Cautare



ATENTIE

Aceste informatii au doar scop informativ si in niciun caz nu trebuie sa inlocuiasca recomandarea medicului sau a personalului medical autorizat. Nu trebuie sa folositi aceste informatii pentru auto-diagnostic sau auto-tratament. Medipedia nu isi asuma responsabilitatea asupra efectelor pe care le poate avea folosirea acestor informatii in alte scopuri decat au fost oferite.

LEZRA 2,5 mg
 
Denumire LEZRA 2,5 mg
Descriere -Tratamentul adjuvant al cancerului mamar cu receptori hormonali pozitivi, în stadiu incipient, la femei aflate în postmenopauză.
-Tratamentul adjuvant extins al cancerului mamar dependent hormonal, în stadiu incipient, la femeile aflate în postmenopauză la care s-a administrat anterior terapia adjuvantă standard cu tamoxifen timp de 5 ani.
-Tratamentul de primă intentie al cancerului mamar dependent hormonal, în stadiu avansat, la femei aflate în postmenopauză.
-Tratamentul cancerului mamar în stadiu avansat, la femeile aflate în postmenopauză naturală sau indusă iatrogen, după recădere sau după progresia bolii, care au fost tratate anterior cu antiestrogeni.
Denumire comuna internationala LETROZOLUM
Actiune terapeutica ANTAGONISTI HORMONALI SI SUBSTANTE INRUDITE INHIBITORI ENZIMATICI
Prescriptie P6L
Forma farmaceutica Comprimate filmate
Concentratia 2,5mg
Ambalaj Cutie cu blist. PVC/Al x 30 compr. film.
Valabilitate ambalaj 3 ani
Cod ATC L02BG04
Firma - Tara producatoare SINDAN-PHARMA S.R.L. - ROMANIA
Autorizatie de punere pe piata ACTAVIS GROUP PTC EHF. - ISLANDA

Ai un comentariu sau o intrebare despre LEZRA 2,5 mg ? Intreaba pe forum:  
Nume afisat:
E-mail (optional):
Intrebare:

Introduceti codul de mai sus:



Prospect si alte informatii despre LEZRA 2,5 mg, comprimate filmate       

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1.       DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Lezra 2,5 mg, comprimate filmate

2.       COMPOZITIA CALITATIVĂ SI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat filmat contine letrozol 2,5 mg.

Excipient: fiecare comprimat contine 58,4 mg lactoză, sub formă de lactoză monohidrat

Pentru lista tuturor excipientilor, vezi pct. 6.1.

3.       FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat

Lezra 2,5 mg se prezintă sub formă de comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare galbenă.

4.       DATE CLINICE

4.1     Indicatii terapeutice

-        Tratamentul adjuvant al cancerului mamar cu receptori hormonali pozitivi, în stadiu incipient, la femei aflate în postmenopauză.

-        Tratamentul adjuvant extins al cancerului mamar dependent hormonal, în stadiu incipient, la femeile aflate în postmenopauză la care s-a administrat anterior terapia adjuvantă standard cu tamoxifen timp de 5 ani.

-        Tratamentul de primă intentie al cancerului mamar dependent hormonal, în stadiu avansat, la femei aflate în postmenopauză.

-        Tratamentul cancerului mamar în stadiu avansat, la femeile aflate în postmenopauză naturală sau indusă iatrogen, după recădere sau după progresia bolii, care au fost tratate anterior cu antiestrogeni.

Nu s-a demonstrat eficacitatea administrării medicamentului la paciente cu cancer mamar fără receptori hormonali.

4.2     Doze si mod de administrare

Paciente adulte si vârstnice

Doza recomandată de letrozol este de 2,5 mg o dată pe zi. Nu este necesară ajustarea dozei la pacientele vârstnice.

În schema de tratament adjuvant, se recomandă ca tratamentul să fie continuat timp de 5 ani sau până la aparitia recidivei tumorale. În schema de tratament adjuvant, experienta clinică este disponibilă în cazul tratamentelor cu o durată de 2 ani (valoarea mediană a duratei de tratament a fost de 25 luni).

În schema de tratament adjuvant extins, experienta clinică este disponibilă în cazul tratamentelor cu o durată de 4 ani (valoarea mediană a duratei de tratament).

La pacientele cu boală în stadiu avansat sau metastazată, tratamentul cu letrozol trebuie continuat până când este evidentă evolutia favorabilă a tumorii.

Copii si adolescenti

Nu este cazul.

Paciente cu insuficientă hepatică si/sau renală

Nu este necesară ajustarea dozei la pacientele cu insuficientă renală cu clearance al creatininei mai mare de 30 ml/min.

Datele referitoare la administrarea medicamentului la pacientele cu insuficientă renală cu clearance al creatininei mai mic de 30 ml/min sau la pacientele cu insuficientă hepatică severă sunt insuficiente (vezi pct. 4.4 si 5.2).

4.3     Contraindicatii

Hipersensibilitate la substanta activă sau la oricare dintre excipienti. Status endocrin de premenopauză; sarcină; alăptare (vezi pct. 4.6 si 5.3).

4.4     Atentionări si precautii speciale pentru utilizare

La pacientele la care nu s-a demonstrat statusul endocrin de postmenopauză, înainte de initierea tratamentului trebuie determinate concentratiile plasmatice ale LH, FSH si/sau ale estradiolului, pentru a se stabili cu certitudine statusul endocrin de menopauză.

Insuficientă renală

Nu s-a investigat administrarea letrozolului la un număr suficient de paciente cu un clearance al creatininei sub 10 ml/min. Înainte de administrarea Lezra la astfel de paciente, trebuie evaluat atent raportul risc potential/beneficiu terapeutic.

Insuficientă hepatică

S-a studiat administrarea letrozolului doar la un număr limitat de paciente cu boală fără metastazare si cu grade diferite de disfunctie hepatică: insuficientă hepatică usoară până la moderată si insuficientă hepatică severă. La voluntarii de sex masculin, fără neoplasm, cu insuficientă hepatică severă (ciroză hepatică si clasă C Child-Pugh), valorile expunerii sistemice si ale timpului de înjumătătire plasmatică terminal au fost crescute de 2-3 ori, comparativ cu cele obtinute la voluntarii sănătosi. De aceea, letrozolul trebuie administrat cu precautie si după evaluarea atentă a raportului risc potential/beneficiu terapeutic la astfel de pacienti (vezi pct. 5.2).

