Cautare



ATENTIE

Aceste informatii au doar scop informativ si in niciun caz nu trebuie sa inlocuiasca recomandarea medicului sau a personalului medical autorizat. Nu trebuie sa folositi aceste informatii pentru auto-diagnostic sau auto-tratament. Medipedia nu isi asuma responsabilitatea asupra efectelor pe care le poate avea folosirea acestor informatii in alte scopuri decat au fost oferite.

LETROZOL ALVOGEN 2,5 mg
Denumire LETROZOL ALVOGEN 2,5 mg
Descriere • Tratament adjuvant al cancerului mamar invaziv, cu receptori hormonali pozitivi, în stadiu incipient, la femei în postmenopauză
• Tratament adjuvant extins al cancerului mamar, dependent hormonal, în stadiu incipient, la femei în perioada de postmenopauză, la care s-a administrat anterior, timp de cinci ani, terapia adjuvantă standard cu tamoxifen, Tratamentul de primă intenţie al cancerului mamar, dependent hormonal, în stadiu avansat, la femei în postmenopauză.
• Tratament de primă intenţie al cancerului mamar, în stadiu avansat, la femei în perioada de postmenopauză.
• Tratamentul cancerului mamar în stadiu avansat, la femeile în postmenopauză naturală sau indusă iatrogen, după recădere sau după progresia bolii, care au fost tratate anterior cu antiestrogeni.
Denumire comuna internationala LETROZOLUM
Actiune terapeutica ANTAGONISTI HORMONALI SI SUBSTANTE INRUDITE INHIBITORI ENZIMATICI
Prescriptie P6L
Forma farmaceutica Comprimate filmate
Concentratia 2,5mg
Ambalaj Cutie cu blist. PVC/Al x 60 compr. film.
Valabilitate ambalaj 2 ani
Cod ATC L02BG04
Firma - Tara producatoare SYNTHON BV - OLANDA
Autorizatie de punere pe piata ALVOGEN IPCO S.AR.L - LUXEMBURG

Ai un comentariu sau o intrebare despre LETROZOL ALVOGEN 2,5 mg ? Intreaba pe forum:  
Nume afisat:
E-mail (optional):
Intrebare:

Introduceti codul de mai sus:



>> dr. Oana Iordache : Trebuie sa faceti o ecografie transvaginala si sa discutati cu oncologul.
>> Victoria : Iau Letrozol alvogen de 9 luni, au inceput articulatiile sa ma doara, cu ce pot inlocui letrozolul pentru...
>> dr. Oana Iordache : Pentru ce patologie luati acest medicament?
>> gabriel burlan (vizitator) : Cu ce alt medicament mai eficient poate fi inlocuit letrozolul?
>> dr. Oana Iordache : Pt Gabriel. Pt ce patologie?
>> Dr. Vladoiu Mirela : pt ce boala ? exista metastaze osoase?
>> gabriel burlan : Nodul malign la muschiul pectoral, recidiva la operația de sân, în urma cu 16 ani, soției mele Urmează...
>> gabriel burlan :
>> Dr. Vladoiu Mirela : cu tamoxifen dar la recomandarea medicului oncolog.
>> dr. Oana Iordache : Pt Gabriel. Trebuie sa discutati cu medicul oncolog.
Rezumatul caracteristicilor produsului   Prospect       

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1.       DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Letrozol Alvogen 2,5 mg, comprimate filmate

2.          COMPOZITIA CALITATIVĂ SI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat filmat contine letrozol 2,5 mg.

Excipient: fiecare comprimat contine lactoză monohidrat 61,5 mg.

Pentru lista tuturor excipientilor, vezi pct. 6.1.

3.          FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat

Comprimate filmate, rotunde, biconvexe, de culoare galbenă, marcate cu L900 pe o fată si cu 2.5 pe cealaltă fată.

4.       DATE CLINICE 4.1     Indicatii terapeutice

Tratament adjuvant al cancerului mamar invaziv, cu receptori hormonali pozitivi, în stadiu incipient, la femei în postmenopauză

Tratament adjuvant extins al cancerului mamar, dependent hormonal, în stadiu incipient, la femei în perioada de postmenopauză, la care s-a administrat anterior, timp de cinci ani, terapia adjuvantă standard cu tamoxifen, Tratamentul de primă intentie al cancerului mamar, dependent hormonal, în stadiu avansat, la femei în postmenopauză.

• Tratament de primă intentie al cancerului mamar, în stadiu avansat, la femei în perioada de postmenopauză.

• Tratamentul cancerului mamar în stadiu avansat, la femeile în postmenopauză naturală sau indusă iatrogen, după recădere sau după progresia bolii, care au fost tratate anterior cu antiestrogeni.

Nu s-a demonstrat eficacitatea la pacientele diagnosticate cu cancer mamar, cu receptori hormonali negativi.

4.2 Doze si mod de administrare

Adulti si vârstnici

Doza de letrozol recomandată este 2,5 mg o dată pe zi. Nu este necesară ajustarea dozelor în cazul pacientelor vârstnice.

În schema de tratament adjuvant, se recomandă ca tratamentul să fie continuat timp de 5 ani sau până la aparitia recidivei tumorale. În schema de tratament adjuvant, experienta clinică este disponibilă pe o durată de 2 ani (durata mediană a tratamentului a fost de 25 de luni).

În schema de tratament adjuvant extins, experienta clinică este disponibilă în cazul tratamentelor cu o durată de 4 ani (durata mediană a tratamentului).

La pacientele cu boală în stadiu avansat sau cu metastazare, tratamentul cu letrozol trebuie continuat până la momentul progresiei tumorii, dacă este evidentă.

Copii

Nu este cazul.

Pacienti cu insuficientă hepatică si/sau renală

Nu este necesară ajustarea dozei la pacientii cu insuficientă renală cu o valoare a clearence-ului creatininei mai mare de 30 ml/min.

Sunt disponibile insuficiente date referitoare la utilizarea medicamentului în caz de insuficientă renală cu clearance al creatininei mai mic de 30 ml/min sau la pacienti cu insuficientă hepatică severă (vezi pct. 4.4 si pct. 5.2).

4.3        Contraindicatii

Hipersensibilitate la letrozol sau la oricare dintre excipienti.

Status endocrin de premenopauză; sarcină; alăptare (vezi pct. 4.6 si pct. 5.3).

4.4        Atentionări si precautii speciale pentru utilizare

La pacientele al căror status de postmenopuază este neclar, trebuie măsurate concentratiile plasmatice ale LH, FSH si/sau estradiolului, înainte de initierea tratamentului, în vederea stabilirii cu certitudine a statusului de menopauză.

Insuficientă renală

Administrarea letrozol nu a fost investigată la un număr suficient de pacienti cu clearance al creatininei sub 10 ml/min. La astfel de pacienti, raportul risc potential/beneficiu trebuie evaluat cu atentie, înainte de administrarea de letrozol.

