Cautare



ATENTIE

Aceste informatii au doar scop informativ si in niciun caz nu trebuie sa inlocuiasca recomandarea medicului sau a personalului medical autorizat. Nu trebuie sa folositi aceste informatii pentru auto-diagnostic sau auto-tratament. Medipedia nu isi asuma responsabilitatea asupra efectelor pe care le poate avea folosirea acestor informatii in alte scopuri decat au fost oferite.

TOPOTECAN TEVA 1 mg/1ml
 
Denumire TOPOTECAN TEVA 1 mg/1ml
Descriere Topotecan în monoterapie este indicat pentru tratamentul:

Topotecan în asociere cu cisplatina este indicat pentru tratamentul pacientelor cu carcinom de col uterin recidivant după radioterapie şi al pacientelor cu stadiul IVB de boală. Pacientele tratate anterior cu cisplatină, necesită un interval prelungit fără tratament, pentru a justifica tratamentul în asociere (vezi pct. 5.1).
Denumire comuna internationala TOPOTECAMUM
Actiune terapeutica ALTE ANTINEOPLAZICE ALTE ANTINEOPLAZICE
Prescriptie P-RF/R
Forma farmaceutica Concentrat pentru solutie perfuzabila
Concentratia 1mg/1ml
Ambalaj Cutie x 1 flacon din sticla transparenta a 1ml
Valabilitate ambalaj 18 luni
Volum ambalaj 1ml
Cod ATC L01XX17
Firma - Tara producatoare PHARMACHEMIE B.V. - OLANDA
Autorizatie de punere pe piata TEVA PHARMA B.V. - OLANDA

Ai un comentariu sau o intrebare despre TOPOTECAN TEVA 1 mg/1ml ? Intreaba pe forum:  
Nume afisat:
E-mail (optional):
Intrebare:

Introduceti codul de mai sus:



Prospect si alte informatii despre TOPOTECAN TEVA 1 mg/1ml, concentrat pentru solutie perfuzabila       

1.       DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Topotecan Teva 1 mg/1 ml concentrat pentru solutie perfuzabilă

2.        COMPOZITIA CALITATIVĂ SI CANTITATIVĂ

1 ml concentrat pentru solutie perfuzabilă contine topotecan 1 mg (sub formă de clorhidrat). Pentru lista tuturor excipientilor, vezi pct. 6.1.

3.        FORMA FARMACEUTICĂ

Concentrat pentru solutie perfuzabilă.

Lichid limpede de culoare galben pal. pH= 2,0–2,6

4. DATE CLINICE

4.1      Indicatii terapeutice

Topotecan în monoterapie este indicat pentru tratamentul:

■        pacientelor cu carcinom ovarian metastatic după esecul terapiei de primă linie sau a celei ulterioare.

■        pacientilor cu recidivă de cancer pulmonar cu celule mici (CPCM) la care reînceperea tratamentului cu terapia de primă linie nu este considerată adecvată (vezi pct. 5.1).

Topotecan în asociere cu cisplatina este indicat pentru tratamentul pacientelor cu carcinom de col uterin recidivant după radioterapie si al pacientelor cu stadiul IVB de boală. Pacientele tratate anterior cu cisplatină, necesită un interval prelungit fără tratament, pentru a justifica tratamentul în asociere (vezi pct. 5.1).

4.2      Doze si mod de administrare

Mod de administrare

Utilizarea topotecan trebuie restrânsă la unitătile specializate în administrarea chimioterapiei citotoxice, iar acest medicament trebuie administrat doar sub supravegherea unui medic cu experientă în utilizarea chimioterapiei (vezi pct. 6.6).

Înainte de utilizare, topotecanul trebuie reconstituit si diluat suplimentar (vezi pct.6.6).

Doze

Când topotecan se utilizează în asociere cu cisplatina, trebuie consultate toate informatiile referitoare la prescrierea cisplatinei.

Înainte de administrarea primei cure de topotecan, pacientii trebuie să aibă un număr de neutrofile > 1,5 x 109/l, un număr de trombocite > 100 x 109/l si o valoare a hemoglobinei > 9 g/dl (după  ransfuzie, dacă este necesar).

Cancer ovarian si cancer pulmonar cu celule mici

Doza initială

Doza recomandată de topotecan este de 1,5 mg/m2 de suprafată corporală si zi, administrată zilnic, sub formă de perfuzie intravenoasă cu o durată de 30 de minute, timp de cinci zile consecutiv, cu un interval de trei săptămâni între cure, luând ca reper momentul începerii curelor. Dacă este bine tolerat, tratamentul poate fi continuat până la aparitia progresiei bolii (vezi pct. 4.8 si 5.1).

Dozele ulterioare

Topotecan nu trebuie administrat din nou decât dacă numărul de neutrofile este > 1 x 109/l, numărul de trombocite este > 100 x 109/l, iar concentratia de hemoglobină este > 9 g/dl (după transfuzie, dacă este necesar).

Practica standard în oncologie cu privire la abordarea terapeutică a neutropeniei este fie administrarea de topotecan împreună cu alte medicamente (cum ar fi FSC-G), fie reducerea dozelor pentru a mentine numărul de neutrofile la valorile dorite.

Dacă se alege reducerea dozelor la pacientii la care apare neutropenie severă (număr de neutrofile

< 0,5 x 109/l) cu durată de sapte zile sau peste, sau neutropenie severă asociată cu febră sau infectii sau la care tratamentul a fost amânat din cauza neutropeniei, doza trebuie redusă cu 0,25 mg/m2 si zi până la 1,25 mg/m2 si zi (sau scăzută ulterior până la 1,0 mg/m2 si zi, dacă este necesar).

De asemenea, dozele trebuie reduse în cazul în care numărul de trombocite scade sub 25 x 109/l. În studiile clinice, administrarea de topotecan a fost întreruptă dacă doza a fost redusă la 1,0 mg/m2 si a fost necesară o reducere în continuare a dozei ca urmare a reactiilor adverse.

