicului sau a personalului medical autorizat. Nu trebuie sa folositi aceste informatii pentru auto-diagnostic sau auto-tratament. Medipedia nu isi asuma responsabilitatea asupra efectelor pe care le poate avea folosirea acestor informatii in alte scopuri decat au fost oferite.

SPRYCEL 100mg
 
Denumire SPRYCEL 100mg
Descriere SPRYCEL este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi: nou diagnosticaţi cu leucemie mieloidă cronică (LMC) în fază cronică cu cromozom Philadelphia pozitiv (Ph+), cu LMC în fază cronică, accelerată sau blastică cu rezistenţă sau intoleranţă la terapii anterioare, inclusiv la mesilat de imatinib, cu leucemie acută limfoblastică (LAL) cu Ph+ şi LMC în fază blastică limfoidă cu rezistenţă sau intoleranţă la terapii anterioare.

Denumire comuna internationala DASATINIBUM
Actiune terapeutica ALTE ANTINEOPLAZICE INHIBITORI DE PROTEIN-KINAZA
Prescriptie P-RF/R
Forma farmaceutica Comprimate filmate
Concentratia 100 mg
Ambalaj Cutie blist. Al/Al 30 x 1 compr. film.
Valabilitate ambalaj 2 ani
Cod ATC L01XE06
Firma - Tara producatoare BRISTOL-MYERS SQUIBB - FRANTA
Autorizatie de punere pe piata BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG - MAREA BRITANIE

Ai un comentariu sau o intrebare despre SPRYCEL 100mg ? Intreaba pe forum:  
Nume afisat:
E-mail (optional):
Intrebare:

Introduceti codul de mai sus:



>> SPRYCEL 20mg Comprimate filmate, 20 mg >> SPRYCEL 50mg Comprimate filmate, 50 mg >> SPRYCEL 70mg Comprimate filmate, 70 mg
Prospect si alte informatii despre SPRYCEL 100mg, comprimate filmate   Prospect       

ANEXA I
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

 

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

SPRYCEL 100 mg comprimate filmate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat filmat conţine dasatinib (ca monohidrat) 100 mg.

Excipienţi

Fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 135,0 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat (comprimat)

Comprimat alb sau aproape alb, biconvex, oval cu "BMS 100" marcat pe o faţă şi "852" pe cealaltă faţă.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

SPRYCEL este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi:

1.      nou diagnosticaţi cu leucemie mieloidă cronică (LMC) în fază cronică cu cromozom Philadelphia pozitiv (Ph+).

2.      cu LMC în fază cronică, accelerată sau blastică cu rezistenţă sau intoleranţă la terapii anterioare, inclusiv la mesilat de imatinib.

3.      cu leucemie acută limfoblastică (LAL) cu Ph+ şi LMC în fază blastică limfoidă cu rezistenţă sau intoleranţă la terapii anterioare.

4.2 Doze şi mod de administrare

Terapia trebuie iniţiată de către un medic cu experienţă în diagnosticul şi tratamentul pacienţilor cu leucemie.

Doze
Doza iniţială recomandată pentru LMC în fază cronică este de 100 mg dasatinib o dată pe zi,
administrate oral.

Doza iniţială recomandată pentru LMC în fază accelerată, blastică de tip mieloid sau limfoid (fază avansată), sau LAL Ph+ este de 140 mg o dată pe zi, administrate oral (vezi pct. 4.4).

Durata tratamentului

În studiile clinice, tratamentul cu SPRYCEL s-a continuat până la progresia bolii sau până când pacientul nu l-a mai tolerat. Efectul opririi tratamentului după obţinerea unui răspuns citogenetic complet (RCyC) nu a fost investigat.

Pentru a realiza doza recomandată, SPRYCEL este disponibil în concentraţii de 20 mg, 50 mg, 70 mg, , 100 mg comprimate filmate. Creşterea sau scăderea dozei este recomandată pe baza răspunsului pacientului la tratament şi a tolerabilităţii.

Creşterea dozei În studiile clinice la pacienţi adulţi cu LMC şi LAL Ph+, a fost permisă creşterea dozei la 140 mg o dată pe zi (LMC în fază cronică) sau 180 mg o dată pe zi (LMC în fază avansată sau LAL Ph+) pentru pacienţii care nu au obţinut un răspuns hematologic sau citogenetic la doza iniţială recomandată.

Ajustarea dozei pentru efecte nedorite

Mielosupresie

În studiile clinice, mielosupresia a fost gestionată prin întreruperea dozei, reducerea dozei sau oprirea tratamentului de studiu. La nevoie, s-au folosit transfuzia de trombocite sau transfuzia de hematii. S-a folosit factorul de creştere hematopoetic la pacienţii cu mielosupresie rezistentă. Recomandările de modificare a dozei sunt rezumate în Tabelul 1.

Tabelul 1: Ajustarea dozei pentru neutropenie şi trombocitopenie

 

LMC în fază cronică (doză iniţială 100 mg o dată pe zi)

NAN < 0,5 x 109/l şi/sau Plachete < 50 x 109/l

1 Se opreşte tratamentul până când NAN ≥ 1,0 x 109/l şi plachetele ≥ 50 x 109/l. 2 Se reia tratamentul la doza iniţială. 3 Dacă plachetele < 25 x 109/l şi/sau recurenţa NAN < 0,5 x 109/l pentru > 7 zile, se repetă pasul 1 şi se reia tratamentul la o doză redusă de 80 mg o dată pe zi pentru al doilea episod. Pentru al treilea episod, se reduce şi mai mult doza la 50 mg o dată pe zi (la pacienţii nou diagnosticaţi) sau se opreşte tratamentul (la pacienţii cu rezistenţă sau intoleranţă la terapia anterioară, inclusiv imatinib).

LMC în fază accelerată sau blastică şi LAL Ph+ (doză iniţială 140 mg o dată pe zi)

NAN < 0,5 x 109/l şi/sau Plachete < 10 x 109/l

1 Se verifică dacă citopenia e legată de leucemie (aspirat de măduvă sau biopsie). 2 Dacă citopenia nu este legată de leucemie, se opreşte tratamentul până când NAN ≥ 1,0 x 109/l şi plachetele ≥ 20 x 109/l şi se reia tratamentul la doza de start iniţială. 3 Dacă citopenia revine, se repetă pasul 1 şi se reia tratamentul la doză redusă de 100 mg o datăpe zi (al doilea episod) sau 80 mg o dată pe zi (al treilea episod). 4 Dacă citopenia este legată de leucemie, se ia în calcul creşterea dozei la 180 mg o dată pe zi.

 

NAN: număr absolut de neutrofile

Reacţii adverse non-hematologice

În cazul în care se produce o reacţie adversă nehematologică moderată, de grad 2, la tratamentul cu dasatinib, se întrerupe tratamentul pânăla rezolvarea evenimentului sau revenirea la momentul iniţial. Se reia tratamentul cu aceeaşi doză în cazul în care aceasta este prima apariţie a evenimentului şi în doză redusă în cazul în care este o reacţie recurentă. Dacă se produc reacţii adverse non-hematologice severe, de grad 3 sau 4, la dasatinib, tratamentul trebuie întrerupt până când evenimentul este rezolvat. Apoi, tratamentul poate fi reluat la o doză redusă în funcţie de severitatea evenimentului iniţial. La pacienţii cu LMC în fază cronică trataţi cu 100 mg o dată pe zi, se recomandă reducerea dozei la 80 mg o dată pe zi şi, dacă este necesar, reducerea ulterioară de la 80 mg o dată pe zi la 50 mg o dată pe zi. La pacienţii cu LMC în fază avansată sau LAL Ph+ trataţi cu 140 mg o dată pe zi, se recomandă reducerea dozei la 100 mg o dată pe zi şi, dacă este necesară, reducerea ulterioară a dozei de la 100 mg o dată pe zi la 50 mg o dată pe zi.

Efuziunea pleurală: în cazul în care se diagnostichează efuziunea pleurală, întrerupeţi tratamentul cu dasatinib până când pacientul devine asimptomatic sau revine la momentul iniţial. În cazul în care episodul nu se ameliorează în aproximativ o săptămână, se va avea în vedere tratamentul cu diuretice sau corticosteroizi sau terapia concomitentă cu acestea (vezi pct. 4.4 şi 4.8). După rezolvarea primului episod, se poate relua tratamentul cu aceeaşi doză de dasatinib. După rezolvarea unui episod ulterior, se reintroduce tratamentul cu dasatinib la primul nivel de reducere a dozei. După rezolvarea unui eveniment sever (grad 3 sau 4), tratamentul poate fi reluat conform necesităţilor în doză redusă în funcţie de severitatea iniţială a evenimentului.

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea SPRYCEL la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu există date disponibile (vezi pct. 5.1).

Vârstnici

Nu au fost observate la aceşti pacienţi diferenţe farmacocinetice relevante clinic legate de vârstă. La pacienţii vârstnici, nu este necesară recomandarea specifică a dozei.

Insuficienţa hepatică

Pacienţii cu insuficineţă hepatică uşoară, moderată sau severă pot primi doza iniţială recomnadată. Cu toate acestea, SPRYCEL trebuie folosit cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

Insuficienţa renală

Nu s-au făcut studii clinice cu SPRYCEL la pacienţi cu disfuncţie renală (studiul care a înrolat pacienţi nou diagnosticaţi cu LMC în fază cronică a exclus pacienţii cu valori ale creatininei serice > 3 ori peste limita superioară a valorilor normale, iar studiile la pacienţi cu LMC în fază cronică cu rezistenţă sau intoleranţă la terapia anterioară cu imatinib au exclus pacienţii cu concentraţia creatininei serice > 1,5 ori limita superioară a valorii normale). Pentru că eliminarea renală a dasatinib şi a compuşilor săi metabolici este < 4%, nu se aşteaptă o scădere a eliminării totale din organism la pacienţii cu insuficienţă renală.

Mod de administrare SPRYCEL trebuie administrat oral. Pentru a minimaliza riscul expunerii cutanate, comprimatele nu trebuie sfărâmate sau tăiate, ele trebuie înghiţite întregi. Comprimatele se pot administra cu sau fără alimente şi trebuie administrate constant dimineaţa sau seara.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Interacţiuni relevante clinic Dasatinib este un substrat şi un inhibitor al citocromului P450 (CYP3A4). Aşadar, există potenţial de interacţiune cu alte medicamente administrate concomitent şi care sunt metabolizate în principal prin CYP3A4, sau modulează activitatea acestuia (vezi pct. 4.5).

Utilizarea concomitentă a dasatinib şi a medicamentelor ce inhibă potent CYP3A4 (de ex. ketoconazol, itraconazol, eritromicină, claritromicină, ritonavir, telitromicină) poate creşte expunerea la dasatinib. Aşadar, la pacienţii trataţi cu dasatinib, administrarea concomitentă a unui inhibitor potent de CYP3A4 nu este recomandată (vezi pct. 4.5).

Utilizarea concomitentă a dasatinib şi a medicamentelor care induc CYP3A4 (de exemplu dexametazonă, fenitoinǎ, carbamazepinǎ, rifampicină, fenobarbital sau preparatele din plante medicinale ce conţin Hypericum perforatum, cunoscutăşi ca sunătoare) pot reduce substanţial expunerea la dasatinib, cu potenţial de creştere a riscului de eşec terapeutic. Aşadar, la pacienţii trataţi cu dasatinib trebuie selectată administrarea concomitentă de medicamente alternative cu potenţial mai mic de inducere a CYP3A4 (vezi pct. 4.5).

Utilizarea concomitentă a dasatinib şi a unui substrat CYP3A4 poate creşte expunerea la substratul CYP3A4. Aşadar, sunt necesare precauţii când dasatinib este administrat concomitent cu substraturi de CYP3A4 cu indice terapeutic restrâns, cum ar fi astemizol, terfenadină, cisapridă, pimozidă, quinidină, bepridil sau alcaloizi din ergot (ergotamină, dihidroergotamină) (vezi pct. 4.5).

Utilizarea concomitentă a dasatinib şi a unui antagonist histaminergic-2 (H2) (de exemplu famotidină), a inhibitorilor pompei de protoni (de exemplu omeprazol), sau a hidroxidului de aluminiu/hidroxidului de magneziu poate reduce expunerea la dasatinib. Astfel, antagoniştii H2 şi inhibitorii pompei de protoni nu sunt recomandaţi, iar preparatele cu hidroxid de aluminiu/hidroxid de magneziu trebuie administrate cu cel puţin 2 ore înainte sau 2 ore după administrarea de dasatinib (vezi pct. 4.5).

Grupuri speciale de pacienţi Pe baza rezultatelor unui studiu de farmacocinetică cu doză unică, pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară, moderată sau severă pot primi doza iniţială recomandată (vezi pct. 4.2 şi 5.2). Datorită limitărilor acestui studiu, se recomandă precauţie în administrarea dasatinib la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2).

Reacţii adverse importante

Mielosupresie

Tratamentul cu dasatinib este asociat cu anemie, neutropenie şi trombocitopenie. Apariţia acestora este mai frecventă la pacienţii cu LMC în fază avansată sau cu LAL Ph+ decât la cei cu LMC în fază cronică. Se vor face analize hematologice complete săptămânal în primele două luni şi apoi lunar, sau după indicaţii clinice. Mielosupresia a fost în general reversibilăşi a fost de obicei gestionată prin întreruperea temporară a dasatinib sau prin reducerea dozei (vezi pct. 4.2 şi 4.8). Într-un studiu de fază III de optimizare a dozei, la pacienţi cu LMC în fază cronică cu rezistenţă sau intoleranţă la terapia anterioară cu imatinib, mielosupresia de gradul 3 sau 4 a fost raportată mai frecvent la pacienţii trataţi cu 70 mg de două ori pe zi decât la pacienţii trataţi cu 100 mg o dată pe zi.

Hemoragii

În studiul de fază III la pacienţi nou diagnosticaţi cu LMC în fază cronică, 1 pacient (< 1%) tratat cu dasatinib comparativ cu 2 pacienţi (1%) trataţi cu imatinib au prezentat hemoragie de grad 3 sau 4. În studiile clinice la pacienţi cu rezistenţă sau intoleranţă la terapia anterioară cu imatinib, la mai puţin de 1% din pacienţi s-au produs hemoragii severe la nivelul sistemului nervos central (SNC). Opt cazuri au fost letale, iar 6 dintre ele au fost asociate cu trombocitopenie de grad 4 conform criteriilor de toxicitate comune (CTC). Hemoragii gastrointestinale de grad 3 sau 4 s-au produs la 4% din pacienţii cu rezistenţă sau intoleranţă la terapia anterioară cu imatinib şi au necesitat în general întreruperea tratamentului şi transfuzii. Alte hemoragii de grad 3 sau 4 s-au produs la 2% din pacienţii cu rezistenţă sau intoleranţă la terapia anterioară cu imatinib. Majoritatea evenimentelor legate de sângerări la aceşti pacienţi au fost de obicei asociate cu trombocitopenia de grad 3 sau 4 (vezi pct. 4.8). În plus, testarea trombocitelor in vitro şi in vivo sugerează faptul că tratamentul cu SPRYCEL afectează reversibil activarea trombocitelor.

Pacienţii au fost excluşi de la participarea în studiile clinice iniţiale cu SPRYCEL dacă luau medicamente care inhibă funcţia trombocitelor sau anticoagulante. În studiile ulterioare, a fost permisă utilizarea concomitent cu SPRYCEL a anticoagulantelor, a acidului acetilsalicilic şi a medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) dacă numărul de trombocite era > 50.000-75.000/mm3. Este necesară precauţie dacă pacienţii trebuie să ia medicamente care inhibă funcţia trombocitelor sau anticoagulante.

