Cautare



ATENTIE

Aceste informatii au doar scop informativ si in niciun caz nu trebuie sa inlocuiasca recomandarea medicului sau a personalului medical autorizat. Nu trebuie sa folositi aceste informatii pentru auto-diagnostic sau auto-tratament. Medipedia nu isi asuma responsabilitatea asupra efectelor pe care le poate avea folosirea acestor informatii in alte scopuri decat au fost oferite.

ZYLAGREN
Denumire ZYLAGREN
Denumire comuna internationala CLOPIDOGRELUM
Actiune terapeutica ANTITROMBOTICE ANTIAGREGANTE PLACHETARE
Prescriptie P-RF - Medicamente si produse medicamentoase care se elibereaza in farmacii pe baza de prescriptie medicala care se retine la farmacie
Forma farmaceutica Comprimate filmate
Concentratia 75 mg
Ambalaj Cutie cu blist. OPA/Al/PVC-Al x 56 compr. film.
Valabilitate ambalaj 2 ani
Cod ATC B01AC04
Firma - Tara producatoare KRKA ,D.D., NOVO MESTO - SLOVENIA
Autorizatie de punere pe piata KRKA D.D. NOVO MESTO - SLOVENIA

Ai un comentariu sau o intrebare despre ZYLAGREN ? Intreaba pe forum:  
Nume afisat:
E-mail (optional):
Intrebare:

Introduceti codul de mai sus:



Prospect si alte informatii despre ZYLAGREN, comprimate filmate       

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Zylagren 75 mg comprimate filmate

2.        COMPOZITIA CALITATIVĂ SI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat filmat contine clopidogrel 75 mg, sub formă de hidrogensulfat.

Excipienti: fiecare comprimat filmat contine lactoză 108,125 mg si ulei de ricin hidrogenat 4 mg.

Pentru lista tuturor excipientilor, vezi pct. 6.1.

3.        FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat.

Comprimate filmate de culoare roz, rotunde si usor convexe.

4.        DATE CLINICE

4.1      Indicatii terapeutice

Clopidogrelul este indicat la adulti pentru prevenirea accidentelor aterotrombotice la:

Pacienti cu infarct miocardic (anterior cu câteva zile, dar mai recent de 35 de zile), accident vascular cerebral ischemic (mai vechi de 7 zile, dar mai recent de 6 luni) sau arteriopatie obliterantă a membrelor inferioare dovedită.

Pentru informatii suplimentare, vezi pct. 5.1.

4.2      Doze si mod de administrare

•         Adulti si vârstnici

Clopidogrelul trebuie administrat în doză de 75 mg pe zi, în priză unică, cu sau fără alimente.

•        Farmacogenetică

Statusul de metabolizator lent pe calea CYP2C19 este asociat cu un răspuns redus la clopidogrel. Regimul optim de doze pentru metabolizatorii lenti nu a fost încă stabilit (vezi pct. 5.2).

•         Copii si adolescenti

Siguranta si eficacitatea clopidogrelului la copii si adolescenti nu au fost încă stabilite.

•         Insuficientă renală

Experienta terapeutică la pacientii cu insuficientă renală este limitată (vezi pct. 4.4).

•         Insuficientă hepatică

Experienta terapeutică la pacientii cu insuficientă hepatică moderată, care pot avea diateză hemoragică, este limitată (vezi pct. 4.4).

4.3      Contraindicatii

•         Hipersensibilitate la substanta activă sau la oricare dintre excipienti.

•         Insuficientă hepatică severă.

•         Leziune hemoragică evolutivă, cum sunt ulcerul gastro-duodenal sau hemoragia intracraniană.

4.4 Atentionări si precautii speciale pentru utilizare

Tulburări hemoragice si hematologice

Datorită riscului de sângerare si de reactii adverse hematologice, trebuie determinat numărul elementelor figurate sanguine si/sau trebuie efectuate alte teste adecvate, ori de câte ori apar semne clinice care sugerează aparitia sângerării în timpul tratamentului (vezi pct. 4.8). Asemenea celorlalte antiagregante plachetare, clopidogrelul trebuie utilizat cu prudentă la pacientii care pot prezenta un risc crescut de sângerare în caz de traumatism, interventii chirurgicale sau în cadrul altor conditii patologice si la pacientii tratati cu AAS, heparină, inhibitori ai glicoproteinei IIb/IIIa sau antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), inclusiv inhibitori ai COX-2. Pacientii trebuie urmăriti atent pentru orice semne de sângerare, inclusiv hemoragii oculte, mai ales în prima săptămână de tratament si/sau după proceduri invazive cardiologice sau interventii chirurgicale. Administrarea concomitentă de clopidogrel si anticoagulante orale nu este recomandată, deoarece această asociere poate creste intensitatea sângerărilor (vezi pct. 4.5).

Dacă pacientul urmează să fie supus unei interventii chirurgicale programate, iar efectul antiagregant plachetar este temporar nedorit, se recomandă întreruperea clopidogrelului cu 7 zile înainte de interventie. Pacientii trebuie să informeze medicul sau stomatologul că urmează tratament cu clopidogrel, înaintea programării oricărei interventii chirurgicale si înainte de a lua orice medicament nou. Clopidogrelul prelungeste timpul de sângerare si trebuie utilizat cu prudentă la pacientii cu leziuni susceptibile de a sângera (în special gastro-intestinale si intraoculare).

