Cautare



ATENTIE

Aceste informatii au doar scop informativ si in niciun caz nu trebuie sa inlocuiasca recomandarea medicului sau a personalului medical autorizat. Nu trebuie sa folositi aceste informatii pentru auto-diagnostic sau auto-tratament. Medipedia nu isi asuma responsabilitatea asupra efectelor pe care le poate avea folosirea acestor informatii in alte scopuri decat au fost oferite.

TEMOZOLOMIDE HEXAL 20 mg
 
Denumire TEMOZOLOMIDE HEXAL 20 mg
Descriere Temozolomida HEXAL capsule este indicat pentru tratamentul:
- pacientilor adulti cu glioblastom multiform nou diagnosticat, în asociere cu radioterapia (RT) si ulterior ca monoterapie
- copiilor începând de la vârsta de trei ani, adolescentilor si pacientilor adulti cu glioame maligne, cum ar fi glioblastomul multiform sau astrocitomul anaplazic, recidivante sau progresive după terapia standard.
Denumire comuna internationala TEMOZOLOMIDUM
Actiune terapeutica AGENTI ALCHILANTI ALTI AGENTI ALCHILANTI
Prescriptie P-RF/R
Forma farmaceutica Capsule
Concentratia 20 mg
Ambalaj Cutie x 1 flac. din PEID x 20 caps.
Valabilitate ambalaj 2 ani
Cod ATC L01AX03
Firma - Tara producatoare SALUTAS PHARMA GMBH - GERMANIA
Autorizatie de punere pe piata HEXAL AG - GERMANIA

Ai un comentariu sau o intrebare despre TEMOZOLOMIDE HEXAL 20 mg ? Intreaba pe forum:  
Nume afisat:
E-mail (optional):
Intrebare:

Introduceti codul de mai sus:



Prospect si alte informatii despre TEMOZOLOMIDE HEXAL 20 mg, capsule       

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Temozolomida HEXAL 20 mg capsule

2. COMPOZITIA CALITATIVĂSI CANTITATIVĂ

Fiecare capsulă contine temozolomidă 20 mg.

Excipienti: Fiecare capsulă contine lactoză anhidră 14,6 mg. Pentru lista tuturor excipientilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Capsule

Capsulele sunt alcătuite dintr-un corp alb si un capac galben si sunt imprimate cu cerneală neagră. Pe capac este imprimat “TMZ”. Pe corp este imprimat “20 mg”.

4. DATE CLINICE

4.1     Indicatii terapeutice

Temozolomida HEXAL capsule este indicat pentru tratamentul:

-         pacientilor adulti cu glioblastom multiform nou diagnosticat, în asociere cu radioterapia (RT) si ulterior ca monoterapie

-         copiilor începând de la vârsta de trei ani, adolescentilor si pacientilor adulti cu glioame maligne, cum ar fi glioblastomul multiform sau astrocitomul anaplazic, recidivante sau progresive după terapia standard.

4.2     Doze si mod de administrare

Temozolomida HEXAL capsule trebuie prescris numai de către medici cu experientă în tratamentul oncologic al tumorilor cerebrale.

Poate fi administrat tratament antiemetic (vezi pct. 4.4).

Doze

Adulti cu glioblastom multiform nou diagnosticat

Temozolomida HEXAL se administrează în asociere cu radioterapia focală (faza concomitentă), urmat de până la 6 cicluri de tratament în care temozolomida (TMZ) se administrează în monoterapie (faza de monoterapie).

Faza concomitentă

TMZ se administrează oral, 75 mg/m2, zilnic, timp de 42 zile concomitent cu radioterapia focală (60 Gy administrat în 30 fractiuni). Nu se recomandă reducerea dozelor; cu toate acestea, amânarea sau întreruperea administrării de TMZ vor fi decise săptămânal, în functie de criteriile de toxicitate hematologice si non-hematologice. Administrarea TMZ poate fi continuată pe durata fazei concomitente de 42 zile (până la 49 zile) dacă sunt îndeplinite simultan toate conditiile următoare:

număr absolut de neutrofile (NAN) ≥ 1,5 x 109/l

număr de trombocite ≥ 100 x 109/l

toxicitate non-hematologică conform Criteriilor de Toxicitate Comune (CTC) ≤ Grad 1

(exceptând alopecie, greatăsi vărsături).

Pe durata tratamentului trebuie efectuată săptămânal o hemogramă completă. Administrarea TMZ trebuie întreruptă temporar sau definitiv pe parcursul fazei concomitente, în functie de criteriile de toxicitate hematologică si non-hematologică după cum sunt notate în Tabelul 1.

Tabel 1. Întreruperea temporară sau definitivă a administrării TMZ pe durata fazei administrării concomitente de radioterapie si TMZ

Toxicitate

Întrerupere temporară TMZa

Întrerupere definitivă TMZ

Număr absolut de neutrofile

0,5 si < 1,5 x 109/l

< 0,5 x 109/l

Număr de trombocite

≥ 10 si < 100 x 109/l

< 10 x 109/l

Toxicitate non-hematologică CTC (mai putin alopecie, greată, vărsături)

CTC Grad 2

CTC Grad 3 sau 4

a: Tratamentul cu TMZ concomitent poate fi continuat când toate conditiile următoare sunt îndeplinite: număr absolut de neutrofile ≥ 1,5 x 109/l; număr de trombocite ≥ 100 x 109/l; toxicitate non-hematologică conform CTC (mai putin alopecie, greată, vărsături) ≤ Grad 1.

