Cautare



ATENTIE

Aceste informatii au doar scop informativ si in niciun caz nu trebuie sa inlocuiasca recomandarea medicului sau a personalului medical autorizat. Nu trebuie sa folositi aceste informatii pentru auto-diagnostic sau auto-tratament. Medipedia nu isi asuma responsabilitatea asupra efectelor pe care le poate avea folosirea acestor informatii in alte scopuri decat au fost oferite.

ARZERRA 100mg
 
Denumire ARZERRA 100mg
Descriere Arzerra este indicat în tratamentul leucemiei limfocitare cronice (LLC) la pacienţii care sunt refractari la fludarabină şi alemtuzumab.

Denumire comuna internationala OFATUMUMAB
Actiune terapeutica ALTE ANTINEOPLAZICE ANTICORPI MONOCLONALI
Prescriptie S - Medicamente si produse medicamentoase care se utilizeaza numai in spatii cu destinatie speciala (spitale, dispensare medicale etc.)
Forma farmaceutica Concentrat pentru solutie perfuzabila
Concentratia 20mg/ml
Ambalaj Cutie cu 3 flacoane din sticla x 5 ml concentrat pt. sol. perf. (100mg ofatumumab)+2 seturi de extensie
Valabilitate ambalaj 2 ani
Cod ATC L01XC10
Firma - Tara producatoare GLAXO OPERATIONS UK LTD. - MAREA BRITANIE
Autorizatie de punere pe piata GLAXO GROUP LTD. - MAREA BRITANIE

Ai un comentariu sau o intrebare despre ARZERRA 100mg ? Intreaba pe forum:  
Nume afisat:
E-mail (optional):
Intrebare:

Introduceti codul de mai sus:



Prospect si alte informatii despre ARZERRA 100mg, concentrat pentru solutie perfuzabila       

ANEXA I

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Arzerra 100 mg concentrat pentru soluţie perfuzabilă

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Un ml de concentrat conţine ofatumumab 20 mg.

Fiecare flacon conţine ofatumumab 100 mg la 5 ml.

Ofatumumab este un anticorp monoclonal uman produs într-o linie de celule murine recombinante (NS0).

Excipienţi:

Acest medicament conţine sodiu 34,8 mg la o doză de 300 mg şi sodiu 232 mg la o doză de 2000 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Concentrat pentru soluţie perfuzabilă (concentrat steril)

Lichid clar până la slab opalescent, incolor. Poate prezenta particule vizibile.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Arzerra este indicat în tratamentul leucemiei limfocitare cronice (LLC) la pacienţii care sunt refractari la fludarabină şi alemtuzumab.

4.2

Arzerra trebuie administrat numai sub supravegherea unui medic specializat în administrarea terapiei oncologice şi în spitale dotate cu echipamente de resuscitare.

Premedicaţie

Cu 30 de minute – 2 ore înainte de administrarea perfuziei cu Arzerra, pacienţii vor primi premedicaţie conform următoarei scheme de administrare:

 

Numărul perfuziei (doza)

Doza de costicosteroid intravenos

Doza de analgezic

Doza de antihistaminic

1 (300 mg)

Echivalent cu 100 mg prednisolon

Echivalent cu 1000 mg paracetamol

Echivalent cu 10 mg cetirizină

2 (2000 mg)

Echivalent cu 100 mg prednisolon

Echivalent cu 1000 mg paracetamol

Echivalent cu 10 mg cetirizină

3-8 (2000 mg)

Echivalent cu 0-100 mg prednisolon a)

Echivalent cu 1000 mg paracetamol

Echivalent cu 10 mg cetirizină

9 (2000 mg)

Echivalent cu 100 mg prednisolon

Echivalent cu 1000 mg paracetamol

Echivalent cu 10 mg cetirizină

10-12 (2000 mg)

Echivalent cu 50-100 mg prednisolon b)

Echivalent cu 1000 mg paracetamol

Echivalent cu 10 mg cetirizină

a) Dacă a doua perfuzie se încheie fără să apară reacţii adverse severe, doza poate fi redusă, decizia rămânând la latitudinea medicului.

b) Dacă a noua perfuzie se încheie fără să apară reacţii adverse severe, doza poate fi redusă, decizia rămânând la latitudinea medicului.

 

Doze

Doza recomandată este de 300 mg ofatumumab pentru prima perfuzie şi 2000 mg ofatumumab pentru toate perfuziilor ulterioare. Regimul de administrare a perfuziilor constă în 8 perfuzii consecutive săptămânale, urmate la interval de 4-5 săptămâni de 4 perfuzii lunare consecutive (la fiecare 4 săptămâni).

Prima şi a doua perfuzie

Viteza iniţială de perfuzare pentru prima şi a doua administrare de Arzerra trebuie să fie de 12 ml/oră. În timpul perfuzării, viteza trebuie dublată la fiecare 30 de minute până la maximum 200 ml/oră (vezi pct. 6.6).

Perfuziile ulterioare

Dacă a doua perfuzie se încheie fără să apară reacţii adverse medicamentoase (RAM) grave ca urmare a perfuzării, celelalte perfuzii pot fi iniţiate la o viteză de 25 ml/oră care trebuie dublată la fiecare 30 de minute până la maximum 400 ml/oră (vezi pct. 6.6).

Ajustarea dozelor şi reiniţierea terapiei

RAM care apar în timpul perfuzării pot duce la scăderea vitezei de administrare a perfuziei.

Copii şi adolescenţi

Nu se recomandă utilizarea Arzerra la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani din cauza datelor insuficiente privind siguranţa şi/sau eficacitatea.

Vârstnici

Nu s-au observat diferenţe semnificative, dependente de vârstă, în ceea ce priveşte siguranţa şi eficacitatea. Pe baza datelor de siguranţă şi eficacitate disponibile la vârstnici, nu este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 5.2).

Insuficienţă renală

Nu s-au efectuat studii specifice cu Arzerra la pacienţi cu insuficienţă renală. Nu se recomandă ajustarea dozelor în caz de insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance al creatininei >30 ml/min) (vezi pct. 5.2).

Insuficienţă hepatică

Nu s-au efectuat studii specifice cu Arzerra la pacienţi cu insuficienţă hepatică. Cu toate acestea, este puţin probabil ca pacienţii cu insuficienţă hepatică să necesite ajustarea dozelor (vezi pct. 5.2).

Mod de administrare

Arzerra se administrează sub formă de perfuzie intravenoasă şi trebuie diluat înainte de administrare (vezi pct. 6.6).

Hipersensibilitate la ofatumumab sau la oricare dintre excipienţi (vezi pct. 6.1).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Reacţii care apar în timpul perfuzării

Ofatumumab a fost asociat cu reacţii care apar în timpul perfuzării care au dus la întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului. Premedicaţia atenuează reacţiile care apar în timpul perfuzării, însă acestea pot totuşi să apără, mai ales în timpul administrării primei perfuzii. Reacţiile care apar în timpul perfuzării pot include reacţii anafilactoide, evenimente cardiace, frisoane/tremor, tuse, sindrom de eliberare a citokinelor, diaree, dispnee, oboseală, eritem facial, hipertensiune arterială, hipotensiune arterială, greaţă, durere, febră, erupţie cutanată tranzitorie şi urticarie. Chiar şi în cazul administrării premedicaţiei s-au raportat, după administrarea ofatumumab, reacţii grave, precum sindromul de eliberare a citokinelor. În caz de reacţii severe în timpul perfuzării, administrarea Arzerra trebuie întreruptă imediat şi se va iniţia tratament simptomatic (vezi pct. 4.2).

Reacţiile care apar în timpul perfuzării se produc mai frecvent în prima zi de administrare a perfuziei şi tind să se reducă la perfuziile ulterioare. Pacienţii cu antecedente de funcţie pulmonară redusă pot avea un risc crecut de complicaţii pulmonare din cauza reacţiilor severe şi trebuie monitorizaţi atent în timpul administrării perfuziei cu ofatumumab.

Sindromul de liză tumorală

La pacienţii cu LLC cărora li se administrează ofatumumab poate apărea sindromul de liză tumorală (SLT). Factorii de risc pentru SLT includ masa tumorală mare, concentraţii crescute de celule circulante (≥ 25000/mm3), hipovolemie, insuficienţă renală, niveluri crescute ale acidului uric înainte de tratament şi niveluri crescute ale lactat dehidrogenazei. Tratamentul SLT include corecţia valorilor anormale electrolitice, monitorizarea funcţiei renale, menţinerea echilibrului hidric şi tratament suportiv.

Leucoencefalopatia multifocală progresivă

Leucoencefalopatia multifocală progresivă (LMP) şi decesul au fost raportate la pacienţi cu LLC care au primit tratament farmacologic cu medicamente citotoxice, inclusiv ofatumumab. Diagnosticul de LMP trebuie avut în vedere la orice pacient tratat cu Arzerra care raportează apariţia de novo sau modificarea semnelor şi simptomelor neurologice pre-existente. În cazul în care se suspectează diagnosticul de LMP, se va întrerupe administrarea Arzerra şi se va avea în vedere trimiterea pacientului la un medic neurolog.

Vaccinări

Siguranţa imunizării cu vaccinuri vii atenuate sau inactivate şi capacitatea de a induce un răspuns primar sau anamnestic în timpul tratamentului cu ofatumumab nu au fost investigate. Răspunsul la vaccinare poate fi afectat atunci când numărul limfocitelor B este diminuat. Din cauza riscului de producere a infecţiilor, administrarea vaccinurilor vii atenuate trebuie evitată în timpul şi după tratamentul cu ofatumumab, până la normalizarea numărului de celule B. Se vor lua în considerare riscurile şi beneficiile vaccinării pacienţilor în timpul tratamentului cu ofatumumab.

Hepatită B

Infecţia cu virusul hepatitic B (VHB), inclusiv infecţia fatală, poate apărea la pacienţii trataţi cu ofatumumab. Reactivarea hepatitei B, inclusiv hepatita fulminantă şi decesul se produc şi în cazul altor anticorpi monoclonali anti-CD20. Pacienţii cu risc crescut de infecţie cu VHB trebuie investigaţi înainte de iniţierea tratamentului cu Arzerra. Pacienţii purtători de VHB trebuie monitorizaţi atent pentru identificarea semnelor clinice şi a rezultatelor de laborator care indică infecţie activă cu VHB în timpul tratamentului cu ofatumumab şi încă 6-12 luni după administrarea ultimei perfuzii de Arzerra. Tratamentul cu Arzerra va fi întrerupt la pacienţii care dezvoltă hepatită virală şi se va iniţia tratamentul adecvat. În prezent, datele referitoare la siguranţa administrării ofatumumab la pacienţii cu hepatită activă sunt insuficiente.

Boală cardiovasculară

Pacienţii cu antecedente de boală cardiacă trebuie monitorizaţi atent. Se va întrerupe administrarea Arzerra la pacienţii care prezintă aritmii cardiace grave sau care pot pune viaţa pacientului în pericol.

Ocluzie intestinală

Ocluzia intestinală a fost raportată la pacienţii care au primit terapie cu anticorpi monoclonali anti-CD20, inclusiv ofatumumab. Pacienţii care prezintă dureri abdominale, mai ales imediat după iniţierea tratamentului cu ofatumumab, vor fi evaluaţi şi se va iniţia tratament adecvat.

Monitorizarea rezultatelor analizelor de laborator

Deoarece ofatumumab se leagă de toate limfocitele CD-20-pozitive (maligne şi nemaligne), hemoleucograma completă şi numărătoarea trombocitelor se vor efectua periodic în timpul tratamentului cu ofatumumab şi mai frecvent la pacienţii care dezvoltă citopenii.

Conţinutul de sodiu

Acest medicament conţine sodiu 34,8 mg pentru doza de 300 mg şi sodiu 232 mg pentru doza de 2000 mg. Acest lucru trebuie avut în vedere la pacienţii cu dietă restrictivă din punct de vedere al conţinutului de sodiu.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Deşi nu s-au efectuat studii specifice cu ofatumumab privind interacţiunile, nu există interacţiuni semnificative din punct de vedere clinic cu alte medicamente.

Tratamentul cu ofatumumab poate reduce eficacitatea vaccinurilor vii atenuate sau inactivate. De aceea, administrarea acestora concomitent cu ofatumumab va fi evitată. În cazul în care se consideră că administrarea concomitentă nu poate fi evitată, trebuie avute în vedere riscurile şi beneficiile vaccinării pacienţilor în timpul tratamentului cu ofatumumab (vezi pct. 4.4).