Efecte asupra sistemului osos

Letrozolul este un medicament potent în ceea ce priveste efectul de scădere a concentratiei plasmatice de estrogeni. În schemele de tratament adjuvant si adjuvant extins, valoarea mediană a duratei de urmărire de 30 de luni, respectiv de 49 de luni nu este suficientă pentru a evalua complet riscul de aparitie a fracturilor asociat cu utilizarea de lungă durată a letrozolului. La femeile cu antecedente de osteoporoză si/sau fracturi sau la cele care prezintă risc crescut de aparitie a osteoporozei, densitatea minerală osoasă trebuie evaluată specific prin osteodensitometrie înainte de începerea tratamentului adjuvant si adjuvant extins iar pacientele trebuie monitorizate privind aparitia osteoporozei în timpul si după efectuarea tratamentului cu letrozol. Trebuie început tratamentul adecvat pentru osteoporoză si trebuie initiată monitorizarea atentă a pacientelor tratate cu letrozol (vezi pct. 4.8).

Deoarece comprimatele contin lactoză, Lezra nu este recomandat la pacientii cu afectiuni ereditare rare de intolerantă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbtie la glucoză-galactoză.

4.5     Interactiuni cu alte medicamente si alte forme de interactiune

Studiile clinice de interactiune cu cimetidină si warfarină au indicat că administrarea concomitentă a acestora cu letrozol nu a determinat nici o interactiune medicamentoasă semnificativă clinic.

În plus, o analiză a bazei de date obtinute din studiile clinice nu a indicat nicio interactiune semnificativă clinic cu alte medicamente recomandate în mod curent.

Până în prezent, nu există experientă clinică referitoare la utilizarea letrozolului în asociere cu alte medicamente antineoplazice.

Letrozolul inhibă in vitro izoenzimele 2A6 si, moderat, 2C19 ale citocromului P450. Prin urmare, trebuie luate măsuri de precautie în cazul administrării concomitente a medicamentelor a căror metabolizare este dependentă, în principal, de aceste izoenzime si care au un indice terapeutic îngust.

4.6     Sarcina si alăptarea

Femei cu status de perimenopauză sau aflate la vârstă fertilă

Medicul trebuie să discute despre necesitatea efectuării unui test de sarcină, înainte de începerea tratamentului cu letrozol si despre utilizarea metodelor de contraceptie adecvate, la femeile cu potential de a rămâne gravide (adică, femei aflate în jurul vârstei de menopauză sau cele care au intrat recent în perioada postmenopauză), până când este stabilit, în mod clar, statusul de postmenopauză (vezi pct. 4.4 si 5.3).

Sarcină

Este contraindicată administrarea letrozolului în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3 and 5.3).

Alăptare

Este contraindicată administrarea letrozolului în timpul alăptării (vezi pct. 4.3).

4.7     Efecte asupra capacitătii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje

Deoarece în cazul utilizării letrozolului s-a observat aparitia oboselii si ametelilor, iar somnolenta a fost raportată mai putin frecvent, se recomandă precautie în cazul conducerii vehiculelor sau al folosirii utilajelor.

4.8     Reactii adverse

În general, letrozolul a fost bine tolerat, pe parcursul tuturor studiilor, ca tratament de primă si de a doua intentie al cancerului mamar în stadiu avansat si ca tratament adjuvant al cancerului mamar în stadiu incipient. Până la aproximativ o treime dintre pacientele tratate cu letrozol conform schemelor de tratament ale cancerului metastazat, până la aproximativ 70-75% dintre pacientele tratate conform schemei de tratament adjuvant (atât cele din cadrul grupului de tratament cu letrozol cât si cele din cadrul grupului de tratament cu tamoxifen) si până la aproximativ 40% dintre pacientele tratate conform schemei de tratament adjuvant extins (atât cele din cadrul grupului de tratament cu letrozol cât si cele din cadrul grupului la care s-a administrat placebo) au prezentat reactii adverse. În general, reactiile adverse observate sunt, în principal, de intensitate usoară sau moderată. Majoritatea reactiilor adverse poate fi atribuită consecintelor farmacologice normale ale deficitului estrogenic (de exemplu, bufeuri).

În studiile clinice, reactiile adverse cel mai frecvent raportate au fost bufeurile, artralgiile, greata si oboseala. Multe reactii adverse pot fi atribuite consecintelor farmacologice normale ale deficitului estrogenic (de exemplu bufeurile, alopecia si sângerarea vaginală).

În cazul utilizării schemei de tratament adjuvant standard cu tamoxifen, valoarea mediană a perioadei de urmărire fiind de 28 de luni, s-au raportat următoarele evenimente adverse, indiferent de cauza acestora, semnificativ mai frecvent în cazul administrării letrozol decât în cazul administrării placebo: bufeuri (50,7% comparativ cu 44,3%), artralgii/artrită (28,5% comparativ cu 23,2%) si mialgii (10,2% comparativ cu 7%). Majoritatea acestor evenimente adverse a fost observată pe parcursul primului an de tratament. A existat o incidentă mai mare, dar nesemnficativă, a osteoporozei si a fracturilor osoase la pacientele tratate cu letrozol comparativ cu cele la care s-a administrat placebo (7,5% comparativ cu 6,3%, respectiv 6,7% comparativ cu 5,9%).

În cadrul unei analize actualizate realizată în cazul utilizării schemei de tratament adjuvant extins, valoarea mediană a duratei de urmărire fiind de 47 de luni pentru letrozol si 28 de luni pentru placebo, s-au raportat următoarele evenimente adverse, indiferent de cauza acestora, semnificativ mai frecvent în cazul administrării letrozol decât în cazul administrării placebo: bufeuri (60,3% comparativ cu 52,6%), artralgii/artrită (37,9% comparativ cu 26,8%) si mialgii (15,8% comparativ cu 8,9%). Majoritatea acestor evenimente adverse a fost observată pe parcursul primului an de tratament. La pacientele din bratul la care s-a administrat placebo care au fost repartizate în bratul de tratament cu letrozol s-au observat evenimente adverse asemănătoare. A existat o incidentă mai mare a

osteoporozei si a fracturilor osoase, în orice moment după randomizare, la pacientele tratate cu letrozol comparativ cu cele la care s-a administrat placebo (12,3% comparativ cu 7,4%, respectiv 10,9% comparativ cu 7,2%). La pacientele trecute la tratamentul cu letrozol, în orice moment după schimbarea tratamentului, cazurile noi diagnosticate de osteoporoză au fost raportatate la 3,6% dintre paciente, în timp ce fracturile osoase au fost raportate la 5,1% dintre paciente.

În cazul utilizării schemei de tratament adjuvant, au apărut următoarele evenimente adverse, indiferent de cauza acestora, în orice moment după randomizare, în cadrul grupurilor de tratament cu letrozol, respectiv tamoxifen: evenimente trombo-embolice (1,5% comparativ cu 3,2%, p<0,001), angină pectorală (0,8% comparativ cu 0,8%), infarct miocardic (0,7% comparativ cu 0,4%) si insuficientă cardiacă (0,9% comparativ cu 0,4%, p=0,006).

