Cautare



ATENTIE

Aceste informatii au doar scop informativ si in niciun caz nu trebuie sa inlocuiasca recomandarea medicului sau a personalului medical autorizat. Nu trebuie sa folositi aceste informatii pentru auto-diagnostic sau auto-tratament. Medipedia nu isi asuma responsabilitatea asupra efectelor pe care le poate avea folosirea acestor informatii in alte scopuri decat au fost oferite.

MOFIMUTRAL 500 mg
 
Denumire MOFIMUTRAL 500 mg
Descriere Mofimutral 500 mg comprimate filmate este indicat în asociere cu ciclosporină si corticosteroizi pentru profilaxia rejetului acut de grefă, la pacientii cărora li s-a efectuat transplant alogen renal, cardiac sau hepatic.
Denumire comuna internationala MYCOPHENOLATUM MOFETILUM
Actiune terapeutica IMUNOSUPRESOARE IMUNOSUPRESOARE SELECTIVE
Prescriptie P-RF/R
Forma farmaceutica Comprimate filmate
Concentratia 500mg
Ambalaj Cutie cu 5 blist. PVC-PVDC/Al x 10 compr. film.
Valabilitate ambalaj 2 ani
Cod ATC L04AA06
Firma - Tara producatoare SOFARIMEX-INDUSTRIA QUIMICA E FARMACEUTICA, LDA - PORTUGALIA
Autorizatie de punere pe piata ICN POLFA RZESZOW S.A. - POLONIA

Ai un comentariu sau o intrebare despre MOFIMUTRAL 500 mg ? Intreaba pe forum:  
Nume afisat:
E-mail (optional):
Intrebare:

Introduceti codul de mai sus:



Prospect si alte informatii despre MOFIMUTRAL 500 mg, comprimate filmate       

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1.       DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Mofimutral 500 mg comprimate filmate

2.       COMPOZITIA CALITATIVĂ SI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat filmat contine micofenolat de mofetil 500 mg. Pentru lista tuturor excipientilor, vezi pct. 6.1.

3.       FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat

Comprimate filmate sub formă de capsulă, de culoare violet.

4.       DATE CLINICE

4.1     Indicatii terapeutice

Mofimutral 500 mg comprimate filmate este indicat în asociere cu ciclosporină si corticosteroizi pentru profilaxia rejetului acut de grefă, la pacientii cărora li s-a efectuat transplant alogen renal, cardiac sau hepatic.

4.2     Doze si mod de administrare

Tratamentul cu Mofimutral 500 mg comprimate filmate trebuie initiat si continuat de către medici specialisti, cu experientă în efectuarea transplanturilor.

Utilizarea la pacientii cu transplant renal

Adulti: administrarea orală a Mofimutral trebuie initiată în primele 72 de ore după efectuarea transplantului. Doza recomandată la pacientii cu transplant renal este 1 g administrată de două ori pe zi (doză zilnică de 2 g).

Copii si adolescenti (cu vârsta cuprinsă între 2 si 18 ani): doza recomandată de micofenolat de mofetil este de 600 mg/m2, administrată oral de două ori pe zi (până la maxim 2 g pe zi). Comprimatele de Mofimutral trebuie prescrise doar la pacientii cu o suprafată corporală mai mare de 1,5 m2, în doză de 1 g de două ori pe zi (doza zilnică 2 g). Deoarece unele reactii adverse apar cu o frecventă mai mare la această grupă de vârstă, comparativ cu adultii (vezi pct. 4.8), poate fi necesară scăderea temporară a dozei sau întreruperea administrării medicamentului; pentru aceasta trebuie luati în considerare factorii clinici relevanti, inclusiv severitatea reactiei adverse.

Copii (< 2 ani): există date limitate privind siguranta si eficacitatea administrării la copii cu vârsta sub 2 ani. Acestea sunt insuficiente pentru a formula recomandări privind dozajul si, ca urmare, nu este recomandată utilizarea medicamentului la această grupă de vârstă.

Utilizarea la pacienti cu transplant cardiac

Adulti: administrarea orală a Mofimutral trebuie initiată în primele 5 zile după efectuarea transplantului. Doza recomandată la pacientii cu transplant cardiac este 1,5 g, administrată de două ori pe zi (doză zilnică 3 g).

Copii: nu sunt disponibile date privind utilizarea medicamentului la copiii cu transplant cardiac.

Utilizarea la pacienti cu transplant hepatic

Adulti: administrarea intravenoasă a micofenolatului trebuie efectuată în primele 4 zile după efectuarea transplantului hepatic, iar administrarea orală a Mofimutral trebuie initiată imediat ce aceasta poate fi tolerată. Doza orală recomandată la pacientii cu transplant hepatic este 1,5 g, administrată de două ori pe zi (doză zilnică 3 g).

Copii: nu sunt disponibile date privind utilizarea medicamentului la copiii cu transplant hepatic.

Utilizarea la vârstnici (≥ 65 de ani): la vârstnici, sunt adecvate pentru utilizare dozele recomandate de 1 g, administrate de două ori pe zi la pacientii cu transplant renal si dozele de 1,5 g, administrate de două ori pe zi la pacientii cu transplant cardiac sau hepatic.

Utilizarea la pacientii cu insuficientă renală: la pacientii cu transplant renal si insuficientă renală cronică severă (rata filtrării glomerulare < 25 ml/min/1,73 m2), cu exceptia perioadei imediat următoare efectuării transplantului, trebuie evitată utilizarea dozelor mai mari de 1 g administrate de două ori pe zi. De asemenea, acesti pacienti trebuie monitorizati cu atentie. Nu sunt necesare ajustări ale dozelor la pacientii care prezintă postoperator întârzierea reluării functiei grefei renale (vezi pct. 5.2). Nu sunt disponibile date privind utilizarea medicamentului la pacientii cu transplant cardiac sau hepatic si insuficientă renală cronică severă.

