Cautare



ATENTIE

Aceste informatii au doar scop informativ si in niciun caz nu trebuie sa inlocuiasca recomandarea medicului sau a personalului medical autorizat. Nu trebuie sa folositi aceste informatii pentru auto-diagnostic sau auto-tratament. Medipedia nu isi asuma responsabilitatea asupra efectelor pe care le poate avea folosirea acestor informatii in alte scopuri decat au fost oferite.

RANEXA 750 mg
 
Denumire RANEXA 750 mg
Descriere Ranexa este indicat ca terapie adjuvantă pentru tratamentul simptomatic al pacientilor cu angină pectorală stabilă care sunt controlati inadecvat sau nu tolerează terapiile antianginoase de primă linie (cum ar fi beta-blocantele si/sau antagonistii canalelor calciului).
Denumire comuna internationala RANOLAZINUM
Actiune terapeutica ALTE MEDICAMENTE PENTRU AFECTIUNI CARDIACE ALTE MEDICAMENTE PENTRU AFECTIUNI CARDIACE
Prescriptie P-RF - Medicamente si produse medicamentoase care se elibereaza in farmacii pe baza de prescriptie medicala care se retine la farmacie
Forma farmaceutica Comprimate filmate eliberare prelungita
Ambalaj Cutie x 6 carduri de blis. PVC/PVDC/Al x 10 compr. film. elib.prel.
Valabilitate ambalaj 4 ani
Cod ATC C01EB18

Ai un comentariu sau o intrebare despre RANEXA 750 mg ? Intreaba pe forum:  
Nume afisat:
E-mail (optional):
Intrebare:

Introduceti codul de mai sus:



Prospect si alte informatii despre RANEXA 750 mg, comprimate filmate eliberare prelungita       

1.       DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Ranexa 750 mg comprimate cu eliberare prelungită

2.       COMPOZITIA CALITATIVĂ SI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat contine ranolazină 750 mg.

Excipienti: Fiecare comprimat contine 0,04 mg colorantul azo E102 si 12,0 mg lactoză monohidrat.

Pentru lista tuturor excipientilor, vezi pct. 6.1.

3.       FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat cu eliberare prelungită

Comprimate de formă ovală, de culoare verde deschis, gravate pe o parte cu CVT750 sau 750.

4. DATE CLINICE

4.1     Indicatii terapeutice

Ranexa este indicat ca terapie adjuvantă pentru tratamentul simptomatic al pacientilor cu angină pectorală stabilă care sunt controlati inadecvat sau nu tolerează terapiile antianginoase de primă linie (cum ar fi beta-blocantele si/sau antagonistii canalelor calciului).

4.2     Doze si mod de administrare

Pacientilor trebuie să li se dea prospectul Ranexa si Cardul de avertizare a pacientului si să fie instruiti să prezinte medicului cardul si lista de medicamente la fiecare consultatie.

Ranexa este disponibil sub formă de comprimate cu eliberare prelungită de 375 mg, 500 mg si 750 mg.

Adulti: Doza initială recomandată de Ranexa este de 375 mg de două ori pe zi. După 2–4 săptămâni doza poate fi crescută la 500 mg de două ori pe zi si, în functie de răspunsul pacientului, crescută în continuare la o doză maximă recomandată de 750 mg de două ori pe zi (vezi pct. 5.1)

Dacă un pacient prezintă evenimente adverse legate de tratament (de exemplu ameteală, greată sau vărsături), poate fi necesară scăderea dozei de Ranexa la 500 mg sau 375 mg de două ori pe zi. Dacă simptomele nu se rezolvă după reducerea dozei, tratamentul trebuie întrerupt.

Tratamentul concomitent cu inhibitori ai CYP3A4 si inhibitori ai glicoproteinei P (gp-P): Se recomandă stabilirea atentă a dozei la pacientii tratati cu inhibitori moderati ai CYP3A4 (de exemplu: diltiazem, fluconazol, eritromicină) sau inhibitori ai gp-P (de exemplu: verapamil, ciclosporină) (vezi pct. 4.4 si 4.5).

Administrarea concomitentă de inhibitori potenti ai CYP3A4 este contraindicată (vezi pct. 4.3 si 4.5).

Insuficientă renală: Se recomandă stabilirea atentă a dozei la pacientii cu insuficientă renală usoară până la medie (clearance al creatininei 30–80 ml/min) (vezi pct. 4.4, 4.8 si 5.2). Ranexa este contraindicat la pacientii cu insuficientă renală severă (clearance al creatininei <30 ml/min) (vezi pct.

4.3 si 5.2).

Insuficientă hepatică: Se recomandă stabilirea atentă a dozei la pacientii cu insuficientă hepatică usoară (vezi pct. 4.4 si 5.2). Ranexa este contraindicat la pacientii cu insuficientă hepatică moderată sau severă (vezi pct. 4.3 si 5.2).

Vârstnici: Stabilirea dozei trebuie făcută cu atentie la pacientii vârstnici (vezi pct. 4.4). Acestia pot prezenta o expunere crescută la ranolazină datorită reducerii functiei renale legate de vârstă (vezi pct. 5.2). Incidenta evenimentelor adverse a fost mai mare la vârstnici (vezi pct. 4.8).

Greutate corporală scăzută: Incidenta evenimentelor adverse a fost mai mare la pacientii cu greutate scăzută (≤ 60 kg). Stabilirea dozei trebuie făcută cu atentie la pacientii cu greutate scăzută (vezi pct. 4.4, 4.8, si 5.2).