În cadrul studiilor clinice si după punerea pe piată a letrozolului, s-au raportat următoarele reactii adverse determinate de administrarea medicamentului, prezentate în Tabelul 1,:

Tabelul 1

Reactiile adverse sunt clasificate în ordinea frecventei, mai întâi cele mai frecvente, utilizând următoarea conventie: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 si <1/10), mai putin frecvente (≥ 1/1000 si < 1/100), rare (≥ 1/10000 si < 1/1000), foarte rare (≤ 1/10000), cu frecventă necunoscută (care nu poate fi estimată pe baza datelor disponibile).

Infectii si infestări

Mai putin frecvente:

infectii ale tractului urinar

Tumori benigne, maligne si nespecificate (inclusiv chisturi si polipi)

Mai putin frecvente:

durere tumorală (nu este cazul pentru schemele de tratament adjuvant si adjuvant extins

Tulburări hematologice si limfatice

Mai putin frecvente:

leucopenie

Tulburări metabolice si de nutritie

Frecvente:

anorexie, cresterea apetitului alimentar, hipercolesterolemie

Mai putin frecvente:

edeme generalizate

Tulburări psihice

Frecvente:                       

depresie

Mai putin frecvente:

anxietate incluzând nervozitate, iritabilitate

Tulburări ale sistemului nervos

Frecvente:

cefalee, ameteli

Mai putin frecvente:

somnolentă, insomnie, afectare a memoriei, disestezie incluzând parestezie, hipoestezie, tulburări ale gustului, accident vascular cerebral

Tulburări oculare

Mai putin frecvente:

cataractă, iritatie oculară, vedere încetosată

Tulburări cardiace

Mai putin frecvente:

palpitatii, tahicardie

Tulburări vasculare

Mai putin frecvente:

tromboflebită incluzând tromboflebită superficială si profundă, hipertensiune arterială, evenimente cardiace ischemice

Rare:

embolie pulmonară, tromboză arterială, accident vascular cerebral ischemic

Tulburări respiratorii, toracice si mediastinale

Mai putin frecvente:

dispnee, tuse

Tulburări gastro-intestinale

Frecvente:

greată, vărsături, dispepsie, constipatie, diaree

Mai putin frecvente:

durere abdominală, stomatită, xerostomie

Tulburări hepatobiliare

Mai putin frecvente:

cresterea valorilor serice ale enzimelor hepatice

Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat

Foarte frecvente:

transpiratie în exces

Frecvente:

alopecie, eruptii cutanate tranzitorii incluzând eruptii cutanate tranzitorii eritematoase, maculo-papulare, psoriaziforme si veziculare

Mai putin frecvente:

prurit, xerodermie, urticarie

Tulburări musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv

Foarte frecvente:

artralgii

Frecvente:

mialgii, durere osoasă, osteoporoză, fracturi osoase

Mai putin frecvente:

artrită

Tulburări renale si ale căilor urinare

Mai putin frecvente:

crestere a frecventei mictiunilor

Tulburări ale aparatului genital si sânului

Mai putin frecvente:

sângerare vaginală, scurgeri vaginale, uscăciune a mucoasei vaginale, mastodinie

Tulburări generale si la nivelul locului de administrare

Foarte frecvente:

bufeuri, oboseală incluzând astenie

Frecvente:

stare generală de rău, edeme periferice

Mai putin frecvente:

febră, uscăciune a mucoaselor, sete

Investigatii diagnostice

Frecvente:

crestere în greutate

Mai putin frecvente:

scădere în greutate

4.9 Supradozaj

S-au raportat cazuri izolate de supradozaj cu letrozol.

Nu se cunoaste un tratament specific pentru supradozaj; tratamentul trebuie să fie simptomatic si de sustinere a functiilor vitale.

5.      PROPRIETĂTI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăti farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: terapie endocrină, antagonisti hormonali si substante înrudite, inhibitori enzimatici, codul ATC: L02BG04

Efecte farmacodinamice

Eliminarea stimulării cresterii tumorale mediate de estrogeni este o conditie necesară pentru obtinerea răspunsului terapeutic la nivel tumoral în cazurile în care cresterea tesutului tumoral este dependentă de prezenta estrogenilor. La femeile aflate în postmenopauză, estrogenii sunt sintetizati, în principal, prin actiunea aromatazei, care transformă hormonii androgeni suprarenalieni – în principal androstendiona si testosteronul - în estronă (E1) si estradiol (E2). Supresia biosintezei estrogenilor în tesuturile periferice si în tesutul tumoral poate fi obtinută, în consecintă, prin inhibarea specifică a aromatazei.

Letrozolul este un inhibitor nesteroidian al aromatazei. Acesta inhibă aromataza prin legarea competitivă de gruparea hem a subunitătii citocromului P450 a aromatazei, determinând reducerea biosintezei estrogenului în toate tesuturile în care este prezent.

Administrarea la femeile sănătoase aflate în postmenopauză a dozelor unice de 0,1 mg, 0,5 mg si 2,5 mg letrozol a determinat scăderea concentratiilor plasmatice ale estronei si estradiolului cu 75-78% respectiv, 78% comparativ cu valorile initiale. Scăderea maximă este atinsă după 48-78 ore.

La pacientele aflate în postmenopauză cu cancer de sân în stadiu avansat, administrarea dozelor zilnice de 0,1 mg până la 5 mg a determinat la toate pacientele tratate scăderea concentratiilor plasmatice ale estradiolului, estronei si sulfatului de estronă cu 75-95% comparativ cu valorile initiale. În cazul administrării dozelor de 0,5 mg sau mai mari, multe valori ale concentratiilor plasmatice ale estronei si sulfatului de estronă sunt sub limita de detectare prin teste biochimice enzimatice, indicând faptul că în cazul administrării acestor doze s-a obtinut o supresie estrogenică mai mare. La toate aceste paciente, supresia estrogenică s-a mentinut pe toată durata tratamentului.

Letrozolul inhibă cu o specificitate mare activitatea aromatazei. Nu s-a observat influentarea steroidogenezei suprarenaliene. Nu s-au observat modificări semnificative clinic ale concentratiilor plasmatice ale cortizolului, aldosteronului, 11-deoxicortizolului, 17-hidroxiprogesteronului si ACTH-ului sau ale activitătii reninei plasmatice la pacientele aflate în postmenopauză, tratate cu o doză zilnică de letrozol de 0,1 mg până la 5 mg. Testul de stimulare a ACTH efectuat după 6 si 12 săptămâni de tratament cu doze zilnice de 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg si 5 mg nu a indicat nicio diminuare a sintezei de aldosteron sau cortizol. Ca urmare, nu este necesară administrarea suplimentară de corticosteroizi si mineralcorticoizi.

