Cautare



ATENTIE

Aceste informatii au doar scop informativ si in niciun caz nu trebuie sa inlocuiasca recomandarea medicului sau a personalului medical autorizat. Nu trebuie sa folositi aceste informatii pentru auto-diagnostic sau auto-tratament. Medipedia nu isi asuma responsabilitatea asupra efectelor pe care le poate avea folosirea acestor informatii in alte scopuri decat au fost oferite.

LETROZOL SANOFI-AVENTIS 2,5 mg
 
Denumire LETROZOL SANOFI-AVENTIS 2,5 mg
Descriere •Tratamentul adjuvant al cancerului mamar în stadiu incipient, cu receptori hormonali pozitivi, la femei aflate în postmenopauză.
•Tratamentul adjuvant extins al cancerului mamar în stadiu incipient, hormono-dependent, la femei aflate în postmenopauză, la care s-a administrat anterior tratamentul adjuvant standard cu tamoxifen timp de 5 ani.
•Tratamentul de primă linie al cancerului mamar în stadiu avansat, hormono-dependent, la femei aflate în postmenopauză.
•Cancer mamar în stadiu avansat la femei aflate în postmenopauză instalată natural sau indusă iatrogen, care au fost tratate anterior cu anti-estrogeni, după recăderea sau progresia bolii.
Denumire comuna internationala LETROZOLUM
Actiune terapeutica ANTAGONISTI HORMONALI SI SUBSTANTE INRUDITE INHIBITORI ENZIMATICI
Prescriptie P-6L - Medicamente si produse medicamentoase care se elibereaza in farmacii pe baza de prescriptie medicala valabila 6 luni
Forma farmaceutica Comprimate filmate
Concentratia 2,5mg
Ambalaj Cutie cu blist. PVC/Al x 10 compr. film.
Valabilitate ambalaj 3 ani
Cod ATC L02BG04
Firma - Tara producatoare ROTTENDORF PHARMA GMBH - GERMANIA
Autorizatie de punere pe piata SANOFI - AVENTIS ROMANIA S.R.L. - ROMANIA

Ai un comentariu sau o intrebare despre LETROZOL SANOFI-AVENTIS 2,5 mg ? Intreaba pe forum:  
Nume afisat:
E-mail (optional):
Intrebare:

Introduceti codul de mai sus:



Prospect si alte informatii despre LETROZOL SANOFI-AVENTIS 2,5 mg, comprimate filmate       

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1.       DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Letrozol sanofi-aventis 2,5 mg comprimate filmate

2.      COMPOZITIA CALITATIVĂ SI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat contine letrozol 2,5 mg.

Excipient: fiecare comprimat contine lactoză monohidrat 61,5 mg.

Pentru lista tuturor excipientilor, vezi pct. 6.1.

3.       FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat

Comprimate filmate biconvexe, rotunde, de culoare galbenă, marcate cu „L9OO” pe o fată si cu „2.5” pe cealaltă fată.

4. DATE CLINICE

4.1      Indicatii terapeutice

•     Tratamentul adjuvant al cancerului mamar în stadiu incipient, cu receptori hormonali pozitivi, la femei aflate în postmenopauză.

•     Tratamentul adjuvant extins al cancerului mamar în stadiu incipient, hormono-dependent, la femei aflate în postmenopauză, la care s-a administrat anterior tratamentul adjuvant standard cu tamoxifen timp de 5 ani.

•     Tratamentul de primă linie al cancerului mamar în stadiu avansat, hormono-dependent, la femei aflate în postmenopauză.

•     Cancer mamar în stadiu avansat la femei aflate în postmenopauză instalată natural sau indusă iatrogen, care au fost tratate anterior cu anti-estrogeni, după recăderea sau progresia bolii.

Eficacitatea nu a fost demonstrată la pacientele cu cancer mamar cu receptori hormonali negativi.

4.2      Doze si mod de administrare

Paciente adulte si vârstnice

Doza recomandată de letrozol este de 2,5 mg o dată pe zi. Nu este necesară ajustarea dozei în cazul pacientelor vârstnice.

În schema de tratament adjuvant, se recomandă ca tratamentul cu letrozol să fie continuat timp de 5 ani sau până la aparitia recidivei tumorale. În schema de tratament adjuvant, experienta clinică este disponibilă pentru o durată de 2 ani (durata mediană a tratamentului a fost de 25 luni).

În schema de tratament adjuvant extins, experienta clinică este disponibilă pentru o durată de 4 ani (durata mediană a tratamentului).

La pacientele cu boală în stadiul avansat sau cu metastazare, tratamentul cu letrozol trebuie continuat până când devine evidentă progresia tumorii.

Copii

Nu este cazul.

Paciente cu insuficientă renală si/sau hepatică

Nu este necesară ajustarea dozei la pacientele cu insuficientă renală cu o valoare a clearance-ului creatininei mai mare de 30 ml/min.

Sunt disponibile date insuficiente în caz de insuficientă renală cu o valoare a clearance-ului creatininei mai mică de 30 ml/min sau la paciente cu insuficientă hepatică severă (vezi pct. 4.4 si 5.2).

4.3      Contraindicatii

Letrozolul este contraindicat în următoarele cazuri:

•     Paciente cu hipersensibilitate cunoscută la letrozol sau la oricare dintre excipienti.

•     Status endocrin de premenopauză; sarcină; alăptare (vezi pct. 4.6 si 5.3).

4.4     Atentionări si precautii speciale pentru utilizare

La pacientele al căror status de postmenopauză este neclar, trebuie evaluate concentratiile plasmatice ale LH, FSH si/sau estradiolului înainte de initierea tratamentului, în vederea stabilirii cu certitudine a statusului de menopauză.

Insuficientă renală

Administrarea letrozolului nu a fost investigată la un număr suficient de pacienti cu o valoare a clearance-ului creatininei mai mică de 10 ml/min. Raportul risc potential/beneficiu trebuie evaluat cu atentie înaintea administrării letrozolului la această grupă de pacienti.

Insuficientă hepatică

Administrarea letrozolului a fost studiată numai la un număr limitat de pacienti cu boală fără metastazare si cu grade diferite de afectare a functiei hepatice: insuficientă hepatică usoară până la moderată si insuficientă hepatică severă. La voluntarii de sex masculin, fără neoplasm, cu insuficientă hepatică severă (ciroză hepatică si scor C Child-Pugh), valorile expunerii sistemice si ale timpului de înjumătătire plasmatică prin eliminare au fost crescute de 2-3 ori, comparativ cu cele obtinute la voluntarii sănătosi. Prin urmare, la această grupă de pacienti, letrozolul trebuie administrat cu precautie si numai după o evaluare atentă a raportului risc potential/beneficiu (vezi pct. 5.2).

