Cautare



ATENTIE

Aceste informatii au doar scop informativ si in niciun caz nu trebuie sa inlocuiasca recomandarea medicului sau a personalului medical autorizat. Nu trebuie sa folositi aceste informatii pentru auto-diagnostic sau auto-tratament. Medipedia nu isi asuma responsabilitatea asupra efectelor pe care le poate avea folosirea acestor informatii in alte scopuri decat au fost oferite.

IRINOTECAN PHARMASWISS 20 mg/ml
 
Denumire IRINOTECAN PHARMASWISS 20 mg/ml
Descriere Irinotecan PharmaSwiss este indicat pentru tratamentul pacientilor cu neoplasm colorectal în stadiu avansat
Denumire comuna internationala IRINOTECANUM
Actiune terapeutica ALTE ANTINEOPLAZICE ALTE ANTINEOPLAZICE
Prescriptie S - Medicamente si produse medicamentoase care se utilizeaza numai in spatii cu destinatie speciala (spitale, dispensare medicale etc.)
Forma farmaceutica Concentrat pentru solutie perfuzabila
Concentratia 20mg/ml
Ambalaj Cutie cu 1 flac. din sticla bruna cu capacitatea de 2 ml x 40 mg clorhidrat de irinotecan trihidrat
Valabilitate ambalaj 3 ani
Cod ATC L01XX19
Firma - Tara producatoare HAUPT PHARMA GMBH - GERMANIA
Autorizatie de punere pe piata PHARMASWISS CESKA REPUBLIKA S.R.O. - REPUBLICA CEHA

Ai un comentariu sau o intrebare despre IRINOTECAN PHARMASWISS 20 mg/ml ? Intreaba pe forum:  
Nume afisat:
E-mail (optional):
Intrebare:

Introduceti codul de mai sus:



>> IRINOTECAN HAMELN RDS 20 mg/ml Concentrat pentru solutie perfuzabila, 20mg/ml >> IRINOTECAN HOSPIRA 20mg/ml Concentrat pentru solutie perfuzabila, 20mg/ml >> IRINOTECAN MEDAC 20 mg/ml Concentrat pentru solutie perfuzabila, 20mg/ml
Prospect si alte informatii despre IRINOTECAN PHARMASWISS 20 mg/ml, concentrat pentru solutie perfuzabila       

AUTORIZATIE DE PUNERE PE PIATĂ NR. 2254/2009/01-02                                                     Anexa 2

Rezumatul Caracteristicilor Produsului

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1.       DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Irinotecan PharmaSwiss 20 mg/ml concentrat pentru solutie perfuzabilă

2.       COMPOZITIA CALITATIVĂ SI CANTITATIVĂ

Un ml de concentrat pentru solutie perfuzabilă contine clorhidrat de irinotecan trihidrat 20 mg echivalent

cu irinotecan 17,33 mg.

Fiecare flacon a 2 ml contine clorhidrat de irinotecan trihidrat 40 mg.

Fiecare flacon a 5 ml contine clorhidrat de irinotecan trihidrat 100 mg.

Excipienti:

Sorbitol E420 (45 mg/ml)

Sodiu

Pentru lista tuturor excipientilor, vezi pct. 6.1.

3.       FORMA FARMACEUTICĂ

Concentrat pentru solutie perfuzabilă

Solutie limpede, incoloră până la usor galben - verzuie.

4.       DATE CLINICE

4.1     Indicatii terapeutice

Irinotecan PharmaSwiss este indicat pentru tratamentul pacientilor cu neoplasm colorectal în stadiu avansat:

-     în asociere cu 5-fluorouracil si acid folinic la pacienti la care nu s-a efectuat anterior chimioterapie pentru tratamentul formelor avansate ale bolii

-     ca monoterapie la pacientii care nu au răspuns la o schemă de tratament continând 5-fluorouracil.

Irinotecan în asociere cu cetuximab este indicat pentru tratamentul pacientilor cu neoplasm colorectal metastazat cu exprimare a receptorilor pentru factorul de crestere epidermică (EGFR), care nu au răspuns la schema terapeutică citotoxică care include irinotecan.

Irinotecan în asociere cu 5-fluorouracil, acid folinic si bevacizumab este indicat ca tratament de primă linie la pacientii cu carcinom metastazat al colonului sau rectului.

4.2     Doze si mod de administrare

A se utiliza numai la adulti. După diluare, solutia perfuzabilă Irinotecan PharmaSwiss trebuie administrată într-o venă periferică sau într-o venă centrală.

Doze recomandate

În monoterapie (pentru pacientii tratati anterior)

Doza recomandată de clorhidrat de irinotecan trihidrat este de 350 mg/m² administrată sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de 30 până la 90 minute, la intervale de trei săptămâni (vezi pct. 4.4 si pct. 6.6).

În tratament asociat (pentru pacientii care nu au urmat un tratament anterior)

Siguranta si eficacitatea utilizării irinotecanului în asociere cu 5-fluorouracil (5-FU) si acid folinic (AF) au fost evaluate, în cazul următoarei scheme terapeutice (vezi pct. 5.1):

Irinotecan plus 5-FU/AF la intervale de 2 săptămâni Doza recomandată de Irinotecan PharmaSwiss este de 180 mg/m² administrată o dată la 2 săptămâni sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de 30 până la 90 minute, urmată de perfuzie cu acid folinic si 5-fluorouracil.

Pentru dozele si modul de administrare concomitent cu cetuximab, este necesar a se vedea si informatiile privind acest medicament.

În mod normal, este utilizată aceeasi doză de irinotecan ca în ultimele cicluri ale tratamentului anterior pe bază de irinotecan. Irinotecan nu trebuie administrat la mai putin de 1 oră de la terminarea perfuziei cu cetuximab.

Pentru dozele si modul de administrare al bevacizumab, a se vedea Rezumatul caracteristicilor produsului al bevacizumab.

Ajustarea dozei

Irinotecan PharmaSwiss trebuie administrat după recuperarea adecvată a tuturor evenimentelor adverse până la gradul 0 sau 1 pe scara NCI-CTC (Criteriile Comune de Toxicitate ale Institutului National de Cancer) si după remiterea completă a diareei datorate tratamentului.

La începerea următorului tratament perfuzabil, doza de Irinotecan PharmaSwiss si cea de 5-FU, atunci când este cazul,- trebuie micsorate în functie de gradul maxim de severitate al evenimentelor adverse observate la perfuzarea anterioară. Tratamentul trebuie amânat cu 1 - 2 săptămâni pentru a permite recuperarea după evenimentele adverse determinate de tratament.

Atunci când apar următoarele evenimente adverse trebuie aplicată o reducere cu 15 - 20% a dozei de irinotecan si/sau 5-FU, dacă este cazul:

-toxicitate hematologică (neutropenie de gradul 4, neutropenie febrilă (neutropenie gradul 3-4 si febră de gradul 2-4), trombocitopenie si leucopenie (gradul 4);

-toxicitate non-hematologică (gradul 3 -4).

Recomandările privind modificarea dozei de cetuximab, atunci când acesta este administrat în asociere cu irinotecan, trebuie urmate în conformitate cu informatiile cu privire la acest medicament.

A se vedea Rezumatul caracteristicilor produsului al bevacizumab pentru modificarea dozei de bevacizumab, atunci când acesta este administrat în asociere cu irinotecan/5-FU/AF.

Grupe speciale de pacienti

Pacienti cu insuficientă hepatică În monoterapie

La pacientii cu status de performantă OMS (Organizatia mondială a Sănătătii - OMS) ≤ 2, doza initială de Irinotecan PharmaSwiss trebuie determinată în functie de valorile bilirubinemiei (de până la 3 ori mai mari decât limita superioară a valorilor normale). La pacientii cu hiperbilirubinemie si timp de protrombină mai mare cu 50%, clearance-ul irinotecanului este diminuat (vezi pct. 5.2) si, ca urmare, riscul de toxicitate hematologică este crescut. Astfel, la această grupă specială de pacienti hemoleucograma trebuie monitorizată săptămânal.