Insuficienta cardiacă congestivă (ICC): Stabilirea dozei trebuie făcută cu atentie la pacientii cu ICC moderată până la severă (NYHA Clasa III–IV) (vezi pct. 4.4 si 5.2).

Copii si adolescenti: Ranexa nu este recomandat pentru utilizare la copii si adolescenti cu vârsta sub 18 ani datorită lipsei datelor privind siguranta si eficacitatea.

Comprimatele de Ranexa trebuie înghitite întregi si nu trebuie sparte, rupte sau mestecate. Pot fi luate cu sau fără mâncare.

4.3     Contraindicatii

Hipersensibilitate la substanta activă sau la oricare dintre excipienti (vezi pct. 6.1).

Insuficientă renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/min) (vezi pct. 4.2 si 5.2).

Insuficientă hepatică moderată sau severă (vezi pct. 4.2 si 5.2).

Administrare concomitentă de inhibitori potenti ai CYP3A4 (de exemplu: itraconazol, ketoconazol, voriconazol, posaconazol, inhibitori ai proteazei HIV, claritromicină, telitromicină, nefazodonă) (vezi pct. 4.2 si 4.5).

Administrarea concomitentă de antiaritmice din clasa IA (de exemplu, chinidină) sau din clasa III (de exemplu: dofetilidă, sotalol), altele decât amiodarona.

4.4     Atentionări si precautii speciale pentru utilizare

Prescrierea si cresterea dozei de ranolazină trebuie făcută cu prudentă la pacientii la care este de asteptat o expunere crescută:

     Administrare concomitentă de inhibitori moderati ai CYP3A4 (vezi pct. 4.2 si 4.5).

     Administrare concomitentă de inhibitori ai gp-P (vezi pct. 4.2 si 4.5).

     Insuficientă hepatică usoară (vezi pct. 4.2 si 5.2).

     Insuficientă renală usoară până la moderată (clearance al creatininei 30-80 ml/min) (vezi pct. 4.2, 4.8 si 5.2).

     Vârstnici (vezi pct. 4.2, 4.8 si 5.2).

     Pacienti cu greutate scăzută (≤ 60 kg) (vezi pct. 4.2, 4.8 si 5.2).

     Pacienti cu ICC moderată până la severă (NYHA Clasa III–IV) (vezi pct. 4.2 si 5.2).

La pacientii care prezintă o combinatie a acestor factori sunt de asteptat cresteri suplimentare ale expunerii. Este posibil să apară reactii adverse dependente de doză. Dacă se utilizează Ranexa la pacienti care prezintă o combinatie a mai multor astfel de factori, trebuie monitorizate frecvent reactiile adverse, doza trebuie redusă, iar tratamentul întrerupt, dacă este necesar.

Riscul expunerii crescute care conduce la evenimente adverse în diferitele subgrupuri este mai mare la pacientii fără activitate a CYP2D6 (metabolizatori lenti, ML), decât la pacientii cu capacitate rapidă de metabolizare a CYP2D6 (metabolizatori rapizi, MR) (vezi pct. 5.2). Măsurile de precautie de mai sus se bazează pe riscul pe care îl prezintă pacientii CYP2D6 ML, si sunt necesare în cazurile în care nu se cunoaste statusul CYP2D6. Măsurile de precautie sunt mai putin necesare în cazul pacientilor CYP2D6 MR. Dacă a fost determinat statusul CYP2D6 al pacientului (de exemplu, prin genotipare) sau era cunoscut anterior ca fiind MR, Ranexa poate fi utilizat cu precautie la acesti pacienti, în cazul în care prezintă o combinatie a mai multor factori de risc dintre cei prezentati mai sus.

Prelungirea intervalului QT: O analiză populatională a datelor combinate de la pacienti si de la voluntari sănătosi a demonstrat că panta graficului QTc în functie de concentratia plasmatică a fost estimată la 2,4 msec la 1000 ng/ml, ceea ce echivalează aproximativ cu o crestere de 2- 7 msec peste intervalul concentratiei plasmatice a ranolazinei în doză de 500 până la 1000 mg de două ori pe zi. Prin urmare, trebuie luate măsuri de precautie când tratăm pacienti cu antecedente congenitale sau familiale de sindrom de QT lung, la pacienti cu o prelungire a intervalului QT dobândită cunoscută si la pacientii tratati cu medicamente care afectează intervalul QTc (vezi si pct. 4.5).

Interactiuni intermedicamentoase: Administrarea concomitentă de inductori ai CYP3A4 este de asteptat să ducă la lipsa eficacitătii. Ranexa nu trebuie utilizat la pacienti tratati cu inductori ai CYP3A4 (de exemplu: rifampicină, fenitoină, fenobarbital, carbamazepină, sunătoare) (vezi pct. 4.5).

Insuficientă renală: Functia renală scade odată cu vârsta si de aceea este important să controlăm functia renală la intervale regulate în timpul tratamentului cu ranolazină (vezi pct. 4.2, 4.3, 4.8 si 5.2).

Lactoză: Acest medicament contine lactoză. Pacientii cu probleme ereditare rare de intolerantă la galactoză, deficit de lactază Lapp sau malabsorbtie de glucoză-galactoză un trebuie să utilizeze acest medicament.

Colorantul azo E102: Acest medicament contine colorantul azo E102, care poate produce reactii alergice.