Cancer de col uterin

Doza initială

Doza recomandată de topotecan este de 0,75 mg/m2 de suprafată corporală si zi, administrată zilnic, sub formă de perfuzie intravenoasă cu o durată de 30 de minute, în zilele 1, 2 si 3 ale curei. Cisplatina este administrată în ziua 1, sub formă de perfuzie intravenoasă, în doză de 50 mg/m2 de suprafată corporală si zi, si ulterior dozei de topotecan. Această schemă de tratament se repetă la fiecare 21 de zile, în sase cure, sau până la aparitia progresiei bolii.

Dozele ulterioare

Topotecan nu trebuie administrat din nou decât dacă numărul de neutrofile este ≥ 1,5 x 109/l, numărul de trombocite este ≥ 100 x 109/l, iar concentratia de hemoglobină este ≥ 9 g/dl (după transfuzii, dacă este necesar).

Practica standard în oncologie cu privire la abordarea terapeutică a neutropeniei este fie administrarea de topotecan împreună cu alte medicamente (cum ar fi FSC-G), fie reducerea dozelor pentru a mentine numărul de neutrofile la valorile dorite.

Dacă se alege reducerea dozelor la pacientii la care apare neutropenie severă (număr de neutrofile < 0,5 x 109/l) cu durată de sapte zile sau peste, sau neutropenie severă asociată cu febră sau infectii sau la care tratamentul a fost amânat din cauza neutropeniei, doza trebuie redusă cu 20 %, la 0,60 mg/m2 si zi pentru curele următoare (sau ulterior până la 0,45 mg/m2 si zi, dacă este necesar).

Dozele trebuie în mod similar reduse dacă numărul de trombocite scade sub 25 x 109/l.

Dozele la pacientii cu insuficientă renală

Monoterapie (cancer ovarian sau cancer pulmonar cu celule mici)

Nu sunt disponibile suficiente date pentru a face recomandări la pacientii cu clearance al creatininei < 20 ml/min. Date limitate indică faptul că trebuie redusă doza la pacientii cu insuficientă renală moderată. Doza de topotecan recomandată în monoterapie la pacientii cu cancer ovarian sau cancer pulmonar cu celule mici, si având un clearance al creatininei între 20 si 39 ml/min este de 0,75 mg/m2 si zi, cinci zile consecutive.

Terapie asociată (cancer de col uterin)

În studiile clinice în care s-a administrat topotecan în asociere cu cisplatină pentru tratamentul cancerului de col uterin, terapia s-a initiat doar la pacientii cu creatinină serică ≤ 1,5 mg/dl. Dacă, în timpul tratamentului asociat cu topotecan/cisplatină, creatinina serică depăseste 1,5 mg/dl, se recomandă să se consulte toate informatiile referitoare la prescrierea cisplatinei, privind recomandările pentru reducerea dozei de cisplatină/continuarea tratamentului. Dacă tratamentul cu cisplatină se întrerupe, nu există suficiente date cu privire la continuarea monoterapiei cu topotecan la pacientele cu cancer de col uterin.

Copii si adolescenti

Experienta utilizării medicamentului la copii este limitată, prin urmare, nu se pot face recomandări cu privire la tratamentul cu topotecan la acest grup de vârstă (vezi pct. 5.1 si 5.2).

4.3      Contraindicatii

Topotecan Teva este contraindicat la pacientii/pacientele care

-        au antecedente de hipersensibilitate severă la substanta activă sau la oricare dintre excipienti

-        alăptează (vezi pct. 4.6)

-        au deja mielosupresie severă înainte de începerea primei cure, evidentiată printr-un număr de neutrofile < 1,5 x 109/l si/sau de trombocite ≤ 100 x 109/l la momentul initial.

4.4      Atentionări si precautii speciale pentru utilizare

Toxicitatea hematologică este dependentă de doză si este necesară monitorizarea periodică a hemogramei complete, incluzând si numărul de trombocite (vezi pct. 4.2).

Similar altor medicamente citotoxice, topotecan poate determina aparitia mielosupresiei severe. La pacientii tratati cu topotecan, s-a raportat aparitia mielosupresiei care duce la sepsis si decese datorate sepsisului (vezi pct. 4.8).

Neutropenia indusă de topotecan poate determina aparitia colitei neutropenice. În studiile clinice care au evaluat topotecan au fost raportate decese datorită colitei neutropenice. Trebuie luată în considerare posibilitatea aparitiei colitei neutropenice la pacientii care prezintă febră, neutropenie, si durere abdominală compatibilă cu acest diagnostic.

Administrarea de topotecan a fost asociată cu raportări de boli pulmonare interstitiale (BPI), din care câteva s-au finalizat cu deces (vezi pct. 4.8). Factorii de risc preexistenti includ un istoric de boală pulmonară interstitială (BPI), fibroză pulmonară, cancer pulmonar, expunere toracică la radiatii si utilizarea medicamentelor pneumotoxice si/sau a factorilor de stimulare a coloniilor. Pacientii trebuie monitorizati pentru depistarea simptomelor pulmonare ce pot indica prezenta unei BPI (de exemplu, tuse, febră, dispnee si/sau hipoxie), iar administrarea topotecanului trebuie întreruptă dacă se confirmă un nou diagnostic de BPI.

Topotecan în monoterapie si topotecan în asociere cu cisplatina sunt în mod frecvent asociati cu trombocitopenie relevantă clinic. Acest fapt trebuie luat în considerare când se prescrie Topotecan Teva, de exemplu în cazul în care pacientii cu risc crescut de sângerare tumorală devin posibili subiecti ai terapiei.