Nu s-au observat modificări ale concentratiilor plasmatice ale hormonilor androgeni (androstenodionă si testosteron) la femeile sănătoase aflate în postmenopauză, după administrarea unor doze unice de 0,1 mg, 0,5 mg si 2,5 mg letrozol iar la pacientele aflate în postmenopauză, tratate cu doze zilnice de 0,1 până la 5 mg nu s-au observat modificări ale concentratiei plasmatice a androstendionei, indicând că blocarea biosintezei estrogenilor nu determină acumularea precursorilor androgenici. Administrarea de letrozol pacientelor nu modifică concentratiile plasmatice ale LH si FSH si nici functia tiroidiană, conform evaluarii prin testul de captare a TSH, T4 si T3.

Tratamentul adjuvant

Într-un studiu multicentric, dublu orb, au fost randomizate peste 8000 femei aflate în postmenopauză, cu rezectie a cancerului de sân cu receptori hormonali în stadiu incipient, în următoarele brate de tratament:

Optiunea 1:

A. tamoxifen administrat timp de 5 ani

B. letrozol administrat timp de 5 ani

C. tamoxifen administrat timp de 2 ani, urmat de letrozol administrat timp de 3 ani

D. letrozol administrat timp de 2 ani, urmat de tamoxifen administrat timp de 3 ani

Optiunea 2:

A. tamoxifen administrat timp de 5 ani

B. letrozol administrat timp de 5 ani

Datele din Tabelul 2 prezintă rezultatele pentru bratele cu tratament în monoterapie, din cadrul fiecărei optiuni de randomizare, împreună cu rezultatele pentru bratele cu tratament secvential, până la 30 zile după schimbarea tratamentului. Analiza datelor referitoare la monoterapie comparativ cu cele referitoare la tratamentul endocrin secvential va fi efectuată după obtinerea numărului necesar de evenimente.

Pacientii au fost monitorizati timp de 26 luni (valoare mediană), 76% dintre pacienti timp de peste 2 ani, iar 16% (1252 pacienti) timp de 5 ani sau mai mult.

Criteriul final principal de evaluare al studiului a fost supravietuirea fără boală (SFB), care a fost evaluată ca perioada de timp dintre randomizare si aparitia primului eveniment de recurentă loco-regională sau la distantă (metastaze) al bolii primare, aparitia contralaterală a cancerului mamar invaziv, aparitia unei a doua tumori primare, alta decât cancerul mamar sau decesul de orice cauză. Letrozolul a redus riscul de recurentă cu 19%, comparativ cu tamoxifen (risc relativ 0,81; p=0,003). Procentele de supravietuire fără boală la 5 ani au fost de 84,0% în cazul administrării de letrozol si de 81,4% în cazul administrării de tamoxifen. Îmbunătătirea supravietuirii fără boală a fost observată, cel mai devreme, după 12 luni de tratament cu letrozol si este mentinută după 5 ani de tratament. De asemenea, letrozolul a redus semnificativ riscul de recurentă, comparativ cu tamoxifenul, indiferent dacă a fost administrat anterior chimioterapiei adjuvante (risc relativ 0,72; p=0,018) sau nu (risc relativ 0,84; p=0,044).

Pentru criteriul final secundar de evaluare, definit ca supravietuire totală, s-au raportat un număr total de 385 decese (166 în cazul administrării de letrozol si 192 în cazul administrării de tamoxifen). Nu au existat diferente semnificative între grupurile de tratament în ceea ce priveste supravietuirea totală (risc relativ 0,86; p=0,15). Supravietuirea fără boală cu manifestări la distantă (metastaze la distantă), un parametru surogat al supravietuirii totale, a diferit semnificativ per total (risc relativ 0,73; p=0,001) si în cadrul subseturilor de stratificare prespecificate. Letrozolul a redus semnificativ riscul de insuficientă sistemică cu 17%, comparativ cu tamoxifen (risc relativ 0,83; p=0,02).

Cu toate acestea, în ceea ce priveste aparitia contralaterală a cancerului mamar s-a obtinut o diferentă nesemnificativă în favoarea tratamentului cu letrozol (risc relativ 0,61; p=0,09). O analiză exploratorie a supravietuirii fără boală, din punct de vedere al metastazării în ganglionii limfatici axilari, a evidentiat că tratamentul cu letrozol a fost semnificativ superior comparativ cu cel cu tamoxifen în ceea ce priveste reducerea riscului de recurentă la pacientele cu boală cu metastaze ganglionare axilare (RR 0,71; IÎ 95% 0,59, 0,85; p=0,0002) în timp ce la pacientele cu boală fără metastaze ganglionare axilare nu s-a observat o diferentă semnificativă (RR 0,98; IÎ 95% 0,77, 1,25; p=0,89). Acest beneficiu terapeutic redus la pacientele cu boală fără metastaze ganglionare axilare a fost confirmat printr-o analiză de interactiune exploratorie (p=0,03).

Pacientele tratate cu letrozol au prezentat un număr mai mic de tumori maligne secundare, comparativ cu cele tratate cu tamoxifen (1,9% comparativ cu 2,4%). În special, incidenta cancerului endometrial a fost mai mică în cazul administrării de letrozol comparativ cu administrarea de tamoxifen (0,2% comparativ cu 0,4%).

Tabelele 2 si 3 prezintă, pe scurt, aceste rezultate. Analizele prezentate pe scurt în Tabelul 4 nu includ rezultatele obtinute în cadrul celor două brate de tratament secvential ale Optiunii 1 de randomizare, adică au luat în considerare doar rezultatele obtinute în cadrul bratelor de tratament cu monoterapie:

Tabelul 2: Supravietuire fără boală si supravietuire totală (populatie în intentie de tratament)

 

Letrozol n=4003

Tamoxifen N=4007

Risc relativ (IÎ 95%)

Valoarea

p1

Supravietuirea fără boală (criteriu principal) – evenimente (definitia din protocol, total)

351

428

0,81 (0,70, 0,93)

0,0030

Supravietuirea fără boală cu determinări secundare (metastaze) (criteriu secundar)

184

249

0,73 (0,60, 0,88)

0,0012

Supravietuirea totală (criteriu secundar) – numărul de decese (total)

166

192

0,86 (0,70, 1,06)

0,1546

Supravietuirea fără boală cu determinări sistemice (criteriu secundar)

323

383

0,83(0,72,0,97)

0,0172

Cancer mamar contralateral (invaziv) (criteriu secundar)

19

31

0,61 (0,35, 1,08)

0,0910

IÎ = interval de încredere

1 testul Logrank, stratificat în functie de optiunea de randomizare si administrarea anterioară a chimioterapiei adjuvante