Faza de monoterapie

La patru săptămâni de la încheierea fazei administrării concomitente TMZ + RT, TMZ se administrează pentru încă 6 cicluri de tratament în monoterapie. Doza în Ciclul 1 (monoterapie) este de 150 mg/m2 si zi timp de 5 zile, urmată de 23 zile fără tratament. La începutul Ciclului 2, doza se creste la 200 mg/m2 dacă toxicitatea non-hematologică CTC pentru Ciclul 1 este de Grad ≤ 2 (exceptând alopecie, greată si vărsături), număr absolut de neutrofile (NAN) ≥ 1,5 x 109/l si număr de trombocite ≥ 100 x 109/l. Dacă doza nu a fost crescută în Ciclul 2, aceasta nu trebuie crescută nici în ciclurile următoare. Odată crescută, doza va fi mentinută la 200 mg/m2 si zi pentru primele 5 zile ale fiecărui ciclu următor cu exceptia situatiilor în care apare toxicitate. Reducerea dozelor sau întreruperea administrării în timpul fazei de monoterapie trebuie făcută conform Tabelelor 2 si 3.

Pe durata tratamentului, o hemogramă completă trebuie făcută în Ziua 22 (21 zile după prima doză de TMZ). Doza trebuie redusă sau se întrerupe administrarea conform Tabelului 3.

Tabel 2. Nivelul dozelor de TMZ în faza de monoterapie

Doza de TMZ (mg/m2 si zi)

Remarci

100

Reducere datorită toxicitătii anterioare

150

Doză pe durata Ciclului 1

200

Doză pe durata Ciclurilor 2-6 în absenta toxicitătii

Tabel 3. Reducerea dozei sau întreruperea administrării TMZ pe durata fazei de monoterapie

Toxicitate

Reducere cu 1 nivel al dozei TMZa

Întrerupere definitivă TMZ

Număr absolut de neutrofile

< 1,0 x 109/l

Vezi adnotarea b

Număr de trombocite

< 50 x 109/l

Vezi adnotarea b

Toxicitate non-hematologică CTC (mai puţin alopecie, greaţă, vărsături)

CTC Grad 3

CTC Grad 4b

a: Nivelul dozelor TMZ sunt enumerate în Tabelul 2.

b: TMZ trebuie întrerupt dacă:

•     nivelul de reducere a dozei de-1 (100 mg/m2) determină toxicitate

•     acelasi Grad 3 de toxicitate non-hematologică CTC (mai putin alopecie, greată, vărsături) reapare după reducerea dozei.

Pacienti adulti si copii cu vârsta mai mare de 3 ani cu glioame maligne recurente sau progresive:

Un ciclu de tratament are o durată de 28 zile. La pacientii netratati anterior cu chimioterapie, TMZ se administrează pe cale orală în doză de 200 mg/m2, o dată pe zi, în primele 5 zile ale ciclului urmat de 23 zile de întrerupere a tratamentului (total 28 zile). La pacientii tratati anterior prin chimioterapie, doza initială este de 150 mg/m2, o dată pe zi, si este crescută la 200 mg/m2 si zi în cel de-al doilea ciclu, pe o perioadă de 5 zile, dacă nu apare toxicitate hematologică (vezi pct. 4.4).

Grupuri speciale de pacienti

Copii

La pacientii în vârstă de 3 ani sau mai mult, TMZ trebuie utilizat numai în tratamentul glioamelor maligne recurente sau progresive. Nu există experientă clinică privind utilizarea TMZ la copii cu vârsta sub 3 ani. Experienta utilizării la copii mai mari este foarte limitată (vezi pct. 4.4 si 5.1).

Pacientii cu insuficientă hepatică sau renală

Farmacocinetica TMZ este comparabilă la pacientii cu functie hepatică normală si la cei cu insuficientă hepatică usoară până la moderată. Nu sunt disponibile date în ceea ce priveste administrarea de TMZ la pacientii cu insuficienta hepatică severă (clasa C Child) sau cu insuficientă renală. Ca urmare a proprietătilor farmacocinetice ale TMZ, este putin probabil ca la pacientii cu insuficientă severă hepatică sau orice grad de insuficientă renală să fie nevoie de o reducere a dozelor. Totusi este necesară o atentie sporită în cazul administrării TMZ la acesti pacienti.

Vârstnici

Conform unei analize farmacocinetice populationale la pacienti cu vârsta cuprinsă între 19 si 78 de ani, clearance-ul TMZ nu este afectat de vârsta pacientilor. Cu toate acestea, este posibil ca pacientii în vârstă (> 70 de ani) să aibă un risc crescut de neutropenie si trombocitopenie (vezi pct. 4.4).

Mod de administrare

Temozolomida HEXAL trebuie să fie administrat în conditii de repaus alimentar.

Capsulele trebuie să fie înghitite întregi, cu un pahar cu apă si nu trebuie să fie deschise sau mestecate. Dacă apar vărsături după administrarea dozei, în ziua respectivă nu se mai administrează o a doua doză.

4.3     Contraindicatii

Hipersensibilitate la substanta activă sau la oricare dintre excipienti. Hipersensibilitate la dacarbazină (DTIC). Mielosupresie severă (vezi pct. 4.4).

4.4     Atentionări si precautii speciale pentru utilizare

Pneumonia cu Pneumocystis carinii

Pacientii care au primit TMZ concomitent cu RT într-un studiu pilot pentru regimul prelungit de 42 zile, au prezentat un risc particular de aparitie a pneumoniei cu Pneumocystis carinii (PPC). De aceea, este necesară profilaxia împotriva PPC la toti pacientii ce primesc TMZ concomitent cu RT în cadrul regimului de 42 zile (cu un maximum de 49 zile) indiferent de numărul de limfocite. Dacă apare limfopenia, profilaxia se continuă până la recuperarea limfopeniei la un grad ≤ 1. Există o probabilitate crescută de aparitie a PPC atunci când TMZ se administrează în regimuri cu durată mai lungă. Totusi, toti pacientii în tratament cu TMZ, mai ales pacientii care primesc steroizi trebuie urmăriti cu atentie pentru aparitia PPC, indiferent de regimul terapeutic aplicat.