-         La pacientii cu valori ale bilirubinemiei de până la 1,5 ori mai mari decât limita superioară a valorilor normale LSVN, doza recomandată de clorhidrat de irinotecan trihidrat este de 350 mg/m².

-         La pacientii cu valori ale bilirubinemiei mai mari de 1,5 până la 3 ori LSVN, doza recomandată de clorhidrat de irinotecan trihidrat este de 200 mg/m².

-         Pacientii cu valori ale bilirubinemiei de peste 3 ori mai mari decât LSVN nu trebuie tratati cu irinotecan (vezi pct. 4.3 si 4.4).

Nu sunt disponibile date privind pacientii cu insuficiență hepatică tratati cu irinotecan în asociere.

Pacienti cu insuficientă renală

Irinotecan PharmaSwiss nu este recomandat pentru utilizare la pacientii cu insuficientă renală, deoarece nu au fost efectuate studii la această grupă specială de pacienti (vezi pct. 4.4 si 5.2).

Vârstnici

Nu au fost desfăsurate studii farmacocinetice specifice la vârstnici. Cu toate acestea, la această grupă specială de pacienti, dozele trebuie stabilite cu atentie, dată fiind frecventa mai mare de reducere a functiilor biologice. Această grupă specială de pacienti necesită supraveghere mai atentă (vezi pct. 4.4).

Copii si adolescenti

Irinotecan PharmaSwiss nu trebuie utilizat la copii si adolescenti.

Mod de administrare

Irinotecan este un medicament citotoxic, pentru informatii privind diluarea si precautii specifice pentru eliminare si manipulare vezi punctul 6.6.

Irinotecan PharmaSwiss nu trebuie administrat în bolus intravenos sau sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata mai mică de 30 de minute sau mai mare de 90 de minute.

Durata tratamentului

Tratamentul cu Irinotecan PharmaSwiss trebuie continuat până când se observă o progresie obiectivă a bolii sau până când toxicitatea devine intolerabilă.

4.3     Contraindicatii

-         Boală inflamatorie cronică intestinală si/sau obstructie intestinală (vezi pct. 4.4).

-         Antecedente de reactii severe de hipersensibilitate la clorhidratul de irinotecan trihidrat sau la oricare dintre excipientii Irinotecan PharmaSwiss.

-         Alăptare (vezi pct. 4.6)

-         Bilirubinemie de peste 3 ori mai mare decât limita superioară a valorilor normale (vezi pct. 4.4).

-         Insuficientă severă a măduvei osoase.

-         Status de performantă OMS > 2

-         Utilizare concomitentă cu preparate pe bază de plante medicinale care contin sunătoare (vezi pct. 4.5)

-         Pentru contraindicatiile suplimentare privind cetuximab si bevacizumab, luati în considerate informatiile din Rezumatul caracteristicilor produsului al acestor medicamente.

-         Sarcină si alăptare (vezi pct. 4.4 si 4.6).

4.4     Atentionări si precautii speciale pentru utilizare

Utilizarea Irinotecan PharmaSwiss trebuie restrictionată la unitătile medicale specializate în administrarea medicamentelor citotoxice iar administrarea trebuie efectuată doar sub supravegherea unui medic calificat în utilizarea chimioterapiei antineoplazice.

Dată fiind natura si incidenta evenimentelor adverse, Irinotecan PharmaSwiss va fi prescris în următoarele cazuri doar după evaluarea raportului dintre beneficiilor anticipate si posibilele riscuri terapeutice:

-         la pacientii prezentând un factor de risc, în special la cei cu status de performantă OMS = 2.

-         în cazurile rare în care se consideră că este putin probabil ca pacientii să respecte recomandările privind abordarea terapeutică a evenimentelor adverse (necesitatea tratamentului antidiareic imediat si prelungit asociat cu ingerarea de cantităti mari de lichide la debutul diareei tardive). Pentru astfel de pacienti se recomandă supraveghere strictă în spital.

De regulă, atunci când Irinotecan PharmaSwiss este utilizat în monoterapie se recomandă schema de administrare la intervale de 3 săptămâni. Cu toate acestea, la pacientii la care este necesară o urmărire strictă sau cei care prezintă risc deosebit de neutropenie severă poate fi luată în considerarea schema terapeutică cu administrare săptămânală (vezi pct. 5.1).

Diareea tardivă

Pacientii trebuie avertizati asupra riscului de aparitie a diareei tardive, la mai mult de 24 de ore de la administrarea Irinotecan PharmaSwiss si în orice moment înainte de administrarea următorului ciclu terapeutic. În cazul monoterapiei, timpul median până la aparitia primului scaun lichid a fost de 5 zile de la administrarea perfuziei cu Irinotecan PharmaSwiss . Pacientii trebuie să-si informeze rapid medicul curant despre aparitia diareei si trebuie să înceapă imediat terapia corespunzătoare.

Pacientii cu un risc crescut de diaree sunt cei care au efectuat anterior radioterapie abdominală/pelvină, cu hiperleucocitoză la momentul initial, cu status de performantă OMS ≥ 2 si femeile. Dacă nu este tratată corespunzător, diareea poate pune viata în pericol, în special dacă pacientul este în acelasi timp neutropenic.

Imediat ce apare primul scaun lichid, pacientul trebuie să înceapă să bea cantităti mari de lichide care contin electroliti iar terapia antidiareică trebuie initiată imediat. Acest tratament antidiareic va fi prescris de către sectia în care a fost administrat clorhidrat de irinotecan trihidrat. După externarea din spital, pacientii trebuie să-si procure medicamentele prescrise, astfel încât diareea să poată fi tratată imediat ce apare. Suplimentar, pacientii trebuie să-si informeze medicul sau clinica unde le-a fost administrat clorhidrat de irinotecan trihidrat când si dacă apare diareea.

Tratamentul antidiareic recomandat în mod obisnuit constă în doze mari de loperamidă (doza initială 4 mg , ulterior 2 mg la intervale de 2 ore). Acest tratament trebuie continuat timp de 12 ore de la ultimul scaun lichid si nu trebuie modificat. Loperamida nu trebuie administrată în niciun caz mai mult de 48 de ore la aceste doze, din cauza riscului de ileus paralitic, dar tratamentul trebuie să dureze cel putin 12 ore.

În plus fată de tratamentul antidiareic, atunci când diareea este asociată cu neutropenie severă (număr de neutrofile mai mic de 500 celule/ mm³) trebuie administrat profilactic un antibiotic cu spectru larg. În plus fată de tratamentul cu antibiotice, se recomandă spitalizare pentru abordarea terapeutică a diareei în următoarele cazuri:

-         Diaree asociată cu febră

-         Diaree severă (care necesită hidratare intravenoasă)

-         Diaree care persistă mai mult de 48 de ore după initierea terapiei cu doze mari de loperamidă.

Loperamida nu trebuie administrată profilactic, nici măcar la pacientii care au prezentat diaree tardivă în timpul ciclurilor terapeutice anterioare.

La pacientii care au prezentat diaree severă, se recomandă o reducere a dozei pentru ciclurile terapeutice ulterioare (vezi pct. 4.2).

Hematologie

În timpul tratamentului cu irinotecan este recomandată monitorizarea săptămânală a hemoleucogramei.

Pacientii trebuie avertizati asupra riscului de neutropenie si a semnificatiei febrei. Neutropenia febrilă (temperatură peste 38°C si număr de neutrofile mai mic sau egal cu 1000 celule/mm³) trebuie tratată de urgentă, în spital, cu antibiotice cu spectru larg administrate intravenos.

