Cautare



ATENTIE

Aceste informatii au doar scop informativ si in niciun caz nu trebuie sa inlocuiasca recomandarea medicului sau a personalului medical autorizat. Nu trebuie sa folositi aceste informatii pentru auto-diagnostic sau auto-tratament. Medipedia nu isi asuma responsabilitatea asupra efectelor pe care le poate avea folosirea acestor informatii in alte scopuri decat au fost oferite.

NEXTOP 25 mg
 
Denumire NEXTOP 25 mg
Descriere Monoterapie la adulti, adolescenti si copii cu vârsta de 6 ani si peste, cu convulsii partiale cu sau fără convulsii secundar generalizate si convulsii tonico-clonice primar generalizate.
Tratament adjuvant la copii cu vârsta de 2 ani si peste, adolescenti si adulti cu convulsii initial partiale cu sau fără generalizare secundară sau convulsii tonico-clonice primar generalizate si pentru tratamentul convulsiilor asociate cu sindromul Lennox-Gastaut.
Topiramatul este indicat la adulti pentru preventia cefaleei migrenoase după o evaluare atentă a posibilelor optiuni de tratament alternativ. Topiramatul nu este destinat tratamentului în faza acută.
Denumire comuna internationala TOPIRAMATUM
Actiune terapeutica ANTIEPILEPTICE ALTE ANTIEPILEPTICE
Prescriptie P-6L - Medicamente si produse medicamentoase care se elibereaza in farmacii pe baza de prescriptie medicala valabila 6 luni
Forma farmaceutica Comprimate filmate
Concentratia 25mg
Ambalaj Cutie cu blist. OPA-Al-PVC/Al x 14 compr. film.
Valabilitate ambalaj 2 ani
Cod ATC N03AX11
Firma - Tara producatoare TORRENT PHARMA GMBH - GERMANIA
Autorizatie de punere pe piata TORRENT PHARMA GMBH - GERMANIA

Ai un comentariu sau o intrebare despre NEXTOP 25 mg ? Intreaba pe forum:  
Nume afisat:
E-mail (optional):
Intrebare:

Introduceti codul de mai sus:



Prospect si alte informatii despre NEXTOP 25 mg, comprimate filmate       

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1.       DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Nextop 25 mg comprimate filmate

2.       COMPOZITIA CALITATIVĂ SI CANTITATIVĂ

Nextop 25 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat contine topiramat 25 mg.

Excipienti: Fiecare comprimat filmat contine lactoză 5.7 mg.

Pentru lista tuturor excipientilor, vezi punctul 6.1.

3.       FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat

Nextop 25 mg comprimate filmate

Comprimate filmate de culoare albă sau aproape albă, rotunde, biconvexe, marcate pe o fată cu ’’1031” si cu "25" pe cealaltă fată.

4.       DATE CLINICE

4.1     Indicatii terapeutice

Monoterapie la adulti, adolescenti si copii cu vârsta de 6 ani si peste, cu convulsii partiale cu sau fără convulsii secundar generalizate si convulsii tonico-clonice primar generalizate.

Tratament adjuvant la copii cu vârsta de 2 ani si peste, adolescenti si adulti cu convulsii initial partiale cu sau fără generalizare secundară sau convulsii tonico-clonice primar generalizate si pentru tratamentul convulsiilor asociate cu sindromul Lennox-Gastaut.

Topiramatul este indicat la adulti pentru preventia cefaleei migrenoase după o evaluare atentă a posibilelor optiuni de tratament alternativ. Topiramatul nu este destinat tratamentului în faza acută.

4.2     Doze si mod de administrare

Generalităti

Se recomandă ca terapia să fie începută cu o doză mică si ulterior să se facă ajustarea dozei până la doza efectivă.

Doza si rata de ajustare a dozei trebuie să fie stabilite în functie de răspunsul clinic.

Nu este necesară monitorizarea concentratiilor plasmatice ale topiramatului pentru optimizarea tratamentului cu Nextop. În rare cazuri, adăugarea de topiramat la fenitoină poate necesita ajustarea dozei de fenitoină pentru a obtine un rezultat clinic optim. Adăugarea sau excluderea fenitoinei si carbamazepinei la/din terapia adjuvantă cu Nextop poate necesita ajustarea dozei de Nextop.

Nextop poate fi luat fără să se tină cont de mese.

La pacientii cu sau fără antecedente de convulsii sau epilepsie, medicamentele antiepileptice, inclusiv topiramatul, trebuie întrerupte treptat pentru a reduce la minim potentialul de declansare a crizelor sau frecventa crescută a crizelor. În studiile clinice, dozele zilnice au fost reduse, la intervale săptămânale, cu câte 50-100 mg la adultii cu epilepsie si cu câte 25-50 mg la adultii tratati cu topiramat în doze de până la 100 mg/zi pentru preventia migrenelor. În studiile clinice pediatrice, topiramatul a fost întrerupt treptat, în decursul unei perioade de 2-8 săptămâni.

Monoterapia în epilepsie

Generalităti

Când medicamentele antiepileptice (MAE) administrate concomitent sunt întrerupte pentru a se realiza monoterapia cu topiramat, atentia trebuie îndreptată asupra efectelor pe care această actiune le-ar putea avea asupra controlului crizelor convulsive. Dacă nu este necesară din motive de sigurantă o întrerupere bruscă a unui MAE administrat concomitent, se recomandă o întrerupere treptată, cu un coeficient de reducere de aproximativ o treime din doza de MAE administrată concomitent la fiecare 2 săptămâni.

Dacă administrarea medicamentelor ce actionează ca inductori enzimatici este întreruptă, concentratiile de topiramat vor creste. O scădere a dozei de Nextop (topiramat) poate fi necesară dacă acest lucru este indicat din punct de vedere clinic.