Efecte asupra oaselor

Letrozolul este un medicament potent în ceea ce priveste efectul de scădere a concentratiei plasmatice a estrogenilor. În schemele de tratament adjuvant si adjuvant extins, durata de urmărire cu mediana de 30 luni, respectiv de 49 luni este insuficientă pentru a evalua complet riscul de aparitie a fracturilor, asociat cu utilizarea pe termen lung a letrozolului. Înainte de începerea tratamentului adjuvant si a tratamentului adjuvant extins, la femeile cu antecedente de osteoporoză si/sau fracturi sau cu risc crescut de aparitie a osteoporozei, trebuie să se evalueze specific densitatea minerală osoasă prin osteodensitometrie iar pacientele trebuie monitorizate pentru dezvoltarea osteoporozei în timpul si după tratamentul cu letrozol. După caz, trebuie initiate tratamentul sau profilaxia osteoporozei si trebuie instituită monitorizarea atentă (vezi pct. 4.8).

Comprimatele de Letrozol sanofi-aventis 2,5 mg contin lactoză. Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intolerantă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbtie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

4.5     Interactiuni cu alte medicamente si alte forme de interactiune

Studiile clinice de interactiune cu cimetidină si warfarină au indicat faptul că administrarea letrozolului concomitent cu aceste medicamente nu determină interactiuni medicamentoase semnificative din punct de vedere clinic.

În plus, o revizuire a bazei de date pentru studii clinice nu a indicat nicio dovadă a interactiunilor relevante din punct de vedere clinic cu alte medicamente prescrise în mod frecvent.

Până în prezent, nu există experientă clinică referitoare la utilizarea letrozolului în asociere cu alte medicamente antineoplazice.

In vitro, letrozolul inhibă izoenzimele 2A6 si, moderat, 2C19 ale citocromului P450. Prin urmare, trebuie luate măsuri de precautie în cazul administrării concomitente a medicamentelor a căror metabolizare este dependentă în principal de aceste izoenzime si al căror indice terapeutic este îngust.

4.6     Sarcina si alăptarea

Femei cu status de perimenopauză sau aflate la vârstă fertilă

Medicul trebuie să discute cu femeile care au potential de a rămâne gravide (de exemplu femeile aflate în perimenopauză sau care au intrat recent în postmenopauză) despre necesitatea efectuării unui test de sarcină înainte de initierea tratamentului cu letrozol si despre utilizarea unei măsuri contraceptive adecvate, până când este stabilit, în mod clar, statusul de postmenopauză (vezi pct. 4.4 si 5.3).

Sarcina

Letrozolul este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3 si 5.3).

Alăptarea

Letrozolul este contraindicat în timpul alăptării (vezi pct. 4.3).

4.7     Efecte asupra capacitătii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje

Au fost observate fatigabilitate si ameteli la utilizarea letrozolului, iar somnolenta a fost raportată mai putin frecvent. Prin urmare, se recomandă precautie în cazul conducerii vehiculelor sau al folosirii utilajelor.

4.8     Reactii adverse

Letrozolul a fost, în general, bine tolerat pe parcursul tuturor studiilor clinice, ca tratament de prima si a doua linie al cancerului mamar în stadiu avansat si ca tratament adjuvant al cancerului mamar în stadiu incipient. Până la aproximativ o treime dintre pacientele tratate cu letrozol conform schemelor de tratament pentru cancerul metastazat, până la aproximativ 70-75% dintre pacientele tratate conform schemelor de tratament adjuvant (atât cele din grupul de tratament cu letrozol, cât si cele din grupul de tratament cu tamoxifen) si până la aproximativ 40% dintre pacientele tratate conform schemelor de tratament adjuvant extins (atât cele din grupul de tratament cu letrozol, cât si cele din grupul la care s-a administrat placebo) au prezentat reactii adverse. În general, reactiile adverse observate sunt, în principal, de intensitate usoară sau moderată. Cele mai multe reactii adverse pot fi atribuite consecintelor farmacologice normale ale deficitului de estrogeni (de exemplu bufeuri).

Cele mai frecvent raportate reactii adverse în cadrul studiilor clinice au fost bufeurile, artralgiile, greata si fatigabilitatea. Multe reactii adverse pot fi atribuite consecintelor farmacologice normale ale deficitului de estrogeni (de exemplu bufeurile, alopecia si sângerările vaginale).

După tratamentul adjuvant standard cu tamoxifen, luându-se în considerare o perioadă de urmărire cu mediana de 28 luni, au fost raportate următoarele evenimente adverse, indiferent de cauză, semnificativ mai frecvente în cazul administrării letrozolului comparativ cu placebo - bufeuri (50,7% comparativ cu 44,3%), artralgii/artrită (28,5% comparativ cu 23,2%) si mialgii (10,2% comparativ cu 7,0%). Majoritatea acestor evenimente adverse au fost observate pe parcursul primului an de tratament. Incidenta osteoporozei si a fracturilor osoase la pacientii tratati cu letrozol a fost mai mare, dar nesemnificativă statistic, comparativ cu pacientii la care s-a administrat placebo (7,5% comparativ cu 6,3%, respectiv 6,7% comparativ cu 5,9%).

Într-o analiză actualizată referitoare la schema de tratament adjuvant extins, cu o durată mediană a tratamentului de 47 luni pentru letrozol si 28 luni pentru placebo, au fost raportate următoarele evenimente adverse, indiferent de cauză, semnificativ mai frecvente la letrozol comparativ cu placebo: bufeuri (60,3% comparativ cu 52,6%), artralgii/artrită (37,9% comparativ cu 26,8%) si mialgii (15,8% comparativ cu 8,9%). Majoritatea acestor evenimente adverse au fost observate pe parcursul primului an de tratament. La pacientele din grupul la care s-a administrat placebo, care au fost trecute la tratamentul cu letrozol, a fost observat un model similar în ceea ce priveste evenimentele generale. A existat o incidentă mai mare a osteoporozei si a fracturilor osoase, în orice moment după randomizare, la pacientele tratate cu letrozol comparativ cu pacientele la care s-a administrat placebo (12,3% comparativ cu 7,4%, respectiv 10,9% comparativ cu 7,2%). La pacientele care au trecut la tratamentul cu letrozol, în orice moment după schimbarea tratamentului, a fost raportată osteoporoză diagnosticată recent la 3,6% dintre paciente, în timp ce fracturile au fost raportate la 5,1% dintre paciente, în orice moment după schimbarea tratamentului.

În cazul schemei de tratament adjuvant, au apărut următoarele evenimente adverse, indiferent de cauză, în orice moment după randomizare, în grupurile tratate cu letrozol, respectiv tamoxifen: evenimente tromboembolice (1,5% comparativ cu 3,2%, p<0,001), angină pectorală (0,8% comparativ cu 0,8%), infarct miocardic (0,7% comparativ cu 0,4%) si insuficientă cardiacă (0,9% comparativ cu 0,4%, p=0,006).