La pacientii care au prezentat evenimente hematologice severe, se recomandă o reducere a dozei pentru ciclurile terapeutice ulterioare (vezi pct. 4.2).

La pacientii cu diaree severă există un risc crescut de infectie si de toxicitate hematologică. La acesti pacienti trebuie efectuată hemoleucograma.

Insuficientă hepatică

Testele functiei hepatice trebuie efectuate la initierea tratamentului si înainte de fiecare ciclu terapeutic. Monitorizarea săptămânală a hemoleucogramei trebuie efectuată la pacientii cu valori ale bilirubinemiei de la 1,5 până la 3 ori mai mari decât LSVN, din cauza reducerii clearance-ului irinotecanului (vezi pct. 5.2) , astfel, crescând riscul de toxicitate hematologică la această populatie. Pacientii cu valori ale bilirubinemiei de peste 3 ori mai mari decât limita superioară a valorilor normale nu trebuie tratati cu irinotecan (vezi pct. 4.3).

Greată si vărsături

Înaintea fiecărei administrări de irinotecan este recomandat un tratament profilactic cu antiemetice. Au fost raportate frecvent greată si vărsături. Pacientii care prezintă vărsături asociate cu diaree tardivă trebuie spitalizati cât mai curând posibil pentru tratament.

Sindrom colinergic acut

Dacă apare sindromul colinergic acut (definit ca diaree precoce si diferite simptome cum sunt transpiratie, crampe abdominale, lăcrimare, mioză si hipersalivatie), trebuie administrat sulfat de atropină (0,25 mg subcutanat) cu exceptia cazurilor în care este contraindicat din punct de vedere clinic (vezi pct. 4.8). Trebuie luate măsuri de precautie în tratamentul pacientilor cu astm bronsic. La pacientii care prezintă sindrom colinergic acut si sever, este recomandată utilizarea profilactică a sulfatului de atropină la administrarea ulterioară de irinotecan.

Tulburări respiratorii

Aparitia bolii pulmonare interstitiale manifestată sub formă de infiltrate pulmonare este mai putin frecventă în timpul tratamentului cu irinotecan, dar boala poate fi letală. Factorii de risc posibil asociati cu aparitia bolii pulmonare interstitiale includ utilizarea medicamentelor pneumotoxice, radioterapiei si a factorilor de stimulare a coloniilor granulocitare. Pacientii cu factori de risc trebuie monitorizati strict cu privire la aparitia simptomelor respiratorii înainte de si în timpul tratamentului cu irinotecan.

Vârstnici

La pacientii vârstnici, având în vedere frecventa mai mare a functiilor biologice diminuate, în special a functiei hepatice, alegerea dozei de Irinotecan PharmaSwiss trebuie efectuată cu precautie (vezi pct. 4.2).

Pacienti cu obstructie intestinală

Pacientii nu trebuie tratati cu Irinotecan PharmaSwiss până ce nu dispare obstructia intestinală (vezi pct. 4.3).

Pacienti cu insuficientă renală

Nu au fost desfăsurate studii la această grupă de pacienti (vezi pct. 4.2 si 5.2).

Alte atentionări

Deoarece medicamentul contine sorbitol, nu este adecvat pentru utilizare la pacientii cu intolerantă ereditară la fructoză.

Au fost observate cazuri rare de insuficientă renală, hipotensiune arterială si insuficientă circulatorie la pacientii care au prezentat episoade de deshidratare determinată de diaree si/sau vărsături sau cu sepsis.

În timpul si timp de cel putin trei luni după oprirea tratamentului trebuie utilizate măsuri contraceptive (vezi pct. 4.6).

Administrarea concomitentă de irinotecan împreună cu un inhibitor puternic (de exemplu ketoconazol) sau un inductor puternic al enzimei CYP 3A4 (de exemplu rifampicină, carbamazepină, fenobarbital, fenitoină, sunătoare) poate modifica metabolizarea irinotecanului si, de aceea, trebuie evitată (vezi pct. 4.5).

Acest medicament contine mai putin de 1 mmol de sodiu (23 mg) pe ml, deci este practic "fără sodiu".

4.5     Interactiuni cu alte medicamente si alte forme de interactiune

Nu pot fi excluse interactiunile dintre irinotecan si medicamentele blocante neuromusculare. Irinotecan PharmaSwiss are o actiune anticolinesterazică, iar medicamentele cu actiune anticolinesterazică pot prelungi efectul de blocare neuromusculară al suxametoniului si pot antagoniza blocarea neuromusculară determinată de medicamentele nedepolarizante.

Mai multe studii au demonstrat că administrarea concomitentă cu medicamente anticonvulsivante cu efect inductor asupra CYP 3A (de exemplu, carbamazepină, fenobarbital sau fenitoină) duce la reducerea expunerii la irinotecan, SN-38 si SN-38 glucuronoconjugat, reducând efectele farmacodinamice. Efectele unor astfel de medicamente anticonvulsivante au fost reflectate printr-o scădere cu 50% sau mai mult a ASC a SN-38 si SN-38 glucuronoconjugat. În plus fată de efectul inductor asupra enzimei CYP 3A, cresterea glucuronoconjugării si excretia biliară crescută contribuie la reducerea expunerii la irinotecan si la metabolitii săi.

Un studiu a demonstrat că administrarea concomitentă cu ketoconazol a dus la o reducere cu 87% a ASC a APC si o crestere cu 109% a ASC a SN-38, comparativ cu irinotecanul administrat în monoterapie. Este necesară prudentă la pacientii care utilizează concomitent medicamente cu efect inhibitor (de exemplu ketoconazol) sau inductor (de exemplu, rifampicină, carbamazepină, fenobarbital sau fenitoină) cunoscut asupra metabolizării medicamentelor prin intermediul izoenzimei 3A4 a citocromului P450. Administrarea concomitentă de irinotecan cu un inhibitor/inductor al acestei căi metabolice poate modifica metabolizarea irinotecanului si trebuie evitată (vezi pct. 4.4).

Într-un studiu farmacocinetic restrâns (n=5), în cadrul căruia a fost administrată o doză de 350 mg/m2 concomitent cu sunătoare (Hypericum perforatum) 900 mg a fost observată o scădere cu 42% a concentratiilor plasmatice ale metabolitului activ SN-38.

Sunătoarea reduce concentratiile plasmatice ale metabolitului activ SN-38. Ca urmare, sunătoarea nu trebuie utilizată în acelasi timp cu irinotecanul (vezi pct. 4.3).

Administrarea concomitentă cu 5-flurouracil si acid folinic (5-FU/AF) în cadrul schemelor de tratament asociat nu modifică farmacocinetica irinotecanului.

Nu există dovezi că profilul de sigurantă al irinotecanului este influentat de cetuximab sau invers.

În cadrul unui studiu, concentratiile plasmatice ale irinotecanului au fost similare la pacientii cărora li s-a administrat doar irinotecan/5-FU/AF comparativ cu cei la care a fost asociat bevacizumab. Concentratiile plasmatice ale SN-38, metabolitul activ al irinotecanului, au fost analizate la un subgrup de pacienti (aproximativ 30 de pacienti în fiecare brat de tratament).

Concentratiile plasmatice ale SN-38 au fost în medie cu 33% mai mari la pacientii tratati cu irinotecan/5-FU/AF în asociere cu bevacizumab comparativ cu pacientii tratati doar cu irinotecan/5-FU/AF. Datorită variabilitătii inter-individuale mari si a esantionului redus, nu este clar dacă cresterea valorilor concentratiilor plasmatice de SN-38 a fost determinată de bevacizumab. A fost observată o usoară crestere a frecventei aparitiei diareii si leucopeniei, ca evenimente adverse.