Tumori maligne

De asemenea, au fost raportate cazuri foarte rare de sindrom mielodisplazic si cancere secundare, inclusiv leucemie mieloidă (vezi pct. 4.8).

Terapia antiemetică

Greata si vărsăturile sunt foarte frecvent asociate cu TMZ

Terapia antiemetică poate fi administrată înainte sau după administrarea TMZ.

Pacienti adulti cu glioblastom multiform nou diagnosticat

Se recomandă profilaxia antiemetică înainte de doza initială a fazei de administrare concomitentă si este în mod expres recomandată pe durata fazei de monoterapie.

Pacienti cu glioame maligne recurente sau progresive

Pacientii care au prezentat vărsături severe (Grad 3 sau 4) în ciclurile terapeutice anterioare pot necesita administrarea de tratament antiemetic.

Parametrii de laborator

Înaintea administrării trebuie întrunite următoarele valoari ale parametrilor de laborator: NAN ≥ 1,5 x 109/l si număr de trombocite ≥ 100 x 109/l. În Ziua 22 trebuie să se efectueze o numărătoare completă a celulelor sanguine (la 21 zile de la prima doză) sau în decursul următoarelor 48 ore după această zi, apoi săptămânal, până în momentul în care NAN > 1,5 x 109/l, iar numărul de trombocite > 100 x 109/l. Dacă NAN scade < 1,0 x 109/l sau numărul de trombocite este < 50 x 109/l, în cursul oricăruia dintre ciclurile terapeutice, în următorul ciclu doza trebuie să fie redusă cu un nivel (vezi pct. 4.2). Nivelurile dozelor sunt 100 mg/m2, 150 mg/m2 si 200 mg/m2. Doza minimă recomandată este de 100 mg/m2.

Copii

Nu există experientă clinică privind utilizarea de TMZ la copii cu vârsta sub 3 ani. Experienta la copii de vârstă mai mare si la adolescenti este foarte limitată (vezi pct. 4.2 si 5.1).

Pacientii vârstnici (> 70 de ani)

Pacientii vârstnici par să fie supusi unui risc crescut de neutropenie si trombocitopenie, în comparatie cu cei mai tineri. De aceea, se va acorda o atentie specială administrării de TMZ la pacientii vârstnici.

Pacientii de sex masculin

Pacientii de sex masculin tratati cu TMZ sunt sfătuiti să utilizeze metode contraceptive până la 6 luni de la administrarea ultimei doze si vor fi informati despre posibilitatea crioconservării spermei înainte de începerea tratamentului (vezi pct. 4.6).

Lactoza

Acest medicament contine lactoză. Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intolerantă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau malabsorbtie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

4.5 Interactiuni cu alte medicamente si alte forme de interactiune

Au fost efectuate studii privind interactiunile numai la adulti.

Într-un alt studiu de fază 1, administrarea de TMZ asociat cu ranitidină nu a modificat mărimea absorbtiei temozolomidei sau expunerea la metabolitul activ monometiltriazenoimidazol carboxamidă (MTIC).

Administrarea de TMZ cu alimente a provocat o scădere de 33% a Cmax si cu 9% a ariei de sub curbă (ASC).

Deoarece posibilitatea ca modificările Cmax să fie semnificative din punct de vedere clinic nu poate fi exclusă, Temozolomida HEXAL nu trebuie să fie administrat concomitent cu alimentele.

Pe baza unei analize farmacocinetice la populatia de pacienti din cadrul studiilor clinice de Fază II, asocierea de dexametazonă, proclorperazină, fenitoină, carbamazepină, ondansetron, antagonisti ai receptorilor H2 sau fenobarbital nu a modificat clearance-ul TMZ. Asocierea cu acid valproic a fost urmată de o scădere mică dar semnificativă statistic, a clearance-ului TMZ.

Nu s-au efectuat studii pentru determinarea efectului TMZ asupra metabolismului sau eliminării altor medicamente. Totusi, de vreme ce TMZ nu parcurge metabolizare hepaticăsi se leagă de proteinele plasmatice în proportie mică, este putin probabil ca substanta să afecteze farmacocinetica altor medicamente (vezi pct. 5.2).

Utilizarea de TMZ în asociere cu alte medicamente mielosupresoare poate creste probabilitatea aparitiei mielosupresiei.

4.6     Fertilitatea, sarcina si alăptarea

Sarcina

Nu sunt disponibile date privind administrarea medicamentului la femeile gravide. Studiile preclinice efectuate la sobolani si iepuri, cărora li s-au administrat 150 mg/m2 TMZ, au evidentiat efecte teratogene si/sau toxicitate fetală (vezi pct. 5.3). Temozolomida HEXAL nu trebuie să fie administrat femeilor gravide. În cazul în care este necesară administrarea de Temozolomida HEXAL în perioada sarcinii, pacienta trebuie să fie informată asupra riscului potential pentru făt. Femeile aflate în perioada fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive adecvate pentru a evita sarcina pe durata tratamentului cu TMZ.

Alăptarea

Nu se cunoaste dacă TMZ se elimină în laptele uman; de aceea, alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu TMZ.

Fertilitatea masculină

TMZ poate avea efecte genotoxice. De aceea, pacientii de sex masculin tratati cu aceasta sunt sfătuiti să utilizeze metode contraceptive în cursul tratamentului si până la 6 luni de la administarea ultimei doze si vor fi informati despre posibilitatea crioconservării spermei înainte de începerea tratamentului, datorită riscului instalării sterilitătii ireversibile provocate de tratamentul cu TMZ.