Pacientii trebuie informati că tratamentul cu clopidogrel (în monoterapie sau în asociere cu AAS) poate să prelungească timpul de sângerare si că trebuie să se adreseze medicului în cazul oricărei sângerări anormale (prin localizare sau durată).

Purpură trombotică trombocitopenică (PTT)

Foarte rar, au fost raportate cazuri de purpură trombotică trombocitopenică (PTT) în timpul utilizării de clopidogrel, uneori după o expunere de scurtă durată. Aceasta se caracterizează prin trombocitopenie si anemie hemolitică microangiopatică, asociate cu tulburări neurologice, afectarea functiei renale sau febră. PTT este o afectiune cu evolutie potential letală, care impune tratament prompt, inclusiv plasmafereză.

Accident vascular cerebral ischemic recent

Din lipsă de date, clopidogrelul nu este recomandat în primele 7 zile după un accident vascular

cerebral ischemic.

Citocrom P450 2C19 (CYP2C19)

Farmacogenetică: Pe baza informatiilor din literatură, pacientii cu activitate genetic redusă a CYP2C19 au o expunere sistemică mai mică la metabolitul activ al clopidogrelului si răspuns antiplachetar redus si, în general, prezintă o rată mai mare a evenimentelor cardiovasculare după infarct miocardic comparativ cu pacientii cu activitate normală a CYP2C19 (vezi pct. 5.2).

Deoarece clopidogrelul este metabolizat partial pe calea CYP2C19 în metabolitul său activ, este de asteptat ca utilizarea medicamentelor care inhibă activitatea acestei enzime să determine concentratii scăzute de metabolit activ al clopidogrelului. Relevanta clinică a acestei interactiuni nu este clară. Ca măsură de precautie, trebuie descurajată utilizarea concomitentă a medicamentelor care inhibă CYP2C19 (vezi pct. 4.5 pentru lista inhibitorilor CYP2C19; vezi, de asemenea, pct. 5.2).

Insuficientă renală

Sunt disponibile doar date limitate despre utilizarea clopidogrelului la pacientii cu insuficientă renală.

De aceea, clopidogrelul trebuie utilizat cu prudentă la acesti pacienti (vezi pct. 4.2).

Insuficientă hepatică

De asemenea, experienta este limitată la pacientii cu insuficientă hepatică moderată, care pot dezvolta diateză hemoragică. De aceea, clopidogrelul trebuie utilizat cu prudentă la acest grup de pacienti (vezi pct. 4.2).

Excipienti

Zylagren contine lactoză. Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intolerantă la galactoză, deficit de

lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbtie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest

medicament.

Acest medicament contine ulei de ricin hidrogenat, care poate determina tulburări gastrice si diaree.

4.5 Interactiuni cu alte medicamente si alte forme de interactiune

Anticoagulante orale: nu se recomandă administrarea concomitentă de clopidogrel si anticoagulante orale, deoarece poate creste gravitatea sângerărilor (vezi pct. 4.4).

Inhibitori ai glicoproteinei IIb/IIIa: clopidogrelul trebuie utilizat cu prudentă la pacientii aflati în tratament concomitent cu inhibitori ai glicoproteinei IIb/IIIa (vezi pct. 4.4).

Acid acetilsalicilic (AAS): AAS nu a modificat efectul clopidogrelului de inhibare a agregării plachetare induse de ADP, în timp ce clopidogrelul a potentat efectul AAS asupra agregării plachetare induse de colagen. Cu toate acestea, administrarea concomitentă a 500 mg de AAS, de 2 ori pe zi, timp de o zi, nu a modificat semnificativ prelungirea timpului de sângerare determinată de administrarea de clopidogrel. Este posibilă o interactiune farmacodinamică între clopidogrel si acidul acetilsalicilic, ceea ce poate duce la o crestere a riscului de sângerare. Prin urmare, administrarea concomitentă a acestor două medicamente trebuie efectuată cu prudentă (vezi pct. 4.4). Cu toate acestea, clopidogrelul si AAS au fost administrate în asociere pe o durată de până la un an (vezi pct. 5.1).

Heparină: într-un studiu clinic efectuat la voluntari sănătosi, administrarea clopidogrelului nu a necesitat modificarea dozei de heparină si nu a influentat efectul heparinei asupra coagulării. Administrarea concomitentă cu heparina nu a modificat inhibarea agregării plachetare produsă de clopidogrel. Este posibilă o interactiune farmacodinamică între clopidogrel si heparină, ceea ce poate duce la o crestere a riscului de sângerare. Prin urmare, administrarea concomitentă a acestor două medicamente trebuie efectuată cu prudentă (vezi pct. 4.4).

