Cautare



ATENTIE

Aceste informatii au doar scop informativ si in niciun caz nu trebuie sa inlocuiasca recomandarea medicului sau a personalului medical autorizat. Nu trebuie sa folositi aceste informatii pentru auto-diagnostic sau auto-tratament. Medipedia nu isi asuma responsabilitatea asupra efectelor pe care le poate avea folosirea acestor informatii in alte scopuri decat au fost oferite.

PLAVOCORIN 75 mg
 
Denumire PLAVOCORIN 75 mg
Descriere Clopidogrel este indicat la adulţi, pentru prevenirea evenimentelor antitrombotice:
-Pacienţii cu infarct miocardic (anterior cu câteva zile, dar mai recent de 35 de zile), accident vascular cerebral ischemic (mai vechi de 7 zile, dar mai recent de 6 luni) sau arteriopatie obliterantă a membrelor inferioare dovedită.
-Pacienţii cu sindrom coronarian acut
Sindrom coronarian acut fără supradenivelare a segmentului ST (angină instabilă sau infarct miocardic non-Q), inclusiv pacienţi supuşi implantării de stent după intervenţie coronariană percutanată, în combinaţie cu acid acetilsalicilic – AAS). Infarct miocardic acut cu supradenivelare de segment ST, în asociere cu AAS la pacienţii trataţi medical, eligibili pentru tratamentul trombolitic
Denumire comuna internationala CLOPIDOGRELUM
Actiune terapeutica ANTITROMBOTICE ANTIAGREGANTE PLACHETARE
Prescriptie P-RF - Medicamente si produse medicamentoase care se elibereaza in farmacii pe baza de prescriptie medicala care se retine la farmacie
Forma farmaceutica Comprimate filmate
Concentratia 75mg
Ambalaj Cutie cu blist. OPA-Al-PVC/Al x 30 compr. film.
Valabilitate ambalaj 2 ani
Cod ATC B01AC04
Firma - Tara producatoare LEK PHARMACEUTICALS D.D. - SLOVENIA
Autorizatie de punere pe piata SANDOZ S.R.L. - ROMANIA

Ai un comentariu sau o intrebare despre PLAVOCORIN 75 mg ? Intreaba pe forum:  
Nume afisat:
E-mail (optional):
Intrebare:

Introduceti codul de mai sus:



Prospect si alte informatii despre PLAVOCORIN 75 mg, comprimate filmate       

AUTORIZATIE DE PUNERE PE PIATĂ NR. 2141/2009/01-22                                                Anexa 2

Rezumatul caracteristicilor produsului

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1.      DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Plavocorin75 mg, comprimate filmate

2.      COMPOZITIA CALITATIVĂ SI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat contine 75 mg clopidogrel (sub formă de bisulfat de clopidogrel) Pentru lista tuturor excipientilor, vezi pct. 6.1.

3.      FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat

Comprimate filmate de formă rotundă, culoare roz cu „SZ/75”inscriptionat pe una dintre fete.

4. DATE CLINICE

4.1     Indicatii terapeutice

Clopidogrel este indicat la adulti, pentru prevenirea evenimentelor antitrombotice

•     Pacientii cu infarct miocardic (anterior cu câteva zile, dar mai recent de 35 de zile), accident vascular cerebral ischemic (mai vechi de 7 zile, dar mai recent de 6 luni) sau arteriopatie obliterantă a membrelor inferioare dovedită.

•     pacientii cu sindrom coronarian acut

Sindrom coronarian acut fără supradenivelare a segmentului ST (angină instabilă sau infarct miocardic non-Q), inclusiv pacienti supusi implantării de stent după interventie coronariană percutanată, în combinatie cu acid acetilsalicilic - AAS). Infarct miocardic acut cu supradenivelare de segment ST, în asociere cu AAS la pacientii tratati medical, eligibili pentru tratamentul trombolitic

Pentru informatii suplimentare e vezi pct.5.1.

4.2     Doze si mod de administrare

•     Adulti si vârstnici

Clopidogrelul trebuie administrat în doză de 75 mg pe zi, în priză unică, cu sau fără alimente.

La pacientii cu sindrom coronarian acut:

- Sindrom coronarian acut fără supradenivelare a segmentului ST (angină pectorală instabilă sau infarct miocardic non-Q), tratamentul cu clopidogrel trebuie initiat cu o doză de încărcare unică, de 300 mg si apoi continuat cu o doză de 75 mg o dată pe zi (în asociere cu acid acetilsalicilic (AAS) 75 mg-325 mg zilnic). Deoarece dozele mari de AAS au fost asociate cu risc crescut de hemoragie se recomandă ca doza de AAS să nu depăsească 100 mg. Durata optimă de tratament nu a fost stabilită cu exactitate. Datele din studiile clinice sustin utilizarea până la 12 luni, si beneficiul maxim a fost observat la 3 luni (vezi pct.5.1). - Infarct miocardic acut cu supradenivelare a segmentului ST: clopidogrelul trebuie administrat ca doză unică zilnică de 75 mg, initierea fiind realizată cu o doză de încărcare de 300 mg în asociere cu AAS si cu sau fără trombolitice. La pacientii cu vârsta peste 75 de ani tratamentul cu clopidogrel trebuie initiat fără doză de încărcare. Tratamentul asociat trebuie început cât de curând posibil după debutul simptomelor si continuat pentru cel putin 4 săptămâni. Beneficiul asocierii clopidogrel cu AAS mai mult de 4 săptămâni nu a fost studiat (vezi pct.5.1)

     Copii si adolescenti Siguranta si eficacitatea clopidogrelului la copii si adolescenti nu a fost stabilită.

•     Insuficientă renală

Experienta terapeutică este limitată la pacientii cu insuficientă renală (vezi pct.4.4).

•     Insuficienta hepatică

Experienta terapeutică este limitată la pacientii cu insuficientă hepatică moderată care pot avea diateză hemoragică (vezi pct.4.4).

4.3     Contraindicatii

•     Hipersensibilitate la substanta activă sau la oricare dintre excipienti.