Au fost raportate mai multe reduceri ale dozei de irinotecan la pacientii tratati cu irinotecan/5-FU/AF în asociere cu bevacizumab.

La pacientii la care apar diaree severă, leucopenie sau neutropenie în cazul asocierii de bevacizumab cu irinotecan, dozele de irinotecan trebuie modificate conform recomandărilor de la pct. 4.2.

4.6     Sarcina si alăptarea

Sarcina

Nu există nicio informatie cu privire la utilizarea irinotecanului la gravide.

Irinotecanul a avut efecte embriotoxice, fetotoxice si teratogene la iepuri si sobolani.

Prin urmare, Irinotecan PharmaSwiss nu trebuie utilizat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3 si 4.4).

Femei aflate la vârsta fertilă

Femeile aflate la vârsta fertilă tratate cu Irinotecan PharmaSwiss trebuie sfătuite să nu rămână gravide si să informeze imediat medicul curant în cazul aparitiei unei sarcini.

Atât femeile aflate la vârsta fertilă, cât si bărbatii aflati la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace în timpul tratamentului si pe o perioadă de cel putin 3 luni de la oprirea tratamentului.

Alăptarea

La femelele de sobolan care alăptează, irinotecanul marcat cu 14C este excretat în lapte. Nu se cunoaste dacă irinotecanul este excretat în laptele matern, la om. În consecintă, din cauza potentialului de reactii adverse la sugari, alăptarea este contraindicată în timpul tratamentului cu irinotecan (vezi pct. 4.3).

4.7     Efecte asupra capacitătii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje

Pacientii trebuie avertizati asupra posibilitătii aparitiei ametelii si a tulburărilor de vedere în primele 24 de ore de la administrarea de irinotecan si sfătuiti să nu conducă vehicule sau să folosească utilaje dacă apar aceste simptome.

4.8. Reactii adverse

Reactiile adverse prezentate la acest punct se referă la cele determinate doar de irinotecan.

Nu există dovezi care să indice influentarea profilului de sigurantă al irinotecanului de către cetuximab sau reciproc. În cazul asocierii cu cetuximab, reactiile adverse raportate suplimentar au fost cele anticipate pentru cetuximab (cum sunt eruptiile acneiforme la 88% dintre pacienti). Ca urmare, trebuie să luati în considerare Rezumatul caracteristicilor produsului al cetuximab.

Pentru informatii referitoare la reactiile adverse determinate de asocierea cu bevacizumab, trebuie să luati în considerare Rezumatul caracteristicilor produsului al bevacizumab.

Următoarele reactii adverse considerate a fi posibil sau probabil legate de administrarea de irinotecan, au fost raportate la 765 de pacienti tratati cu doza recomandată de 350 mg/m² în monoterapie si la 145 de pacienti tratati cu irinotecan în doza recomandată de 180 mg/m² în asociere cu 5-FU/AF la intervale de 2 săptămâni.

Frecventele reactiilor adverse sunt clasificate în următoarele categorii:

Foarte frecvente

>1/10

Frecvente

> 1/100 si < 1/10

Mai putin frecvente

> 1/1000 si < 1/100

Rare

> 1/10000 si < 1/1000

Foarte rare

(< 1/10000), cu frecventă necunoscută (care nu poate fi estimată pe baza datelor disponibile)

Tulburări gastro-intestinale

Diaree tardivă

Diareea (care apare la mai mult de 24 de ore de la administrare) reprezintă un criteriu de toxicitate care limitează doza de irinotecan administrată.

În monoterapie

Foarte frecvente: La 20% dintre pacientii care au urmat recomandările privind abordarea terapeutică a diareii a fost observată diaree severă. Dintre ciclurile terapeutice evaluabile, în 14% dintre ele a apărut diaree severă. Timpul median până la aparitia primului scaun lichid a fost de 5 zile de la administrarea perfuziei cu irinotecan.

În terapie asociată:

Foarte frecvente: la 13,1% dintre pacientii care au urmat recomandările privind abordarea terapeutică a diareii a fost observată diaree severă. Dintre ciclurile terapeutice evaluabile, în 3,9% dintre ele a apărut diaree severă.

Mai putin frecvente: au fost raportate cazuri izolate de colită pseudo-membranoasă, unul dintre ele fiind documentat din punct de vedere bacteriologic (Clostridium difficile).

Greată si vărsături

În monoterapie:

Foarte frecvente: greată si vărsături (severe la aproximativ 10% dintre pacientii tratati cu antiemetice)

În terapie asociată:

Frecvente: a fost observată o incidentă mai mică a gretei si vărsăturilor severe (la 2,1%, respectiv 2,8% dintre pacienti).

Deshidratare

Frecvente: Au fost raportate episoade de deshidratare asociată cu diaree si/sau vărsături.

Mai putin frecvente: Au fost observate cazuri de insuficientă renală, hipotensiune arterială sau insuficientă cardio-circulatorie la pacientii care au prezentat episoade de deshidratare asociată cu diaree si/sau vărsături.

Alte tulburări gastro-intestinale

Frecvente: A fost observată constipatie având legătură cu administrarea de irinotecan si/sau loperamidă, după cum urmează:

-     în monoterapie: la mai putin de 10% dintre pacienti

-     în terapie asociată: la 3,4% dintre pacienti.

Ma putin frecvente: obstructie intestinală, ileus sau hemoragie gastro-intestinală.

Rare: colită, incluzând inflamatia cecumului (tiflită), colită ischemică si ulceroasă si perforatie intestinală.

Cazuri de pancreatită simptomatică si asimptomatică au fost asociate cu tratamentul cu irinotecan.

Alte efecte usoare includ anorexie, dureri abdominale si mucozită.

Tulburări hematologice si limfatice

Neutropenia este un efect toxic care limitează doza administrată. Neutropenia a fost reversibilă si nu este cumulativă; timpul median până la atingerea celei mai mici valori la care nu apar reactii adverse a fost de 8 zile, atât în cazul administrării în monoterapie cât si în cazul terapiei asociate.

În monoterapie:

Foarte frecvente: La 78,7% dintre pacienti a fost observată neutropenie iar la 22,6% dintre pacienți aceasta a fost severă, cu un număr de neutrofile mai mic de 500 celule/mm3. Dintre ciclurile terapeutice evaluabile, 18% au prezentat un număr de neutrofile mai mic de 1000 celule/mm3, incluzând aici si 7,6% din cazuri unde numărul de neutrofile a fost mai mic de 500 celule/mm3.

În general, recuperarea totală a fost atinsă în ziua 22.

La 58,7% dintre pacienti a fost raportată anemie (8% cu valori ale hemoglobinemiei mai mici de 8 g/dl si 0,9% cu valori mai mici de 6,5 g/dl).

La 10,3% dintre pacienti (2,5% dintre ciclurile terapeutice) au apărut episoade infectioase.

Frecvente: La 6,2% dintre pacienti si în 1,7% dintre ciclurile terapeutice a fost raportată febră însotită de neutropenie severă.

Episoadele infectioase au fost asociate cu neutropenie severă la aproximativ 5,3% dintre pacienti (1,1% dintre ciclurile terapeutice), ducând la deces în 2 cazuri.

Trombocitopenia (mai putin de 100000 celule/mm³) a fost observată la 7,4% dintre pacienti si la 1,8% dintre ciclurile terapeutice, iar dintre acestea 0,9% cu un număr de trombocite mai mic de 50000 celule/mm3 în 0,2% dintre ciclurile terapeutice.

Aproape toti pacientii s-au recuperat până la ziua 22.

În terapie asociată:

Foarte frecvente: La 82,5% dintre pacienti a fost observată neutropenie, iar la 9,8% dintre pacienti aceasta a fost severă, cu un număr de neutrofile mai mic de 500 celule/mm3.

