Cautare



ATENTIE

Aceste informatii au doar scop informativ si in niciun caz nu trebuie sa inlocuiasca recomandarea medicului sau a personalului medical autorizat. Nu trebuie sa folositi aceste informatii pentru auto-diagnostic sau auto-tratament. Medipedia nu isi asuma responsabilitatea asupra efectelor pe care le poate avea folosirea acestor informatii in alte scopuri decat au fost oferite.

IRINOTECAN POLPHARMA 20 mg/ml
 
Denumire IRINOTECAN POLPHARMA 20 mg/ml
Descriere Irinotecan Polpharma este indicat pentru tratamentul pacientilor cu neoplasm colorectal în stadiu avansat
Denumire comuna internationala IRINOTECANUM
Actiune terapeutica ALTE ANTINEOPLAZICE ALTE ANTINEOPLAZICE
Prescriptie S - Medicamente si produse medicamentoase care se utilizeaza numai in spatii cu destinatie speciala (spitale, dispensare medicale etc.)
Forma farmaceutica Concentrat pentru solutie perfuzabila
Concentratia 20mg/ml
Ambalaj Cutie cu 1 flac. din sticla bruna a 2 ml conc. pt. sol. perf.
Valabilitate ambalaj 2 ani
Cod ATC L01XX19
Firma - Tara producatoare PHARMACEUTICAL WORKS POLPHARMA SA - POLONIA
Autorizatie de punere pe piata PHARMACEUTICAL WORKS POLPHARMA SA - POLONIA

Ai un comentariu sau o intrebare despre IRINOTECAN POLPHARMA 20 mg/ml ? Intreaba pe forum:  
Nume afisat:
E-mail (optional):
Intrebare:

Introduceti codul de mai sus:



>> IRINOTECAN HAMELN RDS 20 mg/ml Concentrat pentru solutie perfuzabila, 20mg/ml >> IRINOTECAN HOSPIRA 20mg/ml Concentrat pentru solutie perfuzabila, 20mg/ml >> IRINOTECAN MEDAC 20 mg/ml Concentrat pentru solutie perfuzabila, 20mg/ml
Prospect si alte informatii despre IRINOTECAN POLPHARMA 20 mg/ml, concentrat pentru solutie perfuzabila       

AUTORIZATIE DE PUNERE PE PIATĂ NR. 2506/2010/01-02                                               Anexa 2

Rezumatul caracteristicilor produsului

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1.       DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Irinotecan Polpharma 20 mg/ml concentrat pentru solutie perfuzabilă

2.      COMPOZITIA CALITATIVĂ SI CANTITATIVĂ

Un mililitru de concentrat pentru solutie perfuzabilă contine clorhidrat de irinotecan trihidrat 20 mg echivalent cu irinotecan 17,33 mg.

Fiecare flacon a 2 ml contine clorhidrat de irinotecan trihidrat 40 mg. Fiecare flacon a 5 ml contine clorhidrat de irinotecan trihidrat 100 mg.

Excipient: sorbitol (E 420).

Un flacon a 2 ml contine sorbitol 90 mg.

Un flacon a 5 ml contine sorbitol 225 mg.

Pentru lista tuturor excipientilor, vezi pct. 6.1.

3.       FORMA FARMACEUTICĂ

Concentrat pentru solutie perfuzabilă. Solutie limpede, incoloră până la galben pal.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicatii terapeutice

Irinotecan Polpharma este indicat pentru tratamentul pacientilor cu neoplasm colorectal în stadiu avansat :

în asociere cu 5-fluorouracil si acid folinic la pacienti la care nu s-a efectuat anterior chimioterapie pentru tratamentul formelor avansate ale bolii ca monoterapie la pacientii care pacientii care nu au răspuns la o schemă de tratament continând 5-fluorouracil

Irinotecan în asociere cu cetuximab este indicat pentru tratamentul pacientilor cu neoplasm colorectal metastazat care prezintă gena KRAS de tip sălbatic, cu exprimare a receptorilor pentru factorul de crestere epidermică (EGFR), care nu au răspuns la schema terapeutică citotoxică care include irinotecan (vezi pct 5.1).

Irinotecan în asociere cu 5-fluorouracil, acid folinic si bevacizumab este indicat ca tratament de primă linie la pacientii cu carcinom metastazat al colonului sau rectului.

Irinotecan în asociere cu capecitabina cu sau fără bevacizumab este indicat ca tratament de primă intentie la pacientii cu carcinom colorectal metastazat.

4.2     Doze si mod de administrare

A se utiliza numai la adulti. După diluare, solutia perfuzabilă Irinotecan Polpharma trebuie administrată într-o venă periferică sau într-o venă centrală.

Doze recomandate

În monoterapie (la pacientii tratati anterior)

Doza recomandată de irinotecan este de 350 mg/m2 administrată sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de 30 până la 90 minute, la intervale de trei săptămâni (vezi mai jos « Mod de administrare » si pct. 4.4 si 6.6).

În tratamentul asociat (pentru pacientii care nu au urmat un tratament anterior):

Siguranta si eficacitatea utilizării irinotecan în asociere cu 5-fluorouracil (5FU) si acid folinic (AF) au fost evaluate în cazul următoarei scheme terapeutice (vezi pct. 5.1): irinotecan plus 5FU/AF la intervale de 2 săptămâni.

Doza recomandată de irinotecan este de 180 mg/m2 administrată o dată la 2 săptămâni sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de 30 până la 90 minute, urmată de perfuzie cu AF si 5-FU.

Pentru dozele si modul de administrare concomitent cu cetuximab, este necesar a se vedea si informatiile privind acest medicament.

În mod normal, se utilizează aceeasi doză de irinotecan ca în ultimele cicluri ale tratamentului anterior pe bază de irinotecan. Irinotecan nu trebuie administrat la mai putin de o oră de la terminarea perfuziei cu cetuximab.

Pentru dozele si modul de administrare al bevacizumab, a se vedea Rezumatul caracteristicilor produsului pentru bevacizumab.

Pentru dozele si modul de administrare în asociere cu capecitabina, a se vedea pct 5.1 si a se vedea paragrafele corespunzătoare din Rezumatul caracteristicilor produsului pentru capecitabină.

Ajustarea dozei

Irinotecanul trebuie administrat după recuperarea adecvată a tuturor evenimentelor adverse până la gradul 0 sau 1 pe scala NCI-CTC (Criteriile Comune de Toxicitate ale Institutului National de Cancer) si după remiterea completă a diareei datorate tratamentului.

La începerea următorului tratament perfuzabil, doza de irinotecan si cea de 5-FU, atunci când este cazul, trebuie micsorate în functie de gradul maxim de severitate al evenimentelor adverse observate la perfuzarea anterioară. Tratamentul trebuie amânat cu 1 - 2 săptămâni pentru a permite recuperarea după evenimentele adverse determinate de tratament.

Atunci când apar următoarele evenimente adverse trebuie aplicată o reducere de 15 - 20% a dozei de irinotecanul si/sau 5FU, dacă este cazul:

-        toxicitate hematologică (neutropenie de gradul 4, neutropenie febrilă (neutropenie gradul 3-4 si febră de gradul 2-4), trombocitopenie si leucopenie (gradul 4),

-        toxicitate non-hematologică (gradul 3-4).

Recomandările privind modificarea dozei de ceftuximab, atunci când acesta este administrat în asociere cu irinotecan, trebuie urmate în conformitate cu informatiile cu privire la acest medicament.

A se vedea Rezumatul caracteristicilor produsului al bevacizumab pentru modificarea dozei de bevacizumab, atunci când acesta este administrat în asociere cu irinotecan/5-FU/FA.

În cazul asocierii de capecitabină la pacientii cu vârsta de 65 de ani sau peste, se recomandă reducerea dozei initiale de capecitabină la 800 mg/m2 administrată de două ori pe zi, în concordantă cu Rezumatul caracteristicilor produsului pentru capecitabină. De asemenea, trebuie luate în considerare recomandările privind modificarea dozei cuprinse în schemele de asociere, prezentate în Rezumatul caracteristicilor produsului pentru capecitabină.

Durata tratamentului

Tratamentul cu irinotecan trebuie continuat până când se înregistrează o progresie obiectivă a bolii sau până când toxicitatea devine intolerabilă.

Grupe speciale de pacienti

Pacienti cu insuficientă hepatică

În monoterapie : Doza initială de irinotecan se stabileste în functie de valorile bilirubinemiei (de până la 3 ori mai mari decât limita superioară a valorilor normale [LSVN]) la pacientii cu status de performantă ≤ 2. La acesti pacienti cu hiperbilirubinemie si timp de protrombină mai mare de 50%, clearanceul irinotecanului este scăzut (vezi pct. 5.2) si, ca urmare, riscul de toxicitate hematologică este crescut. Astfel, la această grupă specială de pacienti, hemoleucograma trebuie monitorizată săptămânal.