•     Insuficientă hepatică severă

•     Leziune hemoragică evolutivă, cum sunt ulcerul peptic sau hemoragia intracraniană.

4.4     Atentionări si precautii speciale pentru utilizare

Datorită riscului de sângerare si de reactii adverse hematologice, trebuie determinat hemoleucograma si/sau alte teste recomandate, ori de câte ori apar în timpul tratamentului simptome clinice sugestive pentru aparitia hemoragiei (vezi pct.4.8). Similar altor antiagregante plachetare, clopidogrel trebuie utilizat cu prudentă la pacientii care pot prezenta un risc crescut de sângerare în caz de traumatism, interventii chirurgicale sau în cadrul altor conditii patologice si la pacientii tratati cu AAS, heparină, inhibitori ai glicoproteinei IIb/IIIa sau antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), inclusiv inhibitori ai COX-2.

Pacientii trebuie urmăriti atent pentru prezenta oricărui semn de hemoragie incluzând hemoragiile oculte, mai ales în timpul primei săptămâmâni de tratament si/sau după proceduri cardiace invazive sau chirurgie cardiacă. Administrarea concomitentă de clopidogrel si anticoagulante orale nu se recomandă, deoarece poate creste intensitatea sângerărilor (vezi pct.4.5).

Dacă pacientul urmează să fie supus unei interventii chirurgicale programate, iar efectul antiagregant plachetar este temporar nedorit, se recomandă întreruperea clopidogrelului cu 7 zile înainte de interventie. Pacientii trebuie să informeze medicul sau stomatologul că urmează tratament cu clopidogrel, înaintea programării oricărei interventii chirurgicale si înainte de a lua orice medicament nou. Clopidogrelul prelungeste timpul de sângerare si trebuie utilizat cu prudentă la pacientii cu leziuni susceptibile de a sângera (în special gastro-intestinale si intraoculare).

Pacientii trebuie informati că tratamentul cu clopidogrel (în monoterapie sau în asociere cu AAS) poate să prelungească timpul de sângerare si că trebuie să se adreseze medicului în cazul oricărei sângerări anormale (prin localizare sau durată).

Foarte rar, au fost raportate cazuri de purpură trombotică trombocitopenică (PTT) în timpul utilizării de clopidogrel, uneori după o expunere de scurtă durată. Aceasta se caracterizează prin trombocitopenie si anemie hemolitică microangiopatică, asociate cu tulburări neurologice, afectarea functiei renale sau febră. PTT este o afectiune cu evolutie potential letală, care impune tratament prompt, inclusiv plasmafereză.

Din lipsă de date, clopidogrelul nu este recomandat în primele 7 zile după un accident vascular cerebral ischemic.

Farmacogenetică: Pe baza informatiilor din literatură, pacientii cu activitate genetic redusă a CYP2C19 au o expunere sistemică mai mică la metabolitul activ al clopidogrelului si răspuns antiplachetar redus si, în general, prezintă o rată mai mare a evenimentelor cardiovasculare după infarct miocardic comparativ cu pacientii cu activitate normală a CYP2C19 (vezi pct. 5.2).

Deoarece clopidogrelul este metabolizat partial pe calea CYP2C19 în metabolitul său activ, este de asteptat ca utilizarea medicamentelor care inhibă activitatea acestei enzime să determine concentratii scăzute de metabolit activ al clopidogrelului si o reducere a eficacitătii clinice. Trebuie descurajată utilizarea concomitentă a medicamentelor care inhibă CYP2C19 (vezi pct. 4.5 pentru lista inhibitorilor CYP2C19, vezi, de asemenea, pct. 5.2).

Cu toate că dovezile privind inhibarea CYP2C19 variază în cadrul clasei inhibitorilor pompei de protoni, studiile clinice sugerează o interactiune între clopidogrel si, posibil, toti membrii acestei clase. Prin urmare, utilizarea concomitentă a inhibitorilor pompei de protoni trebuie evitată, cu exceptia cazurilor în care aceasta este absolut necesară. Nu există dovezi că alte medicamente care reduc aciditatea gastrică, cum sunt antihistaminicele H2 sau antiacidele, interferă cu activitatea antiplachetară a clopidogrelului.

Sunt disponibile doar date limitate despre utilizarea clopidogrelului la pacientii cu insuficientă renală.

De aceea, clopidogrelul trebuie utilizat cu prudentă la acesti pacienti (vezi pct. 4.2).

De asemenea, experienta este limitată la pacientii cu insuficientă hepatică moderată, care pot dezvolta diateză hemoragică. De aceea, clopidogrelul trebuie utilizat cu prudentă la acest grup de pacienti (vezi pct.4.2).

4.5 Interactiuni cu alte medicamente si alte forme de interactiune

Anticoagulante orale: nu se recomandă administrarea concomitentă de clopidogrel si anticoagulante orale, deoarece aceasta poate creste gravitatea hemoragiilor (vezi pct.4.4).

Inhibitori de glicoproteine IIb/IIIa: clopidogrelul trebuie utilizat cu prudentă la pacientii cu risc crescut de sângerare în caz de traumatism, interventii chirurgicale sau în cadrul altor conditii patologice, aflati în tratament concomitent cu inhibitori ai glicoproteinei IIb/IIIa (vezi pct. 4.4).

Acid acetilsalicilic (AAS): AAS nu a modificat efectul clopidogrelului de inhibare a agregării plachetare induse de ADP, în timp ce clopidogrelul a potentat efectul AAS asupra agregării plachetare induse de colagen. Cu toate acestea, administrarea concomitentă a 500 mg de AAS, de 2 ori pe zi, timp de o zi, nu a modificat semnificativ prelungirea timpului de sângerare determinată de administrarea de clopidogrel. Este posibilă o interactiune farmacodinamică între clopidogrel si acidul acetilsalicilic, ceea ce poate duce la o crestere a riscului de sângerare. Prin urmare, administrarea concomitentă a acestor două medicamente trebuie efectuată cu prudentă (vezi pct. 4.4). Cu toate acestea, clopidogrelul si AAS au fost administrate în asociere pe o durată de până la un an (vezi pct. 5.1)

Heparina: într-un studiu clinic efectuat la voluntari sănătosi, administrarea clopidogrelului nu a necesitat modificarea dozei de heparină si nu a influentat efectul heparinei asupra coagulării. Administrarea concomitentă cu heparina nu a modificat inhibarea agregării plachetare produsă de clopidogrel. Este posibilă o interactiune farmacodinamică între clopidogrel si heparină, ceea ce poate duce la o crestere a riscului de sângerare. Prin urmare, administrarea concomitentă a acestor două medicamente trebuie efectuată cu prudentă (vezi pct. 4.4).