Utilizarea la pacienti cu insuficientă hepatică severă: nu sunt necesare ajustări ale dozelor la pacientii cu transplant renal si afectiuni severe ale parenchimului hepatic. Nu sunt disponibile date privind utilizarea medicamentului la pacientii cu transplant cardiac si afectiuni severe ale parenchimului hepatic.

Tratamentul în timpul episoadelor de rejet: AMF (acidul micofenolic) este metabolitul activ al micofenolatului de mofetil. Rejetul transplantului renal nu determină modificări ale profilului farmacocinetic al AMF; nu este necesară scăderea dozelor sau întreruperea administrării Mofimutral. Nu există argumente pentru ajustarea dozei de Mofimutral după rejetul transplantului cardiac. Nu sunt disponibile date de farmacocinetică, obtinute în timpul rejetului transplantului hepatic.

4.3     Contraindicatii

Au fost observate reactii de hipersensibilitate la micofenolatul de mofetil. Ca urmare, Mofimutral este contraindicat la pacientii cu hipersensibilitate la micofenolat de mofetil sau la acidul micofenolic (vezi pct. 4.8).

Micofenolatul de mofetil este contraindicat la femeile care alăptează (vezi pct. 4.6).

Pentru informatii privind utilizarea medicamentului în timpul sarcini si măsurile contraceptive necesare, vezi pct. 4.6.

4.4     Atentionări si precautii speciale pentru utilizare

Pacientii cărora li se administrează tratament imunosupresor cu asocieri de medicamente, incluzând micofenolat de mofetil, prezintă risc crescut de a dezvolta limfoame si alte afectiuni maligne, în special la nivel cutanat (vezi pct. 4.8). Riscul de aparitie pare a fi legat mai degrabă de intensitatea si durata imunosupresiei, decât de utilizarea unui anumit medicament. Ca recomandare generală, pentru minimalizarea riscului de aparitie a neoplasmelor cutanate, expunerea la lumina solară si radiatiile ultraviolete (UV) trebuie limitată prin purtarea de îmbrăcăminte protectoare si utilizarea unei creme cu factor de protectie mare.

Pacientii tratati cu Mofimutral trebuie sfătuiti să raporteze imediat orice semn de infectie, echimoză sau sângerare neasteptată sau orice altă manifestare a deprimării măduvei hematogene.

Pacientii tratati cu imunosupresoare, incluzând micofenolat, prezintă risc crescut de aparitie a infectiilor cu germeni oportunisti (bacterii, fungi, virusuri si protozoare), infectii care pun în pericol viata si sepsis (vezi pct. 4.8). Printre infectiile cu germeni oportunisti se numără nefropatia asociată cu infectia cu virusul BK si leucoencefalopatia multifocală progresivă (LMP) produsă de virusul JC. Aceste infectii sunt corelate frecvent cu imunosupresia accentuată si pot avea o evolutie care trebuie avută în vedere în stabilirea diagnosticului diferential la pacientii cu imunosupresie si insuficientă renală sau simptome neurologice.

Pacientii tratati cu Mofimutral trebuie să fie monitorizati pentru a decela aparitia neutropeniei, care poate fi determinată de administrarea micofenolatului, de medicamentele administrate concomitent, de infectii virale sau de unele combinatii ale acestor cauze. La pacientii tratati cu Mofimutral, hemoleucograma trebuie efectuată săptămânal în prima lună, de două ori pe lună în a doua si a treia lună de tratament si, ulterior, lunar până la sfârsitul primului an de tratament. Dacă apare neutropenia (numărul absolut de neutrofile < 1,3 x 103/microlitru), poate fi adecvată întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului cu Mofimutral.

La pacientii tratati cu micofenolat de mofetil în asociere cu alte imunosupresoare au fost raportate cazuri de aplazie eritrocitară pură (AEP). Mecanismul de aparitie a AEP induse de micofenolatul de mofetil nu este cunoscut. AEP se poate remite prin scăderea dozelor sau întreruperea tratamentului cu Mofimutral. Modificarea tratamentului cu Mofimutral trebuie efectuată numai în conditiile în care primitorul grefei este monitorizat adecvat în scopul minimalizării riscului de producere a rejetului de grefă (vezi pct. 4.8).

Pacientii trebuie avertizati cu privire la faptul că, în timpul tratamentului cu micofenolat de mofetil, vaccinările pot fi mai putin eficace si că trebuie evitată utilizarea vaccinurilor vii atenuate (vezi pct. 4.5). Vaccinarea împotriva gripei poate fi utilă. Medicii trebuie să respecte ghidurile nationale de vaccinare împotriva gripei.

Deoarece administrarea micofenolatului a fost asociată cu o incidentă crescută a reactiilor adverse la nivelul aparatului digestiv, incluzând cazuri mai putin frecvente de ulceratii, hemoragie si perforatie la nivelul tractului gastro-intestinal, Mofimutral trebuie administrat cu precautie la pacientii cu afectiuni active grave ale tractului digestiv.

Micofenolatul este un inhibitor al IMFDH (inozin monofosfat dehidrogenază). Ca urmare, teoretic, trebuie evitată administrarea acestuia la pacientii cu deficit ereditar rar de hipoxantin-guanin-fosforiboziltransferază (HGFRT), cum sunt cei cu sindromul Lesch-Nyhan si cei cu sindromul Kelley-Seegmiller.

Se recomandă ca micofenolatul de mofetil să nu fie administrat concomitent cu azatioprina, deoarece nu a fost studiată administrarea concomitentă a acestor medicamente.

Tinând cont de scăderea semnificativă de către colestiramină a ASC a AMF determinată, administrarea concomitentă a Mofimutral cu medicamente a căror metabolizare interferă cu circuitul enterohepatic trebuie efectuată cu precautie, datorită posibilitătii scăderii eficacitătii Mofimutral.