La pacientii cu valori ale bilirubinei de până la 1,5 ori mai mari decat LSVN, doza recomandată de irinotecan este 350 mg/m2,

La pacientii cu valori ale bilirubinei mai mari de 1,5 până la 3 ori decat LSVN, doza recomandată de irinotecan este 200 mg/m2,

Pacientii cu valori ale bilirubinei de peste 3 ori mai mari decat LSVN, nu trebuie tratati cu irinotecan (vezi pct. 4.3 si pct. 4.4). Nu sunt disponibile date cu privire la pacientii cu insuficientă hepatică tratati cu irinotecan în asociere.

Pacienti cu insuficientă renală

Irinotecan nu este recomandat pentru utilizare la pacientii cu insuficientă renală, deoarece nu au fost efectuate studii clinice la această grupă specială de depacienti (vezi pct. 4.4 si pct. 5.2).

Vârstnici

Nu s-au efectuat studii farmacocinetice specifice la pacientii vârstnici. Totusi, la această grupă specială de pacienti doza trebuie stabilită cu atentie, datorită frecventei mai mari a cazurilor de reducere a functiilor biologice. Această grupă specială de pacienti necesită o supraveghere mai atentă (vezi pct. 4.4).

Copii si adolescenti

Irinotecan nu se administrează la copii si adolescenti.

Mod de administrare

Irinotecan Polpharma este citotoxic; pentru informatii privind diluarea si precautii speciale pentru eliminarea reziduurilor precum si alte instructiuni de manipulare, vezi pct. 6.6. Irinotecan Polpharma nu trebuie administrat sub formă de bolus intravenos sau perfuzie intravenoasă cu durata mai scurtă de 30 minute sau mai lungă de 90 minute.

4.3 Contraindicatii

Boli inflamatorii intestinale cronice si/sau ocluzie intestinală (vezi pct. 4.4).

Hipersensibilitate severă la clorhidratul de irinotecan sau la oricare dintre excipienti

Sarcina si alăptarea (vezi pct. 4.4 si pct 4.6).

Valori ale bilirubinemiei >de 3 ori LSVN (limita superioară a valorilor normale)(vezi pct 4.4).

Insuficientă severă a măduvei osoase.

Status de performantă pe scala OMS >2.

Utilizarea concomitetă de preparate care contin Hypericum perforatum(sunătoare) (vezi pct 4.5).

Pentru alte contraindicatii privind cetuximab, bevacizumab sau capecitabină, a se vedea informatiile din Rezumatul caracteristicilor produsului al acestor medicamente.

4.4 Atentionări si precautii speciale pentru utilizare

Utilizarea irinotecanului trebuie limitată la unitătile medicale specializate în administrarea de chimioterapie citotoxică, iar administrarea trebuie efectuată numai sub supravegherea unui medic specializat în utilizarea chimioterapiei antineoplazice.

Datorită naturii si incidentei evenimentelor adverse, irinotecanul trebuie prescris numai în cazurile următoare, după evaluarea raportului dintre beneficiile anticipate si posibilele riscuri terapeutice: la pacientii care prezintă factori de risc, în special la cei cu status de performantă pe scala OMS=2.

în cazurile rare în care se consideră că este putin probabil ca pacientii să respecte recomandările privind abordarea terapeutică a evenimentelor adverse (necesitatea unui tratament antidiareic imediat si prelungit, asociat cu ingerarea de cantităti mari de lichide la debutul diareei tardive). Se recomandă ca acesti pacienti să fie supravegheati strict, în spital. De regulă, atunci când irinotecanul este utilizat în monoterapie, se recomandă schema de administrare la intervale de 3 săptămâni. Cu toate acestea, la pacientii la care este necesară o urmărire strictă sau la cei la care există risc crescut de neutropenie severă poate fi luată în considerare schema terapeutică cu administrare săptămânală (vezi pct. 5.1).

Diaree tardivă

Pacientii trebuie atentionati în legătură cu riscul de aparitie a diareei tardive, la mai mult de 24 de ore după administrarea iridotecanului si în orice moment înainte de administrarea următorului ciclu de tratament.

În monoterapie, timpul median până la aparitia primului scaun cu consistentă lichidă a fost de 5 zile după administrarea perfuziei cu irinotecan. Pacientii trebuie să îsi informeze rapid medicul curant despre aparitia diareei si să înceapă imediat un tratament adecvat.

Pacientii cu risc crescut de diaree sunt cei care au efectuat anterior radioterapie abdominală/pelvină, cei cu hiperleucocitoză la momentul initial, cei cu status de performantă pe scala ≥ 2 si femeile. În cazul în care nu este tratată corect, diareea poate pune viata în pericol, în special dacă pacientul este în acelasi timp si neutropenic.

Imediat ce apare primul scaun cu consistentă lichidă, pacientul trebuie să înceapă să bea cantităti mari de lichide care contin electroliti si să înceapă imediat un tratament antidiareic adecvat. Acest tratament antidiareic va fi prescris la nivelul sectiei unde a fost administrat irinotecanul. După externare, pacientul trebuie să-si procure medicamentele prescrise, pentru a putea trata diareea imediat ce aceasta apare. În plus, trebuie să îl informeze pe medic sau sectia unde i-a fost administrat irinotecanul atunci când/dacă apare diareea.

Tratamentul antidiareic recomandat în mod obisnuit constă în administrarea de doze mari de loperamidă (doza initială 4 mg si apoi 2 mg la intervale de 2 ore). Acest tratament trebuie continuat timp de 12 ore după ultimul scaun cu consistentă lichidă si nu trebuie modificat. În nicio situatie nu trebuie să se administreze loperamidă în aceste doze mai mult de 48 ore conscutiv, din cauza riscului de ileus paralitic, dar tratamentul trebuie să dureze cel putin 12 ore.

În plus fată de tratamentul antidiareic, trebuie administrat profilactic un antibiotic cu spectru larg, atunci când diareea este asociată cu neutropenie severă (număr de neutrofile < 500 celule/mm³).

În plus fată de tratamentul cu antibiotice, se recomandă spitalizare pentru managementul diareei, în următoarele situatii:

-diaree asociată cu febră,

-diaree severă (care necesită hidratare intravenoasă),

-diaree care persistă mai mult de 48 ore după începerea tratamentului cu doze mari de loperamidă.

Loperamida nu trebuie administrată în scop profilactic, nici chiar la pacienti care au prezentat diaree tardivă în timpul ciclurilor anterioare de tratament.

La pacientii care au prezentat diaree severă, se recomandă o reducere a dozei pentru ciclurile terapeutice următoare (vezi pct. 4.2).

Hematologie

Pe durata tratamentului cu irinotecan se recomandă monitorizarea săptămânală a hemoleucogramei. Pacientii trebuie să fie avertizati asupra riscului de neutropenie si a semnificatiei febrei. Neutropenia febrilă (temperatura corporală > 380C si numărul de neutrofile ≤1000 celule/mm3) trebuie tratată de urgentă în spital, cu antibiotice cu spectru larg administrate intravenos.

La pacientii care au prezentat evenimente hematologice severe, se recomandă reducerea dozei pentru ciclurile terapeutice ulterioare (vezi pct. 4.2).

La pacientii cu diaree severă există un risc crescut de infectii si toxicitate hematologică. La pacientii cu diaree severă trebuie efectuată hemoleucograma.

Insuficientă hepatică

Trebuie efectuate teste ale pentru functiei hepatice la începutul tratamentului si înaintea fiecărui ciclu de tratament.

Monitorizarea săptămânală a hemoleucogramei trebuie efectuată la pacientii cu valori ale bilirubinei cuprinse între 1,5 până la de 3 ori LSVN, datorită reducerii clearance-ului irinotecanului (vezi pct 5.2) si a cresterii, din această cauză, a riscului de toxicitate hematologică a acestuia. Irinotecan nu trebuie administrat pacientilor cu valori ale bilirubinemiei > 3 ori LSVN (vezi pct. 4.3).

Greată si vărsături

Se recomadă un tratament profilactic cu antiemetice înaintea oricărui tratament cu irinotecan. Greata si vărsăturile au fost raportate frecvent. Pacientii care prezintă vărsături asociate cu diaree tardivă trebuie spitalizati cât mai curând posibil pentru a fi tratati.