Dintre ciclurile terapeutice evaluabile 67,3% au prezentat un număr de neutrofile mai mic de 1000 celule/mm3, incluzând aici si 2,7% din cazuri unde numărul de neutrofile a fost mai mic de 500 celule/mm3.

În general, recuperarea totală a fost atinsă în 7 - 8 zile.

La 97,2% dintre pacienti a fost raportată anemie (2,1% cu valori ale hemoglobinemiei mai mici de 8 g/dl).

Trombocitopenia (mai putin de 100000 celule/mm³) a fost observată la 32,6% dintre pacienti, în 21,8% dintre ciclurile terapeutice.

Nu a fost observată aparitia trombocitopeniei severe (mai putin de 50000 celule/mm³).

Frecvente: La 3,4% dintre pacienti si în 0,9% dintre ciclurile terapeutice a fost raportată febră însotită de neutropenie severă.

Episoadele infectioase au apărut la aproximativ 2% dintre pacienti (0,5% dintre ciclurile terapeutice) si au fost asociate cu neutropenie severă la aproximativ 2,1% dintre pacienti (0,5% dintre ciclurile terapeutice), ducând la deces într-un singur caz.

Foarte rare: După punerea pe piată a fost raportat un caz de trombocitopenie periferică cu anticorpi antiplachetari.

Infectii si infestări

Mai putin frecvente: la pacientii care au prezentat septicemie au fost observate cazuri de insuficientă renală, hipotensiune arterială sau insuficientă cardio-circulatorie.

Tulburări generale si la nivelul locului de administrare

Foarte frecvente: Febra apărută în absenta unei infectii si fără asociere cu neutropenie severă, a fost prezentă la 12% dintre pacientii tratati în monoterapie.

Sindrom colinergic acut

Frecvente: La 9% dintre pacientii tratati cu monoterapie si la 1,4% dintre cei tratati cu terapie asociată a fost observată aparitia sindromului colinergic acut sever tranzitoriu. Principalele simptome au fost definite ca fiind diareea precoce si diverse alte simptome cum sunt dureri abdominale, conjunctivită, rinită, hipotensiune arterială, vasodilatatie, transpiratii, frisoane, stare generală de rău, ameteli, tulburări de vedere, mioză, lăcrimare si hipersalivatie, acestea apărând în timpul sau în decursul primelor 24 de ore de la perfuzarea de clorhidrat de irinotecan trihidrat. Aceste simptome dispar după administrarea de atropină (vezi pct. 4.4).

Astenia a fost severă la mai putin de 10% dintre pacientii tratati în monoterapie si la 6,2% dintre pacientii tratati în terapie asociată. Relatia de cauzalitate cu tratamentul cu irinotecan nu a fost stabilită în mod clar. Febra apărută în absenta unei infectii si fără asociere cu neutropenie severă, a fost prezentă la 6,2% dintre pacientii tratati în terapie asociată Mai putin frecvente: Au fost raportate reactii usoare la nivelul locului de administrare.

Tulburări cardiace

Rare: hipertensiune arterială în timpul sau după perfuzare.

Tulburări respiratorii, toracice si mediastinale

Mai putin frecvente: boală pulmonară interstitială, manifestată sub formă de infiltrate pulmonare. Au fost raportate efecte precoce, cum este dispneea (vezi pct. 4.4).

Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat

Foarte frecvente: alopecie reversibilă.

Mai putin frecvente: reactii cutanate usoare.

Tulburări ale sistemului imunitar

Mai putin frecvente: reactii alergice usoare.

Rare: reactii anafilactice/anafilactoide.

Tulburări musculoscheletice si ale tesutului conjunctiv

Rare: au fost raportate reactii cu debut precoce cum sunt contractii musculare sau crampe si parestezie.

Investigatii diagnostic

Foarte frecvente: În terapia asociată, în absenta metastazelor hepatice progresive, au fost observate cresteri tranzitorii (gradul 1 si 2) ale valorilor serice ale ASAT, ALAT, valorilor concentratiilor plasmatice ale fosfatazei alcaline si bilirubinei, la 15%, 11%, 11%, respectiv 10% dintre pacienti. Frecvente: În monoterapie au fost observate cresteri tranzitorii usoare până la moderate ale valorilor serice ale transaminazelor, valorilor concentratiilor plasmatice ale fosfatazei alcaline si bilirubinei la 9,2%, 8,1%, respectiv 1,8% dintre pacienti, în absenta metastazelor hepatice progresive. La 7,3% dintre pacienti au fost observate cresteri tranzitorii, usoare până la moderate ale creatininemiei. În terapia asociată au fost observate cresteri tranzitorii, de gradul 3, ale bilirubinemiei la 1% dintre pacienti. Nu au fost observate cresteri de gradul 4 ale bilirubinemiei.

Rare: hipokaliemie si hiponatremie, cel mai adesea determinate de diaree si vărsături.

Foarte rare: cresteri ale concentratiilor plasmatice ale amilazei si/sau lipazei.

Tulburări ale sistemului nervos

Foarte rare: tulburări de vorbire tranzitorii asociate cu perfuzarea de irinotecan.

4.9     Supradozaj

Au fost raportate cazuri de supradozaj cu doze de până la aproximativ două ori mai mari decât doza terapeutică recomandată, care pot fi letale. Cele mai semnificative reactii adverse raportate au fost neutropenia severă si diareea severă. Nu se cunoaste un antidot pentru irinotecan. Pentru prevenirea deshidratării determinată de diaree si pentru tratarea oricăror complicatii infectioase trebuie initiat un tratament optim simptomatic si de sustinere a functiilor vitale optim.

5.1     Proprietăti farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: alte medicamente antineoplazice, codul ATC: L01XX19

Date experimentale

Irinotecanul este un derivat de semisinteză al camptotecinului. Este un medicament antineoplazic cu actiune de inhibitor specific al ADN-topoizomerazei I . În majoritatea tesuturilor este metabolizat prin intermediul carboxilesterazei la SN-38, care s-a dovedit a fi mult mai activ decât irinotecanul asupra topoizomerazei I purificate si mult mai citotoxic, comparativ cu irinotecanul, asupra câtorva linii celulare tumorale de rozătoare si umane. Inhibarea ADN-topoizomerazei I de către irinotecan sau SN-38 induce rupturi ale ADN-ului monocatenar care blochează replicarea ADN-ului si este responsabilă pentru actiunea citotoxică. S-a demonstrat că această actiune citotoxică este dependentă de timp si este specifică fazei S.

In vitro, s-a constatat că irinotecanul si SN-38 nu sunt în mod semnificativ recunoscuti de către mecanismul de rezistentă polimedicamentoasă (MDR) mediat de glicoproteina P si prezintă actiune citotoxică asupra liniilor celulare rezistente la doxorubicină si vinblastină.

În plus, irinotecanul prezintă in vivo o actiune antitumorală cu spectru larg asupra modelelor tumorale murinice (adenocarcinom pancreatic ductal P03, adenocarcinom mamar MA16/C, adenocarcinoame de colon C38 si C51) si asupra xenogrefelor umane (adenocarcinom de colon Co-4, adenocarcinom mamar Mx-1, adenocarcinoame gastrice ST-15 si SC-16). Irinotecanul este, de asemenea, activ asupra tumorilor care exprimă glicoproteina P MDR (leucemii P388 rezistente la vincristină si doxorubicină).

În afară actiunii antitumorale, cel mai relevant efect farmacologic al Irinotecan PharmaSwiss este inhibarea acetilcolinesterazei.

Date clinice

În monoterapie

Au fost efectuate studii clinice de fază II/III care au înrolat în cadrul schemei de administrare la intervale de 3 săptămâni peste 980 de pacienti cu cancer colorectal metastazat, la care tratamentul anterior cu 5-FU a înregistrat esec terapeutic. Eficacitatea irinotecanului a fost evaluată la 765 de pacienti care au prezentat la intrarea în studiu progresie a bolii în cursul tratamentului cu 5-FU.

