Cautare



ATENTIE

Aceste informatii au doar scop informativ si in niciun caz nu trebuie sa inlocuiasca recomandarea medicului sau a personalului medical autorizat. Nu trebuie sa folositi aceste informatii pentru auto-diagnostic sau auto-tratament. Medipedia nu isi asuma responsabilitatea asupra efectelor pe care le poate avea folosirea acestor informatii in alte scopuri decat au fost oferite.

LUSITRAX 25 mg
Denumire LUSITRAX 25 mg
Descriere Epilepsie.
Migrenă.
Denumire comuna internationala TOPIRAMATUM
Actiune terapeutica ANTIEPILEPTICE ALTE ANTIEPILEPTICE
Prescriptie PRF
Forma farmaceutica Comprimate filmate
Concentratia 25mg
Ambalaj Cutie cu blist. PVC-PCTFE-PVC/Al x 10 compr. film.
Valabilitate ambalaj 3 ani
Cod ATC N03AX11
Firma - Tara producatoare WEST PHARMA PRODUCOES DE ESPECIALIDADES FARM. S.A. - PORTUGALIA
Autorizatie de punere pe piata ROMASTRU TRADING S.R.L. - ROMANIA

Ai un comentariu sau o intrebare despre LUSITRAX 25 mg ? Intreaba pe forum:  
Nume afisat:
E-mail (optional):
Intrebare:

Introduceti codul de mai sus:



>> oteleaaurora (vizitator) : buna ziua,fiica mea in varsta de 10 ani urmeaza tratament cu acest medicament pentru epilepsie cu absente...
>> al (vizitator) : in cat timp poti elimina din organism topiramatul daca ai facut tratament cu acest medicament?
Rezumatul caracteristicilor produsului       

AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 1593/2009/01-02                                                     Anexa 2

Rezumatul Caracteristicilor Produsului

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1.       DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Topiramat Tecnimede 25 mg comprimate filmate

2.       COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat conţine topiramat 25 mg.

Excipienţi: fiecare comprimat conţine lactoză 28,93 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3.       FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat.

Topiramat Tecnimede 25 mg sunt comprimate rotunde, convexe de culoare albă.

4.       DATE CLINICE 4.1. Indicaţii terapeutice

Epilepsie

Topiramat Tecnimede 25 mg este indicat ca monoterapie la adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de minim 6 ani, care prezintă convulsii tonico-clinice generalizate sau convulsii parţiale, cu sau fără convulsii generalizate secundare.

Topiramat Tecnimede 25 mg este indicat ca terapie adjuvantă la adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de minim 2 ani, care sunt controlaţi necorespunzător cu tratamentul cu medicamente antiepileptice convenţionale de primă linie, pentru: convulsii parţiale cu sau fără convulsii generalizate secundare, convulsii asociate cu sindromul Lennox Gastaut şi convulsii tonico-clonice generalizate primare.

Eficacitatea şi siguranţa trecerii de la terapia adjuvantă la monoterapia cu topiramat trebuie demonstrate.

Migrenă

Topiramat Tecnimede 25 mg este indicat la adulţi ca tratament de linia a doua pentru profilaxia migrenei, la pacienţii care nu tolerează sau nu răspund la alte tratamente pentru migrenă. Iniţierea tratamentului cu topiramat trebuie să fie limitată la nivelul asistenţei medicale de specialitate, iar terapia trebuie administrată sub supravegherea unui medic specialist sau pe baza unor acorduri de îngrijire comună.

1

Tratamentul profilactic al migrenei poate fi luat în considerare în situaţii cum sunt: adulţi care prezintă trei sau mai multe episoade de migrenă pe lună, episoade de migrenă frecvente care influenţează considerabil programul zilnic al pacientului.

Terapia continuă trebuie reevaluată la intervale de şase luni.

Nu s-a studiat utilitatea Topiramat Tecnimede 25 mg în tratamentul acut al migrenei.

4.2. Doze şi mod de administrare

Generalităţi

Pentru controlul optim al convulsiilor atât la adulţi cât şi la adolescenţi şi copii, se recomandă ca terapia să fie iniţiată cu o doză mică, urmată de stabilirea treptată a dozei până la o doză eficace.

Topiramat Tecnimede 25 mg poate fi administrat indiferent de orarul meselor.

Nu este necesară monitorizarea concentraţiilor plasmatice ale topiramatului, pentru optimizarea terapiei cu topiramat.

Recomandările privind dozajul sunt valabile la copii, adolescenţi şi la toţi adulţii, incluzând vârstnicii, în absenţa unei boli renale preexistente. (Vezi pct. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru administrare.)

Deoarece se cunoaşte faptul că topiramatul este eliminat din plasma prin hemodializă, în zilele în care se efectuează şedinţe de hemodializă trebuie administrată o doză suplimentară de topiramat, egală cu aproximativ jumătate din doza zilnică. Doza suplimentară trebuie să fie administrată în două prize, la începutul şi sfârşitul şedinţei de hemodializă. Doza suplimentară poate să fie diferită, în funcţie de caracteristicile echipamentelor de dializă utilizate.

Pentru doze care nu sunt realizabile cu acest medicament, sunt disponibile alte concentraţii.

Terapia adjuvantă în tratamentul epilepsiei

Adulţi

Stabilirea treptată a dozelor trebuie iniţiată de la doza de 25-50 mg administrată în fiecare seară, timp de 1 săptămână. Deşi se descrie astfel, nu s-a studiat în mod sistematic utilizarea dozelor iniţiale mai mici. Dozele trebuie mărite la intervale de 1 sau 2 săptămâni, prin creşteri de 25-50 sau 100 mg pe zi, administrate divizat, în două prize. Stabilirea treptată a dozelor trebuie să ţină cont de rezultatele clinice. Unii pacienţi pot fi trataţi eficace cu o doză unică zilnică. În studiile clinice cu privire la terapia adjuvantă, cea mai mică doză studiată a fost doza de 200 mg, care s-a dovedit eficace. Ca urmare, aceasta este considerată doza minimă eficace. Doza totală uzuală zilnică este cuprinsă între 200 şi 400 mg, administrată în două prize. La unii pacienţi poate fi necesară administrarea unei doze de până la 800 mg pe zi, care reprezintă doza maximă recomandată.

Adolescenţi şi copii cu vârsta peste 2 ani

În cadrul terapiei adjuvante, doza totală zilnică a recomandată de topiramat este de aproximativ 5 până la 9 mg/kg şi zi, administrată în două prize. Stabilirea treptată a dozelor trebuie să fie iniţiată cu doza de 25 mg (sau mai puţin, în cadrul intervalului de doze de 1 până la 3 mg/kg şi zi), administrată în fiecare seară, în timpul primei săptămâni. Dozele trebuie mărite la intervale de 1 sau 2 săptămâni, prin creşteri cu câte 1 până la

2

3 mg/kg şi zi (administrate în două prize), pentru a se obţine răspunsul clinic optim. Stabilirea treptată a

dozelor trebuie să fie efectuată în funcţie de răspunsul clinic.

Dozele zilnice de până la 30 mg/kg şi zi au fost studiate şi, în general, au fost bine tolerate.

Monoterapie în tratamentul epilepsiei

Adulţi

Stabilirea treptată a dozelor trebuie iniţiată cu doza de 25 mg administrată în fiecare seară, timp de 1 săptămână. Dozele trebuie mărite la intervale de 1 sau 2 săptămâni, prin creşteri cu câte 25 sau 50 mg pe zi, administrate în două prize. Dacă pacientul nu poate tolera schema de stabilire treptată a dozelor, se pot utiliza creşteri mai mici ale dozelor sau intervale de timp mai mari între aceste creşteri. Dozele administrate şi schema de stabilire treptată a dozelor trebuie să ţină cont de răspunsul clinic.

La adulţi, doza-ţintă iniţială de topiramat recomandată pentru monoterapie este de 100 mg pe zi, iar doza zilnică maximă recomandată este de 400 mg. Aceste recomandări de dozaj sunt valabile pentru toţi adulţii, incluzând vârstnicii, în absenţa unei boli renale preexistente.