În cadrul studiilor clinice si din experienta după punerea pe piată a letrozolului, au fost raportate următoarele reactii adverse la medicament, prezentate în Tabelul 1.

Reactiile adverse sunt clasificate în functie de frecventă, începând cu cele mai frecvente, utilizând următoarea conventie:

foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 si <1/10), mai putin frecvente (≥1/1000 si <1/100), rare (≥1/10000 si <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecventă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabel 1

Infecţii şi infestări

Mai puţin frecvente

Infecţii ale tractului urinar

Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi)

Mai puţin frecvente

Durere tumorală (nu este cazul în cadrul schemelor de tratament adjuvant sau adjuvant extins)

Tulburări hematologice şi limfatice

Mai puţin frecvente

Leucopenie

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Frecvente

Anorexie, creştere a apetitului alimentar, hipercolesterolemie

Mai puţin frecvente

Edeme generalizate

Tulburări psihice

Frecvente

Depresie

Mai puţin frecvente

Anxietate (incluzând nervozitate), iritabilitate

Tulburări ale sistemului nervos

Frecvente

Cefalee, ameţeli

Mai puţin frecvente

Somnolenţă, insomnie, tulburări de memorie, disestezie (incluzând parestezie şi hipoestezie), tulburări ale gustului, accident vascular cerebral

Tulburări oculare

Mai puţin frecvente

Cataractă, iritaţii oculare, vedere înceţoşată

Tulburări cardiace

Mai puţin frecvente

Palpitaţii, tahicardie

Tulburări vasculare

Mai puţin frecvente

Tromboflebită (incluzând tromboflebită superficială şi profundă), hipertensiune arterială, evenimente cardiace ischemice

Rare

Embolie pulmonară, tromboză arterială, accident vascular cerebral ischemic

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

Mai puţin frecvente

Dispnee, tuse

Tulburări gastro-intestinale

Frecvente

Greaţă, vărsături, dispepsie, constipaţie, diaree

Mai puţin frecvente

Durere abdominală, stomatită, xerostomie

Tulburări hepatobiliare

Mai puţin frecvente

Creşterea valorilor serice ale enzimelor hepatice

Frecvenţă necunoscută

Hepatită

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Foarte frecvente

Diaforeză

Frecvente

Alopecie, erupţie cutanată tranzitorie (incluzând erupţie cutanată tranzitorie eritematoasă, maculopapulară, psoriaziformă şi veziculară)

Mai puţin frecvente

Prurit, xerodermie, urticarie

Frecvenţă necunoscută

Reacţii anafilactice, angioedem, ,necroliză epidermică toxică,eritem multiform

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Foarte frecvente

Artralgii

Frecvente

Mialgie, dureri osoase, osteoporoză, fracturi osoase

Mai puţin frecvente

Artrită

Tulburări renale şi ale căilor urinare

Mai puţin frecvente

Creşterea frecvenţei micţiunilor

Tulburări ale aparatului genital şi sânului

Mai puţin frecvente

Sângerări vaginale, secreţii vaginale, uscăciune a mucoasei vaginale, mastodinie

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Foarte frecvente

Bufeuri, fatigabilitate incluzând astenie

Frecvente

Stare generală de rău, edeme periferice

Mai puţin frecvente

Febră, uscăciunea mucoaselor, sete

Investigaţii diagnostice

Frecvente

Creşterea greutăţii corporale

Mai puţin frecvente

Scăderea greutăţii corporale

4.9     Supradozaj

Au fost raportate cazuri izolate de supradozaj cu letrozol.

Nu se cunoaste niciun tratament specific pentru supradozaj. Tratamentul trebuie să fie simptomatic si de sustinere a functiilor vitale.

5.       PROPRIETĂTI FARMACOLOGICE

5.1     Proprietăti farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: inhibitori enzimatici, inhibitori nesteroidieni ai aromatazei (inhibitori ai biosintezei estrogenilor), medicamente neoplazice, codul ATC: L02BG04

Efecte farmacodinamice

Înlăturarea efectelor stimulării cresterii tumorale mediate de estrogeni este o conditie necesară pentru obtinerea răspunsului terapeutic la nivel tumoral, în cazurile în care cresterea tesutului tumoral depinde de prezenta hormonilor estrogeni si este utilizat tratamentul endocrin. La femeile aflate în postmenopauză, hormonii estrogeni sunt sintetizati, în principal, prin actiunea enzimei denumită aromatază, care transformă hormonii androgeni suprarenalieni – în principal androstendiona si testosteronul - în estronă si estradiol. Supresia biosintezei estrogenilor în tesuturile periferice si în tesutul neoplazic poate fi realizată, prin urmare, prin inhibarea specifică a aromatazei.

Letrozolul este un inhibitor non-sterioidian al aromatazei. El inhibă aromataza prin legarea competitivă de gruparea hem a citocromului P450 al aromatazei, determinând o reducere a biosintezei estrogenului în toate tesuturile în care este prezent.

La femeile sănătoase aflate în postmenopauză, administrarea unor doze unice de 0,1 mg, 0,5 mg si 2,5 mg letrozol determină scăderea concentratiilor plasmatice ale estronei si estradiolului cu 75-78%, respectiv 78% comparativ cu valorile initiale. Scăderea maximă este atinsă după 48-78 ore.

La pacientele aflate în postmenopauză, cu cancer mamar în stadiu avansat, administrarea unor doze zilnice de 0,1 până la 5 mg a determinat, la toate pacientele tratate, scăderea concentratiilor plasmatice ale estradiolului, estronei si sulfatului de estronă cu 75-95% comparativ cu valorile initiale. În cazul administrării unor doze de 0,5 mg si mai mari, multe valori ale concentratiilor plasmatice ale estronei si sulfatului de estronă sunt sub limita de detectare prin teste biochimice enzimatice, indicând faptul că, în cazul administrării acestor doze, este atinsă o supresie estrogenică mai mare. La toate aceste paciente, supresia estrogenică s-a mentinut pe toată durata tratamentului.

Letrozolul inhibă cu specificitate mare activitatea aromatazei. Nu a fost observată afectarea steroidogenezei suprarenaliene. La pacientele aflate în postmenopauză, tratate cu o doză zilnică de letrozol de 0,1 până la 5 mg, nu s-au observat modificări relevante clinic ale concentratiilor plasmatice ale cortizolului, aldosteronului, 11-deoxicortizolului, 17-hidroxiprogesteronului si ACTH-ului sau ale activitătii reninei plasmatice. Testul de stimulare cu ACTH, efectuat după 6 si 12 săptămâni de tratament cu doze zilnice de 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg si 5 mg nu a indicat nicio scădere a sintezei de aldosteron sau cortizol. Prin urmare, nu este necesară administrarea suplimentară de glucocortocoizi si mineralocorticoizi.