Studii de fază III

Irinotecan comparativ cu tratamentul optim de sustinere a functiilor vitale (BMS)

Irinotecan comparativ cu 5-fluorouracil (5-FU)

 

Irinotecan

BMS

valoarea p

Irinotecan

5-FU

valoarea p

Număr de pacienti

183

90

 

127

129

 

SFP la 6 luni [%]

NA

NA

 

33,5

26,7

0,03

Supravietuirea la 12 luni [%]

36,2*

13,8

0,0001

44,8*

32,4

0,0351

Valoarea mediană a timpului de supravietuire [luni]

9,2*

6,5

0,0001

10,8*

8,5

0,0351

SFP = supravietuire fără progresie a bolii; NA = nu se aplică; * = diferente semnificative statistic

În studiile de fază II, efectuate la 455 de pacienti tratati cu schema terapeutică de administrare la intervale de 3 săptămâni, supravietuirea fără progresia bolii la 6 luni a fost de 30 %, iar valoarea mediană a timpului de supravietuire a fost de 9 luni. Valoarea mediană a timpului până la progresia bolii a fost de 18 săptămâni.

În plus, au fost efectuate studii de fază II non-comparative la 304 pacienti tratati cu o schemă de administrare săptămânală, la doza de 125 mg/m² administrată în perfuzie intravenoasă cu durata de 90 de minute timp de 4 săptămâni consecutiv, urmată de o perioadă de pauză de 2 săptămâni. În aceste studii, valoarea mediană a timpului până la progresia bolii a fost de 17 săptămâni, iar durata mediană de supravietuire a fost de 10 luni. În cazul unei scheme de administrare săptămânală, la 193 de pacienti, folosind doza initială de 125 mg/m², a fost observat un profil de sigurantă similar cu cel al schemei de administrare la intervale de 3 săptămâni. Valoarea mediană a timpului până la aparitia primului scaun cu consistentă lichidă a fost de 11 zile.

În tratament asociat

A fost efectuat un studiu de fază III la 385 de pacienti cu cancer colorectal metastazat netratati anterior, folosind fie schema de administrare la intervale de 2 săptămâni (vezi pct. 4.2), fie schema de administrare săptămânală. În cadrul schemei de administrare la intervale de 2 săptămâni, în ziua 1, administrarea de irinotecan la doza de 180 mg/m² la intervale de 2 săptămâni este urmată de administrarea în perfuzie a acidului folinic (200 mg/m² într-o perfuzie intravenoasă cu durata de 2 ore) si 5-fluorouracilului (400 mg/m² în bolus intravenos, urmat de o doză de 600 mg/m² administrată în perfuzie intravenoasă cu durata de 22 de ore). În ziua 2, acidul folinic si 5-fluorouracilul sunt administrate la aceleasi doze si în aceleasi scheme de administrare. În cadrul schemei de administrare săptămânală, administrarea de irinotecan la doza de 80 mg/m² este urmată de administrarea în perfuzie a acidului folinic (500 mg/m² în perfuzie intravenoasă cu durata de 2 ore) si apoi de administrarea 5-fluorouracilului (2300 mg/m² în perfuzie intravenoasă cu durata de 24 de ore), timp de 6 săptămâni.

În cadrul studiului privind tratamentul asociat folosind cele două regimuri terapeutice descrise mai sus, eficacitatea irinotecanului a fost evaluată la 198 de pacienti tratati.

 

Scheme terapeutice de administrare asociată (n = 198)

Schema terapeutică de administrare săptămânală (n = 50)

Schema terapeutică de administrare la intervale de 2 săptămâni (n = 148)

 

Irinotecan + 5-FU/FA

5-FU/FA

Irinotecan + 5-FU/FA

5-FU/FA

Irinotecan + 5-FU/FA

5-FU/FA

Frecventa de răspuns [%]

40,8*

23,1*

51,2*

28,6*

37,5*

21,6*

valoarea p

< 0,001

0,045

0,005

Valoarea mediană a timpului până la progresia bolii [luni]

6,7

4,4

7,2

6,5

6,5

3,7

valoarea p

< 0,001

NS

0,001

Valoarea mediană a duratei răspunsului [luni]

9,3

8,8

8,9

6,7

9,3

9,5

valoarea p

NS

0,043

NS

Valoarea mediană a duratei răspunsului si stabilizării [luni]

8,6

6,2

8,3

6,7

8,5

5,6

valoarea p

< 0,001

NS

0,003

Valoarea mediană a timpului până la esecul tratamentului [luni]

5,3

3,8

5,4

5,0

5,1

3,0

valoarea p

0,0014

NS

< 0,001

Valoarea mediană a timpului de supravietuire [luni]

16,8

14,0

19,2

14,1

15,6

13,0

valoarea p

0,028

NS

0,041

* din populatia protocolului de studiu; 5-FU = 5-fluorouracil; FA = acid folinic; NS = nesemnificativ

În cazul schemei de administrare săptămânală, incidenta diareei severe a fost de 44,4 % la pacientii tratati cu irinotecan în asociere cu 5-FU/FA si de 25,6 % la pacientii tratati numai cu 5-FU/FA. Incidenta neutropeniei severe (numărul neutrofilelor < 500 celule/mm³) a fost de 5,8 % la pacientii tratati cu irinotecan în asociere cu 5-FU/FA si de 2,4 % la pacientii tratati numai cu 5-FU/FA.

În plus, valoarea mediană a timpului până la deteriorarea definitivă a statusului de performantă al pacientului a fost semnificativ mai mare în grupul tratat cu irinotecan în asociere cu 5FU/FA comparativ cu grupul tratat numai cu 5-FU/FA (p = 0,046).

Calitatea vietii a fost evaluată în acest studiu de fază III folosind chestionarul QLQ-C30 al EORTC. Timpul până la deteriorarea definitivă a fost constant mai mare în grupurile tratate cu irinotecan. Evolutia stării de sănătate globală/calitătii vietii a fost putin mai bună, desi nu în mod semnificativ, în grupul tratat cu irinotecan în tratament asociat, indicând faptul că eficacitatea irinotecanului administrat în asociere poate fi atinsă fără a afecta calitatea vietii.

În asociere cu cetuximab

Eficacitatea asocierii cetuximab cu irinotecan a fost investigată în două studii clinice. La un număr total de 356 de pacienti cu cancer colorectal metastazat cu exprimare a receptorilor factorului de crestere epidermică (EGFR), la care tratamentul citotoxic incluzând irinotecan a esuat de curând si care aveau un status de performantă Karnofsky de cel putin 60%, majoritatea având însă un status de performantă Karnofsky de cel putin 80%, s-a administrat tratament asociat

EMR 62 202-007: acest studiu randomizat a comparat asocierea cetuximab cu irinotecan (218 pacienti) cu monoterapia cu cetuximab (111 pacienti).

IMCL CP02-9923: acest studiu deschis, cu un singur brat de tratament, a investigat tratamentul asociat la 138 de pacienti.