Adult

Doza si cresterea treptată a acesteia trebuie stabilite în functie de răspunsul clinic. Ajustarea dozei trebuie să înceapă cu administrarea a 25 mg seara timp de 1 săptămână. Dozajul trebuie apoi mărit la intervale de 1 sau 2 săptămâni prin cresteri de 25 sau 50 mg/zi, administrate în două prize separate. Dacă pacientul nu poate să tolereze schema de ajustare, se pot utiliza cresteri mai mici ale dozei sau se va mări intervalul între cresterile acesteia.

Doza tintă initială recomandată pentru monoterapia cu topiramat la adulti este între 100 mg/zi si 200 mg/zi împărtite în 2 prize. Doza maximă zilnică recomandată este de 500 mg/zi, împărtită în 2 prize. Unii pacienti cu forme refractare de epilepsie au tolerat monoterapia cu topiramat în doze de 1000 mg/zi. Aceste recomandări de dozaj se aplică tuturor adultilor, inclusiv vârstnicilor, în absenta unei afectiuni renale.

Copii si adolescenti (copii cu vârsta de peste 6 ani

Doza si coeficientul de crestere a dozei trebuie stabilite în functie de răspunsul clinic. Tratamentul copiilor cu vârsta de peste 6 ani trebuie să înceapă cu 0,5 până la 1 mg/kg, seara, pe parcursul primei săptămâni. Dozajul trebuie ulterior mărit la intervale de 1 sau 2 săptămâni prin cresteri cu 0,5 până la 1 mg/kg si zi, administrate în două prize separate. Dacă schema de ajustare a dozei nu este tolerată de copil, se pot utiliza cresteri mai mici ale dozei sau se va mări intervalul între cresterile acesteia.

Doza-tintă initială recomandată pentru monoterapia cu topiramat la copiii cu vârsta de peste 6 ani este de la 100 mg/zi, în functie de răspunsul clinic (adică în jur de 2,0 mg/kg si zi la copiii cu vârsta între 6 si 16 ani).

Terapia adjuvantă în epilepsie (convulsii partiale cu sau fără generalizare secundară, convulsii tonico-clonice primar generalizate, sau convulsii asociate sindromului Lennox-Gastaut)

Adulti

Terapia trebuie începută cu o doză de 25-50 mg, administrată seara, timp de o săptămână. S-a raportat utilizarea de doze initiale mai mici, dar aceasta nu a fost studiată în mod sistematic. Ulterior, la intervale de o săptămână sau la două săptămâni, doza trebuie crescută cu 25-50 mg/zi si administrată în două prize separate. La unii pacienti poate fi eficace o doză unică pe zi.

În studiile clinice, ca terapie adjuvantă, cea mai mică doză eficace a fost stabilită la 200 mg. Doza zilnică obisnuită este de 200-400 mg, împărtită în două prize.

Aceste recomandări de dozaj se aplică tuturor adultilor, inclusiv vârstnicilor, în absenta unei afectiuni renale existente (vezi pct. 4.4).

Copii si adolescenti (copii cu vârsta peste 2 ani)

Doza totală zilnică recomandată de Nextop (topiramat) ca terapie adjuvantă este de aproximativ 5 până la 9 mg/kg si zi, împărtită în două prize. Ajustarea progresivă a dozei trebuie să înceapă de la o doză de 25 mg (sau mai putin, pe baza unei variatii de la 1 la 3 mg/kg si zi) administrată seara, în cursul primei săptămâni. Dozajul trebuie crescut ulterior la intervale de 1-2 săptămâni în trepte de la 1 la 3 mg/kg si zi (administrate în două doze separate), pentru a obtine un răspuns clinic optim.

Doze zilnice de până la 30 mg/kg/zi au fost studiate si au fost în general bine tolerate.

Migrenă

Adulti

Doza totală zilnică recomandată de topiramat pentru preventia cefaleei migrenoase este de 100 mg/zi administrată în două prize separate. Ajustarea dozei trebuie să înceapă cu doza de 25 mg, administrată seara, timp de o săptămână. Doza trebuie apoi mărită cu 25 mg/zi, la intervale de 1 săptămână. Dacă pacientul nu poate să tolereze schema de ajustare a dozei, se pot utiliza intervale mai lungi între modificările de doză.

Unii pacienti pot observa o ameliorare la o doză totală zilnică de 50 mg/zi. Pacientiilor li s-a administrat o doză totală zilnică de până la 200 mg/zi. Această doză poate fi utilă unor pacienti; cu toate acestea, se recomandă prudentă datorită unei incidente crescute a reactiilor adverse.

Copii si adolescenti

Nextop (topiramat) nu este recomandat pentru tratamentul sau prevenirea migrenelor la copii datorită informatiilor insuficiente cu privire la sigurantă si eficacitate.

Recomandări generale de dozaj pentru Nextop în cazul grupelor speciale de pacienti

Insuficientă renală

La pacientii cu insuficientă renală (CLCR ≤ 60 ml/min) topiramatul trebuie administrat cu precautie, deoarece clearance-ul plasmatic si renal sunt reduse. Subiectii cu insuficientă renală cunoscută au nevoie de o perioadă mai lungă pentru a ajunge la starea de echilibru pentru fiecare doză.

În cazul pacientilor cu insuficientă renală în stadiu terminal, deoarece topiramatul este eliminat din plasmă prin hemodializă, în zilele cu sedinte de hemodializă este necesară o doză suplimentară de Nextop egală cu aproximativ o jumătate din doza zilnică. Doza suplimentară trebuie administrată în prize la începutul si la sfârsitul sedintei de hemodializă. Doza suplimentară poate să difere în functie de caracteristicile echipamentului de dializă utilizat.

Insuficientă hepatică

La pacientii cu insuficientă hepatică moderată până la severă, topiramatul trebuie administrat cu precautie deoarece clearance-ul topiramatului este scăzut.