Trombolitice: siguranta administrării concomitente de clopidogrel, medicamente trombolitice fibrinospecifice sau nonfibrino-specifice si heparine a fost studiată la pacientii cu infarct miocardic acut.

Frecventa hemoragiilor semnificative clinic a fost similară cu cea observată în cazul administrării concomitente de AAS cu medicamente trombolitice si heparină (vezi pct. 4.8).

Medicamente antiinflamatorii nesteroidiene (AINS): un studiu clinic efectuat la voluntari sănătosi a arătat că administrarea concomitentă de clopidogrel si naproxen creste frecventa hemoragiilor gastro-intestinale oculte. Cu toate acestea, în absenta unor studii privind interactiunile cu alte AINS, deocamdată nu este clar stabilit dacă riscul hemoragiilor gastro-intestinale este crescut pentru toate AINS. Prin urmare, administrarea concomitentă de clopidogrel si AINS, inclusiv inhibitori ai COX-2, trebuie efectuată cu prudentă (vezi pct. 4.4).

Interactiuni cu alte medicamente:

Deoarece clopidogrelul este metabolizat partial pe calea CYP2C19 în metabolitul său activ, este de asteptat ca utilizarea medicamentelor care inhibă activitatea acestei enzime să determine concentratii scăzute de metabolit activ al clopidogrelului si o reducere a eficacitătii clinice. Trebuie descurajată utilizarea concomitentă a medicamentelor care inhibă CYP2C19 (vezi pct. 4.4 si 5.2).

Medicamentele care inhibă CYP2C19 includ omeprazolul si esomeprazolul, fluvoxamina, fluoxetina, moclobemidul, voriconazolul, fluconazolul, ticlopidina, ciprofloxacina, cimetidina, carbamazepina, oxcarbazepina si cloramfenicolul.

Inhibitorii pompei de protoni

Cu toate că dovezile privind inhibarea CYP2C19 variază în cadrul clasei inhibitorilor pompei de protoni, studiile clinice sugerează o interactiune între clopidogrel si, posibil, toti membri acestei clase. Prin urmare, utilizarea concomitentă a inhibitorilor pompei de protoni trebuie evitată, cu exceptia cazurilor în care aceasta este absolut necesară. Nu există dovezi că alte medicamente care reduc aciditatea gastrică, cum sunt antihistaminicele H2 sau antiacidele, interferă cu activitatea antiplachetară a clopidogrelului.

Au fost efectuate numeroase alte studii clinice, pentru a investiga eventualele interactiuni farmacodinamice si farmacocinetice dintre clopidogrel si alte medicamente administrate concomitent. Nu au fost observate interactiuni farmacodinamice semnificative clinic atunci când clopidogrelul a fost administrat concomitent cu atenolol, nifedipină sau cu ambele, atenolol si nifedipină. În plus, activitatea farmacodinamică a clopidogrelului nu a fost influentată semnificativ de administrarea concomitentă cu fenobarbital, cimetidină sau estrogeni.

Administrarea concomitentă de clopidogrel nu a modificat parametrii farmacocinetici ai digoxinei sau ai teofilinei. Antiacidele nu au influentat absorbtia clopidogrelului.

Studiile efectuate pe microzomi hepatici umani au arătat că metabolitul carboxilic al clopidogrelului poate inhiba activitatea citocromului P450 2C9. Aceasta poate duce la cresterea concentratiilor plasmatice ale unor medicamente care sunt metabolizate de citocromul P450 2C9, cum sunt tolbutamida, fenitoina si AINS. Datele din studiul CAPRIE arată că administrarea concomitentă a clopidogrelului cu fenitoina si tolbutamida este bine tolerată.

În afara informatiilor despre interactiunile medicamentoase specifice descrise mai sus, nu au fost efectuate studii privind interactiunile dintre clopidogrel si alte medicamente utilizate în mod curent la pacientii cu boală aterotrombotică. Cu toate acestea, pacientii inclusi în studiile clinice cu clopidogrel au primit concomitent numeroase medicamente, inclusiv diuretice, beta-blocante, inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA), blocante ale canalelor de calciu, hipocolesterolemiante, vasodilatatoare coronariene, antidiabetice (inclusiv insulina), antiepileptice si inhibitori ai GP IIb/IIIa, fără manifestarea unor interactiuni medicamentoase semnificative clinic.

4.6 Sarcina si alăptarea

Deoarece nu sunt disponibile date despre expunerea la clopidogrel în timpul sarcinii, ca măsură de precautie, este preferabil să nu se utilizeze clopidogrel în timpul sarcinii.

Studiile la animale nu au evidentiat efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltării embrionare/fetale, nasterii sau dezvoltării post-natale (vezi pct. 5.3).

La om, nu există date despre excretia clopidogrelului în laptele matern. Studiile la animale au arătat excretia clopidogrelului în lapte. Ca măsură de precautie, alăptarea nu trebuie continuată în timpul tratamentului cu clopidogrel.

4.7     Efecte asupra capacitătii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje

Clopidogrel nu are influentă/are influentă neglijabilă asupra capacitătii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje.

4.8     Reactii adverse

Siguranta clopidogrelului a fost evaluată la mai mult de 42000 de pacienti care au participat în studii clinice, dintre care peste 9000 de pacienti au fost tratati timp de 1 an sau mai mult. Reactiile adverse semnificative clinic observate în studiile CAPRIE, CURE, CLARITY si COMMIT sunt prezentate în continuare. În general, efectul clopidogrelului 75 mg/zi a fost comparabil cu AAS 325 mg/zi în cadrul studiului CAPRIE, indiferent de vârstă, sex si rasă. În plus fată de experienta din studiile clinice, au fost raportate spontan reactii adverse.