Datele referitoare la eficacitate provenite din aceste studii sunt rezumate în tabelul de mai jos:

Studiu

n

RRO

RCB

SFP (luni)

SG (luni)

 

 

n [%]

IÎ 95%

n [%]

IÎ 95%

Valoare mediană

IÎ 95%

Valoare mediană

IÎ 95%

Cetuximab + irinotecan

EMR 62 202-007

218

50 (22,9)

17,5, 29,1

121

(55,5)

48,6,

62,2

4,1

2,8, 4,3

8,6

7,6, 9,6

IMCL CP02-9923

138

21 (15,2)

9,7,

22,3

84 (60,9)

52,2, 69,1

2,9

2,6, 4,1

8,4

7,2, 10,3

Cetuximab

EMR 62 202-007

111

12 (10,8)

5,7, 18,1

36 (32,4)

23,9, 42,0

1,5

1,4, 2,0

6,9

5,6, 9,1

IÎ = interval de încredere ; RCB = rata de control a bolii (pacienti cu răspuns complet, răspuns partial sau evolutie stabilă a bolii timp de cel putin 6 săptămâni); RRO = rata răspunsului obiectiv (pacienti cu răspuns complet sau răspuns partial); SG = supravietuire globală; SFP = supravietuire fără progresia bolii

Eficacitatea asocierii cetuximab cu irinotecan a fost mai mare comparativ cu monoterapia cu cetuximab, din punctul de vedere al ratei răspunsului obiectiv (RRO), ratei de control a bolii (RCB) si supravietuirii fără progresia bolii (SFP). În cadrul studiului randomizat nu au fost găsite efecte asupra supravietuirii globale (risc relativ 0,91, p = 0,48).

În asociere cu bevacizumab

Un studiu randomizat de fază III, dublu-orb, controlat activ, a evaluat tratamentul cu bevacizumab în asociere cu irinotecan/5-FU/FA ca tratament de primă linie pentru carcinomul de colon sau rect

metastazat (studiul AVF2107g). Adăugarea bevacizumabului la asocierea irinotecan/5-FU/FA a dus la o crestere semnificativă din punct de vedere statistic a supravietuirii globale. Beneficiul clinic, măsurat prin supravietuirea globală, a fost observat la toate sub-grupurile prestabilite de pacienti, incluzându-le pe acelea definite pe criterii de vârstă, sex, status de performantă, localizare a tumorii primare, număr de organe implicate si durata bolii în fază metastatică. Trebuie luat în considerare si Rezumatul caracteristicilor produsului al bevacizumab. Datele referitoare la eficacitate provenite din studiul AVF2107g sunt rezumate în tabelul de mai jos:

 

Bratul 1 Irinotecan/5-FU/FA/placebo

Bratul 2 Irinotecan/5-FU/FA/bevacizumab a

Număr de pacienti

411

402

Supravietuire globală

 

 

Valoarea mediană a timpului [luni]

15,6

20,3

Interval de încredere 95%

14,29 – 16,99

18,46 – 24,18

Risc relativ b

 

0,660

valoarea p

 

0,00004

Supravietuire fără progresia bolii

 

 

Valoarea mediană a timpului [luni]

6,2

10,6

Risc relativ b

 

0,54

valoarea p

 

< 0,0001

Rata globală de răspuns

 

 

Rata [%]

34,8

44,8

Interval de încredere 95%

30,2 – 39,6

39,9 – 49,8

valoarea p

 

0,0036

Durata răspunsului

 

 

Valoarea mediană a timpului [luni]

7,1

10,4

Procent 25 - 75 [luni]

4,7 – 11,8

6,7 – 15,0

a 5 mg/kg la intervale de 2 săptămâni; b Relativ la bratul de control.

Date farmacocinetice/farmacodinamice

Intensitatea efectelor toxice majore înregistrate în cazul irinotecanului (de exemplu leuco-neutropenie si diaree) depinde de expunerea (ASC) la medicamentul nemodificat si la metabolitul SN-38. Au fost observate corelatii semnificative între intensitatea toxicitătii hematologice (scăderea numărului de leucocite si neutrofile la doza cea mai mică la care nu apar reactii adverse) sau intensitatea diareei pe de o parte si valorile ASC ale irinotecanului si ale metabolitului SN-38, în cazul administrării în monoterapie, pe de altă parte.

5.2     Proprietăti farmacocinetice

În cadrul unui studiu de fază I care a înrolat 60 de pacienti, la care s-au administrat în perfuzie intravenoasă cu durata de 30 minute doze de 100 până la 750 mg/m2 la intervale de trei săptămâni, irinotecanul a prezentat un profil de eliminare bifazic sau trifazic. Valoarea medie a clearance-ului plasmatic a fost de 15 l/h/m², iar volumul de distributie la starea de echilibru (Vss) a fost de 157 l/m². Timpul mediu de înjumătătire plasmatică în prima fază a modelului trifazic a fost de 12 minute, pentru a doua fază de 2,5 ore, iar timpul de înjumătătire plasmatică pentru faza terminală a fost de 14,2 ore. SN-38 a prezentat un profil de eliminare bifazic, cu un timp mediu de înjumătătire plasmatică prin eliminare de 13,8 ore. La sfârsitul perfuziei cu doza recomandată de 350 mg/m², valoarea medie a concentratiilor plasmatice maxime pentru irinotecan si SN-38 a fost de 7,7 µg/ml, respectiv 56 ng/ml, iar valoarea medie a ariei de sub curba concentratiei plasmatice în functie de timp (ASC) a fost de 34 µg·h/ml, respectiv de 451 ng·h/ml. În general, în cazul SN-38 se observă o variabilitate inter-individuală mare a parametrilor farmacocinetici.

A fost efectuată o analiză farmacocinetică populatională privind irinotecanul la 148 de pacienti cu cancer colorectal metastazat, tratati cu scheme de tratament diferite si cu doze diferite, în cadrul studiilor de fază II. Parametrii farmacocinetici evaluati cu ajutorul unui model tri-compartimental au fost similari cu cei observati în studiile de fază I. Toate studiile au arătat că expunerea la irinotecan (CPT-11) si SN-38 creste proportional cu doza de CPT-11 administrată; parametrii farmacocinetici ai acestora sunt independenti de numărul de cicluri de tratament anterioare si de schema de administrare.

In vitro, legarea de proteine plasmatice pentru irinotecan si SN-38 a fost de aproximativ 65 %, respectiv 95 %.

Echilibrul de masă si studiile metabolice efectuate cu medicament marcat cu 14C au arătat că mai mult de 50 % din doza de irinotecan administrată intravenos este excretată sub formă nemodificată, în proportie de 33 % prin fecale, în special pe cale biliară, iar 22 % pe cale urinară.

Două căi metabolice transformă, fiecare, cel putin 12 % din doza administrată:

•          Hidroliza mediată de carboxilesterază la metabolitul activ SN-38 . SN-38 este eliminat în principal prin glucuronoconjugare si, ulterior, prin excretie biliară si renală (mai putin de 0,5 % din doza de irinotecan). Este posibil ca derivatul glucuronoconjugat al SN-38 să fie hidrolizat ulterior la nivelul intestinului.

•          Oxidările dependente de enzimele 3A ale citocromului P450, ducând la deschiderea inelului piperidinic exterior cu formarea de APC (derivat al acidului aminopentanoic) si NPC (derivat aminic primar) (vezi pct. 4.5).

Irinotecanul sub formă nemodificată predomină în plasmă, urmat de APC, SN-38 glucuronoconjugat si SN-38. Numai SN-38 are o actiune citotoxică semnificativă.

Clearance-ul irinotecanului este scăzut cu aproximativ 40 % la pacientii cu valori ale bilirubinemiei de 1,5 până la 3 ori mai mari decât limita superioară a valorilor normale. La acesti pacienti, administrarea unei doze de irinotecan de 200 mg/m² determină o expunere plasmatică la medicament comparabilă cu cea observată în cazul administrării dozei de 350 mg/m² la pacientii cu neoplasm, dar cu functie hepatică în parametrii normali.

5.3     Date preclinice de sigurantă

Irinotecanul si SN-38 au prezentat mutagenitate in vitro în cadrul testului aberatiei cromozomiale pe celule OHC (celule ovariene de hamster chinezesc), precum si în testul in vivo pe micronuclei de soarece. Totusi, acestia nu au prezentat niciun potential mutagen în cadrul testului Ames.