Trombolitice: siguranta administrării concomitente de clopidogrel, trombolitice fibrinospecifice sau nonfibrino-specifice si heparine a fost studiată la pacientii cu infarct miocardic acut. Frecventa hemoragiilor semnificative clinic a fost similară cu cea observată în cazul administrării concomitente de AAS cu medicamente trombolitice si heparină (vezi pct. 4.8)

AINS: un studiu clinic efectuat la voluntari sănătosi a arătat că administrarea concomitentă de clopidogrel si naproxen creste frecventa hemoragiilor gastro-intestinale oculte. Cu toate acestea, în absenta unor studii privind interactiunile cu alte AINS, deocamdată nu este clar stabilit dacă riscul hemoragiilor gastro-intestinale este crescut pentru toate AINS. Prin urmare, administrarea concomitentă de clopidogrel si AINS, inclusiv inhibitori ai COX-2, trebuie efectuată cu prudentă (vezi pct. 4.4).

Interactiuni cu alte medicamente:

Deoarece clopidogrelul este metabolizat partial pe calea CYP2C19 în metabolitul său activ, este de asteptat ca utilizarea medicamentelor care inhibă activitatea acestei enzime să determine concentratii scăzute de metabolit activ al clopidogrelului. Relevanta clinică a acestei interactiuni nu este clară. Ca măsură de precautie,Trebuie descurajată utilizarea concomitentă a medicamentelor care inhibă CYP2C19 (vezi pct. 4.4 si 5.2).

Medicamentele care inhibă CYP2C19 includ omeprazolul si esomeprazolul, fluvoxamina, fluoxetina, moclobemidul, voriconazolul, fluconazolul, ticlopidina, ciprofloxacina, cimetidina, carbamazepina, oxcarbazepina si cloramfenicolul.

Inhibitori de pompă de protoni (IPP):

într-un studiu clinic încrucisat, s-a administrat timp de 5 zile clopidogrel (300 mg doză de încărcare, urmată de 75 mg/zi) în monoterapie si concomitent cu omeprazol (80 mg, la aceeasi oră ca si clopidogrelul). Expunerea la metabolitul activ al clopidogrelului a scăzut cu 45% (ziua 1) si 40% (ziua 5) când clopidogrelul si omeprazolul au fost administrate concomitent. Valoarea medie a inhibării agregării plachetare (IAP) cu 5 μM ADP a fost diminuată cu 39% (24 ore) si 21% (ziua 5) când clopidogrelul si omeprazolul au fost administrate concomitent. Într-un alt studiu, s-a demonstrat că administrarea de clopidogrel si omeprazol la 12 ore distantă nu a împiedicat interactiunea lor, care este probabil să fie datorată efectului inhibitor al omeprazolului asupra CYP2C19. Este de asteptat ca esomeprazolul să aibă o interactiune similară cu clopidogrelul.

Din studiile clinice si observationale au fost raportate date inconsistente cu privire la implicatiile clinice ale acestei interactiuni farmacocinetice (FC)/farmacodinamice (FD), în termeni de evenimente cardiovasculare majore. Ca măsură de precautie, trebuie descurajată utilizarea concomitentă de omeprazol sau esomeprazol (vezi pct. 4.4). Nu sunt disponibile date concluzive cu privire la interactiunea farmacodinamică dintre clopidogrel si alti IPP.

Nu există dovezi că alte medicamente care reduc aciditatea gastrică, cum sunt antihistaminicele H2 (cu exceptia cimetidinei care este un inhibitor al CYP2C19) sau antiacidele, interferă cu activitatea antiplachetară a clopidogrelului.

Alte medicamente:

Au fost efectuate numeroase alte studii clinice, pentru a investiga eventualele interactiuni farmacodinamice si farmacocinetice dintre clopidogrel si alte medicamente administrate concomitent. Nu au fost observate interactiuni farmacodinamice semnificative clinic atunci când clopidogrelul a fost administrat concomitent cu atenolol, nifedipină sau cu ambele, atenolol si nifedipină. În plus, activitatea farmacodinamică a clopidogrelului nu a fost influentată semnificativ de administrarea concomitentă cu fenobarbital sau estrogeni.

Administrarea concomitentă de clopidogrel nu a modificat parametrii farmacocinetici ai digoxinei sau ai teofilinei. Antiacidele nu au influentat absorbtia clopidogrelului.

Studiile efectuate pe microzomi hepatici umani au arătat că metabolitul carboxilic al clopidogrelului poate inhiba activitatea citocromului P450 2C9. Aceasta poate duce la cresterea concentratiilor plasmatice ale unor medicamente care sunt metabolizate de citocromul P450 2C9, cum sunt tolbutamida, fenitoina si AINS. Datele din studiul CAPRIE arată că administrarea concomitentă a clopidogrelului cu fenitoina si tolbutamida este bine tolerată.

În afara informatiilor despre interactiunile medicamentoase specifice descrise mai sus, nu au fost efectuate studii privind interactiunile dintre clopidogrel si alte medicamente utilizate în mod curent la pacientii cu boală aterotrombotică. Cu toate acestea, pacientii inclusi în studiile clinice cu clopidogrel au primit concomitent numeroase medicamente, inclusiv diuretice, beta-blocante, inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA), blocante ale canalelor de calciu, hipocolesterolemiante, vasodilatatoare coronariene, antidiabetice (inclusiv insulina), antiepileptice si inhibitori ai GP IIb/IIIa, fără manifestarea unor interactiuni medicamentoase semnificative clinic.

4.6 Sarcina si alăptarea

Deoarece nu sunt disponibile date despre expunerea la clopidogrel în timpul sarcinii, ca măsură de precautie, este preferabil să nu se utilizeze clopidogrel în timpul sarcinii.