Sindrom colinergic acut

În cazul aparitiei sindromului colinergic acut (manifestat prin diaree cu instalare precoce si o serie de alte simptome cum sunt transpiratie, crampe abdominale, lăcrimare, mioză si hipersalivatie), trebuie să se administreze sulfat de atropină (250 µgsubcutanat) numai în cazul în care nu există contraindicatii clinice (vezi pct. 4.8). Trebuie luate măsuri de precautie la pacientii cu astm bronsic. La pacientii care prezintă sindrom colinergic acut sever, se recomandă utilizarea profilactică a sulfatului de atropină la administrarea ulterioară de irinotecan.

Tulburări respiratorii

Boala pulmonară interstitială cu infiltrate pulmonare este mai putin frecventă pe durata tratamentului cu irinotecan. Boala pulmonară interstitială poate fi letală. Factorii de risc posibil a fi asociati cu aparitia bolii pulmonare interstitiale includ utilizarea de medicamente pneumotoxice, radioterapia si factorii de stimulare a coloniilor granulocitare. Pacientii cu factori de risc trebuie monitorizati cu atentie în ceea ce priveste simptomele respiratorii, înainte si pe durata tratamentului cu irinotecan.

Vârstnici

Datorită frecventei mai mari a cazurilor cu functii biologice reduse, în special a functiei hepatice, la pacientii vârstnici, alegerea dozei de irinotecan trebuie efectuată cu prudentă (vezi pct.4.2).

Pacienti cu obstructie intestinală

Acesti pacienti nu trebuie tratati cu irinotecan până la remisia obstructiei intestinale (vezi pct. 4.3).

Pacienti cu disfunctie renală

Nu au fost efectuate studii la această grupă specială de pacienti (vezi pct. 4.2 si 5.2).

Extravazare

Se recomandă prudentă pentru a evita extravazarea, iar locul de administrare al perfuziei trebuie monitorizat pentru a observa eventuale semne de inflamatie. În cazul aparitiei extravazării, se recomandă spălarea locului de extravazare cu apă sterilă si aplicarea de gheată.

Hipersensibilitate

Au fost observate reactii de hipersensibilitate incluzând reactii anafilactice si anafilactoide.

Altele

Deoarece Irinotecan Polpharma contine sorbitol, pacientii cu tulburări ereditare rare de intolerantă la fructoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. S-au observat cazuri rare de insuficientă renală, hipotensiune arterială sau insuficientă circulatorie la pacientii care au prezentat episoade de deshidratare determinate de diaree si/sau vărsături, sau sepsis.

Trebuie utilizate metode contraceptive pe durata tratamentului si cel putin trei luni după încetarea acestuia. Administrarea concomitentă de irinotecan si un inhibitor puternic (de exemplu ketoconazol) sau un inductor (de exemplu, rifampicină, carbamazepină, fenobarbital, fenitoină, Hypericum perforatum-sunătoare) al CYP3A4 poate modifica metabolizarea irinotecanului si trebuie evitată (vezi pct. 4.5).

4.5     Interactiuni cu alte medicamente si alte forme de interactiune

Nu pot fi excluse interactiunile dintre irinotecan si medicamentele blocante neuromusculare. Întrucât irinotecanul are activitate anti-colinesterazică, efectele de blocare neuromusculară ale suxametoniului pot fi prelungite, iar blocarea neuromusculară indusă de medicamentele nedepolarizante poate fi antagonizată.

Câteva studii au evidentiat faptul că administrarea concomitentă a medicamentelor anticonvulsivante cu efect inductor asupra CYP3A (de exemplu carbamazepină, fenobarbital sau fenitoină) duce la scăderea expunerii la irinotecan, SN-38 si SN-38 glucuronoconjugat, precum si la reducerea efectelor farmacodinamice. Efectele acestor medicamente anticonvulsivante se reflectă printr-o scădere cu 50% sau mai mare a ASC a SN-38 si SN-38 glucuronoconjugat. În plus fată de efectul inductor asupra enzimelor 3A ale citocromului P450, cresterea glucuronoconjugării si a excretiei biliare contribuie la reducerea expunerii la irinotecan si a metabolitilor acestuia.

Un studiu a evidentiat faptul că administrarea concomitentă de ketoconazol a dus la scăderea cu 87% a ASC a principalului metabolit oxidativ - APC si la o crestere cu 109% a ASC a SN-38, comparativ cu administrarea în monoterapie a irinotecanului.

Trebuie adoptată o atitudine precaută în cazul pacientilor care utilizează concomitent medicamente cu efect inhibitor cunoscut (de exemplu ketoconazol) sau inductor (de exemplu rifampicină, carbamazepină, fenobarbital sau fenitoină) asupra metabolizării irinotecanului prin intermediul izoenzimei CYP3A4 a citocromului P450. Administrarea concomitentă de irinotecan si un inhibitor/inductor al acestei căi metabolice poate influenta metabolizarea irinotecanului si, ca urmare, trebuie evitată (vezi pct.4.4).

Într-un studiu farmacocinetic restrâns (n=5), în cadrul căruia a fost administrată o doză de 350 mg/m2 irinotecan concomitent cu sunătoare (Hypericum perforatum) 900 mg, a fost observată o scădere cu 42% a concentratiilor plasmatice ale metabolitului activ al irinotecanului SN-38. Sunătoarea reduce concentratiile plasmatice ale SN-38. Prin urmare, sunătoarea nu trebuie utilizată concomitent cu irinotecanul (vezi pct. 4.3).

Administrarea concomitentă de 5-FU/AF în cadrul schemelor de tratament asociat nu modifică parametrii farmacocinetici ai irinotecanului.

Nu există dovezi că profilul de sigurantă al irinotecanului este influentat de cetuximab sau invers.

În cadrul unui studiu, concentratiile plasmatice de irinotecan au fost similare la pacientii cărora li s-a administrat -irinotecan/5-FU/AF în monoterapie, comparativ cu cei la care a fost asociat bevacizumab. Concentratiile de SN-38, metabolitul activ al irinotecanului, au fost analizate la un subgrup de pacienti (aproximativ 30 de pacienti pe fiecare brat de tratament). Concentratiile plasmatice ale SN-38 au fost, în medie, cu 33% mai mari la pacientii tratati cu irinotecan/5-FU/AF în asociere cu bevacizumab, comparativ cu cei tratati numai cu irinotecan/5-FU/AF. Datorită variabilitătii inter-individuale mari si a esantionului redus, nu este clar dacă cresterea observată a concentratiilor plasmatice ale SN-38 a fost determinată de bevacizumab.

A există o mică crestere a frecventei evenimentelor adverse care au inclus diaree si leucopenie. Cazurile raportate de reducere a dozei de irinotecan au fost mai frecvente la pacientii tratati cu irinotecan/5-FU/AF în asociere cu bevacizumab.

La pacientii care prezintă diaree severă, leucopenie sau neutropenie în cazul asocierii de bevacizumab la irinotecan, dozele de irinotecan trebuie modificate conform recomandărilor de la la pct. 4.2.

4.6     Sarcina si alăptarea

Sarcina

Nu sunt disponibile date privind utilizarea irinotecanului la femeile gravide. S-a evidentiat faptul că irinotecanul este embriotoxic, fetotoxic si teratogen la iepuri si sobolani.

Prin urmare, irinotecanul nu trebuie utilizat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3 si pct. 4.4).

Femeile aflate la vârsta fertilă

Femeile aflate la vârsta fertilă care primesc irinotecan trebuie sfătuite să evite să rămână gravide si să informeze imediat medicul curant în cazul aparitiei unei sarcini (vezi pct. 4.3 si pct. 4.4).

Atât bărbatii aflati la vârstă fertilă, cât si femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace în timpul tratamentului si pe o perioadă de cel putin 3 luni după oprirea acestuia.

Alăptarea

Irinotecanul marcat cu 14C a fost detectat în laptele femelelor de sobolan. Nu se cunoaste dacă irinotecanul este excretat în laptele uman. Prin urmare, dat fiind potentialul de reactii adverse la sugarii alăptati, alăptarea trebuie întreruptă pe durata tratamentului cu irinotecan (vezi pct. 4.3).

4.7     Efecte asupra capacitătii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje

Pacientii trebuie atentionati cu privire la posibilitatea aparitiei ametelilor sau a tulburărilor de vedere în decurs de 24 de ore după administrarea irinotecanului si trebuie sfătuiti să nu conducă vehicule si să nu folosească utilaje în cazul în care apar aceste simptome.