Insuficientă hepatică

Administrarea letrozolului a fost studiată doar la un număr limitat de pacienti, cu boală fără metastazare si cu grade diferite de afectare a functiei hepatice: insuficientă hepatică usoară până la moderată si insuficientă hepatică severă. La voluntarii de sex masculin, fără neoplasm, cu insuficientă hepatică severă (ciroză heptică si clasă C Child-Pugh), valorile expunerii sistemice si ale timpului de înjumătătire plasmatică terminal au fost crescute de 2-3 ori, comparativ cu cele obtinute la voluntarii sănătosi. De aceea, la astfel de pacienti, letrozolul trebuie administrat cu precautie si numai după evaluarea atentă a raportului risc potential/beneficiu (vezi pct. 5.2)

Efecte asupra oaselor

Letrozolul este un medicament potent în ceea ce priveste efectul de scădere a concentratiei plasmatice de estrogeni. În schemele de tratament adjuvant si adjuvant extins, durata mediană de urmărire de 30 luni respectiv, de 49 luni, nu este suficientă pentru a evalua complet riscul de aparitie a fracturilor, asociat cu utilizarea de lungă durată a letrozolului. Înainte de initierea tratamentului adjuvant si a tratamentului adjuvant extins, la femeile cu antecedente de osteoporoză si/sau fracturi sau cu risc crescut de aparitie a osteoporozei, trebuie să se evalueze specific densitatea minerală osoasă prin osteodensitometrie si trebuie să fie monitorizate pentru simptomele de dezvoltare a osteoporozei, în timpul si după tratamentul cu letrozol. Dacă este necesar, trebuie initiat tratamentul pentru osteoporoză sau trebuie luate măsurile de prevenire a osteoporozei si trebuie instituită monitorizarea atentă (vezi pct. 4.8).

Comprimatele Letrozol Alvogen contin lactoză. Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intolerantă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbtie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

4.5        Interactiuni cu alte medicamente si alte forme de interactiune

Studiile clinice de interactiune cu cimetidină si warfarină indică faptul că administrarea letrozolului concomitent cu aceste medicamente nu determină interactiuni medicamentoase, semnificative clinic.

În plus, o evaluare a bazelor de date ale studiilor clinice nu a indicat dovezi de interactiuni relevante din punct de vedere clinic cu medicamente prescrise frecvent.

Până în prezent, nu există experientă clinică referitoare la utilizarea letrozolului în asociere cu alte medicamente antineoplazice.

In vitro, letrozolul inhibă izoenzimele 2A6 si, moderat, 2C19 ale citocromului P450. Cu toate acestea, CYP2A6 si CYP3A4 nu intervin major în metabolizarea medicamentului. Ca urmare, trebuie luate măsuri de precautie în cazul administrării concomitente a medicamentelor a căror metabolizare este dependentă, în principal, de aceste izoenzime si care au un indice terapeutic îngust.

4.6        Sarcina si alăptarea

Femei cu status de perimenopauză sau aflate la vârstă fertilă

Medicul trebuie să discute despre necesitatea efectuării unui test de sarcină, înainte de începerea tratamentului cu letrozol si despre utilizarea metodelor de contraceptie adecvate, la femeile cu potential de a rămâne gravide (adică femeile care sunt în perioada de perimenopauză sau care au intrat recent în perioada de postmenopauză), până când este stabilit, în mod clar, statusul de postmenopauză (vezi pct. 4.4 si pct. 5.3).

Sarcină

Letrozolul este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3 si pct. 5.3).

Alăptare

Letrozolul este contraindicat în timpul alăptării (vezi pct. 4.3).

4.7        Efecte asupra capacitătii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje

În cazul administrării letrozolului s-a observat aparitia oboselii si a ametelilor iar somnolenta a fost raportată mai putin frecvent. Ca urmare, se recomandă precautie în cazul conducerii vehiculelor sau al folosirii utilajelor.

4.8        Reactii adverse

În general, letrozolul a fost bine tolerat, pe parcursul tuturor te studiilor, ca tratament de primă si de a doua intentie al cancerului mamar în stadiu avansat si ca tratament adjuvant al cancerului mamar în stadiu precoce, precum si în cazul tratamentului femeilor care au urmat anterior terapia standard cu tamoxifen. Aproximativ o treime dintre pacientele tratate cu letrozol, conform schemelor de tratament ale cancerului metastazat si schemelor de tratament adjuvant, aproximativ 70-75% dintre pacientele tratate conform schemei de tratament adjuvant (atât cele din cadrul grupului de tratament cu letrozol cât si cele din cadrul grupului de tratament cu tamoxifen) si aproximativ 40% dintre pacientele tratate după schema de tratament adjuvant standard cu tamoxifen (atât cele din cadrul grupului de tratament cu letrozol cât si cele din cadrul grupului la care s-a administrat placebo) au prezentat reactii adverse. În general, reactiile adverse observate sunt, în principal, de intensitate usoară sau moderată. Majoritatea reactiilor adverse pot fi atribuite consecintelor farmacologice normale ale deficitului estrogenic (de exemplu bufeurile).

Cele mai frecvente reactii adverse raportate în cadrul studiilor clinice au fost bufeurile, artralgiile, greata si fatigabilitatea. Multe reactii adverse pot fi atribuite consecintelor farmacologice normale ale deficitului estrogenic (de exemplu bufeurile, alopecia si sângerările vaginale).

După administrarea schemei standard de tratament adjuvant cu tamoxifen, luându-se în considerare o durată mediană a perioadei de urmărire de 28 luni, au fost raportate următoarele evenimente adverse, indiferent de cauza acestora, semnificativ mai frecvent în cazul administrării letrozolului comparativ cu administrarea placebo – bufeuri (50,7% comparativ cu 44,3%), artralgii/artrită (28,5% comparativ cu 23,2%) si mialgii (10,2% comparativ cu 7,0%). Majoritatea acestor evenimente adverse a fost observată în cursul primului an de tratament. Incidenta osteoporozei si a fracturilor osoase, raportată de către pacienti, a fost mai mare, dar nu semnificativă, la pacientii tratati cu letrozol comparativ cu pacientii la care s-a administrat placebo (7,5% comparativ cu 6,3% respectiv, 6,7% comparativ cu 5,9%.).

Într-o analiză actualizată, în cazul administrării schemei de tratament adjuvant extins, pentru o durată mediană de tratament de 47 luni pentru letrozol si de 28 luni pentru placebo, au fost raportate următoarele evenimente adverse, indiferent de etiologie, semnificativ mai frecvent la letrozol comparativ cu placebo: bufeuri (60,3% comparativ cu 52,6%), artralgii/artrite (37,9% comparativ cu 26,8%) si mialgii (15,8% comparativ cu 8,9%). Majoritatea acestor evenimente adverse au fost observate în cursul primului an de tratament. La pacientele din cadrul grupului la care s-a administrat placebo, care au fost trecute la tratamentul cu letrozol, au fost observate evenimente generale similare. La pacientele tratate cu letrozol comparativ cu cele la care s-a administrat placebo, în orice moment după randomizare, s-a constat o incidentă mai mare de osteoporoză si fracturi osoase (12,3% comparativ cu 7,4% respectiv, 10,9% comparativ cu 7,2%). La 3,6% dintre pacientele care au fost trecute la tratamentul cu letrozol, în orice moment după schimbare, s-a raportat diagnosticarea de osteoporoză nou apărută, în timp ce fracturile au fost raportate la 5,1% dintre paciente, în orice moment după schimbarea tratamentului.