Riscul: nu s-a stabilit raportul risc/beneficiu în ceea ce priveste administrarea micofenolatului de mofetil în asociere cu tacrolimus sau sirolimus (vezi si pct. 4.5).

4.5     Interactiuni cu alte medicamente si alte forme de interactiune

S-au efectuat studii de interactiune numai la adulti.

Aciclovir

S-au observat concentratii plasmatice de aciclovir mai mari atunci când micofenolatul de mofetil a fost administrat concomitent cu aciclovir, comparativ cu cele observate în cazul administrării aciclovirului în monoterapie. Modificările farmacocineticii GAMF (glucuronoconjugatului fenolic al AMF) (cresterea cu 8 % a concentratiei plasmatice a GAMF) au fost minime si nu sunt considerate semnificative din punct de vedere clinic. Deoarece concentratiile plasmatice ale GAMF, precum si cele ale aciclovirului, sunt crescute în caz de insuficientă renală, există posibilitatea ca micofenolatul de mofetil si aciclovirul sau promedicamentul acestuia, de exemplu valaciclovirul, să intre în competitie pentru secretia tubulară si, ca urmare, să apară cresteri suplimentare ale concentratiilor plasmatice ale ambelor medicamente.

Antiacide care contin hidroxid de magneziu si de aluminiu

Absorbtia micofenolatului de mofetil este scăzută atunci când este administrat concomitent cu antiacide.

Colestiramină

După administrarea unei doze unice de 1,5 g de micofenolat de mofetil la voluntarii sănătosi, tratati în prealabil cu 4 g colestiramină de trei ori pe zi, timp de 4 zile, s-a observat scăderea cu 40% a ASC a AMF (vezi pct. 4.4 si pct. .5.2). Administrarea concomitentă trebuie făcută cu precautie, datorită posibilitătii scăderii eficacitătii Mofimutral.

Medicamente a căror metabolizare interferă circuitul enterohepatic

Medicamentele a căror metabolizare interferă circuitul enterohepatic trebuie administrate cu precautie, datorită posibilitătii ca acestea să scadă eficacitatea micofenolatului de mofetil.

Ciclosporină A

Farmacocinetica ciclosporinei A (CsA) nu a fost influentată de către micofenolatul de mofetil.

În contrast, dacă tratamentul concomitent cu ciclosporină este întrerupt, este de asteptat cresterea cu aproximativ 30% a ASC a AMF.

Ganciclovir

Pe baza rezultatelor provenite dintr-un studiu cu administrare în doză unică, în cadrul căruia s-au utilizat dozele orale recomandate de micofenolat de mofetil si dozele intravenoase recomandate de ganciclovir, cunoscând efectele insuficientei renale asupra profilului farmacocinetic al micofenolatului de mofetil (vezi pct. 4.2) si al ganciclovirului, se poate anticipa că administrarea concomitentă a acestor medicamente (care intră în competitie pentru mecanismele de secretie tubulară renală) determină cresteri ale concentratiilor plasmatice ale GAMF si ale ganciclovirului. Nu se anticipează modificări importante ale farmacocineticii AMF si nu este necesară ajustarea dozelor de micofenolat de mofetil. La pacientii cu insuficientă renală cărora li se administrează concomitent micofenolat si ganciclovir sau promedicamentul acestuia, de exemplu valganciclovir, trebuie respectate dozele recomandate de ganciclovir, iar pacientii trebuie monitorizati cu atentie.

Contraceptive orale

Profilele farmacocinetic si farmacodinamic al contraceptivelor orale nu au fost influentate de administrarea concomitentă a micofenolatului de mofetil (vezi si pct. 5.2).

Rifampicină

La pacientii care nu utilizează si ciclosporină, administrarea concomitentă de micofenolat de mofetil si rifampicină determină scăderea expunerii la AMF (ASC0-12h) cu 18% până la 70%. În cazul în care rifampicina este administrată concomitent, se recomandă monitorizarea expunerii la AMF si ajustarea corespunzătoare a dozelor de micofenolat de mofetil pentru mentinerea eficacitătii clinice.

Sirolimus

La pacientii cu transplant renal, administrarea concomitentă a micofenolatului de mofetil si CsA a determinat scăderea expunerii AMF cu 30-50%, comparativ cu pacientii tratati cu sirolimus în asociere cu doze similare de micofenolat de mofetil (vezi si pct. 4.4).

Sevelamer

S-au observat scăderi ale Cmax si ASC0-12h ale AMF cu 30% si, respectiv 25% atunci când micofenolatul de mofetil a fost administrat concomitent cu sevelamer, fără nicio consecintă clinică (adică rejetul grefei). Totusi, este recomandat să se administreze micofenolatul de mofetil cu cel putin o oră înainte de sau la trei ore după utilizarea sevelamerului, pentru a minimaliza impactul asupra absorbtiei AMF. Nu există date privind administrarea micofenolatului de mofetil concomitent cu alti chelatori de fosfat, altii decât sevelamerul.

Trimetoprim/sulfametoxazol

Nu s-au observat efecte asupra biodisponibilitătii AMF.

Norfloxacină si metronidazol

La voluntarii sănătosi, nu s-au observat interactiuni semnificative atunci când micofenolatul de mofetil a fost administrat concomitent cu norfloxacina sau cu metronidazolul. Totusi, administrarea norfloxacinei si metronidazolului concomitent cu o doză unică de micofenolat de mofetil, a scăzut expunerea la AMF cu aproximativ 30%.

Ciprofloxacină si amoxicilină cu acid clavulanic

La primitorii de transplant renal, în zilele următoare initierii tratamentului cu ciprofloxacină si amoxicilină cu acid clavulanic au fost raportate scăderi ale concentratiilor de AMF anterior administrării unei noi doze de micofenolat de mofetil cu aproximativ 50%.