Retenţia de fluide

Dasatinib este asociat cu retenţia de fluide. În studiul clinic de fază III la pacienţi nou diagnosticaţi cu LMC în fază cronică, retenţia de fluide de grad 3 sau 4 a fost raportată la 2 pacienţi (1%) atât în grupul de tratament cu dasatinib cât şi în cel tratat cu imatinib (vezi pct. 4.8). În studiile clinice la pacienţi cu rezistenţă sau intoleranţă la terapia anterioară cu imatinib, retenţia de fluide de grad 3 sau 4 a fost raportată la 10% din pacienţi, incluzând efuziuni pleurale sau pericardice de grad 3 sau 4 raportate la 7% şi respectiv 1% din pacienţi. În aceste studii ascita de grad 3 sau 4 şi edemele generalizate au fost raportate fiecare la < 1% din pacienţi şi edemele pulmonare de grad 3 sau 4 au fost raportate la 1% pacienţi.

Pacienţii care dezvoltă simptome ce sugerează efuziune pleurală, cum ar fi dispneea sau tusea seacă trebuie evaluaţi cu radiografie pulmonară. Efuziunea pleurală de grad 3 sau 4 poate necesita toracocentezăşi terapie cu oxigen. Cazurile de retenţie de fluide au fost de obicei gestionate cu măsuri suportive ce includ diureticele şi scurte tratamente cu steroizi (vezi pct. 4.2 şi 4.8). Chiar dacă profilul de siguranţă al SPRYCEL la populaţia vârstnică a fost similar cu cel al populaţiei tinere, pacienţii în vârstă de 65 de ani şi peste au o probabilitate mai mare de a prezenta evenimente induse de retenţia hidricăşi dispnee şi trebuie monitorizaţi riguros. În două studii de optimizare a dozei de fază III, retenţia hidrică a fost raportată mai puţin frecvent la pacienţii trataţi cu schema de tratament cu administrare o dată pe zi, în comparaţie cu administrarea de două ori pe zi (vezi pct. 4.8).

Prelungirea intervalului QT Datele obţinute in vitro sugerează că dasatinib are potenţialul de a prelungi repolarizarea cardiacă ventriculară (Intervalul QT) (vezi pct. 5.3). La 258 pacienţi trataţi cu dasatinib şi 258 pacienţi trataţi cu imatinib înrolaţi în studiul de fază III la pacienţi nou diagnosticaţi cu LMC în fază cronică, 1 pacient (< 1%) din fiecare grup a prezentat prelungirea intervalului QTc raportată ca reacţie adversă. Modificările mediane ale QTcF faţă de valorile de la momentul iniţial au fost 3,0 msec la pacienţii trataţi cu dasatinib comparativ cu 8,2 msec la pacienţii trataţi cu imatinib. Un pacient (< 1%) din fiecare grup a prezentat QTcF > 500 msec. La 865 pacienţi cu leucemie trataţi cu dasatinib în studiile clinice de Fază II, modificările medii faţă de valorile iniţiale ale intervalului QTc folosind metoda Fridericia (QTcF) au fost de 4 - 6 msec; intervalele de încredere superioare 95% pentru toate modificările medii faţă de valorile iniţiale au fost < 7 msec (vezi pct. 4.8). Din cei 2182 pacienţi cu rezistenţă sau intoleranţă la terapia anterioară cu imatinib la care s-a administrat dasatinib în studii clinice, 14 (< 1%) au prezentat prelungirea QTc raportată ca reacţie adversă. Douăzeci şi unu dintre pacienţi (1%) au avut QTcF > 500 msec.

Dasatinib trebuie administrat cu precauţie la pacienţii care au avut sau pot dezvolta prelungirea QTc. Aceştia includ pacienţii cu hipopotasemie sau hipomagneziemie, pacienţii cu sindrom de QT prelungit congenital, pacienţii care iau medicamente antiaritmice sau alte medicamente ce duc la prelungirea QT; sau care iau doze cumulate crescute de terapie cu antraciclină. Hipopotasemia sau hipomagneziemia trebuie corectate înainte de administrarea dasatinibului.

Reacţii adverse cardice

Dasatinib a fost investigat într-un studiu randomizat la 519 pacienţi nou diagnosticaţi cu LMC în fază cronicăşi care a înrolat pacienţi cu afecţiune cardiacă preexistentă. Reacţiile adverse cardiace de tip insuficienţă cardiacă congestivă/disfuncţie cardiacăşi infarct miocardic letal au fost raportate la pacienţii trataţi cu dasatinib. Evenimentele adverse cardiace au fost mai frecvente la pacienţi cu factori de risc sau antecedente de boală cardiacă. Pacienţii cu factori de risc (de ex. hipertensiune, hiperlipidemie, diabet zaharat) sau antecedente de boală cardiacă (de ex., intervenţie coronariană percutană în antecedente, boală coronariană diagnosticată) trebuie supravegheaţi atent pentru semnele sau simptomele clinice sugestive pentru disfuncţie cardiacă, precum durere toracică, dispnee şi diaforeză.

În cazul în care apar aceste semne sau simptome clinice, se recomandă ca medicii să întrerupă administrarea dasatinib. După rezolvare, se va efectua o evaluare funcţională înainte de reluarea tratamentului cu dasatinib. Dasatinib poate fi reluat în doza iniţială în cazul evenimentelor uşoare/moderate (≤ grad 2) şi la primul nivel de reducere a dozei în cazul evenimentelor severe (≥ grad 3) (vezi pct 4.2). Pacienţii la care se continuă tratamentul trebuie monitorizaţi periodic.

Pacienţii cu afecţiuni cardiovasculare necontrolate sau semnificative nu au fost incluşi în studiile clinice.

Lactoză Acest medicament conţine 135 mg de lactoză monohidrat la o doză zilnică de 100 mg şi 189 mg de lactoză monohidrat la o doză zilnică de 140 mg. Pacienţii cu probleme ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficienţă de lactază Lapp sau probleme de absorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să ia acest medicament.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Substanţe active care pot creşte concentraţiile plasmatice de dasatinib Studiile in vitro sugerează că dasatinib este un substrat CYP3A4. Utilizarea concomitentă a dasatinib şi a medicamentelor care pot inhiba CYP3A4 (de ex. ketoconazol, itraconazol, eritromicină, claritromicină, ritonavir, telitromicină) poate creşte expunerea la dasatinib. Aşadar, la pacienţii trataţi cu dasatinib, administrarea sistemică de inhibitori puternici ai CYP3A4 nu este recomandată.

La concentraţii clinic relevante, legarea dasatinib de proteinele plasmatice este de aproximativ 96% conform experimentelor in vitro. Nu au fost efectuate studii de evaluare a interacţiunii dasatinib cu alte medicamente care se leagă de proteine. Nu este cunoscut potenţialul de dislocare şi relevanţa clinică a acestuia.

Substanţe active care pot scădea concentraţiile plasmatice de dasatinib Când dasatinib a fost administrat după 8 administrări zilnice, seara, a 600 mg de rifampicină, un inductor puternic de CYP3A4, ASC a dasatinib a scăzut cu 82%. Alte medicamente ce induc activitatea CYP3A4 (de ex. dexametazona, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital sau preparate din plante medicinale ce conţin Hypericum perforatum, cunoscutăşi ca sunătoare) pot creşte, de asemenea, metabolizarea şi pot scădea concentraţiile plasmatice de dasatinib. Aşadar, nu este recomandată utilizarea concomitentă a dasatinibului cu inductori puternici de CYP3A4. La pacienţii care au indicaţie de tratament cu rifampicinǎ sau cu alţi inductori CYP3A4, trebuie folosite medicamente alternative cu potenţial mai redus de inducere enzimatică.

Antagonişti de histamină-2 şi inhibitori ai pompei de protoni

Supresia pe termen lung a secreţiei acide gastrice de către antagoniştii H2 sau inhibitorii pompei de protoni (de exemplu famotidina şi omeprazol) poate reduce expunerea la dasatinib. Într-un studiu cu doză unică la subiecţi sănătoşi, administrarea de famotidină cu 10 ore înainte de doza unică de SPRYCEL a scăzut expunerea la dasatinib cu 61%. Într-un studiu cu 14 subiecţi sănătoşi, administrarea unei doze unice de 100 mg de SPRYCEL la 22 de ore după 4 zile de administrare a unei doze de 40 mg omeprazol, la starea de echilibru, a redus ASC a dasatinib cu 43% şi Cmax a dasatinib cu 42%. Utilizarea antiacidelor trebuie avută în vedere în locul antagoniştilor H2 sau inhibitorilor pompei de protoni la pacienţii care urmează terapie cu SPRYCEL (vezi pct. 4.4).

Antiacide

Datele non-clinice demonstrează că solubilitatea dasatinib este dependentă de pH. La subiecţii sănătoşi, utilizarea concomitentă a hidroxidului de aluminiu/hidroxid magneziu cu SPRYCEL a redus ASC a dozei unice de SPRYCEL cu 55% şi Cmax cu 58%. Totuşi, când antiacidele au fost administrate cu 2 ore înainte de doza unică de SPRYCEL, nu s-au observat modificări semnificative ale concentraţiei sau expunerii dasatinib. Astfel, antiacidele pot fi administrate cu cel puţin 2 ore înainte sau cu 2 ore după SPRYCEL (vezi pct. 4.4).

Substanţe active cărora dasatinib le poate modifica concentraţiile plasmatice Utilizarea concomitentă a dasatinib şi a unui substrat CYP3A4 poate creşte expunerea la substratulCYP3A4. Într-un studiu la subiecţi sănătoşi, o doză unică de 100 mg de dasatinib a crescut ASC şi expunerea Cmax la simvastatin, un substrat CYP3A4 cunoscut, cu 20 şi respectiv 37%. Nu poate fi exclus că efectul este mai mare după o doză mai mare de dasatinib. Aşadar, substraturile CYP3A4 cunoscute cu indicaţii terapeutice restrânse (de ex. astemizol, terfenadină, cisapridă, pimozidă, quinidină, bepridil sau alcaloizi din ergot [ergotamină, dihidroergotamină]) trebuie administrate cu precauţie la pacienţii trataţi cu dasatinib (vezi pct. 4.4). Datele in vitro indică un potenţial risc de interacţiune cu substraturile CYP2C8, cum ar fi glitazonele.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina Nu există date suficiente despre utilizarea dasatinib la femeile gravide. Studiile la animale au evidenţiat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial la om nu este cunoscut. SPRYCEL nu trebuie utilizat în timpul sarcinii decât dacă este neapărat necesar. Dacă acesta se foloseşte în timpul sarcinii, pacienta trebuie informată despre potenţialele riscuri asupra fătului.

Alăptarea
Există informaţii insuficiente/limitate asupra excreţiei dasatinib în laptele matern uman sau animal.

Datele fizico-chimice şi farmacodinamice/toxicologice disponibile sugerează excreţia de dasatinib în laptele matern şi riscul asupra sugarului nu poate fi exclus.
Alăptarea trebuie oprită în timpul tratamentului cu SPRYCEL.

Fertilitatea Efectul dasatinib asupra spermei este necunoscut, aşadar atât bărbaţii cât şi femeile active sexual trebuie să folosească metode contraceptive eficace pe durata tratamentului.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu au fost efectuate studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Pacienţii trebuie informaţi că pot prezenta unele reacţii adverse cum ar fi ameţeală sau tulburări de vedere în timpul tratamentului cu dasatinib. Aşadar, trebuie recomandată precauţie la conducerea autovehiculelor sau la folosirea utilajelor.

4.8 Reacţii adverse

a. Rezumatul profilului de siguranţă

Datele descrise mai jos reflectă expunerea la SPRYCEL a 2440 pacienţi în studii clinice, incluzând 258 pacienţi nou diagnosticaţi cu LMC în fază cronică, cu o durată minimă de monitorizare de 12 luni (doza de iniţiere de 100 mg o dată pe zi) şi 2182 pacienţi cu LMC sau LAL Ph+ cu rezistenţă sau intoleranţă la imatinib cu o durată minimă de monitorizare de 24 luni (doza de iniţiere de 100 mg o dată pe zi, 140 mg o dată pe zi, 50 mg de două ori pe zi, sau 70 mg de două ori pe zi). Durata mediană a terapiei la acest grup de pacienţi a fost de 15 luni (în intervalul 0,03-36 luni). Dintre cei 2440 pacienţi trataţi, 23% au fost cu vârsta ≥ 65 ani, iar 5% au fost cu vârsta ≥ 75 ani.

În studiul de fază III care a înrolat pacienţi nou diagnosticaţi cu LMC în fază cronică, durata mediană a terapiei a fost de 14 luni (interval 0,03-24 luni) pentru SPRYCEL şi 14 luni (intervalul 0,3-26 luni) pentru imatinib; doza zilnică mediană uzuală a fost de 99 mg şi respectiv 400 mg.

Majoritatea pacienţilor trataţi cu SPRYCEL au avut la un moment dat diferite reacţii adverse. Majoritatea reacţiilor au fost uşoare până la moderate. În studiul de fază III care a înrolat pacienţi nou diagnosticaţi cu LMC în fază cronică, tratamentul a fost oprit datorită reacţiilor adverse la 5% din pacienţii trataţi cu SPRYCEL şi la 4% dintre cei trataţi cu imatinib. Dintre pacienţii cu rezistenţă sau intoleranţă la terapia anterioară cu imatinib, ratele de întrerupere din cauza reacţiilor adverse au fost de 15% pentru LMC în fază cronică, 16% cu LMC în fază accelerată, 15% cu LMC în fază blastică mieloidă, 8% cu LMC în fază blastică limfoidăşi 8% cu LAL Ph+. În studiul de fază III de optimizare a dozei la pacienţi cu LMC în fază cronică, rata opririi tratamentului datorită reacţiilor adverse a fost mai mică pentru pacienţii trataţi cu 100 mg o dată pe zi, decât pentru cei trataţi cu 70 mg de două ori pe zi (10% şi respectiv 16%); ratele de reducere şi de întrerupere a dozei au fost, de asemenea, mai scăzute la pacienţii trataţi cu 100 mg o dată pe zi decât la cei trataţi cu 70 mg de două ori pe zi. S-au raportat mai puţin frecvent întreruperi şi reduceri ale dozei la pacienţii cu LMC în fază avansatăşi LAL Ph+ trataţi cu 140 mg o dată pe zi decât la cei trataţi cu 70 mg de două ori pe zi.

Majoritatea pacienţilor cu intoleranţă la imatinib cu LMC în faza cronică au putut tolera tratamentul cuSPRYCEL. În studiile clinice la pacienţi cu LMC în faza cronică, 10 din cei 215 de pacienţi intoleranţi la imatinib au prezentat aceeaşi toxicitate non-hematologică de grad 3 sau 4 cu SPRYCEL ca şi în cazul tratamentului anterior cu imatinib; la 8 din cei 10 pacienţi li s-a redus doza şi au putut continua tratamentul cu SPRYCEL.

Cele mai frecvent raportate reacţii adverse la pacienţii nou diagnosticaţi cu LMC în fază cronică, trataţi cu SPRYCEL au fost retenţia de fluide (inclusiv efuziunea pleurală) (19%), diareea (17%), cefaleea (12%), erupţiile cutanate (11%), durerile musculo-scheletice (11%), greaţa (8%), oboseala (8%), mialgia (6%), vărsăturile (5%) şi inflamaţia musculară (4%). Cele mai frecvent raportate reacţii adverse la pacienţii cu rezistenţă sau intoleranţă la terapia anterioară cu imatinib trataţi cu SPRYCEL au fost retenţia de fluide (inclusiv efuziunea pleurală) diareea, cefaleea, greaţa, erupţiile cutanate, dispneea, hemoragia, oboseala, durerile musculo-scheletice, infecţiile, vărsăturile, tusea, durerea abdominalăşi pirexia. Neutropenia febrilă legată de medicaţie a fost raportată la 5% din pacienţii cu rezistenţă sau intoleranţă la terapia anterioară cu imatinib trataţi cu SPRYCEL.