În cazul schemei de tratament adjuvant, au apărut următoarele evenimente adverse, indiferent de cauza acestora, în orice moment după randomizarea, în grupul de tratament cu letrozol respectiv, în grupul de tratament cu tamoxifen: evenimente tromboembolice (1,5% comparativ cu 3,2%, p<0,001), angină pectorală (0,8% comparativ cu 0,8%), infarct miocardic (0,7% comparativ cu 0,4%) si insuficientă cardiacă (0,9% comparativ cu 0,4%, p=0,006).

În cadrul studiilor clinice si după punerea pe piată a letrozolului, au fost raportate următoarele reactii adverse la medicament, prezentate în tabelul 1.

Reactiile adverse sunt clasificate în functie de frecventă, începând cu cele mai frecvente, utilizând următoarea conventie: foarte frecvente (≥ 1/10);

frecvente (≥ 1/100 si < 1/10); mai putin frecvente (≥ 1/1000 si ≤ 1/100); rare (≥ 1/10000 si ≤ 1/1000); foarte rare (≤ 1/10,000), cu frecventă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabel 1

Infectii si infestări

Mai putin frecvente

Infectii ale tractului urinar

Tumori benigne, maligne si nespecificate (incluzând chisturi si polipi)

Mai putin frecvente

Durere tumorală (nu este cazul în cadrul schemelor de tratament adjuvant sau adjuvant extins)

Tulburări hematologice si limfatice

Mai putin frecvente

Leucopenie

Tulburări metabolice si de nutritie

Frecvente

Anorexie, crestere a apetitului alimentar, hipercolesterolemie

Mai putin frecvente

Edeme generalizate

Tulburări psihice

Frecvente

Depresie

Mai putin frecvente

Anxietate (incluzând nervozitate), iritabilitate

Tulburări ale sistemului nervos

Frecvente

Cefalee, ameteli

Mai putin frecvente

Somnolentă, insomnie, tulburări de memorie, disestezie (incluzând parestezie si hipoestezie), tulburări ale gustului, accident vascular cerebral

Tulburări oculare

Mai putin frecvente

Cataractă, iritatii oculare, vedere încetosată

Tulburări cardiace

Mai putin frecvente

Palpitatii, tahicardie

Tulburări vasculare

Mai putin frecvente

Tromboflebită (incluzând tromboflebită superficială si profundă), hipertensiune arterială, evenimente cardiace ischemice

Rare

Embolie pulmonară, tromboză arterială, accident vascular cerebral ischemic

Tulburări respiratorii, toracice si mediastinale

Mai putin frecvente

Dispnee, tuse

Tulburări gastro-intestinale

Frecvente

Greată, vărsături, dispepsie, constipatie, diaree

Mai putin frecvente

Durere abdominală, stomatită, xerostomie

Tulburări hepatobiliare

Mai putin frecvente

Cresterea valorilor serice ale enzimelor hepatice

Frecventă necunoscută

Hepatită

Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat

Foarte frecvente

Diaforeză

Frecvente

Alopecie, eruptie cutanată tranzitorie (incluzând eruptie cutanată tranzitorie eritematoasă, maculopapulară, psoriaziformă si veziculară)

Mai putin frecvente

Prurit, xerodermie, urticarie

Frecventă necunoscută

Reactii anafilactice, angioedem, ,necroliză epidermică toxică,eritem multiform

Tulburări musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv

Foarte frecvente

Artralgii

Frecvente

Mialgie, dureri osoase, osteoporoză, fracturi osoase

Mai putin frecvente

Artrită

Tulburări renale si ale căilor urinare

Mai putin frecvente

Cresterea frecventei mictiunilor

Tulburări ale aparatului genital si sânului

Mai putin frecvente

Sângerări vaginale, secretii vaginale, uscăciune a mucoasei vaginale, mastodinie

Tulburări generale si la nivelul locului de administrare

Foarte frecvente

Bufeuri, fatigabilitate incluzând astenie

Frecvente

Stare generală de rău, edeme periferice

Mai putin frecvente

Febră, uscăciunea mucoaselor, sete

Investigatii diagnostice

Frecvente

Cresterea greutătii corporale

Mai putin frecvente

Scăderea greutătii corporale

4.9       Supradozaj

Au fost raportate cazuri izolate de supradozaj cu letrozol.

Nu este cunoscut niciun tratament specific pentru supradozaj. Tratamentul trebuie să fie simptomatic si de sustinere a functiilor vitale.

5.         PROPRIETĂTI FARMACOLOGICE

5.1       Proprietăti farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: antagonisti ai hormonilor si substante înrudite, inhibitori enzimatici, codul ATC: L02BG04

Efecte farmacodinamice

Înlăturarea efectelor stimulării cresterii tumorale, mediate de estrogeni, este o conditie necesară pentru obtinerea răspunsului terapeutic la nivel tumoral, în cazurile în care cresterea tesutului tumoral este dependentă de prezenta estrogenilor si este utilizată terapia endocrină . La femeile în perioada de postmenopauză, hormonii estrogeni sunt sintetizati, în principal, prin actiunea unei enzime, aromataza, care transformă hormonii androgeni suprarenalieni – mai ales androstendiona si testosteronul - în estronă si estradiol. Supresia biosintezei estrogenilor în tesuturile periferice si în tesutul neoplazic poate fi realizată, în consecintă, prin inhibarea specifică a acestei aromataze.

Letrozolul este un inhibitor non-steroidian al aromatazei. Acesta inhibă aromataza prin legarea competitivă de gruparea hem a subunitătii citocrom P450 a aromatazei, rezultând astfel o reducere a biosintezei estrogenului, în toate tesuturile în care este prezent.

La femeile sănătoase, aflate în perioada de postmenopauză, administrarea unor doze unice de 0,1 mg, 0,5 mg si 2,5 mg letrozol a determinat scăderea concentratiilor plasmatice ale estronei si estradiolului cu 75-78% respectiv, 78% fată de valorile initiale. Scăderea maximă este atinsă după 48-78 ore.

La pacientele în postmenopauză, cu cancer mamar în stadiu avansat, administrarea unor doze zilnice de 0,1 mg până la 5 mg a determinat, la toate pacientele tratate, scăderea concentratiilor plasmatice ale estradiolului, estronei si sulfatului de estronă cu 75-95%, comparativ cu valorile initiale . În cazul administrării unor doze de 0,5 mg sau mai mari, multe valori ale concentratiilor plasmatice ale estronei si sulfatului de estronă sunt sub limita de detectare prin teste biochimice enzimatice, indicând faptul că, în cazul administrării acestor doze ,este atinsă o supresie estrogenică mai mare. La toate aceste paciente, supresia estrogenică s-a mentinut pe toată durata tratamentului

Letrozolul inhibă cu specificitate mare activitatea aromatazei. Nu a fost observată afectarea steroidogenezei suprarenaliene. La pacientele în postmenopauză, tratate cu o doză zilnică de letrozol de 0,1 până la 5 mg, nu s-au observat modificări relevante clinic ale concentratiilor plasmatice ale cortizolului, aldosteronului, 11-deoxicortizolului, 17-hidroxi-progesteronului si ACTH-ului sau ale activitătii reninei plasmatice. Testul de stimulare cu ACTH, efectuat după 6 si 12 săptămâni de tratament cu doze zilnice de 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg si 5 mg, nu a indicat nicio diminuare a sintezei de aldosteron sau cortizol. Ca urmare, nu este necesară administrarea suplimentară de glucocorticoizi si mineralocorticoizi.