La femeile sănătoase aflate în postmenopauză, în urma administrării letrozolului în doze unice de 0,1 mg, 0,5 mg si 2,5 mg, nu s-au constatat modificări ale concentratiei plasmatice a hormonilor androgeni (androstendiona si testosteronul) sau ale concentratiei plasmatice a androstendionei la pacientele aflate în postmenopauză tratate cu doze zilnice de 0,1 până la 5 mg, ceea ce indică faptul că inhibarea biosintezei estrogenilor nu duce la acumularea precursorilor de androgeni. Letrozolul nu modifică concentratiile plasmatice ale LH si FSH si nici functia tiroidiană, evaluată prin testele de captare a TSH, T4 si T3.

Tratament adjuvant

Într-un studiu clinic multicentric, dublu-orb, au fost randomizate peste 8000 femei aflate în postmenopauză, cu cancer mamar în stadiu incipient, cu receptori hormonali pozitivi, rezecat, în unul dintre următoarele grupuri de tratament:

Optiunea 1:

A.   tamoxifen administrat timp de 5 ani

B.   letrozol administrat timp de 5 ani

C.   tamoxifen administrat timp de 2 ani, urmat de letrozol administrat timp de 3 ani

D.   letrozol administrat timp de 2 ani, urmat de tamoxifen administrat timp de 3 ani

Optiunea 2:

A.   tamoxifen administrat timp de 5 ani

B.   letrozol administrat timp de 5 ani

Datele din Tabelul 2 prezintă rezultatele bazate pe datele din grupurile de monitorizare în cadrul fiecărei optiuni de randomizare si datele din cele două grupuri de comutare până la 30 zile după schimbarea tratamentului. Analiza datelor referitoare la monoterapie comparativ cu cele referitoare la tratamentele endocrine secventiale va fi efectuată după obtinerea numărului necesar de evenimente.

Pacientele au fost urmărite timp de 26 luni (valoare mediană), 76% dintre paciente timp de peste 2 ani si 16% (1252 paciente) timp de 5 ani sau mai mult.

Criteriul final principal de evaluare a studiului a fost supravietuirea fără boală (SFB), care a fost evaluată ca perioada de timp de la randomizare până la aparitia primului eveniment de recurentă loco-regională sau la distantă (metastaze) a bolii primare, aparitia cancerului mamar contralateral invaziv, aparitia unei a doua tumori primare non-mamare sau decesul de orice cauză, fără un eveniment anterior legat de cancer. Letrozolul a redus riscul recurentei cu 19% comparativ cu tamoxifenul (risc relativ 0,81; p=0,003). Ratele supravietuirii fără boală (SFB) la 5 ani au fost de 84,0% pentru letrozol si 81,4% pentru tamoxifen. Îmbunătătirea SFB a fost observată cel mai devreme după 12 luni de tratament cu letrozol si s-a mentinut după 5 ani de tratament. De asemenea, letrozolul a redus semnificativ riscul de recurentă comparativ cu tamoxifenul, indiferent dacă anterior a fost administrată chimioterapie adjuvantă (risc relativ 0,72; p=0,018) sau nu (risc relativ 0,84; p=0,044).

Pentru criteriul final secundar de evaluare, definit ca supravietuire totală, au fost raportate în total 358 decese (166 letrozol si 192 tamoxifen). Nu au existat diferente semnificative între grupurile de tratament cu privire la supravietuirea totală (risc relativ 0,86; p=0,15). Supravietuirea fără boală cu manifestări la distantă (metastaze la distantă), un parametru surogat al supravietuirii totale, a fost semnificativ diferită per total (risc relativ 0,73; p=0,001) si în cadrul subseturilor de stratificare pre-specificate. Letrozolul a redus semnificativ riscul de insuficientă sistemică cu 17%, comparativ cu tamoxifenul (risc relativ 0,83; p=0,02).

Desi în favoarea letrozolului, diferenta privind dezvoltarea cancerului mamar contralateral nu a fost semnificativă (risc relativ 0,61; p=0,09). O analiză exploratorie a SFB a demonstrat superioritatea semnificativă a letrozolului comparativ cu tamoxifenul în ceea ce priveste reducerea riscului de recurentă la pacientele cu boală cu metastaze ganglionare axilare (RR 0,71; IÎ 95% 0,59; 0,85; p=0,0002), în timp ce la pacientele cu boală fără metastaze ganglionare axilare nu s-a observat o diferentă semnificativă (RR 0,98; IÎ 95% 0,77; 1,25; p=0,89). Acest beneficiu terapeutic redus obtinut la pacientele cu boală fără metastaze ganglionare axilare a fost confirmat printr-o analiză de interactiune exploratorie (p=0,03).

Pacientele tratate cu letrozol au prezentat un număr mai mic de tumori maligne secundare, comparativ cu cele tratate cu tamoxifen (1,9% comparativ cu 2,4%). În special incidenta cancerului endometrial a fost mai mică în cazul administrării letrozolului, comparativ cu administrarea tamoxifenului (0,2% comparativ cu 0,4%).

Tabelele 2 si 3 prezintă, pe scurt, aceste rezultate. Analizele prezentate pe scurt în Tabelul 4 nu includ rezultatele obtinute în cele 2 grupuri de tratament sevential din cadrul optiunii 1 de randomizare, adică au luat în considerare numai rezultatele obtinute în cadrul grupurilor de tratament în monoterapie.

Tabel 2: Supravieţuire fără boală şi supravieţuirea totală (populaţia în intenţie de tratament ITT)

 

Letrozol n=4003

Tamoxifen n=4007

Risc relativ (IÎ 95%)

Valoarea

1

p

Supravieţuirea fără boală (criteriu principal) – evenimente (definiţia din protocol, total)

351

428

0,81 (0,70; 0,93)

0,0030

Supravieţuirea fără boală cu manifestări la distanţă (metastaze) (criteriu secundar)

184

249

0,73 (0,60; 0.88)

0,0012

Supravieţuirea totală (criteriu secundar) număr de decese (total)

166

192

0,86 (0,70; 1,06)

0,1546

Supravieţuirea fără manifestări sistemice ale bolii (criteriu secundar)

323

383

0,83 (0,72; 0,97)

0,0172

Cancer mamar contralateral (invaziv) (criteriu secundar)

19

31

0,61 (0,35; 1,08)

0,0910

IÎ: interval de încredere

 Testul Logrank, stratificat în functie de optiunea de randomizare si utilizarea anterioară a chimioterapiei adjuvante

Tabel 3: Supravieţuirea fără boală şi supravieţuirea totală, în funcţie de prezenţa sau absenţa metastazelor ganglionare şi administrarea chimioterapiei adjuvante în antecedente (populaţie în intenţie de tratament ITT)

 

Risc relativ (IÎ95%) 1

Valoare p 2

Supravietuirea fără semne de boală

Metastazare în ganglionii limfatici

 

 

- Prezentă

0,71 (0,59, 0,85)

0,0002

- Absentă Administrarea anterioară a chimioterapiei adjuvante

0,98 (0,77, 1,25)