Vârstnici

Nu este necesară nicio ajustare a dozei în cazul vârstnicilor dacă functia renală nu este afectată.

4.3     Contraindicatii

Hipersensibilitate la substanta activă sau la oricare dintre excipienti.

Preventia migrenei în sarcină si la femeile cu potential fertil, dacă nu utilizează metode eficace de contraceptie.

4.4     Atentionări si precautii speciale pentru utilizare

Dacă din punct de vedere medical este necesară întreruperea rapidă a tratamentului cu topiramat , se recomandă o monitorizare adecvată (vezi pct. 4.2 pentru detalii suplimentare).

Ca si în cazul altor medicamente antiepileptice, unii pacienti pot prezenta o crestere a frecventei crizelor convulsive sau debutul unor noi tipuri de crize convulsive în timpul tratamentului cu topiramat. Aceste fenomene pot fi consecinta unui supradozaj, unei scăderi a concentratiilor plasmatice ale anti-epilepticelor utilizate în asociere, evolutiei bolii sau unui efect paradoxal. Hidratarea adecvată pe parcursul utilizării de topiramat este foarte importantă. Hidratarea poate reduce riscul de nefrolitiază (vezi mai jos). Hidratarea adecvată înainte si în timpul activitătilor cum ar fi exercitiile fizice sau expunerea la temperaturi ridicate poate reduce riscul aparitiei reactiilor adverse legate de căldură (vezi pct. 4.8).

Modificări ale dispozitiei/depresie

În timpul tratamentului cu topiramat a fost observată o incidentă crescută a modificărilor de dispozitie si a depresiei.

Suicid/idei de suicid

La pacientii tratati cu medicamente antiepileptice pentru diverse indicatii s-au raportat ideatie suicidară si comportament suicidar. În urma unei meta-analize a studiilor clinice randomizate controlate cu placebo în care s-au utilizat medicamente antiepileptice, s-a evidentiat un risc usor crescut de aparitie a ideatiei suicidare si comportamentului suicidar. Mecanismul care a determinat aparitia acestui risc nu este cunoscut iar datele disponibile nu permit excluderea posibilitătii ca topiramatul să prezinte un risc crescut de aparitie a ideatiei suicidare si comportamentului suicidar.

În studiile clinice dublu orb, evenimentele legate de suicid (ELS) (ideatie suicidară, tentativă de suicid si suicid) s-au produs cu o frecventă de 0,5% în cazul pacientilor tratati cu topiramat (46 din 8652 de pacienti tratati) si cu o incidentă de aproape 3 ori mai mare fată de cei la care s-a administrat placebo (0,2%; 8 din 4045 de pacienti).

Din acest motiv, pacientii trebuie monitorizati în scopul identificării semnelor de ideatie suicidară si comportament suicidar si trebuie avută în vedere initierea unui tratament adecvat. Pacientilor (si îngrijitorilor acestora) trebuie să li se recomande să ceară sfatul medicului în cazul aparitiei semnelor de ideatie suicidară si comportament suicidar.

Nefrolitiaza

Unii pacienti, mai ales cei cu predispozitie la nefrolitiază, pot prezenta un risc crescut pentru formarea de calculi renali si alte semne si simptome asociate cum ar fi colici renale, durere renală sau durere în flanc.

Factorii de risc pentru nefrolitiază includ formarea anterioară de calculi, antecedente familiale de nefrolitiază si hipercalciurie. Niciunul dintre acesti factori de risc nu pot anticipa cu adevărat formarea de calculi în timpul tratamentului cu topiramat. În plus, pacientii care iau alte medicamente asociate cu aparitia nefrolitiazei pot prezenta un risc crescut.

Scăderea functiei hepatice

La pacientii cu insuficientă hepatică, topiramatul trebuie administrat cu precautie, deoarece clearance-ul topiramatului poate fi redus.

Miopie acută si glaucom secundar cu unghi închis

Un sindrom ce constă din miopie acută asociată cu glaucom secundar cu unghi închis a fost raportat la pacientii care au urmat tratament cu topiramat. Simptomele includ scăderea acuitătii vizuale cu debut brusc si/sau durere oculară. La examenul oftalmologic se pot identifica miopie, îngustarea camerei anterioare, hiperemie oculară (ochi înrositi) si cresterea presiunii intraoculare. Midriaza poate fi prezentă sau nu. Acest sindrom poate fi asociat cu revărsat supraciliar având ca rezultat deplasarea anterioară a cristalinului si a irisului, cu glaucom secundar cu unghi închis. Simptomele apar de obicei în termen de o lună de la începerea tratamentului cu topiramat. Spre deosebire de glaucomul primar cu unghi îngust, care este rar la persoanele sub 40 de ani, glaucomul secundar cu unghi închis asociat tratamentului cu topiramat a fost raportat la copii si adolescenti, precum si la adulti. Tratamentul include încetarea administrării topiramatului, cât mai rapid posibil după opinia medicului curant, precum si măsuri adecvate pentru reducerea presiunii intraoculare. Aceste măsuri au în general ca rezultat scăderea presiunii intraoculare.

Presiunea intraoculară crescută indiferent de etiologia acesteia, dacă este netratată, poate lăsa sechele grave, inclusiv pierderea permanentă a vederii.

Trebuie să se stabilească dacă pacientii cu istoric de afectiuni oculare trebuie tratati cu topiramat.