Asa cum era de asteptat, pacientii cu scor al stării generale alterat (SG > 1) au o rată mai scăzută de răspuns si o incidenta mai mare a complicatiilor cum ar fi febră, infectie si sepsis (vezi pct. 4.8). Evaluarea exactă a stării generale la momentul administrării terapiei este importantă, pentru a fi siguri că starea pacientilor nu s-a alterat până la un scor al stării generale de 3.

Nu există experientă suficientă în ceea ce priveste utilizarea topotecanului la pacientii cu insuficientă renală severă (clearance al creatininei < 20 ml/min) sau cu insuficientă hepatică severă (bilirubină plasmatică 10 mg/dl) datorată cirozei. Nu este recomandată utilizarea topotecanului la aceste categorii de pacienti.

Unui număr mic de pacienti cu insuficientă hepatică (bilirubină plasmatică între 1,5 si 10 mg/dl) li s-a administrat topotecan intravenos în doze de 1,5 mg/m2 timp de cinci zile, o dată la trei săptămâni. S-a observat reducerea clearance-ului topotecanului. Totusi, nu sunt disponibile suficiente date pentru a face recomandări la această grupă de pacienti.

4.5      Interactiuni cu alte medicamente si alte forme de interactiune

Nu au fost efectuate studii de interactiune farmacocinetică in vivo la om.

Topotecanul nu inhibă enzimele P450 la om (vezi Pct. 5.2). La populatia de pacienti dintr-un studiu cu administrare intravenoasă, administrarea concomitentă de granisetron, ondansetron, morfină sau corticosteroizi nu a părut să aibă un efect semnificativ asupra farmacocineticii topotecanului total (forma activă si inactivă).

În cazul asocierii topotecanului cu alte medicamente chimioterapice, ar putea fi necesară reducerea dozelor fiecărui medicament pentru a ameliora toleranta. Totusi, în cazul tratamentului asociat cu derivati de platină, există o interactiune diferită în functie de succesiunea administrării, adică de administrarea derivatului de platină în ziua 1 sau în ziua 5 a curei cu topotecan. Dacă cisplatina sau carboplatina se administrează în ziua 1 a curei cu topotecan, trebuie administrată o doză mai scăzută din fiecare medicament, pentru ameliorarea tolerantei comparativ cu doza din fiecare medicament care poate fi administrată dacă derivatul de platină se administrează în ziua 5 a curei cu topotecan.

Când la 13 paciente cu cancer ovarian li s-a administrat topotecan (0,75 mg/m2 de suprafată corporală si zi, timp de 5 zile) si cisplatină (60 mg/m2 si zi în Ziua 1), în ziua 5 a fost observată o usoară crestere a ASC (12 %, n=9) si Cmax (23 %, n=11). Se consideră că această crestere este putin probabil să aibă relevantă clinică.

4.6      Fertilitatea, sarcina si alăptarea

Contraceptia la bărbati si femei

Similar altor medicamente chimioterapice citotoxice, trebuie utilizate metode contraceptive eficace în cazul tratării cu topotecan al oricăruia dintre parteneri.

Femei aflate la vârsta fertilă

În studiile preclinice s-a demonstrat că topotecanul determină letalitate embrio-fetală si malformatii (vezi pct. 5.3). Similar altor medicamente citotoxice, topotecan poate avea efecte dăunătoare asupra fătului, de aceea femeile aflate în perioada fertilă trebuie sfătuite să evite să rămână gravide pe parcursul terapiei cu topotecan.

Sarcina

Pacientii trebuie atentionati asupra potentialului risc asupra fătului, dacă topotecan este utilizat în timpul sarcinii sau dacă pacienta rămăne gravidă în timpul tratamentului cu topotecan.

Alăptarea

Topotecan este contraindicat în perioada de alăptare (vezi pct. 4.3). Desi nu se stie dacă topotecanul este excretat în laptele uman, alăptarea trebuie întreruptă în momentul initierii terapiei.

Fertilitatea

În studiile privind toxicitatea asupra functiei de reproducere, efectuate la sobolani, nu au fost observate efecte asupra fertilitătii masculine sau feminine (vezi pct. 5.3). Cu toate acestea, similar altor medicamente citotoxice, topotecan este genotoxic, iar efectele asupra fertilitătii, inclusiv a celei masculine, nu pot fi excluse.

4.7      Efecte asupra capacitătii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje

Nu au fost efectuate studii referitoare la efectele asupra capacitătii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje. Cu toate acestea, este necesară precautie în cazul conducerii vehiculelor si al folosirii utilajelor dacă fatigabilitatea si astenia persistă.

4.8 Reactii adverse

În studii de stabilire a dozei care au inclus 523 de paciente cu recidivă de cancer ovarian si 631 de pacienti cu recidivă de cancer pulmonar cu celule mici, toxicitatea care limitează doza de topotecan administrat în monoterapie a fost cea hematologică. Toxicitatea a fost predictibilă si reversibilă. Nu au existat semne de toxicitate cumulativă hematologică sau non-hematologică.

Profilul evenimentelor adverse pentru topotecan administrat în asociere cu cisplatina în studii clinice efectuate la paciente cu cancer cervical este similar cu cel observat pentru monoterapia cu topotecan. Toxicitatea hematologică cumulativă a fost mai mică la pacientii tratati cu topotecan în asociere cu cisplatină, în comparatie cu monoterapia cu topotecan, dar mai mare decât în cazul tratamentului cu cisplatină.

Evenimente adverse suplimentare s-au observat când topotecanul a fost administrat în asociere cu cisplatina; în orice caz, aceste evenimente au fost observate în monoterapia cu cisplatină si nu sunt atribuibile topotecanului. Pentru lista completă a evenimentelor adverse asociate utilizării cisplatinei, trebuie consultate informatiile referitoare la prescrierea acesteia.

Datele complete referitoare la siguranta topotecan administrat în monoterapie sunt prezentate mai jos.