4.7     Efecte asupra capacitătii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacitătii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje poate fi afectată la pacientii care sunt în tratament cu TMZ datorită fatigabilitătii si somnolentei.

4.8     Reactii adverse

Experienta clinică cu capsule

La pacientii tratati cu TMZ, fie în asociere cu RT fie ca monoterapie după RT pentru glioblastom multiform nou diagnosticat sau ca monoterapie la pacientii cu gliom recidivant sau progresiv, reactiile adverse raportate foarte frecvent sunt similare: greată, vărsături, constipatie, anorexie, cefalee si oboseală. Convulsiile au fost raportate foarte frecvent la pacientii cu glioblastom multiform nou diagnosticat cărora li s-a administrat monoterapie, iar eruptiile au fost raportate foarte frecvent la pacientii cu glioblastom multiform nou diagnosticat la care s-a administrat TMZ concomitent cu RT si de asemenea si ca monoterapie, si frecvent la pacientii cu gliom recidivant. Majoritatea reactiilor adverse hematologice au fost raportate frecvent sau foarte frecvent în ambele indicatii (Tabelele 4 si 5); frecventa rezultatelor de laborator de grad 3-4 fiind prezentată mai jos după fiecare tabel.

Aceste reactii adverse sunt prezentate în tabele conform clasificării pe aparate, sisteme si organe si în functie de frecventă. Grupele de frecventă sunt definite în functie de următoarele criterii: foarte  recvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 si < 1/10); mai putin frecvente (≥ 1/1000 si < 1/100).

În cadrul fiecărei grupe de frecventă, reactiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravitătii.

Glioblastom multiform nou diagnosticat

Tabelul 4 contine reactiile adverse raportate la pacienti cu glioblastom multiform nou diagnosticat pe durata tratamentului în timpul fazei concomitente si fazei de monoterapie.

Tabelul 4. Reactii adverse apărute pe durata tratamentului în timpul fazei de administrare concomitentă si a monoterapiei la pacientii cu gliobastom multiform nou diagnosticat

Aparate, sisteme si organe

TMZ + RT concomitentă n=288*

Monoterapie TMZ n=224

Infectii si infestări

Frecvente:

Infectii, herpes simplex, infectarea leziunilor, faringită, candidoză orală

Infectii, candidoză orală

Mai putin frecvente:

 

Herpes simplex, Herpes zoster, simptome asemănătoare gripei

Tulburări hematologice si limfatice

Frecvente:

Neutropenie, trombocitopenie, limfopenie, leucopenie

Neutropenie febrilă, trombocitopenie, anemie, leucopenie

Mai putin frecvente:

Neutropenie febrilă, anemie

Limfopenie, petesii

Tulburări endocrine

Mai putin frecvente:

Sindrom cushingoid si de nutritie

Sindrom cushingoid

Tulburări metabolice

Foarte frecvente:

Anorexie

Anorexie

Frecvente:

Hiperglicemie, scădere în greutate

Scădere în greutate

Mai putin frecvente:

Hipokaliemie, cresterea valorilor fosfatazei alcaline, crestere în greutate

Hiperglicemie, crestere în greutate

Tulburări psihice

Frecvente:

Anxietate, labilitate emotională, insomnie

Anxietate, depresie, labilitate emotională, insomnie

Mai putin frecvente:

Agitatie, apatie, tulburări de comportament, depresie, halucinatii

Halucinatii, amnezie

Tulburări ale sistemului nervos

Foarte frecvente:

Cefalee

Convulsii, cefalee

Frecvente:

Convulsii, diminuarea stării de constientă, somnolentă, afazie, tulburări de echilibru, ameteli, confuzie, tulburări de memorie, tulburări de concentrare, neuropatie, parestezie, tulburări de vorbire, tremor

Hemipareză, afazie, tulburări de echilibru, somnolentă, confuzie, ameteli, tulburări de memorie, tulburări de concentrare, disfazie, tulburări neurologice (NOS), neuropatie, neuropatie periferică, parestezie, tulburări de vorbire, tremor

Mai putin frecvente:

Status epilepticus, tulburări extrapiramidale, hemipareză, ataxie, tulburări ale stării de veghe, disfazie, tulburări de mers, hiperestezie, hipoestezie, tulburări neurologice (NOS), neuropatie periferică

Hemiplegie, ataxie, tulburări de coordonare, tulburări de mers, hiperestezie, tulburări senzoriale

Tulburări oculare

Frecvente:

Vedere încetosată

Tulburări de câmp vizual, vedere încetosată, diplopie

Mai putin frecvente:

Hemianopsie, reducerea acuitătii vizuale, tulburări de vedere, tulburări de câmp vizual, durere oculară

Reducerea acuitătii vizuale, durere oculară, xeroftalmie

Tulburări acustice si vestibulare

Frecvente:

Tulburări de auz

Tulburări de auz, tinnitus

Mai putin frecvente:

Otită medie, tinnitus, hiperacuzie, otalgie

Surditate, vertij, otalgie

Tulburări cardiace

Mai putin frecvente:

Palpitatii

 

Tulburări vasculare

Frecvente:

Hemoragie, edeme, edeme ale membrelor inferioare

Hemoragie, tromboză venoasă profundă, edeme ale membrelor inferioare

Mai putin frecvente:

Hemoragie cerebrală, hipertensiune arterială

Embolie pulmonară, edeme, edeme periferice

Tulburări respiratorii, toracice si mediastinale

Frecvente:

Dispnee, tuse

Dispnee, tuse

Mai putin frecvente:

Pneumonie, infectii ale căilor respiratorii superioare, congestie nazală

Pneumonie, sinuzită, infectii ale căilor respiratorii superioare, bronsită

Tulburări gastro-intestinale

Foarte frecvente:

Constipatie, greată, vărsături

Constipatie, greată, vărsături

Frecvente:

Stomatită, diaree, dureri abdominale, dispepsie, disfagie

Stomatită, diaree, dispepsie, disfagie, xerorostomie

Mai putin frecvente:

 

Distensie abdominală, incontinentă de materii fecale, tulburări gastro-intestinale (NOS), gastro-enterită, hemoroizi

Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat

Foarte frecvente:

Eruptie cutanată, alopecie

Eruptie cutanată, alopecie

Frecvente:

Dermatită, xerodermie, eritem, prurit

Xerodermie, prurit

Mai putin frecvente:

Exfolierea pielii, reactii de fotosensibilitate, tulburări de pigmentare

Eritem, tulburări de pigmentare, hiperhidroză

Tulburări musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv

Frecvente:

Hipotonie musculară, artralgie

Hipotonie musculară, artralgie, durere musculo-scheletică, mialgie

Mai putin frecvente:

Miopatie, dorsalgie, durere musculo-scheletică, mialgie

Miopatie, dorsalgie

Tulburări renale si ale căilor urinare

Frecvente:

Polakiurie, incontinentă urinară

Incontinentă urinară

Mai putin frecvente:

 

Disurie

Tulburări ale aparatului genital si sânului

Mai putin frecvente:

Impotentă

Hemoragie vaginală, menoragie, amenoree, vaginită, mastodinie

Tulburări generale si la nivelul locului de administrare

Foarte frecvente:

Fatigabilitate

Fatigabilitate

Frecvente:

Reactii alergice, febră, leziuni determinate de radioterapie, edem facial, durere, pervertirea gustului

Reactii alergice, febră, leziuni determinate de radioterapie, durere, pervertirea gustului

Mai putin frecvente:

Astenie, hiperemie facială, bufeuri, agravarea stării actuale, frison, decolorarea limbii, parosmie, sete

Astenie, edem facial, durere, agravarea stării actuale, frison, tulburări dentare, pervertirea gustului

Investigatii diagnostice

Frecvente:

Cresterea concentratiilor plasmatice ale ALT

Cresterea concentratiilor plasmatice ale ALT

Mai putin frecvente:

Cresterea concentratiilor plasmatice a enzimelor hepatice, cresterea Gamma GT, cresterea AST

 

*Pacient care a fost randomizat numai pentru grupul cu RT, căruia i s-a administrat TMZ + RT.

Rezultatele de laborator:

A fost observată mielosupresie (neutropenie si trombocitopenie), care este cunoscută ca toxicitate de limitare a dozei pentru majoritatea agentilor citotoxici, inclusiv TMZ. După coroborarea rezultatelor anormale ale testelor de laborator si a evenimentelor adverse înregistrate în cadrul fazelor de tratament concomitent sau a monoterapiei au fost observate anomalii ale neutrofilelor de Grad 3 sau 4 inclusiv evenimente neutropenice la 8% din pacienti. La 14% din pacientii cărora li s-a administrat TMZ s-au observat anomalii ale trombocitelor de Grad 3 sau 4, inclusiv evenimente trombocitopenice.

Glioame maligne recurente sau progresive

În studiile clinice, cele mai frecvente reactii adverse apărute în legătură cu tratamentul au fost tulburările gastro-intestinale, în special greata (43%) si vărsăturile (36%). Aceste reactii adverse au fost de obicei de Gradul 1 sau 2 (0 – 5 episoade de vărsături în 24 ore) si au fost fie autolimitative, fie usor de controlat cu tratamentul antiemetic standard. Incidenta de greată severă si vărsături a fost de 4%.

Tabelul 5 include reactiile adverse raportate în timpul studiilor clinice pentru glioame maligne recurente sau progresive cât si în urma comercializării Temozolomida HEXAL.

Tabelul 5. Reactii adverse la pacientii cu glioame maligne recurente sau progresive

Infectii si infestări

Rare:

Infectii oportuniste, inclusiv PPC

Tulburări hematologice si limfatice

Foarte frecvente:

Neutropenie sau limfopenie (grad 3-4), trombocitopenie (grad 3-4)

Mai putin frecvente:

Pancitopenie, anemie (grad 3-4), leucopenie

Tulburări metabolice si de nutritie

Foarte frecvente:

Anorexie

Frecvente:

Scădere în greutate

Tulburări ale sistemului nervos

Foarte frecvente:

Cefalee

Frecvente:

Somnolentă, ameteală, parestezie

Tulburări respiratorii, toracice si mediastinale

Frecvente:

Dispnee

Tulburări gastro-intestinale

Foarte frecvente:

Vărsături, greată, constipatie

Frecvente:

Diaree, durere abdominală, dispepsie

Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat

Frecvente:

Eruptii cutanate, prurit, alopecie

Foarte rare:

Eritem multiform, eritrodermie, urticarie, exantem

Tulburări generale si la nivelul locului de administrare

Foarte frecvente:

Fatigabilitate

Frecvente:

Febră, astenie, frison, stare generală de rău, durere, pervertirea gustului

Foarte rare:

Reactii alergice, inclusiv anafilaxie, angioedem

Rezultatele de laborator

Trombocitopenie si neutropenie de Grad 3 sau 4 au apărut la 19% si, respectiv, 17% dintre pacientii tratati pentru gliom malign. Acestea au condus la spitalizare si/sau întreruperea definitivă a tratamentului cu TMZ la 8% si, respectiv, 4% dintre pacienti. Mielosupresia a fost predictibilă (manifestându-se, de obicei, în cursul primelor cicluri, cu cele mai mici valori în intervalul cuprins între Ziua 21 si Ziua 28), iar restabilirea a fost rapidă, de obicei, în una sau două săptămâni. Nu s-au semnalat manifestări de mielosupresie cumulativă. Prezenta trombocitopeniei poate creste riscul la sângerare, iar prezenta neutropeniei sau a leucopeniei pot creste riscul la infectii.