În studiile clinice la pacienţii cu rezistenţă sau intoleranţă la terapia anterioară cu imatinib, s-a recomandat ca tratamentul cu imatinib să fie oprit cu cel puţin 7 zile înainte de a începe tratamentul cu SPRYCEL.

b. Rezumatul tabelar al reacţiilor adverse

Următoarele reacţii adverse, cu excepţia rezultatelor anormale ale testelor de laborator, au fost raportate la pacienţi în studiile clinice cu SPRYCEL şi din experienţa după punerea pe piaţă (Tabelul 2). Aceste reacţii sunt prezentate pe aparate, sisteme şi organe şi pe frecvenţă. Frecvenţele sunt definite ca: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată pe baza datelor disponibile după punerea pe piaţă).În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tabelul 2: Rezumat tabelar al reacţiilor adverse

 

Infecţii şi infestări

Foarte frecvente

infecţii (inclusiv bacteriene, virale, fungice, non-specifice)

Frecvente

pneumonie (inclusiv bacteriană, virală şi fungică), infecţie/inflamaţie a tractului respirator superior, infecţie herpetică virală, enterocolită

Cu frecvenţă necunoscută

sepsis (inclusiv cu rezultat fatal)

Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi)

Mai puţin frecvente

sindrom de liză tumorală

Tulburări hematologice şi limfatice

Frecvente

neutropenie febrilă, pancitopenie

Rare

aplazie pură eritrocitară

Tulburări ale sistemului imunitar

Mai puţin frecvente

hipersensibilitate (inclusiv eritem nodos)

 

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Frecvente

anorexie, tulburări de apetit alimentar

Cu frecvenţă necunoscută

hiperuricemie, hipoalbuminemie

Tulburări psihice

Frecvente

depresie, insomnie

Mai puţin frecvente

anxietate, stare confuzională, labilitate afectivă, scăderea libidoului

Tulburări ale sistemului nervos

Foarte frecvente

cefalee

Frecvente

neuropatie (inclusiv neuropatie periferică), ameţeli, disgeuzie, somnolenţă

Mai puţin frecvente

sângerări la nivelul SNC*a, sincopă, tremor, amnezie

Rare

accident cerebrovascular, atac ischemic tranzitoriu, convulsii, nevrită optică

Tulburări oculare

Frecvente

tulburări vizuale (inclusiv tulburări de vedere, vedere înceţoşată şi scăderea acuităţii vizuale), xeroza mucoasei conjunctivale

Mai puţin frecvente

conjunctivită

Tulburări acustice şi vestibulare

Frecvente

tinitus

Mai puţin frecvente

vertij

Tulburări cardiace

Frecvente

insuficienţă cardiacă congestivă/disfuncţie cardiacă*b, efuziune pericardică*, aritmie (inclusiv tahicardie), palpitaţii

Mai puţin frecvente

infarct miocardic (inclusiv cu rezultat fatal)*, prelungirea intervalului QT pe electrocardiogramă*, pericardită, aritmie ventriculară (inclusiv tahicardie ventriculară), angină pectorală, cardiomegalie

Rare

cord pulmonar, miocardită, sindrom coronarian acut

Cu frecvenţă necunoscută

fibrilaţie atrială/flutter atrial

Tulburări vasculare

Foarte frecvente

hemoragie*c

Frecvente

hipertensiune, bufeuri

Mai puţin frecvente

hipotensiune, tromboflebită

Rare

livedo reticularis

Cu frecvenţă necunoscută

tromboză/embolie (inclusiv embolie pulmonară, tromboză venoasă profundă)

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

Foarte frecvente

efuziune pleurală*, dispnee

Frecvente

tuse, edem pulmonar*, hipertensiune pulmonară*, infiltraţie pulmonară, pneumonită

Mai puţin frecvente

bronhospasm, astm

Rare

sindrom de detresă respiratorie acută

Cu frecvenţă necunoscută

pneumopatie interstiţială

Tulburări gastro-intestinale

Foarte frecvente

diaree, vărsături, greaţă, dureri abdominale

Frecvente

hemoragie gastrointestinală*, colită (inclusiv colită neutropenică), gastrită, inflamaţia mucoaselor (inclusiv mucozită/stomatită), dispepsie, distensie abdominală, constipaţie, afecţiuni ale ţesuturilor moi ale cavităţii bucale

Mai puţin frecvente

pancreatită, ulcer gastrointestinal superior, esofagită, ascită*, fisură anală, disfagie

Rare

gastroenteropatie cu pierdere de proteine

Cu frecvenţă necunoscută

hemoragie gastrointestinală fatală*

Tulburări hepatobiliare

Mai puţin frecvente

hepatită, colecistită, colestază

 

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Foarte frecvente

erupţii cutanated

Frecvente

alopecie, dermatită (inclusiv eczemă), prurit, acnee, xeroză cutanată, urticarie, hiperhidroză

Mai puţin frecvente

dermatoză neutrofilică acută febrilă, reacţii de fotosensibilizare, tulburări de pigmentare, paniculită, ulceraţii ale pielii, afecţiuni eruptive buloase, afecţiuni ale unghiilor, sindrom eritrodizestezic palmo-plantar

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Foarte frecvente

durere musculo-scheletică

Frecvente

artralgie, mialgie, inflamaţie musculară, astenie musculară

Mai puţin frecvente

rigiditate musculo-scheletală, rabdomioliză

Rare

tendinită

Tulburări renale şi ale căilor urinare

Mai puţin frecvente

insuficienţă renală, urinare frecventă, proteinurie

Tulburări ale aparatului genital şi sânului

Mai puţin frecvente

ginecomastie, menstruaţie neregulată

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Foarte frecvente

retenţie de lichide*, oboseală, edem superficial*e, pirexie

Frecvente

astenie, dureri, dureri toracice, edem generalizat*, frisoane

Mai puţin frecvente

stare de rău, intoleranţă la modificările de temperatură

Investigaţii diagnostice

Frecvente

creşterea în greutate, scăderea în greutate

Mai puţin frecvente

creşterea creatin-fosfokinazei serice

Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate

Frecvente

contuzii

 

Includ hematom cerebral, hemoragie cerebrală, hematom extradural, hemoragie intracranială, accident vascular cerebral hemoragic, hemoragie subarahnoidă, hematom subdural şi hemoragie subdurală.

Includ disfuncţie ventriculară, insuficienţă cardiacă, insuficienţă cardiacă congestivă, cardiomiopatie, cardiomiopatie congestivă, disfuncţie diastolică, scăderea fracţiei de ejecţie şi insuficienţă ventriculară.

Exclude hemoragia gastrointestinalăşi hemoragia de la nivelul SNC; aceste reacţii adverse sunt raportate la tulburări gastrointestinale şi respectiv la tulburări ale sistemului nervos.

Includ erupţii medicamentoase, eritem, eritem polimorf, eritroză, erupţii cutanate exfoliative, eritem generalizat, erupţii cutanate genitale, urticarie la cald, miliaria, erupţii cutanate, erupţii cutanate eritematoase, erupţii cutanate foliculare, erupţii cutanate generalizate, erupţii cutanate maculare, erupţii cutanate maculo-papuloase, erupţii cutanate papuloase, erupţii cutanate pruriginoase, erupţii cutanate pustuloase, erupţii cutanate veziculoase, exfoliere cutanată, iritaţie cutanată şi urticarie veziculoasă.

Include edem auricular, edem conjunctival, edem ocular, tumefierea ochiului, edem al pleoapei, edem facial, tumefierea zonei genitale, edeme gravitaţionale, edem al buzelor, edem localizat, edem macular, edem genital, edem al cavităţii orale, edeme periferice, edem orbital, edem penian, edem periorbital, edem cu godeu (pitting edema), edem scrotal, tumefierea feţei şi edem lingual,pentru detalii suplimentare, vezi secţiunea c.

Descrierea anumitor reacţii adverse

Mielosupresia

Tratamentul cu SPRYCEL este asociat cu anemie, neutropenie şi trombocitopenie. Apariţia lor este mai frecventă la pacienţii cu LMC în fază avansată sau LAL Ph+, decât la cei cu LMC în fază cronică (vezi pct. 4.4).

Sângerările

Cazuri de sângerări legate de medicaţie, de la peteşii şi epistaxis până la hemoragie gastrointestinală de grad 3 sau 4 şi sângerări la nivelul SNC au fost raportate la pacienţii care au luat SPRYCEL (vezi pct. 4.4). În studiul de fază III care a înrolat pacienţi nou diagnosticaţi cu LMC în fază cronică, 1 pacient (< 1%) tratat cu SPRYCEL a prezentat hemoragie de grad 3. În studiile clinice care au înrolat pacienţi cu rezistenţă sau intoleranţă la terapia anterioară cu imatinib, hemoragia severă la nivelul SNC s-a produs la < 1% din pacienţi. Opt cazuri au fost letale, iar 6 dintre ele au fost asociate cu trombocitopenia CTC de grad 4. Hemoragia gastrointestinală de grad 3 sau 4 a apărut la 4% din pacienţii cu rezistenţă sau intoleranţă la terapia anterioară cu imatinib şi a necesitat în general întreruperea tratamentului şi transfuzii. Alte hemoragii de grad 3 sau 4 au apărut la 2% din pacienţii cu rezistenţă sau intoleranţă la terapia anterioară cu imatinib. Majoritatea evenimentelor legate de sângerări la aceşti pacienţi au fost, de obicei, asociate cu trombocitopenia de grad 3 sau 4. În plus, testarea trombocitelor in vitro şi in vivo sugerează faptul că tratamentul cu SPRYCEL afectează reversibil activarea trombocitelor (vezi pct. 4.4).

Retenţia de fluide

Diverse reacţii adverse ca efuziunile pleurale, ascita, edemele pulmonare sau efuziunea pericardică asociată cu sau fără edeme superficiale pot fi descrise colectiv ca „retenţie de fluide”. În studiul care a înrolat pacienţi nou diagnosticaţi cu LMC în fază cronică, efuziunea pleurală de grad 1 şi 2 a fost raportată la 26 pacienţi (10%) trataţi cu SPRYCEL. Intervalul median până la debut a fost de 28 săptămâni (interval 4-88 săptămâni). Durata mediană a efuziunii pleurale a fost de 50 de zile (interval 5-585 zile). Această reacţie a fost, de obicei, reversibilăşi rezolvată prin întreruperea tratamentului cu SPRYCEL şi administrarea de diuretice sau alte măsuri adecvate de terapie suportivă (vezi pct 4.2 şi 4.4). Printre pacienţii trataţi cu dasatinib care au prezentat efuziune pleurală, la 73% s-a întrerupt doza pentru o durată mediană de 15 zile (6-56 zile). La o proporţie de 31% dintre pacienţi s-a redus doza. În plus, 46% au primit tratament concomitent cu diuretice (durata mediană 64 zile) şi 27% au primit concomitent corticoterapie (durata mediană 29 zile). Unui singur pacient i s-a efectuat toracocenteză în scop terapeutic. Cu îngrijire medicală adecvată, 23 pacienţi (88% din cei cu efuziune pleurală) au putut continua tratamentul cu SPRYCEL şi eficacitatea nu a fost afectată (92% au obţinut un răspuns citogenetic complet). Alte reacţii adverse privind retenţia de fluide raportate la pacienţii trataţi cu SPRYCEL au fost edemul localizat superficial (9%) şi edemul generalizat (2%). Insuficienţa cardiacă congestivă/disfuncţia cardiacă, efuziunea pericardică, hipertensiunea pulmonarăşi edemul pulmonar au fost raportate, de asemenea, la < 2% dintre pacienţi.

Utilizarea SPRYCEL este asociată cu retenţie de fluide, cazuri de grad 3 sau 4 înregistrându-se la 10% din pacienţii cu rezistenţă sau intoleranţă la terapia anterioară cu imatinib. Efuziunea pleuralăşi pericardică de grad 3 sau 4 au fost raportate la 7% şi respectiv 1% din pacienţi. Ascita de grad 3 sau 4 şi edemele generalizate au fost raportate fiecare la < 1%. Unu la sută din pacienţi au avut edem pulmonar de grad 3 sau 4. Cazurile de retenţie de fluide au fost gestionate, de obicei, prin măsuri suportive ce au inclus diuretice sau scurte tratamente cu steroizi.

Prelungirea intervalului QT

În studiul de fază III care a înrolat pacienţi nou diagnosticaţi cu LMC în fază cronică, un pacient (< 1%) din grupul de pacienţi trataţi cu SPRYCEL a avut QTcF > 500 msec (vezi pct. 4.4). În 5 studii clinice de fază II care au înrolat pacienţi cu rezistenţă sau intoleranţă la terapia anterioară cu imatinib, ECG efectuate în mod repetat la momentul iniţial şi în timpul tratamentului au fost obţinute la momente de timp predefinite şi interpretate centralizat pentru 865 pacienţi trataţi cu SPRYCEL 70 mg de două ori pe zi. Intervalul QT a fost corectat pentru frecvenţa cardiacă prin metoda Fridericia. La toate reperele de timp post-doză în ziua 8, modificările medii faţă de momentul iniţial ale intervalului QTcF au fost 4 -6 msec, cu limite superioare ale intervalului de încredere 95% asociat < 7 msec. Dintre cei 2182 pacienţi cu rezistenţă sau intoleranţă la terapia anterioară cu imatinib, trataţi cu SPRYCEL în studiile clinice, 14 (< 1%) au avut prelungiri ale QTc raportate ca reacţie adversă. Douăzeci şi unu de pacienţi (1%) au prezentat QTcF > 500 msec (vezi pct 4.4).

Reacţii adverse cardiace

Pacienţii cu factori de risc sau antecedente de boală cardiacă trebuie monitorizaţi atent pentru semne şi simptome sugestive de disfuncţie cardiacăşi trebuie evaluaţi şi trataţi corespunzător (vezi pct 4.4).

În studiul de fază III de optimizare a dozei la pacienţi cu LMC în fază cronică cu rezistenţă sau intoleranţă la terapia anterioară cu imatinib (durata mediană a tratamentului 23 luni), incidenţa efuziunii pleurale şi a insuficienţei cardiace congestive/disfuncţiei cardiace a fost mai scăzută la pacienţii trataţi cu SPRYCEL 100 mg o dată pe zi decât la cei trataţi cu SPRYCEL 70 mg de două ori pe zi (Tabelul 3a). Mielosupresia a fost, de asemenea, raportată mai puţin frecvent la tratamentul cu 100 mg o dată pe zi (vezi Anormalităţi ale testelor de laborator mai jos).