4.5 Interactiuni cu alte medicamente si alte forme de interactiune

Efecte ale altor medicamente asupra ranolazinei

Inhibitori ai CYP3A4 sau ai gp-P: Ranolazina este un substrat al citocromului CYP3A4. Inhibitorii CYP3A4 cresc concentratia plasmatică de ranolazină. De asemenea, potentialul aparitiei evenimentelor adverse în functie de doză (de exemplu: greată, ameteală) poate creste odată cu cresterea concentratiilor plasmatice. Tratamentul concomitent cu ketoconazol 200 mg de două ori pe zi a condus la cresterea ASC a ranolazinei de 3,0– până la de 3,9 ori în timpul tratamentului cu ranolazină. Este contraindicată asocierea ranolazinei cu inhibitori potenti ai CYP3A4 (de exemplu: itraconazol, ketoconazol, voriconazol, posaconazol, inhibitori de protează HIV, claritromicină, telitromicină, nefazodonă) (vezi pct. 4.3). Sucul de grepfrut este, de asemenea, un inhibitor potent al CYP3A4.

Diltiazem (180 până la 360 mg o dată pe zi), un inhibitor potent moderat al CYP3A4, produce cresteri dependente de doză ale concentratiei medii constante a ranolazinei de 1,5 până la 2,4 ori. Se recomandă o stabilire atentă a dozei de Ranexa la pacientii tratati cu diltiazem si alti inhibitori moderat potenti ai CYP3A4 (de exemplu: eritromicină, fluconazol). Este posibil să fie necesară reducerea dozei de Ranexa (vezi pct. 4.2 si 4.4).

Ranolazina este un substrat pentru gp-P. Inhibitorii gp-P (de exemplu: ciclosporină, verapamil) cresc concentratiile plasmatice de ranolazină. Verapamil (120 mg de trei ori pe zi) creste concentratia constantă de ranolazină de 2,2 ori. Se recomandă o stabilire atentă a dozei de Ranexa la pacientii tratati cu inhibitori ai gp-P. Este posibil să fie necesară reducerea dozei de Ranexa (vezi pct. 4.2 si 4.4).

Inductori ai CYP3A4: Rifampicina (600 mg o dată pe zi) scade concentratia constantă de ranolazină cu aproximativ 95%. Trebuie evitată initierea tratamentului cu Ranexa în timpul administrării inductorilor CYP3A4 (de exemplu: rifampicină, fenitoină, fenobarbital, carbamazepină, sunătoare) (vezi pct. 4.4).

Inhibitori ai CYP2D6 : Ranolazina este metabolizată partial de către CYP2D6; prin urmare, inhibitorii acestei enzime pot creste concentratiile plasmatice de ranolazină. Inhibitorul potent al CYP2D6, paroxetina, în doză de 20 mg o dată pe zi, a crescut concentratia plasmatică constantă de ranolazină în doză de 1000 mg de două ori pe zi în medie de 1,2 ori. Nu este necesară nici o ajustare a dozei. La o doză de 500 mg de două ori pe zi, administrarea concomitentă a unui inhibitor potent al CYP2D6 poate avea drept rezultat o crestere a ASC a ranolazinei de aproximativ 62%.

Efectele ranolazinei asupra altor medicamente.

Ranolazina este un inhibitor moderat-potent al gp-P si un inhibitor slab al CYP3A4, putând creste concentratia plasmatică substratelor gp-P sau CYP3A4. Distributia tisulară a medicamentelor transportate de gp-P poate fi crescută.

Datele disponibile sugerează că ranolazina este un inhibitor slab al CYP2D6. Ranexa 750 mg de două ori pe zi, creste concentratia plasmatică a metoprololului de 1,8 ori. Ca urmare, expunerea la metoprolol sau alte substrate ale CYP2D6 (de exemplu: propafenona si flecainida sau la mai putin extinsele antidepresive triciclice si antipsihotice) poate fi crescută în timpul administrării concomitente cu Ranexa si pot fi necesare doze mai mici din aceste medicamente.

Nu a fost evaluat potentialul inhibării CYP2B6. Se recomandă precautie în cursul administrării concomitente cu substrate ale CYP2B6 (de exemplu: bupropionă, efavirenz, ciclofosfamidă).

Digoxină: S-a raportat o crestere a concentratiei plasmatice de digoxină în medie de 1,5 ori când se administrează concomitent Ranexa si digoxină. De aceea, concentratia plasmatică a digoxinei trebuie monitorizată de la initierea până la terminarea tratamentului cu Ranexa.

Simvastatină: Metabolizarea si clearance-ul simvastatinei sunt dependente în mare măsură de CYP3A4. Ranexa 1000 mg de două ori pe zi creste concentratia plasmatică a simvastatin lactonei, a acidului simvastatinic si activitatea inhibitorului HMG-CoA reductazei, de 1,4–1,6 ori.

Există un risc teoretic ca tratamentul concomitent cu ranolazină si alte medicamente să prelungească intervalul QTc, să dea nastere unei interactiuni farmacodinamice si să crească riscul posibil de aritmii ventriculare. Exemple de astfel de medicamente includ anumite antihistaminice (de exemplu: terfenadina, astemizolul, mizolastina), anumite antiaritmice (de exemplu: chinidina, disopiramida, procainamida), eritromicina si antidepresivele triciclice (de exemplu: imipramina, doxepina, amitriptilina).

4.6     Sarcina si alăptarea

Sarcina: Nu există date adecvate privind utilizarea ranolazinei la femeile gravide. Studiile la animale sunt insuficiente cu privire la efectele asupra sarcinii si dezvoltării embrio-fetale (vezi pct. 5.3). Riscul potential pentru om este necunoscut. Ranexa nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu exceptia cazurilor în care este absolut necesar.

Alăptarea: Nu se cunoaste dacă ranolazina este excretată prin laptele matern la om. Excretia ranolazinei prin lapte nu a fost studiată la animale. Ranexa nu trebuie utilizat în timpul alăptării.