0,8875

- Da

0,72 (0,55, 0,95)

0,0178

- Nu

0,84 (0,71, 1,00)

0,0435

Supravietuire totală

Metastazare în ganglionii limfatici

 

 

- Prezentă

- Absentă

0,81 (0,63, 1,05) 0,88 (0,59, 1,30)

0,1127 0,5070

Administrarea anterioară a chimioterapiei adjuvante

 

 

- Da

0,76 (0,51, 1,14)

0,1848

- Nu

0,90 (0,71, 1,15)

0,3951

Supravietuirea fără manifestări la distantă

Metastazare în ganglionii limfatici

 

 

- Prezentă

0,67 (0,54, 0,84)

0,0005

- Absentă

0,90 (0,60, 1,34)

0,5973

Administrarea anterioară a chimioterapiei adjuvante

- Da

0,69 (0,50, 0,95)

0,0242

- Nu

0,75 (0,60, 0,95)

0,0184

IÎ: interval de încredere

Nivelul de semnificatie conform modelului Cox

Tabelul 4           Analiză principală primară: criteriile finale principale de eficacitate, în conformitate cu opţiunile de randomizare în braţe de tratament în monoterapie (populaţie ITT)

Criteriu final

Optiune

Parametrii statistici

Letrozol

Tamoxifen

DFS (Supravietuire fără semne de boală (Definitia din protocolul principal)

1

Evenimente/n

100/1546

137/1548

 

RR (IÎ 95%), p

0,73 (0,56, 0,94), 0,0159

2

Evenimente/n

177/917 202/911

 

RR (IÎ 95%), p

0,85 (0,69, 1,04), 0,1128

Total

Evenimente/n

277/2463 339/2459

 

RR (IÎ 95%), p

0,80 (0,68, 0,94 ), 0,0061

DFS (Supravietuirea fără semne de boală (excluzând tumorile maligne secundare)

1

Evenimente/n

80/1546

110/1548

 

RR (IÎ 95%), p

0,73 (0,54, 0,97), 0,0285

2

Evenimente/n

159/917 187/911

 

RR (IÎ 95%), p

0,82 (0,67, 1,02),0,0753

Total

Evenimente/n

239/2463 297/2459

 

RR (IÎ 95% ), p

0,79 (0,66, 0,93), 0,0063

Supravietuirea fără manifestări la distantă (secundare)

1

Evenimente/n

57/1546

72/1548

 

RR (IÎ 95%), p

0,79 (0,56, 1,12),0,1913

2

Evenimente/n

98/917 124/911

 

RR (IÎ 95%), p

0,77 (0,59, 1,00), 0,0532

Total

Evenimente/n

155/2463 196/2459

 

RR(IÎ 95%), p

0,78 (0,63, 0,96), 0,0195

Supravietuirea totală (secundar)

1

Evenimente/n

41/1546

48/1548

 

RR (IÎ 95%), p

0,86 (0,56, 1,30), 0,4617

2

Evenimente/n

98/917 116/911

 

RR (IÎ 95%), p

0,84 (0,64, 1,10), 0,1907

Total

Evenimente/n

139/2463 164/2459

 

RR (IÎ 95%), p

0,84 (0,67, 1,06) 0,1340

RR = risc relativ

IÎ = interval de încredere

Valoarea p furnizată este obtinută pe baza unui test logrank, stratificat în functie de chimioterapia adjuvantă pentru fiecare optiune de randomizare si în functie de optiunea de randomizare si chimioterapia adjuvantă pentru analiza generală

Durata mediană de tratament (populatia pentru evaluarea sigurantei) a fost de 25 luni, 73% dintre paciente fiind tratate timp de mai mult de 2 ani, iar 22% dintre paciente fiind tratate timp de mai mult de 4 ani. Durata mediană de urmărire a fost de 30 luni, atât pentru letrozol, cât si pentru tamoxifen.

Evenimentele adverse suspectate a fi asociate cu medicamentul investigat au fost raportate la 78% dintre pacientele tratate cu letrozol, comparativ cu 73% dintre pacientele tratate cu tamoxifen. Cele mai frecvente evenimente adverse observate pentru letrozol au fost bufeurile, transpiratiile nocturne, artralgiile, cresterea ponderală si greata. Dintre acestea, numai artralgiile au înregistrat o incidentă semnificativ mai mare la pacientele tratate cu letrozol, comparativ cu cele tratate cu tamoxifen (20% comparativ cu 13% pentru tamoxifen). Tratamentul cu letrozol a fost asociat unui risc mai mare de osteoporoză (2,2%, comparativ cu 1,2% cu tamoxifen). În total, evenimentele

cardiovasculare/vasculare cerebrale, indiferent de cauze, au fost raportate într-o proportie similară de către pacientele din ambele grupuri de tratament (10,8% pentru letrozol, respectiv 12,2% pentru tamoxifen), în orice moment după randomizare. Dintre acestea, evenimentele tromboembolice au fost raportate semnificativ mai rar la letrozol (1,5%) comparativ cu tamoxifenul (3,2%, p<0,001), în timp ce insuficienta cardiacă a fost raportată semnificativ mai frecvent la letrozol (0,9%) comparativ cu tamoxifenul (0,4%, p=0,006). La pacientele cu valori initiale ale colesterolului seric total în limite normale, au fost observate cresteri ale colesterolului seric total mai mari de 1,5 ori decât limita superioară a valorilor normale (LSVN) la 5,4% dintre pacientele din grupul tratat cu letrozol, comparativ cu 1,1% dintre pacientele din grupul tratat cu tamoxifen.

Tratamentul adjuvant extins

Într-un studiu multicentric, dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo, efectuat la peste 5100 femei aflate în postmenopauză si cu cancer mamar primar cu status necunoscut sau cu cancer mamar cu receptori hormonali pozitivi, pacientele care nu mai prezentau semne de boală după încheierea tratamentului adjuvant cu tamoxifen (4,5 până la 6 ani), au fost randomizate pentru a li se administra fie tratament cu letrozol, fie placebo.

Analiza primară efectuată pe o perioadă de urmărire cu mediana de aproximativ 28 luni (25% dintre pacientele fiind urmărite cel putin 38 luni) a arătat că letrozolul a redus riscul de recurentă cu 42% comparativ cu placebo (risc relativ 0,58; p=0,00003). Beneficiul privind SFB observat în favoarea letrozolului, semnificativ din punct de vedere statistic, a fost observat indiferent de metastazarea în ganglionii limfatici – metastazarea în ganglionii limfatici negativă: risc relativ 0,48; p=0,002; metastazarea în ganglionii limfatici pozitivă: risc relativ 0,61; p=0,002.

Din perspectiva criteriului final secundar de evaluare, supravietuirea generală (SG), au fost raportate în total 113 decese (51 pentru letrozol, 62 pentru placebo). În total, nu au existat diferente semnificative privind SG între grupurile de tratament (risc relativ 0,82; p=0,29).