Tabelul 3a: Reacţii adverse selectate raportate în studiul de fază III de optimizare a dozei: LMC în fază cronică 100 mg o dată pe 140 mg o dată pe 50 mg de două ori 70 mg de două ori zi zia pe zia pe zia n = 165 n = 163 n = 167 n = 167

Toate Gradele Toate Gradele Toate Gradele Toate Gradele gradele 3/4 gradele 3/4 gradele 3/4 gradele 3/4 Termenul preferat Procent (%) din pacienţi

 

Diaree

27

2

30

4

31

2

27

4

Retenţie de fluide

34

4

40

7

37

5

40

10

Edem superficial

18

0

17

1

19

0

19

1

Efuziune pleurală

18

2

26

5

24

4

24

5

Edem generalizat

3

0

5

0

0

0

2

0

Insuficienţă

0

0

4

1

1

1

5

3

cardiacă

 

 

 

 

 

 

 

 

congestivă/

 

 

 

 

 

 

 

 

disfuncţie

 

 

 

 

 

 

 

 

cardiacăb

 

 

 

 

 

 

 

 

Efuziune

2

1

6

2

5

2

2

1

pericardică

 

 

 

 

 

 

 

 

Edem pulmonar

0

0

0

0

1

1

3

1

Hipertensiune

0

0

1

0

1

0

1

1

pulmonară

 

 

 

 

 

 

 

 

Hemoragie

11

1

14

1

10

4

16

2

Sângerări

2

1

2

0

5

3

4

2

gastrointestinale

 

 

 

 

 

 

 

 

 

a Doză iniţială nerecomandată de SPRYCEL pentru LMC în fază cronică (vezi pct. 4.2). b Include disfuncţie ventriculară, insuficienţă cardiacă, insuficienţă cardiacă congestivă, cardiomiopatie, cardiomiopatie congestivă, disfuncţie diastolică, scăderea fracţiei de ejecţie şi insuficienţă ventriculară.

În studiul de fază III de optimizare a dozei la pacienţi cu LMC în fază avansatăşi LAL Ph+ (durata mediană a tratamentului de 14 luni pentru LMC în fază accelerată, 3 luni pentru LMC în fază blastică mieloidă, 4 luni pentru LMC în fază blastică limfoidăşi 3 luni pentru LAL Ph+), retenţia de fluide (efuziunea pleuralăşi efuziunea pericardică) a fost raportată mai puţin frecvent la pacienţii trataţi cu SPRYCEL 140 mg o dată pe zi decât la cei trataţi cu 70 mg de două ori pe zi (Tabelul 3b).

Tabelul 3b: Reacţii adverse selectate raportate în studiul de fază III de optimizare a dozei: LMC în fază avansatăşi LAL Ph+ 140 mg o dată pe zi 70 mg de două ori pe zia n = 304 n = 305

Toate gradele Gradele 3/4 Toate gradele Gradele 3/4

 

Termenul preferat

 

Procent (%) din pacienţi

Diaree

28

3

29

4

Retenţie de fluide

33

7

43

11

Edem superficial

15

< 1

19

1

Efuziune pleurală

20

6

34

7

Edem generalizat

2

0

3

1

Insuficienţă cardiacă

1

0

2

1

congestivă/ disfuncţie cardiacăb

 

 

 

Efuziune pericardică

2

1

6

2

Edem pulmonar

1

1

3

1

Ascită

0

0

1

0

Hipertensiune pulmonară

0

0

1

< 1

Hemoragie

23

8

27

7

Sângerări gastrointestinale

8

6

12

6

 

a Doză iniţială nerecomandată de SPRYCEL pentru LMC în fază avansatăşi LAL Ph+ (vezi pct. 4.2).
b Include disfuncţie ventriculară, insuficienţă cardiacă, insuficienţă cardiacă congestivă, cardiomiopatie, cardiomiopatie congestivă, disfuncţie diastolică, scăderea fracţiei de ejecţie şi insuficienţă ventriculară.

Modificări ale valorilor de laborator

Hematologie

În studiul de fază III privind LMC în fază cronică nou diagnosticată, următoarele anomalii de grad 3 sau 4 ale testelor de laborator au fost raportate la pacienţii trataţi cu SPRYCEL: neutropenie (21%), trombocitopenie (19%) şi anemie (10%).

La pacienţii nou diagnosticaţi cu LMC în fază cronică, trataţi cu SPRYCEL, care au suferit mielosupresie de grad 3 sau 4, recuperarea s-a produs în general ca urmare a unor întreruperi scurte şi/sau reduceri de dozăşi întreruperea permanentă a tratamentului s-a făcut la 1,6% din pacienţi.

La pacienţii cu LMC cu rezistenţă sau intoleranţă la terapia anterioară cu imatinib, citopeniile (trombocitopenia, neutropenia şi anemia) au fost prezente constant. Totuşi, apariţia citopeniilor a fost de asemenea, dependentă în mod evident de stadiul bolii. Frecvenţa anomaliilor hematologice de grad 3 şi 4 este prezentată în Tabelul 4.

Tabelul 4: Anomaliile hematologice de laborator de grad 3/4 CTC în studiile clinice la pacienţii cu rezistenţă sau intoleranţă la terapia anterioară cu imatinib

 

Faza blastică

limfoidă şi

Faza blastică

LAL

Faza cronică

Faza accelerată

mieloidă

Ph+

(n= 1150)

(n= 502)

(n= 280)

(n= 250)

 

Procentul (%) de pacienţi

 

Parametri hematologici

 

 

Neutropenie

47

69

80

79

Trombocitopenie

41

72

82

78

Anemie

19

55

75

46

 

Gradele CTC: neutropenie (Grad 3 ≥ 0,5–< 1,0 × 109/l, Grad 4 < 0, 5 × 109/l); trombocitopenie (Grad 3 ≥ 25 - < 50 × 109/l, Grad 4 < 25 × 109/l); anemie (hemoglobină Grad 3 ≥ 65 - < 80 g/l, Grad 4 < 65 g/l).

În studiul de fază III de optimizare a dozei la pacienţi cu LMC în fază cronică, frecvenţa neutropeniei, trombocitopeniei şi anemiei a fost mai scăzută la grupul tratat cu SPRYCEL 100 mg o dată pe zi decât la cel tratat cu SPRYCEL 70 mg de două ori pe zi.

La pacienţii care au suferit mielosupresie de grad 3 sau 4, recuperarea s-a produs în general ca urmare a unor întreruperi scurte de dozăşi/sau reducerilor iar întreruperea permanentă a tratamentului s-a făcut la 5% din pacienţi. Majoritatea pacienţilor au continuat tratamentul fără dovezi ulterioare de mielosupresie.

Biochimie

In studiul privind LMC în fază cronică nou diagnosticată, hipopotasemia de grad 3 sau 4 a fost raportată la 4% din pacienţii trataţi cu SPRYCEL şi creşterile de grad 3 sau 4 ale transaminazelor, creatininei şi bilirubinei au fost raportate la ≤ 1% din pacienţii. Nu au existat intreruperi ale terapiei cu SPRYCEL datorate acestor parametri de laborator biochimici.

Creşterile de grad 3 sau 4 ale transaminazelor sau bilirubinei au fost raportate la < 1% din pacienţii cu LMC în fază cronică (cu rezistenţă sau intoleranţă la imatinib), dar au fost raportate creşteri cu o frecvenţă mai mare, între 1 şi 7%, dintre pacienţii cu LMC în fază avansatăşi cu LAL Ph+. Acestea au fost gestionate de obicei cu reducerea sau întreruperea dozei. În studiul de fază III de optimizare a dozei în LMC în fază cronică, creşterile de grad 3 sau 4 ale transaminazelor sau bilirubinei au fost raportate la ≤ 1% dintre pacienţii cu o incidenţă scăzută asemănătoare în cele patru grupuri de tratament. În studiul de fază III de optimizare a dozei în LMC în fază avansatăşi LAL Ph+, creşterile de grad 3 sau 4 ale transaminazelor sau bilirubinei au fost raportate la 1% până la 4% dintre pacienţi din grupurile de tratament.

Aproximativ 5% dintre pacienţii trataţi cu SPRYCEL care au avut valori normale iniţiale ale calcemiei au prezentat hipocalcemie tranzitorie de grad 3 sau 4 la un moment dat în timpul studiului. În general, scăderea calciului nu s-a asociat cu simptome clinice. Pacienţii care au dezvoltat hipocalcemie de grad 3 sau 4 şi-au revenit adesea cu suplimente orale de calciu. Hipocalcemia şi hipopotasemia şi hipofosfatemia de grad 3 sau 4 au fost raportate la pacienţi cu LMC în toate fazele, dar au fost raportate cu o frecvenţă crescută la pacienţii cu LMC în faza blastică de tip mieloid sau limfoid şi LAL Ph+. Creşteri de grad 3 sau 4 ale creatininei au fost raportate la < 1% dintre pacienţii cu LMC în fază cronicăşi cu o frecvenţă crescută la 1-4% dintre pacienţii cu LMC în fază avansată.

d. Alte grupuri speciale de pacienţi

Deşi profilul de siguranţă al SPRYCEL la vârstnici a fost similar cu cel al populaţiei de vârstă mai tânără, pacienţii cu vârsta de 65 ani şi peste au o probabilitate mai mare de a prezenta evenimente de tip retenţie de fluide şi dispnee şi trebuie atent monitorizaţi (vezi pct. 4.4).

4.9 Supradozaj

Experienţa referitoare la supradozajul cu SPRYCEL în studiile clinice este limitată la cazuri izolate. O supradoză de 280 mg pe zi, timp de o săptămână, a fost raportată la doi pacienţi şi ambii au prezentat o scădere semnificativă a plachetelor. Întrucât dasatinib este asociat cu mielosupresie de grad 3 sau 4 (vezi pct. 4.4), pacienţii care au ingerat mai mult decât doza recomandată trebuie să fie monitorizaţi atent pentru mielosupresie şi trebuie să primească tratament adjuvant adecvat.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: agent antineoplazic, inhibitor de proteinkinază, codul ATC: L01XE06

Dasatinib inhibă activitatea kinazei BCR-ABL şi a familiei de kinaze SRC, precum şi a unui număr de alte kinaze oncogenice selectate cum ar fi c-KIT, receptori de kinaze ephrin (EPH), şi receptori PDGFβ. Dasatinib este un inhibitor puternic, subnanomolar al kinazei BCR-ABL cu putere la concentraţia de 0,6-0,8 nM. El leagă conformaţiile active şi inactive ale enzimei BCR-ABL.

In vitro, dasatinib este activ în liniile de celule leucemice ce reprezintă variante ale afecţiunii sensibile şi rezistente la imatinib. Aceste studii non-clinice arată că dasatinib poate depăşi rezistenţa la imatinib ce rezultă din supra-expresia BCR-ABL, din mutaţiile domeniului kinazei BCR-ABL, din activarea căilor alternative de semnalizare ce implică familia de kinaze SRC (LYN, HCK), şi din supra-expresia genei rezistente la medicaţie multiplă. În plus, dasatinib inhibă familia de kinaze SRC la concentraţie subnanomolară.

In vivo, în experimente separate în care s-au folosit modele murine de LMC, dasatinib a prevenit evoluţia LMC cronice către faza blasticăşi a prelungit supravieţuirea şoarecilor purtători de linii de celule LMC de la pacienţi, crescute în medii diferite, inclusiv în sistemul nervos central.

Studii clinice În studiul de Fază I, răspunsurile hematologice şi citogenetice au fost observate în toate fazele LMC şi în LAL Ph+ la primii 84 pacienţi trataţi şi urmăriţi timp de 27 luni. Răspunsurile au fost durabile pe parcursul tuturor fazelor LMC şi LAL Ph+.

Patru studii clinice deschise, necontrolate, cu un singur braţ de fază II s-au desfăşurat pentru a stabili siguranţa şi eficacitatea dasatinibului la pacienţii cu LMC în fază cronică, accelerată sau blastică mieloidă, care au fost fie rezistenţi, fie nu au tolerat imatinib. Un studiu necomparativ randomizat s-a desfăşurat la pacienţii în faza cronică care nu au răspuns la tratamentul iniţial cu 400 sau 600 mg imatinib. Doza de start de dasatinib a fost de 70 mg de două ori pe zi. Modificările de doză au fost
permise pentru a îmbunătăţi activitatea sau a gestiona toxicitatea (vezi pct. 4.2). S-au efectuat două studii randomizate, deschise, de fază III, pentru a evalua eficacitatea tratamentului cu dasatinib administrat o dată pe zi comparativ cu dasatinib administrat de două ori pe zi. În plus, un studiu deschis, randomizat, comparativ, de fază III a fost efectuat la pacienţi adulţi nou diagnosticaţi cu LMC în fază cronică.

Eficacitatea dasatinibului este bazată pe ratele de răspuns hematologic şi citogenetic. Durabilitatea răspunsului şi ratele estimate de supravieţuire furnizează dovezi suplimentare în favoarea beneficiului clinic al dasatinibului.

Un total de 2440 pacienţi au fost evaluaţi în studii clinice, din care 23% au fost cu vârsta ≥ 65 ani, iar 5% au fost cu vârsta ≥ 75 ani.

LMC în fază cronică - nou diagnosticată

Un studiu internaţional, deschis, multicentric, randomizat, comparativ, de fază III a fost efectuat la pacienţi adulţi nou diagnosticaţi cu LMC în fază cronică. Pacienţii au fost randomizaţi pentru a primi fie SPRYCEL 100 mg o dată pe zi sau imatinib 400 mg o dată pe zi. Obiectivul principal a fost rata de răspuns citogenetic complet confirmat (RCyCc) la 12 luni. Obiectivele secundare au inclus timpul menţinerii RCyCc (parametru de evaluare a durabilităţii răspunsului), timpul până la obţinerea RCyCc, rata de răspuns molecular major (RMM), timpul până la obţinerea RMM, supravieţuirea fără progresia bolii (PFS) şi supravieţuirea globală (OS). Alte rezultate relevante de eficacitate au inclus rata de RCyC şi de răspuns molecular complet (RMC).

În total, 519 pacienţi au fost randomizaţi în unul din grupurile de tratament: 259 la SPRYCEL şi 260 la imatinib. Caracteristicile de la momentul iniţial au fost bine echilibrate între cele două grupuri de tratament din punctul de vedere al vârstei (vârsta mediană a fost 46 de ani pentru grupul tratat cu SPRYCEL şi 49 de ani pentru grupul tratat cu imatinib, o proporţie de 10% şi respectiv 11% dintre pacienţi având vârsta ≥ 65 ani), sexului (femei 44% şi respectiv 37%) şi rasei (caucazieni 51% şi 55%; asiatici 42% şi respectiv 37%). La momentul iniţial, distribuţia scorurilor Hasford a fost similară în grupurile de tratament cu SPRYCEL şi imatinib (risc redus: 33% şi 34%; risc intermediar 48% şi 47%; risc crescut: 19% şi respectiv 19%). Cu o perioadă minimă de urmărire de 12 luni, 85% dintre pacienţii randomizaţi în grupul de tratament cu SPRYCEL şi 81% dintre pacienţii randomizaţi în grupul cu imatinib primeau încă tratament de linia întâi. Întreruperile din cauza progresiei bolii s-au produs la 3% dintre pacienţii trataţi cu SPRYCEL şi 5% dintre cei trataţi cu imatinib.

Rezultatele de eficacitate sunt prezentate în Tabelul 5. O proporţie mai mare de pacienţi, semnificativă statistic, din grupul tratat cu SPRYCEL a obţinut RCyCc comparativ cu pacienţii din grupul tratat cu imatinib în primele 12 luni de tratament. Eficacitatea SPRYCEL a fost demonstrată constant în subgrupuri diferite, pe baza vârstei, sexului şi scorul Hasford la momentul iniţial.