Tacrolimus

La pacientii cu transplant hepatic la care a fost initiat tratamentul cu micofenolat de mofetil si tacrolimus, ASC si Cmax ale AMF, metabolitul activ al micofenolatului de mofetil, nu au fost semnificativ influentate de administrarea concomitentă de tacrolimus. În contrast, s-a observat cresterea cu aproximativ 20% a ASC pentru tacrolimus, atunci când au fost administrate doze repetate de micofenolat de mofetil (1,5 g de două ori pe zi) la pacientii tratati cu tacrolimus. Totusi, la pacientii cu transplant renal, concentratiile plasmatice de tacrolimus nu par să fie influentate de administrarea micofenolatului de mofetil (vezi si pct. 4.4).

Alte interactiuni

La maimute, administrarea concomitentă a probenecidului si micofenolatului de mofetil a determinat cresterea de 3 ori ASC a GAMF. Astfel, alte medicamente cunoscute că sunt eliminate prin secretie tubulară renală ar putea intra în competitie cu GAMF si, ca urmare, ar putea determina cresterea concentratiei plasmatice a GAMF sau a altor medicamente care se elimină prin secretie tubulară.

Vaccinuri vii atenuate

Vaccinurile vii atenuate nu trebuie administrate pacientilor cu răspuns imunitar deficitar.

Răspunsul imun la administrarea altor vaccinuri poate fi diminuat (vezi si pct. 4.4).

4.6     Sarcina si alăptarea

Se recomandă ca tratamentul cu Mofimutral să nu fie initiat înainte de obtinerea unui rezultat negativ al testului de sarcină. Înainte de initierea tratamentului, pe parcursul si timp de sase săptămâni după întreruperea tratamentului cu Mofimutral trebuie utilizate metode contraceptive eficace (vezi pct. 4.5). Pacientele trebuie instruite să se adreseze imediat medicului curant dacă rămân gravide.

Utilizarea Mofimutral nu este recomandată în timpul sarcinii si trebuie să fie rezervată cazurilor în care nu este disponibilă o alternativă de tratament mai adecvată. Mofimutral trebuie utilizat la gravide numai dacă beneficiul terapeutic potential depăseste riscul posibil pentru făt. Există date limitate privind utilizarea micofenolatului de mofetil la gravide. Totusi, la copiii proveniti din paciente expuse în timpul sarcinii la micofenolat de mofetil în asociere cu alte medicamente imunosupresoare, au fost raportate malformatii congenitale, incluzând malformatii ale urechii, adică anomalii de formare sau absenta urechii externe/medii. Au fost raportate cazuri de avort spontan la pacientele expuse la micofenolat de mofetil . Studiile la animale au evidentiat toxicitate asupra functiei de reproducere (vezi pct. 5.3).

La sobolani, s-a demonstrat că micofenolatul de mofetil este excretat în lapte. Nu se cunoaste dacă acest medicament este excretat în laptele uman. Deoarece la sugarii alimentati natural există riscul aparitiei reactiilor adverse grave determinate de micofenolatul de mofetil, administrarea de Mofimutral este contraindicată la femeile care alăptează (vezi pct. 4.3).

4.7     Efecte asupra capacitătii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje

Nu au fost efectuate studii privind efectele asupra capacitătii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje.Profilul farmacodinamic si reactiile adverse raportate indică faptul că aparitia unor astfel de efecte este putin probabilă.

4.8     Reactii adverse

Următoarele reactii adverse au fost raportate în cadrul studiilor clinice

Principalele reactii adverse determinate de administrarea micofenolatului de mofetil în asociere cu ciclosporină si corticosteroizi includ diaree, leucopenie, sepsis si vărsături; există dovezi privind o frecventă mai mare de aparitie a anumitor tipuri de infectii (vezi pct. 4.4).

Afectiuni maligne

Pacientii cărora li se administrează tratament imunosupresor cu asocieri de medicamente, incluzând Mofimutral, prezintă risc crescut de aparitie a limfoamelor si a altor afectiuni maligne, mai ales la nivel cutanat (vezi pct. 4.4). Boala limfoproliferativă sau limfomul au apărut la 0,6 % dintre pacientii tratati cu micofenolat de mofetil (doze de 2 g sau 3 g zilnic) în asociere cu alte imunosupresoare, în cadrul studiilor clinice controlate efectuate la pacientii cu transplant renal (date obtinute în cazul administrării dozei de 2 g), transplant cardiac sau transplant hepatic, care au fost monitorizati timp de cel putin un an. Carcinoamele cutanate (altele decât melanomului malign) au apărut la 3,6 % dintre pacienti; alte tipuri de tumori maligne au apărut la 1,1% dintre pacienti. Datele privind siguranta administrării pe o perioadă de 3 ani la pacientii cu transplant renal si la cei cu transplant cardiac, nu au evidentiat modificări neasteptate ale incidentei afectiunilor maligne, comparativ cu datele obtinute pe o perioadă de un an. Pacientii cu transplant hepatic au fost monitorizati timp de cel putin un an, dar mai putin de 3 ani.

Infectii cu germeni oportunisti

Toti pacientii cu transplant prezintă risc crescut de aparitie a infectiilor cu germeni oportunisti; acest risc în mod dependent de doza totală de imunosupresoare administrată (vezi pct. 4.4). În cadrul studiilor clinice controlate efectuate la pacientii cu transplant renal (date obtinute în cazul administrării dozei de 2 g), transplant cardiac sau transplant hepatic tratati cu micofenolat de mofetil (doze de 2 g sau 3 g zilnic) în asociere cu alte imunosupresoare si care au fost monitorizati timp de cel putin un an, infectiile cu germeni oportunisti apărute cel mai frecvent au fost candidoze cutaneo-mucoase, viremie cu citomegalovirus (CMV)/sindrom determinat de CMV si infectie cu Herpes simplex. Procentul pacientilor cu viremie cu citomegalovirus (CMV)/sindrom determinat de CMV a fost de 13,5 %.