Tabelul 3 Supravietuire fără boală si supravietuire totală în functie de metastazarea în ganglionii limfatici axilari si administrarea anterioară a chimioterapiei adjuvante (populatie ITT)

 

Risc relativ, IÎ 95% pentru riscul relativ

Valoare p1

Supravietuire fără boală

Metastazare în ganglionii limfatici axilari

- Pozitiv

0,71 (0,59, 0,85)

0,0002

- Negativ

0,98 (0,77, 1,25)

0,8875

Administrare anterioară a chimioterapiei adjuvante

-  Da

-  Nu

0,72 (0,55, 0,95)

0,84 (0,71, 1,00)

0,0178

0,0435

Supravietuire totală

Metastazare în ganglionii limfatici axilari

-  Pozitiv

- Negativ

 

0,81 (0,63, 1.05)

0,88 (0,59, 1,30)

 

0,1127

0,5070

Administrare anterioară a chimioterapiei adjuvante

-  Da

- Nu

 

 

0,76 (0,51, 1,14)

0,90 (0,71, 1,15)

 

 

0,1848

0,3951

Supravietuire fără boală cu manifestări la distantă

Metastazare în ganglionii limfatici axilari

-  Pozitiv

- Negativ

 

0,67 (0,54, 0,84)

0,90 (0,60, 1,34)

 

0,0005

0,5973

Administrare anterioară a chimioterapiei adjuvante

-  Da

- Nu

 

 

0,69 (0,50, 0,95)

0,75 (0,60, 0,95)

 

 

0,0242

0,0184

IÎ = interval de încredere

1 nivelul de semnificatie conform modelului Cox

Tabelul 4 Analiză principală primară: Criteriile finale de eficacitate conform optiunii de randomizare în brate de tratament în monoterapie (populatie ITT)

Criterii

Optiuni

Parametrii statistici

Letrozol

Tamoxifen

Supravietuire fără boală (Primar, definitia protocolului)

1

Evenimente/n

100/1546

137/1584

 

RR (IÎ 95%), p

0,73 (0,56, 0,94), 0,0159

2

Evenimente/n

177/917

202/911

 

RR (IÎ 95%), p

0,85 (0,69, 1

,04), 0,1128

Total

Evenimente/n

277/2463

339/2459

 

RR (IÎ 95%), p

0,80 (0,68, 0

,94), 0,0061

Supravietuire fără boală (exclusiv cazurile de tumori maligne secundare)

1

Evenimente/n

80/1546

110/1548

 

RR (IÎ 95%), p

0,73 (0,54, 0

,97), 0,0285

2

Evenimente/n

159/917

187/911

 

RR (IÎ 95%), p

0,82 (0,67, 1

,02), 0,0753

Total

Evenimente/n

239/2463

297/2459

 

RR (IÎ 95%), p

0,79 (0,66, 0

,93), 0,0063

Supravietuire fără boală cu manifestări la distantă (Secundar)

1

Evenimente/n

57/1546

72/1548

 

RR (IÎ 95%), p

0,79 (0,56, 1

,12), 0,1913

2

Evenimente/n

98/917

124/911

 

RR (IÎ 95%), p

0,77 (0,59, 1

,00), 0,0532

Total

Evenimente/n

155/2463

196/2459

 

RR (IÎ 95%), p

0,78 (0,63, 0

,96), 0,0195

Supravietuire totală (Secundar)

1

Evenimente/n

41/1546

48/1548

 

RR (IÎ 95%), pP

0,86 (0,56, 1

,30), 0,4617

2

Evenimente/n

98/917

116/911

 

RR (IÎ 95%), p

0,84 (0,64, 1

,10), 0,1097

Total

Evenimente/n

139/2463

164/2459

 

RR (IÎ 95%), p

0,84 (0,67, 1,06), 0,1340

Valoarea p prezentată se bazează pe testul Logrank, stratificat în functie de chimioterapia adjuvantă administrată în cazul fiecărei optiuni de randomizare si în functie de optiunea de randomizare si chimioterapia adjuvantă pentru analiza generală.

Valoarea mediană a duratei de tratament (în cazul populatiei de sigurantă) a fost de 25 luni, 73% dintre paciente fiind tratate timp de peste 2 ani iar 22% dintre paciente fiind tratate timp de peste 4 ani. Valoarea mediană a duratei de urmărire a fost de 30 luni atât în cazul tratamentului cu letrozol cât si în cazul tratamentului cu tamoxifen.

S-a raportat aparitia evenimentelor adverse suspectate ca fiind asociate cu administrarea medicamentului studiat la 78% dintre pacientii tratati cu letrozol comparativ cu 73% dintre cei tratati cu tamoxifen. Evenimentele adverse apărute cel mai frecvent în cazul administrării de letrozol au fost bufeurile, transpiratiile nocturne, artralgiile, cresterea în greutate si greata. Dintre acestea, doar artralgiile au apărut semnificativ mai frecvent în cazul administrării de letrozol comparativ cu administrarea de tamoxifen (20% comparativ cu 13% în cazul administrării de tamoxifen). Tratamentul cu letrozol s-a asociat cu un risc mai mare de aparitie a osteoporozei (2,2% comparativ cu 1,2% în cazul administrării de tamoxifen). În general, indiferent de relatia de cauzalitate, evenimentele cardiovasculare/cerebrovasculare au fost raportate în orice moment după randomizare, pentru aceleasi proportii de paciente din cadrul ambelor brate de tratament (10,8% în cazul administrării letrozolului, 12,2% în cazul administrării tamoxifenului). Dintre acestea, evenimentele trombo-embolice raportate au fost semnificativ mai putine în cazul administrării de letrozol (1,5%) comparativ cu administrarea de tamoxifen (3,2%) (p<0,001), în timp ce insuficienta cardiacă a fost raportată mai frecvent în cazul administrării de letrozol (0,9%) comparativ cu administrarea de tamoxifen (0,4%) (p=0,006). Dintre pacientele care au prezentat valori initiale ale colesterolemiei totale cuprinse în intervalul valorilor normale, s-au observat cresteri ale acestei valori cu mai mult de 1,5 ori decât limita superioară a valorilor normale (LSVN) la 5,4% dintre pacientele din cadrul bratului de tratament cu letrozol comparativ cu 1,1% dintre cele din cadrul bratului de tratament cu tamoxifen.

Tratament adjuvant extins

Într-un studiu multicentric, dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo, care a inclus peste 5100 paciente aflate în postmenopauză cu cancer mamar primar cu receptori hormonali sau de etiologie necunoscută, pacientele care nu mai prezentau semne de boală după finalizarea tratamentului cu tamoxifen (4,5-6 ani) au fost randomizate pentru a li se administra fie letrozol, fie placebo.