Tabelul 5: Rezultatele de eficacitate la pacienţii nou diagnosticaţi cu LMC în fază cronică (date la 12 luni)

 

SPRYCEL

imatinib

Valoarea p

n= 259

n= 260

 

Rată de răspuns (IÎ 95%)

 

Răspuns citogenetic la 12 luni

 

RCyCca

76,8% (71,2–81,8)

66,2% (60,1–71,9)

p< 0,007*

RCyCb

85,3% (80,4-89,4)

73,5% (67,7-78,7)

Răspuns molecular majorc

52,1% (45,9–58,3)

33,8% (28,1–39,9)

p< 0,00003*

 

Rata riscului (99,99% IÎ)

 

Timpul până la obţinerea RCyCc

1,55 (1,0-2,3)

p< 0,0001*

Timpul până la obţinerea RMM

2,01 (1,2-3,4)

p< 0,0001*

Durabilitatea RCyCc

0,7 (0,4-1,4)

p< 0,035

 

Răspunsul citogenetic complet confirmat (RCyCc) este definit ca răspunsul observat în două ocazii consecutive (la
distanţă de cel puţin 28 de zile).

Răspunsul citogenetic (RCyC) se bazează pe o singură evaluare citogenetică medulară. Răspunsul molecular major (la orice reper temporal) a fost definit ca raporturi BCR-ABL ≤ 0,1% prin RQ-PCR din probele de sânge periferic, standardizate pe scala internaţională.

* Ajustare pentru scorul Hasford şi care au indicat semnificaţie statistică la un nivel de semnificaţie nominal pre-definit. IÎ = interval de încredere

Timpul median până la obţinerea RCyCc a fost 3,1 luni în grupul tratat cu SPRYCEL şi 5,6 luni în grupul tratat cu imatinib la pacienţi cu RCyC confirmat. Intervalul median până la obţinerea RMM a fost de 6,3 luni în grupul tratat cu SPRYCEL şi 9,2 luni în grupul tratat cu imatinib la pacienţii cu RMM. Ratele de RCyCc în grupurile de tratament cu SPRYCEL şi imatinib la 3 luni (54% şi 30%), 6 luni (70% şi 56%) şi 9 luni (75% şi 63%) au corespuns obiectivului principal. Ratele RMM în grupurile de tratament cu SPRYCEL şi respectiv imatinib la 3 luni (8% şi 0,4%), 6 luni (27% şi 8%), 9 luni (39% şi 18%) şi 12 luni (46% şi 28%) au corespuns de asemenea obiectivului principal. Rata de RMC (de exemplu, reducere de minimum 4,5-log faţă de valoarea standardizată de la momentul iniţial a raportului BCR-ABL ≤ 0,0032%) la orice reper de timp a fost 8,5% versus 4,2% în grupurile tratate cu SPRYCEL şi respectiv imatinib.

Progresia a fost definită drept creşterea numărului celulelor albe în pofida managementului terapeutic adecvat, pierderea RHC, RCy parţial sau RCyC, progresia la faza accelerată sau blastică sau decesul. Rata estimată a PFS la 12 luni a fost 96,4% (IÎ: 94,1% - 98,7%) şi 96,7% (IÎ: 94,4% - 99,0%) pentru grupurile de tratament cu dasatinib şi respectiv imatinib. Transformarea la faza accelerată sau blastică a apărut mai puţin frecvent la pacienţii trataţi cu dasatinib (n = 5; 1,9%) decât la cei trataţi cu imatinib (n = 9; 3,5%). Ratele estimate de supravieţuire la 12 luni pentru pacienţii trataţi cu dasatinib şi imatinib au fost 97,2% (IÎ: 95,2% - 99,3%) şi respectiv 98,8% (IÎ: 97,4% - 100%).

LMC în fază cronică – rezistentă sau intolerantă la terapia anterioară cu imatinib

Două studii clinice s-au desfăşurat la pacienţii cu rezistenţă sau intoleranţă la imatinib; ţinta de eficacitate primară în aceste studii a fost Răspunsul Citogenetic Major (RCyM): 1- Un studiu deschis, randomizat, necomparativ, multicentric s-a desfăşurat la pacienţii care nu au răspuns la tratamentul iniţial cu 400 sau 600 mg imatinib. Ei au fost randomizaţi (2:1) fie pe dasatinib (70 mg de două ori pe zi) fie pe imatinib (400 mg de două ori pe zi). Transferul la celălalt braţ de tratament a fost permis dacă pacienţii dovedeau evoluţia bolii sau intoleranţă care nu putea fi gestionată cu modificarea dozei. Criteriul principal final de evaluare a fost RCyM la 12 săptămâni. Sunt disponibile rezultatele pentru 150 pacienţi: 101 au fost randomizaţi pe dasatinib şi 49 pe imatinib (toţi rezistenţi la imatinib). Timpul median de la diagnostic la randomizare a fost de 64 de luni pentru grupul pe dasatinib şi 52 luni pentru cel pe imatinib. Toţi subiecţii au fost pre-trataţi intensiv. Răspunsul hematologic complet anterior (RHC) la imatinib a fost atins în 93% din întreaga populaţie de pacienţi. Un RCyM anterior la imatinib a fost atins în 28% şi 29% din pacienţi în braţul de dasatinib şi respectiv imatinib. Durata mediană a tratamentului a fost de 23 luni pentru dasatinib (cu 44% pacienţi trataţi pentru > 24 luni până acum) şi de 3 luni pentru imatinib (cu 10% pacienţi trataţi pentru > 24 luni până acum). Nouăzeci şi trei la sută dintre pacienţii din braţul cu dasatinib şi 82% dintre pacienţii din braţul cu imatinib au atins RHC înainte de transfer.

La 3 luni, RCyM s-a produs mai frecvent în braţul cu dasatinib (36%) decât în cel cu imatinib (29%). De notat că 22% pacienţi au raportat un răspuns citogenetic complet (RCyC) în braţul cu dasatinib, în timp ce doar 8% au atins RCyC în braţul cu imatinib. În cazul tratamentului şi urmăririi pe termen lung (durată mediană: 24 luni), RCyM a fost obţinut de 53% dintre pacienţii trataţi cu dasatinib (RCyC la 44%) şi de 33% dintre pacienţii trataţi cu imatinib (RCyC la 18%) înainte de transfer. În rândul pacienţilor trataţi cu imatinib în doză de 400 mg înainte de includerea în studiu, RCyM a fost obţinut de 61% dintre pacienţii din braţul cu dasatinib şi de 50% dintre pacienţii din braţul cu imatinib. Pe baza estimărilor Kaplan-Meier, proporţia de pacienţi care şi-au menţinut RCyM timp de 1 an a fost de 92% (IÎ 95%: [85%-100%]) pentru dasatinib (RCyC 97%, IÎ 95%: [92%-100%]) şi 74% (IÎ 95%: [49%-100%]) pentru imatinib (RCyC 100%). Proporţia de pacienţi care şi-au menţinut RCyM timp de 18 luni a fost de 90% (IÎ 95%: [82%-98%]) pentru dasatinib (RCyC 94%, IÎ 95%: [87%-100%]) şi 74% (IÎ 95%: [49%-100%]) pentru imatinib (RCyC 100%).

Pe baza estimărilor Kaplan-Meier, proporţia de pacienţi cu supravieţuire fără progresia bolii (progression-free survival, PFS) timp de 1 an a fost de 91% (95% IÎ: [85%-97%]) pentru dasatinib şi de 73% (95% IÎ: [54%-91%]) pentru imatinib. Proporţia de pacienţi cu PFS la 2 ani a fost de 86% (95% IÎ: [78%-93%]) pentru dasatinib şi de 65% (95% IÎ: [43%-87%]) pentru imatinib.

Un total de 43% pacienţi în braţul cu dasatinib şi 82% în cel cu imatinib au avut eşec terapeutic, definit ca evoluţie a bolii sau transfer la celălalt braţ (lipsa răspunsului, intoleranţă la medicamentul de studiu, etc.).

Rata de răspuns molecular major (definit ca transcript-urile BCR-ABL/control ≤ 0,1% prin RQ-PCR în probele de sânge periferic) înainte de transfer a fost 29% pentru dasatinib şi 12% pentru imatinib.

2- Un studiu deschis, cu braţ unic, multicentric s-a desfăşurat la pacienţi rezistenţi sau intoleranţi la imatinib (ex: pacienţi care au manifestat toxicitate semnificativă în timpul tratamentului cu imatinib, fapt care a împiedicat continuarea tratamentului). Un total de 387 pacienţi au primit dasatinib 70 mg de două ori pe zi (288 rezistenţi şi 99 intoleranţi). Timpul median de la diagnostic la începerea tratamentului a fost de 61 luni. Majoritatea pacienţilor (53%) a primit tratament anterior cu imatinib pentru mai mult de 3 ani. Majoritatea pacienţilor rezistenţi (72%) a primit > 600 mg imatinib. Pe lângă imatinib, 35% dintre pacienţi au primit anterior chimioterapie citotoxică, 65% au primit anterior interferon şi 10% au primit anterior transplant de celule stem. Treizeci şi opt la sută din pacienţi au avut mutaţii iniţiale cunoscute a conferi rezistenţă la imatinib. Durata mediană a tratamentului cu dasatinib a fost de 24 luni, cu 51% pacienţi trataţi timp de > 24 luni până în prezent. Rezultatele de eficacitate sunt raportate în Tabelul 6. RCyM a fost obţinut de 55% dintre pacienţii rezistenţi la imatinib şi de 82% dintre pacienţii intoleranţi la imatinib. La un minimum de 24 luni de urmărire, 21 din cei 240 pacienţi care au atins RCyM au progresat, iar durata mediană a RCyM nu a fost atinsă.

Pe baza estimărilor Kaplan-Meier, 95% (IÎ 95%: [92%-98%]) dintre pacienţi şi-au menţinut RCyM timp de 1 an, iar 88% (IÎ 95%: [83%-93%]) şi-au menţinut RCyM timp de 2 ani. Proporţia de pacienţi care şi-au menţinut RCyC timp de 1 an a fost de 97% (IÎ 95%: [94%-99%]), iar timp de 2 ani a fost de 90% (IÎ95%: [86%-95%]). Patruzeci şi doi la sută dintre pacienţii rezistenţi la imatinib fără RCyM anterior la imatinib (n= 188) au obţinut RCyM cu dasatinib. Au existat 45 de mutaţii diferite BCR-ABL la 38% dintre pacienţii înrolaţi în acest studiu. Răspunsul hematologic complet sau RCyM a fost obţinut la pacienţi manifestând o varietate de mutaţii BCRABL asociate cu rezistenţa la imatinib, cu excepţia T315I. Ratele de RCyM la 2 ani au fost similare, indiferent dacă pacienţii aveau iniţial vreo mutaţie BCR-ABL, o mutaţie a ansei P sau nicio mutaţie (63%, 61% şi respective 62%).

În rândul pacienţilor rezistenţi la imatinib, rata estimată de PFS a fost de 88% (IÎ 95%: [84%-92%]) la 1 an şi de 75% (IÎ95%: [69%-81%]) la 2 ani. În rândul pacienţilor intoleranţi la imatinib, rata estimată de PFS a fost de 98% (IÎ 95%: [95%-100%]) la 1 an şi de 94% (IÎ 95%: [88%-99%]) la 2 ani.

Rata răspunsului molecular major la 24 de luni a fost de 45% (35% pentru pacienţii rezistenţi la imatinib şi 74% pentru pacienţii intoleranţi la imatinib).

LMC fazǎ accelerată

Un studiu deschis, cu braţ unic, multicentric s-a desfăşurat la pacienţi intoleranţi sau rezistenţi la imatinib. Un total de 174 pacienţi au primit dasatinib 70 mg de două ori pe zi (161 rezistenţi şi 13 intoleranţi la imatinib). Timpul median de la diagnostic la începerea tratamentului a fost de 82 de luni. Durata mediană a tratamentului cu dasatinib a fost de 14 luni cu 31% pacienţi trataţi timp de > 24 luni până în prezent. Rata de răspuns molecular major (evaluată la 41 pacienţi cu un RCyC) a fost de 46% la 24 de luni. Celelalte rezultate de eficacitate sunt raportate în Tabelul 6.

LMC fazǎ blastică de tip mieloid

Un studiu deschis, cu braţ unic, multicentric s-a desfăşurat la pacienţi intoleranţi sau rezistenţi la imatinib. Un total de 109 pacienţi au primit dasatinib 70 mg de două ori pe zi (99 rezistenţi şi 10 intoleranţi la imatinib). Timpul median de la diagnostic la începerea tratamentului a fost de 48 de luni. Durata mediană a tratamentului cu dasatinib a fost de 3,5 luni cu 12% pacienţi trataţi timp de > 24 luni până în prezent. Rata de răspuns molecular major (evaluată la 19 pacienţi cu un RCyC) a fost de 68% la 24 de luni. Celelalte rezultate de eficacitate sunt raportate în Tabelul 6.

LMC fază blastică de tip limfoid şi LAL Ph+

Un studiu deschis, cu braţ unic, multicentric s-a desfăşurat la pacienţi cu LMC faza blastică de tip limfoid sau LAL Ph+ care au fost intoleranţi sau rezistenţi la terapia anterioară cu imatinib. Un total de 48 pacienţi cu LMC faza blastică de tip limfoid au primit dasatinib 70 mg de două ori pe zi (42 rezistenţi şi 6 intoleranţi la imatinib). Timpul median de la diagnostic la începerea tratamentului a fost de 28 de luni. Durata mediană a tratamentului cu dasatinib a fost de 3 luni, cu 2% pacienţi trataţi timp de > 24 luni până în prezent. Rata de răspuns molecular major (toţi cei 22 pacienţi trataţi, cu un RCyC) a fost de 50% la 24 de luni. În plus, 46 pacienţi cu LAL Ph+ au primit dasatinib 70 mg de două ori pe zi (44 rezistenţi şi 2 intoleranţi la imatinib). Timpul median de la diagnostic la începerea tratamentului a fost de 18 luni. Durata mediană a tratamentului cu dasatinib a fost de 3 luni, cu 7% pacienţi trataţi timp de > 24 luni până în prezent. Rata de răspuns molecular major (toţi cei 25 pacienţi trataţi, cu un RCyC) a fost de 52% la 24 de luni. Celelalte rezultate de eficacitate sunt raportate în Tabelul 6. De notat, răspunsul hematologic major (RHMa) a fost atins repede (de cele mai multe ori în primele 35 de zile de la prima administrare a dasatinib la pacienţi cu LMC faza blastică limfoidăşi în 55 de zile la pacienţii cu LAL Ph+).

Tabelul 6: Eficacitatea în studiile clinice de fază II, cu un singur braţ, cu SPRYCELa

Blastică de Blastică de Cronică Accelerată tip mieloid tip limfoid LAL Ph+ (n= 387) (n= 174) (n= 109) (n= 48) (n= 46)

Rata de răspuns hematologicb (%)

 

RHMa (95% Iî)

n/a

64% (57-72)

33% (24-43)

35% (22-51)

41% (27-57)

RHC (95% Iî)

91% (88-94)

50% (42-58)

26% (18-35)

29% (17-44)

35% (21-50)

NEL (95% Iî)

n/a

14% (10-21)

7% (3-14)

6% (1-17)

7% (1-18)

Durata RHMa (%; estimări Kaplan-Meier)

 

 

 

 

1 an

n/a

79% (71-87)

71% (55-87)

29% (3-56)

32% (8-56)

2 ani

n/a

60% (50-70)

41% (21-60)

10% (0-28)

24% (2-47)

Răspuns citogeneticc (%)

 

 

 

 

 

 

RCyM (95% Iî) 62% (57-67) 40% (33-48)

34% (25-44)

52% (37-67)

57% (41-71)

RCyC (95%Iî) 54% (48-59) 33% (26-41)

27% (19-36)

46% (31-61)

54% (39-69)

Supravieţuirea (%; estimări Kaplan-Meier)

 

 

 

 

Fără progresie

1 an

91% (88-94)

64% (57-72)

35% (25-45)

14% (3-25)

21% (9-34)

2 ani

80% (75-84)

46% (38-54)

20% (11-29)

5% (0-13)

12% (2-23)

Totală

 

 

 

 

 

1 an

97% (95-99)

83% (77-89)

48% (38-59)

30% (14-47)

35% (20-51)

2 ani

94% (91-97)

72% (64-79)

38% (27-50)

26% (10-42)

31% (16-47)

 

Datele descrise în acest tabel sunt din studiile care utilizează o doză iniţială de 70mg de două ori pe zi. Vezi pct. 4.2
pentru doza iniţială recomandată.