Sarcina

Nu există date cu privire la utilizarea ofatumumab la femeile gravide. Nu se cunoaşte efectul asupra sarcinii la om. Cu excepţia efectului farmacologic aşteptat, şi anume depleţia limfocitelor B, studiile la animale nu indică efecte nocive directe sau indirecte în ceea ce priveşte toxicitatea pentru mamă, pentru sarcină sau pentru dezvoltarea embrionară/fetală (vezi pct. 5.3). Ofatumumab nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care beneficiul potenţial pentru mamă depăşeşte riscul potenţial pentru făt.

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului cu ofatumumab şi până la 12 luni după ultima administrare a ofatumumab.

Alăptarea

Nu s-a stabilit siguranţa administrării ofatumumab la om în timpul alăptării. La animale, nu a fost studiată excreţia ofatumumab în lapte. Nu se cunoaşte dacă ofatumumab se excretă în laptele uman; cu toate acestea, IgG umană se excretă în laptele uman. Datele publicate sugerează că alăptarea la sân a nou-născuţilor şi sugarilor nu are ca rezultat absorbţia substanţială în circulaţie a acestor anticorpi de la mamă. Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu ofatumumab şi până la 12 luni după tratamentul cu ofatumumab.

Fertilitatea

Nu există date referitoare la efectele ofatumumab asupra fertilităţii la om. Efectele asupra fertilităţii masculine şi feminine nu au fost evaluate în studiile la animale.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele Arzerra asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Pe baza farmacologiei ofatumumab, nu se pot prezice efecte nefavorabile asupra acestui tip de activităţi. Atunci când se evaluează capacitatea pacientului de a efectua sarcini care necesită abilităţi de raţionament, motorii sau cognitive, se vor lua în considerare starea clinică a pacientului şi profilul RAM al ofatumumab (vezi pct. 4.8).

Siguranţa administrării ofatumumab la pacienţii cu LLC cu recăderi sau refractară a fost evaluată în două studii cu design deschis (open label). În studiul Hx-CD20-406, au fost înrolaţi 154 de pacienţi care au primit o doză iniţială de 300 mg, urmată de 7 perfuzii săptămânale consecutive de 2000 mg, urmate, cinci săptămâni mai târziu, de 4 perfuzii lunare consecutive de 2000 mg. Al doilea studiu (Hx-CD20-402) a fost un studiu de identificare a dozei optime, iar pacienţii, împărţiţi în trei cohorte (3 pacienţi, 3 pacienţi, 27 pacienţi) au primit o doză iniţială de 100 mg, 300 mg sau 500 mg, urmată, după o săptămână, de 3 perfuzii săptămânale consecutive de 500 mg, 1000 mg sau 2000 mg de ofatumumab. Reacţiile adverse raportate provin din datele finale ale analizei iniţiale de identificare a intervalului posologic şi dintr-o analiză intermediară planificată din studiul Hx-CD20-406.

Reacţiile adverse sunt prezentate mai jos utilizând baza de date MedDRA pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă. Foarte frecvente (≥ 1/10); Frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); Mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); Rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); Foarte rare (< 1/10000); cu frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a severităţii.

 

Baza de date MedDRA pe aparate, sisteme şi organe

Foarte frecvente

Frecvente

Mai puţin frecvente

Infecţii şi infestări

Infecţii ale tractului respirator inferior, inclusiv pneumonie, infecţii ale tractului respirator superior

Sepsis, inclusiv sepsis neutropenic şi şoc septic, infecţie cu virus herpetic, infecţii de tract urinar

 

Tulburări hematologice şi limfatice

Neutropenie, anemie

Neutropenie febrilă, trombocitopenie, leucopenie

Agranulocitoză, coagulopatii, aplazie eritrocitară, limfopenie

Tulburări ale sistemului imunitar

 

Reacţii anafilactoide, hipersensibilitate

 

Tulburări metabolice şi de nutriţie

 

 

Sindrom de liză tumorală

Tulburări cardiace

 

Tahicardie

 

Tulburări vasculare

 

Hipotensiune arterială, Hipertensiune arterială

 

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

 

Bronhospasm, hipoxie, dispnee, disconfort toracic, durere faringolaringiană, tuse, congestie nazală

 

Tulburări gastro-intestinale

 

Ocluzia intestinului subţire, diaree, greaţă

 

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Erupţii cutanate tranzitorii

Urticarie, prurit, eritem facial

 

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

 

Dorsalgie

 

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

 

Sindrom de eliberare a citokinelor, pirexie, frisoane, hiperhidroză, fatigabilitate

 

 

Reacţii care apar în timpul perfuzării: În studiul pivot (Hx-CD20-406), reacţiile care apar în timpul perfuzării au apărut la 44% din pacienţi în ziua administrării primei perfuzii (300 mg), la 29% în ziua administrării celei de a doua perfuzii (2.000 mg) şi au apărut cu frecvenţa mai redusă la perfuziile ulterioare (vezi pct. 4.4).

Infecţii: În studiul pivot, un număr de 108 pacienţi (70 %) au avut infecţii bacteriene, virale sau fungice. Un număr de 45 de pacienţi (29%) au avut infecţii de gradul 3, dintre care 19 (12%) au fost fatale. Procentul de infecţii fatale în grupul refractar la fludarabină şi alemtuzumab a fost de 17%.

Neutropenie: Din 108 pacienţi incluşi în studiul pivot, cu valori iniţiale normale ale neutrofilelor, 45 (42%) au dezvoltat neutropenie de grad ≥3. 19 (18%) au dezvoltat neutropenie de grad 4. Unii pacienţi au avut un nou debut al neutropeniei de grad 4 cu durată >2 săptămâni.

4.9 Supradozaj

Nu s-a raportat niciun caz de supradozaj.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: anticorpi monoclonali, codul ATC: L01XC10.

Acest medicament a primit o ,,aprobare condiţionată”. Aceasta înseamnă că sunt aşteptate dovezi suplimentare despre acest medicament. Agenţia Europeană a Medicamentului (EMA) va revizui în fiecare an informaţiile noi privind medicamentul şi acest RCP va fi actualizat, după cum va fi necesar.

Mecanism de acţiune

Ofatumumab este un anticorp monoclonal uman (IgG1) care se leagă specific de un epitop distinct ce conţine ambele domenii extracelulare (cu greutate moleculară mică şi cu greutate moleculară mare) ale moleculei CD20. Molecula CD20 este o fosfoproteină transmembranară exprimată pe suprafaţa limfocitelor B din stadiul de pre-B până în stadiul limfocite B mature şi pe celulele B tumorale. Tumorile cu celule B includ LLC (asociate în general cu niveluri mai scăzute ale expresiei CD20) şi limfoamele non-Hodgkin (în cazul cărora > 90% dintre tumori au niveluri mari ale expresiei CD20). Molecula CD20 nu se desprinde de pe suprafaţa celulară şi nici nu este internalizată după legarea anticorpilor.

Legarea ofatumumab de epitopul membranar proximal al moleculei de CD20 induce recrutarea şi activarea căii complementului la nivelul suprafeţei celulare, ducând la citotoxicitate dependentă de complement şi ulterior la liza celulelor tumorale. S-a demonstrat că ofatumumab induce liză celulară semnificativă, cu niveluri crescute ale expresiei moleculelor de apărare ale complementului. S-a demonstrat, de asemenea, că ofatumumab induce liza celulară atât a celulelor cu expresie scăzută sau crescută a CD20, cât şi a celulelor rezistente la rituximab. În plus, legarea ofatumumab permite recrutarea celulelor natural killer, facilitând inducţia apoptozei celulare prin citotoxicitate mediată celular, anticorpi-dependentă.

Efecte farmacodinamice

La pacienţii cu malignităţi hematologice, numărul limfocitelor B periferice a scăzut după prima perfuzie cu ofatumumab. La pacienţii cu LLC refractară, scăderea mediană a numărului de limfocite B a fost de 23% după prima perfuzie şi de 92% după a opta perfuzie administrată. Numărul limfocitelor B periferice s-a menţinut scăzut pe tot restul perioadei de tratament la majoritatea pacienţilor, apoi a crescut treptat (scăderea mediană a celulelor B a fost cu 68% sub nivelul valorilor iniţiale la 3 luni după încheierea tratamentului cu ofatumumab).

Imunogenitate

În cazul proteinelor utilizate în scop terapeutic precum ofatumumab există un potenţial de imunogenitate; cu toate acestea, formarea anticorpilor anti-ofatumumab poate fi redusă deoarece ofatumumab este un anticorp uman care scade numărul de limfocite B la pacienţi deja imunocompromişi din cauza LLC.

În studiul clinic pivot (Hx-CD20-406), probele de ser recoltate de la 154 de pacienţi cu LLC trataţi cu ofatumumab au fost analizate pentru depistarea anticorpilor anti-ofatumumab. La cei 46 de pacienţi care au primit cel puţin 8 perfuzii şi care aveau concentraţii serice de ofatumumab care scăzuseră suficient de mult pentru a permite detectarea anticorpilor anti-ofatumumab (33 dintre aceştia au primit toate cele 12 perfuzii), toate probele au fost negative pentru anticorpi anti-ofatumumab.

Studii clinice

Eficacitatea clinică a ofatumumab a fost demonstrată într-o analiză intermediară planificată din cadrul studiului aflat în curs de desfăşurare Hx-CD20-406 (cu un singur braţ terapeutic, cu design deschis, multicentric) şi într-un studiu complet de susţinere, Hx-CD20-402 (design deschis, cu doze variabile, multicentric).

Hx-CD20-406

Arzerra a fost administrat în monoterapie unui număr de 154 de pacienţi cu LLC. Vârsta mediană a pacienţilor a fost de 63 de ani (limite: între 41 şi 86 ani), majoritatea au fost de sex masculin (72%) şi caucazieni (97%). Pacienţii au primit un număr median de 5 terapii anterioare, printre care şi rituximab (57%). Din aceşti 154 de pacienţi, 59 au fost refractari la terapia cu fludarabină şi alemtuzumab (caracterizaţi prin eşecul de a obţine cel puţin un răspuns parţial la tratamentul cu fludarabină sau alemtuzumab sau prin progresia bolii în 6 luni de la ultima doză de fludarabină sau alemtuzumab). Informaţii citogenetice (FISH) de la momentul includerii în studiu au fost disponibile pentru 151 de pacienţi. Aberaţii cromozomiale au fost depistate la 118 pacienţi; au existat 33 de pacienţi cu deleţie 17p, 50 de pacienţi cu deleţie 11q, 16 pacienţi cu trisomie 12q, 30 de pacienţi cu cariotip normal şi 19 pacienţi la care deleţia 13q era singura aberaţie cromozomială.

Rata globală de răspuns a fost de 58% la pacienţii refractari la fludarabină şi alemtuzumab (vezi tabelul 1 pentru rezumatul datelor de eficacitate din studiu). Pacienţii care au primit terapie anterioară cu rituximab, fie în monoterapie, fie în combinaţie cu alte medicamente, au avut o rată de răspuns la tratamentul cu ofatumumab similară celor care nu au primit tratament anterior cu rituximab.

Tabel 1. Răspunsul terapeutic la tratamentul cu Arzerra al pacienţilor cu LLC - rezumat

 

Obiectiv(principal) 1

Pacienţi refractari la fludarabină şi alemtuzumab

n = 59

Rata totală de răspuns

 

Pacienţi care au răspuns la tratament, n (%)

34 (58)

99% IÎ (%)

40, 74

Rata de răspuns la pacienţii trataţi cu rituximab în antecedente

 

Pacienţi care au răspuns la tratament, n (%)

19/35 (54)

95% IÎ (%)

37, 71

Rata de răspuns la pacienţii cu anomalii cromozomiale

7/17 (41)

18, 67

15/24 (63)

41, 81

deleţie 17p

Pacienţi care au răspuns la tratament, n (%)

95% IÎ (%)

deleţie 11q

Pacienţi care au răspuns la tratament, n (%)

95% IÎ (%)

Supravieţuire totală mediană

 

Luni

13,7

95% IÎ

9,4, imposibil de evaluat

Supravieţuire fără progresia bolii

 

Luni

5,7

95% IÎ

4,5, 8,0

Durata mediană a răspunsului

 

Luni

7,1

95% IÎ

3,7, 7,6

Intervalul median până la administrarea următoarei terapii anti-LLC

 

Luni

9,0

95% IÎ

7,3, 10,7

1 Rata totală de răspuns a fost evaluată de către un Comitet Independent de evaluare a Răspunsului care a folosit Ghidurile pentru LLC ale Grupului de Lucru al NCI (National Cancer Institute Working Group, NCIWG) ediţia 1996.