Analiza primară realizată pe o durată mediană de urmărire de aproximativ 28 de luni (25% dintre paciente fiind urmărite timp de 38 de luni) a indicat că letrozolul a redus riscul de recurentă cu 42%, comparativ cu placebo (risc relativ 0,58, p=0,00003). S-a observat beneficiul terapeutic semnificativ statistic al supravietuirii fără boală în favoarea letrozolului, indiferent de gradul de metastazare în ganglionii limfatici axilari: risc relativ 0,48; p=0,002 iar în cazul prezentei metastazării: risc relativ 0,61; p=0,002.

Pentru criteriul final secundar al studiului, supravietuirea totală (ST), s-a raportat un număr total de 113 decese (51 în cazul administrării letrozol, 62 în cazul administrării placebo). În general, nu au existat diferente semnificative între cele două grupuri de tratament în ceea ce priveste supravietuirea totală (risc relativ 0,82, p=0,29).

Ulterior studiul a continuat într-un mod deschis si pacientele din cadrul bratului cu administrare de placebo au putut trece la administrarea de letrozol, dacă si-au dorit acest lucru. După deschiderea studiului, peste 60% dintre pacientele din cadrul bratului cu administrare de placebo, eligibile pentru schimbarea tratamentului, au optat pentru a trece la tratamentul cu letrozol (adică populatia adjuvantă adăugată tardiv). Pacientele care au trecut de la administrarea placebo la tratamentul cu letrozol au fost tratate anterior cu tratamentul adjuvant cu tamoxifen pentru o perioadă de timp de 31 de luni (valoare mediană) (interval între 14 si 79 de luni).

Analiza reactualizată a populatiei în intentie de tratament a fost efectuată pe o perioadă de timp de 49 de luni (valoare mediană). În cadrul bratului de tratament cu letrozol, cel putin 30% dintre paciente au finalizat tratamentul de 5 ani si 59% au fost urmărite timp cel putin 4 ani. În cadrul analizei reactualizate a supravietuirii fără boală, letrozolul a redus semnificativ riscul de recurentă a cancerului mamar comparativ cu placebo (risc relativ 0,68, IÎ 95% 0,55: p=0,00001). De asemenea, letrozolul a redus semnificativ rata de aparitie a unui nou cancer mamar invaziv contralateral cu 41%, comparativ cu placebo (risc relativ 0,59, IÎ 95% 0,36: p=0,03). Nu s-au observat diferente semnificative în ceea ce priveste supravietuirea fără boală cu manifestări la distantă sau supravietuirea totală.

În această reactualizare, rezultatele substudiului referitor la densitatea minerală osoasă (DMO) (226 paciente înrolate, valoarea mediană a duratei de urmărire fiind de 40 luni) au demonstrat că, la 2 ani, comparativ cu valorile initiale, pacientele tratate cu letrozol au prezentat scăderi mai mari ale DMO la nivelul soldului (valoarea mediană a scăderii DMO la nivelul soldului fiind de 3,8% comparativ cu 2% în cazul administrării placebo; valoarea p=0,012, ajustată în functie de utilizarea de bifosfonati, p=0,018). Pacientele tratate cu letrozol au prezentat o scădere mai mare a DMO la nivelul coloanei vertebrale lombare, desi diferenta nu este semnificativă.

Administrarea concomitentă de suplimente de calciu si vitamina D a fost obligatorie în cadrul substudiului referitor la DMO.

În cadrul aceleiasi reactualizări, rezultatele substudiului referitor la influenta asupra metabolismului lipidic (347 paciente înrolate, valoarea mediană a duratei de urmărire fiind de 50 luni) nu au evidentiat diferente semnificative între bratele de tratament cu letrozol sau cu administrare de placebo în ceea ce priveste colesterolul total sau oricare altă fractiune lipidică.

În analiza reactualizată a studiului principal, la 11,1% dintre pacientele din cadrul bratului de tratament cu letrozol s-au raportat evenimente adverse cardiovasculare comparativ cu 8,6% în cadrul bratului cu administrare de placebo, până în momentul schimbării tratamentului. Aceste evenimente au inclus infarct miocardic (1,3% în cazul administrării letrozol comparativ cu 0,9% în cazul administrării placebo), angină pectorală care a necesitat interventie chirurgicală (1,0% în cazul administrării letrozol comparativ cu 0,8% în cazul administrării placebo), cazuri nou apărute sau agravare a anginei pectorale (1,7% în cazul administrării letrozol comparativ cu 1,2% în cazul administrării placebo), evenimente trombo-embolice (1,0% în cazul administrării letrozol comparativ cu 0,6% în cazul administrării placebo) si accidente vasculare cerebrale (1,7% în cazul administrării letrozol comparativ cu 1,3% în cazul administrării placebo).

Nu s-au observat diferente semnificative în ceea ce priveste scorul global de evaluare fizică si mintală, ceea ce sugerează că, în general, letrozolul nu a agravat calitatea vietii comparativ cu placebo. S-au observat diferentele de tratament în favoarea administrării placebo în cadrul evaluărilor pacientelor, în special în ceea ce priveste determinarea parametrilor functionali fiziologici, ai durerii, vitalitătii, sexuali si vasomotori. Desi sunt semnificative statistic, aceste diferente nu au fost considerate ca fiind relevante clinic.

Tratamentul de primă intentie

Un studiu controlat, dublu orb, a fost efectuat pentru a compara administrarea a 2,5 mg letrozol cu administrarea a 20 mg tamoxifen, ca tratament de primă intentie la femeile aflate în postmenopauză cu cancer mamar în stadiu avansat. La 907 de femei, letrozolul s-a dovedit a fi superior tamoxifenului în ceea ce priveste timpul până la progresia bolii (criteriu final principal) si în ceea ce priveste răspunsul obiectiv total, timpul până la esecul terapeutic si beneficiul clinic. Rezultatele sunt prezentate în Tabelul 5.