Studiile la animale nu au evidentiat efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltării embrionare/fetale, nasterii sau dezvoltării post-natale (vezi pct. 5.3).

La om, nu există date despre excretia clopidogrelului în laptele matern. Studiile la animale au arătat excretia clopidogrelului în lapte. Ca măsură de precautie, alăptarea nu trebuie continuată în timpul tratamentului cu Zylagren.

4.7     Efecte asupra capacitătii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje

Clopidogrelul nu are influentă sau are influentă neglijabilă asupra capacitătii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje.

4.8     Reactii adverse

Siguranta clopidogrelului a fost evaluată la mai mult de 42000 de pacienti care au participat în studii clinice, dintre care peste 9000 de pacienti au fost tratati timp de 1 an sau mai mult. Reactiile adverse semnificative clinic observate în studiile CAPRIE, CURE, CLARITY si COMMIT sunt prezentate în continuare. În general, efectul clopidogrelului 75 mg/zi a fost comparabil cu AAS 325 mg/zi în cadrul studiului CAPRIE, indiferent de vârstă, sex si rasă. În plus fată de experienta din studiile clinice, au fost raportate spontan reactii adverse.

Sângerarea este cea mai frecventă reactie adversă raportată atât în studiile clinice, cât si după punerea pe piată, când s-a raportat mai ales pe durata primei luni de tratament.

CAPRIE: la pacientii tratati fie cu clopidogrel, fie cu AAS, frecventa globală a sângerărilor a fost de 9,3%. Frecventa cazurilor severe a fost de 1,4% pentru clopidogrel si de 1,6% pentru AAS.

CURE: frecventa sângerărilor majore în grupul clopidogrel + AAS a fost dependentă de doza de AAS (<100 mg: 2,6%; 100-200 mg: 3,5%; >200 mg: 4,9%), similar cu grupul placebo + AAS (<100 mg: 2,0%; 100-200 mg: 2,3%; >200 mg: 4,0%). Riscul de sângerări (care pun viata în pericol, majore, minore si de alt tip) a scăzut în cursul studiului: 0-1 lună (clopidogrel: 9,6%; placebo: 6,6%), 1-3 luni (clopidogrel: 4,5%; placebo: 2,3%), 3-6 luni (clopidogrel: 3,8%; placebo: 1,6%), 6-9 luni (clopidogrel: 3,2%; placebo: 1,5%), 9-12 luni (clopidogrel: 1,9%; placebo: 1,0%). Nu s-a constatat cresterea frecventei sângerărilor majore în cazul tratamentului cu clopidogrel + AAS în primele 7 zile după by-pass coronarian la pacientii la care s-a întrerupt tratamentul cu mai mult de 5 zile înaintea interventiei chirurgicale (4,4% clopidogrel + AAS versus 5,3% placebo + AAS). La pacientii la care s-a continuat tratamentul pe parcursul acestor 5 zile, frecventa a fost 9,6% pentru grupul clopidogrel + AAS si 6,3% pentru grupul placebo + AAS.

CLARITY: a existat o crestere globală a frecventei sângerărilor în grupul tratat cu clopidogrel + AAS (17,4%) fată de grupul tratat cu placebo + AAS (12,9%). Incidenta sângerărilor majore a fost similar între cele două grupuri (1,3% fată de 1,1% pentru grupul tratat cu clopidogrel + AAS, respectiv, grupul tratat cu placebo + AAS). Aceasta a fost omogenă în subgrupurile de pacienti definiti prin caracteristici initiale si tip de tratament fibrinolitic sau cu heparină.

COMMIT: frecventa globală a sângerărilor majore non-cerebrale si cerebrale a fost mică si similară în cele două grupuri (0,6% fată de 0,5% în grupul tratat cu clopidogrel + AAS, respectiv, grupul tratat cu placebo + AAS).

Reactiile adverse care fie au apărut în timpul studiilor clinice, fie au fost raportate spontan, sunt

prezentate în tabelul de mai jos. Frecventa este definită prin următoarea conventie: frecvente (≥1/100

si <1/10); mai putin frecvente (≥1/1000 si < 1/100); rare (≥1/10000 si <1/1000); foarte rare

(<1/10000).

În cadrul fiecărei grupe de frecventă, reactiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a

gravitătii.

Sisteme si organe

Frecvente

Mai putin frecvente

Rare

Foarte rare

Tulburări hematologice si limfatice

 

Trombocitopenie,

leucopenie,

eozinofilie

Neutropenie, inclusiv neutropenie severă

Purpură trombotică trombocitopenică

(PTT)

(vezi pct. 4.4),

anemie aplastică,

pancitopenie,

agranulocitoză,

trombocitopenie severă,

granulocitopenie,

anemie

Tulburări ale sistemului imunitar

 

 

 

Boala serului,

Reactii anafilactoide

Tulburări psihice

 

 

 

Halucinatii, confuzie

Tulburări ale sistemului nervos

 

Hemoragie intracraniană (au fost raportate câteva cazuri cu evolutie letală), cefalee, parestezii, ameteli

 

Tulburări ale gustului

Tulburări oculare

 

Hemoragie oftalmică (conjunctivală, intraoculară, retiniană)