De asemenea, s-au demonstrat îmbunătăţiri ale componentelor criteriilor de răspuns NCIWG. Acestea au inclus îmbunătăţiri asociate simptomelor constituţionale, limfadenopatiei, organomegaliei sau citopeniei (vezi tabelul 2).

 

Tabelul 2. Îmbunătăţirile clinice cu durată de minimum 2 luni la subiecţii cu anomalii în momentul includerii în studiu - rezumat

 

Obiectiv de eficacitate sau parametru hematologica

Subiecţi cu beneficiu/subiecţi cu anomalii la momentul iniţial (%)

Pacienţi refractari la fludarabină şi alemtuzumab

Numărul limfocitelor

 

Scădere ≥ 50%

31/42 (74)

20/42 (48)

Normalizare (≤ 4x109/l)

Dispariţia completă a simptomelor constituţionaleb

15/31(48)

Limfadenopatiec

34/55(62)

9/55(16)

Îmbunătăţire ≥ 50%

Dispariţie completă

Splenomegalie

16/30 (53)

14/30 (47)

Îmbunătăţire ≥50%

Dispariţie completă

Hepatomegalie

Îmbunătăţire ≥ 50%

Dispariţie completă

11/18 (61)

9/18 (50)

Hemoglobină < 11 g/dl la momentul iniţial până la > 11 g/dl ulterior

8/26 (31)

Numărul trombocitelor < 100x109/l la momentul iniţial până la creştere > 50% sau > 100x109/l ulterior

12/29 (41)

Neutrofile < 1x109/l la momentul iniţial până la ≥ 1,5x109/l

1/19 (5)

a Exclude vizitele la care au participat subiecţii începând cu data primei transfuzii, a tratamentului cu eritropoietină sau a tratamentului cu factori de creştere. Pentru subiecţii la care lipsesc datele referitoare la momentul iniţial, datele de la ultimul screening/vizită neprogramată au fost extrapolate pentru momentul iniţial. b Dispariţia completă a simptomelor constituţionale (febră, transpiraţii nocturne, fatigabilitate, scădere în greutate) definită ca prezenţa oricărui simptom la momentul iniţial, urmată de dispariţia acestuia. c Limfadenopatia măsurată prin suma produselor diametrelor maxime (SPD) evaluate prin examen fizic.

Arzerra a fost administrat şi unui grup de pacienţi (n=79) cu limfadenopatie considerabilă (definită ca având cel puţin un ganglion > 5 cm) care erau şi refractari la fludarabină. Rata totală de răspuns în acest grup a fost de 47% (IÎ 99%: 32%, 62%). Supravieţuirea medie fără progresie a bolii a fost de 5,9 luni (IÎ 95%: 4,9, 6,4) şi supravieţuirea globală mediană a fost de 15,4 luni (IÎ 95%: 10,2, 20,2). Rata de răspuns în cazul pacienţilor care au urmat anterior terapie cu rituximab a fost de 44% (IÎ 95%: 29, 60). Aceşti pacienţi au prezentat o ameliorare clinică comparabilă cu cea a pacienţilor refractari atât la fludarabină cât şi la alemtuzumab în ceea ce priveşte obiectivele de eficacitate şi parametrii hematologici detaliaţi mai sus.

În plus, un grup de pacienţi (n=16) care erau intolernaţi la/neeligibili pentru tratamentul cu fludarabină şi/sau intoleranţi la tratamentul cu alemtuzumab au fost trataţi cu Arzerra. Rata totală de răspuns în acest grup a fost de 56% (IÎ 99%: 24%, 85%).

Hx-CD20-402

Un studiu de stabilire a intervalului de doze (cu doze variabile) a fost efectuat la 33 de pacienţi cu LLC cu recăderi sau refractară. Vârsta mediană a pacienţilor a fost de 61 de ani (interval: între 27 şi 82 de ani), majoritatea au fost de sex masculin (58%) şi toţi au fost caucazieni. Tratamentul cu ofatumumab (administrat în 4 perfuzii săptămânale) a dus la o rată de răspuns obiectiv de 50% în grupul tratat cu doza cea mai mare (prima doză: 500 mg; a doua, a treia şi a patra doză: 2000 mg) şi a inclus 12 remisiuni parţiale şi o remisiune parţială nodulară. În grupul tratat cu doza cea mai mare, intervalul median până la progresia bolii a fost de 15,6 săptămâni (95% IÎ: 15-22,6 săptămâni) în populaţia completă de analiză şi de 23 de săptămâni (IÎ: 20-31,4 săptămâni) la pacienţii cu răspuns terapeutic. Durata răspunsului a fost de 16 săptămâni (IÎ: 13,3 – 19,0 săptămâni) şi intervalul până la administrarea următoarei terapii anti-LLC a fost de 52,4 săptămâni (IÎ: 36,9 – nu a putut fi evaluat).

Copii şi adolescenţi

Agenţia Europeană a Medicamentului a renunţat la obligaţia de depunere a rezultatelor studiiilor efectuate cu Arzerra la toate subgrupurile de copii şi adolescenţi în leucemia limfocitară cronică (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

Ofatumumab se administrează în perfuzie intravenoasă; prin urmare, nu se poate discuta despre absorbţie. Concentraţiile plasmatice maxime de ofatumumab s-au observat în general la sfârşitul perfuziei sau imediat după finalizarea acesteia. Datele de farmacocinetică provin de la 146 de pacienţi cu LLC refractară. Media geometrică a Cmax a fost de 63 μg/ml după administrarea primei perfuzii (300 mg); după cea de-a opta perfuzie săptămânală (doza celei de-a şaptea perfuzii a fost de 2000 mg), media geometrică a Cmax a fost de 1.482 μg/ml, iar media geometrică a ASC(0-∞) a fost 674,463 μg•oră/ml; după a douăsprezecea perfuzie (a patra perfuzie lunară; 2000 mg), media geometrică a Cmax a fost 881 μg/ml, iar media geometrică a ASC(0-∞) a fost 265,707 μg•oră /ml.

Distribuţie

Ofatumumab are un volum mic de distribuţie, valorile medii ale Vss variind de la 1,7 la 5,1 l în funcţie de studiu, dozele administrate şi numărul de perfuzii.

Metabolizare

Ofatumumab este o proteină a cărei cale metabolică preconizată constă în degradarea în peptide mici şi aminoacizi individuali de către enzimele proteolitice ubicuitare. Nu s-au efectuat studii clasice de biotransformare.

Eliminare

Ofatumumab este eliminat pe două căi: o cale independentă de ţintă, ca şi alte molecule IgG, şi o cale mediată de ţintă, care este corelată cu legarea de limfocitele B. După prima perfuzie cu ofatumumab s-a observat depleţia rapidă şi susţinută a limfocitelor B CD20+, care a dus la reducerea numărului de celule CD20+ disponibile pentru legarea anticorpului administrat în perfuziile viitoare. Drept urmare, valorile clearance-ului ofatumumab au scăzut iar valorile t½ au fost semnificativ mai mari după perfuziile ulterioare decât după cea iniţială; în timpul perfuziilor săptămânale repetate, valorile ASC şi Cmax ale ofatumumab au crescut mai mult decât acumularea preconizată pe baza datelor de la prima perfuzie.

În studiile la pacienţi cu LLC, valorile medii CL şi t½ au fost de 64 ml/oră (interval 4,3-1.122 ml/oră) şi 1,3 zile (interval 0,2-6,0 zile) după prima perfuzie, 8,5 ml/oră (interval 1,3-41,5 ml/oră) şi 11,5 zile (interval 2,3-30,6 zile) după a patra perfuzie, 9,5 ml/oră (interval 2,2-23,7 ml/oră) şi 15,8 zile (interval 8,8-61,5 zile) după a opta perfuzie şi 10,1 ml/oră (interval 3,3-23,6 ml/oră) şi 13,9 zile (interval 9,0-29,2 zile) după a douăsprezecea perfuzie.

Vârstnici (vârsta ≥ 65 ani)

O analiză farmacocinetică populaţională, încrucişată, realizată la pacienţi cu vârste între 21 şi 86 de ani, nu a identificat vârsta drept un factor cu influenţă semnificativă asupra farmacocineticii ofatumumab.

Copii şi adolescenţi

Nu sunt disponibile date de farmacocinetică la copii şi adolesecenţi.

Sex

Sexul pacientului a avut doar un efect nesemnificativ (14-25%) asupra farmacocineticii ofatumumab într-o analiză încrucişată, valori mai mari ale Cmax şi ASC fiind observate la femei (41% dintre pacienţii din această analiză au fost de sex masculin şi 59% de sex feminin); aceste efecte nu sunt considerate relevante din punct de vedere clinic şi nu se recomandă ajustarea dozelor.

Insuficienţă renală

Clearance-ul creatininei calculat la momentul iniţial nu a fost identificat drept factor cu influenţă semnificativă din punct de vedere clinic asupra farmacocineticii ofatumumab într-o analiză populaţională încrucişată la pacienţi cu valori calculate ale clearance-ului la creatinină variind între 33 şi 287 ml/min. Nu se recomandă ajustări ale dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance creatinină > 30 ml/min). Nu există date farmacocinetice referitoare la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance creatinină < 30 ml/min).

Insuficienţă hepatică

Nu există date farmacocinetice referitoare la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Moleculele de IgG1 cum este şi ofatumumab sunt catabolizate de enzime proteolitice ubicuitare, care nu se găsesc doar la nivelul ţesutului hepatic; de aceea, este puţin probabil ca afectarea funcţiei hepatice să aibă vreun efect asupra eliminării ofatumumab.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Datele non-clinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om.

La maimuţe, administrarea intravenoasă şi subcutanată a dus la depleţia preconizată a numărului de limfocite B din ţesuturile periferice şi limfoide, fără rezultate toxicologice asociate. După cum era de aşteptat, s-a observat reducerea răspunsului imun umoral de tip IgG la hemocianina de Limulus (KLH, keyhole limpet haemocyanin), dar nu au existat efecte asupra răspunsului de hipersensibilitate întârziată. La câteva animale, s-a constatat distrucţia accentuată a eritrocitelor, cel mai probabil ca rezultat al legării de suprafaţa eritrocitelor a anticorpilor simieni anti-medicament .Creşterea corespunzătoare a numărului de reticulocite observată la maimuţe a sugerat existenţa unui răspuns regenerativ la nivelul măduvei osoase.

Administrarea intravenoasă a ofatumumab la femele gravide de maimuţe cynomolgus în doză de 100 mg/kg o dată pe săptămână între ziua 20 şi 50 a gestaţiei nu a indus toxicitate sau teratogeneză maternă sau fetală. În ziua 100 a gestaţiei, depleţia celulelor B corelată cu activitatea farmacologică a ofatumumab a fost observată în sângele din cordonul ombilical şi ţesuturile fetale splenice. Nu au fost efectuate studii de dezvoltare pre- şi postnatală. Drept urmare, recuperarea în perioada postnatală nu a putut fi demonstrată.

Deoarece ofatumumab este un anticorp monoclonal, nu au fost efectuate studii de genotoxicitate şi de carcinogenicitate cu ofatumumab.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Arginină

Acetat de sodiu (E262)

Clorură de sodiu

Polisorbat 80 (E433)

Edetat disodic (E386)

Acid clorhidric (E507) (pentru ajustarea pH-ului)

Apă pentru soluţie injectabilă

6.2 Incompatibilităţi

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la punctul 6.6.

6.3 Perioada de valabilitate

Flacon

2 ani.

Soluţie diluată pentru perfuzie

Stabilitatea chimică şi fizică în timpul utilizării a fost demonstrată pentru un interval de 48 de ore la temperatura camerei (sub 25°C).

Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, condiţiile şi timpul de păstrare înainte de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului şi nu trebuie să depăşească în mod normal 24 ore la 2-8ºC, cu excepţia situaţiilor în care reconstituirea/diluarea s-a efectuat în condiţii aseptice controlate şi validate.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra şi transporta la frigider (2°C – 8°C).

A nu se congela.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

Pentru condiţiile de păstrare a medicamentului diluat, vezi pct. 6.3.

Flacon din sticlă incoloră tip I cu dop din cauciuc bromobutilic fără latex şi sigiliu de aluminiu, care conţine 5 ml de concentrat pentru soluţie perfuzabilă.

Arzerra este disponibil în ambalaje cu 3 flacoane şi se distribuie cu două seturi de extensie.

Arzerra concentrat pentru soluţie perfuzabilă nu conţine conservant; de aceea, diluarea se va realiza în condiţii aseptice. Soluţia diluată pentru perfuzie trebuie folosită în decurs de 24 de ore de la preparare. Orice produs neutilizat după acest interval trebuie aruncat.