La femeile sănătoase, aflate în postmenopauză, după administrarea unor doze unice de 0,1 mg, 0,5 mg si 2,5 mg letrozol nu s-au observat modificări ale concentratiilor plasmatice ale hormonilor androgeni (androstendionă si testosteron) iar la pacientele aflate în postmenopauză, tratate cu doze zilnice de 0,1 până la 5 mg nu s-au observat modificări ale concentratiei plasmatice a androstendionei, indicând faptul că blocarea biosintezei estrogenilor nu determină acumularea precursorilor androgenici. Administrarea de letrozol pacientelor nu modifică concentratiile plasmatice ale LH si FSH si nici functia tiroidiană, conform evaluarii prin testul de captare a TSH, T4 si T3.

Tratament adjuvant

Într-un studiu multicentric, dublu orb, au fost randomizate peste 8000 de femei aflate în perioada de postmenopauză, cu rezectie a tumorii neoplazice de sân în stadiu incipient, cu receptori hormonali pozitivi, în unul dintre următoarele grupuri de tratament:

Optiunea 1:

A. tamoxifen administrat timp de 5 ani

B. letrozol administrat timp de 5 ani

C. tamoxifen administrat timp de 2 ani, urmat de letrozol administrat timp de 3 ani

D. letrozol administrat timp de 2 ani, urmat de tamoxifen administrat timp de 3 ani

Optiunea 2:

A. tamoxifen administrat timp de 5 ani

B. letrozol administrat timp de 5 ani

Datele din Tabelul 2 prezintă rezultatele pentru bratele cu tratament în monoterapie, din cadrul fiecărei optiuni de randomizare, împreună cu rezultatele pentru bratele cu tratament secvential, până la 30 zile după schimbarea tratamentului. Analiza datelor referitoare la monoterapie, comparativ cu cele referitoare la tratamentul endocrin secvential va fi efectuată după obtinerea numărului necesar de evenimente.

Pacientii au fost monitorizati timp de 26 luni (valoare mediană), 76% dintre pacienti timp de peste 2 ani, iar 16% (1252 pacienti) timp de 5 ani sau mai mult.

Criteriul final principal de evaluare al studiului a fost supravietuirea fără boală (SFB) care a fost evaluată ca perioada de timp dintre randomizare si aparitia primului eveniment de recurentă loco-regională sau la distantă (metastaze) al bolii primare, aparitia contralaterală a unui cancer mamar invaziv, aparitia unei a doua tumori primare, alta decât cancerul mamar sau decesul, de orice cauză. Letrozolul a redus riscul de recurentă cu 19%, comparativ cu tamoxifenul (risc relativ 0,81; p=0,003). Procentele de supravietuire fără boală (SFB), la 5 ani, au fost de 84,0% în cazul administrării letrozolului si 81,4% în cazul administrării tamoxifenului. Îmbunătătirea supravietuirii fără boală (SFB) a fost observată, cel mai devreme, după 12 luni de tratament cu letrozol si este mentinută după 5 ani de tratament. De asemenea, letrozolul reduce semnificativ riscul de recurentă comparativ cu tamoxifenul, indiferent dacă s-a administrat anterioar chimioterapie adjuvantă (risc relativ 0,72; p=0,018) sau nu (risc relativ 0,84; p=0,044).

Pentru criteriul final secundar de evaluare, definit ca supravietuire totală au fost raportate în total 358 decese (166 în cazul administrării de letrozol si 192 în cazul administrării de tamoxifen). Nu au existat diferente semnificative între grupurile de tratament cu privire la supravietuirea totală (risc relativ 0,86; p=0,15). Supravietuirea fără boală cu manifestări la distantă (metastaze la distantă), un parametru surogat al supravietuirii totale, a fost semnificativ diferită per total (risc relativ 0,73; p=0,001) si în cadrul subseturilor de stratificare pre-specificate. Letrozolul a redus semnificativ riscul de insuficientă sistemică cu 17%, comparativ cu tamoxifenul (risc relativ 0,83; p=0,02).

Cu toate acestea, în ceea ce priveste aparitia contralaterală a cancerului mamar, în favoarea tratamentului cu letrozol, au fost obtinute diferente nesemnificative (risc relativ 0,61; p=0,09). O analiză exploratorie a supravietuirii fără boală (SFB), din punct de vedere al metastazării în ganglionii limfatici axilari , a arătat că tratamentul cu letrozolul a fost semnificativ superior celui cu tamoxifen, în ceea ce priveste reducerea riscului de recurentă, la pacientele cu boală cu metastaze ganglionare axilare (risc relativ 0,71; IÎ 95% 0,59, 0,85; p=0,0002), în timp ce, în cazul pacientelor cu boală fără metastaze ganglionare axilare nu s-au înregistrat diferente semnificative între tratamente (risc relativ 0,98; IÎ 95% 0,77, 1,25; p=0,89). Acest beneficiu terapeutic redus obtinut la pacientele cu boală fără metastaze ganglionare axilare a fost confirmat printr-o analiză de interactiune exploratorie (p=0,03).

Pacientele tratate cu letrozol au prezentat un număr mai mic de tumori maligne secundare, comparativ cu cele tratate cu tamoxifen (1,9% comparativ cu 2,4%). În special incidenta cancerului endometrial a fost mai mică în cazul administrării letrozolului, comparativ cu administrarea tamoxifenului (0,2% comparativ cu 0,4%).

Tabelele 2 si 3 prezintă, pe scurt, aceste rezultate. Analizele prezentate pe scurt în Tabelul 4 nu au inclus rezultatele obtinute în cadrul celor 2 brate de tratament secvential ale optiunii 1 de randomizare, adică au luat în considerare doar rezultatele obtinute în cadrul bratelor de tratament cu monoterapie.