Copii şi adolescenţi

La adolescenţi şi copii cu vârsta de minim 6 ani, tratamentul trebuie iniţiat cu o doză de 0,5-1 mg/kg administrată în fiecare seară, în timpul primei săptămâni. Dozele trebuie mărite la intervale de 1 sau 2 săptămâni, prin creşteri cu câte 0,5-1 mg/kg şi zi, administrate în două prize. În cazul în care copilul nu poate tolera schema de stabilire treptată a dozelor, se pot utiliza creşteri mai mici ale dozelor sau intervale de timp mai mari între aceste creşteri. Dozele administrate şi schema de stabilire treptată a dozelor trebuie să ţină cont de răspunsul clinic.

La adolescenţi şi copii cu vârsta de minim 6 ani, doza iniţială de topiramat recomandată pentru monoterapie este de 3-6 mg/kg şi zi. Copiilor şi adolescenţilor cu epilepsie nou diagnosticată li s-au administrat doze de până la 500 mg pe zi.

Migrenă

Adulţi

Stabilirea treptată a dozelor trebuie iniţiată cu o doză de 25 mg administrată în fiecare seară, timp de o săptămână. Dozele trebuie mărite la intervale de 1 săptămână prin creşteri cu câte 25 mg pe zi. Dacă pacientul nu poate tolera schema de stabilire treptată a dozelor, se pot utiliza intervale de timp mai mari între ajustările dozelor.

Doza zilnică totală de topiramat recomandată ca tratament pentru profilaxia migrenei este de 100 mg pe zi, administrată în două prize. Administrarea unor doze mai mari nu a contribuit la creşterea beneficiilor. Unii pacienţi pot prezenta un beneficiu terapeutic la administrarea unei doze zilnice totale de 50 mg. Dozele administrate şi schema de stabilire treptată a dozelor trebuie să ţină cont de răspunsul clinic.

Copii şi adolescenţi

Administrarea de topiramat pentru profilaxia migrenei nu a fost studiată la copiii şi adolescenţii cu vârsta sub 16 ani.

3

4.3.    Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţă activă sau la oricare dintre excipienţi.

Tratamentul profilaxiei migrenei în timpul sarcinii şi la femeile aflate la vârsta fertilă, dacă nu se

utilizează o metodă contraceptivă eficace (vezi pct. 4.6).

4.4.    Atenţionări şi precauţii speciale pentru administrare

Generalităţi

La pacienţii cu sau fără un istoric de convulsii sau epilepsie, administrarea medicamentelor antiepileptice, incluzând topiramat, trebuie întreruptă treptat, pentru a reduce la minim riscul de apariţie a convulsiilor sau de creştere a frecvenţei acestora. În cadrul studiilor clinice, la adulţii cu epilepsie dozele zilnice au fost reduse la intervale de o săptămână cu câte 50-100 mg iar la adulţii trataţi cu topiramat în doze de până la 100 mg pe zi pentru profilaxia migrenei cu câte 25-50 mg. În cadrul studiilor clinice efectuate la copii, tratamentul cu topiramat a fost întrerupt treptat, într-un interval de 2-8 săptămâni. În cazurile în care, din punct de vedere medical, este necesară întreruperea rapidă a tratamentului cu topiramat se recomandă monitorizare corespunzătoare.

Principala cale de eliminare a topiramatului nemodificat şi a metaboliţilor acestuia este cea renală. Eliminarea pe cale renală depinde de funcţia renală şi este independentă de vârstă. La pacienţii cu insuficienţă renală moderată sau severă poate fi necesară o perioadă de 10-15 zile pentru obţinerea concentraţiilor plasmatice la starea de echilibru, comparativ cu perioada de 4-8 zile necesară la pacienţii cu funcţie renală normală.

În cazul tuturor pacienţilor, schema de stabilire treptată a dozelor trebuie să ţină cont de răspunsul clinic (de exemplu, controlul convulsiilor, evitarea reacţiilor adverse), luând în considerare faptul că subiecţii cu insuficienţă renală diagnosticată pot necesita o perioadă mai mare de timp pentru a atinge starea de echilibru, pentru fiecare doză în parte.

Hidratarea corespunzătoare în timpul administrării de topiramat este foarte importantă, deoarece poate reduce riscul de formare a calculilor renali (vezi mai jos). Mai mult, poate reduce riscul de evenimente adverse care au legătură cu căldura, în timpul exerciţiilor fizice şi al expunerii la medii deosebit de calde (vezi pct. 4.8).

Depresie/modificări ale dispoziţiei

Depresia şi modificările dispoziţiei au fost raportate la pacienţii trataţi cu topiramat.

Evenimente de suicid

Ideaţia suicidară şi comportamentul suicidar au fost raportate la pacienţii trataţi cu medicamente antiepileptice pentru mai multe indicaţii. O meta-analiză a studiilor placebo controlate, randomizate, cu medicamente antiepileptice a indicat, de asemenea, o creştere mică a riscului de ideaţie suicidară şi comportament suicidar. Mecanismul acestui risc nu este cunoscut, iar datele disponibile nu exclud posibilitatea unui risc crescut în cazul administrării de topiramat.

În studiile clinice dublu-orb, evenimentele referitoare la suicid (ERS) (ideaţie suicidară, tentative de suicid şi suicid propriu-zis) au apărut cu o frecvenţă de 0,5% la pacienţii trataţi cu topiramat (43 dintre cei 7999 de pacienţi trataţi) şi cu o incidenţă de 3 ori mai mare decât la pacienţii la care s-a administrat placebo (0,15%; 5 dintre cei 3150 de pacienţi la care s-a administrat placebo).

4

Ca urmare, pacienţii trebuie monitorizaţi pentru identificarea semnelor de ideaţie suicidară şi comportament suicidar şi trebuie luat în considerare un tratament corespunzător. Pacienţii (şi cei care îi îngrijesc) trebuie avertizaţi să solicite sfatul medicului în cazul apariţiei semnelor de ideaţie suicidară şi comportament suicidar.

În concordanţă cu ghidurile clinice, pacienţii cu antecedente de depresie şi/sau comportament suicidar, adolescenţii şi adulţii tineri pot prezenta un risc mai mare de ideaţie suicidară sau tentative de suicid şi trebuie să fie monitorizaţi cu atenţie în timpul tratamentului.

Nefrolitiază

Unii dintre pacienţi, în special cei cu predispoziţie la nefrolitiază, pot prezenta un risc crescut de formare a calculilor renali şi semne şi simptome asociate, cum sunt colică renală, dureri renale sau dureri la nivelul lombelor şi flancurilor. Factorii de risc pentru nefrolitiază includ calculi renali preexistenţi, antecedente heredocolaterale de nefrolitiază şi hipercalciurie. Niciunul dintre aceşti factori de risc nu pot prezice cu exactitate formarea de calculi renali în timpul tratamentului cu topiramat. În plus, pacienţii care utilizează alte medicamente asociate cu nefrolitiaza pot avea un risc crescut.

Insuficienţă hepatică

La pacienţii cu insuficienţă hepatică, topiramatul trebuie administrat cu atenţie, deoarece clearance-ul topiramatului poate fi redus.

Miopie acută cu glaucom secundar cu unghi închis

Miopia acută cu glaucom secundar cu unghi închis a fost raportată la pacienţii trataţi cu topiramat. Simptomele includ scăderea acuităţii vizuale şi/sau dureri oculare. Modificările oftalmice constatate includ miopie bilaterală, îngustare a camerei anterioare, hiperemie oculară (înroşire la nivelul ochilor) şi creşterea presiunii intraoculare cu sau fără midriază. Poate să apară efuziune supraciliară, care determină deplasarea anterioară a cristalinului şi a irisului. Simptomele apar în mod obişnuit în decurs de o lună după iniţierea tratamentului cu topiramat. Spre deosebire de glaucomul primar cu unghi închis, care apare rar la persoanele cu vârsta sub 40 de ani, glaucomul secundar cu unghi închis asociat cu administrarea de topiramat a fost descris la copii şi adolescenţi, precum şi la adulţi. Tratamentul include întreruperea administrării de topiramat cât mai rapid posibil din punct de vedere clinic şi măsuri corespunzătoare de reducere a presiunii intraoculare. În general, aceste măsuri determină reducerea presiunii intraoculare.