Sângerarea este cea mai frecventă reactie adversă raportată atât în studiile clinice, cât si după punerea pe piată, când s-a raportat mai ales pe durata primei luni de tratament.

CAPRIE: la pacientii tratati fie cu clopidogrel, fie cu AAS, frecventa globală a sângerărilor a fost de 9,3%. Frecventa cazurilor severe a fost de 1,4% pentru clopidogrel si de 1,6% pentru AAS.

CURE: frecventa sângerărilor majore în grupul clopidogrel + AAS a fost dependentă de doza de AAS (<100 mg: 2,6%; 100-200 mg: 3,5%; >200 mg: 4,9%), similar cu grupul placebo + AAS (<100 mg: 2,0%; 100-200 mg: 2,3%; >200 mg: 4,0%). Riscul de sângerări (care pun viata în pericol, majore, minore si de alt tip) a scăzut în cursul studiului: 0-1 lună (clopidogrel: 9,6%; placebo: 6,6%), 1-3 luni (clopidogrel: 4,5%; placebo: 2,3%), 3-6 luni (clopidogrel: 3,8%; placebo: 1,6%), 6-9 luni (clopidogrel: 3,2%; placebo: 1,5%), 9-12 luni (clopidogrel: 1,9%; placebo: 1,0%). Nu s-a constatat cresterea frecventei sângerărilor majore în cazul tratamentului cu clopidogrel + AAS în primele 7 zile după by-pass coronarian la pacientii la care s-a întrerupt tratamentul cu mai mult de 5 zile înaintea interventiei chirurgicale (4,4% clopidogrel + AAS versus 5,3% placebo + AAS). La pacientii la care s-a continuat tratamentul pe parcursul acestor 5 zile, frecventa a fost 9,6% pentru grupul clopidogrel + AAS si 6,3% pentru grupul placebo + AAS.

CLARITY: a existat o crestere globală a frecventei sângerărilor în grupul tratat cu clopidogrel + AAS (17,4%) fată de grupul tratat cu placebo + AAS (12,9%). Incidenta sângerărilor majore a fost similară între cele două grupuri (1,3% fată de 1,1% pentru grupul tratat cu clopidogrel + AAS, respectiv, grupul tratat cu placebo + AAS). Aceasta a fost omogenă în subgrupurile de pacienti definiti prin caracteristici initiale si tip de tratament fibrinolitic sau cu heparină.

COMMIT: frecventa globală a sângerărilor majore non-cerebrale si cerebrale a fost mică si similară în cele două grupuri (0,6% fată de 0,5% în grupul tratat cu clopidogrel + AAS, respectiv, grupul tratat cu placebo + AAS).

Reactiile adverse care fie au apărut în timpul studiilor clinice, fie au fost raportate spontan, sunt prezentate în tabelul de mai jos. Frecventa este definită prin următoarea conventie: frecvente (≥1/100 si <1/10); mai putin frecvente (≥1/1000 si <1/100); rare (≥1/10000 si <1/1000); foarte rare (<1/10000). În cadrul fiecărei grupe de frecventă, reactiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravitătii.

Aparate, sisteme

si organe

Frecvente

Mai putin

frecvente

Rare

Foarte rare

Tulburări

hematologice si

limfatice

 

Trombocitopenie,

leucopenie,

eozinofilie

Neutropenie

incluzând

neutropenie severă

Purpură

trombotică

trombocitopenică, anemie

aplastică,

pancitopenie,

agranulocitoză

severă,

trombocitopenie,

granulocitopenie,

anemie

Tulburări ale

sistemului

imunitar

 

 

 

Boala serului,

reactii

anafilactoide

Tulburări psihice

 

 

 

Halucinatii, confuzie

Tulburări ale

sistemului

nervos

 

Hemoragie intracraniană (unele cazuri au fost raportate cu evolutie letală), cefalee, parestezii, ameteli

 

Tulburări ale gustului

Tulburări oculare

 

Hemoragie

oftalmică

(conjunctivală,

intraoculară,

retiniană)

 

 

Tulburări acustice si vestibulare

 

 

Vertij

 

Tulburări vasculare

Hematom

 

 

Hemoragie gravă,

hemoragia plăgii

operatorii,

vasculită,

hipotensiune

arterială

Tulburări respiratorii, toracice si mediastinale

Epistaxis

 

 

Hemoragie la

nivelul

tractului respirator

(hemoptizie,

hemoragie

pulmonară),

bronhospasm,

pneumopatie

interstitială

Tulburări gastro-intestinale

Hemoragie gastrointestinală, diaree, durere abdominală, dispepsie

Ulcer gastric si ulcer duodenal, gastrită, vărsături, greată, constipatie, flatulentă

Hemoragie retroperitoneală

Hemoragie gastrointestinală si retroperitoneală cu evolutie letală, pancreatită, colită (incluzând colita ulcerativă sau limfocitică), stomatită

Tulburări hepato-biliare

 

 

 

Insuficientă hepatică acută, teste functionale hepatice anormale

Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat

Echimoze

Eruptie cutanată tranzitorie, prurit, hemoragie cutanată (purpură)

 

Dermatită buloasă

(necroliză

epidermică toxică,

sindrom Stevens

Johnson, eritem

polimorf), edem

angioneurotic,

eruptii cutanate

eritematoase,

urticarie, eczemă,

lichen plan

Tulburări musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv

 

 

 

Hemoragie musculo-scheletală (hemartroză), artrită, artralgie, mialgie

Tulburări renale si ale căilor urinare

 

Hematurie

 

Glomerulonefrită,

cresterea

creatininemiei

Tulburări generale si la nivelul locului de administrare

Hemoragie la locul punctiei

 

 

Febră

Investigatii diagnostice

 

Cresterea timpului de sângerare, scăderea numărului de neutrofile, scăderea numărului de trombocite

 

 

4.9 Supradozaj

Supradozajul poate duce la prelungirea timpului de sângerare si, consecutiv, la complicatii hemoragice. În caz de sângerare, trebuie să se aibă în vedere instituirea unui tratament adecvat.