Reactiile adverse sunt prezentate mai jos, în functie de clasificarea pe aparate, sisteme si organe si de frecventa absolută (toate evenimentele raportate). Frecventa evenimentelor este definită astfel: foarte frecvente (≥ l/10), frecvente (≥ l/100 până la < 1/10), mai putin frecvente (≥ l/1000 până la < 1/100), rare (≥ l/10000 până la < 1/1000), foarte rare (< 1/10000), incluzând si raportările izolate si cele cu frecventă necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile).

În cadrul fiecărei categorii de frecventă, reactiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravitătii.

Tulburări hematologice si limfatice

Foarte frecvente: neutropenie febrilă, neutropenie (vezi Tulburări gastro-intestinale),

trombocitopenie, anemie, leucopenie

Frecvente: pancitopenie

Cu frecventă necunoscută: sângerări severe (asociate cu trombocitopenie)

Tulburări respiratorii, toracice si mediastinale

Rare: boală pulmonară interstitială (unele cazuri au fost fatale)

Tulburări gastro-intestinale

Foarte frecvente: greată, vărsături si diaree (toate pot fi severe), constipatie, durere abdominală1 si mucozită

1Aparitia cazurilor de colită neutropenică, inclusiv colită neutropenică finalizată cu deces a fost raportată ca o complicatie a neutropeniei induse de topotecan (vezi pct. 4.4)

Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat

Foarte frecvente: alopecie Frecvente: prurit

Tulburări metabolice si de nutritie

Foarte frecvente: anorexie (care poate fi severă)

Infectii si infestări

Foarte frecvente: infectii

Frecvente: sepsis2

2 Au fost raportate decese cauzate de sepsis la pacientii tratati cu topotecan (vezi pct.4.4).

Tulburări generale si la nivelul locului de administrare

Foarte frecvente: pirexie, astenie, fatigabilitate Frecvente: stare generală de rău Foarte rare: extravazare3.

3 Extravazarea a fost raportată foarte rar. Reactiile au fost usoare si nu au necesitat în general terapie specifică.

Tulburări ale sistemului imunitar

Frecvente: reactii de hipersensibilitate, inclusiv eruptii cutanate tranzitorii Rare: reactie anafilactică, angioedem, urticarie

Tulburări hepatobiliare

Frecvente: hiperbilirubinemie

Incidenta evenimentelor adverse enumerate mai sus poate fi mai mare la pacientii cu scor al stării generale alterat (vezi pct. 4.4).

Frecventele asociate cu evenimentele adverse hematologice si non-hematologice enumerate mai jos reprezintă evenimentele adverse raportate, considerate ca fiind legate/posibil legate de tratamentul cu topotecan.

Hematologice

Neutropenie: severă (număr de neutrofile < 0,5 x 109/l) în timpul primei cure a fost observată la 55 % dintre pacienti, cu durată sapte zile la 20 %, iar per ansamblu a fost observată la 77 % dintre pacienti (39 % dintre cure). Asociat cu neutropenia severă, a apărut febra sau infectia la 16 % dintre pacienti în timpul primei cure, iar per ansamblu la 23 % dintre pacienti (6 % dintre cure). Valoarea mediană a timpului până la aparitia neutropeniei severe a fost de nouă zile, iar valoarea mediană a duratei acesteia a fost de sapte zile. Neutropenia severă a avut o durată mai mare de sapte zile în 11 % dintre cure, per ansamblu. Dintre toti pacientii care au fost tratati în cadrul studiilor clinice (incluzându-i atât pe cei cu neutropenie severă cât si pe cei la care nu a apărut neutropenia severă), la 11 % (4 % dintre cure) a apărut febră si la 26 % (9 % dintre cure) au apărut infectii. În plus, la 5 % dintre toti pacientii tratati (1 % dintre cure) a apărut sepsisul (vezi pct. 4.4).

Trombocitopenie: severă (număr de trombocite mai mic de 25 x 109/l) la 25 % dintre pacienti (8 % dintre cure); moderată (număr de trombocite între 25,0 si 50,0 x 109/l) la 25 % dintre pacienti (15 % dintre cure). Valoarea mediană a timpului până la aparitia trombocitopeniei severe a fost de 15 zile, iar valoarea mediană a duratei acesteia a fost de cinci zile. S-a administrat masă trombocitară la 4 % dintre cure. Au fost raportate mai putin frecvent complicatii semnificative ale trombocitopeniei, inclusiv decese datorate sângerărilor tumorale.

Anemie: moderată spre severă (Hb ≤ 8,0 g/dl) la 37 % dintre pacienti (14 % dintre cure). S-au administrat transfuzii cu masă eritrocitară la 52 % dintre pacienti (21 % dintre cure).

Non-hematologice

Reactii adverse non-hematologice raportate frecvent au fost cele gastro-intestinale cum ar fi greata (52 %), vărsăturile (32 %) si diareea (18 %), constipatia (9 %) si mucozita (14 %). Incidenta gretei, vărsăturilor, diareei si mucozitei severe (de grad 3 sau 4) a fost de 4 %, 3 %, 2 % si, respectiv, 1 %.

De asemenea, a fost raportată durere abdominală usoară la 4 % dintre pacienti.

În timpul tratamentului cu topotecan, fatigabilitatea a fost observată la aproximativ 25 % dintre pacienti, iar astenia la 16 %. În timpul tratamentului cu topotecan, incidenta fatigabilitătii si asteniei severe (de grad 3 sau 4) a fost de 3 % si, respectiv, 3 %.

Alopecia totală sau accentuată a fost observată la 30 % dintre pacienti, iar alopecie partială la 15 % dintre pacienti.

Alte evenimente severe care au apărut la pacienti si care au fost înregistrate ca legate sau posibil legate de tratamentul cu topotecan au fost anorexia (12 %), starea generală de rău (3 %) si hiperbilirubinemia (1 %).