Numerele îngroşate (bold) sunt rezultatele obiectivelor primare.

Criterii de răspuns hematologic (toate răspunsurile confirmate după 4 săptămâni): Răspuns hematologic major:

(RHMa) = răspuns hematologic complet (RHC) + fără semne de leucemie (no evidence of leukaemia, NEL) RHC (LMC în fază cronică): Leucocite (WBC) ≤ LSVN instituţională, plachete < 450000/mm3, fără blaşti sau promielocite în sângele periferic, < 5% mielocite plus metamielocite în sângele periferic, bazofile în sângele periferic < 20% şi fără implicare extramedulară. RHC (LMC avansată/ LAL Ph+): WBC ≤ LSVN instituţională, NAN ≥ 1000/mm3, plachete ≥ 100000/mm3, fără blaşti sau promielocite în sângele periferic, blaşti în măduva osoasă≤ 5%, < 5% mielocite plus metamielocite în sângele periferic, bazofile în sângele periferic < 20% şi fără implicare extramedulară. NEL: aceleaşi criterii ca şi la RHC dar NAN ≥ 500/mm3 şi < 1000/mm3, sau plachete ≥ 20000/mm3 şi ≤ 100000/mm3.

Criterii de răspuns citogenetic: complet (0% Ph+ metafaze) sau parţial (> 0%-35%). RCyM (0%-35%) combină atât răspunsurile complete cât şi pe cele parţiale. n/a = nu se aplică; IÎ= interval de încredere; LSVN= limita superioară a valorilor normale.

Răspunsul la pacienţii cu transplant de măduvă osoasă după tratamentul cu dasatinib nu a fost pe deplin evaluat.

Studii clinice de fază III la pacienţi cu LMC în fază cronică, accelerată sau blastică mieloidăşi LAL Ph+ cu rezistenţă sau intoleranţă la imatinib

Două studii randomizate, deschise au fost desfăşurate pentru a evalua eficacitatea dasatinibului administrat o dată pe zi, comparativ cu dasatinib administrat de două ori pe zi. Rezultatele descrise mai jos se bazează pe o perioadă minimă de urmărire de 24 de luni după iniţierea tratamentului cu dasatinib. Într-un studiu la pacienţi cu LMC în fază cronică, criteriul principal final de evaluare a fost RCyM la pacienţii rezistenţi la imatinib. Principalul criteriu final secundar a fost RCyM în funcţie de nivelul dozei zilnice totale la pacienţii rezistenţi la imatinib. Alte criterii finale secundare au inclus durata RCyM, PFS şi supravieţuirea globală. Un număr total de 670 pacienţi, dintre care 497 erau rezistenţi la imatinib au fost randomizati în grupuri de tratament cu dasatinib 100 mg o dată pe zi, 140 mg o dată pe zi, 50 mg de două ori pe zi, sau 70 mg de două ori pe zi. Durata mediană a tratamentului a fost de 22 luni (interval < 1-31 luni). Eficacitatea a fost realizată în toate grupurile de tratament cu dasatinib, administrarea o dată pe zi demonstrând o eficacitate comparabilă (non-inferioritate) cu administrarea de două ori pe zi, în ceea ce priveşte criteriul principal final de evaluare a eficacităţii (diferenţa în RCyM 1,9%; intervalul de încredere 95% [-6,8-10,6%]). Principalul criteriu final secundar al studiului a arătat, de asemenea, o eficacitate comparabilă (non-inferioritate) între doza zilnică totală de 100 mg şi doza zilnică totală de 140 mg (diferenţa în RCyM -0,2%; intervalul de încredere 95% [-8,9-8,0%]). Rezultatele de eficacitate sunt prezentate în tabelul 7-Eficacitatea SPRYCEL în studiul de fază III de optimizare a dozei: LMC în fază cronică

100 mg o dată pe

50 mg de două ori pe

140 mg o dată pe

70 mg de două ori

zi

zia

zia

pe zia

Toţi pacienţii n = 167

n = 168

n = 167

n = 168

Pacienţi rezistenţi la imatinib n = 124

n = 124

n = 123

n = 126

Rată de răspuns hematologicb (%) (95% IÎ)

 

 

 

RHC 92% (86-95) Răspuns citogeneticc (%) (95% IÎ)

92% (87-96)

87% (81-92)

88% (82-93)

 

RCyM

Toţi pacienţii

63% (56-71)

61% (54-69)

63% (55-70)

61% (54-69)

Pacienţi rezistenţi la imatinib

59% (50-68)

56% (47-65)

58% (49-67)

57% (48-66)

RCyC

 

 

 

Toţi pacienţii

50% (42-58)

50% (42-58)

50% (42-58)

54% (46-61)

Pacienţi rezistenţi la imatinib

44% (35-53)

42% (33-52)

42% (33-52)

48% (39-57)

Răspuns molecular majord (%) (95% IÎ)

 

 

 

Toţi pacienţii

69% (58-79)

70% (59-80)

72% (60-82)

66% (54-76)

Pacienţi rezistenţi la imatinib

72% (58-83)

69% (54-81)

63% (48-76)

64% (50-76)

Supravieţuire (% [95% IÎ]; Estimări Kaplan-Meier)

 

 

 

Fără progresie

 

 

 

1 an

 

 

 

Toţi pacienţii

90% (86-95)

86% (81-92)

88% (82-93)

87% (82-93)

Pacienţi rezistenţi la imatinib

88% (82-94)

84% (77-91)

86% (80-93)

85% (78-91)

2 ani

 

 

 

Toţi pacienţii

80% (73-87)

76% (68-83)

75% (67-82)

76% (68-83)

Pacienţi rezistenţi la imatinib

77% (68-85)

73% (64-82)

68% (59-78)

72% (63-81)

Supravieţuire globală

 

 

 

1 an

 

 

 

Toţi pacienţii

96% (93-99)

96% (93-99)

96% (93-99)

94% (90-98)

Pacienţi rezistenţi la imatinib

94% (90-98)

95% (91-99)

97% (93-100)

92% (87-97)

2 ani

 

 

 

Toţi pacienţii

91% (86-96)

90% (86-95)

94% (90-97)

88% (82-93)

Pacienţi rezistenţi la imatinib

89% (84-95)

89% (83-94)

94% (89-98)

84% (78-91)

 

Doză iniţială nerecomandată de SPRYCEL pentru LMC în fază cronică (vezi pct. 4.2).

Criterii de răspuns hematologic (toate răspunsurile confirmate după 4 săptămâni):
RHC (LMC în fază cronică): WBC ≤ LSVN instituţională, plachete < 450000/mm3, fără blaşti sau promielocite în sângele periferic,< 5% mielocite plus metamielocite în sângele periferic, ≤ 20% bazofile în sângele periferic şi fără implicare extramedulară. Criterii de răspuns citogenetic: complet (0% Ph+ metafaze) sau parţial (> 0%–35%). RCyM (0%–35%) combină atât răspunsurile complete cât şi pe cele parţiale.

Criterii de răspuns molecular major: Definite ca BCR-ABL/transcripturi control ≤ 0,1% prin RQ-PCR din sângele periferic. Răspunsul molecular a fost evaluat într-un subset de pacienţi investigaţi care aveau un RCyC. IÎ = interval de încredere; LSVN = limita superioară a valorilor normale

Pe baza estimărilor Kaplan-Meier, proporţia de pacienţi trataţi cu dasatinib 100 mg o dată pe zi la care s-a menţinut RCyM timp de 18 luni a fost de 93% (95% IÎ: [88%-98%]) şi de 88% (95% IÎ: [81%95%]) pentru pacienţii trataţi cu dasatinib 70 mg de două ori pe zi.

Eficacitatea a fost, de asemenea, estimată la pacienţii intoleranţi la imatinib. La această populaţie de pacienţi care au primit 100 mg o dată pe zi, RcyM a fost obţinut la 77%, RCyC la 67% şi răspunsul molecular major la 64%. Pe baza estimărilor Kaplan-Meier, la toţi pacienţii intoleranţi la imatinib (100%) RCyM s-a menţinut timp de 1 an şi la 92% (95% IÎ: [80%-100%]) RCyM s-a menţinut timp de 18 luni. Rata estimată a PFS la această populaţie de pacienţi a fost 97% (95% IÎ: [92%-100%]) la 1 an şi de 87% (95% IÎ: [76%-99%]) la 2 ani. Rata estimată a supravieţuirii globale a fost de 100% la 1 an şi de 95% (95% IÎ: [88%-100%]) la 2 ani.

2 - Într-un studiul la pacienţi cu LMC în fază avansatăşi LAL Ph+, obiectivul final primar a fost RHMa. Un număr total de 611 pacienţi au fost randomizaţi fie în grupul de tratament cu dasatinib 140 mg o dată pe zi, fie în cel cu 70 mg de două ori pe zi. Durata mediană a tratamentului a fost de aproximativ 6 luni (interval < 0,03-31 luni).

Administrarea o dată pe zi a demonstrat o eficacitate comparabilă (non-inferioritate) cu administrarea de două ori pe zi în ceea ce priveşte obiectivul final primar referitor la eficacitate (diferenţa în RHMa 0,8%; intervalul de încredere 95% [-7,1-8,7%]). Ratele de răspuns sunt prezentate în tabelul 8.

Tabel 8: Eficacitatea SPRYCEL într-un studiu de fază III de optimizare a dozei: LMC în fază avansatăşi LAL Ph+

 

140 mg o dată pe zi

 

 

70 mg de două ori pe zia

Blastică

Blastică

 

 

Blastică

Blastică

de tip

de tip

LAL

 

de tip

de tip

Accelerată

mieloid

limfoid

Ph+

Accelerată

mieloid

limfoid

LAL Ph+

RHMab

(n= 158) 66%

(n= 75) 28%

(n= 33) 42%

(n= 40) 38%

(n= 159) 68%

(n= 74) 28%

(n= 28) 32%

(n= 44) 32%

(95% IÎ)

(59-74)

(18-40)

(26-61)

(23-54)

(60-75)

(19-40)

(16-52)

(19-48)

RHCb

47%

17%

21%

33%

52%

18%

14%

25%

(95% IÎ)

(40-56)

(10-28)

(9-39)

(19-49)

(44-60)

(10-28)

(4-33)

(13-40)

NELb

19%

11%

21%

5%

16%

11%

18%

7%

(95% IÎ)

(13-26)

(5-20)

(9-39)

(1-17)

(11-23)

(5-20)

(6-37)

(1-19)

RCyMc (95% IÎ)

39% (31-47)

28% (18-40)

52% (34-69)

70% (54-83)

43% (35–51)

30% (20-42)

46% (28-66)

52% (37-68)

RCyC (95% IÎ)

32% (25-40)

17% (10-28)

39% (23-58)

50% (34-66)

33% (26-41)

23% (14-34)

43% (25-63)

39% (24-55)

 

Doză iniţială nerecomandată de SPRYCEL pentru LMC în fază avansatăşi LAL Ph+ (vezi pct. 4.2).

Criteriile de răspuns hematologic (toate răspunsurile confirmate după 4 săptămâni): Răspuns hematologic major (RHMa) = răspuns hematologic complet (RHC) + nici un semn de leucemie (no evidence of leukaemia, NEL).

RHC: WBC ≤ LSVN instituţională, NAN ≥ 1000/mm3, plachete ≥ 100000/mm3, fără blaşti sau promielocite în sângele periferic, măduvă≤ 5%, < 5% mielocite plus metamielocite în sângele periferic, bazofile în sângele periferic < 20% şi fără implicare extramedulară.

NEL: aceleaşi criterii ca şi pentru RHC, dar NAN ≥ 500/mm3 şi < 1000/mm3, sau trombocite ≥ 20000/mm3 and ≤ 100000/mm3. RCyM combină atât răspunsul complet (0% metafaze Ph+) cât şi pe cel parţial (> 0%-35%). IÎ = interval de încredere; LSVN = limita superioară a valorilor normale.

Durata mediană a RHMa al pacienţilor cu LMC în fază accelerată nu a fost atinsă în niciunul dintre grupuri; PFS mediană a fost de 25 de luni şi de 26 de luni pentru pacienţii trataţi cu 140 mg o dată pe zi şi respectiv 70 mg de două ori pe zi; supravieţuirea globală mediană nu a fost atinsă pentru grupul tratat cu 140 mg o dată pe zi şi a fost de 31 de luni pentru grupul tratat cu 70 mg de două ori pe zi.

La pacienţii cu LMC în fază blastică mieloidă, durata mediană a RHMa a fost de 8 luni şi de 9 luni pentru pacienţii trataţi cu 140 mg o dată pe zi şi respectiv 70 mg de două ori pe zi; PFS mediană a fost de 4 luni pentru ambele grupuri; supravieţuirea globală mediană a fost de 8 luni pentru ambele grupuri. La pacienţii cu LMC în fază blastică limfoidă, durata mediană a RHMa a fost de 5 luni şi de 8 luni pentru grupul tratat cu 140 mg o dată pe zi şi respectiv 70 mg de două ori pe zi; PFS mediană a fost de 5 luni pentru ambele grupuri, iar supravieţuirea globală mediană a fost de 11 luni şi respectiv de 9 luni.

La pacienţii cu LAL Ph+, durata mediană a RHMa a fost de 5 luni şi 12 luni pentru grupul tratat cu 140 mg o dată pe zi şi respectiv pentru grupul tratat cu 70 mg de două ori pe zi; PFS mediană a fost de 4 luni şi respectiv 3 luni iar supravieţuirea globală mediană a fost de 7 luni şi respectiv de 9 luni.

Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea dasatinibului nu au fost încă studiate la copii şi adolescenţi.

Agenţia Europeană a Medicamentului a suspendat obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu SPRYCEL la unul sau mai multe subgrupuri de copii şi adolescenţi în leucemia mieloidă cronică cu cromozom Philadelphia (translocaţie BCR-ABL) pozitiv şi leucemia limfoblastică acută cu cromozom Philadelphia (translocaţie BCR-ABL) pozitiv (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Proprietăţile farmacocinetice ale dasatinib au fost evaluate la 229 subiecţi sănătoşi adulţi şi la 84 pacienţi.

Absorbţie

Dasatinib e absorbit rapid la pacienţii la care s-a administrat oral, cu concentraţii de vârf între 0,5-3 ore. La administrarea orală, creşterea expunerii medii (ASCτ) este aproximativ propor)ţională cu creşterea dozei în cadrul intervalului de doze de la 25 mg la 120 mg de două ori pe zi. Timpul de înjumătăţire total mediu al dasatinib este de aproximativ 5-6 ore la pacienţi.

Datele obţinute pe subiecţii sănătoşi cărora li s-a administrat o doză unică de 100 mg de dasatinib la 30 minute după o masă bogată în grăsimi au indicat o creştere de 14% a mediei ASC a dasatinib. O masă săracă în grăsimi cu 30 minute înainte de dasatinib a produs o creştere de 21% a mediei ASC a dasatinib. Efectele observate ale alimentaţiei nu reprezintă modificări clinice semnificative ale expunerii.