Acidoză metabolică

Acidoza metabolică hipercloremică, cu hiatus anionic (de exemplu scăderea valorilor bicarbonatului seric sub limitele normale în absenta alcalozei respiratorii) este asociată tratamentului cu topiramat. Această scădere a valorilor serice ale bicarbonatului se datorează efectului inhibitor al topiramatului asupra anhidrazei carbonice renale. În general, scăderea valorilor serice ale bicarbonatului se produce la începutul tratamentului, desi poate apărea în orice moment pe parcursul tratamentului. Aceste scăderi sunt de obicei usoare până la moderate (scădere medie de 4 mmol/l la doze de 100 mg/zi sau mai mult la adulti si de aproximativ 6 mg/kg si zi la copii si adolescenti). Rareori, pacientii au avut de suferit în urma scăderii la valori sub 10 mmol/l. Afectiunile sau tratamentele care predispun la acidoză (cum ar fi insuficienta renală, tulburări respiratorii grave, status epilepticus, diaree, interventii chirurgicale, dietă cetogenă sau anumite medicamente) se pot adăuga efectului de scădere a valorilor serice ale bicarbonatului pe care îl are topiramatul.

Acidoza metabolică cronică măreste riscul de formare a calculilor renali si potential poate duce la osteopenie.

Acidoza metabolică cronică la copii si adolescenti poate reduce ritmul de crestere. Efectul topiramatului asupra sechelelor sistemului osos nu a fost investigat sistematic la copii si adolescenti sau la adulti.

În cursul tratamentului cu topiramat, în functie de afectiunile existente, se recomandă o investigare corespunzătoare, inclusiv a valorilor serice ale bicarbonatului. Dacă acidoza metabolică apare si persistă, trebuie luată în considerare reducerea dozei sau întreruperea tratamentului cu topiramat (prin diminuarea treptată a dozei).

Topiramatul trebuie folosit cu precautie la pacientii cu afectiuni sau tratamente care reprezintă un factor de risc pentru aparitia acidozei metabolice.

Suplimente nutritionale

Pe perioada tratamentului cu topiramat unii pacienti pot să piardă din greutate. Se recomandă monitorizarea pacientilor în tratament cu topiramat pentru a observa scăderile în greutate. Dacă pacientul pierde din greutate în timpul tratamentului cu topiramat se poate recomanda un supliment dietetic sau cresterea aportului de alimente.

Intoleranta la lactoză

Nextop contine lactoză. Pacientii cu probleme ereditare rare de intolerantă la galactoză, cu deficit de lactază Lapp sau malabsorbtie de glucoză-galactoză nu trebuie să ia acest medicament.

4.5     Interactiuni cu alte medicamente si alte forme de interactiune

Efectele Nextop asupra altor medicamente antiepileptice

Adăugarea de Nextop la alte medicamente antiepileptice (fenitoină, carbamazepină, acid valproic, fenobarbital, primidonă) nu are niciun efect asupra concentratiilor plasmatice ale acestora, la starea de echilibru, cu exceptia unor cazuri izolate, când adăugarea de Nextop la fenitoină poate duce la o crestere a concentratiilor plasmatice ale fenitoinei. Acest lucru este posibil datorită inhibării unei izoforme polimorfe a unei enzime specifice (CYP2C19). În consecintă, la orice pacient tratat cu fenitoină si care prezintă semne sau simptome clinice de toxicitate, concentratiile plasmatice de fenitoină trebuie să fie monitorizate.

Un studiu de interactiune farmacocinetică la pacientii cu epilepsie a indicat faptul că administrarea concomitentă de topiramat cu lamotrigină nu a avut niciun efect asupra concentratiilor plasmatice ale lamotriginei la starea de echilibru, la doze de topiramat de 100 până la 400 mg/zi. În plus, nu a existat nicio schimbare în concentratiile plasmatice ale topiramatului la starea de echilibru, în timpul administrării sau după întreruperea tratamentului cu lamotrigină (doză medie de 327 mg/zi).

Topiramatul inhibă enzima CYP 2C19 si poate interfera cu alte substante metabolizate pe calea acestei enzime (de exemplu diazepam, imipramin, moclobemid, proguanil, omeprazol).

Efectele altor medicamente antiepileptice asupra Nextop

Fenitoina si carbamazepina scad valorile concentratiei plasmatice a topiramatului. Introducerea sau întreruperea administrării de fenitoină sau carbamazepină în paralel cu tratamentul cu Nextop poate necesita o ajustare a dozei acestuia din urmă. Acest lucru trebuie să se facă prin ajustarea dozei până la obtinerea efectului clinic. Introducerea sau întreruperea utilizării acidului valproic nu produce schimbări clinice semnificative ale concentratiilor plasmatice ale Nextop si, astfel, nu justifică ajustarea dozei de Nextop. Rezultatele acestor interactiuni sunt rezumate mai jos:

MAE Administrat concomitent

Concentratia MAE

Concentratia Topiramat

Fenitoină

↔**

Carbamazepină (CBZ)

Acid valproic

Lamotrigină

Fenobarbital

NS

Primidonă

NS

↔ = Fără efect asupra concentratiei plasmatice (modificare ≤ 15%)

** = Concentratiile plasmatice cresc la anumiti pacienti

↓ = Concentratiile plasmatice scad

NS = Nu este studiat

MAE = medicament antiepileptic

Alte interactiuni medicamentoase

Digoxină

Într-un studiu clinic cu doză unică, aria de sub curba concentratiei plasmatice în functie de timp a digoxinei (ASC) a scăzut cu 12% datorită administrării concomitente de Nextop. Relevanta clinică a acestei observatii nu a fost stabilită. Când Nextop este introdus sau întrerupt la pacientii ce urmează un tratament cu digoxină, o atentie deosebită trebuie acordată monitorizării de rutină a digoxinei serice.

Deprimante ale activitătii SNC

Administrarea concomitentă de Nextop si alcool etilic sau alte medicamente deprimante ale activitătii SNC nu a fost evaluată în studii clinice. Se recomandă ca Nextop să nu fie utilizat împreună cu alcool etilic sau alte medicamente deprimante ale SNC.

Sunătoare (Hypericum perforatum)

Un risc de concentratii serice scăzute, având ca rezultat o pierdere a eficacitătii, poate fi observat în cazul administrării concomitente de topiramat si sunătoare. Nu s-au efectuat studii clinice care să evalueze această potentială interactiune.