 

 

Tulburări acustice si vestibulare

 

 

Vertij

 

Tulburări vasculare

Hematom

 

 

Hemoragie gravă,

hemoragia plăgii operatorii,

vasculită,

hipotensiune arterială

Tulburări respiratorii, toracice si mediastinale

Epistaxis

 

 

Hemoragie la nivelul tractului respirator (hemoptizie, hemoragie

pulmonară),

bronhospasm,

pneumopatie interstitială

Tulburări gastrointestinale

Hemoragie gastrointestinală, diaree, dureri abdominale, dispepsie

Ulcer gastric si duodenal, gastrită, vărsături, greată, constipatie, flatulentă

Hemoragie retroperitoneală

Hemoragie gastrointestinală si

retroperitoneală cu evolutie letală,

pancreatită,

colită

(inclusiv colită ulcerativă

sau limfocitară),

stomatită

Tulburări hepatobiliare

 

 

 

Insuficientă hepatică acută, hepatită, teste functionale hepatice modificate

Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat

Echimoze

Eruptie cutanată, prurit, hemoragie cutanată (purpură)

 

Dermatită buloasă (necroliză epidermică toxică, sindrom Stevens

Johnson, eritem polimorf),

angioedem,

eruptii cutanate eritematoase, urticarie, eczemă, lichen plan

Tulburări musculoscheletice si ale tesutului conjunctiv

 

 

 

Hemoragii musculoscheletice (hemartroză), artrită, artralgie, mialgie

Tulburări renale si ale căilor urinare

 

Hematurie

 

Glomerulonefrită,

Cresterea creatininemiei

Tulburări generale si la nivelul locului de administrare

Sângerare la locul injectării

 

 

Febră

Investigatii diagnostice

 

Cresterea timpului de sângerare, scăderea numărului de neutrofile, scăderea numărului de trombocite

 

 

4.9 Supradozaj

Supradozajul poate duce la prelungirea timpului de sângerare si, consecutiv, la complicatii hemoragice. În caz de sângerare, trebuie să se aibă în vedere instituirea unui tratament adecvat. Nu există antidot al activitătii farmacologice a clopidogrelului. Dacă este necesară corectarea rapidă a unui timp de sângerare prelungit, transfuzia de masă trombocitară poate corecta efectele clopidogrelului.

5. PROPRIETĂTI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăti farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: antiagregante plachetare, exclusiv heparina, codul ATC: B01AC-04.

Clopidogrelul este un pro-medicament al cărui metabolit este un inhibitor al agregării plachetare. Clopidogrelul trebuie să fie metabolizat pe calea enzimelor CYP450 pentru a produce metabolitul activ care inhibă agregarea plachetară. Metabolitul activ al clopidogrelului inhibă selectiv legarea adenozin-difosfatului (ADP) de receptorul său plachetar P2Y12 si activarea ulterioară mediată de către ADP a complexului glicoproteină GPIIb/IIIa, astfel inhibând agregarea plachetară. Datorită legării ireversibile, functionalitatea trombocitelor expuse este afectată pentru tot restul duratei lor de viată (aproximativ 7-10 zile), iar refacerea unei functii trombocitare normale corespunde duratei turnover-ului trombocitar. Agregarea plachetară indusă de alti agonisti decât ADP este, de asemenea, inhibată prin blocarea amplificării activării plachetare de către ADP eliberat.

Deoarece metabolitul activ este format pe calea enzimelor CYP450, dintre care unele prezintă polimorfism sau sunt inhibate de către alte medicamente, nu toti pacientii vor avea un nivel al inhibării plachetare adecvat.

Administrarea repetată a unei doze de 75 mg pe zi a determinat o importantă inhibare a agregării plachetare induse de ADP, începând din prima zi de tratament; această inhibare creste apoi progresiv si atinge starea de echilibru între a 3-a si a 7-a zi. La starea de echilibru, doza zilnică de 75 mg a permis obtinerea unui nivel mediu de inhibare a agregării plachetare cuprins între 40% si 60%. Agregarea plachetară si timpul de sângerare au revenit treptat la valorile initiale, în general într-un interval de 5 zile după întreruperea tratamentului.

Siguranta si eficacitatea clopidogrelului au fost evaluate în 4 studii dublu-orb, care au inclus peste 80000 de pacienti: studiul CAPRIE, care a comparat clopidogrelul cu AAS si studiile CURE, CLARITY si COMMIT, care au comparat clopidogrelul cu placebo, ambele medicamente fiind administrate în asociere cu AAS si alte tratamente standard.