Distribuţie

La pacienţi, dasatinib are un volum aparent mare de distribuţie (2505 l) sugerând că medicamentul este distribuit extensiv în spaţiul extravascular. La concentraţii relevante clinic de dasatinib, legarea de proteinele plasmatice a fost de aproximativ 96% pe baza experimentelor in vitro.

Biotransformare

Dasatinib este metabolizat extensiv la oameni cu multiple enzime implicate în generarea metaboliţilor. La subiecţii sănătoşi cărora li s-au administrat 100 mg de dasatinib marcat -[14C], dasatinib nemodificat a reprezentat 29% din radioactivitatea circulatorie din plasmă. Concentraţia în plasmăşi activitatea măsurată in vitro au indicat că metaboliţii de dasatinib nu au un rol major în farmacologia observată a produsului. CYP3A4 este o enzimă majoră responsabilă pentru metabolismul dasatinib.

Eliminare

Eliminarea se face preponderent prin fecale, în majoritate ca metaboliţi. În urma unei doze unice orale de dasatinib marcat -[14C], aproximativ 89% din doză a fost eliminată în 10 zile, cu 4% şi 85% din radioactivitate recuperatădin urinăşi respectiv fecale. Dasatinib nemodificat a reprezentat 0,1% şi 19% din doză în urinăşi respectiv în fecale, restul dozei fiind în metaboliţi.

Insuficienţă renalăşi hepatică

Efectul insuficienţei hepatice asupra farmacocineticii dasatinibului în doză unică a fost evaluat la 8 subiecţi cu insuficienţă hepatică moderată cărora li s-a administrat o doză de 50 mg şi la 5 subiecţi cu insuficienţă hepatică severă cărora li s-a administrat o doză de 20 mg comparativ cu subiecţii cu funcţie hepatică normală cărora li s-a administrat o doză de 70 mg de dasatinib. Valorile Cmax şi ASC medii ale dasatinibului ajustat pentru doza de 70 mg au fost scăzute cu 47% şi respectiv 8%, la subiecţii cu insuficienţă hepatică moderată comparativ cu subiecţii cu funcţie hepatică normală. La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, valorile Cmax şi ASC medii ajustate pentru doza de 70 mg au fost scăzute cu 43% şi respectiv 28%, comparativ cu subiecţii cu funcţie hepatică normală (vezi pct. 4.2 şi 4.4).

Dasatinib şi metaboliţii acestuia sunt puţin excretaţi prin rinichi.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Profilul de siguranţă non-clinic al dasatinib a fost evaluat pe o baterie de studii in vitro şi in vivo pe şoareci, şobolani, maimuţe şi iepuri.

Toxicităţile primare s-au produs în sistemele gastrointestinal, hematopoietic şi limfoid. Toxicitatea gastrointestinală a limitat doza la şobolani şi maimuţe, deoarece intestinul a fost constant un organ ţintă. La şobolani, scăderile de la minim la mediu ale parametrilor eritrocitelor au fost însoţite de modificări ale măduvei osoase; modificări similare s-au produs la maimuţe, cu incidenţă mai scăzută. Toxicitatea limfoidă la şobolani a constat în sărăcirea limfoidă a ganglionilor limfatici, splinei şi timusului şi scăderea greutăţii organelor limfoide. Modificările din sistemele gastrointestinal, hematopoietic şi limfoid au fost reversibile ca urmare a încetării tratamentului.

Modificările renale la maimuţele care au fost tratate până la 9 luni s-au limitat la creşterea mineralizării de bază a rinichiului. S-a observat hemoragie cutanată într-un studiu acut cu doză unică orală la maimuţe dar nu s-a observat în studiile cu doză repetată nici la maimuţe şi nici la şobolani. La şobolani, dasatinib a inhibat agregarea trombocitelor in vitro şi a prelungit timpul de sângerare a cuticulelor in vivo, dar nu a provocat sângerare spontană.

Activitatea dasatinib in vitro în mostre de fibre hERG şi Purkinje a sugerat un potenţial de prelungire a repolarizării cardiace ventriculare (interval QT). Totuşi, într-un studiu cu doză unică in vivo la maimuţe monitorizate telemetric constant, nu au existat modificări ale intervalului QT sau ale formei undei EKG.

Dasatinib nu a fost mutagenic în mostrele de celule bacteriane in vitro (Ames test) şi nu a fost genotoxic într-un studiu micronucleic in vivo pe şobolani. Dasatinib a fost clastogenic in vitro pentru divizarea celulelor ovariene la hamsterul chinezesc (OHC).

Într-un studiu convenţional privind fertilitatea şi dezvoltarea embrionară timpurie la şobolan, dasatinib nu a afectat fertilitatea şobolanilor masculi sau femele, dar a indus embrioletalitate la doze aproximativ egale expunerilor clinice la om. În studiile de dezvoltare embriofetale, dasatinib a indus, de asemenea, embrioletalitate cu scădere asociată a dimensiunii fetale la şobolani şi modificări scheletale fetale atât la şobolani cât şi la iepuri. Aceste efecte s-au produs la doze care nu au determinat toxicitate maternă, indicând faptul că dasatinib este o substanţă toxică selectiv reproductivă de la implantare până la încheierea organogenezei.

La şoareci, dasatinib a indus imunosupresia care a fost legată de dozăşi a fost gestionată efectiv prin reducerea dozei şi/sau modificări ale schemei de dozare. Dasatinib are potenţial fototoxic observat in vitro prin test de fototoxicitate cu absorbţie în lumina roşie neutră pe fibroblaştii de şoarece. Dasatinib a fost considerat a fi non-fototoxic in vivo după o administrare orală unică la femelele de şoareci fără păr, de până la 3 ori expunerea la om după o administrare a dozei terapeutice recomandate (pe baza ASC).

Nu s-au desfăşurat studii de carcinogeneză cu dasatinib.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Nucleu

Lactoză monohidrat Celuloză microcristalină Croscarmeloză sodică Hidroxipropil de celuloză Stearat de magneziu

Film

Hipromeloză Dioxid de titan Macrogol 400

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Termen de valabilitate

3 ani.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Blistere Alu/Alu (blistere pentru eliberarea unei unităţi dozate) şi flacon de polietilenă cu densitate mare (PEID) cu capac din polipropilenă cu sistem de închidere securizat pentru copii. Cutii conţinând 30 comprimate filmate în blistere perforate pentru eliberarea unei unităţi dozate. Cutii conţinând un flacon cu 30 comprimate filmate.Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Comprimatul este alcătuit din miezul comprimatului acoperit cu un strat de film pentru a evita expunerea personalului de îngrijire medicală la substanţa activă. Totuşi, dacă aceste comprimate sunt sfărâmate sau distruse neintenţionat, personalul de îngrijire medicală trebuie să folosească mănuşi pentru chimioterapie pentru reducerea la minimum şi eliminarea corespunzătoare a riscului de expunere dermică.

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Marea Britanie

NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

EU/1/06/363/011 EU/1/06/363/010

20. Noiembrie 2006

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului http://www.ema.europa.eu.

ANEXA II

 

A. DEŢINĂTORII AUTORIZAŢIEI DE FABRICAŢIE RESPONSABILI PENTRU ELIBERAREA SERIEI

B. CONDIŢIILE EMITERII AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

A. DEŢINĂTORII AUTORIZAŢIEI DE FABRICAŢIE RESPONSABILI PENTRU ELIBERAREA SERIEI

Numele şi adresa fabricanţilor responsabili pentru eliberarea seriei

Bristol-Myers Squibb
Rue du Docteur André Gilles
28230 Epernon
Franţa

Bristol-Myers Squibb S.r.l.
Contrada Fontana del Ceraso
03012 Anagni (FR)
Italia

Prospectul tipărit al medicamentului trebuie să menţioneze numele şi adresa fabricantului responsabil
pentru eliberarea seriei respective.

B. CONDIŢIILE EMITERII AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA IMPUSE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Medicament cu eliberare pe bază de prescripţie medicală restrictivă (Vezi Anexa I: Rezumatul caracteristicilor produsului, pct. 4.2).

CONDIŢII SAU RESTRICŢII CU PRIVIRE LA SIGURANŢA ŞI EFICACITATEA UTILIZĂRII MEDICAMENTULUI

Nu este cazul.

ALTE CONDIŢII

Sistemul de farmacovigilenţă

DAPP trebuie să se asigure că sistemul de farmacovigilenţă, în forma prezentată în versiunea 3.5 inclusă în modulul 1.8.1. al Autorizaţiei de punere pe piaţă, este implementat şi funcţional înaintea şi în timpul existenţei medicamentului pe piaţă.

Planul de management al riscului

DAPP se angajează să efectueze studiile şi activităţile de farmacovigilenţă suplimentare detaliate în Planul de farmacovigilenţă, conform celor stabilite în versiunea 8.1 a Planului de management al riscului (PMR) prezentată în Modulul 1.8.2. al Autorizaţiei de punere pe piaţă şi orice actualizări ulterioare ale PMR aprobate de CHMP.

În ceea ce priveşte ghidurile CHMP privind Sistemele de management ale riscului pentru medicamentele de uz uman, orice versiune actualizată a PMR trebuie depusă în acelaşi timp cu următorul Raport periodic actualizat referitor la siguranţă (RPAS).

În plus, versiunea actualizată a PMR trebuie depusă:

1.      Când se primesc informaţii noi care pot avea impact asupra Specificaţiei de siguranţă actuale, Planului de farmacovigilenţă sau activităţilor de reducere la minimum a riscului

2.      În decurs de 60 de zile de la atingerea unui obiectiv important (de farmacovigilenţă sau de reducere la minimum a riscului)

3.      La cererea Agenţiei Europene a Medicamentului.

 

ANEXA III
ETICHETAREA ŞI PROSPECTUL

 

A. ETICHETAREA

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR SAU ACOLO UNDE NU EXISTĂ AMBALAJ SECUNDAR, PE AMBALAJUL PRIMAR

TEXT CUTIE ŞI ETICHETĂ PENTRU AMBALAJUL FLACONULUI TEXT CUTIE PENTRU AMBALAJUL BLISTERULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

SPRYCEL 100 mg comprimate filmate Dasatinib

2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE

Fiecare comprimat filmat conţine 100 mg dasatinib (sub formă de monohidrat).

3. LISTA EXCIPIENŢILOR

Excipienţi: conţine lactoză monohidrat
Vezi prospectul pentru informaţii suplimentare.

4. FORMA FARMACEUTICĂŞI CONŢINUTUL

30 x 1 comprimate filmate 30 comprimate filmate

5. MODUL ŞI CALEA DE ADMINISTRARE

Administrare orală.
A se citi prospectul înainte de utilizare.

6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.

ALTE ATENŢIONĂRI SPECIALE, DACĂ SUNT NECESARE

DATA DE EXPIRARE

Cutie: EXP

Etichetă flacon: EXP

168

CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE

PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL

NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Marea Britanie

12. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/06/363/011 - 30 x 1 comprimate filmate (blistere pentru eliberarea unei unităţi dozate) EU/1/06/363/010 - 30 comprimate filmate (flacon)

13. SERIA DE FABRICAŢIE

Cutie: Lot

Etichetă flacon:

Lot

14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE

Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală.

INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE

INFORMAŢII ÎN BRAILLE

Cutie:
SPRYCEL 100 mg

MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TEXT BLISTER

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

SPRYCEL 100 mg comprimate Dasatinib

2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG

3. DATA DE EXPIRARE

EXP

4. SERIA DE FABRICAŢIE

Lot

5. ALTE INFORMAŢII

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR SAU ACOLO UNDE NU EXISTĂ AMBALAJ SECUNDAR, PE AMBALAJUL PRIMAR

TEXT CUTIE ŞI ETICHETĂ PENTRU AMBALAJUL FLACONULUI TEXT CUTIE PENTRU AMBALAJUL BLISTERULUI

B. PROSPECTUL

PROSPECT: INFORMAŢII PENTRU UTILIZATOR

 

SPRYCEL 100 mg, comprimate filmate
Dasatinib

Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să luaţi acest medicament. Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acest medicament a fost prescris pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleaşi simptome cu ale dumneavoastră. Dacă vreuna dintre reacţiile adverse devine gravǎ sau dacă observaţi orice reacţie adversǎ nemenţionatǎ în acest prospect, rugăm să-i spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului.

În acest prospect găsiţi:

1.      Ce este SPRYCEL şi pentru ce se utilizează

2.      Înainte să luaţi SPRYCEL

3.      Cumsă luaţi SPRYCEL

4.      Reacţii adverse posibile

5.      Cum se păstrează SPRYCEL

6.      Informaţii suplimentare

1. CE ESTE SPRYCEL ŞI PENTRU CE SE UTILIZEAZĂ

SPRYCEL este un tratament pentru leucemie la adulţii care au leucemie mieloidă cronică (LMC). Leucemia este un cancer al leucocitelor. Aceste leucocite ajută de obicei organismul să lupte contra infecţiilor. La bolnavii de LMC, leucocitele numite granulocite încep să se dezvolte necontrolat. SPRYCEL inhibă dezvoltarea acestor celule leucemice.

SPRYCEL este de asemenea un tratament pentru adulţii cu leucemie acută limfoblastică (LAL) cu cromozom Philadelphia pozitiv (Ph+) şi LMC în fază blastică limfoidă care nu au avut beneficii în urma terapiilor anterioare. La toate persoanele care au LAL, celulele albe numite limfocite se multiplică prea repede şi trăiesc prea mult. SPRYCEL inhibă dezvoltarea acestor celule leucemice.

Dacă aveţi întrebări despre modul în care acţionează SPRYCEL sau despre motivul din care vi s-a prescris, întrebaţi medicul.

2. ÎNAINTE SĂ LUAŢI SPRYCEL

SPRYCEL vi se va prescrie doar de un medic cu experienţă în medicamentele pentru tratarea leucemiei.

Nu luaţi SPRYCEL dacă sunteţi alergic (hipersensibil) la dasatinib sau la oricare dintre celelalte componente ale SPRYCEL.

Dacă aţi putea fi alergic, cereţi sfatul medicului dvs.

Aveţi grijă deosebită când utilizaţi SPRYCEL  

1.      dacă luaţi medicamente pentru subţierea sângelui sau care previn coagularea (vezi Utilizarea altor medicamente)

2.      dacă aveţi probleme de ficat sau de inimă sau aţi avut

3.      dacă începeţi să respiraţi greu, să aveţi dureri în piept sau să tuşiţi când luaţi SPRYCEL: acesta poate fi un semn al retenţiei de fluide în plămâni sau la nivel toracic (care poate apare mai frecvent la pacienţii cu vârsta de 65 ani sau peste).

4.      Dacă aveţi vreunul din aceste simptome, spuneţi medicului. Medicul va monitoriza regulat starea, pentru a verifica dacă SPRYCEL are efectul dorit. Vi se vor face teste de sânge regulat cât timp luaţi SPRYCEL.

Copiii, adolescenţii şi SPRYCEL

SPRYCEL nu este recomandat pacienţilor sub vârsta de 18 ani. Experienţa în utilizarea SPRYCEL la acest grup de vârstă este limitată.

Persoanele în vârstăşi SPRYCEL

Persoanele de peste 65 ani pot folosi SPRYCEL în aceleaşi doze ca şi alţi adulţi.

Utilizarea altor medicamente

SPRYCEL este metabolizat în principal de ficat. Anumite medicamente pot interfera cu efectul SPRYCEL atunci când sunt luate împreună.