Tabel 2: Supravietuire globală fără boală (populatia ITT)

 

Letrozol n=4003

Tamoxifen n=4007

Risc relativ (IÎ 95%)

Valoarea

1

p

Supravietuirea fără boală (criteriu principal) – evenimente (definitia din protocol, total)

351

428

0,81 (0,70; 0,93)

0,0030

Supravietuirea fără boală cu manifestări la distantă (metastaze) (criteriu secundar)

184

249

0,73 (0,60; 0.88)

0,0012

Supravietuirea totală (criteriu secundar) număr de decese (total)

166

192

0,86 (0,70; 1,06)

0,1546

Supravietuirea fără manifestări sistemice ale bolii (criteriu secundar)

323

383

0,83 (0,72; 0,97)

0,0172

Cancer mamar contralateral (invaziv) (criteriu secundar)

19

31

0,61 (0,35; 1,08)

0,0910

1 IÎ = interval de încredere

2 Testul Logrank, stratificat în functie de optiunea de randomizare si administrarea anterioară a chimioterapiei adjuvante

Tabel 3: Supravietuirea fără boală si supravietuirea totală, în functie de metastazarea în ganglionii limfatici axilari si administrarea anterioară a chimioterapiei adjuvante (populatie ITT)

 

Risc relativ (IÎ95%) 1

Valoare p 2

Supravietuirea fără semne de boală

Metastazare în ganglionii limfatici

 

 

- Prezentă

0,71 (0,59, 0,85)

0,0002

- Absentă Administrarea anterioară a chimioterapiei adjuvante

0,98 (0,77, 1,25)

0,8875

- Da

0,72 (0,55, 0,95)

0,0178

- Nu

0,84 (0,71, 1,00)

0,0435

Supravietuire totală

Metastazare în ganglionii limfatici

 

 

- Prezentă

- Absentă

0,81 (0,63, 1,05) 0,88 (0,59, 1,30)

0,1127 0,5070

Administrarea anterioară a chimioterapiei adjuvante

 

 

- Da

0,76 (0,51, 1,14)

0,1848

- Nu

0,90 (0,71, 1,15)

0,3951

Supravietuirea fără manifestări la distantă

Metastazare în ganglionii limfatici

 

 

- Prezentă

0,67 (0,54, 0,84)

0,0005

- Absentă

0,90 (0,60, 1,34)

0,5973

Administrarea anterioară a chimioterapiei adjuvante

- Da

0,69 (0,50, 0,95)

0,0242

- Nu

0,75 (0,60, 0,95)

0,0184

IÎ = interval de încredere

Nivelul de semnificatie conform modelului Cox

Tabelul 4 Analiză principală primară: Criteriile finale de eficacitate, conform optiunii de randomizare în brate de tratament în monoterapie (populatie ITT)

Criteriu final

Optiune

Parametrii statistici

Letrozol

Tamoxifen

DFS (Supravietuire fără semne de boală (Definitia din protocolul principal)

1

Evenimente/n

100/1546

137/1548

 

RR (IÎ 95%), p

0,73 (0,56, 0,94), 0,0159

2

Evenimente/n

177/917 202/911

 

RR (IÎ 95%), p

0,85 (0,69, 1,04), 0,1128

Total

Evenimente/n

277/2463 339/2459

 

RR (IÎ 95%), p

0,80 (0,68, 0,94 ), 0,0061

DFS (Supravietuirea fără semne de boală (excluzând tumorile maligne secundare)

1

Evenimente/n

80/1546

110/1548

 

RR (IÎ 95%), p

0,73 (0,54, 0,97), 0,0285

2

Evenimente/n

159/917 187/911

 

RR (IÎ 95%), p

0,82 (0,67, 1,02),0,0753

Total

Evenimente/n

239/2463 297/2459

 

RR (IÎ 95% ), p

0,79 (0,66, 0,93), 0,0063

Supravietuirea fără manifestări la distantă (secundare)

1

Evenimente/n

57/1546

72/1548

 

RR (IÎ 95%), p

0,79 (0,56, 1,12),0,1913

2

Evenimente/n

98/917 124/911

 

RR (IÎ 95%), p

0,77 (0,59, 1,00), 0,0532

Total

Evenimente/n

155/2463 196/2459

 

RR(IÎ 95%), p

0,78 (0,63, 0,96), 0,0195

Supravietuirea totală (secundar)

1

Evenimente/n

41/1546

48/1548

 

RR (IÎ 95%), p

0,86 (0,56, 1,30), 0,4617

2

Evenimente/n

98/917 116/911

 

RR (IÎ 95%), p

0,84 (0,64, 1,10), 0,1907

Total

Evenimente/n

139/2463 164/2459

 

RR (IÎ 95%), p

0,84 (0,67, 1,06) 0,1340

RR= risc relativ

IÎ = interval de încredere                                                                             

Valoarea P prezentată se bazează pe testul Logrank, stratificat în functie de chimioterapia adjuvantă administrată în cazul fiecărei optiuni de randomizare si în functie de optiunea de randomizare si chimioterapia adjuvantă pentru analiza generală.

Durata mediană de tratament („populatie de sigurantă”) a fost 25 luni, 73% dintre paciente fiind tratate timp de peste 2 ani, iar 22% dintre paciente fiind tratate timp de peste 4 ani. Durata mediană de urmărire a fost de 30 de luni, atât în cazul tratamentului cu letrozol, cât si în cazul tratamentului cu tamoxifen.

S-a raportat aparitia evenimentelor adverse suspectate ca fiind asociate administrării medicamentului studiat, la 78% dintre pacientii tratati cu letrozol, comparativ cu 73% dintre cei tratati cu tamoxifen. Evenimentele adverse apărute cel mai frecvent în cazul administrării letrozolului au fost bufeurile, transpiratiile nocturne, artralgiile, cresterea în greutate si greata. Dintre acestea, doar artralgiile au apărut semnificativ mai frecvent în cazul administrării letrozolului comparativ cu administrarea tamoxifenului (20% comparativ cu 13% pentru tamoxifen). Tratamentul cu letrozol a fost asociat cu un risc mai mare de osteoporoză (2,2% comparativ cu 1,2% în cazul administrării tamoxifenului). În general, indiferent de relatia de cauzalitate, s-a raportat aparitia evenimentelor

cardiovasculare/cerebrovasculare, în orice moment după randomizare, pentru proportii similare de pacienti din cadrul ambelor brate de tratament (10,8% pentru letrozol, 12,2% pentru tamoxifen). Dintre acestea, evenimentele tromboembolice au fost raportate semnificativ mai putin în grupul de tratatament cu letrozol (1,5%) comparativ cu grupul de tratatament cu tamoxifen (3,2%) (p<0,001), în timp ce insuficienta cardiacă a fost raportată semnificativ mai frecvent în cazul administrării letrozolului (0,9%) decât în cazul administrării tamoxifenului (0,4%) (p=0,006). Dintre pacientele care au prezentat valori initiale ale colesterolemiei totale cuprinse în intervalul valorilor normale, s-au observat cresteri ale acesteia mai mari de 1,5 ori decât limita superioară a valorilor normale (LSVN) la 5,4% dintre pacientele din cadrul bratului de tratament cu letrozol, comparativ cu 1,1% dintre cele din cadrul bratului de tratament cu tamoxifen.

Tratament adjuvant extins

Într-un studiu multicentric, dublu-orb, randomizat, placebo-controlat, au fost incluse peste 5100 paciente în postmenopauză, cu neoplasm mamar primar cu receptori hormonali pozitivi sau de etiologie necunoscută, care nu mai prezentau semne de boală după efectuarea tratamentului adjuvant cu tamoxifen (4,5 până la 6 ani) si au fost randomizate pentru a li se administra fie letrozol, fie placebo.