Acidoza metabolică

Acidoza metabolică hipercloremică, cu deficit non-anionic (adică scăderea concentraţiilor plasmatice ale bicarbonatului sub limita inferioară a intervalului valorilor normale, în absenţa alcalozei respiratorii) este asociată tratamentului cu topiramat. Această scădere a concentraţiilor plasmatice ale bicarbonatului este determinată de efectul inhibitor al topiramatului asupra anhidrazei carbonice renale. În general, scăderea concentraţiilor plasmatice ale bicarbonatului apare la începutul tratamentului, deşi poate să apară în orice moment pe parcursul acestuia. De regulă, aceste scăderi sunt uşoare până la moderate (valoarea medie a scăderii este de 4 mmol/l la doze mai mari sau egale cu 100 mg pe zi la adulţi şi de aproximativ 6 mg/kg şi zi la copii şi adolescenţi). Rar, pacienţii au prezentat scăderi ale valorilor sub 10 mmol/l. Afecţiunile sau terapiile care predispun la acidoză (cum sunt bolile renale, tulburările respiratorii severe, statusul epilepticus, diareea, intervenţiile chirurgicale, dietele cetogenice sau anumite medicamente) pot determina creşterea efectului topiramatului de scădere a concentraţiilor plasmatice ale bicarbonatului. La copii şi adolescenţi, acidoza metabolică cronică poate reduce ritmul de creştere. Efectul topiramatului asupra creşterii şi sechelele la nivelul oaselor nu au fost investigate sistematic la copii şi adolescenţi sau la adulţi.

5

În cursul terapiei cu topiramat, în funcţie de condiţiile clinice preexistente, se recomandă o evaluare corespunzătoare, incluzând monitorizarea concentraţiilor plasmatice ale bicarbonatului. Dacă apare acidoză metabolică şi este persistentă, trebuie luată în considerare reducerea dozei sau întreruperea administrării de topiramat (utilizând o schemă de scădere treptată a dozei).

Suplimente nutriţionale

Se poate lua în considerare administrarea de suplimente nutriţionale sau creşterea ingestiei de alimente, dacă pacientul scade sau creşte în greutate în mod necorespunzător, în timpul administrării acestui medicament.

Topiramat Tecnimede 25 mg conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Profilaxia migrenei

În profilaxia migrenei, înainte de întreruperea tratamentului, dozele trebuie reduse gradat, pe o perioadă de cel puţin 2 săptămâni, pentru a minimaliza posibilitatea de rebound a migrenei.

Scădere în greutate

În timpul tratamentului dublu-orb cu topiramat în doze de 100 mg pe zi, media modificărilor greutăţii, de la greutatea iniţială la cea de la finalul tratamentului, a fost de -2,5 kg, comparativ cu -0,1 kg în cazul grupului la care s-a administrat placebo. În general, în timpul studiilor, 68% dintre pacienţii trataţi cu topiramat 100 mg pe zi au prezentat scădere în greutate, comparativ cu 33% dintre pacienţii la care s-a administrat placebo. Scăderea în greutate a fost raportată ca eveniment advers la 1% dintre pacienţii la care s-a administrat placebo şi la 9% dintre pacienţii cărora li s-a administrat topiramat 100 mg pe zi. O scădere în greutate semnificativă poate să apară în cazul tratamentului de lungă durată cu topiramat, pentru profilaxia migrenei. În studiile clinice în cadrul cărora s-a administrat topiramat 100 mg pentru profilaxia migrenei, s-a înregistrat o continuă scădere în greutate, cu o scădere medie de 5,5 kg în 20 de luni. Douăzeci şi cinci de procente dintre pacienţii trataţi cu topiramat pentru profilaxia migrenei au prezentat o scădere în greutate ≥10% din masa corporală.

Se recomandă ca pacienţii care urmează un tratament de lungă durată pentru profilaxia migrenei să fie cântăriţi regulat şi monitorizaţi pentru scăderea continuă în greutate. În cazul în care apare o scădere în greutate semnificativă din punct de vedere clinic, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului.

4.5. Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Efectele topiramatului asupra altor medicamente antiepileptice

Adăugarea topiramatului la tratamentul cu alte medicamente antiepileptice (fenitoină, carbamazepină, acid valproic, fenobarbital, primidonă) nu a avut efect relevant clinic asupra concentraţiilor plasmatice ale acestora, la starea de echilibru, cu excepţia unor pacienţi, la care adăugarea de topiramat la tratamentul cu fenitoină poate avea ca rezultat o creştere a concentraţiilor plasmatice ale fenitoinei. Acest lucru este posibil datorită inhibării izoenzimei specifice izoforme polimorfe (CYP2C mef). În consecinţă, este recomandată monitorizarea concentraţiei plasmatice a fenitoinei la toţi pacienţii trataţi cu fenitoină. Un studiu de interacţiune farmacocinetică efectuat la pacienţii cu epilepsie a arătat faptul că adăugarea de topiramat la tratamentul cu lamotrigină nu a avut niciun efect asupra concentraţiei plasmatice la starea de echilibru a lamotriginei, în cazul administrării unor doze de topiramat de 100 până la 400 mg pe zi. Mai mult, nu s-a înregistrat nicio modificare a concentraţiei plasmatice la starea de echilibru a topiramatului în timpul sau după întreruperea tratamentului cu lamotrigină (doză medie de 327 mg pe zi).

6

Efectele altor medicamente antiepileptice asupra topiramatului

Fenitoina şi carbamazepina scad concentraţia plasmatică a topiramatului. Adăugarea sau întreruperea administrării de fenitoină sau carbamazepină în cursul tratamentului cu topiramat poate determina necesitatea de ajustare a dozei de topiramat. Ajustarea dozei trebuie efectuată prin modificare gradată, în funcţie de efectele clinice.

Adăugarea sau întreruperea administrării acidului valproic nu produce modificări semnificative clinic ale concentraţiilor plasmatice ale topiramatului şi, ca urmare, nu este necesară ajustarea dozei de topiramat.

Rezultatele acestor studii de interacţiune sunt prezentate pe scurt în tabelul următor:

MAE administrat concomitent

Concentraţia plasmatică a MAE

Concentraţia plasmatică a topiramatului

Fenitoină

<->**

R

Carbamazepină

<—>

R

Acid valproic

<—>

•s—>

Lamotrigină

<—>

•s—>

Fenobarbital

<—>

NS

Primidonă

<—>

NS

^> = Fără efect asupra concentraţiei plasmatice (modificare < 15%)

** = Creşterea concentraţiilor plasmatice la unii dintre pacienţi

R = Scăderea concentraţiilor plasmatice

NS = Nu s-a studiat

MAE - medicament antiepileptic

Alte interacţiuni medicamentoase

Digoxină

Într-un studiu privind administrare unei doze unice, aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp a digoxinei (ASC) a scăzut cu 12%, din cauza administrării concomitente de topiramat. Nu s-a stabilit relevanţa clinică a acestei constatări. Când la schema terapeutică a pacienţilor trataţi cu digoxină este adăugat topiramat sau este întrerupt tratamentul cu topiramat la aceşti pacienţi, trebuie acordată atenţie monitorizării de rutină a concentraţiei plasmatice a digoxinei. Inhibitori ai sistemului nervos central

Administrarea de topiramat concomitent cu ingestia de alcool etilic sau administrarea concomitentă cu alţi inhibitori ai sistemului nervos central nu a fost evaluată în studiile clinice şi, ca urmare, trebuie evitată.

Contraceptive orale

În cadrul unui studiu de interacţiune cu un contraceptiv oral combinat, topiramatul a determinat creşterea considerabilă a clearance-ului plasmatic al componentei estrogenice. Ca urmare şi ţinând cont de riscul potenţial de teratogenitate, pacientele trebuie să utilizeze un medicament care să conţină cel puţin 50 μg estrogen sau o metodă de contracepţie alternativă non-hormonală. Pacientele care utilizează contraceptive orale conţinând estrogeni trebuie atenţionate să anunţe orice modificare a tipului de sângerare.