4.8     Reactii adverse

Reactiile adverse prezentate la acest punct se referă la cele determinate de irinotecan. Nu există dovezi care să indice influentarea profilului de sigurantă al irinotecanului de către cetuximab sau reciproc. În cazul asocierii cu cetuximab, reactiile adverse suplimentare raportate au fost cele anticipate pentru cetuximab (cum ar fi eruptia acneiformă 88%). Prin urmare, trebuie să luati în considerare si Rezumatul caracteristicilor produsului pentru cetuximab.

Pentru informatii referitoare la reactiile adverse determinate de asocierea cu bevacizumab, trebuie luat în considerare Rezumatul caracteristicilor produsului pentru bevacizumab.

Reactiile adverse raportate la pacientii tratati cu capecitabină administrată în asociere cu irinotecan, în plus fată de cele raportate în cazul administrării capecitabinei în monoterapie sau fată de cele raportate cu o frecventă mai mare comparativ cu capecitabina în monoterapie, includ: Foarte frecvente, toate gradele de reactii adverse: tromboze/embolie; Frecvente, toate gradele de reactii adverse: reactii de hipersensibilitate, ischemie cardiacă/infarct miocardic; Frecvente, reactii adverse de gradul 3 si gradul 4: neutropenie febrilă. Pentru informatia completă privind reactiile adverse ale capecitabinei, a se vedea Rezumatul caracteristicilor produsului pentru capecitabină.

Reactiile adverse de gradul 3 si gradul 4 raportate la pacientii tratati cu capecitabină în asociere cu irinotecan si bevacizumab, în plus fată de cele observate pentru capecitabină în monoterapie sau fată de cele raportate cu o frecventă mai mare comparativ cu capecitabina în monoterapie, includ: Frecvente, reactii adverse de gradul 3 si gradul 4: neutropenie, tromboze/embolie, hipertensiune arterială si ischemie cardiacă/infarct miocardic. Pentru informatia completă privind reactiile adverse determinate de bevacizumab, a se vedea Rezumatul caracteristicilor produsului pentru capecitabină si pentu bevacizumab.

Următoarele reactii adverse, considerate ca fiind posibil sau probabil administrarea irinotecanului, au fost raportate 765 de pacienti doza recomandată de 350 mg/m² în monoterapie si de 145 de pacienti tratati cu irinotecan în asociere cu 5-FU/FA în schema de administrare la 2 săptămâni, la doza recomandată de 180 mg/m².

Următoarele reactii adverse, considerate ca fiind posibil sau probabil legate de administrarea irinotecanului au fost raportate în cadrul unui grup de 756 de pacienti tratati cu doza recomandată de 350 mg/m2 în monoterapie si în cadrul unui grup de 145 de pacienti tratati cu irinotecan în asociere cu 5-FU/AF în schema de administrare la intervale de două săptămâni, la doza recomandată de 180 mg/m2.

Frecvente estimate

Foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 si <1/10); mai putin frecvente (≥1/1000 si <1/100); rare (≥1/10000 si <1/1000); foarte rare (<1/10000).

Tulburări gastro-intestinale

Diaree tardivă

Diareea (care apare la mai mult de 24 ore de la administarea medicamentului) reprezintă un criteriu de toxicitate care limitează doza de irinotecan administrată.

În monoterapie:

Foarte frecvente: la 20% din pacientii care au urmat recomandările privind abordarea terapeutică a diareei a fost observată diareea severă. Din ciclurile terapeutice evaluabile, în 14% dintre ele a apărut diareea severă. Timpul median până la aparitia primului scaun lichid a fost de 5 zile de la administrarea perfuziei cu irinotecan.

În terapie asociată

Foarte frecvente: la 13,1% din pacientii care au urmat recomandările privind abordarea terapeutică a diareei, a fost observată diareea severă. Dintre ciclurile terapeutice evaluabile, în 3,9% dintre ele a apărut diaree severă.

Mai putin frecvente: au fost raportate cazuri de colită pseudomembranoasă, unul dintre ele fiind documentat din punct de vedere bacteriologice (Clostridium difficile).

Greată si vărsături

În monoterapie:

Foarte frecvente: greata si vărsăturile au fost severe la aproximativ 10% din pacientii tratati cu antiemetice.

În terapie asociată

Frecvente: s-a observat o incidentă mai mică a gretei si vărsăturilor (la 2,1%, repectiv la 2,8% din pacienti).

Deshidratare

Frecvente: au fost raportate episoade de deshidratare asociate cu diaree si/sau vărsături.

Mai putin frecvente: au fost raportate cazuri de insuficientă renală, hipotensiune arterială sau insuficientă cardio-circulatorie la pacientii care au prezentat episoade de deshidratare asociate cu diaree si/sau vărsături.

Alte tulburări gastro-intestinale

Frecvente: a fost observată constipatie având legătură cu administrarea de irinotecan si/sau

loperamidă, după cum urmează:

•     în monoterapie: la mai putin de 10% dintre pacienti

•     în terapie asociată: 3,4% din pacienti.

Mai putin frecvente: au fost raportate cazuri de obstructie intestinală, ileus sau hemoragii gastro- intestinale

Rare: au fost raportate cazuri de colită, incluzând inflamatia cecumului (tiflită), colită ischemică si ulcerosă si perforatii intestinale.

Cazuri de pancreatită simptomatică sau asimptomatică au fost asociate cu tratamentul cu irinotecan.

Alte reactii usoare includ anorexie, dureri abdominale si mucozită.

Tulburări hematologice si limfatice

Neutropenia este un efect toxic care limitează doza administrată. Neutropenia a fost reversibilă si nu este cumulativă; timpul median până la atingerea celei mai mici valori la care nu apar reactii adverse a fost de 8 zile, atât în cazul administrării în monoterapie cât si în cazul terapiei asociate.

În monoterapie:

Foarte frecvente: la 78,7% dintre pacienti a fost observată neutropenie, iar la 22,6% dintre pacienti aceasta a fost severă (număr de neutrofile <500 celule/mm3). Dintre ciclurile terapeutice evaluabile, 18% au prezentat un număr de neutrofile mai mic de 1000 celule/mm3, incluzând aici si 7,6% din cazuri unde numărul de neutrofile a fost <500 celule/mm3. În general, recuperarea totală a fost atinsă în ziua 22.

La aproximativ 58,7% dintre pacienti a fost raportată anemie (8% cu valori ale hemoglobinei <80 g/l si 0,9% cu valori ale hemoglobinei <65 g/l).

Frecvente: la 6,2% dintre pacienti si în 1,7% dintre ciclurile terapeutice a fost raportată febră însotită de neutropenie severă. Episoadele infectioase au apărut la aproximativ 10,3% dintre pacienti (2,5% dintre ciclurile terapeutice) si au fost asociate cu neutropenie severă la aproximativ 5,3% dintre pacienti (1,1% din ciclurile terapeutice), ducând la deces în două cazuri.

Trombocitopenia (<100000 celule/mm3) a fost observată la 7,4% dintre pacienti si la 1,8% dintre ciclurile terapeutice, iar dintre acestea 0,9% cu un număr de trombocite mai mic de 50000 celule/mm3 în 0,2% dintre ciclurile terapeutice.

Aproape toti pacientii s-au recuperat pană la ziua 22.

În terapie asociată:

Foarte frecvente: la 82,5% dintre pacienti a fost observată neutropenie, iar la 9,8% dintre pacienti aceasta a fost severă (număr de neutrofile <500 celule/mm3). Din ciclurile terapeutice evaluabile 67,3% au prezentat un număr de neutrofile mai mic de 1000 celule/mm3, incluzând aici si 2,7% din cazuri unde numărul de neutrofile a fost <500 celule/mm3. În general, recuperarea totală a fost atinsă în 7-8 zile.

La 97,2% dintre pacienti a fost raportată anemie (2,1% cu valori ale hemoglobinei mai mici de < 80 g/l).

Trombocitopenie (<100000 celule/mm3) a fost observată la 32,6% dintre pacienti, în 21,8% dintre ciclurile terapeutice. Nu a fost observată s trombocitopenie severă (<50000 celule/mm3). S-a raportat un caz de trombocitopenie periferică cu anticorpi antiplachetari.

Frecvente: La 3,4% dintre pacienti si în 0,9% dintre ciclurile terapeutice a fost raportată febră însotită de neutropenie severă. Episoadele infectioase au apărut la aproximativ 2% din pacienti (0,5% dintre ciclurile terapeutice) si au fost asociate cu neutropenie severă la aproximativ 2,1% dintre pacienti (0,5% dintre ciclurile terapeutice), ducând la deces într-un singur caz.

Infectii si infestări

Mai putin frecvente: la pacientii care au prezentat septicemie au fost observate cazuri rare de insuficientă renală, hipotensiune arterială sau insuficientă cardio-circulatorie.