Înainte de diluare, concentratul Arzerra trebuie inspectat pentru vizualizarea eventualelor particule şi modificări de culoare. Ofatumumab este o soluţie incoloră. A nu se folosi concentratul Arzerra în cazul în care există modificări de culoare.

A nu se agita flaconul de ofatumumab în vederea acestei inspecţii.

Concentratul poate conţine o cantitate mică de particule vizibile, translucide-albe, amorfe, de ofatumumab. Filtrele din componenţa seturilor de extensie vor îndepărta aceste particule.

Concentratul Arzerra se va dilua în soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) (ser fiziologic) înainte de administrare, în condiţii aseptice.

Doza de 300 mg – Se vor folosi 3 flacoane (în total 15 ml, 5 ml per flacon):

Arzerra nu se administrează în bolus intravenos. Se va administra folosind o pompă de perfuzie şi seturile de extensie cu filtru de 0,2 microni inclus în linia de perfuzie furnizate. Filtrul inclus în linia de perfuzie se va menţine pe durata întregii perfuzări.

Perfuzia trebuie administrată în decurs de 24 de ore după preparare. Orice produs neutilizat după acest interval trebuie aruncat.

Arzerra nu trebuie amestecat cu sau administrat în perfuzie cu alte medicamente sau soluţii pentru administrare intravenoasă. Pentru a evita aceste situaţii, înainte şi după administrarea ofatumumab se va clăti linia de perfuzie cu soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%).

Prima şi a doua perfuzie se vor administra pe durata a 6,5 ore (vezi pct. 4.2), folosind o linie iv periferică sau un cateter permanent, conform schemei de mai jos:

Perfuziile 1 şi 2: Schema de administrare

Timp (minute)

ml/oră

0 – 30

12

31 – 60

25

61 – 90

50

91 – 120

100

121 +

200

Dacă a doua perfuzie s-a încheiat fără să apară nicio reacţie adversă severă, perfuziile ulterioare (3-12) trebuie administrate pe durata a 4 ore (vezi pct. 4.2), folosind o linie iv periferică sau un cateter permanent, conform schemei de mai jos:

Perfuziile 3 –12: Schema de administrare

Timp (minute)

ml/oră

0 – 30

25

31 – 60

50

61 – 90

100

91 – 120

200

121 +

400

 

Dacă se observă reacţii adverse, se va reduce rata de administrare a perfuziei (vezi pct. 4.2).

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Glaxo Group Ltd

Glaxo Wellcome House

Berkeley Avenue

Greenford

Middlesex

UB6 0NN

Marea Britanie

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/10/625/001

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 19/04/2010

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 21/04/2011

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului (EMA) http://www.ema.europa.eu /.

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Arzerra 1.000 mg concentrat pentru soluţie perfuzabilă

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Un ml de concentrat conţine ofatumumab 20 mg.

Fiecare flacon conţine ofatumumab 1.000 mg la 50 ml.

Ofatumumab este un anticorp monoclonal uman produs într-o linie de celule murine recombinante (NS0).

Excipienţi: Acest medicament conţine sodiu 34,8 mg la o doză de 300 mg şi sodiu 232 mg la o doză de 2.000 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Concentrat pentru soluţie perfuzabilă (concentrat steril).

Lichid clar până la slab opalescent, incolor. Poate prezenta particule vizibile.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Arzerra este indicat în tratamentul leucemiei limfocitare cronice (LLC) la pacienţii care sunt refractari la fludarabină şi alemtuzumab.

Arzerra trebuie administrat numai sub supravegherea unui medic specializat în administrarea terapiei oncologice şi în spitale dotate cu echipamente de resuscitare.

Premedicaţie

Cu 30 de minute – 2 ore înainte de administrarea perfuziei cu Arzerra, pacienţii vor primi premedicaţie conform următoarei scheme de administrare:

 

Numărul perfuziei (doza)

Doza de costicosteroid intravenos

Doza de analgezic

Doza de antihistaminic

1 (300 mg)

Echivalent cu 100 mg prednisolon

Echivalent cu 1.000 mg paracetamol

Echivalent cu 10 mg cetirizină

2 (2.000 mg)

Echivalent cu 100 mg prednisolon

Echivalent cu 1.000 mg paracetamol

Echivalent cu 10 mg cetirizină

3-8 (2.000 mg)

Echivalent cu 0-100 mg prednisolon a)

Echivalent cu 1.000 mg paracetamol

Echivalent cu 10 mg cetirizină

9 (2.000 mg)

Echivalent cu 100 mg prednisolon

Echivalent cu 1.000 mg paracetamol

Echivalent cu 10 mg cetirizină

10-12 (2.000 mg)

Echivalent cu 50-100 mg prednisolon b)

Echivalent cu 1.000 mg paracetamol

Echivalent cu 10 mg cetirizină

a) Dacă a doua perfuzie se încheie fără să apară reacţii adverse severe, doza poate fi redusă, decizia rămânând la latitudinea medicului.

b) Dacă a noua perfuzie se încheie fără să apară reacţii adverse severe, doza poate fi redusă, decizia rămânând la latitudinea medicului.

 

Doze

Doza recomandată este de 300 mg ofatumumab pentru prima perfuzie şi 2.000 mg ofatumumab pentru toate perfuziilor ulterioare. Regimul de administrare a perfuziilor constă în 8 perfuzii consecutive săptămânale, urmate la interval de 4-5 săptămâni de 4 perfuzii lunare consecutive (la fiecare 4 săptămâni).

Prima şi a doua perfuzie

Viteza iniţială de perfuzare pentru prima şi a doua administrare de Arzerra trebuie să fie de 12 ml/oră. În timpul perfuzării, viteza trebuie dublată la fiecare 30 de minute până la maximum 200 ml/oră (vezi pct. 6.6).

Perfuziile ulterioare

Dacă a doua perfuzie se încheie fără să apară reacţii adverse medicamentoase (RAM) grave ca urmare a perfuzării, celelalte perfuzii pot fi iniţiate la o viteză de 25 ml/oră care trebuie dublată la fiecare 30 de minute până la maximum 400 ml/oră (vezi pct. 6.6).

Ajustarea dozelor şi reiniţierea terapiei

RAM care apar în timpul perfuzării pot duce la scăderea vitezei de administrare a perfuziei.

Copii şi adolescenţi

Nu se recomandă utilizarea Arzerra la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani din cauza datelor insuficiente privind siguranţa şi/sau eficacitatea.

Vârstnici

Nu s-au observat diferenţe semnificative, dependente de vârstă, în ceea ce priveşte siguranţa şi eficacitatea. Pe baza datelor de siguranţă şi eficacitate disponibile la vârstnici, nu este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 5.2).

Insuficienţă renală

Nu s-au efectuat studii specifice cu Arzerra la pacienţi cu insuficienţă renală. Nu se recomandă ajustarea dozelor în caz de insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance al creatininei >30 ml/min) (vezi pct. 5.2).

Insuficienţă hepatică

Nu s-au efectuat studii specifice cu Arzerra la pacienţi cu insuficienţă hepatică. Cu toate acestea, este puţin probabil ca pacienţii cu insuficienţă hepatică să necesite ajustarea dozelor (vezi pct. 5.2).

Mod de administrare

Arzerra se administrează sub formă de perfuzie intravenoasă şi trebuie diluat înainte de administrare (vezi pct. 6.6).

Hipersensibilitate la ofatumumab sau la oricare dintre excipienţi (vezi pct. 6.1).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Reacţii care apar în timpul perfuzării

Ofatumumab a fost asociat cu reacţii care apar în timpul perfuzării care au dus la întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului. Premedicaţia atenuează reacţiile care apar în timpul perfuzării, însă acestea pot totuşi să apără, mai ales în timpul administrării primei perfuzii. Reacţiile care apar în timpul perfuzării pot include reacţii anafilactoide, evenimente cardiace, frisoane/tremor, tuse, sindrom de eliberare a citokinelor, diaree, dispnee, oboseală, eritem facial, hipertensiune arterială, hipotensiune arterială, greaţă, durere, febră, erupţie cutanată tranzitorie şi urticarie. Chiar şi în cazul administrării premedicaţiei s-au raportat, după administrarea ofatumumab, reacţii grave, precum sindromul de eliberare a citokinelor. În caz de reacţii severe în timpul perfuzării, administrarea Arzerra trebuie întreruptă imediat şi se va iniţia tratament simptomatic (vezi pct. 4.2).

Reacţiile care apar în timpul perfuzării se produc mai frecvent în prima zi de administrare a perfuziei şi tind să se reducă la perfuziile ulterioare. Pacienţii cu antecedente de funcţie pulmonară redusă pot avea un risc crecut de complicaţii pulmonare din cauza reacţiilor severe şi trebuie monitorizaţi atent în timpul administrării perfuziei cu ofatumumab.

Sindromul de liză tumorală

La pacienţii cu LLC cărora li se administrează ofatumumab poate apărea sindromul de liză tumorală (SLT). Factorii de risc pentru SLT includ masa tumorală mare, concentraţii crescute de celule circulante (≥ 25.000/mm3), hipovolemie, insuficienţă renală, niveluri crescute ale acidului uric înainte de tratament şi niveluri crescute ale lactat dehidrogenazei. Tratamentul SLT include corecţia valorilor anormale electrolitice, monitorizarea funcţiei renale, menţinerea echilibrului hidric şi tratament suportiv.

Leucoencefalopatia multifocală progresivă

Leucoencefalopatia multifocală progresivă (LMP) şi decesul au fost raportate la pacienţi cu LLC care au primit tratament farmacologic cu medicamente citotoxice, inclusiv ofatumumab. Diagnosticul de LMP trebuie avut în vedere la orice pacient tratat cu Arzerra care raportează apariţia de novo sau modificarea semnelor şi simptomelor neurologice pre-existente. În cazul în care se suspectează diagnosticul de LMP, se va întrerupe administrarea Arzerra şi se va avea în vedere trimiterea pacientului la un medic neurolog.

Vaccinări

Siguranţa imunizării cu vaccinuri vii atenuate sau inactivate şi capacitatea de a induce un răspuns primar sau anamnestic în timpul tratamentului cu ofatumumab nu au fost investigate. Răspunsul la vaccinare poate fi afectat atunci când numărul limfocitelor B este diminuat. Din cauza riscului de producere a infecţiilor, administrarea vaccinurilor vii atenuate trebuie evitată în timpul şi după tratamentul cu ofatumumab, până la normalizarea numărului de celule B. Se vor lua în considerare riscurile şi beneficiile vaccinării pacienţilor în timpul tratamentului cu ofatumumab.

Hepatită B

Infecţia cu virusul hepatitic B (VHB), inclusiv infecţia fatală, poate apărea la pacienţii trataţi cu ofatumumab. Reactivarea hepatitei B, inclusiv hepatita fulminantă şi decesul se produc şi în cazul altor anticorpi monoclonali anti-CD20. Pacienţii cu risc crescut de infecţie cu VHB trebuie investigaţi înainte de iniţierea tratamentului cu Arzerra. Pacienţii purtători de VHB trebuie monitorizaţi atent pentru identificarea semnelor clinice şi a rezultatelor de laborator care indică infecţie activă cu VHB în timpul tratamentului cu ofatumumab şi încă 6-12 luni după administrarea ultimei perfuzii de Arzerra. Tratamentul cu Arzerra va fi întrerupt la pacienţii care dezvoltă hepatită virală şi se va iniţia tratamentul adecvat. În prezent, datele referitoare la siguranţa administrării ofatumumab la pacienţii cu hepatită activă sunt insuficiente.

Boală cardiovasculară

Pacienţii cu antecedente de boală cardiacă trebuie monitorizaţi atent. Se va întrerupe administrarea Arzerra la pacienţii care prezintă aritmii cardiace grave sau care pot pune viaţa pacientului în pericol.

Ocluzie intestinală

Ocluzia intestinală a fost raportată la pacienţii care au primit terapie cu anticorpi monoclonali anti-CD20, inclusiv ofatumumab. Pacienţii care prezintă dureri abdominale, mai ales imediat după iniţierea tratamentului cu ofatumumab, vor fi evaluaţi şi se va iniţia tratament adecvat.

Monitorizarea rezultatelor analizelor de laborator

Deoarece ofatumumab se leagă de toate limfocitele CD-20-pozitive (maligne şi nemaligne), hemoleucograma completă şi numărătoarea trombocitelor se vor efectua periodic în timpul tratamentului cu ofatumumab şi mai frecvent la pacienţii care dezvoltă citopenii.