Nu există antidot al activitătii farmacologice a clopidogrelului. Dacă este necesară corectarea rapidă a unui timp de sângerare prelungit, transfuzia de masă trombocitară poate corecta efectele clopidogrelului.

5.      PROPRIETĂTI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăti farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: antiagregante plachetare, exclusiv heparina, codul ATC: B01AC04.

Clopidogrel inhibă selectiv legarea difosfat adenozinei (ADP) de receptorul plachetar si activarea ulterioară mediată ADP a complexului GPIIb/IIIa, inhibând astfel agregarea plachetară. Biotransformarea clopidogrel este necesară pentru a determina inhibarea agregării plachetare. Clopidogrel inhibă, de asemenea, agregarea plachetară indusă de alti antagonisti prin blocarea activării plachetare prin eliberarea ADP. Clopidogrel actionează prin modificarea ireversibilă a receptorului plachetar ADP. Functionalitatea trombocitelor expuse este afectată pentru tot restul duratei lor de viată, iar refacerea unei functii trombocitare normale corespunde duratei turnover-ului trombocitar.

Administrarea repetată a unei doze de 75 mg pe zi a determinat o importantă inhibare a agregării plachetare induse de ADP, începând din prima zi de tratament; această inhibare creste apoi progresiv si atinge starea de echilibru între a 3-a si a 7-a zi. La starea de echilibru, doza zilnică de 75 mg a permis obtinerea unui nivel mediu de inhibare a agregării plachetare cuprins între 40% si 60%. Agregarea plachetară si timpul de sângerare au revenit treptat la valorile initiale, în general într-un interval de 5 zile după întreruperea tratamentului.

Siguranta si eficacitatea clopidogrelului au fost evaluate în 4 studii dublu-orb, care au inclus peste 80000 de pacienti: studiul CAPRIE, care a comparat clopidogrelul cu AAS si studiile CURE, CLARITY si COMMIT, care au comparat clopidogrelul cu placebo, ambele medicamente fiind administrate în asociere cu AAS si alte tratamente standar

Infarct miocardic (IM) recent, accident vascular cerebral recent sau arteriopatie obliterantă a membrelor inferioare dovedită

Studiul CAPRIE a inclus 19185 de pacienti afectati de aterotromboză, care s-a manifestat printr-un infarct miocardic recent (<35 de zile), un accident vascular cerebral ischemic recent (între 7 zile si 6 luni) sau printr-o arteriopatie obliterantă a membrelor inferioare dovedită. Pacientii au fost repartizati în mod randomizat în cele două grupuri de tratament: clopidogrel 75 mg/zi sau AAS 325 mg/zi, si au fost urmăriti timp de 1 până la 3 ani. În subgrupul de pacienti înrolati pentru infarct miocardic, cei mai multi au primit AAS chiar în primele zile care au urmat fazei acute a infarctului miocardic.

Clopidogrelul a redus semnificativ frecventa de aparitie a unor noi evenimente ischemice (criteriul final care combină infarctul miocardic, accidentul vascular cerebral ischemic si decesul de cauză vasculară) comparativ cu AAS. În analiza după intentia de tratament, au fost observate 939 de evenimente în grupul cu clopidogrel si 1020 de evenimente în grupul cu AAS (reducerea riscului relativ (RRR) 8,7 %, [IÎ 95%: 0,2 - 16,4%]; p=0,045). Aceasta permite ca la fiecare 1000 de pacienti tratati timp de 2 ani, comparativ cu AAS, clopidogrelul să evite la un număr suplimentar de 10 pacienti (IÎ: 0 - 20) aparitia unui nou eveniment ischemic. Analiza mortalitătii globale, ca si criteriu secundar, nu a demonstrat o diferentă semnificativă între clopidogrel (5,8%) si AAS (6,0%).

Într-o analiză pe subgrupe după criteriul de înrolare (infarct miocardic, accident vascular cerebral ischemic, arteriopatie obliterantă a membrelor inferioare), beneficiul observat a fost mai mare (atingând semnificatie statistică pentru p=0,003) la pacientii înrolati pentru arteriopatie obliterantă a membrelor inferioare (în special la cei care au avut în antecedente si un infarct miocardic) (RRR = 23,7%; IÎ: 8,9 - 36,2), si mai mic (nesemnificativ diferit fată de AAS) la pacientii înrolati pentru accident vascular cerebral (RRR = 7,3% ; IÎ: -5,7 - 18,7 [p=0,258]). La pacientii înrolati în studiu având ca singur criteriu infarctul miocardic recent, rezultatul cu clopidogrel a fost numeric inferior, dar diferenta nu a fost semnificativă statistic, fată de cel obtinut cu AAS (RRR = -4,0%; IÎ: -22,5 -11,7 [p=0,639]). În plus, o analiză pe subgrupe de vârstă a sugerat că beneficiul cu clopidogrel la pacientii cu vârsta peste 75 de ani ar fi mai mic decât cel observat la pacientii cu vârsta sub 75 de ani.

Deoarece studiul CAPRIE nu a fost conceput cu puterea statistică pentru a evalua eficacitatea în fiecare dintre subgrupuri, nu este clar dacă diferentele observate între reducerile riscului relativ în functie de criteriul de înrolare sunt reale sau sunt rezultatul întâmplării.

Sindrom coronarian acut

Studiul CURE a inclus 12562 de pacienti cu sindrom coronarian acut fără supradenivelare de segment ST (angină pectorală instabilă sau infarct miocardic non-Q), care s-au prezentat în primele 24 de ore de la debutul celui mai recent episod de durere toracică sau al simptomelor de tip ischemic. A fost necesar ca pacientii să aibă fie modificări ECG relevante pentru un nou episod ischemic, fie cresteri ale enzimelor cardiace sau valori ale troponinelor I sau T de cel putin două ori mai mari decât limita superioară a normalului. Pacientii au primit în mod randomizat clopidogrel (doza de încărcare de 300 mg, urmată de 75 mg pe zi, N=6259) sau placebo (N=6303), ambele grupuri primind în asociere AAS (75-325 mg o dată pe zi) si alte tratamente standard. Pacientii au fost tratati timp de până la un an. În CURE, 823 de pacienti (6,6%) au fost tratati concomitent cu antagonisti ai GP IIb/IIIa. Tratamentul cu heparină a fost administrat la peste 90% dintre pacienti si riscul relativ de sângerare între clopidogrel si placebo nu a fost influentat semnificativ de tratamentul concomitent cu heparină.