Sexul

În cadrul unei analize farmacocinetice populationale într-un studiu clinic, la 101 subiecti de sex feminin si 169 subiecti de sex masculin a fost disponibil numărul minim de neutrofile, iar la 110 subiecti de sex feminin si 174 subiecti de sex masculin a fost disponibil numărul minim de trombocite. S-au înregistrat rate mai mari de neutropenie de Gradul 4 (NAN < 0,5 x 109/l), 12% comparativ cu 5%, si trombocitopenie (< 20 x 109/l), 9% comparativ cu 3%, la femei comparativ cu bărbatii, în cazul primei cure de tratament. Într-un set de date provenite de la 400 subiecti cu recădere de gliom, neutropenia de Grad 4 s-a înregistrat la 8% în rândul subiectilor de sex feminin, comparativ cu 4% în rândul celor de sex masculin, iar trombocitopenia de Grad 4 s-a înregistrat la 8% dintre subiectii de sex feminin, comparativ cu 3% dintre cei de sex masculin în cazul primei cure de tratament. Într-un studiu care a inclus 288 subiecti cu diagnostic recent de glioblastom multiform, neutropenia de Grad 4 s-a înregistrat la 3% dintre subiectii de sex feminin comparativ cu 0% dintre cei de sex masculin, iar trombocitopenia de Grad 4 s-a înregistrat la 1% dintre subiectii de sex feminin, comparativ cu 0% dintre cei de sex masculin în cazul primei cure de tratament.

Experienta după punerea pe piată

Agentii antineoplazici, si mai ales agentii alchilanti, au fost asociati cu un risc potential de aparitie a sindromului mielodisplazic (SMD) si afectiuni maligne secundare, inclusiv leucemie. La pacientii tratati cu scheme terapeutice ce au inclus TMZ, s-au raportat cazuri rare de SMD si afectiuni maligne secundare, inclusiv leucemie mieloidă. Foarte rar s-a raportat pancitopenie prelungită care poate fi manifestă prin anemie aplastică. Foarte rar, au fost raportate cazuri de necroliză epidermică toxicăsi sindrom Stevens-Johnson. Foarte rar au fost raportate cazuri de pneumopatie interstitială/pneumopatie.

4.9 Supradozaj

La pacienti s-au evaluat clinic doze de 500, 750, 1000 si 1250 mg/m2 (doză totală pe un ciclu de peste 5 zile). Toxicitatea de limitare a dozei a fost hematologică si a fost raportată la orice doză dar este de asteptat să fie mai severă la doze mai mari. Un pacient a utilizat un supradozaj de 10000 mg (doză totală pentru un ciclu de peste 5 zile), iar reactiile adverse raportate au fost pancitopenie, pirexie, insuficientă multiplă de organ si deces. S-au raportat cazuri de pacienti care au luat doza recomandată timp de mai mult de 5 zile de tratament (până la 64 zile) cu reactii adverse ce au inclus supresie medulară, cu sau fără infectie, în unele cazuri severe si prelungite finalizate cu deces. În caz de supradozaj, este necesară o evaluare hematologică. Dacă este necesar, trebuie să fie disponibil tratamentul suportiv.

5. PROPRIETĂTI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăti farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Antineoplazice - Alti agenti alchilanti, codul ATC L01A X03

Temozolomida este o triazenă care la pH-ul fiziologic suferă o conversie chimică rapidă în compusul activ monometil triazenoimidazol carboxamidă (MTIC). Se presupune că citotoxicitatea MTIC se datorează în principal alchilării guaninei în pozitia O6, cu alchilarea suplimentară ce apare si în pozitia N7. Se presupune că leziunile citotoxice care se dezvoltă ulterior implică o reparare aberantă a grupării metil.

Glioblastoame multiforme nou diagnosticate

A fost randomizat un număr total de 573 pacienti, pentru a li se administra fie TMZ + RT (n=287), fie numai RT (n=286). Pacientilor din bratul TMZ + RT li s-a administrat concomitent TMZ (75 mg/m2) o dată pe zi, începând cu prima până la ultima zi de RT timp de 42 zile (cu un maximum 49 zile). Aceasta a fost urmată de TMZ în monoterapie (150 – 200 mg/m2) în zilele 1 – 5 ale fiecărui ciclu de 28 zile, timp de 6 cicluri, începând la 4 săptămâni după terminarea RT. Pacientii în bratul de control au primit numai RT. A fost necesară profilaxia pentru pneumonia cu Pneumocystis Carinii (PPC) pe durata perioadei de asociere TMZ + RT.

TMZ a fost administrată ca terapie adjuvantă pe durata fazei de urmărire la 161 pacienti din 282 (57%) în bratul cu RT, si la 62 pacienti din 277 (22%) din grupul cu TMZ + RT.

Riscul relativ (RR) pentru supravietuirea globală a fost de 1,59 (IÎ 95% pentru RR=1,33 - 1,91) cu un log-rank p<0,0001 în favoarea bratului cu TMZ. Probabilitatea de supravietuire 2 ani sau mai mult (26% vs 10%) este mai mare pentru bratul RT + TMZ. Adăugarea concomitentă a TMZ la RT, urmată de TMZ în monoterapie la pacientii cu glioblastom multiform nou diagnosticat a demonstrat o îmbunătătire semnificativă statistic a supravietuirii globale (SG) comparativ cu RT singură (Figura 1).