Reactiile de hipersensibilitate incluzând eruptii cutanate tranzitorii, urticarie, angioedem si reactii anafilactice au fost raportate rar. În studiile clinice, eruptiile au fost raportate la 4 % dintre pacienti, iar pruritul la 1,5 % dintre pacienti.

4.9 Supradozaj

Nu există un antidot cunoscut pentru supradozajul cu topotecan. Principalele complicatii ale supradozajului sunt de asteptat să fie supresia medulară si mucozita.

5. PROPRIETĂTI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăti farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Alte antineoplazice, codul ATC: L01XX17

Activitatea antitumorală a topotecanului implică inhibarea topoizomerazei-I, o enzimă cu actiune importantă în replicarea ADN-ului, care diminuează tensiunea de răsucire indusă în fata furcii mobile de replicare. Topotecan inhibă topoizomeraza-I prin stabilizarea complexului covalent format de enzimă si ADN-ul monocatenar, care reprezintă un mediator al mecanismului catalitic. Rezultatele la nivel celular ale inhibării topoizomerazei-I de către topotecan sunt reprezentate de inducerea de rupturi ale ADN-ului monocatenar asociat cu proteine.

Cancer ovarian recidivat

Într-un studiu comparativ cu topotecan si paclitaxel la paciente tratate anterior pentru carcinom ovarian cu chimioterapie cu derivati de platină (n = 112 si, respectiv, 114), rata de răspuns (IÎ 95 %) a fost de 20,5 % (13 %, 28 %) comparativ cu 14 % (8 %, 20 %) iar valoarea mediană a timpului până la progresia bolii a fost de 19 săptămâni, comparativ cu 15 săptămâni (risc relativ 0,7 [0,6; 1,0]) pentru topotecan si, respectiv, paclitaxel. Valoarea mediană a supravietuirii globale a fost de 62 de săptămâni pentru topotecan comparativ cu 53 de săptămâni pentru paclitaxel (risc relativ 0,9 [0,6; 1,3]).

Rata de răspuns la nivelul întregului program referitor la cancerul ovarian (n=392, toate pacientele tratate anterior cu cisplatină sau cu cisplatină si paclitaxel) a fost de 16 %. Valoarea mediană a timpului până la aparitia răspunsului în studiile clinice a fost de 7,6-11,6 săptămâni. La pacientele refractare la cisplatină sau cu recidivă în primele 3 luni după terapia cu cisplatină (n=186), rata de răspuns a fost de 10 %.

Aceste date trebuie evaluate în contextul profilului de sigurantă global al medicamentului, în special al toxicitătii hematologice importante (vezi pct. 4.8).

O analiză retrospectivă suplimentară a fost efectuată pe datele obtinute de la 523 de paciente cu recidivă de cancer ovarian. În total, au fost înregistrate 87 de răspunsuri complete sau partiale, 13 dintre acestea survenind în timpul curelor 5 si 6, iar 3 după aceea. Dintre pacientele la care s-au administrat mai mult de 6 cure de terapie, 91 % au terminat studiul conform planului sau au fost tratate până la aparitia progresiei bolii, la doar 3 % din paciente înregistrându-se întreruperea studiului datorită evenimentelor adverse.

Cancer pulmonar cu celule mici (CPCM) recidivat

Un studiu de fază a III-a (studiul 478) a comparat topotecan administrat pe cale orală plus utilizarea celor mai bune măsuri de sustinere (BMS) (n=71) cu utilizarea doar de BMS (n=70) la pacienti cu recidivă după terapia de primă linie (valoarea mediană a timpului până la aparitia progresiei bolii [TAP] după terapia de primă linie: 84 de zile în cazul administrării de topotecan pe cale orală + BMS, 90 de zile în cazul BMS) si la care reînceperea tratamentului cu chimioterapie intravenos nu a fost considerată adecvată. Grupul la care s-a administrat topotecan pe cale orală plus BMS a înregistrat o ameliorare semnificativă din punct de vedere statistic în ce priveste supravietuirea globală, în comparatie cu grupul BMS (p=0,0104). Valoarea neajustată a riscului relativ pentru grupul la care s-a administrat topotean pe cale orală plus BMS, comparativ cu grupul care a beneficiat doar de BMS a fost de 0,64 (IÎ 95 %: 0,45 0,90). Valoarea mediană a supravietuirii la pacientii tratati cu topotecan + BMS a fost de 25,9 săptămâni (IÎ 95 % 18,3; 31,6), comparativ cu 13,9 săptămâni (IÎ 95 % 11,1; 18,6) la pacientii care au primit doar BMS (p=0,0104).

Rapoartele asupra propriilor simptome, efectuate de către pacienti cu ajutorul unei metode deschise de evaluare, au arătat o tendintă constantă de ameliorare a simptomelor sub tratamentul cu topotecan administrat pe cale orală + BMS.

Un studiu de Fază 2 (Studiul 065) si un studiu de Fază 3 (Studiul 396) au fost efectuate pentru a evalua eficacitatea topotecanului administrat pe cale orală, comparativ cu cea a topotecanului administrat pe cale intravenoasă, în rândul pacientilor care suferiseră o recidivă după mai mult de 90 zile de la terminarea unui regim anterior de chimioterapie (vezi Tabelul 1). În rapoartele asupra propriilor simptome efectuate de către pacienti cu ajutorul unei scale de evaluare deschise a simptomelor în fiecare dintre aceste două studii, administrarea orală si cea intravenoasă a topotecan au fost asociate cu o ameliorare similară a simptomelor la pacientii cu CPCM sensibil, recidivant.