Conţinutul de sodiu

Acest medicament conţine sodiu 34,8 mg pentru doza de 300 mg şi sodiu 232 mg pentru doza de 2.000 mg. Acest lucru trebuie avut în vedere la pacienţii cu dietă restrictivă din punct de vedere al conţinutului de sodiu.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Deşi nu s-au efectuat studii specifice cu ofatumumab privind interacţiunile, nu există interacţiuni semnificative din punct de vedere clinic cu alte medicamente.

Tratamentul cu ofatumumab poate reduce eficacitatea vaccinurilor vii atenuate sau inactivate. De aceea, administrarea acestora concomitent cu ofatumumab va fi evitată. În cazul în care se consideră că administrarea concomitentă nu poate fi evitată, trebuie avute în vedere riscurile şi beneficiile vaccinării pacienţilor în timpul tratamentului cu ofatumumab (vezi pct. 4.4).

Sarcina

Nu există date cu privire la utilizarea ofatumumab la femeile gravide. Nu se cunoaşte efectul asupra sarcinii la om. Cu excepţia efectului farmacologic aşteptat, şi anume depleţia limfocitelor B, studiile la animale nu indică efecte nocive directe sau indirecte în ceea ce priveşte toxicitatea pentru mamă, pentru sarcină sau pentru dezvoltarea embrionară/fetală (vezi pct. 5.3). Ofatumumab nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care beneficiul potenţial pentru mamă depăşeşte riscul potenţial pentru făt.

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului cu ofatumumab şi până la 12 luni după ultima administrare a ofatumumab.

Alăptarea

Nu s-a stabilit siguranţa administrării ofatumumab la om în timpul alăptării. La animale, nu a fost studiată excreţia ofatumumab în lapte. Nu se cunoaşte dacă ofatumumab se excretă în laptele uman; cu toate acestea, IgG umană se excretă în laptele uman. Datele publicate sugerează că alăptarea la sân a nou-născuţilor şi sugarilor nu are ca rezultat absorbţia substanţială în circulaţie a acestor anticorpi de la mamă. Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu ofatumumab şi până la 12 luni după tratamentul cu ofatumumab.

Fertilitatea

Nu există date referitoare la efectele ofatumumab asupra fertilităţii la om. Efectele asupra fertilităţii masculine şi feminine nu au fost evaluate în studiile la animale.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele Arzerra asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Pe baza farmacologiei ofatumumab, nu se pot prezice efecte nefavorabile asupra acestui tip de activităţi. Atunci când se evaluează capacitatea pacientului de a efectua sarcini care necesită abilităţi de raţionament, motorii sau cognitive, se vor lua în considerare starea clinică a pacientului şi profilul RAM al ofatumumab (vezi pct. 4.8).

Siguranţa administrării ofatumumab la pacienţii cu LLC cu recăderi sau refractară a fost evaluată în două studii cu design deschis (open label). În studiul Hx-CD20-406, au fost înrolaţi 154 de pacienţi care au primit o doză iniţială de 300 mg, urmată de 7 perfuzii săptămânale consecutive de 2.000 mg, urmate, cinci săptămâni mai târziu, de 4 perfuzii lunare consecutive de 2.000 mg. Al doilea studiu (Hx-CD20-402) a fost un studiu de identificare a dozei optime, iar pacienţii, împărţiţi în trei cohorte (3 pacienţi, 3 pacienţi, 27 pacienţi) au primit o doză iniţială de 100 mg, 300 mg sau 500 mg, urmată, după o săptămână, de 3 perfuzii săptămânale consecutive de 500 mg, 1.000 mg sau 2.000 mg de ofatumumab. Reacţiile adverse raportate provin din datele finale ale analizei iniţiale de identificare a intervalului posologic şi dintr-o analiză intermediară planificată din studiul Hx-CD20-406.

Reacţiile adverse sunt prezentate mai jos utilizând baza de date MedDRA pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă. Foarte frecvente (≥ 1/10); Frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); Mai puţin frecvente (≥ 1/1.000 şi < 1/100); Rare (≥ 1/10.000 şi < 1/1.000); Foarte rare (< 1/10.000); cu frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a severităţii.

 

Baza de date MedDRA pe aparate, sisteme şi organe

Foarte frecvente

Frecvente

Mai puţin frecvente

Infecţii şi infestări

Infecţii ale tractului respirator inferior, inclusiv pneumonie, infecţii ale tractului respirator superior

Sepsis, inclusiv sepsis neutropenic şi şoc septic, infecţie cu virus herpetic, infecţii de tract urinar

 

Tulburări hematologice şi limfatice

Neutropenie, anemie

Neutropenie febrilă, trombocitopenie, leucopenie

Agranulocitoză, coagulopatii, aplazie eritrocitară, limfopenie

Tulburări ale sistemului imunitar

 

Reacţii anafilactoide, hipersensibilitate

 

Tulburări metabolice şi de nutriţie

 

 

Sindrom de liză tumorală

Tulburări cardiace

 

Tahicardie

 

Tulburări vasculare

 

Hipotensiune arterială, Hipertensiune arterială

 

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

 

Bronhospasm, hipoxie, dispnee, disconfort toracic, durere faringolaringiană, tuse, congestie nazală

 

Tulburări gastro-intestinale

 

Ocluzia intestinului subţire, diaree, greaţă

 

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Erupţii cutanate tranzitorii

Urticarie, prurit, eritem facial

 

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

 

Dorsalgie

 

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

 

Sindrom de eliberare a citokinelor, pirexie, frisoane, hiperhidroză, fatigabilitate

 

 

Reacţii care apar în timpul perfuzării: În studiul pivot (Hx-CD20-406), reacţiile care apar în timpul perfuzării au apărut la 44% din pacienţi în ziua administrării primei perfuzii (300 mg), la 29% în ziua administrării celei de a doua perfuzii (2.000 mg) şi au apărut cu frecvenţa mai redusă la perfuziile ulterioare (vezi pct. 4.4).

Infecţii: În studiul pivot, un număr de 108 pacienţi (70 %) au avut infecţii bacteriene, virale sau fungice. Un număr de 45 de pacienţi (29%) au avut infecţii de gradul 3, dintre care 19 (12%) au fost fatale. Procentul de infecţii fatale în grupul refractar la fludarabină şi alemtuzumab a fost de 17%.

Neutropenie: Din 108 pacienţi incluşi în studiul pivot, cu valori iniţiale normale ale neutrofilelor, 45 (42%) au dezvoltat neutropenie de grad ≥3. 19 (18%) au dezvoltat neutropenie de grad 4. Unii pacienţi au avut un nou debut al neutropeniei de grad 4 cu durată >2 săptămâni.

4.9 Supradozaj

Nu s-a raportat niciun caz de supradozaj.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: anticorpi monoclonali, codul ATC: L01XC10.

Acest medicament a primit o ,,aprobare condiţionată”. Aceasta înseamnă că sunt aşteptate dovezi suplimentare despre acest medicament. Agenţia Europeană a Medicamentului (EMA) va revizui în fiecare an informaţiile noi privind medicamentul şi acest RCP va fi actualizat, după cum va fi necesar.

Mecanism de acţiune

Ofatumumab este un anticorp monoclonal uman (IgG1) care se leagă specific de un epitop distinct ce conţine ambele domenii extracelulare (cu greutate moleculară mică şi cu greutate moleculară mare) ale moleculei CD20. Molecula CD20 este o fosfoproteină transmembranară exprimată pe suprafaţa limfocitelor B din stadiul de pre-B până în stadiul limfocite B mature şi pe celulele B tumorale. Tumorile cu celule B includ LLC (asociate în general cu niveluri mai scăzute ale expresiei CD20) şi limfoamele non-Hodgkin (în cazul cărora > 90% dintre tumori au niveluri mari ale expresiei CD20). Molecula CD20 nu se desprinde de pe suprafaţa celulară şi nici nu este internalizată după legarea anticorpilor.

Legarea ofatumumab de epitopul membranar proximal al moleculei de CD20 induce recrutarea şi activarea căii complementului la nivelul suprafeţei celulare, ducând la citotoxicitate dependentă de complement şi ulterior la liza celulelor tumorale. S-a demonstrat că ofatumumab induce liză celulară semnificativă, cu niveluri crescute ale expresiei moleculelor de apărare ale complementului. S-a demonstrat, de asemenea, că ofatumumab induce liza celulară atât a celulelor cu expresie scăzută sau crescută a CD20, cât şi a celulelor rezistente la rituximab. În plus, legarea ofatumumab permite recrutarea celulelor natural killer, facilitând inducţia apoptozei celulare prin citotoxicitate mediată celular, anticorpi-dependentă.

Efecte farmacodinamice

La pacienţii cu malignităţi hematologice, numărul limfocitelor B periferice a scăzut după prima perfuzie cu ofatumumab. La pacienţii cu LLC refractară, scăderea mediană a numărului de limfocite B a fost de 23% după prima perfuzie şi de 92% după a opta perfuzie administrată. Numărul limfocitelor B periferice s-a menţinut scăzut pe tot restul perioadei de tratament la majoritatea pacienţilor, apoi a crescut treptat (scăderea mediană a celulelor B a fost cu 68% sub nivelul valorilor iniţiale la 3 luni după încheierea tratamentului cu ofatumumab).

Imunogenitate

În cazul proteinelor utilizate în scop terapeutic precum ofatumumab există un potenţial de imunogenitate; cu toate acestea, formarea anticorpilor anti-ofatumumab poate fi redusă deoarece ofatumumab este un anticorp uman care scade numărul de limfocite B la pacienţi deja imunocompromişi din cauza LLC.

În studiul clinic pivot (Hx-CD20-406), probele de ser recoltate de la 154 de pacienţi cu LLC trataţi cu ofatumumab au fost analizate pentru depistarea anticorpilor anti-ofatumumab. La cei 46 de pacienţi care au primit cel puţin 8 perfuzii şi care aveau concentraţii serice de ofatumumab care scăzuseră suficient de mult pentru a permite detectarea anticorpilor anti-ofatumumab (33 dintre aceştia au primit toate cele 12 perfuzii), toate probele au fost negative pentru anticorpi anti-ofatumumab.

Studii clinice

Eficacitatea clinică a ofatumumab a fost demonstrată într-o analiză intermediară planificată din cadrul studiului aflat în curs de desfăşurare Hx-CD20-406 (cu un singur braţ terapeutic, cu design deschis, multicentric) şi într-un studiu complet de susţinere, Hx-CD20-402 (design deschis, cu doze variabile, multicentric).

Hx-CD20-406

Arzerra a fost administrat în monoterapie unui număr de 154 de pacienţi cu LLC. Vârsta mediană a pacienţilor a fost de 63 de ani (limite: între 41 şi 86 ani), majoritatea au fost de sex masculin (72%) şi caucazieni (97%). Pacienţii au primit un număr median de 5 terapii anterioare, printre care şi rituximab (57%). Din aceşti 154 de pacienţi, 59 au fost refractari la terapia cu fludarabină şi alemtuzumab (caracterizaţi prin eşecul de a obţine cel puţin un răspuns parţial la tratamentul cu fludarabină sau alemtuzumab sau prin progresia bolii în 6 luni de la ultima doză de fludarabină sau alemtuzumab). Informaţii citogenetice (FISH) de la momentul includerii în studiu au fost disponibile pentru 151 de pacienţi. Aberaţii cromozomiale au fost depistate la 118 pacienţi; au existat 33 de pacienţi cu deleţie 17p, 50 de pacienţi cu deleţie 11q, 16 pacienţi cu trisomie 12q, 30 de pacienţi cu cariotip normal şi 19 pacienţi la care deleţia 13q era singura aberaţie cromozomială.

Rata globală de răspuns a fost de 58% la pacienţii refractari la fludarabină şi alemtuzumab (vezi tabelul 1 pentru rezumatul datelor de eficacitate din studiu). Pacienţii care au primit terapie anterioară cu rituximab, fie în monoterapie, fie în combinaţie cu alte medicamente, au avut o rată de răspuns la tratamentul cu ofatumumab similară celor care nu au primit tratament anterior cu rituximab.