4.7     Efecte asupra capacitătii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele Ranexa asupra capacitătii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Ranexa poate produce ameteală si vedere încetosată (vezi pct. 4.8), care pot afecta capacitatea de a conduce vehicule si de a folosi utilaje.

4.8     Reactii adverse

La pacientii tratati cu Ranexa, reactiile adverse sunt, în general, usoare spre moderate ca severitate si apar adesea în primele două săptămâni de tratament. Acestea au fost raportate în cadrul programului de dezvoltare clinică de fază 3, care a inclus un număr total de 1030 de pacienti cu angină cronică tratati cu Ranexa.

Evenimentele adverse considerate a fi cel putin posibil legate de tratament sunt enumerate mai jos, pe clase de aparate, sisteme si organe si în functie de frecventa absolută. Frecventele sunt definite ca foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 si < 1/10), mai putin frecvente(≥ 1/1000 si < 1/100), rare (≥ 1/10000 si < 1/1000) si foarte rare (< 1/10000).

Tulburări metabolice si de nutritie

Mai putin frecvente: anorexie, scăderea apetitului alimentar, deshidratare.

Tulburări psihice

Mai putin frecvente: anxietate, insomnie, stare confuzională, halucinatii.

Rare: dezorientare.

Tulburări ale sistemului nervos

Frecvente: ameteală, cefalee.

Mai putin frecvente: letargie, sincopă, hipoestezie, somnolentă, tremor, ameteală posturală.

Rare: amnezie, nivel scăzut de constientă, pierderea constientei, parosmie.

Tulburări oculare

Mai putin frecvente: vedere încetosată, tulburări de vedere.

Tulburări acustice si vestibulare

Mai putin frecvente: vertij, tinitus.

Rare: deteriorarea auzului.

Tulburări vasculare

Mai putin frecvente: bufeuri, hipotensiune arterială

Rare: extremităti reci, hipotensiune ortostatică.

Tulburări respiratorii, toracice si mediastinale

Mai putin frecvente: dispnee, tuse, epistaxis.

Rare: durere în gât.

Tulburări gastro-intestinale

Frecvente: constipatie, vărsături, greată.

Mai putin frecvente: durere abdominală, uscăciunea mucoasei bucale, dispepsie, flatulentă, disconfort

gastric.

Rare: pancreatită, duodenită erozivă, hipoestezie orală.

Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat

Mai putin frecvente: prurit, hiperhidroză.

Rare: angioedem, dermatită alergică, urticarie, transpiratii reci, eruptie cutanată tranzitorie

Tulburări musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv

Mai putin frecvente: extremităti dureroase, crampe musculare, tumefactie articulară.

Tulburări renale si ale căilor urinare

Mai putin frecvente: disurie, haematurie, cromaturie.

Tulburări ale aparatului genital si sânului

Rare: disfunctie erectilă.

Tulburări generale si la nivelul locului de administrare

Frecvente: astenie.

Mai putin frecvente: oboseală, edeme periferice.

Investigatii diagnostice

Mai putin frecvente: creatininemie crescută, uree sanguină crescută, interval corectat QT prelungit, număr crescut de plachete sanguine sau de leucocite, scădere în greutate. Rare: valori serice crescute ale enzimelor hepatice.

Profilul evenimentelor adverse a fost, în general, similar cu cel din studiul MERLIN-TIMI 36. În acest studiu efectuat pe termen lung, a fost raportată, de asemenea, insuficientă renală acută cu o incidentă mai mică de 1% la pacientii tratati cu placebo si la pacientii tratati cu ranolazină. Evaluările făcute la pacientii considerati a avea un risc mai mare de evenimente adverse când sunt tratati cu alte medicamente antianginoase, de exemplu pacienti cu diabet zaharat, insuficientă cardiacă clasa I si II sau boală obstructivă a căilor respiratorii, au confirmat că aceste conditii nu s-au asociat cu cresteri semnificative din punct de vedere clinic ale incidentei evenimentelor adverse.

Vârstnici, insuficientă renală si greutate corporală scăzută: În general, evenimentele adverse au apărut mai frecvent printre pacientii vârstnici si printre cei cu insuficientă renală. Totusi, tipurile de evenimente apărute la aceste subgrupuri au fost similare cu cele observate la populatia generală. Dintre cele mai frecvent raportate, următoarele evenimente au apărut mai frecvent cu Ranexa (frecvente corectate fată de placebo) la vârstnici (≥ 75 de ani) decât la pacientii mai tineri (< 75 de ani): constipatie (8% comparativ cu 5%), greată (6% comparativ cu 3%), hipotensiune arterială (5% comparativ cu 1%) si vărsături (4% comparativ cu 1%).

La pacientii cu insuficientă renală usoară sau moderată (clearance al creatininei 30–80 ml/min) în comparatie cu cei cu functie renală normală (clearance al creatininei > 80 ml/min), cele mai frecvent raportate evenimente si frecventele corectate fată de placebo au inclus: constipatie (8% comparativ cu 4%), ameteală (7% comparativ cu 5%) si greată (4% comparativ cu 2%).

În general, tipul si frecventa evenimentelor adverse raportate la pacientii cu greutate corporală scăzută (< 60 kg) au fost similare cu cele raportate la pacientii cu greutate mai mare (> 60 kg); totusi, frecventele corectate fată de placebo ale următoarelor evenimente adverse frecvente au fost mai mari la cei cu greutate corporală scăzută decât la cei cu greutate mai mare: greată (14% comparativ cu 2%), vărsături (6% comparativ cu 1%) si hipotensiune arterială (4% comparativ cu 2%).