Tabelul 1. Rezumat al supravietuirii, ratei de răspuns si timpului scurs până la aparitia progresiei bolii înregistrate în rândul pacientilor cu CPCM la care s-a administrat topotecan pe cale orală, respectiv topotecan pe cale intravenoasă

 

Studiul 065

Studiul 396

Topotecan Oral

(N = 52)

Topotecan Intravenos (N = 54)

Topotecan

Oral

(N = 153)

Topotecan

Intravenos

(N = 151)

Supravietuirea mediană (săptămâni) (IÎ 95 %)

32,3

(26,3, 40,9)

25,1

(21,1, 33,0)

33,0

(29,1, 42,4)

35,0

(31,0, 37,1)

Risc relativ (IÎ 95 %)

0,88(0,59, 1,31)

0,88(0,7, 1,11)

Rata de răspuns (%)

(IÎ 95 %)

23,1

(11,6, 34,5)

14,8

(5,3, 24,3)

18,3

(12,2, 24,4)

21,9

(15,3, 28,5)

Diferenta în rata de răspuns

(IÎ 95 %)

8,3 (-6,6, 23,1)

-3,6 (-12,6, 5,5)

Timpul median scurs până la aparitia progresiei bolii (săptămâni)

(IÎ 95 %)

14,9

(8,3, 21,3)

13,1

(11,6, 18,3)

11,9

(9,7, 14,1)

14,6

(13,3, 18,9)

Risc relativ (IÎ 95 %)

0,90 (0,60, 1,35)

1,21(0,96, 1,53)

N = numărul total de pacienti tratati IÎ = interval de încredere

Într-un alt studiu randomizat de fază a III-a care a comparat topotecanul i.v. cu ciclofosfamidă, adriamicină (doxorubicină) si vincristină (CAV) la pacienti cu recidivă a CPCM sensibil, rata de răspuns global a fost de 24,3 % în cazul topotecanului comparativ cu 18,3 % în lotul cu CAV. Valoarea mediană a timpului până la progresia bolii a fost similară între cele două loturi (13,3 săptămâni si, respectiv, 12,3 săptămâni). Valoarile mediane ale supravietuirii pentru cele două loturi au fost de 25,0 si, respectiv, 24,7 săptămâni. Riscul relativ în cazul supravietuirii cu topotecan i.v comparativ cu CAV a fost de 1,04 (IÎ 95 % 0,78-1,40).

Rata de răspuns la topotecan în cadrul programului combinat referitor la cancerul pulmonar cu celule mici (n=480) la pacientii cu recidivă, sensibili la terapia de primă linie a fost de 20,2 %. Valoarea mediană a supravietuirii a fost de 30,3 săptămâni (IÎ 95 %: 27,6; 33,4).

La o populatie de pacienti cu CPCM refractar (care nu răspunde la terapia de primă linie), rata de răspuns la topotecan a fost de 4,0 %.

Cancer de col uterin

Într-un studiu randomizat, comparativ, de fază III, condus de Grupul de Oncologie Ginecologică (GOG), administrarea de topotecan si cisplatină (n=147) a fost comparată cu administrarea de cisplatină în monoterapie (n=146), în tratamentul carcinomului de col uterin confirmat histologic, persistent, recurent sau în fază IVB, acolo unde tratamentul curativ chirurgical si/sau iradierea nu au fost considerate potrivite. Asocierea de topotecan si cisplatină a oferit un beneficiu semnificativ statistic în supravietuirea globală în comparatie cu monoterapia cu cisplatină, după ajustarea analizelor intermediare (Log-rank p=0,033).

Tabelul 2: Studiul rezultatelor din Studiul GOG-0179

 

Populatia ITT

Cisplatină

50 mg/m2 Z. 1

C. 21 zile.

Cisplatină 50 mg/m2 Z. 1 +

Topotecan 0,75 mg/m2 Zx3

C. 21 zile

Supravietuire (luni)

(n= 146)

(n = 147)

Valoare mediană (IÎ 95 %)

6,5 (5,8, 8,8)

9,4(7,9, 11,9)

Risc relativ (IÎ 95 %)

0,76 (0,59-0,98)

Valoarea Log rank p

0,033

 

Paciente care nu au făcut anterior Chimioradioterapie cu Cisplatină

 

Cisplatină

Topotecan/Cisplatină

Supravietuire (luni)

(n= 46)

(n = 44)

Valoare mediană (IÎ 95 %)

8,8(6,4, 11,5)

15,7(11,9, 17,7)

Risc relativ (IÎ 95 %)

0,51(0,31,0,82)

 

Paciente care au făcut anterior Chimioradioterapie cu Cisplatină

 

Cisplatină

Topotecan/Cisplatină

Supravietuire (luni)

(n= 72)

(n = 69)

Valoare mediană (IÎ 95 %.)

5,9(4,7, 8,8)

7,9(5,5, 10,9)

Risc relativ (IÎ 95 %)

0,85(0,59, 1,21)

La pacientele (n=39) cu recidivă apărută în interval de 180 de zile după chimioradioterapie cu cisplatină, valoarea mediană a supravietuirii la bratul la care s-a administrat topotecan plus cisplatină a fost de 4,6 luni (IÎ 95 %: 2,6; 6,1) comparativ cu 4,5 luni (IÎ 95 %: 2,9; 9,6) la bratul la care s-a administrat cisplatină, cu un risc relativ de 1,15 (0,59; 2,23). La pacientele (n=102) cu recidivă după 180 de zile, valoarea mediană a supravietuirii la bratul la care s-a administrat topotecan plus cisplatină a fost de 9,9 luni (IÎ 95 %: 7; 12,6) comparativ cu 6,3 luni (IÎ 95 %: 4,9; 9,5) la bratul la care s-a administrat cisplatină, cu un risc relativ de 0,75 (0,49; 1,16).

Copii si adolescenti

Administrarea topotecanului a fost de asemenea evaluată la copii si adolescenti; totusi, există doar date limitate cu privire la eficacitate si sigurantă.