Litiu

La voluntarii sănătoşi, s-a observat o reducere (cu 18% pentru ASC) a expunerii sistemice la litiu, în timpul administrării concomitente cu topiramat 200 mg pe zi. La pacienţii cu tulburări bipolare, farmacocinetica litiului nu a fost influenţată în timpul tratamentului cu topiramat în doză de 200 mg pe zi;

7

cu toate acestea, s-a observat o creştere a expunerii sistemice (cu 26% pentru ASC) în urma administrării dozelor de topiramat de până la 600 mg pe zi. Concentraţiile plasmatice ale litiului trebuie monitorizate, în timpul administrării concomitente cu topiramat.

Risperidonă

Studiile de interacţiune medicamentoasă, efectuate la voluntari sănătoşi şi pacienţi cu tulburări bipolare, în cadrul cărora s-au administrat doze unice şi doze repetate, au evidenţiat rezultate similare. În timpul administrării concomitente cu topiramat, în doze crescătoare de 100, 200 şi 400 mg pe zi, s-a constatat o reducere a expunerii sistemice la risperidonă (administrată în intervalul de doze cuprinse între 1 şi 6 mg pe zi) (reducere cu 16% şi 33% a ASC la starea de echilibru, la doze de 250, respectiv de 400 mg pe zi). S-au constatat modificări minime în farmacocinetica fracţiunii antipsihotice active totale (risperidonă plus 9-hidroxirisperidonă) şi nicio modificare a farmacocineticii 9-hidroxirisperidonei. Nu s-au observat modificări semnificative clinic ale expunerii sistemice la risperidonă şi 9-hidroxirisperidonă sau topiramat. Ca urmare, este puţin probabil ca această interacţiune să aibă semnificaţie clinică.

Hidroclorotiazidă (HCTZ)

În cadrul unui studiu de interacţiune medicamentoasă, desfăşurat la voluntari sănătoşi, s-a evaluat farmacocinetica la starea de echilibru a HCTZ (25 mg la intervale de 24 ore) şi a topiramatului (96 mg la intervale de 12 ore), administrate în monoterapie şi concomitent. Rezultatele studiului arată că Cmax a topiramatului a crescut cu 27%, iar ASC a crescut cu 29%, atunci când s-a adăugat HCTZ la tratamentul cu topiramat. Nu se cunoaşte semnificaţia clinică a acestei modificări. Adăugarea de HCTZ la terapia cu topiramat poate determina necesitatea ajustării dozei de topiramat. Farmacocinetica la starea de echilibru a HCTZ nu a fost influenţată semnificativ de administrarea concomitentă cu topiramat. Rezultatele investigaţiilor diagnostice au arătat scăderea potasemiei după administrarea de HCTZ sau topiramat, care a fost mai mare în cazul administrării concomitente de HCTZ şi topiramat.

Metformină

În cadrul unui studiu de interacţiune medicamentoasă, desfăşurat la voluntari sănătoşi, s-a evaluat farmacocinetica la starea de echilibru a metforminei şi a topiramatului, atunci când metformina a fost administrată în monoterapie şi în cazul în care a fost administrată concomitent cu topiramat. Rezultatele studiului au indicat faptul că media valorilor Cmax şi ASC ale metforminei au crescut cu 18%, respectiv 25%, în timp ce valoarea medie a Cl/F a scăzut cu 20% când metformina a fost administrată concomitent cu topiramat. Topiramatul nu a influenţat tmax al metforminei. Nu s-a stabilit clar semnificaţia clinică a efectului topiramatul asupra farmacocineticii metforminei. Clearance-ul plasmatic al topiramatului administrat pe cale orală pare să se reducă atunci când este administrat concomitent cu metformina. Nu se cunoaşte gradul de modificare al clearance-ului. Nu s-a stabilit clar semnificaţia clinică a efectului metforminei asupra farmacocineticii topiramatului. La pacienţii trataţi cu metformină, atunci când la schema terapeutică este adăugat topiramat sau este întrerupt tratamentul cu topiramat, trebuie acordată atenţie monitorizării de rutină, pentru controlul adecvat al statusului diabetului zaharat.

Pioglitazonă

În cadrul unui studiu de interacţiune medicamentoasă, desfăşurat la voluntari sănătoşi, s-a evaluat farmacocinetica la starea de echilibru a topiramatului şi pioglitazonei, administrate în monoterapie şi concomitent. S-a observat o scădere cu 15% a ASC τ ,ss a pioglitazonei, fără nicio modificare a Cmax. Aceste rezultate nu au fost semnificative statistic. Mai mult, s-a observat o scădere cu 13%, respectiv 16% a valorilor Cmax şi ASCτ ,ss ale metabolitului hidroxi-, precum şi o scădere cu 60% a valorilor Cmax şi ASCτ ,ss ale metabolitului activ ceto-. Nu se cunoaşte semnificaţia clinică a acestor rezultate. Atunci când se adaugă topiramat la terapia cu pioglitazonă sau când pioglitazona este adăugată la terapia cu topiramat

8

trebuie acordată o atenţie deosebită monitorizării de rutină a pacienţilor, pentru un control adecvat al statusului diabetului zaharat.

Glibenclamidă

În cadrul unui studiu de interacţiune medicamentoasă, desfăşurat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2, s-a evaluat farmacocinetica la starea de echilibru a glibenclamidei (5 mg pe zi), administrată în monoterapie şi concomitent cu topiramat (150 mg pe zi). S-a constatat o reducere cu 25% a ASC24 a glibenclamidei, în timpul administrării de topiramat. De asemenea, a scăzut expunerea sistemică la metaboliţii activi ai glibenclamidei, 4-trans-hidroxi-glibenclamidă (M1) şi 3-cis-hidroxiglibenclamidă (M2), cu 13%, respectiv 15%. Farmacocinetica la starea de echilibru a topiramatului nu a fost influenţată de administrarea concomitentă cu glibenclamidă. Când se adăugă topiramat la schema terapeutică cu glibenclamidă sau se adaugă glibenclamidă la o schemă terapeutică anterioară cu topiramat, trebuie efectuată o monitorizare atentă, pentru a se asigura un control adecvat al statusului diabetului zaharat.

Alte medicamente

Administrarea concomitentă de topiramat cu alte medicamente care predispun la nefrolitiază, poate să crească riscul de nefrolitiază. În timpul utilizării de topiramat, medicamentele de acest tip trebuie evitate, deoarece pot să genereze un mediu fiziologic care să crească riscul de formare a calculilor renali. Nu s-a studiat interacţiunea cu benzodiazepine.

Acid valproic

Administrarea concomitentă de topiramat şi acid valproic a fost asociată cu hiperamoniemie, cu sau fără encefalopatie, la pacienţii care au tolerat numai unul dintre medicamente, administrat în monoterapie. În majoritatea cazurilor, simptomele şi semnele au scăzut odată cu întreruperea unuia dintre medicamente. Acest eveniment advers nu este determinat de o interacţiune farmacocinetică. Nu s-a stabilit asocierea hiperamonemiei cu administrarea de topiramat în monoterapie sau cu tratamentul concomitent cu alte medicamente antiepileptice.

Studii suplimentare de interacţiune farmacocinetică a medicamentelor

S-au realizat studii clinice pentru evaluarea interacţiunilor farmacocinetice potenţiale între topiramat şi alte medicamente. Mai jos sunt prezentate pe scurt modificările valorilor Cmax sau ASC, ca urmare a interacţiunilor. În cea de-a doua coloană (concentraţia plasmatică a medicamentului administrat concomitent) este descris efectul asupra concentraţiei plasmatice a medicamentului administrat concomitent, prezentat în prima coloană, atunci când se adaugă topiramat. În cea de-a treia coloană (concentraţia plasmatică a topiramatului) este descris modul în care este modificată concentraţia plasmatică a topiramatului ca urmare a administrării concomitente a unuia dintre medicamentele enumerate în prima coloană.