Tulburări generale si la nivelul locului de administrare

Sindrom colinergic acut

Frecvente: la 9% dintre pacientii tratati cu monoterapie si la 1,4% dintre cei tratati cu terapie asociată a fost observată aparitia sindromului colinergic acut sever tranzitoriu. Principalele simptome au fost definite ca fiind diareea precoce si diverse alte simptome cum sunt dureri abdominale, conjunctivită, rinită, hipotensiune arterială, vasodilatatie, transpiratii, frisoane, stare generală de rău, ameteli, tulburări de vedere, mioză, lacrimare si hipersalivatie, acestea apărând în timpul sau în decursul primele de 24 ore de la perfuzarea de irinotecan. Aceste simptome dispar după administrarea de atropină (vezi pct. 4.4).

Astenia a fost severă la mai putin de 10% dintre pacientii tratati în monoterapie si la 6,2% dintre pacientii tratati în terapie asociată. Relatia de cauzalitate cu tratamentul cu irinotecan nu a fost stabilită în mod clar. Febra apărută în absenta unei infectiilor si fără asociere cu neutropenie severă, a fost prezentă la 12% dintre pacientii tratati în monoterapie si la 6,2% dintre pacientii tratati în terapie asociată.

Mai putin frecvente: au fost raportate reactii usoare la nivelul locului de administrare.

Tulburări cardiace

Rare: a fost raportată hipertensiune arterială în timpul sau după terminarea perfuziei.

Tulburări respiratorii, toracice si mediastinale

Mai putin frecvente: boală pulmonară interstitială manifestată sub formă de infiltrate pulmonare. Au fost raportate efecte precoce, cum ar fi dispnea (vezi pct.4.4).

Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat

Foarte frecvente: alopecie reversibilă.

Mai putin frecvente: reactii cutanate usoare.

Tulburări ale sistemului imunitar

Mai putin frecvente: reactii alergice usoare.

Rare: reactii anafilactice/anafilactoide.

Tulburări musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv

Rare: au fost raportate reactii precoce cum ar fi contractii sau crampe musculare si parestezii.

Investigatii diagnostice

Foarte frecvente: în terapia asociată, în absenta metastazelor hepatice progresive, au fost observate cresteri tranzitorii (grad 1 si 2) ale concentratiilor serice ale ALT (alanin aminotransferaza), AST (aspartam aminotransferaza), fosfatazei alcaline sau bilirubinei la 15%, 11%, 11%, respectiv 10% dintre pacienti. S-a observat un grad 3 tranzitoriu la 0%, 0%, 0%, respectiv 1% dintre pacienti. Nu s-a observat gradul 4.

Frecvente: în monoterapie, au fost observate cresteri tranzitorii usoare până la moderate ale valorilor concentratiilor plasmatice ale transaminazelor, fosfatazei alcaline sau bilirubinei la 9,2%, 8,1%, respectiv la 1,8% dintre pacienti, în absenta metastazelor hepatice progresive. S-a remarcat crestere tranzitorie usoară până la moderată a concentratiei serice de creatinină la 7,3% dintre pacienti. Rare: hipokaliemie si hiponatriemie cel mai adesea determinate de diaree si vărsături. Foarte rare: cresteri ale valorilor amilazei sau lipazei.

Tulburări ale sistemului nervos

Foarte rare: tulburări de vorbire tranzitorii asociate cu perfuzia de irinotecan.

4.9     Supradozaj

S-au raportat cazuri de supradozaj la doze echivalente cu aproximativ dublul dozei terapeutice recomandate, care pot fi letale. Cele mai semnificative reactii adverse raportate au fost neutropenia severă si diarea severă.

Nu se cunoaste un antidot pentru irinotecan. Trebuie instituite măsuri intensive de sustinere a functiilor vitale, pentru a preveni deshidratarea determinată de diaree si pentru tratamentul oricărei complicatii infectioase.

5.       PROPRIETĂTI FARMACOLOGICE

5.1     Proprietăti farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: alte antineoplazice, codul ATC: L01X X19.

Date experimentale

Irinotecan este un derivat semisintetic al camptothecinului. Este un antineoplazic care actionează ca inhibitor specific al AND- topoizomerazei I. În majoritatea tesuturilor, este metabolizat prin intermediul carboxilesterazei, la SN-38, care s-a dovedit a fi mult mai activ comparativ cu irinotecanul asupra topoizomerazei I purificate si mai citotoxic decât irinotcanul asupra câtorva linii celulare tumorale murine si umane. Inhibarea ADN-topoizomerazei I de către irinotecan sau SN-38 induce rupturi ale ADN-ului monocatenar care blochează replicarea AND-ului si este responsabilă pentru actiunea citotoxică. S-a constatat că această activitate citotoxică este dependentă de timp si este specifică fazei S.

In vitro, s-a constatat că irinotecanul si SN-38 nu sunt în mod semnificativ recunoscuti de către mecanismul de rezistentă polimedicamentoasă (MDR) mediat de glicoproteina P si prezintă actiune citotoxică asupra liniilor celulare liniilor celulare rezistente la doxorubicină si vinblastină.

În plus, irinotecanul prezintă in vivo o actiune antitumorală cu spectru larg asupra modelelor tumorale murinice (adenocarcinom pancreatic ductal P03, adenocarcinom mamar MA16/C, adenocarcinoma de colon C38 si C51) si asupra xenogrefelor umane (adenocarcinom de colon Co-4, adenocarcinom mamar Mx-1, adenocarcinoame gastrice ST-15 si SC-16). De asemenea, irinotecanul este activ asupra tumorilor care exprimă glicoproteina P MDR (leucemii P388 rezistente la vincristină si doxorubicină).

În afară actiunii antitumorale, cel mai relevant efect farmacologic al irinotecanului este inhibarea acetilcolinesterazei.

Date clinice

În tratament asociat pentru tratamentul de primă linie a cancerului colorectal metastazat În tratament asociat cu acid folinic si 5-fluorouracil

A fost efectuat un studiu clinic de fază III la 385 de pacienti cu cancer colorectal metastazat netratati anterior, folosind fie schema de administrare la intervale de 2 săptămâni (vezi pct 4.2), fie schema de administrare săptămânală. În cadrul schemei de administrare la intervale de 2 săptămâni, în ziua 1, administrarea de irinotecan la doza de 180 mg/m² la intervale de 2 săptămâni este urmată de administrarea în perfuzie a acidului folinic (200 mg/m² într-o perfuzie intravenoasă cu durata de 2 ore) si 5-fluorouracil (400 mg/m² în bolus intravenous, urmat de o doză de 600 mg/m² administrată în perfuzie intravenoasă cu durata de 22 de ore). În ziua a doua, acidul folinic si 5-fluorouracilul sunt administrate la aceleasi doze si în aceleasi scheme de administrare. În cadrul schemei de administrare săptămânală, administrarea dozei de 80 mg/m² irinotecan este urmată de administrarea în perfuzie a acidului folinic (500 mg/m² în perfuzie intravenoasă cu durata de 2 ore) si apoi de administrarea de 5-fluorouracil (2300 mg/m² în perfuzie intravenoasă cu durata de 24 ore), timp de 6 săptămâni. În cadrul studiului privind tratamentul asociat folosind cele 2 regimuri terapeutice descrise mai sus, eficacitatea irinotecanului a fost evaluată la 198 de pacienti tratati:

 

Scheme terapeutice de administrare asociată

(n=198)

Schema terapeutică de administrare săptămânală

(n=50)

Schema terapeutică de administrare la intervale de 2 săptămâni

(n=148)

 

Irinotecan +5-FU/AF

5-FU/AF

Irinotecan +5-FU/AF

5-FU/AF

Irinotecan +5-FU/AF

5-FU/AF

Frecventa de răspuns (%)

40,8*)

23,1*)

51,2*)

28,6*)

37,5*)

21,6*)

Valoarea p

p<0,001

p=0,045

p=0,005

Valoarea mediană a timpului până la progresia bolii [luni]

6,7

4,4

7,2

6,5

6,5

3,7

Valoarea p

p<0,001

NS

p=0,001

Valoarea mediană a duratei răspunsului [luni]

9,3

8,8

8,9

6,7

9,3

9,5

Valoarea p

NS

p=0,043

NS

Valoarea mediană a duratei răspunsului si stabilizării [luni]

8,6

6,2

8,3

6,7

8,5

5,6

Valoarea p

p<0,001

NS

p=0,003

Valoarea mediană a timpului până la esecul tratamentul ui [luni]

5,3

3,8

5,4

5,0

5,1

3,0

Valoarea p

p=0,0014

NS

P<0,001

Valoarea mediană a timpului de supravietuir e [luni]

16,8

14,0

19,2

14,1

15,6

13,0

Valoarea p

p=0,028

NS

p=0,041

Valoarea p 5-FU: 5-fluorouracil

AF: acid folinic

NS: Nesemnificativ

*): Conform protocolului de analiză populatională

În cazul schemei de administrare săptămânală, incidenta diareei severe a fost de 44,4% la pacientii tratati cu irinotecan în asociere cu 5-FU/AF si de 25,6% la pacientii tratati numai cu 5-FU/AF. Incidenta neutropeniei severe (numărul de neutrofile <500 celule/mm3) a fost de 5,8% la pacientii tratati cu irinotecan în asociere cu 5-FU/AF si de 2,4 % la pacientii tratati numai cu 5-FU/FA.