Copii si adolescenti (cu vârste cuprinse între 2 si 18 ani)

Tipul si frecventa reactiilor adverse raportate în cadrul unui studiu clinic, în care au fost inclusi 92 de copii cu vârste cuprinse între 2 si 18 ani, cărora li s-a administrat oral micofenolat de mofetil în doză de 600 mg/m2 de două ori pe zi, au fost, în general, similare celor observate la adultii tratati cu doze de 1 g micofenolat de mofetil de două ori pe zi. Totusi, următoarele evenimente adverse având relatie de cauzalitate cu tratamentul au fost raportate mai frecvent la copii si adolescenti, în special la copii cu vârsta sub 6 ani, comparativ adultii: diaree, sepsis, anemie leucopenie si infectie.

Vârstnici (≥ 65 de ani)

În general, vârstnicii (≥ 65 de ani) pot prezenta risc crescut de aparitie a reactiilor adverse ca urmare a imunosupresiei. Pacientii vârstnici, cărora li se administrează Mofimutral în cadrul tratamentului imunosupresor asociat, pot prezenta risc crescut de aparitie a anumitor infectii (incluzând boală invazivă tisulară determinată de virusul citomegalic) si, posibil, hemoragii gastro-intestinale si edem pulmonar, comparativ cu persoanele tinere.

Alte reactii adverse

În tabelul următor sunt prezentate reactiile adverse, probabil sau posibil în relatie de cauzalitate cu administrarea micofenolatului de mofetil, raportate la ≥ 1/10 si la ≥ 1/100 dar la < 1/10 dintre pacientii cărora li s-a administrat micofenolatului de mofetil în cadrul studiilor clinice controlate efectuate la pacienti cu transplant renal (date obtinute în cazul administrării dozei de 2 g), transplant cardiac si transplant hepatic.

Reactii adverse, probabil sau posibil în relatie de cauzalitate cu micofenolatul de mofetil, raportate la pacientii cu transplant renal, cardiac si hepatic, în cadrul studiilor clinice în care s-a utilizat micofenolat de mofetil în asociere cu ciclosporină si corticosteroizi

În cadrul fiecărei clase de organe, aparate si sisteme, reactiile adverse sunt prezentate în functie de frecventă, utilizând următoarea conventie: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 si < 1/10), mai putin frecvente (≥ 1/1000 si < 1/100), rare (≥ 1/10000 si < 1/1000), foarte rare (< 1/10000), cu frecventă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecventă, reactiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravitătii.

Infectii si infestări

Foarte frecvente

Sepsis, candidoză gastro-intestinală, infectii ale tractului urinar, infectie cu herpes simplex, varicela-zoster

Frecvente

Pneumonie, gripă, infectie a tractului respirator, candidoză la nivelul tractului respirator, infectie gastro-intestinală, candidoză, gastro-enterită, infectie, bronsită, faringită, sinuzită, micoze cutanate, candidoză cutanată, candidoză vaginală, rinită

Tumori benigne, maligne si nespecificate (incluzând chisturi si polipi)

Foarte frecvente

-

Frecvente

Neoplasm cutanat, tumori benigne cutanate

Tulburări hematologice si limfatice

Foarte frecvente

Leucopenie, trombocitopenie, anemie

Frecvente

Pancitopenie, leucocitoză

Tulburări metabolice si de nutritie

Foarte frecvente

-

 

Frecvente

Acidoză, hiperkaliemie, hipokaliemie, hiperglicemie, hipomagneziemie, hipocalcemie, hipercolesterolemie, hiperlipidemie, hipofosfatemie, hiperuricemie, gută, anorexie

Tulburări psihice

Foarte frecvente

-

 

Frecvente

Agitatie, status confuzional, depresie, anxietate, gândire anormală, insomnie

Tulburări ale sistemului nervos

Foarte frecvente

-

 

Frecvente

Convulsii, hipertonie, tremor, somnolentă, sindrom miastenic, ameteli, cefalee, parestezii, disgeuzie

Tulburări cardiace

Foarte frecvente

-

 

Frecvente

Tahicardie

Tulburări vasculare

Foarte frecvente

-

 

Frecvente

Hipotensiune arterială, hipertensiune arterială, vasodilatatie

Tulburări respiratorii, toracice si mediastinale

Foarte frecvente

-

 

Frecvente

Revărsat pleural, dispnee, tuse

Tulburări gastro-intestinale

Foarte frecvente

Vărsături, durere abdominală, diaree, greată

 

Frecvente

Hemoragie gastro-intestinală, peritonită, ileus, colită, ulcer gastric, ulcer duodenal, gastrită, esofagită, stomatită, constipatie, dispepsie, flatulentă, eructatii

Tulburări hepatobiliare

Foarte frecvente

-

 

Frecvente

Hepatită, icter, hiperbilirubinemie

Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat

Foarte frecvente

-

 

Frecvente

Hipertrofie cutanată, eruptie cutanată tranzitorie, acnee, alopecie

Tulburări musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv

Foarte frecvente

-

 

Frecvente

Artralgii

Tulburări renale si ale -căilor urinare

Foarte frecvente

-

 

Frecvente

Insuficientă renală

Tulburări generale si la nivelul locului de administrare

Foarte frecvente

-

 

Frecvente

Edem, stare febrilă, frisoane, durere, stare generală de rău, astenie

Investigatii diagnostice

Foarte frecvente

-

 

Frecvente

Cresterea valorilor serice ale enzimelor hepatice, cresterea creatininemiei, cresterea concentratiei plasmatice a

lactatdehidrogenazei, cresterea uremiei, cresterea concentratiei plasmatice a fosfatazei alcaline, scădere în greutate

Notă: în studiile de fază III privind prevenirea rejetului transplantului renal, cardiac, respectiv hepatic au fost inclusi 501 pacienti (tratati cu 2 g/pe zi micofenolat de mofetil), 289 de pacienti (tratati cu 3 g/pe zi micofenolat de mofetil), respectiv 277 de pacienti (tratati cu 2 g micofenolat administrat intravenos/3 g micofenolat de mofetil administrat oral zilnic).