Într-un studiu clinic deschis, efectuat la copii (n=108, vârste cuprinse între câteva luni până la 16 ani) cu tumori solide recidivante sau progresive, a fost administrat topotecan într-o doză initială de 2,0 mg/m2 de suprafată corporală si zi, sub formă de perfuzie intravenoasă cu o durată de 30 de minute, timp de 5 zile consecutiv, cură repetată la fiecare 3 săptămâni timp de până la un an, depinzând de răspunsul la terapie. Tipurile de tumori au inclus Sarcom Ewing/ tumoră primitivă neuroectodermală, neuroblastom, osteoblastom, rabdomiosarcom. Activitatea antitumorală a fost demonstrată în principal la pacienti cu neuroblastom. Toxicitatea topotecanului la pacientii copii si adolescenti cu tumori solide recidivante si refractare a fost similară cu cea observată retrospectiv la pacientii adulti. În acest studiu, la patruzeci si sase de pacienti (43 %) s-a administrat FSC-G în până la 192 (42,1 %) din cure; saizeci si cinci de pacienti (60 %) au primit transfuzie de masă eritrocitară si cincizeci (46 %) transfuzie de masă trombocitară, în 139 si respectiv 159 din cure (30,5 % si respectiv 34,9 %). Într-un studiu de farmacocinetică la copii si adolescenti cu tumori solide refractare, doza maximă tolerată (DMT), bazată pe mielosupresie ca toxicitate care limitează doza,a fost stabilită la 2,0 mg/m2 si zi asociat cu FSC-G si 1,4 mg/m2 si zi fără FSC-G (vezi pct. 5.2).

5.2 Proprietăti farmacocinetice

După administrarea intravenoasă zilnică de topotecan în doze de 0,5 - 1,5 mg/m2 sub formă de perfuzie cu durata de 30 de minute timp de cinci zile, s-a observat un clearance plasmatic crescut al topotecanului de 62 l/oră (DS 22), corespunzător cu aproximativ 2/3 din fluxul sanguin hepatic. De asemenea, topotecan a prezentat si un volum mare de distributie, de aproximativ 132 l (DS 57) si un timp de înjumătătire plasmatică relativ scurt de 2-3 ore. Compararea parametrilor farmacocinetici nu a indicat modificarea proprietătilor farmacocinetice pe parcursul celor 5 zile de administrare. Aria de sub curbă a crescut aproximativ proportional cu cresterea dozei. Acumularea de topotecan este scăzută sau absentă în urma administrărilor zilnice repetate si nu s-a dovedit că ar exista modificări ale profilului farmacocinetic după administrarea de doze multiple. Studiile preclinice arată că legarea topotecanului de proteinele plasmatice este scăzută (35 %), iar distributia între celulele sanguine si plasmă a fost relativ omogenă.

Eliminarea topotecanului a fost investigată doar partial la om. O cale importantă de eliminare a topotecanului este reprezentată de hidroliza inelului lactonic cu formarea carboxilatului cu inel deschis.

Metabolizarea este responsabilă de mai putin de 10 % din eliminarea topotecanului. Un metabolit N-demetilat, care s-a demonstrat că are activitate similară sau mai redusă fată de compusul nemodificat într-un test pe celule, a fost identificat în urină, plasmă si fecale. Raportul mediu dintre ASC a metabolitului si a compusului initial a fost mai mic de 10 % atât pentru topotecanul total, cât si pentru topotecanul sub formă de lactonă. În urină, a fost identificat un metabolit O-glucuronidat al topotecanului si topotecanului N-demetilat.

Recuperarea globală a substantelor care provin din medicament după administrarea a cinci doze zilnice de topotecan a fost între 71 si 76 % din doza administrată i.v.. Aproximativ 51 % a fost eliminată urinar sub formă de topotecan si 3 % sub formă de topotecan N-demetilat. Eliminarea fecală a topotecanului total este de 18 %, iar eliminarea fecală a topotecanului N-demetilat este de 1,7 %. Global, metabolitul N-demetilat reprezintă mai putin de 7 % (între 4-9 %) din totalul substantelor care provin din medicament întâlnite în urină si fecale. Topotecan-O-glucuronid si N-demetil-topotecan-O-glucuronid din urină au reprezentat mai putin de 2 %.

Datele obtinute in vitro utilizând microzomi hepatici umani indică formarea în cantităti mici a topotecan N-demetilat. In vitro, topotecanul nu a inhibat enzimele citocromului P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A, sau CYP4A si nici nu a inhibat enzimele citosolice umane dihidropirimidina sau xantin-oxidaza.

Când se administrează în asociere cu cisplatină (cisplatină ziua 1, topotecan zilele 1-5), clearance-ul topotecanului a fost mai mic în ziua 5 comparativ cu ziua 1 (19,1 l/h si m2 comparativ cu 21,3 l/h si m2 [n=9]) (vezi pct. 4.5).

Clearance-ul plasmatic la pacientii cu insuficientă hepatică (bilirubină plasmatică între 1,5 si 10 mg/dl) a scăzut la aproximativ 67 % comparativ cu un lot de pacienti de control. Timpul de înjumătătire plasmatică al topotecanului a crescut cu aproximativ 30 %, dar nu s-a înregistrat vreo modificare evidentă a volumului de distributie. Clearance-ul plasmatic al topotecanului total (forma activă si inactivă) la pacientii cu insuficientă hepatică a scăzut doar cu aproximativ 10 % comparativ cu lotul de pacienti de control.

Clearance-ul plasmatic la pacientii cu insuficientă renală (clearance al creatininei între 41 si 60 ml/min) a scăzut la aproximativ 67 % comparativ cu lotul de control. Volumul de distributie a scăzut putin si, astfel, timpul de înjumătătire plasmaticăa crescut cu doar 14 %. La pacientii cu insuficientă renală moderată, clearance-ul plasmatic a scăzut la 34 % din valoarea de la pacientii din lotul de control. Timpul de înjumătătire plasmatică mediu a crescut de la 1,9 ore la 4,9 ore.