Rezultate de laborator: S-au observat cresteri mici, reversibile, nesemnificative clinic ale valorilor creatininei serice la subiecti sănătosi si la pacienti tratati cu Ranexa. Nu a existat toxicitate renală în relatie cu aceste rezultate. Un studiu al functiei renale la voluntari sănătosi a demonstrat o reducere a clearance-ului creatininei, fără nici o modificare a ratei filtrării glomerulare, în concordantă cu inhibarea secretiei tubulare a creatininei.

Experienta după punerea pe piată: În perioada după punerea pe piată a fost raportată insuficienta renală acută, inclusiv la pacientii cu insuficientă renală usoară până la moderată preexistentă si/sau la pacientii care au luat concomitent medicatie cunoscută că interactionează cu ranolazina (vezi pct. 4.4 si 4.5).

4.9 Supradozaj

Într-un studiu al tolerabilitătii dozelor orale mari la pacientii cu angină pectorală, incidenta ametelii, a gretii si a vărsăturilor a crescut dependent de doză. Într-un studiu al supradozei administrate intravenos la voluntari sănătosi, în plus fată de aceste reactii adverse s-au observat diplopie, letargie si sincopă. În caz de supradozaj, pacientul trebuie să fie monitorizat îndeaproape, iar tratamentul trebuie să fie simptomatic si de sustinere a functiilor vitale.

Deoarece aproximativ 62% din ranolazină este legată de proteinele plasmatice, este putin probabil clearance-ul complet prin hemodializă.

5. PROPRIETĂTI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăti farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: alte medicamente pentru afectiuni cardiace, codul ATC: C01EB18

Mecanism de actiune: Mecanismul de actiune al ranolazinei este în mare măsură necunoscut. Ranolazina poate avea unele efecte antianginoase prin inhibarea curentului tardiv de sodiu din celulele cardiace. Aceasta reduce acumularea intracelulară de sodiu si, ca urmare, scade supraîncărcarea intracelulară cu calciu. Ranolazina, prin actiunea sa de scădere a curentului tardiv de sodiu, se consideră că reduce acest dezechilibru ionic intracelular din timpul ischemiei. Se asteaptă ca această reducere a supraîncărcării intracelulare cu calciu să îmbunătătească relaxarea miocardică si, ca urmare, să scadă rigiditatea diastolică a ventriculului stâng. Evidenta clinică a inhibării curentului tardiv de sodiu prin ranolazină este dată de scurtarea considerabilă a intervalului QTc si de o îmbunătătire a relaxării diastolice într-un studiu deschis la 5 pacienti cu sindrom de interval QT lung (LQT3 având mutatia genetică SCN5A ∆KPQ).

Aceste efecte nu depind de schimbările frecventei cardiace, ale presiunii sanguine sau de vasodilatatie.

Efecte farmacodinamice

Efecte hemodinamice: în cadrul unor studii controlate au fost observate scăderi minime ale frecventei cardiace medii (< 2 bătăi pe minut) si ale presiunii sistolice medii (< 3 mm Hg) la pacienti tratati fie numai cu ranolazină, fie în asociere cu alte medicamente antianginoase.

Efecte electrocardiografice: La unii pacienti tratati cu Ranexa au fost observate cresteri ale intervalului QTc legate de doză si de concentratia plasmatică (aproximativ 6 msec la 1000 mg de două ori pe zi), reduceri ale amplitudinii undei T si, în unele cazuri, unde T crestate. Se crede că aceste efecte ale ranolazinei asupra traseului electrocardiogramei rezultă din inhibarea curentului de potasiu rapid rectificat, care prelungeste potentialul de actiune ventricular, si din inhibarea curentului tardiv de sodiu, care scurtează potentialul de actiune ventricular. O analiză populatională a datelor combinate de la 1308 pacienti si voluntari sănătosi a demonstrat o crestere mică a QTc de la valoarea de bază de 2,4 msec per 1000 ng/ml concentratie plasmatică de ranolazină. Această valoare este în conformitate cu datele provenind din studii clinice pivot, unde, modificările medii fată de valoarea de bază a QTcF (cu corectie Fridericia) după doze de 500 si 750 mg de două ori pe zi au fost de 1-9,respectiv de 4,9 msec. Panta a fost mai mare la pacientii cu insuficientă hepatică semnificativă clinic.

Rezultatele unui studiu larg privind mortalitatea (MERLIN-TIMI 36) la 6560 de pacienti cu UA/NSTEMI SAC, au arătat că nu există diferente între Ranexa si placebo în ceea ce priveste riscul mortalitătii generale (riscul relativ ranolazină:placebo 0,99), moarte subită de cauză cardiacă (riscul relativ ranolazină:placebo 0,87) sau frecventa aritmiilor cardiace documentate (3,0% comparativ cu 3,1%).

Nu s-au observat efecte proaritmice la 3162 pacienti tratati cu Ranexa în urma monitorizării Holter timp de 7 zile în cadrul unui studiu MERLIN-TIMI 36. S-a înregistrat o incidentă semnificativ mai mică a aritmiilor la pacienti tratati cu Ranexa (80%) comparativ cu placebo (87%), incluzând tahicardia ventriculară 8 bătăi (5% comparativ cu 8%).

Eficacitate clinică: Studiile clinice au demonstrat că eficacitatea si siguranta utilizării Ranexa în tratamentul pacientilor cu angină pectorală cronică, atât în monoterapie, cât si în cazul în care beneficiile administrării altor medicamente antianginoase au fost sub nivelul optim.