Rezumatul rezultatelor din cadrul studiilor farmacocinetice suplimentare privind interacţiunile medicamentoase

Medicament administrat concomitent

Concentraţia plasmatică a medicamentului administrat concomitent a

Concentraţia plasmatică a topiramatului

Amitriptilină

creştere cu 20% a Cmax şi ASC ale metabolitului nortriptilină

NS

9

Dihidroergotamină (administrare orală şi subcutanată)

Haloperidol

creştere cu 31% a ASC a

metaboliţilor obţinuţi prin

reducere

NS

Propanolol

creştere cu 17% a Cmax a 4-OH

propanololului (TPM 50 mg la

intervale de 12 ore)

creştere cu 16% a Cmax,

creştere cu 17% a ASC (80 mg

propanolol la intervale de 12

ore)

Sumatriptan (administrare orală şi subcutanată)

NS

Pizotifen

(a) valorile exprimate în procente (%) reprezintă modificări ale valorii medii de Cmax sau ASC, în cadrul

tratamentului concomitent, comparativ cu administrarea în monoterapie

= fără efect asupra valorilor Cmax şi ASC (modificare * 15%) ale substanţei nemodificate

NS = nu există studii

Investigaţii diagnostice

Datele din studiile clinice indică faptul că topiramatul a fost asociat cu o scădere medie de 4mmol/l a concentraţiei plasmatice a bicarbonatului (vezi pct. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare).

4.6. Sarcina şi alăptarea

Riscuri asociate cu epilepsia şi medicamentele antiepileptice, în general

Femeilor care pot rămâne gravide sau celor aflate la vârsta fertilă trebuie să li se acorde consult de

specialitate. Este recomandat ca femeile cu aflate la vârsta fertilă să utilizeze metode contraceptive

adecvate. Trebuie reevaluată necesitatea tratamentului antiepileptic, atunci când o femeie intenţionează să

rămână gravidă. Riscul malformaţiilor congenitale este crescut de 2 până la 3 ori la copiii mamelor tratate

cu un medicament antiepileptic. Malformaţiile congenitale cel mai frecvent raportate sunt cheiloschizis,

malformaţiile cardiovasculare şi defectele de tub neural.

Terapia cu mai multe medicamente antiepileptice poate fi asociată cu un risc mai mare de malformaţii

congenitale comparativ cu monoterapia şi, ca urmare, este important să se administreze medicamente în

monoterapie, de câte ori acest lucru este posibil.

Terapia cu medicamente antiepileptice nu trebuie întreruptă brusc, deoarece acest lucru poate determina

convulsii de întrerupere, care pot avea consecinţe grave atât la mamă cât şi la copil.

Riscurile asociate cu topiramat

Topiramatul a avut efect teratogen la şoareci, şobolani şi iepuri. La şobolani, topiramatul traversează bariera placentară. Nu există studii privind utilizarea topiramatului la gravide. Ca urmare, topiramatul nu trebuie utilizat în timpul sarcini, decât dacă, în opinia medicului curant, beneficiul potenţial depăşeşte riscul potenţial la făt. În orice caz, trebuie să se ţină cont de riscul de expunere a fătului la topiramat şi de riscul aferent întreruperii bruşte a terapiei.

Înainte de iniţierea tratamentului, femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să fie informate complet asupra efectelor posibile ale topiramatului asupra copilului nenăscut, iar în cazul profilaxiei migrenei pacienta trebuie avertizată cu privire la riscuri în raport cu beneficiile tratamentului cu topiramat.

10

În cadrul experienţei după punerea pe piaţă, la sugarii de sex masculin expuşi intrauterin la topiramat, administrat în monoterapie sau în asociere cu alte medicamente anticonvulsivante, a fost raportat hipospadias; cu toate acestea, nu s-a stabilit o relaţie cauzală cu administrarea de topiramat. Într-un studiu în care s-au comparat frecvenţele înregistrate cu cele cunoscute pentru MCM la nivelul populaţiei globale, riscurile de cheiloschizis şi palatoschizis au fost de 11 ori mai mari, iar în cazul hipospadias, de 14 ori mai mari.

Riscul administrării de topiramat în cazul profilaxiei migrenei

Tratamentul profilaxiei migrenei cu topiramat este contraindicat în timpul sarcinii şi la femeile aflate la vârsta fertilă, dacă nu utilizează o metodă contraceptivă eficace (vezi pct. 4.3 şi 4.5).

Alăptarea

La şobolani, topiramatul este excretat în lapte. Excreţia topiramatului în laptele uman nu fost evaluată în cadrul unor studii controlate. La om, observaţiile limitate indică o excreţie în proporţie mare a topiramatului în laptele matern. Topiramatul nu trebuie utilizat în timpul alăptării. Dacă este necesară terapia cu topiramat în timpul alăptării, mama trebuie să întrerupă definitiv alăptarea.

4.7.    Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Similar altor medicamente antiepileptice, topiramatul acţionează asupra sistemului nervos central şi poate determina somnolenţă, ameţeli sau alte simptome aferente. Reacţiile adverse de intensitate uşoară până la moderată pot fi potenţial periculoase la pacienţii care conduc vehicule sau folosesc utilaje, în special până la stabilirea individuală a modului în care reacţionează pacientul la medicament.

4.8.    Reacţii adverse

Evenimentele adverse raportate sunt prezentate în tabelul de mai jos, clasificate pe organe, aparate şi sisteme şi în funcţie de frecvenţă. Majoritatea celor mai frecvente evenimente adverse din cadrul studiilor clinice sunt de intensitate uşoară până la moderată şi sunt dependente de doză. De regulă, aceste evenimente adverse dependente de doză încep în perioada de stabilire treptată a dozei şi deseori persistă în perioada de întreţinere; destul de rar apar în perioada de întreţinere. Creşterea rapidă a dozei şi administrarea de doze iniţiale mari au fost asociate cu o incidenţă mai mare de evenimente adverse, care au dus la întreruperea tratamentului.

4.8.1 Epilepsie

a) Monoterapie

Din punct de vedere calitativ, tipurile de evenimente adverse observate în studiile cu monoterapie au fost similare cu cele observate în timpul studiilor cu terapie adjuvantă (vezi mai jos). Cu excepţia paresteziei şi a oboselii observate la adulţi, aceste evenimente adverse au fost raportate cu o incidenţă similară sau mai mică comparativ cu studiile cu monoterapie.

Adulţi

Rezultatele studiilor clinice dublu-orb, cu monoterapie:

Frecvenţa

Aparate, sisteme şi organe

Eveniment advers

Foarte frecvente (≥ 1/10)

Tulburări gastro-intestinale

Greaţă

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Oboseală

Investigaţii diagnostice

Scădere în greutate

11

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Anorexie

Tulburări ale sistemului nervos

Parestezie, cefalee, ameţeli, somnolenţă

Frecvente

(≥ 1/100 şi < 1/10)

Tulburări gastro-intestinale

Durere abdominală

Tulburări ale sistemului nervos

Hipoestezie

Tulburări psihice

Insomnie, dificultate la memorare, depresie, dificultate la concentrare/tulburări ale atenţiei, nervozitate, indispoziţie, anxietate

Copii şi adolescenţi

Rezultatele studiilor clinice dublu-orb, cu monoterapie:

Frecvenţa

Aparate, sisteme şi organe

Eveniment advers

Foarte frecvente (≥ 1/10)

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Anorexie

Tulburări ale sistemului nervos

Cefalee, somnolenţă

Frecvente

(≥ 1/100 şi < 1/10)

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Oboseală

Investigaţii diagnostice

Scădere în greutate

Tulburări ale sistemului nervos

Ameţeli, parestezie

Tulburări psihice

dificultate la concentrare/tulburări ale atenţiei, insomnie, nervozitate

b) Terapie adjuvantă

Adulţi

Deoarece topiramatul a fost administrat foarte frecvent concomitent cu alte medicamente antiepileptice, este imposibil de stabilit care dintre medicamente, dacă există vreunul, sunt asociate cu reacţiile adverse. Rezultatelor studiilor clinice dublu-orb, dintre care unele au inclus o perioadă de creştere rapidă a dozelor, sunt prezentate în tabelul de mai jos:

Frecvenţa

Aparate, sisteme şi organe

Eveniment advers

Frecvente* (≥1/100 şi < 1/10)

Tulburări oculare

Diplopie, vedere anormală

Tulburări gastro-intestinale

Durere abdominală, greaţă

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Oboseală

Investigaţii diagnostice

Scădere în greutate

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Anorexie

Tulburări ale sistemului nervos

Ataxie, astenie, ameţeli, nistagmus, parestezie, latenţă psihomotorie, somnolenţă

12

Tulburări psihice

Confuzie, dificultate la concentrare/tulburări ale atenţiei, dificultate la memorare, probleme de limbaj, tulburări de vorbire/probleme aferente de vorbire, agitaţie, labilitate emoţională (indispoziţie şi nervozitate), depresie

Mai puţin frecvente (> 1/1000 şi <1/100)

Tulburări hematologice şi limfatice

Leucopenie

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Tulburări ale mersului

Tulburări ale sistemului nervos

Probleme de coordonare

Tulburări psihice

Denaturarea gustului, reacţii de agresivitate, apatie, probleme cognitive, simptome psihotice (halucinaţii)

Foarte rare (<1/10000, cu frecvenţă necunoscută)

Tulburări vasculare

Evenimente de tromboză venoasă**

* Evenimentele adverse au o incidenţă mai mare la pacienţii adulţi trataţi cu topiramat, comparativ cu cei

la care s-a administrat placebo

** Nu s-a stabilit asocierea cauzală cu topiramat

Alte raportări de reacţii adverse sunt prezentate mai jos:

Frecvenţa

Aparate, sisteme şi organe

Eveniment advers

Foarte rare (<1/10000, cu frecvenţă necunoscută)

Tulburări hepato-biliare

Hepatită*, insuficienţă hepatică *

Investigaţii diagnostice

Valori serice crescute ale enzimelor hepatice **

* La pacienţii care utilizează mai multe medicamente în timpul tratamentului cu topiramat ** La pacienţii care utilizează topiramat în monoterapie sau concomitent cu alte medicamente

Copii şi adolescenţi

Rezultatele studiilor clinice dublu-orb, dintre care unele au inclus o perioadă de creştere rapidă a dozelor,

sunt prezentate în tabelul de mai jos:

Frecvenţa

Aparate, sisteme şi organe

Eveniment advers

Frecvente*

(≥ 1/100 şi < 1/10)

Tulburări gastro-intestinale

Greaţă, hipersalivaţie

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Oboseală, tulburări ale mersului

Investigaţii diagnostice

Scădere în greutate

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Anorexie

Tulburări ale sistemului nervos

Somnolenţă, ataxie, ameţeli, hiperchinezie, parestezie

13

Tulburări psihice

Dificultate la concentrare/tulburări ale atenţiei, dificultate la memorare, tulburări ale vorbirii/probleme aferente vorbirii, insomnie, nervozitate, tulburări de personalitate (probleme de comportament), reacţii de agresivitate, indispoziţie

Mai puţin frecvente (> 1/1000 şi <1/100)

Tulburări hematologice şi limfatice

Leucopenie

Tulburări ale sistemului nervos

Latenţă psihomotorie

Tulburări psihice

Labilitate emoţională, agitaţie, apatie, probleme cognitive, confuzie, halucinaţii, depresie

* Evenimentele adverse au o incidenţă mai mare la copiii trataţi cu topiramat, comparativ cu cei la care s-a administrat placebo

4.8.2 Profilaxia migrenei

Mai jos sunt prezentate rezultatele studiilor clinice dublu-orb în cadrul cărora au apărut evenimente adverse relevante din punct de vedere clinic, cu o frecvenţă de 5% sau mai mare, şi cu o incidenţă mai mare la pacienţii trataţi cu topiramat, comparativ cu cei la care s-a administrat placebo.

Adulţi

Frecvenţa

Aparate, şi organe

Eveniment advers

Foarte frecvente (1/10)

Tulburări ale sistemului nervos

Parestezie*

Frecvente

(≥ 1/100 şi < 1/10)

Tulburări oculare

Tulburări de vedere

Tulburări gastro-intestinale

Greaţă, durere abdominală, xerostomie

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Oboseală, diaree, dispepsie

Investigaţii diagnostice

Scădere în greutate

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Anorexie

Tulburări ale sistemului nervos

Ameţeli, hipostezie, somnolenţă, disgeuzie

Tulburări psihice

Dificultate la memorare, dificultate la concentrare/tulburări ale atenţiei, probleme de limbaj, insomnie, anxietate, indispoziţie, depresie

*50% dintre pacienţii incluşi în aceste studii au prezentat parestezie

Copii şi adolescenţi

Nu s-a studiat efectul topiramatului la copiii şi adolescenţii cu vârsta sub 16 ani diagnosticaţi cu migrenă.

14

4.8.3. Experienţa după punerea pe piaţă şi alte experienţe

În tabelul de mai jos sunt incluse reacţiile adverse la medicament provenite din raportările spontane din timpul experienţei după punerea pe piaţă a topiramatului, la nivel mondial.

Reacţiile adverse la medicament sunt grupate după frecvenţă, utilizând următoarea convenţie (toate valorile au fost calculate după expunerea estimată la pacienţi-ani):

Foarte frecvente ≥ 1/10

Frecvente ≥ 1/100 şi < 1/10

Mai puţin frecvente ≥ 1/1000 şi < 1/100

Rare ≥ 1/10000 şi < 1/1000

Foarte rare < 1/10000, cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)

Frecvenţele prezentate mai jos reflectă frecvenţa de raportare a reacţiilor adverse la medicament din raportările spontane, şi nu reprezintă o estimare mai precisă comparativ cu cea care poate fi obţinută din studiile clinice sau experimentale.

S-au primit raportări izolate privind apariţia hepatitei şi a insuficienţei hepatice la pacienţii care utilizează mai multe medicamente în timpul tratamentului cu topiramat. În cazuri foarte rare, s-au primit raportări privind dermatita buloasă şi reacţii la nivelul mucoaselor (incluzând eritem polimorf, pemfigus, sindrom Stevens-Johnson şi necroliză epidermică toxică). Majoritatea acestor raportări provin de la pacienţii care utilizează alte medicamente asociate, de asemenea, cu dermatita buloasă şi reacţii la nivelul mucoaselor. S-au raportat cazuri rare de reducere a transpiraţiei. Majoritatea cazurilor au apărut la copii şi adolescenţi.

Raportări după punerea pe piaţă privind reacţiile adverse la medicament

Tulburări hematologice şi limfatice

Foarte rare: leucopenie şi neutropenie, trombocitopenie.

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Rare: anorexie.

Foarte rare: acidoză metabolică (vezi pct. 4.4); scăderea apetitului alimentar, hiperamoniemie (vezi pct. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune).

Tulburări psihice

Mai puţin frecvente: ideaţie suicidară şi tentative de suicid, suicid (vezi pct. 4.4). Rare: depresie (vezi pct. 4.4); agitaţie, somnolenţă.

Foarte rare: insomnie, status confuzional, tulburări psihotice, agresivitate, halucinaţii, tulburări de exprimare în vorbire.

Tulburări ale sistemului nervos

Rare: parestezie, convulsii, cefalee. Foarte rare: tulburări de vorbire, disgeuzie, amnezie, afectare a memoriei, convulsii la întreruperea administrării medicamentului (vezi pct. 4.4).