Următoarele reactii adverse au fost raportate după punerea pe piată a medicamentului

Tipurile reactiilor adverse raportate după punerea pe piată a micofenolatului de mofetil sunt similare celor observate în cadrul studiilor clinice controlate efectuate la pacientii cu transplant renal, cardiac si hepatic. Reactiile adverse suplimentare raportate după punerea pe piată sunt prezentate mai jos, frecventele de aparitie fiind prezentate între paranteze, în cazul în care acestea au putut fi determinate.

Tulburări gastro-intestinale: hiperplazie gingivală (≥1/100, <1/10), colită incluzând colita determinată de virusul citomegalic (≥ 1/100, < 1/10), pancreatită (≥ 1/100, < 1/10) si atrofie a vilozitătilor intestinale.

Tulburări determinate de imunosupresie: infectii grave care pot pune în pericol viata, incluzând meningită, endocardită, tuberculoză si infectii determinate de micobacterii atipice. La pacientii tratati cu imunosupresoare, inclusiv micofenolat de mofetil, au fost raportate cazuri de nefropatie determinată de virusul BK, dar si cazuri de leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP). Au fost raportate agranulocitoză (≥ 1/1000, < 1/100) si neutropenie; ca urmare, se recomandă monitorizarea periodică a pacientilor care utilizează micofenolat de mofetil (vezi pct. 4.4). La pacientii tratati cu micofenolat de mofetil s-au raportat cazuri de anemie aplastică si deprimare a măduvei hematogene, în unele cazuri cu evolutie letală.

Tulburări hematologice si limfatice

La pacientii tratati cu micofenolat de mofetil au fost raportate cazuri de aplazie eritrocitară pură (AEP) (vezi pct. 4.4). De asemenea, au fost raporate cazuri izolate la care s-a observat prezenta de neutrofile cu morfologie anormală, incluzând anomalia dobândită Pelger-Huet. Aceste anomalii nu sunt asociate cu afectarea functiei neutrofilelor. Aceste modificări sugerează o “deviere la stânga” a formulei leucocitare, care poate fi usor interpretară gresit ca semn al unei infectii la pacientii imunosupresati, cum sunt cei tratati cu micofenolat de mofetil.

Hipersensibilitate: s-au raportat reactii de hipersensibilitate, incluzând angioedem si reactii anafilactice.

Afectiuni congenitale: pentru informatii suplimentare, vezi pct. 4.6.

Tulburări respiratorii, toracice si mediastinale

Au fost raportate cazuri izolate de fibroză pulmonară si afectiuni interstitiale pulmonare la pacienti tratati cu micofenolat de mofetil în asociere cu alte imunosupresoare, unele cu evolutie fatală.

4.9     Supradozaj

În cadrul sudiilor clinice si după punerea pe piată a medicamentului, au fost raportate cazuri de supradozaj cu micofenolat de mofetil. În multe dintre aceste cazuri nu au fost raportate evenimente adverse. În acele cazuri de supradozaj în care au fost raportate evenimente adverse, acestea se încadrează în profilul de sigurantă cunoscut al medicamentului.

Este de asteptat ca supradozajul cu micofenolat de mofetil să determine supresia accentuată a sistemului imunitar, cresterea susceptibilitătii la infectii si deprimarea măduvei osoase (vezi pct. 4.4). În cazul aparitiei neutropeniei, trebuie întreruptă administrarea de Mofimutral sau trebuie scăzută doza (vezi pct. 4.4).

Nu este de asteptat ca prin hemodializă să se elimine cantităti clinic semnificative de AMF sau GAMF. Chelatorii acizilor biliari, cum este colestiramina, pot îndepărta AMF prin scăderea recirculării enterohepatice a medicamentului (vezi pct. 5.2).

5.       PROPRIETĂTI FARMACOLOGICE

5.1     Proprietăti farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: imunosupresoare selective, codul ATC: L04AA06

Micofenolatul de mofetil este esterul 2-morfolinoetil al AMF. AMF este un inhibitor puternic, selectiv, necompetitiv si reversibil al inozin monofosfat dehidrogenazei si, ca urmare, inhibă sinteza de novo a nucloetidului guanozină, fără încorporare în ADN.

Deoarece proliferarea limfocitelor T si B este dependentă în mod critic de sinteza de novo a purinelor, în timp ce celelalte tipuri de celule pot utiliza căi alternative, AMF determină efecte citostatice mai puternice asupra limfocitelor decât asupra altor celule.

5.2     Proprietăti farmacocinetice

După administrare orală, micofenolatul de mofetil este absorbit rapid si în proportie mare si este metabolizat complet presistemic la metabolitul său activ, AMF. Asa cum o demonstrează supresia rejetului acut de grefă după efectuarea transplantului renal, imunosia determinată de micofenolatul de mofetil este corelată cu concentratia plasmatică a AMF. Biodisponibilitatea medie a nicofenulatului de mofetil administrat pe cale orală, estimată pe baza ASC a AMF este de 94 %, comparativ cu cea estimată în cazul administrării intravenoase a micofenolatului de mofetil. Alimentele nu au influentat gradul de absorbtie (ASC a AMF) a micofenolatului de mofetil, când acesta a fost administrat în doze de 1,5 g de două ori pe zi, la pacientii cu transplant renal. Totusi, Cmax a AMF a scăzut cu 40% în prezenta alimentelor. După administrare orală, micofenolatul de mofetil nu este decelabil în plasmă. La concentratii plasmatice relevante din punct clinic, AMF este legat în proportie de 97% de albuminele plasmatice.