Infarct miocardic (IM) recent, accident vascular cerebral recent sau arteriopatie obliterantă a membrelor inferioare dovedită

Studiul CAPRIE a inclus 19185 de pacienti afectati de aterotromboză, care s-a manifestat printr-un infarct miocardic recent (<35 de zile), un accident vascular cerebral ischemic recent (între 7 zile si 6 luni) sau printr-o arteriopatie obliterantă a membrelor inferioare dovedită. Pacientii au fost repartizati în mod randomizat în cele două grupuri de tratament: clopidogrel 75 mg/zi sau AAS 325 mg/zi, si au fost urmăriti timp de 1 până la 3 ani. În subgrupul de pacienti înrolati pentru infarct miocardic, cei mai multi au primit AAS chiar în primele zile care au urmat fazei acute a infarctului miocardic. Clopidogrelul a redus semnificativ frecventa de aparitie a unor noi evenimente ischemice (obiectiv final care combină infarctul miocardic, accidentul vascular cerebral ischemic si decesul de cauză vasculară) comparativ cu AAS. În analiza după intentia de tratament, au fost observate 939 de evenimente în grupul cu clopidogrel si 1020 de evenimente în grupul cu AAS (reducerea riscului relativ (RRR) 8,7 %, [IÎ 95%: 0,2 - 16,4%]; p=0,045). Aceasta permite ca la fiecare 1000 de pacienti tratati timp de 2 ani, comparativ cu AAS, clopidogrelul să evite la un număr suplimentar de 10 pacienti (IÎ: 0 - 20) aparitia unui nou eveniment ischemic. Analiza mortalitătii globale, ca si criteriu secundar, nu a demonstrat o diferentă semnificativă între clopidogrel (5,8%) si AAS (6,0%). Într-o analiză pe subgrupe după criteriul de înrolare (infarct miocardic, accident vascular cerebral ischemic, arteriopatie obliterantă a membrelor inferioare), beneficiul observat a fost mai mare (atingând semnificatie statistică pentru p=0,003) la pacientii înrolati pentru arteriopatie obliterantă a membrelor inferioare (în special la cei care au avut în antecedente si un infarct miocardic) (RRR = 23,7%; IÎ: 8,9 -

36,2), si mai mic (nesemnificativ diferit fată de AAS) la pacientii înrolati pentru accident vascular cerebral (RRR = 7,3% ; IÎ: -5,7 - 18,7 [p=0,258]). La pacientii înrolati în studio având ca singur criteriu infarctul miocardic recent, rezultatul cu clopidogrel a fost numeric inferior, dar diferenta nu a fost semnificativă statistic, fată de cel obtinut cu AAS (RRR = -4,0%; IÎ: -22,5 - 11,7 [p=0,639]). În plus, o analiză pe subgrupe de vârstă a sugerat că beneficiul cu clopidogrel la pacientii cu vârsta peste 75 de ani ar fi mai mic decât cel observat la pacientii cu vârsta sub 75 de ani. Deoarece studiul CAPRIE nu a fost conceput cu puterea statistică pentru a evalua eficacitatea în fiecare dintre subgrupuri, nu este clar dacă diferentele observate între reducerile riscului relativ în functie de criteriul de înrolare sunt reale sau sunt rezultatul întâmplării.

5.2 Proprietăti farmacocinetice

Absorbtie

Clopidogrelul este absorbit rapid după administrarea orală unică si repetată a dozei de 75 mg pe zi. Media concentratiilor plasmatice maxime ale clopidogrelului nemodificat (aproximativ 2,2-2,5 ng/ml după o singură doză de 75 mg administrată pe cale orală) a apărut la aproximativ 45 minute după administrare. Pe baza datelor privind eliminarea urinară a metabolitilor clopidogrelului, absorbtia acestuia este de cel putin 50%.

Distributie

In vitro, clopidogrelul si principalul său metabolit (inactiv) circulant se leagă reversibil de proteinele plasmatice umane (în proportie de 98% si, respectiv, 94%). Această legare de proteine nu este saturabilă in vitro pentru un interval larg de concentratii.

Metabolizare

Clopidogrelul este intens metabolizat în ficat. In vitro si in vivo, clopidogrelul este metabolizat în functie de două căi metabolice principale: una mediată de către esteraze si care conduce la hidroliză în derivatul carboxilic inactiv (85% dintre metabolitii circulanti) si cealaltă mediată de enzimele citocromului P450. Clopidogrelul este mai întâi metabolizat la produsul intermediar 2-oxo-clopidogrel. Ulterior, metabolizarea produsului intermediar 2-oxo-clopidogrel conduce la formarea metabolitului activ, un derivat tiolic al clopidogrelului. In vitro, această cale metabolică este mediată de către CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 si CYP2B6. Metabolitul tiolic activ care a fost izolat in vitro, se leagă rapid si ireversibil de receptorii plachetari, inhibând astfel agregarea plachetară.

Eliminare

La om, după administrarea orală a unei doze de clopidogrel marcat cu 14C, aproximativ 50% din doză s-a eliminat prin urină si aproximativ 46% prin fecale, într-un interval de 120 de ore după administrare. După administrarea pe cale orală a unei singure doze de 75 mg, clopidogrelul are un timp de înjumătătire de aproximativ 6 ore. Timpul de înjumătătire plasmatică prin eliminare pentru principalul metabolit (inactiv) circulant a fost de 8 ore, atât după administrarea unei doze unice, cât si după administrări repetate.