Tabel 1. Răspunsul terapeutic la tratamentul cu Arzerra al pacienţilor cu LLC - rezumat

 

Obiectiv(principal) 1

Pacienţi refractari la fludarabină şi alemtuzumab

n = 59

Rata totală de răspuns

 

Pacienţi care au răspuns la tratament, n (%)

34 (58)

99% IÎ (%)

40, 74

Rata de răspuns la pacienţii trataţi cu rituximab în antecedente

 

Pacienţi care au răspuns la tratament, n (%)

19/35 (54)

95% IÎ (%)

37, 71

Rata de răspuns la pacienţii cu anomalii cromozomiale

7/17 (41)

18, 67

15/24 (63)

41, 81

deleţie 17p

Pacienţi care au răspuns la tratament, n (%)

95% IÎ (%)

deleţie 11q

Pacienţi care au răspuns la tratament, n (%)

95% IÎ (%)

Supravieţuire totală mediană

 

Luni

13,7

95% IÎ

9,4, imposibil de evaluat

Supravieţuire fără progresia bolii

 

Luni

5,7

95% IÎ

4,5, 8,0

Durata mediană a răspunsului

 

Luni

7,1

95% IÎ

3,7, 7,6

Intervalul median până la administrarea următoarei terapii anti-LLC

 

Luni

9,0

95% IÎ

7,3, 10,7

1 Rata totală de răspuns a fost evaluată de către un Comitet Independent de evaluare a Răspunsului care a folosit Ghidurile pentru LLC ale Grupului de Lucru al NCI (National Cancer Institute Working Group, NCIWG) ediţia 1996.

 

De asemenea, s-au demonstrat îmbunătăţiri ale componentelor criteriilor de răspuns NCIWG. Acestea au inclus îmbunătăţiri asociate simptomelor constituţionale, limfadenopatiei, organomegaliei sau citopeniei (vezi tabelul 2).

Tabelul 2. Îmbunătăţirile clinice cu durată de minimum 2 luni la subiecţii cu anomalii în momentul includerii în studiu - rezumat

 

Obiectiv de eficacitate sau parametru hematologica

Subiecţi cu beneficiu/subiecţi cu anomalii la momentul iniţial (%)

Pacienţi refractari la fludarabină şi alemtuzumab

Numărul limfocitelor

 

Scădere ≥ 50%

31/42 (74)

20/42 (48)

Normalizare (≤ 4x109/l)

Dispariţia completă a simptomelor constituţionaleb

15/31(48)

Limfadenopatiec

34/55(62)

9/55(16)

Îmbunătăţire ≥ 50%

Dispariţie completă

Splenomegalie

16/30 (53)

14/30 (47)

Îmbunătăţire ≥50%

Dispariţie completă

Hepatomegalie

Îmbunătăţire ≥ 50%

Dispariţie completă

11/18 (61)

9/18 (50)

Hemoglobină < 11 g/dl la momentul iniţial până la > 11 g/dl ulterior

8/26 (31)

Numărul trombocitelor < 100x109/l la momentul iniţial până la creştere > 50% sau > 100x109/l ulterior

12/29 (41)

Neutrofile < 1x109/l la momentul iniţial până la ≥ 1,5x109/l

1/19 (5)

a Exclude vizitele la care au participat subiecţii începând cu data primei transfuzii, a tratamentului cu eritropoietină sau a tratamentului cu factori de creştere. Pentru subiecţii la care lipsesc datele referitoare la momentul iniţial, datele de la ultimul screening/vizită neprogramată au fost extrapolate pentru momentul iniţial. b Dispariţia completă a simptomelor constituţionale (febră, transpiraţii nocturne, fatigabilitate, scădere în greutate) definită ca prezenţa oricărui simptom la momentul iniţial, urmată de dispariţia acestuia. c Limfadenopatia măsurată prin suma produselor diametrelor maxime (SPD) evaluate prin examen fizic.

 

Arzerra a fost administrat şi unui grup de pacienţi (n=79) cu limfadenopatie considerabilă (definită ca având cel puţin un ganglion > 5 cm) care erau şi refractari la fludarabină. Rata totală de răspuns în acest grup a fost de 47% (IÎ 99%: 32%, 62%). Supravieţuirea medie fără progresie a bolii a fost de 5,9 luni (IÎ 95%: 4,9, 6,4) şi supravieţuirea globală mediană a fost de 15,4 luni (IÎ 95%: 10,2, 20,2). Rata de răspuns în cazul pacienţilor care au urmat anterior terapie cu rituximab a fost de 44% (IÎ 95%: 29, 60). Aceşti pacienţi au prezentat o ameliorare clinică comparabilă cu cea a pacienţilor refractari atât la fludarabină cât şi la alemtuzumab în ceea ce priveşte obiectivele de eficacitate şi parametrii hematologici detaliaţi mai sus.

În plus, un grup de pacienţi (n=16) care erau intolernaţi la/neeligibili pentru tratamentul cu fludarabină şi/sau intoleranţi la tratamentul cu alemtuzumab au fost trataţi cu Arzerra. Rata totală de răspuns în acest grup a fost de 56% (IÎ 99%: 24%, 85%).

Hx-CD20-402

Un studiu de stabilire a intervalului de doze (cu doze variabile) a fost efectuat la 33 de pacienţi cu LLC cu recăderi sau refractară. Vârsta mediană a pacienţilor a fost de 61 de ani (interval: între 27 şi 82 de ani), majoritatea au fost de sex masculin (58%) şi toţi au fost caucazieni. Tratamentul cu ofatumumab (administrat în 4 perfuzii săptămânale) a dus la o rată de răspuns obiectiv de 50% în grupul tratat cu doza cea mai mare (prima doză: 500 mg; a doua, a treia şi a patra doză: 2000 mg) şi a inclus 12 remisiuni parţiale şi o remisiune parţială nodulară. În grupul tratat cu doza cea mai mare, intervalul median până la progresia bolii a fost de 15,6 săptămâni (95% IÎ: 15-22,6 săptămâni) în populaţia completă de analiză şi de 23 de săptămâni (IÎ: 20-31,4 săptămâni) la pacienţii cu răspuns terapeutic. Durata răspunsului a fost de 16 săptămâni (IÎ: 13,3 – 19,0 săptămâni) şi intervalul până la administrarea următoarei terapii anti-LLC a fost de 52,4 săptămâni (IÎ: 36,9 – nu a putut fi evaluat).

Copii şi adolescenţi

Agenţia Europeană a Medicamentului a renunţat la obligaţia de depunere a rezultatelor studiiilor efectuate cu Arzerra la toate subgrupurile de copii şi adolescenţi în leucemia limfocitară cronică (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

Ofatumumab se administrează în perfuzie intravenoasă; prin urmare, nu se poate discuta despre absorbţie. Concentraţiile plasmatice maxime de ofatumumab s-au observat în general la sfârşitul perfuziei sau imediat după finalizarea acesteia. Datele de farmacocinetică provin de la 146 de pacienţi cu LLC refractară. Media geometrică a Cmax a fost de 63 μg/ml după administrarea primei perfuzii (300 mg); după cea de-a opta perfuzie săptămânală (doza celei de-a şaptea perfuzii a fost de 2.000 mg), media geometrică a Cmax a fost de 1.482 μg/ml, iar media geometrică a ASC(0-∞) a fost 674,463 μg•oră/ml; după a douăsprezecea perfuzie (a patra perfuzie lunară; 2.000 mg), media geometrică a Cmax a fost 881 μg/ml, iar media geometrică a ASC(0-∞) a fost 265,707 μg•oră /ml.

Distribuţie

Ofatumumab are un volum mic de distribuţie, valorile medii ale Vss variind de la 1,7 la 5,1 l în funcţie de studiu, dozele administrate şi numărul de perfuzii.

Metabolizare

Ofatumumab este o proteină a cărei cale metabolică preconizată constă în degradarea în peptide mici şi aminoacizi individuali de către enzimele proteolitice ubicuitare. Nu s-au efectuat studii clasice de biotransformare.

Eliminare

Ofatumumab este eliminat pe două căi: o cale independentă de ţintă, ca şi alte molecule IgG, şi o cale mediată de ţintă, care este corelată cu legarea de limfocitele B. După prima perfuzie cu ofatumumab s-a observat depleţia rapidă şi susţinută a limfocitelor B CD20+, care a dus la reducerea numărului de celule CD20+ disponibile pentru legarea anticorpului administrat în perfuziile viitoare. Drept urmare, valorile clearance-ului ofatumumab au scăzut, iar valorile t½ au fost semnificativ mai mari după perfuziile ulterioare decât după cea iniţială; în timpul perfuziilor săptămânale repetate, valorile ASC şi Cmax ale ofatumumab au crescut mai mult decât acumularea preconizată pe baza datelor de la prima perfuzie.

În studiile la pacienţi cu LLC, valorile medii CL şi t½ au fost de 64 ml/oră (interval 4,3-1.122 ml/oră) şi 1,3 zile (interval 0,2-6,0 zile) după prima perfuzie, 8,5 ml/oră (interval 1,3-41,5 ml/oră) şi 11,5 zile (interval 2,3-30,6 zile) după a patra perfuzie, 9,5 ml/oră (interval 2,2-23,7 ml/oră) şi 15,8 zile (interval 8,8-61,5 zile) după a opta perfuzie şi 10,1 ml/oră (interval 3,3-23,6 ml/oră) şi 13,9 zile (interval 9,0-29,2 zile) după a douăsprezecea perfuzie.

Vârstnici (vârsta ≥ 65 ani)

O analiză farmacocinetică populaţională, încrucişată, realizată la pacienţi cu vârste între 21 şi 86 de ani, nu a identificat vârsta drept un factor cu influenţă semnificativă asupra farmacocineticii ofatumumab.

Copii şi adolescenţi

Nu sunt disponibile date de farmacocinetică la copii şi adolesecenţi.

Sex

Sexul pacientului a avut doar un efect nesemnificativ (14-25%) asupra farmacocineticii ofatumumab într-o analiză încrucişată, valori mai mari ale Cmax şi ASC fiind observate la femei (41% dintre pacienţii din această analiză au fost de sex masculin şi 59% de sex feminin); aceste efecte nu sunt considerate relevante din punct de vedere clinic şi nu se recomandă ajustarea dozelor.

Insuficienţă renală

Clearance-ul creatininei calculat la momentul iniţial nu a fost identificat drept factor cu influenţă semnificativă din punct de vedere clinic asupra farmacocineticii ofatumumab într-o analiză populaţională încrucişată la pacienţi cu valori calculate ale clearance-ului la creatinină variind între 33 şi 287 ml/min. Nu se recomandă ajustări ale dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance creatinină > 30 ml/min). Nu există date farmacocinetice referitoare la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance creatinină < 30 ml/min).

Insuficienţă hepatică

Nu există date farmacocinetice referitoare la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Moleculele de IgG1 cum este şi ofatumumab sunt catabolizate de enzime proteolitice ubicuitare, care nu se găsesc doar la nivelul ţesutului hepatic; de aceea, este puţin probabil ca afectarea funcţiei hepatice să aibă vreun efect asupra eliminării ofatumumab.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om.

La maimuţe, administrarea intravenoasă şi subcutanată a dus la depleţia preconizată a numărului de limfocite B din ţesuturile periferice şi limfoide, fără rezultate toxicologice asociate. După cum era de aşteptat, s-a observat reducerea răspunsului imun umoral de tip IgG la hemocianina de Limulus (KLH, keyhole limpet haemocyanin), dar nu au existat efecte asupra răspunsului de hipersensibilitate întârziată. La câteva animale, s-a constatat distrucţia accentuată a eritrocitelor, cel mai probabil ca rezultat al legării de suprafaţa eritrocitelor a anticorpilor simieni anti-medicament .Creşterea corespunzătoare a numărului de reticulocite observată la maimuţe a sugerat existenţa unui răspuns regenerativ la nivelul măduvei osoase.

Administrarea intravenoasă a ofatumumab la femele gravide de maimuţe cynomolgus în doză de 100 mg/kg o dată pe săptămână între ziua 20 şi 50 a gestaţiei nu a indus toxicitate sau teratogeneză maternă sau fetală. În ziua 100 a gestaţiei, depleţia celulelor B corelată cu activitatea farmacologică a ofatumumab a fost observată în sângele din cordonul ombilical şi ţesuturile fetale splenice. Nu au fost efectuate studii de dezvoltare pre- şi postnatală. Drept urmare, recuperarea în perioada postnatală nu a putut fi demonstrată.

Deoarece ofatumumab este un anticorp monoclonal, nu au fost efectuate studii de genotoxicitate şi de carcinogenicitate cu ofatumumab.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Arginină

Acetat de sodiu (E262)

Clorură de sodiu

Polisorbat 80 (E433)

Edetat disodic (E386)

Acid clorhidric (E507) (pentru ajustarea pH-ului)

Apă pentru soluţie injectabilă

6.2 Incompatibilităţi

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la punctul 6.6.

6.3 Perioada de valabilitate

Flacon

2 ani.

Soluţie diluată pentru perfuzie

Stabilitatea chimică şi fizică în timpul utilizării a fost demonstrată pentru un interval de 48 de ore la temperatura camerei (sub 25°C).

Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, condiţiile şi timpul de păstrare înainte de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului şi nu trebuie să depăşească în mod normal 24 ore la 2-8ºC, cu excepţia situaţiilor în care reconstituirea/diluarea s-a efectuat în condiţii aseptice controlate şi validate.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra şi transporta la frigider (2°C – 8°C).

A nu se congela.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

Pentru condiţiile de păstrare a medicamentului diluat, vezi pct. 6.3.

Flacon din sticlă incoloră tip I cu dop din cauciuc bromobutilic fără latex şi sigiliu de aluminiu, care conţine 50 ml de concentrat pentru soluţie perfuzabilă.

Arzerra este disponibil în ambalaje cu 1 flacon şi se distribuie cu două seturi de extensie.

Arzerra concentrat pentru soluţie perfuzabilă nu conţine conservant; de aceea, diluarea se va realiza în condiţii aseptice. Soluţia diluată pentru perfuzie trebuie folosită în decurs de 24 de ore de la preparare. Orice produs neutilizat după acest interval trebuie aruncat.

Înainte de diluare, concentratul Arzerra trebuie inspectat pentru vizualizarea eventualelor particule şi modificări de culoare. Ofatumumab este o soluţie incoloră. A nu se folosi concentratul Arzerra în cazul în care există modificări de culoare.

A nu se agita flaconul de ofatumumab în vederea acestei inspecţii.

Concentratul poate conţine o cantitate mică de particule vizibile, translucide-albe, amorfe, de ofatumumab. Filtrele din componenţa seturilor de extensie vor îndepărta aceste particule.

Concentratul Arzerra se va dilua în soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) (ser fiziologic) înainte de administrare, în condiţii aseptice.

Doza de 2.000 mg - Se vor folosi 2 flacoane (în total 100 ml, 50 ml per flacon):

Arzerra nu se administrează în bolus intravenos. Se va administra folosind o pompă de perfuzie şi seturile de extensie cu filtru de 0,2 microni inclus în linia de perfuzie furnizate. Filtrul inclus în linia de perfuzie se va menţine pe durata întregii perfuzări.

Perfuzia trebuie administrată în decurs de 24 de ore după preparare. Orice produs neutilizat după acest interval trebuie aruncat.

Arzerra nu trebuie amestecat cu sau administrat în perfuzie cu alte medicamente sau soluţii pentru administrare intravenoasă. Pentru a evita aceste situaţii, înainte şi după administrarea ofatumumab se va clăti linia de perfuzie cu soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%).

Prima şi a doua perfuzie se vor administra pe durata a 6,5 ore (vezi pct. 4.2), folosind o linie iv periferică sau un cateter permanent, conform schemei de mai jos:

Perfuziile 1 şi 2: Schema de administrare

Timp (minute)

ml/oră

0 – 30

12

31 – 60

25

61 – 90

50

91 – 120

100

121 +

200

 

Dacă a doua perfuzie s-a încheiat fără să apară nicio reacţie adversă severă, perfuziile ulterioare (3-12) trebuie administrate pe durata a 4 ore (vezi pct. 4.2), folosind o linie iv periferică sau un cateter permanent, conform schemei de mai jos:

Perfuziile 3 –12: Schema de administrare

Timp (minute)

ml/oră

0 – 30

25

31 – 60

50

61 – 90

100

91 – 120

200

121 +

400

 

Dacă se observă reacţii adverse, se va reduce rata de administrare a perfuziei (vezi pct. 4.2).

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Glaxo Group Ltd

Glaxo Wellcome House

Berkeley Avenue

Greenford

Middlesex

UB6 0NN

Marea Britanie

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/10/625/003

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 19/04/2010

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 21/04/2011

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului (EMA) http://www.ema.europa.eu /.

ANEXA II

A. FABRICANTUL SUBSTANŢEI BIOLOGIC ACTIVE ŞI DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE FABRICAŢIE RESPONSABIL PENTRU ELIBERAREA SERIEI

B. CONDIŢIILE EMITERII AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

C. OBLIGAŢIILE SPECIFICE CARE TREBUIE ÎNDEPLINITE DE CĂTRE DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

A. FABRICANTUL SUBSTANŢEI BIOLOGIC ACTIVE ŞI DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE FABRICAŢIE RESPONSABIL PENTRU ELIBERAREA SERIEI

Numele şi adresa fabricantului substanţei biologic active

Lonza Biologics plc

228 Bath Road

Slough, Berks SL1 4DX

Marea Britanie

Lonza Biologicals, Inc.

101 International Drive

Portsmouth, NH 03801-2815

Statele Unite ale Americii

Numele şi adresa fabricantului responsabil pentru eliberarea seriei

Glaxo Operations UK Ltd.

Harmire Road

Barnard Castle

Durham, DL12 8DT

Marea Britanie

B. CONDIŢIILE EMITERII AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Medicament cu eliberare pe bază de prescripţie medicală restrictivă (Vezi Anexa I: Rezumatul caracteristicilor produsului, pct. 4.2)

Nu este cazul.

Sistemul de farmacovigilenţă

DAPP trebuie să asigure că sistemul de farmacovigilenţă inclus în Modulul 1.8.1 al Autorizaţiei de punere pe piaţă, este implementat şi funcţional înaintea şi în timpul existenţei medicamentului pe piaţă.

Planul de management al riscului

DAPP se angajază să efectueze studiile şi activităţile de farmacovigilenţă suplimentare detaliate în Planul de farmacovigilenţă, conform celor stabilite în versiunea 1.4 a Planului de management al riscului (PMR) prezentată în modulul 1.8.2 al Cererii de autorizare de punere pe piaţă şi orice actualizări ulterioare ale PMR aprobate de CHMP.

Conform recomandărilor CHMP privind Sistemele de management ale riscului pentru medicamentele de uz uman, orice versiune actualizată a PMR trebuie depusă în acelaşi timp cu următorul Raport periodic actualizat referitor la siguranţă (RPAS).

În plus, versiunea actualizată a PMR trebuie depusă

C. OBLIGAŢIILE SPECIFICE CARE TREBUIE ÎNDEPLINITE DE CĂTRE DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă trebuie să finalizeze următorul program de studii în intervalul de timp specificat; rezultatele acestuia vor reprezenta baza reevaluării anuale a raportului beneficiu/risc.

Aspecte clinice

ANEXA III

ETICHETAREA ŞI PROSPECTUL

A. ETICHETAREA

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR

CUTIE

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Arzerra 100 mg concentrat pentru soluţie perfuzabilă

Ofatumumab

2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE

1 ml conţine 20 mg ofatumumab.

Fiecare flacon conţine 100 mg ofatumumab în 5 ml.

3. LISTA EXCIPIENŢILOR

Arginină, acetat de sodiu (E262), clorură de sodiu, polisorbat 80 (E433), edetat disodic (E386), acid clorhidric (E507), apă pentru preparate injectabile.

4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL

Concentrat pentru soluţie perfuzabilă.

100 mg/5 ml

3 flacoane x 5 ml

2 seturi de extensie

5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE

Administrare intravenoasă.

A se citi prospectul înainte de utilizare.

6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.

7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E)

8. DATA DE EXPIRARE

EXP

9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE

A se păstra şi transporta la frigider.

A nu se congela.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL

11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Glaxo Group Ltd, Glaxo Wellcome House, Berkeley Avenue, Greenford, Middlesex UB6 0NN, Marea Britanie

12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/10/625/001

13. SERIA DE FABRICAŢIE

Lot

14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE

Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală.

15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE

16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE

Justificare acceptată pentru neincluderea informaţiei în Braille.

MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE MICI

ETICHETA FLACONULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE

Arzerra 100 mg concentrat steril

Ofatumumab

Administrare intravenoasă

2. MODUL DE ADMINISTRARE

3. DATA DE EXPIRARE

EXP

4. SERIA DE FABRICAŢIE

Lot

5. CONŢINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZĂ

100 mg/5 ml

6. ALTE INFORMAŢII

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR

CUTIE

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Arzerra 1.000 mg concentrat pentru soluţie perfuzabilă

Ofatumumab

2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE

1 ml conţine ofatumumab 20 mg.

Fiecare flacon conţine ofatumumab 1.000 mg în 50 ml.

3. LISTA EXCIPIENŢILOR

Arginină, acetat de sodiu (E262), clorură de sodiu, polisorbat 80 (E433), edetat disodic (E386), acid clorhidric (E507), apă pentru preparate injectabile.

4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL

Concentrat pentru soluţie perfuzabilă.

1.000 mg/50 ml

1 flacon x 50 ml

2 seturi de extensie

5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE

Administrare intravenoasă.

A se citi prospectul înainte de utilizare.

6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.

7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E)

8. DATA DE EXPIRARE

EXP

9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE

A se păstra şi transporta la frigider.

A nu se congela.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL

11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Glaxo Group Ltd, Glaxo Wellcome House, Berkeley Avenue, Greenford, Middlesex UB6 0NN, Marea Britanie

12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/10/625/003

13. SERIA DE FABRICAŢIE

Lot

14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE

Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală.

15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE

16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE

Justificare acceptată pentru neincluderea informaţiei în Braille.

MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE MICI

ETICHETA FLACONULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE

Arzerra 1.000 mg concentrat steril

Ofatumumab

Administrare intravenoasă

2. MODUL DE ADMINISTRARE

3. DATA DE EXPIRARE

EXP

4. SERIA DE FABRICAŢIE

Lot

5. CONŢINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZĂ

1.000 mg/50 ml

6. ALTE INFORMAŢII

B. PROSPECTUL

PROSPECT: INFORMAŢII PENTRU UTILIZATOR

Arzerra 100 mg concentrat pentru soluţie perfuzabilă

Arzerra 1.000 mg concentrat pentru soluţie perfuzabilă

Ofatumumab

Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să utilizaţi acest medicament.

În acest prospect găsiţi:

1. Ce este Arzerra şi pentru ce se utilizează

2. Înainte de a vi se administra Arzerra

3. Cum se administrează Arzerra

4. Reacţii adverse posibile

5. Cum se păstrează Arzerra

6. Informaţii suplimentare

Arzerra conţine ofatumumab, care aparţine unui grup de medicamente numite anticorpi monoclonali.

Arzerra este folosit pentru tratamentul leucemiei limfocitare cronice (LLC). LLC este o formă de cancer de sânge care afectează un tip de celule albe din sânge denumite limfocite. Limfocitele se înmulţesc prea repede şi au o durată de viaţă prea lungă, de aceea în sângele dumneavoastră vor circula mult prea multe limfocite. Boala poate afecta şi alte organe din organism. Anticorpul din Arzerra recunoaşte o substanţă de pe suprafaţa limfocitelor şi provoacă moartea acestora.

Arzerra este folosit pentru tratamentul LLC la pacienţii care nu au răspuns la alte tipuri de chimioterapie sau tratamente.

2. ÎNAINTE DE A VI SE ADMINISTRA ARZERRA

Aveţi grijă deosebită când utilizaţi Arzerra

Înainte de a vi se administra Arzerra medicul dumneavoastră trebuie să ştie:

Discutaţi cu medicul dumneavoastră în cazul în care consideraţi că aflaţi în oricare din situaţiile de mai sus. Este posibil să aveţi nevoie de controale medicale suplimentare în timpul tratamentului cu Arzerra.

Vaccinarea şi Arzerra

În cazul în care vaccinaţi, spuneţi medicului dumneavoastră sau persoanei care vă administrează vaccinul că sunteţi sub tratament cu Arzerra. Este posibil ca răspunsul dumneavoastră la vaccin să fie afectat şi să nu beneficiaţi de protecţie completă.

Reacţii care apar în timpul perfuzării

Medicamentele de acest tip (anticorpi monoclonali) pot cauza reacţii în timpul administrării perfuziei atunci când sunt injectate în organism. Vi se vor administra medicamente precum anti-histaminice, costicosteroizi sau analgezice pentru a diminua astfel de reacţii. Vezi şi pct. 4, „Reacţii adverse posibile”.

În cazul în care consideraţi că aţi avut o reacţie similară în trecut, spuneţi medicului dumneavoastră înainte de a vi se administra Arzerra.

Leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP)

Leucoencefalopatia multifocală progresivă (LMP), o afectare gravă a creierului şi care pune viaţa în pericol, a fost raportată în cazul medicamentelor ca Arzerra. Spuneţi imediat medicului dumneavoastră dacă aveţi tulburări de memorie, probleme în gândire, dificultate la mers sau pierderi de vedere. Dacă aţi avut aceste simptome înainte de a începe tratamentul cu Arzerra, spuneţi imediat medicului dumneavoastră dacă apar orice modificări ale acestor simptome.