La sobolanii tratati timp de 13 săptămâni cu doza maximă de 150 mg/m² administrată săptămânal, (care reprezintă mai putin de jumătate din doza recomandată la om), nu au fost raportate tumori legate de tratament, timp de 91 de săptămâni după încheierea tratamentului.

Au fost efectuate studii de toxicitate cu irinotecan, administrat în doze unice si repetate, la soarece, sobolan si câine. Principalele efecte toxice au fost observate la nivelul sistemelor hematopoietic si limfatic. La câine, a fost raportată diareea tardivă, asociată cu atrofia si necroza focală a mucoasei intestinale. De asemenea, la câine a fost observată alopecie. Severitatea acestor efecte a fost dependentă de doză si reversibilă.

6.       PARTICULARITĂTI FARMACEUTICE.

6.1     Lista excipientilor

Sorbitol (E420)

Acid lactic (E270)

Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului) (E524)

Apă pentru preparate injectabile

6.2     Incompatibilităti

Irinotecan PharmaSwiss nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu exceptia celor mentionate la punctul 6.6 (vezi si pct. 4.2).

6.3     Perioada de valabilitate

Flacoane sigilate

3 ani

După deschidere

Continutul flaconului trebuie utilizat imediat după prima desigilare a flaconului.

După diluare

Stabilitatea chimică si fizică în timpul perioadei de utilizare a fost demonstrată la temperaturi cuprinse între 15°C si 25°C pentru o perioadă de12 ore sau la temperaturi cuprinse între 2°C si 8°C pentru o perioadă de 24 de ore. Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie folosit imediat. Dacă nu este utilizat imediat, durata si conditiile de păstrare în timpul utilizării, anterior administrării medicamentului, devin responsabilitatea utilizatorului si, în mod normal, nu trebuie să depăsească 24 de ore la temperaturi între 2°C si 8°C, cu exceptia cazului în care diluarea s-a efectuat în conditii aseptice controlate si validate.

6.4     Precautii speciale pentru păstrare

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

A nu se congela.

Pentru conditiile de păstrare a medicamentului diluat vezi pct. 6.3.

6.5     Natura si continutul ambalajului

Flacon din sticlă brună de tip I, prevăzut cu dop din cauciuc bromobutilic acoperit cu polimer fluorurat, inert si capsă sigilantă din aluminiu.

Dimensiuni de ambalaj

Un flacon a 2 ml concentrat pentru solutie perfuzabilă

Un flacon a 5 ml concentrat pentru solutie perfuzabilă

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6     Precautii speciale pentru eliminarea reziduurilor si alte instructiuni de manipulare

Manipulare

Similar altor medicamente antineoplazice Irinotecan PharmaSwiss trebuie preparat si manipulat cu precautie. Diluarea trebuie efectuată în conditii aseptice de către personal calificat si într-o zonă special amenajată. Trebuie luate măsuri de precautie pentru evitarea contactului cu tegumentele si mucoasele.

Instructiuni pentru diluare

Irinotecan PharmaSwiss concentrat pentru solutie perfuzabilă este destinat perfuzării intravenoase doar după diluare cu solventi recomandati, fie cu solutie de clorură de sodiu 0,9%, fie cu solutie de glucoză 5%. Printr-o tehnică aseptică, se extrage cu ajutorul unei seringi calibrate cantitatea necesară de Irinotecan PharmaSwiss concentrat pentru solutie perfuzabilă din flacon si se injectează într-o pungă sau într-un recipient pentru perfuzie cu capacitatea de 250 ml. Solutia perfuzabilă trebuie amestecată bine prin miscări de rotatie, efectuate manual. Dacă în flacon sau după reconstituire se observă orice precipitat, medicamentul trebuie eliminat în conformitate cu procedurile standard pentru eliminarea medicamentelor citotoxice.

Instructiuni de protectie pentru prepararea solutiei perfuzabile de Irinotecan PharmaSwiss

1. Prepararea trebuie să aibă loc într-o cameră de protectie, purtând mănusi de protectie si halat de protectie. În cazul în care nu este disponibilă o cameră de protectie, trebuie utilizate măsti si ochelari de protectie.

2. Recipientele deschise, cum ar fi flacoanele pentru injectie si recipientele pentru perfuzie si canulele, siringile, cateterele sau tuburile folosite si orice reziduu de substantă citotoxică trebuie considerate materiale periculoase si trebuie să fie eliminate în conformitate cu procedurile standard pentru eliminarea materialelor periculoase.

3. Respectati următoarele instructiuni în caz de vărsare:

- trebuie purtată îmbrăcăminte de protectie

- sticla spartă trebuie colectată si pusă în containerele destinate materialelor periculoase

- suprafetele contaminate trebuie spălate corespunzător cu cantităti mari de apă rece

- suprafetele spălate trebuie apoi sterse bine, iar materialele utilizate la stergere trebuie eliminate ca orice material periculos.

4. În cazul în care Irinotecan PharmaSwiss întră în contact cu pielea, zona afectată trebuie clătită cu

cantităti mari de apă si apoi spălată cu apă si săpun. În cazul contactului cu mucoasele, spălati bine cu apă zona de contact.

Dacă simtiti orice senzatie de disconfort, contactati un medic.

5. În cazul în care Irinotecan PharmaSwiss intră în contact cu ochii, spălati-i imediat cu apă din abundentă. Luati imediat legătura cu un medic oftalmolog.

Eliminare

Toate obiectele utilizate la prepararea, administrarea sau care au venit în alt mod în contact cu Irinotecan PharmaSwiss trebuie eliminate în conformitate cu procedurile standard intraspitalicesti aplicate pentru eliminarea medicamentelor citotoxice si cu reglementările locale.

7.       DETINĂTORUL AUTORIZATIEI DE PUNERE PE PIATĂ

PharmaSwiss Česká Republika s.r.o.

Praha 7, Holesovice, Jankovcova 1569/2c, PSC

17000, Republica Cehă

8.       NUMĂRUL(ELE) AUTORIZATIEI DE PUNERE PE PIATĂ)

2254/2009/01-02

9.       DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZATIEI

Autorizare - decembrie 2009

10.     DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Noiembrie 2009

Ai o intrebare despre acest medicament? Poti intreba aici.
Citeste si...
Consumul de zmeură duce la scăderea riscului de boli cardiovasculare (studiu) Consumul de zmeură duce la scăderea riscului de boli cardiovasculare. Potrivit unor cercetători sud-coreeni, un extract de zmeură neagră ar putea reduce simptomele sindromului metabolic (care reuneşte cel puţin trei condiţii dintre obezitatea abdominală, hipertensiunea arterială, ateroscleroza, rezistenţa...
Unele medicamente sunt dăunătoare pentru dinţi Unele medicamente prezintă riscuri pentru dinţi, favorizând apariţia cariilor. Există diferite mecanisme implicate în acest proces, se arată în revista medicală Prescrire, preluată de passionsante.be. Printre ele se numără nivelul de zahăr, uscăciunea bucală, aciditatea din gură, demineralizarea, etc...
Noutate absoluta in abordarea integrativa a cancerului - solutia inedita gasita in fructe, dupa 35 de ani de cercetare O descoperire cu implicatii de necontestat in prevenirea si lupta cu cancerul, confirma si demonstreaza stiintinfic ceea ce pana acum erau doar supozitii empirice, si anume importanta unui regim bazat pe fructe si legume in prevenirea si lupta cu cancerul. Dupa lungi cercetari ce au durat 35 de...
Tumorile se dezvoltă cu ajutorul lipidelor (studiu) Celulele canceroase şi-ar trage energia din lipide, grăsimi aflate la baza alimentaţiei. O alimentaţie săracă în lipide ar permite încetinirea avansării cancerului şi tratarea lor, arată o echipă de cercetători belgieni menţionată de metronews.fr.