Analizele primare efectuate pe o perioadă de urmărire de aproximativ 28 luni (25% dintre paciente fiind urmărite pentru cel putin 38 luni), au evidentiat că letrozolul a redus riscul de recurentă cu 42% comparativ cu placebo (risc relativ 0,58; p=0,00003). În favoarea letrozolului a fost remarcat beneficiul semnificativ statistic al SFB în în ceea ce priveste statusul ganglionar – metastazarea în ganglionii limfatici negativă: risc relativ 0,48; p=0,002; metastazarea în ganglionii limfatici pozitivă: risc relativ 0,61; p=0,002.

Pentru criteriul final secundar de supravietuire totală (ST), au fost raportate un număr total de 113 decese (51-letrozol, 62-placebo). Per global, nu au fost diferente semnificative între grupurile de tratament în ceea ce priveste ST (risc relativ 0,82; p=0,29).

De altfel, studiul a continuat ulterior, într-o formă deschisă (nu a fost orb) si pacientele din grupul la care s-a administrat placebo au putut trece în grupul de tratament cu letrozol, dacă au dorit acest lucru. După ce studiul nu a mai fost orb, mai mult de 60% dintre pacientele din cadrul grupului la care s-a administrat placebo, eligibile pentru modificarea tratamentului, au optat pentru trecerea la tratamentul cu letrozol (adică, populatia cu terapie adjuvantă extinsă tardivă). Pacientele care au trecut la tratamentul cu letrozol de la administrarea de placebo nu au fost tratate cu o schemă de terapie adjuvantă cu tamoxifen, pentru o perioadă cu durată mediană de 31 luni (interval 14 până la 79 luni).

Analizele actualizate privind intentia de tratament au fost efectuate pe o perioadă de urmărire cu durată mediană de 49 luni. În grupul de tratament cu letrozol, cel putin 30% dintre paciente au fost monitorizate timp de 5 ani si 59% au fost monitorizate timp de cel putin 4 ani. În analiza actualizată cu privire la SFB, letrozolul a redus semnificativ riscul recurentei cancerului mamar comparativ cu placebo (risc relativ 0,68; IÎ 95% 0,55, 0,83; p=0,0001). De asemenea, letrozolul a redus semnificativ, cu 41%, riscul unui cancer controlateral invaziv, nou apărut, comparativ cu placebo (risc relativ 0,59; IÎ 95% 0,36, 0,96; p=0,03). Nu au fost diferente semnificative cu privire la supravietuirea fără boală cu manifestări la distantă sau cu privire la supravietuirea totală.

Rezultatele actualizate ale substudiului (durata mediană de urmărire a fost de 40 luni) cu privire la densitatea minerală osoasă (DMO) (226 paciente înrolate), au evidentiat faptul că la 2 ani, comparativ cu rezultatele de la initierea studiului, pacientele tratate cu letrozol au prezentat o reducere mai mare a DMO la nivelul soldului (mediana scăderii DMO la nivelul soldului a fost de 3,8% comparativ cu 2% în cazul administrării placebo p=0,012, ajustată în functie de utilizarea de bifosfonati, p=0,0018). Pacientele tratate cu letrozol au prezentat o reducere mai mare a DMO la nivelul colanei vertebrale lombare cu toate că diferenta nu a fost semnificativă.

Administrarea concomitentă de suplimente de calciu si vitamina D a fost obligatorie în cadrul substudiului cu privire la DMO.

Rezultatele actualizate (durata mediană de urmărire a fost de 50 luni) din substudiul privind lipidele (374 paciente incluse) nu au evidentiat diferente semnificative între grupul de tratament cu letrozol si grupul la care s-a administrat placebo, în ceea ce priveste valoarea colesterolemiei totale sau în ceea ce priveste valoare concentratiei plasmatice a oricărei fractii lipidice.

În analizele actualizate ale nucleului studiului, în cursul tratamentului, la 11,1% dintre pacientele din grupul de tratament cu letrozol s-au raportat evenimente adverse cardiovasculare, comparativ cu 8,6% dintre pacientele din cadrul grupului la care s-a administrat placebo, până la schimbarea tratamentului. Aceste evenimente au inclus infarct miocardic (letrozol: 1,3%, placebo: 0,9%); angină pectorală care a necesitat interventie chirurgicală (letrozol 1,0%, placebo 0,8%), angină pectorală nou apărută sau agravarea celei preexistente (letrozol 1,7% comparativ cu placebo 1,2%), evenimente tromboembolice (letrozol 1,0%, placebo 0,6%) si accidente vasculare cerebrale (letrozol 1,7% comparativ cu placebo 1,3%).

Nu s-au remarcat diferente semnificative în ceea ce priveste scorurile totale fizice si mintale, sugerându-se faptul că, în general, letrozolul nu a agravat calitatea vietii, comparativ cu placebo.

Diferentele de tratament, în favoarea administrării de placebo, au fost observate la evaluările pacientelor, în special în cazul parametrilor pentru activitate fizică, durere corporală, vitalitate, sexuali sau vasomotori. De altfel, din punct de vedere al semnificatiei statistice, aceste diferente nu au fost considerate relevante clinic.

Tratament de primă intentie

S-a efectuat un studiu controlat, dublu orb, care a comparat administrarea a 2,5 mg letrozol cu administrarea a 20 mg tamoxifen zilnic, ca tratament de primă intentie, la femeile în postmenopauză, cu cancer mamar în stadiu avansat . În acest studiu, care a inclus 907 femei, letrozolul a fost superior tamoxifenului în ceea ce priveste timpul până la progresia bolii (criteriu final principal) si în ceea ce priveste răspunsul obiectiv total, perioada de timp până la esecul terapeutic si beneficiul clinic.

Rezultatele sunt prezentate pe scurt în Tabelul 5:

Tabel 5 Rezultatele obtinute după o perioadă mediană de urmărire de 32 luni

Variabilă

Parametru statistic

Letrozol n=453

Tamoxifen n=454

Timpul până la progresia bolii

Mediană

9,4 luni

6,0 luni

(IÎ 95% pentru mediană)

(8,9, 11,6 luni)

(5,4, 6,3 luni)

Risc relativ (RR)

0,72

(IÎ 95% pentru RR)

(0,62, 0,83)

Valoare p

<0,0001

Rata de răspuns obiectiv (FRO)

CR+PR

145 (32%)

95 (21%)

(IÎ 95% pentru frecventă)

(28, 36%)

(17,25%)

Risc relativ estimat

1,78

(IÎ 95% pentru riscul relativ estimat)

(1,32, 2,40)

Valoare p

0,0002

Rata de beneficiu clinic general

CR+PR+NC>24 săptămâni

226 (50%)

173 (38%)

Risc relativ estimat

1,62

(IÎ 95%)

(1,24, 2,11)

Valoare p

0,0004

Timpul până la esecul terapeutic

Mediană

9,1 luni

5,7 luni

(IÎ 95% pentru mediană)

(8,6, 9,7 luni)

(3,7, 6,1 luni)

Risc relativ

0,73

(IÎ 95% pentru RR)

(0,64, 0,84)