Utilizarea altor medicamente şi Arzerra

Spuneţi medicului dumneavoastră dacă luaţi, dacă aţi luat recent sau dacă urmează să luaţi orice alte medicamente. Aici sunt incluse medicamentele pe bază de plante şi medicamentele eliberate fără prescripţie medicală.

Sarcina şi alăptarea

De obicei, nu se recomandă administrarea Arzerra în timpul sarcinii. Nu există informaţii cu privire la siguranţa administrării Arzerra la femeile gravide.

Nu se cunoaşte dacă ingredientele Arzerra trec în laptele matern. Nu se recomandă alăptarea în timpul tratamentului cu Arzerra şi încă 12 luni după ultima administrare a tratamentului cu Arzerra.

Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor

Este puţin probabil ca Arzerra să vă afecteze capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Arzerra conţine sodiu

Arzerra conţine sodiu 34,8 mg pentru fiecare doză de 300 mg şi sodiu 232 mg pentru fiecare doză de 2.000 mg. Trebuie să ţineţi cont de acest aspect dacă urmaţi un regim alimentar cu restricţie de sodiu.

3. CUM SE ADMINISTREAZĂ ARZERRA

Dacă aveţi întrebări cu privire la utilizarea Arzerra, discutaţi cu medicul care administrează perfuzia.

Doza uzuală

Doza uzuală de Arzerra pentru prima perfuzie este de 300 mg. Această doză va fi crescută, de obicei la 2.000 mg, la perfuziile următoare.

Cum se administrează

Arzerra este administat într-o venă (intravenos) sub formă de perfuzie timp de câteva ore.

În mod normal vi se vor administra 12 perfuzii. Vi se va administra o perfuzie o dată pe săptămână timp de opt săptămâni. Apoi va urma o pauză de patru sau de cinci săptămâni. Restul perfuziilor vor fi administrate o dată pe lună timp de patru luni.

Medicamente administrate înainte de fiecare perfuzie

Înainte de fiecare perfuzie de Arzerra, vi se va administra premedicaţie – medicamente care au scopul de a reduce reacţiile din timpul perfuzării. Aceste medicamente pot include anti-histaminice, corticosteroizi şi analgezice. Veţi fi examinat cu atenţie şi, în cazul în care apare vreo reacţie, aceasta va fi tratată.

4. REACŢII ADVERSE POSIBILE

Ca toate medicamentele, Arzerra poate provoca reacţii adverse, cu toate că acestea nu apar la toate persoanele.

Reacţii în timpul perfuzării

Medicamentele de acest tip (anticorpi monoclonali) pot cauza reacţii în timpul perfuzării, care uneori sunt grave. Cel mai probabil acestea apar la prima perfuzie.

Simptome foarte frecvente ale reacţiilor în timpul perfuzării (pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane):

Simptome frecvente ale reacţiilor în timpul perfuzării (pot afecta până la 1 din 10 persoane):

Spuneţi imediat medicului sau asistentei dumneavoastră dacă aveţi vreunul din aceste simptome.

Reacţii adverse foarte frecvente

Acestea pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane:

Reacţii adverse foarte frecvente care pot fi depistate la analizele de sânge:

Reacţii adverse frecvente

Acestea pot afecta până la 1 din 10 persoane:

Dacă aveţi dureri de stomac persistente, prezentaţi-vă cât mai curând la medicul dumneavoastră.

Reacţii adverse frecvente care pot fi depistate la analizele de sânge:

Reacţii adverse mai puţin frecvente

Acestea pot afecta până la 1 din 100 de persoane:

Simptomele acestei afecţiuni includ:

Dacă observaţi aceste simptome, contactaţi-vă medicul cât mai curând posibil.

Reacţii adverse mai puţin frecvente care pot fi depistate la analizele de sânge:

Dacă aveţi reacţii adverse

Dacă vreuna din reacţiile adverse devine severă sau supărătoare sau dacă observaţi orice reacţie adversă nemenţionată în acest prospect, rugăm să spuneţi medicului dumneavoastră.

5. CUM SE PĂSTREAZĂ ARZERRA

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.

Nu utilizaţi ofatumumab după data de expirare (EXP) înscrisă pe cutie şi pe eticheta flaconului. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective.

A se păstra şi transporta la frigider (2°C – 8°C).

A nu se congela.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

Soluţia diluată se va păstra între 2°C şi 8°C şi se va folosi în decurs de 24 de ore. Orice soluţie perfuzabilă nefolosită se aruncă la 24 de ore după preparare.

Medicamentele nu trebuie aruncate pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Medicul sau asistenta dumneavoastră va elimina medicamentele care nu vă mai sunt necesare. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului.

6. INFORMAŢII SUPLIMENTARE

Ce conţine Arzerra

Cum arată Arzerra şi conţinutul ambalajului

Arzerra este un concentrat incolor pentru soluţie perfuzabilă.

Arzerra 100 mg este disponibilă într-un ambalaj care conţine 3 flacoane şi două seturi de extensie. Fiecare flacon din sticlă este închis cu dop din cauciuc bromobutilic fără latex şi sigiliu de aluminiu, şi conţine 5 ml de concentrat (100 mg de ofatumumab).

Arzerra 1.000 mg este disponibilă într-un ambalaj care conţine 1 flacon şi două seturi de extensie. Fiecare flacon din sticlă este închis cu dop din cauciuc bromobutilic fără latex şi sigiliu de aluminiu, şi conţine 50 ml de concentrat (1.000 mg de ofatumumab).

Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă

Glaxo Group Ltd, Glaxo Wellcome House, Berkeley Avenue, Greenford, Middlesex, UB6 0NN, Marea Britanie.

Fabricantul

Glaxo Operations UK Limited (Trading as Glaxo Wellcome Operations), Harmire Road, Barnard Castle, County Durham, DL12 8DT, Marea Britanie.

Pentru orice informaţii despre acest medicament, rugăm să contactaţi reprezentanţa locală a deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă:

 

België/Belgique/Belgien

GlaxoSmithKline s.a./n.v.

Tél/Tel: + 32 (0)2 656 21 11

Luxembourg/Luxemburg

GlaxoSmithKline s.a./n.v.

Belgique/Belgien

Tél/Tel: + 32 (0)2 656 21 11

България

ГлаксоСмитКлайн ЕООД

Teл.: + 359 2 953 10 34

Magyarország

GlaxoSmithKline Kft.

Tel.: + 36 1 225 5300

Česká republika

GlaxoSmithKline s.r.o.

Tel: + 420 222 001 111

gsk.czmail@gsk.com

Malta

GlaxoSmithKline Malta

Tel: + 356 21 238131

Danmark

GlaxoSmithKline Pharma A/S

Tlf: + 45 36 35 91 00

dk-info@gsk.com

Nederland

GlaxoSmithKline BV

Tel: + 31 (0)30 6938100

nlinfo@gsk.com

Deutschland

GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG

Tel.: + 49 (0)89 36044 8701

produkt.info@gsk.com

Norge

GlaxoSmithKline AS

Tlf: + 47 22 70 20 00

firmapost@gsk.no

Eesti

GlaxoSmithKline Eesti OÜ

Tel: + 372 6676 900

estonia@gsk.com

Österreich

GlaxoSmithKline Pharma GmbH

Tel: + 43 (0)1 97075 0

at.info@gsk.com

Ελλάδα

GlaxoSmithKline A.E.B.E.

Τηλ: + 30 210 68 82 100

Polska

GSK Commercial Sp. z o.o.

Tel.: + 48 (0)22 576 9000

España

GlaxoSmithKline, S.A.

Tel: + 34 902 202 700

es-ci@gsk.com

Portugal

GlaxoSmithKline – Produtos Farmacêuticos, Lda. Tel: + 351 21 412 95 00

FI.PT@gsk.com

France

Laboratoire GlaxoSmithKline

Tél.: + 33 (0)1 39 17 84 44

diam@gsk.com

România

GlaxoSmithKline (GSK) S.R.L.

Tel: + 4021 3028 208

Ireland

GlaxoSmithKline (Ireland) Limited

Tel: + 353 (0)1 4955000

Slovenija

GlaxoSmithKline d.o.o.

Tel: + 386 (0)1 280 25 00

medical.x.si@gsk.com

Ísland

GlaxoSmithKline ehf.

Sími: + 354 530 3700

Slovenská republika

GlaxoSmithKline Slovakia s. r. o.

Tel: + 421 (0)2 48 26 11 11

recepcia.sk@gsk.com

Italia

GlaxoSmithKline S.p.A.

Tel: + 39 (0)45 9218 111

Suomi/Finland

GlaxoSmithKline Oy

Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30

Finland.tuoteinfo@gsk.com

Κύπρος

GlaxoSmithKline (Cyprus) Ltd

Τηλ: + 357 22 39 70 00

Sverige

GlaxoSmithKline AB

Tel: + 46 (0)8 638 93 00

info.produkt@gsk.com

Latvija

GlaxoSmithKline Latvia SIA

Tel: + 371 67312687

lv-epasts@gsk.com

United Kingdom

GlaxoSmithKline UK

Tel: + 44 (0)800 221441

customercontactuk@gsk.com

Lietuva

GlaxoSmithKline Lietuva UAB

Tel: + 370 5 264 90 00

info.lt@gsk.com

 

 

Acest prospect a fost aprobat în {LL/AAAA}.

Acest medicament a primit o “aprobare condiţionată”.

Aceasta înseamnă că sunt aşteptate dovezi suplimentare despre acest medicament. Agenţia Europeană a Medicamentului (EMEA) va revizui în fiecare an informaţiile noi privind medicamentul şi acest prospect va fi actualizat, după cum va fi necesar.

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului (EMA) web site: http://www.ema.europa.eu /.

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Următoarele informaţii sunt destinate numai medicilor şi profesioniştilor din domeniul sănătăţii:

1) Înainte de a dilua Arzerra

Înainte de diluare, concentratul Arzerra trebuie inspectat pentru vizualizarea eventualelor particule şi modificări de culoare. Ofatumumab trebuie să fie o soluţie incoloră. A nu se folosi concentratul Arzerra în cazul în care există modificări de culoare.

A nu se agita flaconul de ofatumumab în vederea acestei inspecţii.

Concentratul poate conţine o cantitate mică de particule vizibile, translucide sau albe, amorfe, de ofatumumab. Filtrele furnizate drept componentă a seturilor de extensie vor îndepărta aceste particule.

2) Diluarea soluţiei pentru perfuzie

Înainte de administrare, concentratul Arzerra se va dilua în soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) pentru preparate injectabile, în condiţii aseptice.

Doza de 300 mg – Se vor folosi 3 x 100 mg/5 ml flacoane (în total 15 ml, 5 ml per flacon):

Doza de 2.000 mg - Se vor folosi 2 x 1.000 mg/50 ml flacoane (în total 100 ml, 50 ml per flacon):

3) Administrarea soluţiei diluate

Arzerra nu trebuie administrat intravenos în bolus. Se va administra folosind o pompă de perfuzie şi seturile de extensie cu filtru de 0,2 microni incluse în linia de perfuzie furnizate. Filtrul inclus în linia de perfuzie se va menţine pe durata întregii perfuzări.

Perfuzia trebuie efectuată în decurs de 24 de ore după preparare. Soluţia neutilizată după acest interval trebuie aruncată.

Arzerra nu trebuie amestecat cu sau administrat în perfuzie cu alte medicamente sau soluţii pentru administrare intravenoasă. Pentru a evita aceste situaţii, înainte şi după administrarea ofatumumab se va clăti linia de perfuzie cu soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) pentru preparate injectabile.

Prima şi a doua perfuzie se vor administra pe durata a 6,5 ore (vezi pct. 4.2 din RCP), pe linie iv periferică sau prin cateter permanent, conform schemei de mai jos:

Perfuziile 1 şi 2: Schemă de administrare

Timp (minute)

ml/oră

0 – 30

12

31 – 60

25

61 – 90

50

91 – 120

100

121 +

200

În cazul în care a doua perfuzie a fost administrată fără să apară nicio reacţie adversă gravă, perfuziile ulterioare (3-12) trebuie administrate pe durata a 4 ore (vezi pct. 4.2 din RCP), pe linie iv periferică sau prin cateter permanent, conform schemei de mai jos:

Perfuziile 3 –12: Schemă de administrare

Timp (minute)

ml/oră

0 – 30

25

31 – 60

50

61 – 90

100

91 – 120

200

121 +

400

Dacă se observă vreo reacţie adversă, se va reduce rata de administrare a perfuziei, conform pct. 4.2 din Rezumatul Caracteristicilor Produsului.

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Ai o intrebare despre acest medicament? Poti intreba aici.