Figura 1 Curbele Kaplan-Meier pentru supravietuirea globală (populatia intentie de tratament)

Rezultatele din studiu nu au fost concordante în subgrupul pacientilor cu stare generală precară (OMS SP=2, n=70), la care supravietuirea globală si rata de progresie a bolii au fost similare în ambele grupuri. Totusi acesti pacienti nu par a avea un risc crescut datorat tratamentului.

Glioame maligne recurente sau progresive

Datele privind eficacitatea clinică la pacientii cu glioblastom multiform (statusul de performantă Karnofsky [SPK]≥ 70), evolutiv sau recurent, după interventie chirurgicalăsi RT, au fost furnizate de două studii clinice cu TMZ administrată oral. Primul studiu a fost non-comparativ si a inclus 138 de pacienti (29% primiseră anterior chimioterapie), iar celălalt a fost un studiu controlat cu substantă activă, randomizat, privind administrarea de TMZ versus procarbazină la un număr total de 225 pacienti (67% dintre acestia primiseră anterior chimioterapie cu nitrozuree). În ambele studii, obiectivul principal l-a constituit evaluarea supravietuirii fără progresie a bolii (SPB), aprecierea fiind făcută prin IRM sau prin urmărirea agravării statusului neurologic. În studiul non-comparativ, SPB la 6 luni a fost de 19%, supravietuirea medie fără progresia bolii a fost de 2,1 luni, iar supravietuirea medie globală a fost de 5,4 luni. Rata de răspuns evidentiată obiectiv (RRO) prin IRM a fost de 8%.

În studiul randomizat controlat cu substantă activă, SPB la 6 luni a fost semnificativ mai mare în cazul administrării de TMZ, decât de procarbazină (21% fată de 8%, respectiv, p = 0,008 în testul chi2), cu o SPB medie de 2,89 si, respectiv, 1,88 luni (log rank p = 0,0063). Supravietuirea medie a fost de 7,34 pentru TMZ si, respectiv, 5,66 luni pentru procarbazină (log rank p = 0,33). La 6 luni, proportia de pacienti care au supravietuit a fost semnificativ mai mare în lotul tratat cu TMZ (60%), comparativ cu lotul tratat cu procarbazină (44%) (p = 0,019 în testul chi2). În rândul pacientilor care primiseră anterior chimioterapie s-a semnalat un beneficiu la cei cu SPK ≥ 80.

Datele privind timpul scurs până la înrăutătirea statusului neurologic, si datele privind timpul până la înrăutătirea statusului de performantă (o scădere a SPK < 70 sau o scădere de cel putin 30 puncte) au fost favorabile în cazul pacientilor care au primit TMZ, fată de cei cărora li s-a administrat procabazină. Timpii medii până la progresie au variat între 0,7 - 2,1 luni, fiind mai îndelungati pentru TMZ fată de procarbazină (p = < 0,01 - 0,03 în testul rank log).

Astrocitom anaplazic recurent

Într-un studiu multicentric, prospectiv, de fază II, care a evaluat siguranta si eficacitatea TMZ administrată pe cale orală în tratamentul pacientilor cu astrocitom anaplazic la prima recădere. %SPB median la 6 luni a fost de 46%. SPB mediu a fost de 5,4 luni. Valoarea mediană a supravietuirii generale a fost de 14,6 luni. Rata de răspuns bazată pe aprecierea ulterioară centralizată a fost de 35% (13 CR si 43 PR) în populatia cu intentie de tratament (ITT) n=162. La 43 pacienti s-a raportat boală stabilă. Supravietuirea timp de 6 luni fără evenimente în populatia ITT, a fost de 44%, cu o mediană a supravietuirii fără evenimente de 4,6 luni, similară rezultatelor pentru supravietuirea fără progresie. Pentru populatia evaluată histologic, rezultatele privind eficacitatea au fost similare. Obtinerea unui răspuns radiologic obiectiv sau mentinerea unui status fără progresie a bolii, a fost categoric asociată cu mentinerea sau îmbunătătirea calitătii vietii pacientilor.

Copii

TMZ administrată oral a fost studiată la copii si adolescenti (cu vârsta 3-18 ani) cu gliom de trunchi cerebral recurent sau astrocitom de grad înalt recurent, într-un regim de administrare zilnică timp de 5 zile la fiecare 28 de zile. Toleranta la TMZ este similară cu a adultilor.

5.2 Proprietăti farmacocinetice

La pH fiziologic TMZ este hidrolizat spontan, în principal în metaboliti activi, 3-metil-(triazen-1-il)imidazol-4-carboxamidă (MTIC). MTIC este hidrolizat spontan la 5-amino-imidazol-4-carboxamidă (AIC), un cunoscut intermediar în biosinteza purinelor si acizilor nucleici, si la metilhidrazină, care se presupune că ar fi metabolitul activ alchilant. Se presupune că citotoxicitatea MTIC se datorează mai ales alchilării ADN, în principal la pozitiile O6 and N7 ale guaninei. Referitor la ASC a TMZ, expunerea la MTIC si AIC este ~ 2,4% si, respectiv 23%. In vivo, t1/2 al MTIC a fost similar cu cel al TMZ, de 1,8 ore.

Absorbtia

După administrare orală la adulti, TMZ se absoarbe rapid, atingându-se concentratiile plasmatice maxime la numai 20 minute după administrarea dozei (timp mediu între 0,5 si 1,5 ore). După administrarea orală a TMZ marcată cu 14C, excretia fecală medie a 14C într-o perioadă de 7 zile postadministrare a fost de 0,8%, indicând absorbtie completă.

Distributia

TMZ prezintă legare scăzută de proteinele plasmatice (10% până la 20%) astfel încât nu este de asteptat să interactioneze cu substantele legate în proportie mare de proteinele plasmatice. Studiile PET la om si datele preclinice sugerează că TMZ traversează rapid bariera hemato-encefalică si este prezentă în LCR. Penetrarea în LCR a fost confirmată la un singur pacient; expunerea LCR la TMZ, apreciată conform ASC, a fost de aproximativ 30% din cea plasmatică, ceea ce este în concordantă cu datele de la animale.