Tulburări oculare

Rare: tulburări de vedere, vedere în ceaţă Foarte rare: miopie, glaucom cu unghi închis (vezi pct. 4.4), durere oculară

Tulburări gastro-intestinale

Rare: greaţă

Foarte rare: diaree, durere abdominală şi

vărsături

15

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Rare: alopecie

Foarte rare: erupţie cutanată tranzitorie

Tulburări renale şi ale căilor urinare

Rare: nefrolitiază (vezi pct. 4.4)

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Rare: oboseală

Foarte rare: febră, status anormal, astenie

Investigaţii diagnostice

Rare: scăderea în greutate

4.9. Supradozaj

S-a raportat supradozaj cu topiramat. Semnele şi simptomele includ convulsii, somnolenţă, tulburări de vorbire, vedere înceţoşată, diplopie, afectare a gândirii, letargie, tulburări de coordonare, stupoare, hipotensiune arterială, durere abdominală, agitaţie, ameţeli şi depresie. În cele mai multe cazuri consecinţele clinice nu au fost severe, dar au fost raportate decese după supradozaj poli-medicamentos, care a inclus şi topiramat. Supradozajul cu topiramat poate determina acidoză metabolică severă (vezi Precauţii).

Un pacient care a ingerat o doză de topiramat, calculată a fi între 96 şi 110 g, a fost internat în spital în stare de comă, care a durat între 20 şi 24 de ore, urmată de recuperare totală după 3 până la 4 zile.

Tratament

În caz de supradozaj acut cu topiramat, dacă ingestia este recentă, stomacul trebuie golit imediat prin lavaj gastric sau prin inducerea emezei. In vitro, s-a demonstrat adsorbţia topiramatului de către cărbunele activat. Tratamentul trebuie să fie adecvat, de susţinere. S-a demonstrat că hemodializa constituie o metodă eficace în eliminarea topiramatului din organism. Pacientul trebuie să fie bine hidratat.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1. Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: antiepileptice şi anticonvulsivante, codul ATC: N03AX11.

Compoziţie chimică

Topiramatul este un compus chimic antiepileptic, cu formula 2,3:4,5-bis-O-(l-rietiletilidenă)-(3-D-fructopiranoză sulfamat, având formula moleculară C12H2iNO8S şi masa moleculară 339,36. Topiramatul se prezintă sub formă de pulbere cristalină de culoare albă, cu gust amar. Topiramatul se dizolvă mai bine în soluţii alcaline care conţin hidroxid de sodiu sau fosfat de sodiu, cu pH-ul cuprins între 9 şi 10. Se dizolvă uşor în acetonă, cloroform, dimetilsulfoxid şi etanol. Solubilitatea sa în apă este de 9,8 mg/ml. Soluţia saturată a topiramatului are pH 6,3.

Proprietăţi farmacodinamice

Topiramatul este clasificat ca o monozaharidă sulfamat-substituită. Nu se cunosc mecanismele exacte prin care topiramatul îşi exercită efectul anticonvulsivant. În urma studiilor electrofiziologice şi biochimice efectuate pe culturi de neuroni, s-au identificat 3 proprietăţi care pot contribui la eficacitatea topiramatului.

Topiramatul reduce frecvenţa la care sunt generate potenţialele de acţiune, atunci când neuronii sunt supuşi unei depolarizări susţinute, care indică blocarea canalelor de sodiu voltaj dependente. Topiramatul creşte marcat activitatea acidului y-aminobutiric (GABA) asupra anumitor subtipuri de receptori GABA-ergici şi creşte capacitatea GABA de a determinainfluxul de ioni de clor la nivelul neuronilor, indicând faptul că topiramatul potenţează activitatea acestui neurotransmiţător inhibitor al .

16

Acest efect nu a fost blocat de flumazenil, un antagonist de benzodiazepină, iar topiramat nu a crescut timpul în care canalele sunt deschise, spre deosebire de barbiturice, care modulează receptorii GABAA. Din moment ce profilul antiepileptic al topiramatului diferă considerabil de cel al benzodiazepinelor, acesta poate modula un subtip de receptor GABAA, care nu reacţionează la benzodiazepine. Topiramatul antagonizează capacitatea kainatului de a activa aminoacidul cu efect stimulator kainat/ α-amino-3-hidroxi-5-metilizoxazol-4-propionic (AMPA) glutamat, însă nu s-a înregistrat nicio activitate asupra N-metil-D-aspartat la nivelul receptorilor subtip NMDA. Aceste efecte au fost dependente de concentraţie, în intervale cuprinse între 1 µM şi 200 µM, cu o activitate minimă între

1 µM până la 10 µM. De asemenea, topiramatul inhibă izoenzimele anhidrazei carbonice. Acest efect farmacologic este mult mai slab decât cel al acetazolamidei, un inhibitor cunoscut al anhidrazei carbonice şi se presupune că acesta nu este unul dintre principalele caracteristice ale activităţii antiepileptice a topiramatului. La animale, topiramatul prezintă activitate anticonvulsivantă în convulsiile induse cu electroşocuri maximale (MES) la şobolani şi şoareci. Este eficace în modelele de epilepsie la rozătoare, care includ convulsii tonice, absenţa convulsiilor la şobolanii cu epilepsie spontană (SER) şi convulsii tonico-clonice induse la şobolani prin inflamaţia sau ischemierea totală a amigdalei sistemului limbic. Topiramatul este eficace numai pentru blocarea convulsiilor clonice induse de pentilenetetrazol, care este antagonist al receptorului GABAA. Studiile la şoareci, cărora li s-a administrat concomitent topiramat şi carbamazepină sau fenobarbital, au indicat o activitate anticonvulsivantă sinergică, în timp ce asocierea cu fenitoină a indicat o activitate anticonvulsivantă suplimentară. În cadrul studiilor clinice controlată cu privire la terapia adjuvantă, nu au existat dovezi de corelare între concentraţia plasmatică a topiramatului şi eficacitatea clinică a acestuia. La om, nu au existat dovezi pentru niciun fel de toleranţă.

5.2. Proprietăţi farmacocinetice

Profilul farmacocinetic al topiramatului, atunci când a fost comparat cu alte medicamente antiepileptice, a indicat un timp de înjumătăţire plasmatică lung, o farmacocinetică liniară, clearance renal, absenţa unei legări în proporţie mare de proteinele plasmatice şi absenţa metaboliţilor activi relevanţi din punct de vedere clinic.Topiramatul nu este un inductor puternic al enzimelor prin intermediul cărora se realizează metabolizarea medicamentelor şi poate fi administrat indiferent de prezenţa alimentelor. Nu este necesară monitorizarea concentraţiilor plasmatice ale topiramatului. În studiile clinice, nu a existat nicio concordanţă între concentraţiile plasmatice şi eficacitate sau evenimente adverse.

Topiramatul este absorbit rapid şi complet. La voluntarii sănătoşi, după administrarea orală a 100 mg topiramat, valoarea medie a concentraţiei plasmatice maxime (Cmax)a fost de 1,5 mcg/ml după 2-3 ore (Tmax). Pe baza recuperării radioactivităţii din urină, valoarea medie a absorbţiei unei doze de 100 mg topiramat marcat radioactiv cu 14C a fost de cel puţin 81%. Nu există niciun efect semnificativ clinic al alimentelor asupra absorbţiei topiramatului. În general, 13-17% din topiramat este legat de proteinele plasmatice. Legarea topiramatului de eritrocite se face în proporţie mică, care poate fi saturabilă la concentraţii plasmatice de peste 4 mcg/ml. Volumul de distribuţie depinde de doză. Valoarea medie măsurată a volumului aparent de distribuţie este de 0,55-0,8 l/kg în cazul administrării unei doze unice de până la 1200 mg. Sexul pacientului are efect asupra volumului de distribuţie. La femei, valorile sunt de aproximativ 50% din cele ale bărbaţilor. Acest lucru se datorează unui procent mai mare de ţesut adipos la femei şi nu are consecinţe clinice. Topiramatul nu este metabolizat în proporţie mare (= 20%) la voluntarii sănătoşi. Topiramatul este metabolizat în proporţie de până la 50% la pacienţii care urmează terapie antiepileptică concomitentă cu medicamente cu efect inductori cunoscut asupra enzimelor prin intermediul cărora se realizează metabolizarea medicamentelor. La om, au fost izolaţi, caracterizaţi şi identificaţi şase metaboliţi, la nivelul plasmei, urinei şi fecalelor. Fiecare metabolit reprezintă mai puţin de 3% din totalul radioactivităţii excretate după administrarea de topiramat-C14. Au fost testaţi doi metaboliţi, cu structură aproximativ identică cu cea a topiramatului nemodificat, şi s-a descoperit că au o activitate anticonvulsivantă mică sau nu au activitate anticonvulsivantă. La om, principala cale de eliminare a topiramatului nemodificat şi a metaboliţilor acestuia este prin rinichi (cel puţin 81% din doză). Aproximativ 66% din doza de topiramat-14C este excretată prin urină, sub formă de nemodificată, în patru zile. După administrarea de două ori pe zi a unor doze de 50 şi 100 mg topiramat, , clearance-ul renal