Ulterior, studiul a continuat în într-o formă deschisă (nu a fost orb), iar pacientele din grupul la care s-a administrat placebo au putut trece la tratamentul cu letrozol, dacă au dorit acest lucru. După ce studiul nu a mai fost orb, peste 60% dintre pacientele din grupul la care s-a administrat placebo, care erau eligibile pentru schimbarea tratamentului, au optat pentru trecerea la terapia cu letrozol (acestea au format populatia tratată ulterior cu tratamentul adjuvant extins). La pacientele care au trecut de la administrarea placebo la tratamentul cu letrozol nu s-a mai administrat tratamentul adjuvant cu tamoxifen, pentru o perioadă cu durată mediană de 31 luni (între 14 si 79 luni).

Analiza actualizată privind intentia de tratament s-a desfăsurat pe o perioadă de urmărire cu durată mediană de 49 luni. În cadrul grupului tratat cu letrozol, cel putin 30% dintre paciente au fost urmărite pentru o perioadă de tratament de 5 ani, iar 59% au fost urmărite pentru o perioadă de tratament de cel putin 4 ani. Analiza actualizată cu privire la SFB a arătat că letrozolul a redus semnificativ riscul recurentei cancerului mamar comparativ cu placebo (risc relativ 0,68; IÎ 95% 0,55; 0,83; p=0,0001). De asemenea, letrozolul a redus semnificativ, cu 41%, riscul de aparitie a cancerului contralateral invaziv comparativ cu placebo (risc relativ 0,59; IÎ 95% 0,36; 0,96; p=0,03). Nu au existat diferente semnificative privind supravietuirea fără boală cu manifestări la distantă sau supravietuirea generală.

Rezultatele actualizate (durata de urmărire cu mediana de 40 luni) din sub-studiul privind densitatea minerală osoasă (DMO) (226 paciente incluse) au demonstrat că după 2 ani, comparativ cu valorile initiale, pacientele tratate cu letrozol au prezentat scăderi mai mari ale DMO la nivelul soldului (o scădere medie de 3,8% a DMO comparativ cu scăderea medie cu 2,0% în grupul la care s-a administrat placebo) (p=0,012, ajustat pentru utilizarea bifosfonatului, p=0,018). Pacientele tratate letrozol au prezentat o scădere mai mare a DMO la nivelul coloanei lombare, desi diferenta nu a fost semnificativă.

Administrarea concomitentă a calciului si a suplimentelor care contin vitamina D au fost obligatorii în sub-studiul privind DMO.

Rezultatele actualizate (durata de urmărire cu mediana de 50 luni) din sub-studiul privind lipidele (347 paciente incluse) nu au demonstrat diferente semnificative între grupurile de tratament cu letrozol si grupul la care s-a administrat placebo, în ceea ce priveste concentratiile plasmatice ale colesterolului total sau ale oricărei fractiuni lipidice.

În cadrul analizei actualizate a studiului principal, 11,1% dintre pacientele din grupul de tratament cu letrozol au raportat evenimente adverse cardiovasculare pe parcursul tratamentului, comparativ cu 8,6% din grupul la care s-a administrat placebo, până la momentul schimbării tratamentului. Aceste evenimente au inclus infarct miocardic (letrozol 1,3%, placebo 0,9%), angină pectorală care a necesitat interventie chirurgicală (letrozol 1,0%, placebo 0,8%), angină pectorală nou apărută sau agravare a anginei pectorale preexistente (letrozol 1,7% comparativ cu placebo 1,2%), evenimente tromboembolice (letrozol 1,0%, placebo 0,6%) si accident vascular cerebral (letrozol 1,7% comparativ cu placebo 1,3%).

Nu s-au observat diferente semnificative privind scorurile totale ale statusului fizic si mintal, ceea ce sugerează că, în ansamblu, letrozolul nu a agravat calitatea vietii comparativ cu placebo.

Diferentele dintre tratamente, în favoarea administrării de placebo, au fost observate în evaluările pacientelor, cu aprecierea în special a parametrilor pentru activitate fizică, durere, vitalitate, tulburări sexuale si parametrii vasomotori. Desi semnificative din punct de vedere statistic, aceste diferente nu au fost considerate relevante din punct de vedere clinic.

Tratamentul de primă linie

În cadrul unui studiu dublu-orb, controlat, s-a efectuat comparatia între administrarea unei doze de 2,5 mg letrozol si a unei doze de 20 mg tamoxifen ca tratament de primă linie la femeile aflate în postmenopauză cu cancer mamar în stadiu avansat. La 907 femei, letrozolul s-a dovedit superior tamoxifenului în ceea ce priveste intervalul de timp până la progresia bolii (criteriul final principal de evaluare) si răspunsul obiectiv general, intervalul de timp până la esecul tratamentului si beneficiul clinic.

Rezultatele sunt prezentate, pe scurt, în Tabelul 5.

Tabelul 5: Rezultatele după o perioadă de urmărire cu mediana de 32 luni

Variabilă

Parametru statistic

Letrozol n=453

Tamoxifen n=454

Timpul până la progresia bolii

Mediană

9,4 luni

6,0 luni

(IÎ 95% pentru mediană)

(8,9, 11,6 luni)

(5,4, 6,3 luni)

Risc relativ (RR)

0,72

(IÎ 95% pentru RR)

(0,62, 0,83)

Valoare p

<0,0001

Rata de răspuns obiectiv (FRO)

CR+PR

145 (32%)

95 (21%)

(IÎ 95% pentru frecventă)

(28, 36%)

(17,25%)

Risc relativ estimat

1,78

(IÎ 95% pentru riscul relativ estimat)

(1,32, 2,40)

Valoare p

0,0002

Rata de beneficiu clinic general

CR+PR+NC>24 săptămâni

226 (50%)

173 (38%)

Risc relativ estimat

1,62

(IÎ 95%)

(1,24, 2,11)

Valoare p

0,0004

Timpul până la esecul terapeutic

Mediană

9,1 luni

5,7 luni

(IÎ 95% pentru mediană)

(8,6, 9,7 luni)

(3,7, 6,1 luni)

Risc relativ

0,73

(IÎ 95% pentru RR)

(0,64, 0,84)

Valoare p

<0,0001

La pacientele cu tumori cu status necunoscut al receptorilor hormonali si la cele cu tumori cu receptori hormonali pozitivi, intervalul de timp până la progresia bolii a fost semnificativ mai lung, iar rata de răspuns a fost semnificativ mai mare pentru letrozol comparativ cu tamoxifenul. În mod similar, intervalul de timp până la progresia bolii a fost semnificativ mai lung, iar rata de răspuns semnificativ mai mare pentru letrozol, indiferent dacă s-a administrat sau nu tratamentul adjuvant cu anti-estrogeni. Intervalul de timp până la progresia bolii a fost semnificativ mai lung pentru letrozol, indiferent de localizarea principală a bolii. Intervalul mediu până la progresia bolii a fost de aproape două ori mai mare pentru letrozol la pacientele cu tumoră localizată numai la nivelul tesuturile moi (mediana de 12,1 luni pentru letrozol, 6,4 luni pentru tamoxifen) si la pacientele cu metastaze viscerale (mediana de 8,3 luni pentru letrozol, 4,6 luni pentru tamoxifen). Rata de răspuns a fost semnificativ mai mare pentru letrozol la pacientele cu tumoră localizată numai la nivelul tesuturilor moi (50% pentru letrozol, respectiv 34% pentru tamoxifen) si la pacientele cu metastaze viscerale (28% pentru letrozol comparativ cu 17% pentru tamoxifen).