În cadrul studiului pivot, CARISA, s-a adăugat Ranexa la tratamentul cu atenolol 50 mg o dată pe zi, amlodipină 5 mg o dată pe zi sau diltiazem 180 mg o dată pe zi. Au fost alesi aleator opt sute douăzeci si trei de pacienti (23% femei) pentru a li se administra timp de 12 săptămâni tratament cu Ranexa 750 mg de două ori pe zi, 1000 mg de două ori pe zi sau placebo. Ranexa a demonstrat o eficacitate mai mare decât placebo în prelungirea timpului de efort fizic la concentratia plasmatică minimă la 12 săptămâni pentru ambele doze studiate, atunci când a fost utilizat ca tratament adjuvant. Totusi, nu a existat nicio diferentă în ceea ce priveste durata efortului în cazul celor două doze (24 de secunde în comparatie cu placebo p 0,03).

Administrarea Ranexa a avut drept rezultat scăderea semnificativă a numărului de atacuri anginoase pe săptămână si a consumului de nitroglicerină cu actiune rapidă, în comparatie cu placebo. În timpul tratamentului nu s-a dezvoltat tolerantă la ranolazină si nu s-a observat o crestere de rebound a atacurilor anginoase în urma întreruperii bruste a tratamentului. Îmbunătătirea duratei efortului la femei a reprezentat aproximativ 33% din îmbunătătirea duratei efortului la bărbati, la o doză de 1000 mg de două ori pe zi. Totusi, s-au înregistrat reduceri similare ale frecventei atacurilor anginoase si ale consumului de nitroglicerină la femei si la bărbati. Datorită legăturii dintre doză si reactiile adverse si eficacitătii similare obtinute la administrarea de 750 mg si 1000 mg de două ori pe zi, se recomandă o doză maximă de 750 mg zilnic.

Într-un al doilea studiu, ERICA, s-a adăugat Ranexa la tratamentul cu amlodipină 10 mg o dată pe zi (doza maximă indicată pe etichetă). Au fost alesi aleator cinci sute saizeci si cinci de pacienti pentru a li se administra o doză initială de 500 mg Ranexa de două ori pe zi sau placebo timp de o săptămână, urmată de o perioadă de 6 săptămâni de tratament cu Ranexa 1000 mg de două ori pe zi sau placebo, în plus fată de tratamentul concomitent cu amlodipină 10 mg o dată pe zi. 45% din populatia studiată a primit în plus si nitrati cu actiune prelungită. Administrarea Ranexa a avut drept rezultat scăderea semnificativă a numărului de atacuri anginoase pe săptămână (p = 0,028) si a consumului de nitroglicerină cu actiune rapidă (p = 0,014), în comparatie cu lotul placebo. Atât numărul mediu de atacuri anginoase, cât si numărul de comprimate de nitroglicerină consumate au scăzut cu aproximativ unu pe săptămână.

În cadrul studiului principal de stabilire a dozei, MARISA, ranolazina a fost folosită în monoterapie. Au fost alesi aleator o sută nouăzeci si unu de pacienti în vederea tratamentului cu Ranexa 500 mg de două ori pe zi, 1000 mg de două ori pe zi, 1500 mg de două ori pe zi si combinat cu placebo, fiecare pentru o săptămână, într-un studiu încrucisat. Ranexa a fost semnificativ superior fată de placebo în prelungirea duratei efortului, a timpului scurs până la aparitia anginei si a timpului scurs până la subdenivelarea cu 1 mm a segmentului ST pentru toate dozele studiate, observându-se o relatie între doză si răspuns. Îmbunătătirea duratei efortului a fost semnificativă statistic în comparatie cu placebo pentru toate cele trei doze de ranolazină, de la 24 de secunde la 500 mg de două ori pe zi la 46 secunde la 1500 mg de două ori pe zi, indicând o relatie doză-răspuns. În cadrul acestui studiu, cea mai lungă durată a efortului s-a înregistrat la grupul căruia i s-a administrat 1500 mg; tousi, deoarece incidenta reactiilor adverse a înregistrat o crestere disproportionată, efectul administrării dozei de 1500 mg nu a mai fost studiat.

În cadrul unui studiu extins (MERLIN-TIMI 36) la 6560 de pacienti cu UA/NSTEMI SAC, nu a existat nici o diferentă între riscul de mortalitate indiferent de cauză (riscul relativ ranolazină:placebo 0,99), moarte subită de cauză cardiacă (riscul relativ ranolazină:placebo 0,87) sau frecventa aritmiilor simptomatice documentate (3,0% în comparatie cu 3,1%) dintre Ranexa si placebo, atunci când s-a adăugat la terapia standard, incluzând beta-blocante, blocante ale canalului de calciu, nitrati, antiagregante plachetare, medicamente hipolipemiante si inhibitori ai ECA). Aproximativ jumătate din pacientii din cadrul studiului MERLIN-TIMI 36 au prezentat angină pectorală în antecedente. Rezultatele indică faptul că durata efortului a fost cu 31 secunde mai mare la pacientii tratati cu ranolazină fată de placebo (p = 0,002). Chestionarul Seattle privind angina pectorală a indicat efecte semnificative asupra mai multor parametrii, inclusiv frecventa anginei (p < 0,001), în comparatie cu pacientii cărora li s-a administrat placebo.

În studiile clinice controlate, populatia non-caucaziană a fost inclusă într-o mică proportie; prin urmare, nu au putut fi trase concluzii în ceea ce priveste efectul si siguranta la non-caucazieni.