Farmacogenetică

Mai multe enzime ale CYP450, care prezintă polimorfism, activează clopidogrelul. CYP2C19 este implicat în formarea atât a metabolitului activ, cât si a produsului intermediar 2-oxo-clopidogrel. Farmacocinetica metabolitului activ al clopidogrelului si efectele antiplachetare, asa cum au fost determinate prin teste ex vivo de agregare plachetară, diferă în functie de genotipul CYP2C19. Alela CYP2C19*1 corespunde metabolizării complete, în timp ce alelele CYP2C19*2 si CYP2C19*3 corespund metabolizării reduse. Alelele CYP2C19*2 si CYP2C19*3 reprezintă 85% din alelele cu functie redusă la rasa albă si 99% din acestea la asiatici. Celelalte alele asociate cu metabolizarea redusă includ CYP2C19*4, *5, *6, *7 si *8, dar acestea sunt mai putin întâlnite în populatia generală. Frecventele publicate pentru fenotipurile si genotipurile CYP2C19 comune sunt prezentate în tabelul de mai jos.

Frecventa fenotipului si genotipului CY 2C19

 

Frecventa (%)

Populatia albă (n=1356)

Populatia de culoare (n=966)

Populatia asiatică (n=573)

Metabolizare completă: CYP2C19*1/*1 74

66

38

Metabolizare intermediară: CYP2C19*1/*2 sau

26 *1/*3

29

50

Metabolizare lentă: CYP2C19*2/*2, *2/*3 sau 2 *3/*3

4

14

Până în prezent, impactul genotipului CYP2C19 asupra farmacocineticii metabolitului activ al clopidogrelului a fost evaluat la 227 de subiecti din 7 studii raportate. Metabolizarea redusă pe calea CYP2C19 la metabolizatorii intermediari si lenti a redus Cmax si ASC a metabolitului activ cu 30-50% după doze de încărcare de 300 sau 600 mg si doze de întretinere de 75 mg. Expunerea mai mică la metabolitul activ conduce la o inhibare plachetară mai mică sau la o reactivitate plachetară reziduală mai mare. Până în prezent, răspunsul antiplachetar redus la clopidogrel a fost descris pentru metabolizatorii intermediari si lenti în 21 de studii raportate care au inclus 4520 de subiecti. Diferenta relativă a răspunsului antiplachetar între grupurile de genotipuri variază în studii în functie de metoda utilizată pentru a evalua răspunsul, dar, în mod caracteristic, este mai mare de 30%.

Asocierea între genotipul CYP2C19 si rezultatul tratamentului cu clopidogrel a fost evaluat în analizele post-hoc a 2 studii clinice (substudii ale CLARITY [n=465] si TRITON-TIMI 38 [n=1477]) si 5 studii de cohortă (total n=6489). În studiul CLARITY si într-unul dintre studiile de cohortă (Trenk; n=765), rata evenimentelor cardiovasculare în functie de genotip nu a fost semnificativ diferită. În studiul TRITON-TIMI 38 si 3 dintre studiile de cohortă (Collet, Sibbing, Giusti; n= 3,516), pacientii cu functie metabolică diminuată (combinată, lentă si intermediară) au avut o rată mai mare a evenimentelor cardiovasculare (deces, infarct miocardic si accident vascular cerebral) sau tromboză de stent comparativ cu metabolizatorii completi. În cel de al-5-lea studiu de cohortă (Simon; n=2,208), rata crescută a evenimentelor a fost observată numai la metabolizatorii lenti.

Testele de farmacogenetică pot identifica genotipurile asociate cu variabilitate a activitătii CYP2C19.

Pot exista variante genetice ale altor enzime ale CYP450 cu efecte asupra capacitătii de a forma metabolitul activ al clopidogrelului.

Grupuri speciale de pacienti

Farmacocinetica metabolitului activ al clopidogrelului nu este cunoscută la aceste grupuri speciale de pacienti.

Insuficientă renală

După administrarea repetată a dozei de 75 mg pe zi la pacientii cu insuficientă renală severă (clearance al creatininei între 5 si 15 ml/min), nivelul de inhibare a agregării plachetare ADP-induse a fost mai mic (25%) decât cea observată la subiectii sănătosi, însă prelungirea timpului de sângerare a fost asemănătoare celei înregistrate la subiectii sănătosi care au primit 75 mg de clopidogrel pe zi. În plus, toleranta clinică a fost bună la toti pacientii.

Insuficientă hepatică

După administrarea repetată a dozei de 75 mg pe zi timp de 10 zile la pacienti cu insuficientă hepatică severă, inhibarea agregării plachetare ADP-induse a fost similară cu cea observată la subiectii sănătosi. Media timpului de sângerare prelungit a fost similară în cele două grupuri.

Rasă

Prevalenta alelelor care determină o metabolizare intermediară sau lentă pe calea CYP2C19 este diferită în functie de rasă/etnie (vezi Farmacogenetică). În literatură, sunt disponibile date limitate referitoare la populatia asiatică pentru a putea evalua implicatiile clinice ale variabilitătii genetice a acestui CYP asupra evenimentelor clinice.

5.3 Date preclinice de sigurantă

În timpul studiilor non-clinice efectuate la sobolan si babuin, efectele cel mai frecvent observate au fost modificările hepatice. Acestea au apărut la doze care au reprezentat o expunere de cel putin 25 de ori mai mare decât cea observată la subiectii umani care primesc doza terapeutică de 75 mg/zi si au fost consecinta efectului asupra enzimelor hepatice metabolizante. La subiectii umani care au primit clopidogrel în doza terapeutică nu a fost observat niciun efect asupra enzimelor hepatice metabolizante.