Contraceptive orale

Într-un studiu de interactiune farmacocinetică la voluntari sănătosi administrarea unui medicament contraceptiv oral combinat ce contine 1 mg noretindronă (NET) plus 35 µg etinilestradiol (EE) concomitent cu Nextop, în doze de 50 până la 200 mg/zi, în absenta altor medicamente, nu a fost asociată cu modificări statistic semnificative ale expunerii medii (ASC) pentru oricare dintre componentele contraceptivului oral. Într-un alt studiu, expunerea la EE a scăzut statistic semnificativ la doze de 200, 400 si 800 mg/zi (18%, 21%, respectiv, 30%) când topiramatul a fost administrat ca tratament adjuvant la pacientii epileptici tratati cu acid valproic. În ambele studii, Nextop (de la 50-200 mg/zi la voluntari sănătosi si 200-800 mg/zi la pacienti epileptici) nu a afectat în mod semnificativ expunerea la NET. Desi a existat o scădere dependentă de doză a expunerii la EE pentru dozele cuprinse între 200-800 mg/zi (la pacientii epileptici), nu a existat nicio modificare semnificativă dependentă de doză a expunerii la EE pentru dozele cuprinse între 50-200 mg/zi (la voluntari sănătosi). Semnificatia clinică a modificărilor observate nu este cunoscută. Posibilitatea scăderii eficacitătii contraceptive si a cresterii frecventei sângerărilor neregulate trebuie luată în considerare la pacientele care utilizează medicamente contraceptive orale combinate împreună cu Nextop. Pacientele care iau contraceptive ce contin estrogen trebuie să semnaleze orice schimbare ce apare în cursul menstruatiei. Eficacitatea contraceptivă poate fi scăzută chiar si în absenta sângerărilor neregulate.

Litiu

La voluntarii sănătosi, a fost observată o reducere (18% pentru ASC) a expunerii sistemice la litiu în timpul administrării concomitente cu topiramat 200 mg/zi. La pacientii cu tulburare bipolară, farmacocinetica litiului nu a fost afectată în timpul tratamentului cu topiramat în doze de 200 mg/zi; cu toate acestea, s-a observat o crestere a expunerii sistemice (26% pentru ASC) după administrarea de topiramat în doze de până la 600 mg/zi. Concentratiile de litiu trebuie monitorizate când se administrează concomitent cu topiramat.

Risperidona

Studiile de interactiune medicamentoasă desfăsurate în conditii de doză unică la voluntari sănătosi sau în conditii de doze repetate la pacienti cu tulburare bipolară au furnizat rezultate similare. Când se administrează concomitent cu topiramat în doze crescânde de 100, 250 si 400 mg/zi s-a observat o reducere a concentratiei risperidonei (administrată în doze de 1 la 6 mg/zi) în expunerea sistemică (16% si 33% pentru ASC la starea de echilibru, la doze de 250, respectiv, 400 mg/zi). Totusi, diferentele ASC pentru fractiunea totală activă între tratamentul numai cu risperidonă si tratamentul concomitent cu topiramat nu au fost semnificative din punct de vedere statistic. Au fost observate modificări minime în farmacocinetica fractiunii totale active (risperidonă plus 9-hidroxirisperidonă) si nu au fost observate modificări pentru 9-hidroxirisperidonă. Nu au existat modificări semnificative în expunerea sistemică la fractiunea totală activă de risperidonă sau la topiramat. A fost observată o crestere a frecventei reactiilor adverse (90%, respectiv, 54%) când topiramatul a fost adăugat tratamentului cu risperidonă (1-6 mg/zi) deja instituit, decât anterior introducerii topiramatului (250-400 mg/zi). Reactiile adverse cel mai frecvent raportate când topiramatul a fost adăugat tratamentului cu risperidonă au fost: somnolenta (27% si 12%), parestezii (22% si 0%) si greată (18%, respectiv, 9%). Hidroclorotiazidă (HCTZ)

Un studiu de interactiune medicamentoasă realizat la voluntari sănătosi a evaluat farmacocinetica la starea de echilibru a HCTZ (25 mg o dată pe zi) si a topiramatului (96 mg la 12h) administrate pe rând si concomitent. Rezultatele acestui studiu indică faptul că Cmax de topiramat a crescut cu 27% si ASC a crescut cu 29% când HCTZ a fost adăugată la topiramat. Semnificatia clinică a acestei modificări este necunoscută. Adăugarea de HCTZ la tratamentul cu topiramat poate necesita o ajustare a dozei de topiramat. Farmacocinetica HCTZ la starea de echilibru nu a fost semnificativ influentată de administrarea concomitentă de topiramat. Rezultatele de laborator au indicat scăderi ale concentratiilor potasiului seric după administrarea de topiramat sau HCTZ, scăderi care au fost mai mari la administrarea concomitentă de HTCZ si topiramat.

Metformina

Un studiu de interactiune medicamentoasă realizat la voluntari sănătosi a evaluat farmacocinetica metforminei si a topiramatului la starea de echilibru când metformina a fost administrată singură si când metformina si topiramat au fost administrate simultan. Rezultatele acestui studiu au indicat faptul că Cmax medie si ASC0-12h medie a metforminei au crescut cu 18%, respectiv, cu 25%, în timp ce CL/F mediu a scăzut cu 20% când metformina a fost administrat concomitent cu topiramat. Topiramatul nu a afectat tmax al metforminului. Semnificatia clinică a efectului topiramatului asupra farmacocineticii metforminei este neclară. Clearance-ul plasmatic al topiramatului administrat oral pare să se reducă când se administrează împreună cu metformina. Gradul de modificare al clearance-lui este necunoscut. Semnificatia clinică a efectului metforminei asupra farmacocineticii topiramatului este neclară.