5.2 Proprietăti farmacocinetice

După administrarea orală de Ranexa, concentrata plasmatică maximă (Cmax) este atinsă în mod obisnuit între 2 si 6 ore de la administrare. Starea de echilibru este realizată, în general, în decurs de 3 zile de administrare a dozei de două ori pe zi.

Absorbtie: Valoarea medie a biodisponibilitătii absolute a ranolazinei după administrarea orală a comprimatelor de ranolazină cu eliberare imediată este cuprinsă între 35-50%, cu mari variatii inter-individuale. Expunerea la Ranexa creste mai mult decât proportional cu doza. S-a înregistrat o crestere de 2,5 până la de 3 ori a ASC la starea de echilibru, deoarece doza a fost mărită de la 500 mg la 1000 mg de două ori pe zi. În cadrul unui studiu farmacocinetic la voluntari sănătosi, Cmax la starea de echilibru, a fost, în medie, de aproximativ 1770 (DS 1040) ng/ml si ASC0-12 la starea de echilibru, a fost, în medie, de 13700 (DS 8290) ng x h/ml după o doză de 500 mg de două ori pe zi. Alimentatia nu a afectat viteza si mărimea absorbtiei de ranolazină.

Distributie: Aproximativ 62% din ranolazină este legată de proteinele plasmatice, în special de alfa-1 acid glicoproteină si în proportie mică de albumină. La starea de echilibru, volumul mediu de distributie (Vss) este de aproximativ 180 l.

Eliminare: Ranolazina este eliminată în principal prin metabolizare. Mai putin de 5% din doză este excretată nemodificată prin urină si fecale. După administrarea orală a unei singure doze de 500 mg de [14C]-ranolazină la subiecti sănătosi, 73% din radioactivitate s-a regăsit în urină si 25% în fecale.

Clearance-ul ranolazinei este dependent de doză, scăzând o dată cu cresterea dozei. Timpul de înjumătătire prin eliminare este de aproximativ 2–3 ore după administrarea intravenoasă. La starea de echilibru, după administrarea orală de ranolazină, timpul de înjumătătire prin eliminare este de aproximativ 7 ore, datorită eliminării limitate de viteza absorbtiei.

Biotransformare: Ranolazina este metabolizată rapid si în proportie mare. La adultii tineri sănătosi, ranolazina reprezintă aproximativ 13% din radioactivitatea plasmatică după o singură doză orală de 500 mg de [14C]-ranolazină. A fost identificat un număr mare de metaboliti în plasma umană (47 de metaboliti), în urină (> 100 de metaboliti) si în fecale (25 de metaboliti). Au fost identificate 14 căi principale, dintre care O-demetilarea si N-dezalchilarea sunt cele mai importante. Studiile in vitro folosind microzomi hepatici umani indică faptul că ranolazina este metabolizată în primul rând de către CYP3A4, dar, de asemenea, si de CYP2D6. La o doză de 500 mg de două ori pe zi, subiectii fără activitate a CYP2D6 (metabolizatori lenti, ML) au prezentat ASC cu 62% mai mare decât subiectii cu capacitate rapidă de metabolizare CYP2D6 (metabolizatori rapizi, MR). Diferenta corespunzătoare la o doză de 1000 mg de două ori pe zi a fost de 25%.

Grupuri speciale

Influenta diferitilor factori asupra farmacocineticii ranolazinei a fost evaluată printr-un studiu

farmacocinetic populational la 928 pacienti cu angină pectorală si subiecti sănătosi.

Influenta sexului: Sexul nu are nici o influentă relevantă din punct de vedere clinic asupra parametrilor farmacocinetici.

Pacienti vârstnici: Considerată izolat, vârsta nu are nici o influentă relevantă din punct de vedere clinic asupra parametrilor farmacocinetici. Totusi, persoanele vârstnice pot prezenta o expunere crescută la ranolazină datorită scăderii functiei renale legate de vârstă.

Greutatea corporală: Comparativ cu subiectii care cântăresc 70 kg, s-a estimat că expunerea a fost de aproximativ 1,4 ori mai mare la subiectii care cântăresc 40 kg.

ICC: S-a estimat că ICC NYHA Clasa III si IV au prezentat concentratii plasmatice de 1,3 ori mai mari.

Insuficientă renală: În cadrul unui studiu de evaluare a influentei functiei renale asupra farmacocineticii ranolazinei, ASC a ranolazinei a fost în medie de 1,7 până la de 2 ori mai mare la subiectii cu insuficientă renală usoară, moderată si severă, comparativ cu subiectii cu functie renală normală. A existat o mare variabilitate inter-individuală a ASC la subiectii cu insuficientă renală. ASC a metabolitilor a crescut o dată cu scăderea functiei renale. ASC a metabolitului farmacologic activ al ranolazinei a crescut de 5 ori la pacientii cu insuficientă renală severă.

În cadrul analizei farmacocinetice populationale, s-a estimat o crestere de 1,2 ori a expunerii la ranolazină la subiectii cu insuficientă moderată (clearence al creatininei 40 ml/min). La subiectii cu insuficientă renală severă (clearence al creatininei 10–30 ml/min), s-a estimat o crestere a expunerii la ranolazină de 1,3–1,8 ori.

Influenta dializei asupra farmacocineticii ranolazinei nu a fost evaluată.

Insuficientă hepatică: Farmacocinetica ranolazinei a fost evaluată la pacienti cu insuficientă hepatică usoară sau moderată. Nu există date la pacienti cu insuficientă hepatică severă. ASC a ranolazinei nu a fost afectată la pacientii cu insuficientă hepatică usoară , dar a crescut de 1,8 ori la pacientii cu insuficientă hepatică moderată. Prelungirea QT a fost mult mai pronuntată la acesti pacienti.