Următoarele medicamente nu trebuie utilizate cu SPRYCEL:

1.      ketoconazol, itraconazol – acestea sunt medicamente antifungice

2.      eritromicină, claritromicină, telitromicină – acestea sunt antibiotice

3.      ritonavir – acesta este un medicament antiviral

4.      dexametazonă - acesta este un corticosteroid

5.      fenitoină, carbamazepină, fenobarbital – acestea sunt tratamente pentru epilepsie

6.      rifampicină – acesta este un tratament pentru tuberculoză

7.      famotidină, omeprazol – acestea sunt medicamente care blochează formarea acidului gastric

8.      sunătoare -un preparat din plante medicinale obţinut fără prescripţie medicală folosit pentru a trata depresia şi alte afecţiuni (cunoscută, de asemenea, ca Hypericum perforatum)

Medicamentele care neutralizează aciditatea gastrică (antiacide cum ar fi hidroxidul de aluminiu/hidroxidul de magneziu) se pot lua cu cel puţin 2 ore înainte sau 2 ore după ce luaţi SPRYCEL.

Trebuie să spuneţi medicului dumneavoastră dacă luaţi medicamente pentru subţierea sângelui sau care previn coagularea.

Vă rugăm să spuneţi medicului dumneavoastră dacă luaţi sau aţi luat recent orice alte medicamente, inclusiv dintre cele eliberate fără prescripţie medicală.

Sarcina şi alăptarea Dacă sunteţi gravidă sau credeţi că aţi putea fi, informaţi imediat medicul. SPRYCEL nu trebuie folosit în timpul sarcinii decât dacă este neapărat necesar. Medicul va discuta cu dumneavoastră potenţialele riscuri de a lua SPRYCEL în timpul sarcinii. Şi femeile şi bărbaţii care iau SPRYCEL vor fi sfătuţi să folosească metode contraceptive eficiente în timpul tratamentului.

Dacă alăptaţi, informaţi medicul. Alăptarea trebuie oprită dacă luaţi SPRYCEL.

Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor

Luaţi precauţii speciale când conduceţi sau folosiţi utilaje, dacă aveţi reacţii adverse cum ar fi ameţeală sau tulburările de vedere. Nu se cunoaşte dacă SPRYCEL va afecta abilitatea de a conduce sau de a folosi utilaje.

Informaţii importante despre unii ingredienţi ai SPRYCEL

SPRYCEL conţine lactoză. Dacă aţi fost diagnosticat cu intoleranţă la anumite zaharuri, discutaţi cu medicul dumneavoastră înainte de a lua acest medicament.

3. CUM SĂ LUAŢI SPRYCEL

Luaţi întotdeauna SPRYCEL exact aşa cum v-a spus medicul dumneavoastră. Trebuie să discutaţi cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul dacă nu sunteţi sigur. SPRYCEL este prescris pentru adulţi.

Doza de început recomandată pentru pacienţii cu LMC în fază cronică este de 100 mg o dată pe zi.

Doza de început recomandată pentru pacienţii cu LMC în fază accelerată sau blastică sau cu LAL Ph+ este de 140 mg o dată pe zi.

Comprimatele trebuie administrate în fiecare zi la aceeaşi oră.

În funcţie de modul în care răspundeţi la tratament, medicul poate sugera o doză mai mare sau mai mică sau poate chiar să vă întrerupă imediat tratamentul pentru o perioadă scurtă. Pentru doze mai mari sau mai mici, ar putea fi necesar să folosiţi combinarea diferitelor concentraţii de comprimate filmate.

Comprimatele pot avea ambalaje calendar. Acestea sunt ambalaje blister, având marcate zilele săptămânii. Săgeţile indică următorul comprimat ce trebuie luat conform schemei de tratament.

Cum să luaţi SPRYCEL

Comprimatele trebuie înghiţite întregi, nu sfărâmate. Ele pot fi luate cu sau fără alimente.

Instrucţiuni speciale de manipulare a SPRYCEL

În situaţia puţin probabilă ca un comprimat să se spargă, altor persoane decât pacientul le este recomandat să folosească mănuşi de protecţie când manipulează SPRYCEL.

Cât timp să luaţi SPRYCEL

Trebuie să luaţi SPRYCEL în fiecare zi până când medicul vă spune să vă opriţi. Asiguraţi-vă că luaţi SPRYCEL atâta timp cât este prescris.

Dacă luaţi mai mult SPRYCEL decât trebuie Dacă, în mod accidental, aţi luat prea multe comprimate discutaţi cu medicul imediat. Puteţi avea nevoie de îngrijire medicală.

Dacă uitaţi să luaţi SPRYCEL

Nu luaţi o doză dublă pentru a compensa comprimatul uitat. Luaţi următoarea doză programată la momentul potrivit.

Dacă aveţi orice întrebări suplimentare cu privire la acest produs, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului.

4. REACŢII ADVERSE POSIBILE

Ca toate medicamentele, SPRYCEL poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele.

Spuneţi imediat medicului dacă observaţi una din următoarele:

1.      dacă aveţi dureri în piept, dificultăţi de respiraţie, tuse şi leşin

2.      dacă aveţi sângerări neaşteptate sau vânătăi fără să vă fi rănit

3.      dacă observaţi sânge când vomitaţi, în scaune sau urină, sau aveţi scaune negre

4.      dacă aveţi semne de infecţie cum ar fi febră, frisoane severe Toate acestea pot fi semne ale unor reacţii adverse serioase.

Frecvenţele sunt definite după cum urmează:

 

foarte frecvente:

afectează mai mult de 1 utilizator din 10

frecvente:

afectează 1 până la 10 utilizatori din 100

mai puţin frecvente:

afectează 1 până la 10 utilizatori din 1000

rare:

afectează 1 până la 10 utilizatori din 10000

foarte rare:

afectează mai puţin de 1 utilizator din 10000

necunoscute:

frecvenţa nu poate fi estimată din datele disponibile

 

Reacţii adverse foarte frecvente

1.      Infecţii (incluzând infecţii bacteriene, virale şi fungice)

2.      Inimăşi plămâni: dificultăţi în respiraţie

3.      Probleme digestive: diaree, senzaţie sau stare de greaţă (greaţă, vărsături)

4.      Piele, păr, ochi, generale: eriteme ale pielii, febră, edeme la mâini şi la picioare, durere de cap, senzaţie de oboseală sau slăbiciune, sângerări.

5.      Dureri: dureri musculare, durere abdominală (de burtă)

6.      Testele pot evidenţia: nivel scăzut de trombocite, nivel scăzut de leucocite (neutropenie), anemie, fluide în jurul plămânilor.

Reacţii adverse frecvente

1.      Infecţii: pneumonie, infecţie virală cu herpes, infecţie a căilor respiratorii superioare

2.      Inimăşi plămâni: tuse, palpitaţii, bufeuri, ameţeală, insuficienţă cardiacă congestivă, disfuncţie cardiacă, tensiune arterială mare, tensiune arterială crescută în arterele care alimentează plămânii

3.      Probleme digestive: tulburări de apetit alimentar, tulburări de gust, burta (abdomenul) balonat sau umflat, inflamaţie a colonului, constipaţie, arsuri în stomac, ulceraţii în gură, creşteri în greutate, pierderi în greutate, gastrită

4.      Piele, păr, ochi, general: furnicături, mâncărimi ale pielii, uscăciunea pielii, acnee, inflamarea pielii, zgomot persistent în urechi, căderea părului, transpiraţie excesivă, tulburări de vedere (incluzând înceţoşarea vederii şi perturbarea vederii), ochi uscaţi, hematoame, depresie, insomnie, contuzii, lipsa poftei de mâncare, somnolenţă, edem generalizat

5.      Dureri: dureri ale încheieturilor, inflamaţii musculare, slăbiciune musculară, dureri în piept, dureri ale mâinilor şi picioarelor, frisoane

6.      Testele pot evidenţia: fluid în jurul inimii, fluid în jurul plămânilor, aritmie, neutropenie febrilă, deficit al tuturor celulelor sanguine, sângerări gastro-intestinale

Alte reacţii adverse (frecvenţa necunoscută) care au fost raportate includ: inflamaţia plămânilor, cheaguri de sânge în vasele de sânge şi ritm al inimii neregulat.

Medicul va verifica unele din aceste reacţii în timpul tratamentului dvs.

Dacă vreuna dintre reacţiile adverse devine gravǎ sau dacă observaţi orice reacţie adversǎ nemenţionatǎ în acest prospect, rugăm să spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului.

5. CUM SE PĂSTREAZĂ SPRYCEL

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.

Nu utilizaţi SPRYCEL după data de expirare înscrisă pe etichetă, blister sau cutie după EXP. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective.

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

Medicamentele nu trebuie aruncate pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum să eliminaţi medicamentele care nu vă mai sunt necesare. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului.

6. INFORMAŢII SUPLIMENTARE

Ce conţine SPRYCEL

Substanţa activă este dasatinib. Fiecare comprimat filmat conţine 20 mg, 50 mg, 70 mg, 80 mg, 100 mg sau 140 mg dasatinib (sub formă de monohidrat).

Celelalte componente sunt:

Nucleul comprimatului: lactoză monohidrat; celuloză microcristalină; croscarmeloză sodică; hidroxipropil de celuloză; stearat de magneziu.

Film: hipromeloză; dioxid de titan; macrogol 400.

Cum arată SPRYCEL şi conţinutul ambalajului

SPRYCEL 100 mg: comprimatul filmat este alb sau aproape alb, biconvex, oval, cu “BMS 100” marcat pe o parte şi “852” pe cealaltă parte.

SPRYCEL 100 mg comprimate filmate sunt diponibile în cutii care conţin 30 comprimate filmate în blistere perforate pentru eliberarea unei unităţi dozate. De asemenea sunt disponibile în flacoane cu capac cu sistem de închidere securizat pentru copii care conţin 30 comprimate filmate. Fiecare cutie conţine un flacon.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă

BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Marea Britanie

Fabricantul

Bristol-Myers Squibb Rue du Docteur André Gilles 28230 Epernon Franţa

Bristol-Myers Squibb S.r.l.
Contrada Fontana del Ceraso
03012 Anagni (FR)
Italia

Pentru orice informaţii despre acest medicament, rugăm să contactaţi reprezentanţii locali ai deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă:

Belgique/België/Belgien

BRISTOL-MYERS SQUIBB BELGIUM S.A./N.V. Tél/Tel: + 32 2 352 76 11

България

BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÓGYSZERKERESKEDELMI KFT. Teл.: + 359 800 12 400

Česká republika

BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL. S R.O. Tel: + 420 221 016 111

Danmark

BRISTOL-MYERS SQUIBB Tlf: + 45 45 93 05 06

Deutschland

BRISTOL-MYERS SQUIBB GMBH & CO. KGAA Tel: + 49 89 121 42-0

Eesti

BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÓGYSZERKERESKEDELMI KFT. Tel: + 372 6827 400

Ελλάδα

BRISTOL-MYERS SQUIBB A.E. Τηλ: + 30 210 6074300

España

BRISTOL-MYERS SQUIBB, S.A. Tel: + 34 91 456 53 00

Luxembourg/Luxemburg

BRISTOL-MYERS SQUIBB BELGIUM S.A./N.V. Tél/Tel: + 32 2 352 76 11

Magyarország

BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÓGYSZERKERESKEDELMI KFT. Tel.: + 36 1 301 9700

Malta

BRISTOL-MYERS SQUIBB S.R.L. Tel: + 39 06 50 39 61

Nederland

BRISTOL-MYERS SQUIBB BV Tel: + 31 34 857 42 22

Norge

BRISTOL-MYERS SQUIBB NORWAY LTD Tlf: + 47 67 55 53 50

Österreich

BRISTOL-MYERS SQUIBB GESMBH Tel: + 43 1 60 14 30

Polska

BRISTOL-MYERS SQUIBB POLSKA SP. Z O.O. Tel.: + 48 22 5796666

Portugal

BRISTOL-MYERS SQUIBB FARMACÊUTICA PORTUGUESA, S.A. Tel: + 351 21 440 70 00

France

BRISTOL-MYERS SQUIBB SARL Tél: + 33 (0)810 410 500

Ireland

BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMACEUTICALS LTD Tel: + 353 (1 800) 749 749

Ísland

VISTOR HF Sími: + 354 535 7000

Italia

BRISTOL-MYERS SQUIBB S.R.L. Tel: + 39 06 50 39 61

Κύπρος

BRISTOL-MYERS SQUIBB A.E Τηλ: + 357 800 92666

Latvija

BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÓGYSZERKERESKEDELMI KFT. Tel: + 371 67 50 21 85

Lietuva

BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÓGYSZERKERESKEDELMI KFT. Tel: + 370 5 2790 762

Acest prospect a fost aprobat în România

BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÓGYSZERKERESKEDELMI KFT. Tel: + 40 (0)21 272 16 00

Slovenija

BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL. S R.O. Tel: + 386 1 236 47 00

Slovenská republika

BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL. S R.O. Tel: + 421 2 59298411

Suomi/Finland

OY BRISTOL-MYERS SQUIBB (FINLAND) AB Puh/Tel: + 358 9 251 21 230

Sverige

BRISTOL-MYERS SQUIBB AB Tel: + 46 8 704 71 00

United Kingdom

BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMACEUTICALS LTD Tel: + 44 (0800) 731 1736

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului http://www.ema.europa.eu.
Există, de asemenea, link-uri cu alte website-uri despre boli rare şi tratamente.

Ai o intrebare despre acest medicament? Poti intreba aici.
Citeste si...
Site destinat pacienţilor cu leucemie mieloidă cronică, lansat la Bucureşti Site-ul www.mycmllife.eu/ro, destinat pacienţilor cu leucemie mieloidă cronică (LMC), a fost lansat marţi la Bucureşti de Bristol-Myers Squibb.
Leucemia, vindecată cu celule stem din cordonul ombilical Medicii germani susţin că au vindecat complet, pentru prima dată, un caz de leucemie limfoblastică, cu ajutorul unui transplant de celule stem din cordonul ombilical al unei paciente care are acum vârsta de nouă ani, transmite joi Efe.
Ziua Internaţională de Informare cu privire la Leucemia Mieloidă Cronică readuce în atenţie necesitatea îmbunătăţirea accesului la diagnostic Ziua Internaţională de Informare cu privire la Leucemia Mieloidă Cronică marcată pe 22 septembrie readuce în atenţie necesitatea solidarităţii pentru îmbunătăţirea accesului pacienţilor la diagnostic, tratament şi îngrijire.
Ziua de Informare cu privire la Leucemia Mieloidă Cronică, marcată sâmbătă printr-un apel la solidaritate Ziua Internaţională de Informare cu privire la Leucemia Mieloidă Cronică este marcată pe 22 septembrie printr-un apel la solidaritate pentru îmbunătăţirea accesului pacienţilor la diagnostic, tratament şi îngrijire, informează un comunicat remis vineri de Asociaţia Română de Cancere Rare - ARCrare.
Noi terapii pentru leucemia mieloidă cronică Agenţia Americană pentru Medicamente a aprobat utilizarea pentru tratamentul pacienţilor nou diagnosticaţi cu leucemie mieloidă cronică a noului medicament Nilotinib, prezentat miercuri într-o conferinţă de presă.
A IV-a conferinţă internaţională pe marginea tratamentului şi transplantului în leucemia acută, la Târgu Mureş Clinica de Hematologie şi Transplant Medular şi Universitatea de Medicină şi Farmacie din Târgu Mureş organizează duminică a IV-a conferinţă internaţională 'Tratamentul şi transplantul în leucemia acută la adulţi şi copii', la care participă renumiţi specialişti din şase ţări.