Protocolul studiului a permis ca, la semnele de evolutie a bolii, pacientele să poată trece la celălalt tratament sau să întrerupă tratamentul administrat în cadrul studiului. Aproximativ 50% dintre paciente au trecut în celălalt grup de tratament, iar perioada de efectuare a tratamentului, după schimbare, a fost de aproximativ 36 luni. Valoarea mediană a perioadei de tratament până în momentul schimbării a fost de 17 luni (de la letrozol la tamoxifen) si de 13 luni (de la tamoxifen la letrozol).

Tratamentul cu letrozol ca terapie de primă linie în cancerul mamar în stadiu avansat a avut drept rezultat o supravietuire generală cu mediana la 34 luni, comparativ cu 30 luni pentru tamoxifen (testul logrank p=0,53, nesemnificativ). O supravietuire mai bună a fost asociată cu administrarea de letrozol până la cel putin 24 luni. Rata de supravietuire de până la 24 luni a fost de 64% pentru grupul de tratament cu letrozol comparativ cu 58% în cadrul grupului de tratament cu tamoxifen. Absenta unui avantaj al letrozolului asupra supravietuirii totale se poate explica prin protocolul studiului, care permite încrucisarea grupurilor de tratament.

Durata totală a tratamentului endocrin (intervalul de timp până la chimioterapie) a fost semnificativ mai mare pentru letrozol (mediana 16,3 luni, IÎ 95%, între 15 si 18 luni) decât pentru tamoxifen (mediana 9,3 luni, IÎ 95%, între 8 si 12 luni) (test logrank p=0,0047).

Tratamentul de linia a doua

Au fost efectuate două studii clinice bine controlate pentru a compara administrarea a două doze de letrozol (0,5 mg si 2,5 mg) cu utilizarea de acetat de megestrol, respectiv aminoglutetimidă la femei aflate în postmenopauză cu cancer mamar în stadiu avansat, tratate anterior cu anti-estrogeni.

Intervalul de timp până la progresia bolii nu a fost semnificativ diferit între letrozol 2,5 mg si acetatul de megestrol (p=0,07). S-au observat diferente semnificative statistic în favoarea dozei de 2,5 mg letrozol comparativ cu acetatul de megestrol în ceea ce priveste frecventa de răspuns tumoral total obiectiv (24% comparativ cu 16%, p=0,04) si intervalul de timp până la esecul tratamentului (p=0,04). Între cele două grupuri de tratament nu au existat diferente semnificative privind supravietuirea generală (p=0,2).

În cel de al doilea studiu, frecventa de răspuns nu a fost semnificativ diferită între administrarea dozei de 2,5 mg letrozol si utilizarea de aminoglutetimidă (p=0,06). Din punct de vedere statistic, administrarea dozei de 2,5 mg letrozol s-a dovedit superioară utilizării aminoglutetimidei, în ceea ce priveste intervalul de timp până la progresia bolii (p=0,008), intervalul de timp până la esecul tratamentului (p=0,003) si supravietuirea generală (p=0,002).

5.2     Proprietăti farmacocinetice

Absorbtie

Letrozolul este absorbit rapid si complet la nivelul tractului gastro-intestinal (biodisponibilitate absolută medie: 99,9%). Alimentele scad usor viteza absorbtiei (valoarea mediană a tmax 1 oră în cazul administrării în conditii de repaus alimentar comparativ cu 2 ore în cazul administrării după masă; valoarea medie a Cmax 129 ± 20,3 nmol/litru în cazul administrării în conditii de repaus alimentar comparativ cu 98,7 ± 18,6 nmol/litru în cazul administrării după masă), însă gradul de absorbtie (ASC) nu se modifică. Efectul minor asupra vitezei de absorbtie nu este considerat a avea relevantă clinică, astfel încât letrozolul poate fi administrat indiferent de orarul meselor.

Distributie

Proportia legării letrozolului de proteinele plasmatice este de aproximativ 60%, în principal de albumină (55%). Concentratia letrozolului în eritrocite este de aproximativ 80% din concentratia plasmatică. În urma administrării a 2,5 mg letrozol marcat radioactiv cu 14C, aproximativ 82% din radioactivitatea în plasmă a fost atribuită substantei nemodificate. De aceea, expunerea sistemică la metaboliti este mică. Letrozolul este distribuit rapid si în proportie mare în tesuturi. Volumul său aparent de distributie la starea de echilibru este de aproximativ 1,87 ± 0,47 l/kg.

Metabolizare si eliminare

Principala cale de eliminare a letrozolului este clearance-ul metabolic, sub forma metabolitului carbinol, inactiv din punct de vedere farmacologic (Clm=2,1 l/oră), însă este relativ lent comparativ cu fluxul sanguin hepatic (aproximativ 90 l/oră). S-a constatat că izoenzimele 3A4 si 2A6 ale citocromului P450 sunt capabile de conversia letrozolului la acest metabolit. Formarea unor metaboliti minori, neidentificati si excretia directă prin urină sau fecale au numai un rol minor în eliminarea letrozolului. În decursul a două săptămâni de la administrarea unei doze de 2,5 mg letrozol marcat radioactiv cu 14C la voluntare sănătoase aflate în postmenopauză, 88,2 ± 7,6% din radioactivitate s-a regăsit în urină si 3,8 ± 0,9% în fecale. Cel putin 75% din radioactivitatea regăsită în urină într-un interval de timp de până la 216 ore (84,7 ± 7,8% din doză) a fost atribuită metabolitului carbinol glucuronoconjugat, aproximativ 9% metabolitilor neidentificati, iar 6% letrozolului nemodificat.

Timpul de înjumătătire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 2 zile. În urma administrării unei doze zilnice de 2,5 mg letrozol, concentratiile plasmatice la starea de echilibru sunt atinse în 2 până la 6 săptămâni. Concentratiile plasmatice la starea de echilibru sunt de aproximativ 7 ori mai mari decât concentratiile măsurate în urma administrării unei doze unice de 2,5 mg si de 1,5 până la 2 ori mai mari decât valorile concentratiilor la starea de echilibru, estimate pe baza concentratiilor plasmatice măsurate după administrarea unei doze unice, ceea ce indică o usoară non-liniaritate a farmacocineticii letrozolului după administrarea dozei zilnice de 2,5 mg. Deoarece concentratiile plasmatice la starea de echilibru se mentin în timp, se poate trage concluzia că nu se produce acumularea continuă a letrozolului.