Tabelul 5 Rezultate după o perioadă de urmărire de 32 luni (valoare mediană)

Variabile

Parametrii statistici

Letrozol n=453

Tamoxifen n=454

Timpul până la progresia bolii

Valoare Mediană

9,4 luni

6,0 luni

(IÎ 95% pentru valoarea mediană)

(8,9, 11,6 luni)

(5,4, 6,3 luni)

Risc relativ (RR)

0,72

 

(IÎ 95% pentru RR)

(0,62, 0,83)

 

p

<0,0001

 

Frecventa răspunsului obiectiv (FRO)

CR+PR

145 (32%)

95 (21%)

(IÎ 95% pentru frecventă)

(28%, 36%)

(17%, 25%)

Risc relativ

1,78

 

(IÎ 95% pentru risc relativ)

(1,32, 2,40)

 

p

0,0002

 

Frecventa beneficiului clinic general

CR+PR+NC≥24 săptămâni

226 (50%)

173 (38%)

Risc relativ

1,62

 

(IÎ 95% pentru risc relativ)

(1,24, 2,11)

 

p

0,0004

 

Timpul până la esecul tratamentului

Valoare Mediană

9,1 luni

5,7 luni

(IÎ 95% pentru valoarea mediană)

(8,6, 9,7 luni)

(3,7, 6,1 luni)

Risc relativ

0,73

 

(IÎ 95% pentru RR)

(0,64, 0,84)

 

p

<0,0001

 

Timpul până la progresia bolii a fost semnificativ mai lung, iar frecventa de răspuns a fost semnificativ mai mare la pacientele cărora li s-a administrat letrozol comparativ cu cele cărora li s-a administrat tamoxifen, al căror status al receptorilor hormonali nu era cunoscut precum si si la cele cu receptori hormonali pozitivi. În mod similar, timpul până la progresia bolii a fost semnificativ mai lung, iar frecventa de răspuns a fost semnificativ mai mare în cazul administrării letrozolului, indiferent dacă s-a administrat sau nu terapie antiestrogenică adjuvantă. Timpul până la progresia bolii a fost semnificativ mai lung în cazul administrării letrozolului, indiferent de localizarea principală a bolii. Valoarea mediană a timpului până la progresia bolii a fost de aproximativ 2 ori mai mare în cazul administrării letrozol la pacientele care prezentau doar boală a tesuturilor moi (valoarea mediană fiind de 12,1 luni în cazul administrării letrozolului si 6,4 luni în cazul administrării tamoxifenului) si la pacientele cu metastaze viscerale (valoarea mediană fiind 8,3 luni în cazul administrării letrozolului si 4,6 luni în cazul administrării tamoxifenului). Frecventa de răspuns a fost semnificativ mai mare în cazul administrării letrozol la pacientele care prezentau doar boală a tesuturilor moi (50% în cazul administrării letrozolului comparativ cu 34% în cazul administrării tamoxifenului), iar la pacientele cu metastaze viscerale (28% în cazul administrării letrozolului comparativ cu 17% în cazul administrării tamoxifenului).

Protocolul studiului a permis pacientelor trecerea la celălalt tip de tratament, până la aparitia progresiei bolii sau retragerea din studiu. La aproximativ 50% dintre paciente tipul de tratament început a fost schimbat cu celălalt, iar perioada de efectuare a tratamentului, după încrucisare, a fost de aproximativ 36 luni. Valoarea mediană a perioadei de tratament până în momentul schimbării a fost de 17 luni (schimbarea letrozol cu tamoxifen) si 13 luni (schimbarea tamoxifenului cu letrozol).

Tratamentul de primă intentie cu letrozol efectuat la pacientele cu cancer mamar în stadiu avansat a determinat o valoare mediană a supravietuirii totale de 34 luni comparativ cu 30 luni în cazul utilizării tamoxifenului (p=0,53 conform testului logrank, fără semnificatie statistică). Tratamentul cu letrozol a fost asociat cu o evolutie mai bună a supravietuirii pe o perioadă de până la cel putin 24 de luni. Frecventa de supravietuire la 24 de luni a fost de 64% în cadrul grupului de tratament cu letrozol comparativ cu 58% în cadrul grupului de tratament cu tamoxifen. Lipsa unui avantaj terapeutic în cazul administrării letrozolului în ceea ce priveste supravietuirea totală poate fi explicată pe baza protocolului studiului, care permite încrucisarea bratelor de tratament.

Durata totală a terapiei endocrine (timpul până la chimioterapie) a fost semnificativ mai mare în cazul administrării letrozolului (valoarea mediană fiind de 16,3 luni, IÎ 95% 15-18 luni) decât în cazul administrării tamoxifenului (valoarea mediană fiind de 9,3 luni, IÎ 95% 8-12 luni) (test logrank p=0,0047).

Tratament de a doua intentie

S-au efectuat două studii clinice bine controlate, pentru a compara administrarea a două doze de letrozol (0,5 mg si 2,5 mg) cu administrarea de acetat de megestrol, respectiv de aminoglutetimidă la femei aflate în postmenopauză cu cancer mamar în stadiu avansat, tratate anterior cu antiestrogeni.

Timpul până la progresia bolii nu a fost diferit în mod semnificativ între grupul la care s-a administrat 2,5 mg letrozol si grupul la care s-a administrat acetat de megestrol (p=0,07). Au fost observate diferente semnificative din punct de vedere statistic în favoarea administrării a 2,5 mg letrozol comparativ cu administrarea de acetat de megestrol în ceea ce priveste frecventa răspunsului tumoral total obiectiv (24% comparativ cu 16%, p=0,04) si a timpului până la esecul tratamentului (p=0,04). Supravietuirea totală nu a fost semnificativ diferită între cele 2 brate ale studiului (p=0,2).

În cel de-al doilea studiu, frecventa de răspuns nu a fost diferită semnificativ între grupul la care s-a administrat 2,5 mg letrozol si cel la care s-a administrat aminoglutetimidă (p=0,06). Administrarea a 2,5 mg letrozol a avut efecte superioare statistic administrării aminoglutetimidei în ceea ce priveste timpul până la progresia bolii (p=0,008), timpul până la esecul tratamentului (p=0,003) si supravietuirea totală (p=0,002).

5.2 Proprietăti farmacocinetice

Absorbtie

Letrozolul este absorbit rapid si complet din tractul gastro-intestinal (biodisponibilitatea absolută medie: 99,9%). Consumul de alimente scade usor viteza de absorbtie a letrozolului (valoarea mediană a tmax: 1 oră în cazul administrării în conditii de repaus alimentar, comparativ cu 2 ore în cazul administrării după masă; valoarea medie a Cmax: 129±20,3 nmol/l în cazul administrării în conditii de repaus alimentar comparativ cu 98,7±18,6 nmol/l în cazul administrării după masă), dar gradul de absorbtie (ASC) nu este modificat. Efectul minor al alimentelor asupra vitezei de absorbtie este considerat fără semnificatie clinică si, de aceea, letrozolul poate fi administrat indiferent de orarul meselor.

Distributie

Legarea de proteinele plasmatice a letrozolului este de aproximativ 60%, în principal de albumină (55%). Concentratia de letrozol în eritrocite reprezintă aproximativ 80% din concentratia plasmatică. După administrarea a 2,5 mg letrozol marcat radioactiv cu 14C, aproximativ 82% din radioactivitatea plasmatică corespunde letrozolului nemodificat. În consecintă, expunerea sistemică la metaboliti este redusă. Letrozolul este distribuit rapid si în proportie mare la nivelul tesuturilor. Volumul aparent de distributie la starea de echilibru este de aproximativ 1,87 ± 0,47 l/kg.