În plus, valoarea mediană a timpului până la deteriorarea definitivă a statusului de performantă al pacientului a fost semnificativ mai mare la grupul tratat cu irinotecan în asociere cu 5-FU/AF comparativ cu grupul tratat numai cu 5-FU/AF (p = 0,046).

Calitatea vietii a fost evaluată în acest studiu de fază III folosindu chestionarul QLQ-C30 al EORTC. Timpul până la deteriorarea definitivă a fost constant mai mare în grupurile tratate cu irinotecan. Evolutia stării de sănătate globală/calitătii vietii a fost putin mai bună la grupul tratat cu irinotecan în asociere, desi nu în mod semnificativ, indicând faptul că eficacitatea irinotecanului administrat în asociere poate fi atinsă fără a afecta calitatea vietii.

În tratament asociat cu bevazicumab

Un studiu clinic de fază III, randomizat, dublu orb, controlat activ, a evaluat tratamentul cu bevacizumab în asociere cu irinotecan /5-FU/AF ca tratament de primă linie pentru carcinomul de colon sau rect metastazat (studiul AVF2107g). Adăugarea de bevacizumab la asocierea de irinotecan/5-FU/AF a dus la o crestere semnificativă din punct de vedere statistic a supravietuirii totale. Beneficiul clinic, măsurat prin supravietuirea globală, a fost observat la toate subgrupurile prestabilite de pacienti, incluzându-le pe acelea definite pe criterii de vârstă, sex, status de performantă, localizare a tumorii primare, număr de organe implicate si durata bolii în fază metastatică. Trebuie luat în considerare si Rezumatul caracteristicilor produsului al bevacizumab. Datele referitoare la eficacitate provenite din studiul AVF2107g sunt prezentate în tabelul de mai jos

 

AVF2107

 

Bratul 1

irinotecan/5-FU/AF

Placebo

Bratul 2

irinotecan/5-FU/AF

Avastina

Număr de pacienti

411

402

Supravietuire globală

 

 

Timp median (luni)

156

20,3

Interval de încredere 95%

14,29 – 16,99

18,46 – 24,18

Risc relativ b

 

0.660

Vaoarea p

 

0.00004

Supravietuire fără progresia bolii

 

 

Valoarea mediană a timpului [luni]

6,2

10,6

Risc relativ b

 

0,54

Vaoarea p

 

<0,0001

Rata globală de răspuns

 

 

Rată (%)

34,8

44,8

Interval de încredere 95%

30,2 – 39,6

39,9 – 49,8

Vaoarea p

 

0,0036

Durata răspunsului

 

 

Valoarea mediană a timpului (luni)

7,1

10,4

Procent 25–75 (luni)

4,7 – 11,8

6,7 – 15,0

a5 mg/kg la fiecare 2 săptămâni. bRelativ la bratul de control.

În asociere cu cetuximab

EMR 62 202-013: acest studiu randomizat efectuat la pacienti cu cancer colorectal metastazat care nu au primit anterior tratament pentru boala metastazată, a comparat cetuximab si irinotecan plus 5-fluorouracil/acid folinic (5-FU/AF) sub formă perfuzabilă (599 pacienti) cu cetuximab în monoterapie (599 pacienti). Proportia de pacienti cu tumori care prezintă gena KRAS de tip sălbatic din populatia de pacienti evaluabili a fost 64%.

Datele de eficacitate din acest studiu sunt prezentate în tabelul de mai jos:

 

Populatie globală

Populatie care prezintă gena KRAS de tip sălbatic

Variabilă/statistică

Cetuximab plus

FOLFIRI

(N=599)

FOLFIRI

(N=599)

Cetuximab plus

FOLFIRI

(N=172)

FOLFIRI

(N=176)

RRO

 

 

 

 

% (IÎ 95%)

46,9 (42,9; 51,0)

38.7 (34,8; 42,8)

59,3 (51,6; 66,7)

43,2 (35,8; 50,9)

p-value

0,0038

0,0025

SFB

 

 

 

 

Risc relativ (IÎ 95%)

0,85 (0,726; 0,998)

0,68 (0,501; 0,934)

Valoare p

0,0479

0,0167

IÎ = interval de încredere, FOLFIRI = irinotecan plus 5-FU/FA perfuzabil, RRO = rata de răspuns obiectiv (pacienti cu răspuns complet sau partial), SFB = timp de supravietuire fără progresia bolii.

Tratament în asociere cu capecitabină

Datele disponibile dintr-un studiu clinic controlat de fază III (CAIRO), constau în utilizarea de capecitabină în doza initială de 1000 mg/m2 timp de 2 săptămâni la intervale de 3 săptămâni, în asociere cu irinotecan ca tratament de primă linie, la pacientii cu cancer colorectal metastazat. 820 pacienti au fost randomizati pentru a primi fie tratament secvential (n=410), fie tatament asociat (n=410). Tratamentul secvential a constat în tratamentul de primă linie cu capecitabină (1250 mg/m2 de două ori pe zi timp de 14 zile), tratament de linia a doua cu irinotecan (350 mg/m2 în ziua 1) si ca tratament de a treia linie o asociere cu capecitabină (1000 mg/m2 de două ori pe zi timp de 14 zile), plus oxaliplatină (130 mg/m2 în ziua 1).

Tratamentul asociat a constat în tratamentul de primă linie cu capecitabină (1000 mg/m2 de două ori pe zi timp de 14 zile), asociat cu irinotecan (250 mg/m2 în ziua 1) si tratament de linia a doua cu capecitabină (1000 mg/m2 de două ori pe zi timp de 14 zile), plus oxaliplatină (130 mg/m2 în ziua 1). Toate ciclurile de tratament au fost administrate la intervale de 3 săptămâni. În tratamentul de primă linie, media supravietuirii fără progresia bolii la populatia în intentie de tratament a fost 5,8 luni (IÎ 95%, 5,1 -6,2 luni) pentru capecitabină în monoterapie si 7,8 luni (IÎ 95%, 7,0-8,3 luni) pentru capecitabină asociată irinotecan (p=0,0002).

Date provenind dintr-o analiză interimară a unui studiu de fază II, multicentric, randomizat, controlat (AIO KRK 0604) efectuat pentru a sustine utilizarea capecitabinei la o doză initială de 800 mg/m2 timp de 2 săptămâni la intervale de 3 săptămâni, în asociere cu irinotecan si bevacizumab pentru tratamentul de primă linie la pacientii cu cancer colorectal metastazat. 115 pacienti au fost randomizati pentru tratamentul cu capecitabină asociată cu irinotecan si bevacizumab: capecitabină (800 mg/m2 de două ori pe zi timp de 2 săptămâni si restul perioadei din ziua 7), irinotecan (200 mg/m2 sub formă de perfuzie cu durata de 30 minute în ziua 1 la fiecare 3 săptămâni) si bevacizumab (7,5 mg/kg sub formă de perfuzie cu durata de 30 minute până la 90 minute în ziua 1 la fiecare 3 săptămâni); un număr total de 118 pacienti a fost randomizat la tratament cu capecitabină asociată cu oxaliplatină plus bevacizumab: capecitabină (1000 mg/m2 de două ori pe zi timp de 2 săptămâni si apoi restul perioadei din ziua 7), oxaliplatină (130 mg/ m2 sub formă de perfuzie cu durata de 2 ore în ziua 1 si fiecare 3 săptămâni) si bevacizumab (7,5 mg/kg sub formă de perfuzie cu durata de 30 minute până la 90 minute în ziua 1 la fiecare 3 săptămâni). Supravietuirea fără progresia bolii la 6 luni la populatia în intentie de tratament a fost de 80% (capecitabină asociată cu irinotecan plus bevacizumab) fată de 74% (capecitabine asociată cu oxaliplatină plus bevacizumab). Procentul de răspuns global (răspuns complet plus răspuns partial) a fost de 45% (capecitabină asociată cu oxaliplatină plus bevacizumab) comparativ cu 47% (capecitabină asociată cu irinotecan plus bevacizumab).