Când Nextop este adăugat sau întrerupt la pacientii ce sunt în tratament cu metformin, atentia trebuie îndreptată către monitorizarea de rutină pentru a tine sub control evolutia bolii diabetice.

Pioglitazonă

Un studiu de interactiune medicamentoasă efectuat la voluntari sănătosi a evaluat farmacocinetica la starea de echilibru a medicamentelor topiramat si pioglitazonă administrate separat si concomitent. A fost observată o scădere cu 15% a ASCτ,ss a pioglitazonei fără modificarea Cmax,ss. Această constatare nu a fost semnificativă din punct de vedere statistic. În plus, a fost observată o scădere cu 13% si 16% a Cmax,ss, respectiv, ASCτ,ss a hidroximetabolitului activ, precum si o scădere cu 60% a Cmax,ss si ASCτ,ss a cetometabolitului activ. Semnificatia clinică a acestor constatări nu este cunoscută. Când Nextop este adăugat la tratamentul cu pioglitazonă sau pioglitazona este adăugată la tratamentul cu Nextop, atentia trebuie îndreptată către monitorizarea de rutină a pacientilor pentru a tine sub control evolutia bolii diabetice.

Gliburidă

Un studiu de interactiune medicamentoasă realizat la pacienti cu diabet de tip 2 a evaluat farmacocinetica gliburidei la starea de echilibru (5 mg/zi) administrată separat si concomitent cu topiramat (150 mg/zi). S-a produs o reducere cu 25% în ASC24 a gliburidei în timpul administrării cu topiramat. Expunerea sistemică la metabolitii activi, 4-trans-hidroxi-gliburidă (M1) si 3-cis-hidroxigliburidă (M2), a fost de asemenea redusă cu 13%, respectiv, 15%. Farmacocinetica topiramatului la starea de echilibru nu a fost afectată prin administrarea concomitentă de gliburidă.

Când topiramatul se adaugă la tratamentul cu gliburidă sau gliburida se adaugă la tratamentul cu topiramat, atentia trebuie îndreptată către monitorizarea de rutină a pacientilor pentru a tine sub control evolutia bolii diabetice.

Alte forme de interactiune

Medicamente care predispun la nefrolitiază

Nextop, când este folosit concomitent cu alte medicamente care predispun la nefrolitiază, poate creste riscul de nefrolitiază. În timpul utilizării Nextop, astfel de medicamente trebuie evitate deoarece pot crea un mediu fiziologic favorabil aparitiei calculilor renali.

Acidul valproic

Administrarea concomitentă de topiramat si acid valproic a fost asociată cu hiperamonemie cu sau fără encefalopatie la pacientii care au tolerat fiecare medicament administrat separat. În majoritatea cazurilor, simptomele si semnele s-au atenuat odată cu întreruperea oricăruia dintre medicamente. Acestă reactie adversă nu se datorează unei interactiuni farmacocinetice. Asocierea hiperamonemiei cu monoterapia cu topiramat sau cu tratamentul concomitent cu alte antiepileptice nu a fost stabilită.

Studii suplimentare de interactiune farmacocinetică medicamentoasă

S-au efectuat studii clinice pentru a evalua potentialul de interactiune farmacocinetică între topiramat si alte medicamente. Modificările Cmax sau ASC ca rezultat al interactiunilor sunt rezumate mai jos. A doua coloană (concentratia medicamentului administrat concomitent) descrie evolutia concentratiei medicamentului administrat concomintent, care figurează în prima coloană, când se adaugă topiramat. A treia coloană (concentratia de topiramat) descrie modul în care administrarea concomitentă a unui medicament ce figurează în prima coloană modifică concentratia de topiramat.

Rezumatul rezultatelor din studiile clinice suplimentare de interactiune farmacocinetică a medicamentului

Medicament administrat concomitent

Concentratiaa

medicamentului administrat concomitent

Concentratiaa de topiramat

Amitriptilină

<—> crestere cu 20% a Cmaxsi ASC pentru metabolitul nortriptilină

NS

Dihidroergotamină

(administrare orală si subcutanată)

<—>

<—>

Haloperidol

<—> crestere cu 3 l%a ASC pentru metabolitul redus

NS

Propranolol

<—> crestere cu 17% a Cmax pentru 4-OH propranolol (TPM 50 mg q12h)

crestere cu 9% si 16% a Cmax, crestere cu 9%-17% a ASC (40 si 80 mg propranolol o dată la12h respectiv)

Sumatriptan (administrare orală si subcutanată)

<—>

NS

Pizotifen

<—>

<—>

Diltiazem

scădere cu 25% a ASC pentru diltiazem si cu 18% pentru DEA, si ↔ pentru DEM*

crestere cu 20% a ASC

Venlafaxină

<—>

<—>

Flunarizină

crestere cu 16% a ASC (TPM 50 mg o dată la12h)b

<—>

a valorile % reprezintă modificările valorilor medii ale Cmax sau ASC fată de tratamentul în monoterapie

↔ = Niciun efect asupra Cmax si ASC (modificare ≤ 15%) a compusului de bază

NS = Nu este studiat

*DEA = des acetil diltiazem, DEM = N-demetil diltiazem

b ASC pentru flunarizină a crescut cu 14% la subiectii tratati doar cu flunarizină. O crestere a expunerii poate fi atribuită acumulării până la atingerea stării de echilibru.

4.6     Sarcina si alăptarea

Studiile la soareci, sobolani si iepuri au demonstrat efecte teratogene ale topiramatului. La sobolani, topiramatul traversează bariera placentară.

Nu există studii adecvate si controlate cu Nextop la femeile gravide.