De asemenea, la sobolan si babuin, la doze foarte mari, a fost raportată o tolerabilitate gastrică mică pentru clopidogrel (gastrite, eroziuni gastrice si/sau vărsături).

Nu s-a observat niciun efect carcinogen după administrarea de clopidogrel, timp de 78 de săptămâni, la soarece si de 104 săptămâni, la sobolan, în doze de până la 77 mg/kg si zi (reprezentând de cel putin 25 de ori expunerea unui subiect uman care primeste doza terapeutică de 75 mg/zi).

Clopidogrelul a fost studiat într-o serie de teste de genotoxicitate in vitro si in vivo si nu a prezentat genotoxicitate.

Clopidogrelul nu a afectat fertilitatea sobolanilor masculi sau femele si nu a prezentat teratogenicitate nici la sobolan, nici la iepure. Administrat la sobolan în perioada de alăptare, clopidogrelul a determinat o usoară întârziere în dezvoltarea puilor. Studii de farmacocinetică specifice efectuate cu clopidogrel marcat radioactiv, au arătat că molecula nemodificată sau metabolitii săi sunt excretati prin lapte. În consecintă, un efect direct (toxicitate usoară) sau un efect indirect (modificarea gustului laptelui) nu pot fi excluse.

6. PROPRIETĂTI FARMACEUTICE

6.1     Lista excipientilor

Nucleu:

Lactoză

Celuloză microcristalină

Amidon pregelatinizat de porumb

Macrogol 6000

Ulei de ricin hidrogenat

Film:

Hipromeloză (E464)

Dioxid de titan (E171)

Oxid rosu de fer (E172)

Talc

Propilenglicol

6.2     Incompatibilităti

Nu este cazul.

6.3     Perioada de valabilitate

3 ani.

6.4     Precautii speciale pentru păstrare

A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate si lumină.

6.5     Natura si continutul ambalajului

Blistere din OPA/Al/PVC-Al în cutii din carton, continând 7, 14, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90 si 100 comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6     Precautii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinte speciale.

7.       DETINĂTORUL AUTORIZATIEI DE PUNERE PE PIATĂ

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia

8.       NUMĂRUL(ELE) AUTORIZATIEI DE PUNERE PE PIATĂ

7 comprimate filmate: EU/1/09/558/001 14 comprimate filmate: EU/1/09/558/002 28 comprimate filmate: EU/1/09/558/003 30 comprimate filmate: EU/1/09/558/004 50 comprimate filmate: EU/1/09/558/005 56 comprimate filmate: EU/1/09/558/006 60 comprimate filmate: EU/1/09/558/007 84 comprimate filmate: EU/1/09/558/008 90 comprimate filmate: EU/1/09/558/009 100 comprimate filmate: EU/1/09/558/010

9.       DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZATIEI

21/9/2009

10.     DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informatii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agentiei Europene a Medicamentului http://www.ema.europa.eu/.

Ai o intrebare despre acest medicament? Poti intreba aici.
Citeste si...
Pacienţii cu sindrom coronarian acut prezintă concentraţii plasmatice de HDL mai scăzute Societatea Spaniolă de Cardiologie (SEC) a avertizat marţi că persoanele cu valori scăzute de HDL (colesterolul 'bun') au o mare probabilitate de a fi afectate de sindromul coronarian acut (SCA), informează EFE, care citează un articol publicat în ultima ediţie a Revistei Spaniole de Cardiologie (REC)...
Iaşi: La spital, din cauza 'pomenii porcului' Opt persoane cu afecţiuni cardiace decompensate au ajuns în stare gravă la Spitalul Clinic de Urgenţe Sfântul Ioan din Iaşi, din cauza mâncărurilor şi băuturii consumate din abundenţă la pomana porcului.
Aproximativ 150.000 români mor anual din cauza bolilor cardiovasculare Aproximativ 150.000 de români mor anual din cauza bolilor cardiovasculare, reprezentând circa 60% din totalul deceselor înregistrate, iar estimările indică date la fel de alarmante pe viitor, în special prin contribuţia factorilor de risc cardiovascular - hipertensiune arterială, displipidemie, obezitatea...
Argeş: Preşedintele CJ Constantin Nicolescu a fost internat pentru investigaţii medicale Preşedintele Consiliului Judeţean (CJ) Argeş, Constantin Nicolescu, a fost internat pentru investigaţii medicale la un spital din Bucureşti, după ce a acuzat reactivarea unor probleme cardiace mai vechi.
Prahova: Două treimi din totalul deceselor femeilor din România, cauzate de bolile cardiovasculare Două treimi din totalul deceselor înregistrate în rândul femeilor din România sunt cauzate de bolile cardiovasculare, acestea din urmă fiind tema centrală a celei de-a 53-a ediţii a Congresului Naţional de Cardiologie care va avea loc, în perioada 2-4 octombrie, la Sinaia.
UPDATE Preşedintele CJ Argeş, Constantin Nicolescu, a fost internat pentru investigaţii medicale Preşedintele Consiliului Judeţean (CJ) Argeş, Constantin Nicolescu, a fost internat pentru investigaţii medicale la Spitalul Floreasca din Capitală, după ce a acuzat reactivarea unor probleme cardiace mai vechi.