Valoare p

<0,0001

Perioada de timp până la progresia bolii a fost semnificativ mai lungă, iar frecventa de răspuns a fost semnificativ mai mare în cazul administrării letrozolului comparativ cu administrarea de tamoxifen la pacientele cu tumori al căror status al receptorilor hormonali nu era cunoscut, precum si la cele cu receptori hormonali pozitivi. În mod similar, timpul până la progresia bolii a fost semnificativ mai lung si frecventa de răspuns a fost semnificativ mai mare în cazul administrării letrozolului, indiferent dacă s-a administrat sau nu tratament adjuvant anti-estrogenic. Timpul până la progresia bolii a fost semnificativ mai lung în cazul administrării letrozolului, indiferent de localizarea principală a bolii. În cazul administrării de letrozol, mediana timpului până la progresia bolii a fost aproximativ de două ori mai mare la pacientele care prezentau doar boală a tesuturilor moi (mediana fiind de 12,1 luni în cazul administrării letrozolului si 6,4 luni în cazul administrării de tamoxifen) si la pacientele cu metastaze viscerale (mediana fiind de 8,3 luni în cazul administrării letrozolului si 4,6 luni în cazul administrării de tamoxifen). Frecventa de răspuns a fost semnificativ mai mare în cazul administrării letrozolului la pacientele care prezentau doar boală a tesuturilor moi (50% în cazul administrării letrozolului comparativ cu 34% în cazul administrării detamoxifen) si la pacientele cu metastaze viscerale (28% în cazul administrării letrozolului comparativ cu 17% în cazul administrării de tamoxifen).

Protocolul studiului a permis pacientelor trecerea la celălalt tip de tratament, până la aparitia progresiei bolii sau să se retragă din studiu. La aproximativ 50% dintre paciente, tipul de tratament început a fost schimbat cu celălalt, iar perioada de efectuare a tratamentului, după schimbare, a fost de aproximativ 36 luni. Valoarea mediană a perioadei de tratament până în momentul schimbării a fost de 17 luni (schimbarea letrozol cu tamoxifen) si 13 luni (schimbarea tamoxifen cu letrozol).

La pacientele cu cancer mamar în stadiu avansat, tratamentul de primă intentie cu letrozol a determinat o valoare mediană a supravietuirii totale de 34 luni, comparativ cu 30 luni în cazul tratamentului cu tamoxifen (p=0,53 conform testului logrank, fără semnificatie). Tratamentul cu letrozol a fost asociat cu o mai bună supravietuire, pe o perioadă de până la cel putin 24 de luni. Frecventa de supravietuire la 24 de luni a fost de 64% în cadrul grupului de tratament cu letrozol, comparativ cu 58% în cadrul grupului de tratament cu tamoxifen. Lipsa unui avantaj terapeutic în cazul administrării letrozolului asupra supravietuirii totale poate fi explicată datorită protocolului studiului, care permite încrucisarea bratelor de tratament.

Durata totală a terapiei endocrine („timpul până la chimioterapie”) a fost semnificativ mai mare în cazul administrării letrozolului (mediana 16,3 luni, interval de încredere IÎ 95% între 15 si 18 luni) comparativ cu administrarea de tamoxifen (mediana 9,3 luni, interval de încredere IÎ 95% între 8 si 12 luni) (test logrank p=0,0047).

Tratament de a doua intentie

S-au desfăsurat două studii clinice controlate, pentru compararea administrării a două doze de letrozol (0,5 mg si 2,5 mg) cu administrarea de acetat de megestrol, respectiv cu aminoglutetimidă, la femei în postmenopauză cu cancer mamar în stadiu avansat, tratate anterior cu antiestrogeni.

Timpul până la progresia bolii nu a fost semnificativ diferit între grupul la care s-a administrat letrozol 2,5 mg si grupul la care s-a administrat acetat de megestrol (p=0,07). Au fost observate diferente semnificative statistic în favoarea administrării de letrozol 2,5 mg, comparativ cu administrarea de acetat de megestrol, în ceea ce priveste frecventa răspunsului tumoral total obiectiv (24% comparativ cu 16%, p=0,04) si timpul până la esecul terapeutic (p=0,04). Supravietuirea totală nu a fost semnificativ diferită între cele 2 brate ale studiului (p=0,2).

În cel de al doilea studiu, frecventa de răspuns nu a fost diferită semnificativ între grupul la care s-a administrat letrozol 2,5 mg si cel la care s-a administrat aminoglutetimidă (p=0,06). Administrarea de letrozol 2,5 mg a avut efecte superioare statistic administrării aminoglutetimidei, în ceea ce priveste timpul până la progresia bolii (p=0,008), timpul până la esecul terapeutic (p=0,003) si supravietuirea totală (p=0,002).

5.2       Proprietăti farmacocinetice

Absorbtie

Letrozolul este absorbit rapid si complet din tractul gastro-intestinal (biodisponibilitatea absolută medie: 99,9%). Alimentele scad usor viteza absorbtiei (valoarea mediană a tmax: 1 oră în cazul administrării în conditii de repaus alimentar, comparativ cu 2 ore în cazul administrării după masă; valoarea medie a Cmax 129 ± 20,3 nmol/l în cazul administrării în conditii de repaus alimentar comparativ cu 98,7 ± 18,6 nmol/l în cazul administrării după masă), dar gradul absorbtiei (ASC) nu este modificat. Efectul minor asupra vitezei de absorbtie nu este considerat a fi relevant clinic si, de aceea, letrozolul poate fi administrat indiferent de orarul meselor.

Distributie

Aproximativ 60% din letrozol este legat de proteinele plasmatice, în principal de albumină (55%). Concentratia letrozolului în eritrocite este de aproximativ 80% din concentratia plasmatică. După administrarea a 2,5 mg letrozol, marcat cu 14C, aproximativ 82% din radioactivitatea din plasmă este dată de compusul nemodificat. Ca urmare, expunerea sistemică la metaboliti este mică. Letrozolul este distribuit rapid si în proportie mare în tesuturi. La starea de echilibru, volumul aparent de distributie este de aproximativ 1,87 ± 0,47 l /kg.

Metabolizare si eliminare

Clearance-ul metabolic, până la obtinerea metabolitului inactiv farmacologic carbinol, este calea principală de eliminare a letrozolului (Clm= 2,1 l/oră), dar este relativ lent comparativ cu fluxul sanguin hepatic (aproximativ 90 l /oră). S-a demonstrat că izoenzimele 3A4 si 2A6 ale citocromului P450 sunt capabile să transforme letrozolul în acest metabolit. Formarea unor metaboliti minori, neindentificati, si excretia renală directă si prin materiile fecale detine doar un rol minor în eliminarea totală a letrozolului. Pe parcursul a 2 săptămâni de laadministrarea a 2,5 mg letrozol, marcat cu 14C, la voluntare sănătoase, aflate în perioada de postmenopauză, 88,2 ± 7,6% din radioactivitate a fost regăsită în urină si 3,8 ± 0,9% în materiile fecale. Cel putin 75% din radioactivitatea regăsită în urina de până la 216 ore (84,7 ± 7,8% din doză) a fost atribuită metabolitului carbinol glucuronoconjugat, aproximativ 9% la doi metaboliti neidentificati si 6% letrozolului nemodificat.