Datele din foile de observatie pe perioada de sarcină sugerează că ar putea exista o asociere între utilizarea Nextop în timpul sarcinii si malformatii congenitale (de exemplu defecte craniofaciale, precum cheiloschizis/palatoschizis, hipospadias, si anomalii ce implică diverse sisteme ale corpului). Acestea au fost raportate pentru topiramat în monoterapie si pentru topiramat ca parte a unei scheme politerapeutice. Aceste date trebuie interpretate cu precautie, deoarece sunt necesare date suplimentare pentru a identifica un risc crescut de malformatii.

În plus, datele din aceste foi de observatie si alte studii sugerează că, în comparatie cu monoterapia, ar putea exista un risc crescut de aparitie a efectelor teratogene asociate cu utilizarea medicamentelor antiepileptice în terapie de asociere.

Se recomandă ca femeile cu potential fertil să folosească măsuri contraceptive adecvate.

Studiile la animale au dovedit că topiramatul se excretă în laptele matern. Excretia topiramatului în laptele uman nu a fost evaluată în studii controlate. Observatii limitate la paciente sugerează o excretie în proportie mare a topiramatului în laptele matern. Deoarece multe medicamente sunt excretate în laptele matern, trebuie să se decidă dacă se întrerupe fie alăptarea, fie tratamentul cu topiramat, luând în considerare importanta medicamentului pentru mamă (vezi punctul 4.4).

Indicatia epilepsie

În cursul sarcinii, topiramatul trebuie prescris după ce femeia a fost complet informată de riscurile cunoscute ale epilepsiei necontrolate pentru sarcină si riscul potential al medicamentului pentru făt.

Indicatia preventia migrenei

Topiramatul este contraindicat în sarcină si la femeile de vârstă fertilă, dacă nu se utilizează o metodă eficace de contraceptie (vezi pct. 4.3 si 4.5 Interactiuni cu contraceptivele orale).

4.7     Efecte asupra capacitătii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje

Topiramatul actionează asupra sistemului nervos central si poate produce somnolentă, ameteli sau alte simptome asemănătoare. Poate, de asemenea, produce perturbări vizuale si/sau vedere încetosată. Aceste reactii adverse ar putea fi potential periculoase pentru pacientii care conduc un vehicul sau folosesc utilaje, mai ales până la stabilirea sensibilitătii individuale a pacientului la medicament.

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacitătii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

4.8     Reactii adverse

Siguranta administrării topiramatului a fost evaluată din baza de date a unor studii clinice care au inclus 4111 pacienti (3182 în tratament cu topiramat si 929 cu placebo) care au participat în 20 de studii clinice dublu-orb si respectiv 2847 pacienti care au participat în 34 de studii clinice deschise, cu topiramat ca tratament adjuvant pentru convulsiile tonico-clonice primar generalizate, convulsii partiale, convulsii asociate sindromului Lennox-Gastaut, monoterapia în tratamentul epilepsiei nou diagnosticate sau de dată recentă sau în preventia migrenei. Majoritatea RA au fost usoare până la moderate ca severitate. RA identificate în studiile clinice si în cadrul experientei după punerea pe piată (după cum e indicat de “*”) sunt enumerate în Tabelul 1, după incidenta lor în studiile clinice. Frecventele atribuite sunt definite după cum urmează:

Foarte frecvente:  ≥1/10

Frecvente:   ≥1/100 până la <1/10

Mai putin frecvente≥1/1000 până la <1/100

Rare:  ≥1/10000 până la <1/1000

Cu frecventă necunoscută:  nu pot fi estimate din datele disponibile

Cele mai frecvente RA (cele cu o incidentă >5% si mai frecvente decât cele observate cu placebo, la cel putin o indicatie în studiile clinice controlate, dublu-orb, cu topiramat) includ: anorexie, scăderea apetitului alimentar, bradifrenie, depresie, tulburări de vorbire expresivă, insomnie, coordonare anormală, tulburări de atentie, ameteli, disartrie, disgeuzie, hipoestezie, letargie, afectarea memoriei, nistagmus, parestezie, somnolentă, tremor, diplopie, vedere încetosată, diaree, greată, oboseală, iritabilitate si scădere în greutate.

Copii si adolescenti

RA raportate mai frecvent (de ≥2 ori) la copii decât la adulti în studii clinice controlate, dublu-orb, includ: scăderea apetitului alimentar, cresterea apetitului alimentar, acidoză hipercloremică, hipokaliemie, tulburări de comportament, agresivitate, apatie, insomnie initială, idei suicidare, perturbări ale atentiei, letargie, tulburarea ritmului circadian al somnului, somn de slabă calitate, lăcrimare în exces, bradicardie sinusală, senzatie anormală si perturbarea mersului.

RA care au fost raportate la copii, dar nu la adulti în studii controlate dublu-orb includ: eozinofilie, hiperactivitate psihomotorie, vertij, vărsături, hipertermie, febră, si dificultăti de învătare.

Tabelul 1: Reactiile Adverse la Topiramat

Clasificarea MedDRA pe aparate sisteme si organe

Foarte frecvente

Frecvente

Mai putin frecvente

Rare

Frecventă necunoscută

Investigatii diagnostice

Pierdere în greutate

Crestere în greutate*

Prezenta de cristale în urină, test anormal pentru mersul în tandem, scăderea numărului de leucocite din sânge

Scăderea valorilor sanguine ale bicarbonatului

 

Tulburări cardiace

 

 

Bradicardie, bradicardie sinusală, palpitatii,

 

 

Tulburări hematologice si limfatice

 

Anemie

Leucopenie, trombocitopenie, limfadenopatie,eozinofilie,

Neutropenie*

 