17

mediu a fost de aproximativ 18 ml/min, respectiv 17 ml/min. Există dovezi ale reabsorbţiei tubulare renale a topiramatului. Acest lucru are la bază studiile la şobolani, cărora li s-a administrat concomitent topiramat şi probenecid, cu o creştere semnificativă a clearance-ului renal. În general, la om clearance-ul plasmatic este de aproximativ 20-30 ml/min după administrarea orală. Topiramatul prezintă o variabilitate interindividualămică a concentraţiilor plasmatice şi are, astfel, o farmacocinetică previzibilă. La voluntarii sănătoşi, farmacocinetica topiramatului este liniară, clearance-ul plasmatic rămâne constant, în timp ce aria de sub curba de concentraţie plasmatică în funcţie de timp creşte proporţional cu doza, în cazul administrării orale a unei doze unice de 100-400 mg,. Pacienţii cu o funcţie renală normală pot necesita între 4 şi 8 zile pentru a atinge concentraţiile plasmatice stabile. La subiecţii sănătoşi, după administrarea orală repetată, de două ori pe zi, a unor doze de 100 mg, valoarea medie a Cmax a fost de 6,76 µg/ml. După administrarea de doze repetate de 50 şi 100 mg topiramat de două ori pe zi, valoarea medie a timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost de aproximativ 21 de ore.

Administrarea concomitentă de două ori pe zi de doze repetate de topiramat cuprinse între 100 şi 400 mg, cu fenitoină sau carbamazepină, a evidenţiat o creştere proporţională cu doza a concentraţiilor plasmatice ale topiramatului. Clearance-ul plasmatic şi clearance-ul renal ale topiramatului scad la pacienţii cu insuficienţă renală (Clcr ≤60 ml/min), iar clearance-ul plasmatic este redus la pacienţii cu insuficienţă renală în fază terminală. Ca urmare, la pacienţii cu insuficienţă renală se estimează creşterea concentraţiilor plasmatice la starea de echilibru, pentru o doză stabilită, comparativ cu pacienţii cu funcţie renală normală. S-a demonstrat că hemodializa este o metodă eficientă de eliminare a topiramatului din plasmă.

Clearance-ul plasmatic al topiramatului este redus la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată până la severă. Clearance-ul plasmatic al topiramatului nu se modifică la subiecţii vârstnici, în absenţa unei boli renale preexistente.

Farmacocinetica la copii cu vârsta sub 12 ani

Farmacocinetica topiramatului la copii, similar adulţilor care urmează terapie complementară, este liniară, iar clearance-ul este independent de doză, în timp ce concentraţiile plasmatice la starea de echilibru cresc proporţional cu doza. Cu toate acestea, copiii au un clearance mai mare şi un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare mai mic. În consecinţă, concentraţia plasmatică a topiramatului pentru aceeaşi doză, calculată în mg/kg, poate fi mai mică la copii, comparativ cu adulţii. Similar adulţilor, medicamentele antiepileptice care au efect inductor asupra enzimelor hepatice duc la scăderea concentraţiilor plasmatice la starea de echilibru.

5.3. Date preclinice de siguranţă

În studiile de toxicitate generală, s-a identificat toxicitatea indusă de topiramat, organele ţintă fiind stomacul, rinichii, vezica urinară şi sângele (anemie). La animale, toxicitatea a fost evidenţiată la o expunere sistemică mai mică decât cea estimată la doza terapeutică recomandată la pacienţi. Nu se cunoaşte relevanţa clinică a acestor constatări, însă ea nu poate fi exclusă.

Nu există dovezi privind potenţialul genotoxic al topiramatului. Într-un studiu de carcinogenitate efectuat la şoareci, s-au observat tumori la nivelul musculaturii netede a vezicii urinare, însă s-a considerat că acestea sunt specifice speciei şi nu sunt relevante la om. Nu s-a demonstrat potenţialul carcinogen la şobolani.

Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere au indicat faptul că topiramatul a avut un efect teratogen şi embriotoxic la speciile studiate (şoareci, şobolani şi iepuri), la nivele de expunere sistemică sub cele estimate la pacienţii trataţi cu dozele recomandate. Nu se cunosc riscurile la om, însă ele nu pot fi excluse.

18

In vitro, a fost demonstrată o blocare moderată a canalelor rapide de potasiu sugerând un risc potenţial de prelungire a intervalului QT, la doze mari, în prezenţa altor factori aritmogeni.

6.       PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1.    Lista excipienţilor

Nucleu

Lactoză monohidrat Amidon de porumb pregelatinizat Amidonglicolat de sodiu tip A Celuloză microcristalină Stearat de magneziu

Film

Copolimer metacrilat butilat bazic

Laurilsulfat de sodiu

Acid stearic

Stearat de magneziu

Talc

Dioxid de titan (E171)

6.2.    Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3.    Perioada de valabilitate

3 ani.

6.4.    Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

6.5.    Natura şi conţinutul ambalajului

Comprimatele sunt ambalate într-un blister din PVC-PCTFE-PVC/Aluminiu-PVDC. Comprimatele sunt disponibile în cutii cu blistere care conţin 10 şi 60 de comprimate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6.    Precauţii speciale pentru eliminare

Fără cerinţe speciale.

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7.       DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

TECNIMEDE - Sociedade Tecnico-Medicinal, S.A. Rua Professor Henrique de Barros, Edifício Sagres, 11º 2685 - 338 Prior Velho, Portugalia

19

Phone. 00351 21 041 41 00

Fax 00351 21 941 08 39

e-mail: dmktm.tecnimede@mail.telepac.pt

8.       NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

1593/2009/01-02

9.       DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Autorizare-Aprilie 2009

10.     DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Martie 2009

20

Ai o intrebare despre acest medicament? Poti intreba aici.
Citeste si...
Durerea de cap si migrena Nu se poate aprecia cate persoane din intreaga lume sufera cu regularitate dureri de cap. Dar statisticile medicale arata ca aproape 90 la suta dintre durerile de cap sunt clasificate drept o contractie musculara sau, cum se spune de obicei, „dureri de cap din cauza incordarii".
Migrena, asociată cu un risc crescut de AVC după o intervenţie chirurgicală Persoanele care suferă de migrene cronice au un risc crescut de a avea accident vascular cerebral (AVC) după o intervenţie chirurgicală, potrivit unui studiu publicat marţi în revista British Medical Journal (BMJ).
Suferinzii de migrenă pot spera la noi terapii mai eficiente abia peste câţiva ani Suferinzii de migrenă, o boală care le influenţează dramatic viaţa, pot spera la noi terapii mai eficiente în următorii 3-5 ani.
Migrena ar fi ereditară (studiu) Oamenii de ştiinţă au descoperit patru noi gene vinovate de cea mai comună formă de migrenă. Descoperirea confirmă ereditatea acestei boli, scrie Lexpress.fr.
Specialiştii sunt de părere că migrena ar fi o problemă genetică Rezultatele unui studiu publicat recent sugerează pentru prima dată existenţa unor mecanisme comune la diferite forme de migrenă. În Franţa, migrena afectează 20% din populaţie, adică circa 11 milioane de persoane, scrie Le Point.
Migrena - o formă de durere cu impact asupra calităţii vieţii oamenilor Migrena - o formă des întâlnită de durere de cap primară (neasociată cu alte patologii) - are un impact major asupra calităţii vieţii oamenilor.