În general, ca urmare a recirculării enterohepatice, se observă consecutiv cresteri ale concentratiei plasmatice a AMF la aproximativ 6 – 12 ore după administrare. Administrarea concomitentă a colestiraminei (4 g de trei ori pe zi) determină scăderea ASC a AMF cu aproximativ 40 %, indicând existenta unui circuit enterohepatic masiv.

AMF este metabolizat, în principal, de către glucuronil transferază, formând glucurono-conjugatul fenolic al AMF (GAMF), care nu prezintă activitate farmacologică.

O cantitate neglijabilă de medicament este excretată în urină sub formă de AMF (< 1% din doză). În urma administrării orale a micofenolatului de mofetil marcat radioactiv, 93% din doza administrată se regăseste în urină si 6% în materiile fecale. Majoritatea dozei administrate (aproximativ 87%) este excretată în urină sub formă de GAMF.

La concentratiile plasmatice terapeutice, AMF si GAMF nu pot fi eliminate prin hemodializă. Totusi, la concentratii plasmatice crescute de GAMF (> 100 micrograme/ml), sunt îndepărtate cantităti mici de GAMF.

În perioada imediat următoare transplantului (< 40 de zile posttransplant), la pacientii cu transplant renal, cardiac si hepatic s-au observat ASC medii ale AMF cu aproximativ 30% mai mici si Cmax cu aproximativ 40 % mai mici, comparativ cu perioada tardivă posttransplant (la 3 - 6 luni posttransplant).

Insuficientă renală

În cadrul unui studiu clinic cu administrare de doze unice (6 subiecti/grup), ASC medii ale concentratiei plasmatice a AMF la subiectii cu insuficientă renală cronică severă (rata filtrării glomerulare < 25 ml/min/1,73 m2) au fost cu 28 - 75 % mai mari comparativ cu valorile medii observate la subiectii sănătosi sau la subiectii cu grade mai mici de insuficientă renală. Totusi, ASC medii ale GAMF după administrarea unei doze unice au fost de 3-6 ori mai mari la subiectii cu insuficientă renală severă comparativ cu subiectii cu insuficientă renală usoară sau cu subiectii sănătosi, în concordantă cugradul de eliminare cunoscut al GAMF. Nu s-a studiat administrarea de doze repetate de micofenolat de mofetil la pacientii cu insuficientă renală cronică severă. Nu sunt disponibile date privind utilizarea medicamentului la pacientii cu transplant cardiac sau hepatic si insuficientă renală cronică severă.

Întârzierea reluării functiei rinichiului transplantat

La pacientii cu întârzierea reluării posttransplant a functiei rinichiului transplantat, ASC medii ale AMF0 - 12 h au fost comparabile cu cele observate la pacientii fără întârziere a reluării functiei rinichiului transplantat. ASC medii ale AMFG 0 - 12 h au fost de 2 - 3 ori mai mari decât la pacientii fără întârziere a reluării functiei rinichiului transplantat. Este posibil să apară cresterea tranzitorie a fractiei libere si a concentratiei plasmatice a AMF la pacientii cu întârziere a reluării functiei rinichiului transplantat. Nu pare a fi necesară ajustarea dozelor de micofenolat de mofetil.

Insuficientă hepatică

La voluntarii cu ciroză alcoolică, glucuronoconjugarea hepatică a AMF a fost relativ neinfluentată de afectiunea parenchimatoasă hepatică. Efectele afectiunii hepatice asupra acestui proces depind, probabil, de particularitătile acesteia. Totusi, afectiunile hepatice cu afectare predominant biliară, cum este ciroza biliară primară, pot avea un efect diferit.

Copii si adolescenti (cu vârste de la 2 până la 18 ani)

Au fost evaluati parametrii farmacocinetici la 49 de copii si adolescenti cu transplant renal cărora li s-a administrat micofenolat de mofetil în doză de 600 mg/m2 de două ori pe zi. Această doză a determinat valori ale ASC a AMF similare celor observate la adultii cu transplant renal cărora li s-a administrat micofenolat de mofetil în doză de 1 g de două ori pe zi, în cursul perioadei imediat următoare si perioadei tardive posttransplant. Valorile ASC ale AMF în cursul perioadei precoce si tardive posttransplant au fost similare pentru toate grupele de vârstă.

Vârstnici (≥ 65 de ani)

La vârstnici, nu s-a evaluat în mod specific profilul farmacocinetic al micofenolatului de mofetil.

Contraceptive orale

Farmacocinetica contraceptivelor orale nu a fost influentată de administrarea concomitentă a micofenolatului de mofetil (vezi si pct. 4.5). În cadrul unui studiu de administrare concomitentă a micofenolatului de mofetil (1 g de două ori pe zi) si a contraceptivelor orale care contin etinilestradiol (0,02 mg până la 0,04 mg) si levonorgestrel (0,05 mg până la 0,15 mg), desogestrel (0,15 mg) sau gestoden (0,05 mg până la 0,10 mg), efectuat la 18 femei fără transplant (care nu utilizau alt imunosupresor), pe o perioadă de 3 cicluri menstruale consecutive, au demonstrat că micofenolatul de mofetil nu prezintă nicio influentă relevantă clinic asupra efectului de suprimare a ovulatiei a contraceptivelor orale. Concentratiile plasmatice ale hormonului luteinizant (LH), hormonului foliculostimulant (FSH) si progesteronului nu au fost influentate semnificativ.