Eliminare

Timpul de înjumătătire plasmatică (t1/2) este de aproximativ 1,8 ore. Principala cale de eliminare a 14C este renală. În urma administrării orale, aproximativ 5% până la 10% din doză se regăseste nemodificată în urina din 24 de ore, iar restul se elimină ca acid temozolomidic, 5-aminoimidazol-4carboxamid (AIC) sau ca metaboliti polari neidentificati. Concentratiile plasmatice cresc în functie de doză. Clearance-ul plasmatic, volumul de distributie si timpul de înjumătătire plasmatică sunt independente de doză.

Grupe speciale de pacienti

Analiza farmacocinetică a TMZ la grupe de populatii speciale de pacienti a evidentiat că clearance-ul plasmatic al TMZ nu este dependent de vârstă, functie renală sau fumat. În cadrul unui studiu farmacocinetic separat, profilurile farmacocinetice plasmatice la pacientii cu disfunctie hepatică usoară spre moderată au fost similare cu cele observate la pacientii cu functie hepatică normală. ASC a fost mai mare la pacientii copii decât la adulti; totusi, doza maximă tolerată (DMT) a fost de 1000 mg/m2 si pe ciclu atât la copii, cât si la adulti.

5.3 Date preclinice de sigurantă

S-au efectuat studii de toxicitate la sobolan si câine, pe un ciclu terapeutic (doze administrate timp de 5 zile, urmate de 23 zile de pauză terapeutică), 3 si, respectiv, 6 cicluri terapeutice. Organele tintă în care s-a manifestat toxicitatea au inclus măduva osoasă, sistemul limforeticular, testiculele, tractul digestiv iar, la doze mari, care au fost letale la 60% până la 100% dintre sobolanii si câinii testati, a apărut fenomenul de degenerescentă retiniană. Majoritatea manifestărilor toxice s-au dovedit de tip reversibil, cu exceptia evenimentelor adverse asupra aparatului de reproducere la masculi si a celor care provoacă degenerescenta retinei. Totusi, datorită faptului că dozele implicate în degenerescenta retinei se încadrau în valorile dozei letale si nu s-au observat efecte comparabile în studiile clinice, această constatare nu a fost considerată a avea relevantă clinică.

TMZ este un agent alchilant embriotoxic, teratogen si genotoxic. TMZ este mai toxică la sobolan si câine decât la om, iar doza clinică se apropie de doza minimă letală la sobolan si câine. Scăderile numărului de leucocite si trombocite determinate de doza de medicament par să fie indicatori sensibili ai toxicitătii. În studiul efectuat la sobolan, în cursul a sase cicluri terapeutice, s-au observat o serie de neoplasme, inclusiv carcinom mamar, keratocantom al pielii si adenom bazocelular, în vreme ce în studiile efectuate la câine nu s-au semnalat tumori sau modificări pre-neoplazice. Sobolanii par să fie deosebit de sensibili la efectele oncogene ale TMZ, aparitia primelor tumori fiind semnalată în primele 3 luni de la initierea tratamentului. Această perioadă de latentă este foarte scurtă, chiar si pentru un agent alchilant.

Rezultatele testelor Ames/salmonella si cele privind aberatiile cromozomiale ale Limfocitelor din Sângele Uman Periferic (LSUP) au indicat un răspuns pozitiv de mutagenitate.

6. PROPRIETĂTI FARMACEUTICE

6.1      Lista excipientilor

Continutul capsulei:

Lactoză anhidră,

Dioxid de siliciu coloidal anhidru,

Amidonglicolat de sodiu tip A,

Acid tartric,

Acid stearic

Învelisul capsulei:

Gelatină,

Dioxid de titan (E171),

Oxid galben de fer (E172),

Indigo carmin (E132)

Apă

Cerneala de inscriptionare:

Shellac,

Oxid negru de fer (E172).

Hidroxid de potasiu

6.2     Incompatibilităti

Nu este cazul.

6.3      Perioada de valabilitate

1 an

6.4     Precautii speciale pentru păstrare

A nu se păstra la temperaturi peste 25°C.

A se păstra în ambalajul original.

A se tine flacoanele bine închise pentru a fi protejate de umiditate.

6.5     Natura si continutul ambalajului

Flacoane din sticlă tip III brună, cu sistem de închidere din polipropilenă securizat pentru copii, continând 5 sau 20 capsule. Flacoanele contin un săculet desicant. Cutia contine un flacon.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precautii speciale pentru eliminarea reziduurilor si alte instructiuni de manipulare

Capsulele nu trebuie deschise. În cazul deteriorării unei capsule, trebuie evitat contactul pulberii continute în capsulă cu pielea sau mucoasele. Dacă Temozolomida HEXAL vine în contact cu tegumentul sau mucoasele zona trebuie spălată imediat si din abundentă cu apă si săpun.

Pacientii trebuie sfătuiti sa tină capsulele departe de îndemâna si vederea copiilor, de preferintă într-un dulap încuiat. Ingestia accidentală poate fi letală pentru copii.

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DETINĂTORUL AUTORIZATIEI DE PUNERE PE PIATĂ

Hexal AG Industriestraße 25 83607 Holzkirchen Germania

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZATIEI DE PUNERE PE PIATĂ

EU/1/10/616/005 EU/1/10/616/006

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZATIEI

15/03/2010

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informatii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agentiei Europene a Medicamentului (EMA) http://www.ema.europa.eu/

Ai o intrebare despre acest medicament? Poti intreba aici.