Timpul aparent de înjumătătire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 2 zile. După administrarea zilnică a 2,5 mg, concentratiile plasmatice la starea de echilibru sunt atinse în decurs de 2 si 6 săptămâni. Concentratiile plasmatice la starea de echilibru sunt de 7 ori mai mari decât concentratia plasmatică măsurată după administrarea unei doze unice de 2,5 mg si de 1,5 până la 2 ori mai mari decât concentratia la starea de echilibru, estimată pe baza concentratiei plasmatice realizate după administrarea unei doze unice, indicând o usoară neliniaritate a farmacocineticii letrozolului, după administrarea zilnică a 2,5 mg. Deoarece concentratiile plasmatice constante sunt mentinute în timp, se poate concluziona că nu se produce o acumulare continuă de letrozol.

Vârsta nu a influentat farmacocinetica letrozolului.

Grupuri speciale de pacienti

Într-un studiu care a inclus 19 voluntari cu grade diferite de disfunctie renală (clearance-ul creatininei pe 24 de ore între 9 si 116 m l/min) nu s-au observat modificări ale farmacocineticii letrozolului după administrarea unei doze unice de 2,5 mg letrozol. Într-un studiu similar, care a inclus subiecti cu grade diferite de insuficientă hepatică, valorile medii ale ASC ale voluntarilor cu insuficientă hepatică moderată (clasa B Child-Pugh) au fost cu 37% mai mari decât la voluntarii sănătosi , dar s-au încadrat în intervalul de valori observate la voluntarii fără insuficientă hepatică. Într-un studiu care a comparat farmacocinetica letrozolului după administrarea orală a unei doze unice, la opt bărbati cu ciroză hepatică si insuficientă hepatică severă (clasa C Child-Pugh) cu farmacocinetica letrozolului la voluntari sănătosi (n=8), ASC si t1/2 au crescut cu 95%, respectiv 187%. Ca urmare, la acesti pacienti letrozolul trebuie administrat cu precautie si după evaluarea raportului risc potential/beneficiu.

5.3       Date preclinice de sigurantă

Într-o varietate de studii de siguranta preclinică, efectuate la speciile standard de animale, nu au fost observate dovezi de toxicitate sistemică sau de toxicitate asupra unor organe tintă.

Letrozolul a prezentat un grad mic de toxicitate acută la rozătoarele expuse la doze de până la 2000 mg/kg. La câini, letrozolul a determinat semne de toxicitate moderată, la doze de 100 mg/kg.

În studiile de toxicitate cu administrare de doze repetate, efectuate la sobolani si câini, cu durata de până la 12 luni, principalele date observate pot fi atribuite actiunii farmacologice a substantei. Valoarea concentratiei plasmatice care nu a determinat reactii adverse a fost de 0,3 mg/kg la ambele specii.

Atât investigatiile in vitro cât si cele in vivo asupra potentialului mutagen al letrozolului nu au identificat niciun semn de genotoxicitate.

Într-un studiu de carcinogenitate cu durata de 194 săptămâni, efectuat la sobolan, nu s-au observat tumori induse de tratament, la sobolanii masculi. La femelele de sobolan s-a observat o incidentă redusă a tumorilor mamare benigne si maligne, la toate dozele de letrozol administrate.

Administrarea orală a letrozolului la femelele gestante de sobolan a determinat o usoară crestere a incidentei malformatiilor fetale, în rândul animalelor tratate. Cu toate acestea, nu s-a putut explica dacă aceasta a fost o consecintă indirectă a proprietătilor farmacologice (inhibarea biosintezei estrogenului) sau un efect direct al letrozolului (vezi recomandările de la pct. 4.3 si 4.6).

Observatiile preclinice au fost limitate la cele asociate actiunii farmacologice cunoscute, la om acestea fiind singurele probleme de sigurantă rezultate din studiile preclinice.

6.         PROPRIETĂTI FARMACEUTICE

6.1       Lista excipientilor

Nucleu

Lactoză monohidrat

Celuloză microcristalină (E 460)

Amidon de porumb pregelatinizat

Amidonglicolat de sodiu

Stearat de magneziu (E 572)

Dioxid de siliciu coloidal (E 551)

Film

Macrogol (PEG 8000) Talc (E 553b) Hipromeloză (E 464)

Dioxid de titan (E 171) Oxid galben de fer (E 172)

6.2        Incompatibilităti

Nu este cazul.

6.3        Perioada de valabilitate

2 ani

6.4        Precautii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită conditii speciale de păstrare.

6.5        Natura si continutul ambalajului

Blistere din PVC/Aluminiu

Cutii cu 10, 28, 30, 50, 60, 84, 90, 98, 100 comprimate

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6        Precautii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinte speciale.

7.          DETINĂTORUL AUTORIZATIEI DE PUNERE PE PIATĂ

Alvogen IPCo S.a.r.l.

412F, Route d’Esch, L-2086 Luxemburg

8.          NUMĂRUL(ELE) AUTORIZATIEI DE PUNERE PE PIATĂ

1330/2008/01-02-03-04-05-06-07-08-09

9.          DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZATIEI

Autorizare-Decembrie 2008

10.        DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Iunie 2010

Ai o intrebare despre acest medicament? Poti intreba aici.
Citeste si...
Un nou medicament indicat în terapia cancerului mamar În România sunt diagnosticate anual 6.000 de femei cu cancer mamar, dintre acestea, 2.500 de femei mor anual din cauza acestei afecţiuni. La nivel european, un caz nou se diagnostichează la fiecare 2,5 minute.
Un tratament hormonal administrat timp de zece ani reduce riscurile de recidivă a cancerului la sân Femeile al cărui cancer la sân a fost tratat în stadiu precoce prezintă un risc mai mic de recidivă dacă urmează un tratament hormonal timp de zece ani, în loc de cinci ani cum se prescrie de obicei, se arată într-un studiu prezentat în SUA şi citat de EFE.
CANCERUL DE SAN: Preventia; Semne si simptome Cancerul mamar reprezintă cea mai frecventă formă de cancer întâlnită la femei, cu o incidenţă în România de 7.929 cazuri noi pe an şi o mortalitate de 3.101 decese anual (Globocan 2008).
Cancerul mamar – un pericol tacut ce poate fi depistat la timp „Un control la timp inseamna mai mult timp!”, acesta este principalul sfat al specialistilor oncologi atunci cand adreseaza o boala tot mai frecventa in cazul femeilor: cancerul la san.
Dr. Cătălin Costovici: Cancerul mamar reprezintă cea mai frecventă formă de cancer întâlnită la femei Federaţia Asociaţiilor Bolnavilor de Cancer şi Liga Română de Cancer au lansat joi campania de informare privind cancerul de sân "Nu am făcut destul".
Suport gratuit pentru femeile afectate de cancer mamar și limfedem - Proiect realizat de Donna Medical Center în colaborare cu HOSPICE Casa Sperantei Începând cu 28 iulie 2014, femeile operate de cancer mamar vor putea participa GRATUIT la Grupul de Suport pentru Cancer Mamar și Limfedem, susținut de HOSPICE Casa Speranței și de Donna Medical Center, două organizații care se implică constant în susținerea comunității femeilor diagnosticate...