5.3     Date preclinice de sigurantă

În modelele experimentale, micofenolatul de mofetil nu s-a dovedit a fi carcinogen. La animale, cea mai mare doză testată în cadrul studiilor de carcinogenitate a determinat o expunere sistemică de 2 - 3 ori mai mare (ASC sau Cmax) fată de cea observată la pacientii cu transplant renal, în cazul utilizării dozelor terapeutice recomandate de 2 g pe zi si de 1,3 - 2 ori mai mare (ASC sau Cmax) fată de cea observată la pacientii cu transplant cardiac, în cazul utilizării de dozei terapeutice recomandate de 3 g pe zi.

Două teste de genotoxicitate (testul in vitro al limfomului la soarece si testul in vivo al micronucleilor de la nivelul măduvei hematogene la soarece) au pus în evidentă potentialul micofenolatului de mofetil de a determina aberatii cromozomiale. Aceste efecte pot fi legate de mecanismul de actiune farmacodinamic, adică de inhibarea sintezei nucleotidelor în celulele susceptibile. Alte teste in vitro pentru detectarea mutatiilor genetice nu au demonstrat activitate genotoxică.

Micofenolatul de mofetil nu a determinat efecte asupra fertilitătii sobolanilor masculi, în cazul administrării dozelor orale de până la 20 mg/kg si zi. Expunerea sistemică, în cazul administrării acestor doze, a fost de 2 - 3 ori mai mare decât expunerea realizată în cazul administrării dozelor terapeutice recomandate la pacientii cu transplant renal (2 g pe zi) si de 1,3 - 2 ori mai mare decât expunerea realizată în cazul administrării dozelor terapeutice recomandate la pacientii cu transplant cardiac (3 g pe zi).

Într-un studiu asupra potentialului fertil si functiei de reproducere efectuat la femelele de sobolan, dozele orale de 4,5 mg/kg si zi au determinat malformatii (incluzând anoftalmie, agnatie si hidrocefalie) la prima generatie de pui, în absenta toxicitătii materne. Expunerea sistemică în cazul administrării acestei doze a fost de aproximativ 0,5 ori mai mare decât expunerea realizată în cazul administrării dozelor terapeutice recomandate la pacientii cu transplant renal (2 g pe zi) si de aproximativ 0,3 ori mai mare decât expunerea realizată în cazul administrării dozelor terapeutice recomandate la pacientii cu transplant cardiac (3 g pe zi). Nu au fost puse în evidentă efecte asupra parametrilor fertilitătii si reproducerii la femele sau la generatia următoare.

În studiile de teratogenitate efectuate la sobolani si iepuri, resorbtiile si malformatiile fetale au apărut la sobolani în cazul administrării dozei de 6 mg/kg si zi (malformatiile incluzând anoftalmie, agnatie si hidrocefalie), iar la iepuri în cazul administrării dozei de 90 mg/kg si zi (malformatiile incluzând anomalii cardiovasculare si renale, cum sunt ectopie cardiacă, ectopie renală, hernie diafragmatică si ombilicală), în absenta toxicitătii materne. Expunerea sistemică în cazul administrării acestor doze este aproximativ echivalentă sau mai mică decât de 0,5 ori expunerea realizată în cazul administrării dozelor recomandate în clinică la pacientii cu transplant renal (2 g pe zi) si de aproximativ 0,3 ori din expunerea realizată în cazul administrării dozelor terapeutice recomandate la pacientii cu transplant cardiac (3 g pe zi).

Vezi pct. 4.6

Sistemele hematopoietic si limfatic au fost principalele sisteme afectate în cadrul studiilor privind toxicitatea efectuate cu micofenolat de mofetil la sobolan, soarece, câine si maimută. Aceste efecte au apărut la nivele de expunere sistemică echivalente sau mai mici decât expunerea clinică în cazul administrării dozei de 2 g pe zi recomandată la pacientii cu transplant renal. La câine, reactiile adverse gastro-intestinale au fost observate la nivele de expunere echivalente sau mai mici decât expunerea clinică realizată în cazul administrării dozelor recomandate. La maimută, în cazul administrării celor mai mari doze (nivele de expunere sistemică echivalente sau mai mari decât expunerea clinică), au fost observate, de asemenea, reactii adverse gastro-intestinale si renale datorate deshidratării. Profilul de toxicitate nonclinică a micofenolatului de mofetil pare să fie în concordantă cu evenimentele adverse observate în studiile clinice efectuate la om, care oferă acum date de sigurantă cu relevantă mai mare pentru pacienti (vezi pct. 4.8).

6.       PROPRIETĂTI FARMACEUTICE

6.1     Lista excipientilor

Nucleu

Celuloză microcristalină (E 460)

Povidonă (K-90)

Siliciu coloidal anhidru

Croscarmeloză sodică

Stearat de magneziu

Film

Hipromeloză (E 464)

Hidroxipropilceluloză

Dioxid de titan (E 171)

Macrogol 400

Indigotină (E 132)

Oxid rosu de fer (E 172)

Oxid galben de fer (E 172)

6.2     Incompatibilităti

Nu este cazul.

6.3     Perioada de valabilitate

2 ani

6.4     Precautii speciale pentru păstrare

Acest produs nu necesită conditii speciale de păstrare.

6.5     Natura si continutul ambalajului

Blistere din PVC-PVdC/Al care contin câte 10 comprimate filmate.

50 comprimate filmate 150 comprimate filmate

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6     Precautii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Deoarece micofenolatul de mofetil a determinat efecte teratogene la sobolani si iepuri, comprimatele filmate Mofimutral nu trebuie sfărâmate.

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7.       DETINĂTORUL AUTORIZATIEI DE PUNERE PE PIATĂ

ICN Polfa Rzeszów S.A.

2 Przemyslowa Street, 35-959 Rzeszów

Polonia

8.       NUMĂRUL(ELE) AUTORIZATIEI DE PUNERE PE PIATĂ

2580/2010/01-02

9.       DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZATIEI

Autorizare – Mai 2010.

10.     DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Mai 2010.

Ai o intrebare despre acest medicament? Poti intreba aici.