Numărul de pacienti care au suferit unul dintre evenimentele componente ale criteriului final principal al studiului [deces de cauză cardiovasculară (CV), infarct miocardic (IM) sau accident vascular cerebral] a fost de 582 (9,3%) în grupul tratat cu clopidogrel si de 719 (11,4%) în grupul tratat cu placebo, ceea ce corespunde unei reduceri a riscului relativ (RRR) de 20% (IÎ 95%: 10% -28%, p=0,00009) în favoarea grupului tratat cu clopidogrel [(reducerea riscului relativ de 17% la pacientii tratati în mod conservator, de 29% la pacientii cu angioplastie coronariană transluminală percutană (PTCA) cu sau fără stent si de 10% la cei cu by-pass coronarian (CABG)]. Aparitia de noi evenimente cardiovasculare (obiectiv final principal de analiză) a fost prevenită, cu o reducere a riscului relativ de 22% (IÎ: 8,6 - 33,4), 32% (IÎ: 12,8 - 46,4), 4% (IÎ: -26,9 - 26,7), 6% (IÎ: -33,5 - 34,3) si 14% (IÎ: -31,6 - 44,2) pe parcursul următoarelor intervale: 0-1 lună, 1-3 luni, 3-6 luni, 6-9 luni, respectiv 9-12 luni. Astfel, după a 3-a lună de tratament, beneficiul observat în grupul clopidogrel + AAS nu a crescut suplimentar, în timp ce riscul hemoragic a persistat (vezi pct. 4.4).

Utilizarea clopidogrelului în CURE a fost asociată cu o scădere a necesarului de tratament trombolitic (RRR = 43,3%; IÎ: 24,3% - 57,5%) si cu antagonisti ai GP IIb/IIIa (RRR = 18,2%; IÎ: 6,5% - 28,3%).

Numărul de pacienti care au suferit una dintre componentele obiectivului final (deces CV, IM, accident vascular cerebral sau ischemie refractară) a fost de 1035 (16,5%) în grupul tratat cu clopidogrel si de 1187 (18,8%) în grupul tratat cu placebo, ceea ce corespunde unei reduceri a riscului relativ de 14% (IÎ 95%: 6% - 21%, p=0,0005), în favoarea grupului tratat cu clopidogrel. Acest beneficiu a fost realizat mai ales prin reducerea semnificativă statistic a incidentei infarctului miocardic [287 (4,6%) în grupul tratat cu clopidogrel si 363 (5,8%) în grupul placebo]. Nu s-a observat niciun efect asupra frecventei respitalizărilor pentru angină pectorală instabilă.

Rezultatele obtinute la grupe de pacienti cu caracteristici diferite (de exemplu angină pectorală instabilă sau IM non-Q, nivel de risc de la mic la mare, diabet zaharat, necesitate de revascularizare, vârstă, sex etc) au fost concordante cu rezultatele analizei primare. În mod special, în cadrul unei analize retrospective la 2172 de pacienti (17% din populatia totală din studiul CURE) supusi implantării de stent (Stent-CURE), datele au arătat că, în comparatie cu placebo, clopidogrelul a demonstrat o RRR semnificativă de 26,2% în favoarea clopidogrelului în ceea ce priveste criteriul final principal combinat de evaluare (deces de cauză CV, IM, accident vascular cerebral) si, de asemenea, o RRR semnificativă de23,9% în ceea ce priveste al doilea criteriu final principal combinat de evaluare (deces de cauză CV, IM, accident vascular cerebral sau ischemie refractară). În plus, profilul de sigurantă al clopidogrelului la această subpopulatie de pacienti nu a ridicat nicio problemă deosebită. Prin urmare, rezultatele în acest subset sunt în acord cu rezultatele globale ale studiului.

Beneficiul observat cu clopidogrel a fost independent de alte tratamente cardiovasculare administrate în faza acută sau pe termen lung (cum sunt: heparină/heparină cu masă moleculară mică, antagonisti ai GP IIb/IIIa, hipolipemiante, beta-blocante si inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei). Eficacitatea clopidogrelului s-a observat independent de doza de AAS (75-325 mg o dată pe zi).

La pacientii cu IM acut cu supradenivelare de segment ST, siguranta si eficacitatea clopidogrelului au fost evaluate în 2 studii dublu orb, randomizate, controlate cu placebo, CLARITY si COMMIT.

Studiul CLARITY a inclus 3491 de pacienti care s-au prezentat în primele 12 ore de la debutul unui IM cu supradenivelare de segment ST si au fost programati pentru tratament trombolitic. Pacientii au primit clopidogrel (doză de încărcare de 300 mg, urmată de 75 mg pe zi, n=1752) sau placebo (n=1739), ambele în asociere cu AAS (150 până la 325 mg ca doză de încărcare, urmată de 75 până la 162 mg pe zi), un medicament fibrinolitic si, după caz, o heparină. Pacientii au fost urmăriti timp de 30 de zile. Criteriul final principal combinat a fost aparitia pe angiograma de la externare a arterei ocluzionate, implicate în infarct sau decesul sau IM recurent înainte de angiografia coronariană. La pacientii la care nu s-a făcut angiografie, criteriul final principal a fost decesul sau infarctul miocardic recurent până în ziua 8 sau până la externare. Populatia de pacienti a inclus 19,7% femei si 29,2% pacienti ≥ 65 de ani. În total, 99,7% din pacienti au primit fibrinolitice (fibrino-specifice: 68,7% si nonfibrino-specifice 31,1%), 89,5% au primit o heparină, 78,7% beta-blocante, 54,7% inhibitori ai ECA si 63% statine.