Administrare ca monoterapie pentru tratament de linia a doua în carcinomul colorectal metastazat

Au fost desfăsurate studii clinice de fază II/III, care au inclus mai mult de 980 pacienti tratati conform schemei cu doze la intervale de 3 săptămâni, pentru cancerul colorectal metastazat, la care tratamentul anterior cu 5-FU a esuat. Eficacitatea irinotecanului a fost evaluată la 765 pacienti cu progresie documentată sub tratmentul cu 5-FU la intrarea în studiu.

 

Fază III

 

Irinotecan fată de tratament de sustinere

Irinotecan fată de 5-FU

 

Clorhidrat de irinotecan trihidrat n=183

Tratament de sustinere n=90

Valori p

Clorhidrat de irinotecan trihidrat n=127

5-FU n=129

Valori p

Supravietuire fără progresia bolii 6 luni (%)

NA

NA

 

33,5*)

26,7

p=0,03

Supravietuire la 12 luni (%)

36,2*)

13,8

p=0,0001

44,8*)

32,4

p=0,0351

Supravietuire medie (luni)

9,2*)

6,5

p=0,0001

10,8*)

8,5

p=0,0351

NA : nu este cazul

*): Diferentă semnificativă statistic

În studiile de fază II, efectuate la 455 pacienti cu schema de tratament cu administrare la 3 săptămâni, supravietuirea fără progresia bolii la 6 luni a fost de 30% si supravietuirea medie a fost de 9 luni. Timpul mediu până la progresie a fost de 18 săptămâni.

În plus, au fost efectuate studii de fază II non-comparative, în care au fost inclusi 304 de pacienti care au primit schema de tratament săptămânal, la o doză de 125 mg/m2 administrată sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de 90 minute timp de 4 săptămâni consecutiv, urmate de 2 săptămâni pauză. În aceste studii, timpul mediu până la progresia bolii a fost de 17 săptămâni si supravietuirea medie a fost de 10 luni. Un profil de sigurantă similar a fost observat în cazul schemei de tratament săptămânal la 193 pacienti la doza initială de 125 mg/m2, comparativ cu schema de tratament cu doze la interval de trei săptămâni. Timpul mediu de aparitie a primului scaun cu consistentă lichidă a fost în ziua 11.

În terapie asociată cu cetuximab după esecul terapiei citotoxice incluzând irinotecan

Eficacitatea asocierii de cetuximab si irinotecan a fost investigată în două studii clinice. La un număr total de 356 de pacienti cu cancer colorectal metastazat cu exprimare a receptorilor EGFR, la care tratamentul citotoxic incluzând irinotecan a esuat de curând si care au avut un status de performantă Karnofsky de cel putin 60, majoritatea având însă un status de performantă Karnofsky ≥80, s-a administrat tratament asociat.

EMR 62 202-007: Acest studiu randomizat a comparat asocierea de cetuximab si irinotecan (218 de pacienti) cu cetuximab în monoterapie (111 de pacienti).

IMCL CP02-9923: acest studiu deschis, cu un singur brat de tratament, a investigat terapia asociată la 138 de pacienti.

Datele privind eficacitatea, provenite din aceste studii sunt redate în tabelul de mai jos.

Studiu

N

RRO

RCB

SFP (luni)

SG (luni)

 

 

n (%)

IÎ 95%

n (%)

IÎ 95%

Mediana

IÎ 95%

Median a

IÎ 95%

Cetuximab + irinotecan

EMR

218

50

17,5,

121

48.6,

4,1

2,8; 4;3

8;6

7,6;

62 202-007

 

(22,9)

29,1

(55,5)

62,2

 

 

 

9;6

IMCL

138

21

9,7,

84

52,2,

2,9

2,6; 4,1

8,4

7,2;

CP02-9923

 

(15,2)

22,3

(60,9)

69,1

 

 

 

10,3

Cetuximab

EMR

111

12

5,7;

36

23,9;

1,5

1,4; 2,0

6,9

5,6;

62 202- 007

 

(10,8)

18,1

(32,4)

42,0

 

 

 

9,1

IÎ = interval de încredere; RCB = rata de control a bolii (pacienti cu răspuns complet, răspuns partial sau evolutie stabilă a bolii timp de cel putin 6 luni), RRO = rata răspunsului obiectiv (pacienti cu răspuns complet sau răspuns partial), SG = supravietuire globală, SFP = supravietuire fără progresia bolii.

Eficacitatea asocierii cetuximab cu irinotecan a fost mai mare comparativ cu monoterapia cu cetuximab, din punctul de vedere al ratei de răspuns obiectiv (RRO), ratei de control a bolii (RCB) si supravietuirii fără progresia bolii (SFP). În cadrul studiului clinic randiomizat, nu au fost găsite efecte asupra supravietuirii globale (risc relativ 0,91, p=0,48).

Date de faram acocinetică/farm acodinamie

Intensitatea efectelor toxice majore înregistrate în cazul irinotecanului (exemplu neutropenie si diaree) depinde de expunerea (ASC) la medicamentul parental si la metabolitul SN-38. Au fost observate corelatii semnificative între intensitatea toxicitătii hematologice (scăderea numărului de leucocite si neutrofile la doza cea mai mică la care nu apar reactii adverse) sau intensitatea diareei pe de o parte si valorile ASC ale irinotecanului si ale metabolitului SN-38, în cazul administrării în monoterapie, pe de altă parte.

5.2     Proprietăti farmacocinetice

În cadrul unui studiu de fază I care a înrolat s 60 de pacienti, la care s-au administrat în cu perfuzie intravenoasă cu durata de 30 minute doze de irinotecan de 100 până la 750 mg/m2 la intervale de trei săptămani, irinotecanul a prezentat un profil de eliminare bifazic sau trifazic. Valoarea medie a clearance-ului plasmatic a fost de 15 l/h si m2, iar volumul de distributie la starea de echilibru (Vss) a fost 157 l/m2. Timpul mediu de înjumătătire plasmatică în prima fază a modelului trifazic a fost de 12 minute, pentru a doua fază de 2,5 ore, iar timpul de înjumătătire plasmatică prin eliminare pentru faza terminală a fost de 14,2 ore. S-a evidentiat pentru SN-38 o eliminare de tip bifazic cu o medie a timpului terminal de înjumătătire prin eliminare de 13,8 ore. La sfârsitul perfuziei cu doza recomandată de 350 mg/m2, valoarea medie a concentratiilor plasmatice maxime pentru irinotecan si SN-38 a fost de 7,7 μg/ml, respectiv de 56 ng/ml, iar valoarea medie a ASC în functie de timp a fost de 34 μg h/ml, respectiv de 451 ng h/ml. În general, în cazul SN-38 se observă o variabilitate interindividuală mare a parametrilor farmacocinetici.

A fost efectuată o analiză farmacocinetică populatională privind irinotecanul la 148 de pacienti cu cancer colorectal metastazat, tratati cu scheme de tratament diferite si cu doze diferite, în cadrul studiilor de fază II. Parametrii farmacocinetici evaluati cu ajutorul unui model tri-compartimental au fost similari cu cei observati în studiile de fază I. Toate studiile au evidentiat faptul că expunerea la irinotecan (CPT-11) si SN-38 creste proportional cu doza de CPT-11 administrată; parametrii farmacocinetici ai acestora sunt independenti de numărul de cicluri de tratament anterioare si de schema de administrare.

In vitro, legarea de proteinele plasmatice pentru irinotecan si SN-38 a fost aproximativ 65% si respectiv 95%.

Studiile privind echilibrul de masă si metabolismul efectuate cu medicamentul marcat cu 14C au evidentiat că mai mult de 50% din doza de irinotecan administrată intravenos se excretă ca substantă nemodificată, proportie de 33% prin fecale, în special pe cale biliară, iar 22% pe cale urinară.

Două căi metabolice transformă, fiecare, cel putin 12% din doza administrată:

Hidroliza mediată de carboxilesterază la metabolitul activ SN-38. SN-38 este eliminat în principal prin glucuronidare si, ulterior, prin excretie biliară si renală (mai putin de 0,5% din doza de irinotecan). Este posibil ca derivatul glucuronoconjugat al SN-38 să fie hidrolizat ulterior la nivelul intestinului.Oxidările dependente de enzimele 3A ale citocromului P450, ducând la deschiderea inelului piperidinic exterior cu formarea de APC (derivat al acidului aminopentanoic) si NPC (derivat aminic primar) (vezi pct. 4.5).