Vârsta nu influentează farmacocinetica letrozolului.

Grupe speciale de pacienti

În cadrul unui studiu efectuat la 19 voluntari cu grade diferite de disfunctie renală (valoare clearance-ului creatininei la 24 ore cuprinsă între 9 si 116 ml/min), nu s-a constatat niciun efect asupra farmacocineticii letrozolului după administrarea unei doze unice de 2,5 mg. În cadrul unui studiu similar, efectuat la voluntari cu grade diferite de disfunctie hepatică, valorile medii ale ASC la voluntarii cu insuficientă hepatică moderată (scor B Child-Pugh) au fost cu 37% mai mari decât la subiectii normali, dar totusi în limita valorilor normale obtinute la subiectii fără insuficientă hepatică. În cadrul unui studiu care a comparat farmacocinetica letrozolului după administrarea pe cale orală a unei doze unice la opt subiecti de sex masculin cu ciroză hepatică si insuficientă hepatică severă (scor C Child-Pugh) cu farmacocinetica letrozolului observată la voluntari sănătosi (N=8), ASC si t1/2 au crescut cu 95%, respectiv 187%. Prin urmare, letrozolul trebuie administrat cu precautie si după o evaluare atentă a raportului risc potential/beneficiu la o astfel de grupă de pacienti.

5.3     Date preclinice de sigurantă

În diferite studii preclinice de sigurantă desfăsurate la speciile standard de animale, nu au fost evidentiate semne ale toxicitătii sistemice sau la nivelul organelor tintă.

Letrozolul a prezentat un grad mic de toxicitate acută la rozătoarele expuse la doze de până la 2000 mg/kg. La câini, letrozolul a determinat aparitia semnelor de toxicitate moderată la doze de 100 mg/kg.

În studiile privind toxicitatea după administrarea de doze repetate la sobolani si câini, cu durata de până la 12 luni, principalele rezultate observate pot fi atribuite actiunii farmacologice a substantei active. Valoarea concentratiei plasmatice care nu a determinat reactii adverse a fost de 0,3 mg/kg la ambele specii.

Investigatiile efectuate in vitro si in vivo privind potentialul mutagen al letrozolului nu au relevat dovezi ale genotoxicitătii.

În cadrul unui studiu cu durata de 104 săptămâni privind carcinogenitatea, efectuat la sobolani, sobolanii masculi nu au prezentat tumori induse de tratament. La femelele de sobolan s-a observat o incidentă redusă a tumorilor mamare benigne si maligne, la toate dozele de letrozol administrate. Administrarea pe cale orală a letrozolului la femele de sobolan gestante a relevat o usoară crestere a incidentei malformatiilor fetale la animalele tratate. Cu toate acestea, nu se poate demonstra dacă aceasta a fost o consecintă indirectă a proprietătilor farmacologice (inhibarea biosintezei estrogenilor) sau un efect direct al letrozolului în sine (vezi recomandările de la pct. 4.3 si 4.6).

Observatiile preclinice au fost limitate la cele asociate cu actiunea farmacologică cunoscută, care constituie singura problemă de sigurantă pentru utilizarea la om, derivată din studiile la animale.

6.       PROPRIETĂTI FARMACEUTICE

6.1     Lista excipientilor

Nucleu

Lactoză monohidrat

Celuloză microcristalină (E460)

Amidon de porumb pregelatinizat

Amidon glicolat de sodiu tip A

Stearat de magneziu (E572)

Dioxid de siliciu coloidal anhidru (E551)

Film

Macrogol 8000

Talc (E553b)

Hipromeloză (E464)

Dioxid de titan (E171)

Oxid galben de fer (E172)

6.2     Incompatibilităti

Nu este cazul.

6.3     Perioada de valabilitate

3 ani

6.4     Precautii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită conditii speciale de păstrare.

6.5     Natura si continutul ambalajului

Blistere din PVC/Aluminiu

Mărimi de ambalaj: cutie cu 10, 14, 28, 30, 100 comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6     Precautii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinte speciale.

7.       DETINĂTORUL AUTORIZATIEI DE PUNERE PE PIATĂ

sanofi-aventis România S.R.L. Str. Izvor, nr. 80, etajele 6-11 Sector 5, Bucuresti, România

8.       NUMĂRUL(ELE) AUTORIZATIEI DE PUNERE PE PIATĂ

2644/2010/01-02-03-04-05

9.       DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZATIEI

Autorizare- Iulie 2010

10.     DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Iunie 2011

Ai o intrebare despre acest medicament? Poti intreba aici.
Citeste si...
Un nou medicament indicat în terapia cancerului mamar În România sunt diagnosticate anual 6.000 de femei cu cancer mamar, dintre acestea, 2.500 de femei mor anual din cauza acestei afecţiuni. La nivel european, un caz nou se diagnostichează la fiecare 2,5 minute.
Un tratament hormonal administrat timp de zece ani reduce riscurile de recidivă a cancerului la sân Femeile al cărui cancer la sân a fost tratat în stadiu precoce prezintă un risc mai mic de recidivă dacă urmează un tratament hormonal timp de zece ani, în loc de cinci ani cum se prescrie de obicei, se arată într-un studiu prezentat în SUA şi citat de EFE.
O nouă terapie, promiţătoare împotriva cancerului de sân Orlando, 10 iunie /Agerpres/ - O nouă terapie care vizează capacitatea celulelor canceroase de a se regenera este promiţătoare pentru tratarea cancerului de sân, în special a celor mai dificile tipuri, relatează AFP.
Dr. Cătălin Costovici: Cancerul mamar reprezintă cea mai frecventă formă de cancer întâlnită la femei Federaţia Asociaţiilor Bolnavilor de Cancer şi Liga Română de Cancer au lansat joi campania de informare privind cancerul de sân "Nu am făcut destul".
Harghita: Numărul cazurilor de cancer mamar este în creştere; în judeţ există un singur oncolog Numărul cazurilor de cancer de sân este în creştere în Harghita, această boală afectând persoane din ce în ce mai tinere, arată o cercetare efectuată în cadrul proiectului "Împreună pentru sănătatea sânului" şi făcută publică miercuri în cadrul unei conferinţe de presă.
Un medicament împotriva atacului cerebral ar putea acţiona asupra cancerului de sân Un medicament împotriva atacurilor cerebrale ar putea acţiona asupra cancerului de sân distrugând celulele maligne fără să le afecteze pe cele sănătoase, au indicat joi cercetători israelieni, relatează AFP.