Cincisprezece procente (15,0%) din pacientii din grupul tratat cu clopidogrel si 21,7% din cei din grupul tratat cu placebo au atins obiectivul final principal, ceea ce reprezintă o reducere a riscului absolut de 6,7% si o reducere a riscului relativ de 36% în favoarea clopidogrelului (IÎ 95%: 24,47%; p < 0,001), în principal legată de o reducere a gradului de ocluzie a arterei implicate în infarct. Acest beneficiu a fost similar în toate subgrupurile prespecificate, inclusiv referitoare la vârsta si sexul pacientului, localizarea infarctului si tipul de fibrinolitic sau de heparină utilizat.

Studiul COMMIT, cu proiect factorial 2x2, a inclus 45852 de pacienti care s-au prezentat în primele 24 de ore de la debutul simptomelor de IM suspectat, sustinut de modificări ECG (adică

supradenivelare de segment ST, subdenivelare de segment ST sau bloc de ramură stângă). Pacientii au primit clopidogrel (75 mg pe zi, n=22961) sau placebo (n=22891), în asociere cu AAS (162 mg pe zi), timp de 28 de zile sau până la externare. Criteriile finale principale au fost decesul de orice cauză si prima aparitie a unuia dintre evenimentele componente ale obiectivului principal, reinfarctare, accident vascular cerebral sau deces. Populatia a inclus 27,8% femei, 58,4% pacienti ≥ 60 de ani (26% ≥ 70 de ani) si 54,5% pacienti care au primit fibrinolitice.

Clopidogrelul a redus semnificativ riscul relativ de deces de orice cauză cu 7% (p = 0,029) si riscul relativ al asocierii reinfarctare, accident vascular cerebral sau deces cu 9% (p = 0,002), ceea ce reprezintă o reducere a riscului absolut de 0,5% si, respectiv, 0,9%. Acest beneficiu a fost similar indiferent de vârstă, sex, tratament cu sau fără fibrinolitice, iar acest beneficiu a fost observat încă din primele 24 de ore

5.2 Proprietăti farmacocinetice

Clopidogrelul este absorbit rapid după administrarea orală unică si repetată a dozei de 75 mg pe zi. Media concentratiilor plasmatice maxime ale clopidogrelului nemodificat (aproximativ 2,2-2,5 ng/ml după o singură doză de 75 mg administrată pe cale orală) a apărut la aproximativ 45 minute după administrare. Pe baza datelor privind eliminarea urinară a metabolitilor clopidogrelului, absorbtia acestuia este de cel putin 50%.

Clopidogrel este intens metabolizat hepatic si metabolitul principal care este inactiv este derivatul de acid carboxilic care reprezintă aproximativ 85% din componentul circulant plasmatic. Concentratiile plasmatice maxime ale acestui metabolit (aproximativ 3 mg/l după doze orale de 75 mg repetate) apare la aproximativ o oră după dozaj.

Clopidogrel este un pro-medicament. Metabolitul activ un derivat tiolic se formează prin oxidarea clopidogrel în 2-oxo-clopidogrel si hidroliză consecutivă. Etapa oxidativă este mediată primar prin izoenzimele 2B6 si 3A4 ale citocromului P450 si în proportie mai mică prin 1A1, 1A2 si 2C19. Metabolitul tiolic activ care a fost izolat in vitro, se leagă rapid si ireversibil de receptorii plachetari.

Acest metabolit nu a fost detectat în plasmă.

Cinetica metabolitului principal din circulatie a fost liniară (concentratiile plasmatice au crescut proportional cu doza) în intervalul de 50-150 mg clopidogrel.

Clopidogrel si metabolitul principal din circulatie se leagă reversibil in vitro de proteinele plasmatice umane (98 si respectiv 94%). Această legare de proteine nu este saturabilă in vitro pentru un interval larg de concentratii.

La om, după administrarea orală a unei doze de clopidogrel marcat cu 14C, aproximativ 50% din doză s-a eliminat prin urină si aproximativ 46% prin fecale, într-un interval de 120 de ore după administrare. Timpul de înjumătătire plasmatică prin eliminare pentru principalul metabolit (inactiv) circulant a fost de 8 ore, atât după administrarea unei doze unice, cât si după administrări repetate.

După doze repetate de 75 mg clopidogrel pe zi, concentratiile plasmatice ale metabolitului circulant principal au fost mai scăzute la subiectii cu afectiune renală severă (clearance-ul creatininei 5-15 ml/min) comparativ cu subiectii cu afectiune renală moderată (clearance-ul creatininei 30-60 ml/min) si cu concentratiile observate în alte studii cu subiecti sănătosi. Desi inhibarea agregării plachetare indusă ADP a fost mai redusă (25%) decât cea observată la subiectii sănătosi, prelungirea sângerărilor a fost similară cu cea observată la subiectii sănătosi care primesc 75 mg clopidogrel pe zi. Suplimentar, toleranta clinică a fost bună la toti pacientii.

Farmacocinetica si farmacodinamica clopidogrelului a fost evaluată într-un studiu cu doze unice si doze repetate, efectuate atât la voluntari sănătosi cât si la pacienti cu ciroză (Child-Pugh clasa A sau B). Dozajul zilnic timp de 10 zile cu clopidogrel 75 mg/zi a fost bun si bine tolerat. Cmax pentru clopidogrel pentru doza unică si la starea de echilibru pentru ciroza hepatică a fost cu mult mai mare comparativ cu subiectii normali. Oricum, concentratiile plasmatice ale metabolitului circulant principal asociate cu efectul clopidogrel asupra agregării plachetare induse de ADP si a timpului de sângerare au fost comparabile între aceste grupuri.

5.3 Date preclinice de sigurantă

În timpul studiilor non-clinice efectuate la sobolan si babuin, efectele cel mai frecvent observate au fost modificările hepatice. Acestea au apărut la doze care au reprezentat o expunere de cel putin 25 de ori mai mare decât cea observată la subiectii umani care primesc doza terapeutică de 75 mg/zi si au fost consecinta efectului asupra enzimelor hepatice metabolizante. La subiectii umani care au primit clopidogrel în doza terapeutică nu a fost observat niciun efect asupra enzimelor hepatice metabolizante.