Irinotecanul sub formă nemodificată predomină în plasmă, urmat de APC, SN-38-glucuronid si SN- 38. Numai SN-38 are o actiune citotoxică semnificativă.

Clearance-ul irinotecanului este scăzut cu aproximativ 40% la pacientii cu valori ale bilirubinemiei de 1,5 până la 3 ori limita superioară a valorilor normale (LSVN). La acesti pacienti, administrarea unei doze de irinotecan de 200 mg/m2 determină o expunere plasmatică la medicament comparabilă cu cea observată în cazul administrării dozei de 350 mg/m2 la pacientii cu neoplasm, dar cu functie hepatică în parametrii normali.

5.3 Date preclinice de sigurantă

Irinotecanul si SN-38 au prezentat mutagenitate in vitro în cadrul testului aberatiei cromozomiale pe celule OHC (celule ovariene de hamster chinezesc), precum si în testul in vivo pe micronuclei de soarece.

Totusi, în cadrul testului Ames acestia nu au evidentiat niciun potential mutagen.

La sobolanii tratati timp de 13 săptămâni cu doza maximă de 150 mg/m2 administrată săptămânal (care reprezintă mai putin de jumătate din doza recomandată la om), nu s-au raportat tumori legate de tratament, timp de 91 de săptămâni după încheierea tratamentului.

Au fost efectuate studii de toxicitate cu irinotecan, administrat în doze unice si repetate, la soarece, sobolan si câine. Principalele efecte toxice au fost observate la nivelul sistemelor hematopoietic si limfatic. La câine, s-a raportat diareea tardivă, asociată cu atrofia si necroza focală a mucoasei intestinale. De asemenea, la câine a fost observată alopecie. Severitatea acestor efecte a fost dependentă de doză si reversibilă.

6.       PROPRIETĂTI FARMACEUTICE

6.1     Lista excipientilor

Sorbitol (E420)

Acid clorhidric concentrat (până la pH 3,5)

Acid lactic

Hidroxid de sodiu (până la pH 3,5)

Apă pentru preparate injectabile

6.2     Incompatibilităti

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu exceptia celor mentionate la punctul 6.6 (vezi pct. 4.2).

6.3     Perioada de valabilitate

Înainte de deschiderea flaconului. 2 ani

După deschiderea flaconului

Continutul flaconului trebuie utilizat imediat după prima deschidere a acestuia.

După diluare

Stabilitatea chimică si fizică a medicamentului în timpul perioadei de utilizare a fost demonstrată în cazul diluării cu solutiile recomandate pentru perfuzie (vezi pct. 6.6) la temperata de 300C pentru 24 ore si la temperaturi între 2-80C pentru 48 ore.

Solutia diluată trebuie protejată de lumină.

Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat după diluare exceptând situatia în care metoda de deschidere a flaconului si de diluare elimină riscul de contaminare microbiană. Dacă nu este utilizat imediat, durata si conditiile de păstrare în timpul utilizării, anterior administrării medicamentului, devin responsabilitatea utilizatorului.

6.4     Precautii speciale pentru păstrare

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină. A un se congela.

Pentru conditiile de păstrare a medicamentului diluat, vezi pct. 6.3.

6.5     Natura si continutul ambalajului

Flacon din sticlă (tip I) de culoare brună, prevăzut cu dop din cauciuc cu diametrul de 13 mm si culoare gri butil, etanseizat cu capsă din aluminiu tip flip-off tear-off.

Mărimea ambalajului Cutie cu 1 flacon a 2 ml Cutie cu 1 flacon a 5 ml

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6     Precautii speciale pentru eliminarea reziduurilor si alte instructiuni de manipulare

Manipulare

Similar altor medicamente antineoplazice, prepararea si manipularea Irinotecan Polpharma trebuie să se facă cu precautie.

Diluluarea trebuie făcută de personal educat corespunzător, în conditii de asepsie, în zone destinate special pentru aceasta.

Trebuie acordată atentie pentru a evita contactul cu tegumentele si mucoasele.

Instructiuni pentru diluare

Irinotecan Polpharma concentrat pentru solutie perfuzabilă este conceput pentru a fi administrat prin perfuzie intravenoasă numai după diluare cu solutie de clorură de sodiu 0,9% sau solutie de de glucoză 5%. Se extrage aseptic cantitatea necesară de Irinotecan Polpharma concentrat pentru solutie perfuzabilă din flacon cu o seringă calibrată si se injectează într-o pungă sau flacon de perfuzie a 250 ml. Solutia perfuzabilă trebuie amestecată prin miscări de rotatie, efectuate manual.

Dacă după reconstituire sau după diluare se observă vreun precipitat în interiorul flacoanelor, medicamentul trebuie eliminat în conformitate cu procedurile standard referitoare la medicamentele citotoxice.

Instructiuni privind protectia în cursul preparării solutiei perfuzabile de Irinotecan Polpharma.

1.       Trebuie utilizată o mască de protectie si trebuie purtate mănusi si halat de protectie. Dacă nu este disponibilă o mască de protectie, trebuie acoperită gura si trebuie utilizati ochelari din cauciuc.

2.       Containerele deschise cum ar fi flacoanele si sticlele solutiilor injectabile, canulele, seringile, cateterele si tuburile utilizate, precum si reziduurile de citostatice trebuie considerate deseuri periculoase si trebuie îndepărtate în conformitate cu ghidurile locale de îndepărtare a DESEURILOR PERICULOASE.

3.       În caz de împrăstiere a substantei urmati următoarele instructiuni:

trebuie purtată îmbrăcăminte de protectie

cioburile de sticlă trebuie colectate si plasate în containere pentru DESEURI PERICULOASE - suprafetele contaminate trebuie spălate corespunzător cu o cantitate mare de apă rece, apoi suprafetele spălate trebuie sterse în întregime, iar materialele utilizate pentru stergere trebuie îndepărtate ca DESEURI PERICULOASE.

4.       În cazul în care Irinotecan Polpharma intră în contact cu tegumentele, zona contaminată trebuie clătită cu o cantitate mare de apă si apoi spălată cu apă si săpun. În cazul contactului cu mucosele, se spală zona contaminată cu apă.

Dacă aveti o senzatie de discomfort, anuntati medicul dumneavoastră.

5.       În cazul în care Irinotecan Polpharma intră în contact cu ochii, spălati-i în întregime cu multă apă. Solicitati imediat consultul unui oftalmolog.

Eliminare

Toate materialele utilizate pentru prepararea si administrarea irinotecanului sau care au intrat în contact cu acesta în alt mod, trebuie îndepărtate în concordantă cu ghidurile locale pentru manipularea medicamentelor citostatice.

7.       DETINĂTORUL AUTORIZATIEI DE PUNERE PE PIATĂ

Pharmaceutical Works POLPHARMA SA

19, Pelplińska Street, 83-200 Starogard Gdański,

Polonia

8.       NUMĂRUL(ELE) AUTORIZATIEI DE PUNERE PE PIATĂ

2506/2010/01-02

9.       DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZATIEI

Autorizare-Aprilie 2010

10.     DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Aprilie 2010

Ai o intrebare despre acest medicament? Poti intreba aici.
Citeste si...
O INVENŢIE PE ZI: Chimioterapia Chimioterapia este tratamentul cancerului cu unul sau mai multe medicamente citotoxice antineoplazice, ca parte a unui regim standardizat. Chimioterapia poate fi administrată cu intenţii curative, cu scopul de a prelungi durata de viaţă sau pentru a alina simptomele. Este adesea folosită în combinaţie...
Premieră în medicina privată românească TANDEM în lupta împotriva cancerului hepatocelular! Cancerul hepatocelular este una dintre cele mai comune neoplazii și a treia cauză de mortalitate prin cancer din lume. Chemoembolizarea transarterială (TACE) reprezintă cea mai nouă procedură de tratament pentru pacienții cu cancer hepatocelular nerezecabil chirurgical sau ablativ.
Unele medicamente sunt dăunătoare pentru dinţi Unele medicamente prezintă riscuri pentru dinţi, favorizând apariţia cariilor. Există diferite mecanisme implicate în acest proces, se arată în revista medicală Prescrire, preluată de passionsante.be. Printre ele se numără nivelul de zahăr, uscăciunea bucală, aciditatea din gură, demineralizarea, etc...
Procedeu în premieră în medicina privată Tot mai multe cazuri de cancer hepatic se înregistrează în ultima perioadă din cauza frecvenţei infecţiei cu virus hepatitic B şi C, a afirmat, miercuri, într-o conferinţă de presă, prof. dr. Mihai Voiculescu, şeful Centrului de Hemodializă şi Medicină Internă de la Institutul Clinic Fundeni.