Copii si adolescenti: Parametrii farmacocinetici ai ranolazinei nu au fost studiati la copii si adolescenti (< 18 ani).

5.3 Date preclinice de sigurantă

În cadrul studiilor clinice nu s-au observat reactii adverse, dar au fost înregistrate la animale, la concentratii similare cu expunerea clinică, după cum urmează: ranolazina s-a asociat cu convulsii si a crescut mortalitatea la sobolani si câini la concentratii plasmatice de aproximativ 3 ori mai mari decât doza clinică maximă propusă.

Studiile de toxicitate cronică la sobolani au indicat faptul că tratamentul s-a asociat cu modificări adrenergice la expuneri usor mai mari decât cele observate la pacienti. Acest efect este asociat cu concentratii plasmatice crescute de colesterol. Nu s-au înregistrat modificări similare la om. La om, nu s-a observat nici un efect asupra axei corticosuprarenaliene.

În studiile pe termen lung de carcinogenitate, la doze de ranolazină de până la 50 mg/kg si zi (150 mg/m2 si zi) la soareci si 150 mg/kg si zi (900 mg/m2 si zi) la sobolani, nu s-au înregistrat cresteri relevante ale incidentei nici unui tip de tumoră. Aceste doze sunt echivalente cu de 0,1, respectiv de 0,8 ori doza maximă recomandată la om de 2 grame calculată în mg/m2, reprezentând doza maximă tolerată la aceste specii.

Semne de toxicitate maternă si embrionară, dar nu de teratogenitate, s-au înregistrat la doze de ranolazină de până la 400 mg/kg si zi (2400 mg/m2 si zi) la sobolani si de 150 mg/kg si zi (1275 mg/m2 si zi) la iepuri. Aceste doze reprezintă de 2, respectiv 1 dată doza maximă recomandată la om.

6. PROPRIETĂTI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipientilor

Excipienti pentru toate comprimatele de ranolazină cu eliberare prelungită:

Ceară Carnauba

Hipromeloză

Stearat de magneziu

Copolimer acid metacrilic-acrilat de etil (1:1)

Celuloză microcristalină

Hidroxid de sodiu

Dioxid de titan

Excipienti suplimentari pentru comprimatul de 750 mg:

Triacetat de glicerol

Lactoză monohidrat

Albastru strălucitor FCF (E133) si Tartrazină (E102)

6.2 Incompatibilităti

Nu este cazul

6.3     Perioada de valabilitate

4 ani

6.4        Precautii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită conditii speciale de păstrare.

6.5     Natura si continutul ambalajului

Blistere din PVC/PVDC-aluminiu cu 10 comprimate per carduri de blistere. Fiecare cutie contine 3, 6 sau 10 carduri de blistere (30, 60 sau 100 de comprimate) sau un flacon din PEID continând 60 de comprimate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6     Precautii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinte speciale.

7.       DETINĂTORUL AUTORIZATIEI DE PUNERE PE PIATĂ

Menarini International Operations Luxembourg S.A. 1, Avenue de la Gare, L-1611 Luxembourg Luxemburg

8.       NUMĂRUL(ELE) AUTORIZATIEI DE PUNERE PE PIATĂ

EU/1/08/462/005 60 comprimate în blister EU/1/08/462/006 60 comprimate în flacon EU/1/08/462/011 30 comprimate în blister EU/1/08/462/012 100 comprimate în blister

9.       DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZATIEI

Data primei autorizări: 9 iulie 2008

10.     DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informatii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agentiei Europene a Medicamentului (EMA) http://www.ema.europa.eu.

Ai o intrebare despre acest medicament? Poti intreba aici.
Citeste si...
Angina pectorala tratata homeopat Angina pectorala este cea mai frecvent intalnita forma de debut a cardiopatiei ischemice. Ea se poate manifesta prin durere in zona anterioara toracelui (in drepul inimi) sau a sternului, dar si prin alt echivalent clinic: dispnee anxioasa (greutate in respiratie ),disconfort, tulburari de ritm...
Angina pectorala Angina pectorala este principala cauza a durerilor toracice dupa varsta de 35-40 de ani. Angina pectorala este una din formele de manifestare a cardiopatiei ischemice dureroase alaturi de angina instabila si infarctul miocardic.
CardioFort - revascularizarea miocardului (cardiopatie ischemica, angina pectorala) - CSID Oana Cuzino prezinta in cadrul emisiunii Ce se intampla doctore un reportaj dedicat noii metode de revascularizare a inimii fara operatie - tratamentul CardioFort, disponibil in premiera in Romania in cadrul Clinicii de Diagnostic Gral. Aproape 1 milion de romani sufera de cardiopatie ischemica, bolile...
Cum poate afecta frigul sistemul cardiovascular? Frigul poate determina precipitarea apariţiei unor boli cardiovasculare majore precum infarctul miocardic acut, accidentele cerebrale vasculare, agravarea fenomenelor de angină pectorală, crize hipertensive şi decompensarea insuficienţei cardiace.
Poluarea ar antrena o mortalitate sporită după un accident cardiac /studiu/ Expunerea la poluarea din aer ar antrena o mortalitate sporită pentru persoanele care au suferit un infarct miocardic sau un atac de angină pectorală, potrivit unui studiu publicat miercuri în revista European Heart Journal, relatează AFP.
Necesitatea hidratării în prevenţia primară şi secundară a bolilor cardio şi cerebro-vasculare Hidratarea este esenţială, în general, dar cu atât mai mult în lunile de vară, când traversăm zile caniculare.