De asemenea, la sobolan si babuin, la doze foarte mari, a fost raportată o tolerabilitate gastrică mică pentru clopidogrel (gastrite, eroziuni gastrice si/sau vărsături).

Nu s-a observat niciun efect carcinogen după administrarea de clopidogrel, timp de 78 de săptămâni, la soarece si de 104 săptămâni, la sobolan, în doze de până la 77 mg/kg si zi (reprezentând de cel putin 25 de ori expunerea unui subiect uman care primeste doza terapeutică de 75 mg/zi).

Clopidogrelul a fost studiat într-o serie de teste de genotoxicitate in vitro si in vivo si nu a prezentat genotoxicitate.

Clopidogrelul nu a afectat fertilitatea sobolanilor masculi sau femele si nu a prezentat teratogenicitate nici la sobolan, nici la iepure. Administrat la sobolan în perioada de alăptare, clopidogrelul a determinat o usoară întârziere în dezvoltarea puilor. Studii de farmacocinetică specifice efectuate cu clopidogrel marcat radioactiv, au arătat că molecula nemodificată sau metabolitii săi sunt excretati prin lapte. În consecintă, un efect direct (toxicitate usoară) sau un efect indirect (modificarea gustului laptelui) nu pot fi excluse.

6.      PROPRIETĂTI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipientilor

Nucleu:

Manitol (E 421)

Celuloză microcristalină

Hidroxipropilceluloză de joasă substitutie

Ulei vegetal, hidrogenat

Film:

Hipromeloză (E 464)

Dioxid de titan (E 171)

Macrogol 400

Oxid rosu de fer (E 172)

Cerneala de inscriptionare:

Oxid negru de fer (E 172)

Propilenglicol

Spirt metilat industrial

Alcool izopropilic

Alcool N-butilic

Shellac (partial esterificat)

6.2     Incompatibilităti

Nu este cazul.

6.3     Perioada de valabilitate

2 ani

După prima deschidere (flacon): 4 luni.

6.4     Precautii speciale pentru păstrare

A nu se păstra la temperaturi peste 25°C.

După prima deschidere (flacon), a nu se păstra la temperaturi peste 25ºC.

6.5     Natura si continutul ambalajului

Blister OPA-Al-PVC/-Al: 14, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 si 100 comprimate filmate.

Blister PVC-Aclar/-Al: 14, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 si 100 comprimate filmate.

Flacon PEÎD cu sistem de închidere securizat pentru copii (PP) si silicagel: 100 comprimate filmate.

Flacon PEÎD cu capac filetat (PP) si silicagel: 500 comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comecializate.

6.6     Precautii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinte speciale.

7.      DETINĂTORUL AUTORIZATIEI DE PUNERE PE PIATĂ

SC Sandoz SRL

Str. Livezeni Nr. 7A, 540472 Târgu Mures, România

8.      NUMĂRUL(ELE) AUTORIZATIEI DE PUNERE PE PIATĂ

2141/2009/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10

2141/2009/11-12-13-14-15-16-17-18-19-20

2141/2009/21

2141/2009/22

9.       DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZATIEI

Autorizatie –Noiembrie 2009

10.     DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Octombrie 2009

Ai o intrebare despre acest medicament? Poti intreba aici.
Citeste si...
Pacienţii cu sindrom coronarian acut prezintă concentraţii plasmatice de HDL mai scăzute Societatea Spaniolă de Cardiologie (SEC) a avertizat marţi că persoanele cu valori scăzute de HDL (colesterolul 'bun') au o mare probabilitate de a fi afectate de sindromul coronarian acut (SCA), informează EFE, care citează un articol publicat în ultima ediţie a Revistei Spaniole de Cardiologie (REC)...
Mureş: Mortalitatea din infarct miocardic acut în România, aproape dublă faţă de restul Europei Preşedintele Societăţii Române de Cardiologie (SRC), prof. univ. dr. Dan Deleanu, prezent la cea de-a noua Conferinţă Internaţională de Cardiologie de la Târgu Mureş, a declarat joi că în România mortalitatea cauzată de infarct miocardic acut este aproape dublă faţă de alte state europene, adică de 13%...
Infarctul la femei, confundat frecvent cu crizele de anxietate Femeile au un risc mai mare decât bărbaţii de a-şi pierde viaţa în urma unui infarct miocardic din cauza unei proaste diagnosticări care pune situaţia de disconfort pe seama unei crize de anxietate, potrivit unui studiu canadian publicat luni, relatează AFP.
Vinereanu (MS): Aproximativ 60% dintre pacienţii cu infarct miocardic acut beneficiază de angioplastie Preşedintele Comisiei de cardiologie a Ministerului Sănătăţii, Dragoş Vinereanu, a declarat marţi, în cadrul unei conferinţe de presă, că aproximativ 60% dintre pacienţii cu infarct miocardic acut beneficiază de proceduri de angioplastie, faţă de 6% în 2010 când a început Programul de tratament intervenţional...
Brăila: A scăzut vârsta pacienţilor cu infarct miocardic şi accident vascular Vârsta pacienţilor cu infarct miocardic şi accident vascular a scăzut, în ultima vreme, la nivelul judeţului Brăila, după cum a declarat vineri, în conferinţă de presă, managerul Serviciului de Ambulanţă Judeţean (SAJ) Brăila, dr. Viorica Uscatu.
Dr. Benedek Imre: În zona noastră, mortalitatea prin infarct miocardic s-a redus de la 23% la 6,7% Şeful Secţiei de Cardiologie a Spitalului Clinic Judeţean de Urgenţă (SCJU) Târgu Mureş, profesor doctor Benedek Imre, a declarat presei miercuri, la deschiderea celei de-a XII-a Conferinţe de Cardiologie care se desfăşoară la Târgu Mureş, că în zona sa de acoperire - Mureş Covasna, Harghita, Bistriţa...