Metabolizare si eliminare

Clearance-ul metabolic până la obtinerea metabolitului inactiv farmacologic carbinol este calea principală de eliminare a letrozolului (Clm= 2,1 l/oră), dar este relativ lent comparativ cu fluxul sanguin hepatic (aproximativ 90 l/oră). Izoenzimele 3A4 si 2A6 ale citocromului P450 s-au dovedit a fi capabile să transforme letrozolul în acest metabolit. Formarea de metaboliti minori neidentificati si excretia directă renală si în materiile fecale detin doar un rol minor în eliminarea totală a letrozolului. În interval de 2 săptămâni după administrarea a 2,5 mg letrozol marcat cu 14C la voluntare sănătoase aflate în postmenopauză, 88,2 ± 7,6% din radioactivitate a fost regăsită în urină si 3,8 ± 0,9% în materiile fecale. Cel putin 75% din radioactivitatea regăsită în urina de până la 216 ore (84,7 ± 7,8% din doză) a fost atribuită metabolitului carbinol glucuronoconjugat, aproximativ 9% unor metaboliti neidentificati si 6% letrozolului nemodificat.

Timpul aparent de înjumătătire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 2 zile. După administrarea zilnică a 2,5 mg, concentratiile plasmatice la starea de echilibru sunt atinse în decurs de 2-6 săptămâni. Concentratiile plasmatice la starea de echilibru sunt de aproximativ 7 ori mai mari decât concentratia plasmatică măsurată după administrarea unei doze unice de 2,5 mg si sunt de 1,5 până la 2 ori mai mari decât valorile la starea de echilibru calculate pe baza concentratiei plasmatice realizate după administrarea unei doze unice, indicând o usoară neliniaritate în farmacocinetica letrozolului, după administrarea zilnică a 2,5 mg. Deoarece concentratiile plasmatice constante sunt mentinute în timp, se poate concluziona că nu are loc o acumulare continuă de letrozol.

Vârsta nu influentează farmacocinetica letrozolului.

Grupuri speciale de pacienti

Într-un studiu care a inclus 19 voluntari cu grade diferite de insuficientă renală (clearance al creatininei pe 24 de ore cuprins între 9 si 116 ml/min), nu s-au observat modificări ale farmacocienticii letrozolului după administrarea unei doze unice de 2,5 mg letrozol. În cadrul unui studiu similar care a inclus subiecti cu grade diferite de insuficientă hepatică, valorile medii ale ASC ale voluntarilor cu insuficientă hepatică moderată (clasa B Child-Pugh) au fost cu 37% mai mari decât la voluntarii sănătosi, dar s-au încadrat în intervalul de valori observate la voluntarii fără insuficientă hepatică. Într-un studiu care a comparat farmacocinetica letrozolului după administrare orală a unei doze unice la 8 subiecti de sex masculin cu ciroză hepatică si insuficientă hepatică severă (clasă C Child Pugh) cu farmacocinetica letrozolului la voluntarii sănătosi (n=8), ASC si t½ au crescut cu 95%, respectiv 187%. Ca urmare, la astfel de pacienti se recomandă administrarea cu precautie a letrozolului si doar după evaluarea atentă a raportului risc potential/beneficiu terapeutic.

5.3 Date preclinice de sigurantă

Într-o serie de studii preclinice de sigurantă desfăsurate la speciile de animale standard, nu au fost evidentiate semne ale toxicitătii sistemice sau la nivelul organului tintă.

Letrozolul a prezentat un grad mic de toxicitate acută la rozătoarele expuse la doze de până la 2000 mg/kg. Letrozolul a determinat la câini semne de toxicitate moderată, la doza de 100 mg/kg.

Principalele observatii din studiile de toxicitate după administrarea de doze repetate efectuate la sobolani si câini, cu durata de până la 12 luni, pot fi atribuite actiunii farmacologice a substantei studiate. Doza la care nu s-au observat reactii adverse a fost de 0,3 mg/kg la ambele specii.

Studiile efectuate atât in vitro cât si in vivo privind potentialul mutagen al letrozolului nu au indicat semne de genotoxicitate.

Într-un studiu de carcinogenitate efectuat la sobolan, cu durata de 104 săptămâni, nu au apărut tumori datorate tratamentului la sobolanii masculi. La femelele de sobolan, a fost observată o incidentă scăzută a tumorilor mamare maligne si benigne, la toate dozele de letrozol.

Administrarea orală a letrozolului la femelele gestante de sobolan a determinat o usoară crestere a incidentei malformatiilor fetale la animale tratate. Cu toate acestea, nu s-a putut explica dacă aceasta a fost o consecintă indirectă a proprietătilor farmacologice (inhibare a biosintezei estrogenului) sau un efect direct al letrozolului (vezi pct. 4.3 si 4.6).

Observatiile preclinice au fost limitate la cele asociate actiunii farmacologice cunoscute, aceasta fiind singura problemă de sigurantă la om rezultată din studiile la animale.

6.         PROPRIETĂTI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipientilor

Nucleul comprimatului

Lactoză monohidrat Amidon de porumb Amidonglicolat de sodiu tip A Celuloză microcristalină Dioxid de siliciu coloidal anhidru Stearat de magneziu

Filmul comprimatului

Alcool polivinilic

Talc

Macrogol 3350

Dioxid de titan (E 171) Oxid galben de fer (E172)

6.2     Incompatibilităti

Nu este cazul.

6.3     Perioada de valabilitate

30 de luni.

6.4     Precautii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită conditii speciale de păstrare.

6.5     Natura si continutul ambalajului

Blistere din PVC/Al

Flacon (PEÎD), cu capac din PEÎD-PP-PEJD sau PP cu filet, prevăzut cu sistem de închidere securizat

pentru copii.

Mărimea ambalajului

Blistere: 10, 20, 30, 50, 60, 100 si 120 comprimate filmate

Flacoane: 30 comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6     Precautii speciale pentru eliminarea reziduurilor si alte instructiuni de manipulare

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7.       DETINĂTORUL AUTORIZATIEI DE PUNERE PE PIATĂ

Actavis Group PTC ehf. Reykjavíkurvegur 76-78 220 Hafnarfjörður, Islanda

8.       NUMĂRUL AUTORIZATIEI DE PUNERE PE PIATĂ

1968/2009/01-09

9.       DATA PRIMEI AUTORIZĂRI/ SAU A REÎNNOIRII AUTORIZATIEI

Autorizare-Septembrie 2009

10.     DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Aprilie 2010

Ai o intrebare despre acest medicament? Poti intreba aici.