În cadrul populatiei unui studiu, mai multi factori, incluzând vârsta, greutatea si prezenta ascitei nu au avut nici un efect semnificativ asupra clearance-ului total al topotecanului (forma activă si inactivă).

Copii, adolescenti si adulti tineri

Farmacocinetica topotecanului administrat sub formă de perfuzie intravenoasă cu o durată de 30 de minute, timp de 5 zile consecutiv a fost evaluată în două studii. Într-unul din studii s-a administrat o doză ce a variat între 1,4 mg/ m2 până la 2,4 mg/m2 la copii (cu vârsta cuprinsă între 2 si 12 ani, n=18), adolescenti (vârsta cuprinsă între 12 si 16 ani, n=9) si adulti tineri (vârsta cuprinsă între 16 si 21 de ani, n=9) cu tumori solide refractare. Al doilea studiu a inclus doze cuprinse între 2,0 mg/ m2 până la

5.2 mg/m2 la copii (n=8), adolescenti (n=3) si adulti tineri (n=3) cu leucemie. În aceste studii nu au existat diferente aparente între farmacocinetica topotecanului la copii, adolescenti si adulti tineri cu tumori solide sau cu leucemie, dar datele sunt insuficiente pentru atrage concluzii finale.

5.3      Date preclinice de sigurantă

Ca urmare a mecanismului său de actiune, topotecanul este genotoxic pentru celulele de mamifere (celulele limfomului de soarece si limfocitele umane) in vitro si pentru celulele din măduva osoasă de soarece in vivo. A fost evidentiat, de asemenea, faptul că topotecanul determină letalitate embrio-fetală în cazul administrării la sobolani si iepuri.

În cadrul studiilor de toxicitate asupra functiei de reproducere efectuate pentru topotecan la sobolani, nu au fost raportate efecte asupra fertilitătii masculine sau feminine; cu toate acestea, la femele au fost observate fenomene de super-ovulatie si o usoară crestere a incidentei pierderii sarcinii în perioada de pre-implantare.

Nu a fost studiat potentialul carcinogen al topotecanului.

6. PROPRIETĂTI FARMACEUTICE

6.1     Lista excipientilor

Acid tartric (E334)

Acid clorhidric (E507) (pentru ajustarea pH-ului) Hidroxid de sodiu (E524) (pentru ajustarea pH-ului) Apă pentru preparate injectabile.

6.2      Incompatibilităti

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente cu exceptia celor mentionate la pct. 6.6.

6.3      Perioada de valabilitate

Înainte de deschiderea flaconului 30 luni.

Solutiile diluate

Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, timpii si conditiile de păstrare înainte de si în timpul utilizării sunt responsabilitatea utilizatorului si în mod normal nu trebuie să depăsească 12 ore la temperaturi sub 25oC sau 24 ore la 2-8ºC, decât dacă dilutia a avut loc în conditii controlate si validate ca fiind aseptice.

6.4      Precautii speciale pentru păstrare

A se păstra la frigider (2ºC -8ºC). A nu se congela.

A se păstra flaconul în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

Pentru conditiile de păstrare ale medicamentului diluat, vezi pct. 6.3.

6.5      Natura si continutul ambalajului

Flacon din sticlă transparentă tip I închis cu dop din cauciuc bromobutilic, sigilat cu capsă de aluminiu si capac din polipropilenă care contine 1 ml concentrat.

Topotecan Teva este disponibil în cutii care contin 1 flacon sau 5 flacoane.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6      Precautii speciale pentru eliminarea reziduurilor si alte instructiuni de manipulare

Precautii generale

Trebuie aplicate procedurile obisnuite pentru manipularea si eliminarea corespunzătoare a

medicamentelor anticanceroase, si anume:

-        Personalul trebuie instruit în ceea ce priveste diluarea medicamentului.

-        Femeile gravide din cadrul personalului nu trebuie să manipuleze acest medicament.

-        Personalul care manipulează acest medicament trebuie să poarte în timpul diluării îmbrăcăminte de protectie incluzând mască, ochelari si mănusi.

-        Toate obiectele utilizate pentru administrare sau curătare, inclusiv mănusile, trebuie strânse în saci de deseuri cu risc crescut pentru a fi incinerate la temperatură mare. Deseurile lichide pot fi îndepărtate cu cantităti mari de apă.

-        În caz de contact accidental cu pielea sau ochii, zonele respective trebuie clătite imediat cu cantităti mari de apă.

Instructiuni pentru diluare

Concentratul este de culoare galben pal si contine topotecan 1 mg pe 1 ml. Este necesară diluarea suplimentară a volumului respectiv de concentrat fie cu solutie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9 %), fie cu solutie injectabilă de glucoză 50 mg/ml (5 %) până la o concentratie finală de topotecan în solutia perfuzabilă între 25 si 50 micrograme/ml.

Eliminare

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DETINĂTORUL AUTORIZATIEI DE PUNERE PE PIATĂ

Teva Pharma B.V. Computerweg 10

3542 DR Utrecht Olanda

8.       NUMĂRUL(ELE) AUTORIZATIEI DE PUNERE PE PIATĂ

EU/1/09/552/001- 1flacon EU/1/09/552/002- 5 flacoane

9.       DATA PRIMEI AUTORIZĂRI/REAUTORIZĂRI

21 September 2009

10.       DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informatii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe web-site Agentiei Europene a Medicamentului (EMA) http://www.ema.europa.eu/.

Ai o intrebare despre acest medicament? Poti intreba aici.
Citeste si...
O noua optiune terapeutica pentru pacientele cu cancer de col uterin in stadiu avansat Compania farmaceutica Roche anunta aprobarea in Uniunea Europeana a terapiei cu Avastin (bevacizumab) in combinatie cu chimioterapia standard (paclitaxel și cisplatin sau, în mod alternativ, paclitaxel și topotecan la pacientele cărora nu li se pot administra săruri de platină), in tratamentul pacientelor...