Tulburări ale sistemului nervos

Parestezie, somnolentă

ameteli

Tulburări de atentie, tulburări

de memorie,

amnezie,

tulburări cognitive,

tulburări mintale,

afectarea abilitătilor psihomotorii,

convulsii,

coordonare anormală,

tremor, letargie,

hipoestezie,

nistagmus,

disgeuzie,

tulburări de echilibru,

dizartrie, tremor

de intentie, sedare

Reducerea stării de constientă, convulsii de tip grand mal, defect al câmpului vizual, convulsii partiale complexe, tulburări de vorbire, hiperactivitate psihomotorie, sincopă, tulburări senzoriale salivare, hipersomnie, afazie, vorbire repetitivă, hipokinezie, dischinezie, ameteală posturală, somn de calitate slabă, senzatie de arsură, pierderea acuitătii senzoriale, parosmie, sindrom cerebelos, disestezie, hipogeuzie, stupoare, stângăcie, aura, ageuzie, disgrafie, disfazie, neuropatie periferică, presincopă, distonie, furnicături

Apraxie,

tulburări ale ritmului circadian de somn,

hiperestezie,

hiposmie,

anosmie,

Tremor esential,

akinezie,

absenta răspunsului la stimuli

 

Tulburări oculare

 

Vedere încetosată, diplopie, tulburări de vedere

Reducerea acuitătii vizuale, scotom, miopie*, senzatii anormale în ochi*, xeroftalmie, fotofobie, blefarospasm, hiperlăcrimare, fotopsie, midriază, presbiopie

Cecitate unilaterală,

Cecitate tranzitorie,

glaucom,

tulburări de acomodare,

tulburarea

perceptiei vizuale în profunzime,

scotom

scintilant,

edemul pleoapelor*

hemeralopie

nocturnă,

ambliopie

Glaucom cu unghi închis*,

maculopatie*,

tulburări de miscare a ochilor*,

Tulburări acustice si vestibulare

 

Vertij, tinitus, otalgie,

Surditate, surditate unilaterală, surditate neurosenzorială, disconfort auricular, deficientă de auz

 

 

Tulburări respiratorii, toracice si mediastinale

 

Dispnee, epistaxis, congestie nazală, rinoree

Dispnee de efort, hipersecretie sinusală paranazală, disfonie

 

 

Tulburări gastro-intestinale

Greată, diaree,

Vărsături,

constipatie,

dureri în etajul abdominal superior,

dispepsie,

dureri abdominale,

uscăciunea gurii,

disconfort la nivelul stomacului,

parestezie orală,

gastrită,

disconfort abdominal

Pancreatită, flatulentă, boală de reflux gastroesofagian, durere în etajul abdominal inferior, hipoestezie orală, sângerare gingivală, distensie abdominală, disconfort epigastric, sensibilitate abdominală, hipersecretie salivară, durere orală, halitozăglosodinie

 

 

Tulburări renale si ale căilor urinare

 

Nefrolitiază , polakiurie,disurie

Calcul urinar, incontinentă urinară, hematurie, incontinentă, mictiune imperioasă, colici renale, durere renală

Calcul ureteral,

Acidoză tubulară renală*

 

Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat

 

Alopecie, eruptie cutanată, prurit

Anhidroză, hipoestezie facială, urticarie, eritem, prurit generalizat, eruptii cutanate maculare, modificarea culorii tegumentelor, dermatită alergică, umflarea fetei

Sindrom Stevens-Johnson*, eritem multiform*, miros anormal al pielii, edem periorbital*, urticarie localizată

Necroliză epidermică toxică*

Tulburări musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv

 

Artralgii, spasme musculare, mialgii, crampe musculare, slăbiciune musculară, dureri toracice musculo-scheletice

Edem articular*, rigiditate musculo-scheletică, durere în flancuri, oboseală musculară

Senzatie de disconfort la nivelul membrelor*

 

Tulburări metabolice si de nutritie

 

Anorexie, scăderea apetitului alimentar

Acidoză metabolică, hipokaliemie, cresterea apetitului alimentar, polidipsie

Acidoză hipercloremică

 

Infectii si infestări

Rinofaringită*

 

 

 

 

Tulburări vasculare

 

 

Hipotensiune arterială, hipotensiune arterială ortostatică, hiperemie facială bufeuri

Fenomenul Raynaud

 

Tulburări generale si la nivelul locului de administrare

Oboseală

Pirexie, astenie, iritabilitate, tulburări de mers, senzatie anormală, stare generală de rău

Hipertermie, sete, simptome asemănătoare gripei*, lentoare, extremităti reci, senzatie de ebrietate, senzatie de nervozitate

Edem al fetei, calcinoză

 

Circumstante sociale

 

 

Dificultăti de învătare

 

 

Tulburări ale sistemului imunitar

 

Hipersensibilitate

 

 

Edem alergic*, edem conjunctival*

Tulburări ale aparatului genital si sânului

 

 

Disfunctie erectilă, disfunctie sexuală

 

 

Tulburări psihice

Depresie

Bradifrenie,

insomnie,

tulburări ale limbajului expresiv,

anxietate,

stare de confuzie,

dezorientare,

agresivitate,

dispozitie modificată,

agitatie,

schimbări de dispozitie,

dispozitie

depresivă, furie,

comportament anormal

Ideatie suicidară,

tentativă de suicid,

halucinatii,

tulburare psihotică,

halucinatii auditive,

halucinatii vizuale,

apatie,

lipsa discursului spontan,

tulburări de somn, labilitate afectivă,

scăderea libidoului,

neliniste,

plâns,

disfemie,

dispozitie euforică,

paranoia,

perseverare,

atac de panică,

stare de tristete,

tulburări de lectură,

insomnie de adormire,

aplatizare afectivă,

gândire anormală,

pierderea libidoului,

indiferentă,

insomnie de mentinere,

atentie scăzută,

trezire dimineata devreme,

reactie de panică,

stare euforică.

Manie,

anorgasmie,

tulburări de panică,

perturbări în excitarea sexuală,

sentiment de disperare*,

orgasm anormal,

hipomanie,

senzatie orgasmică scăzută

 

* identificată ca RA în timpul raportărilor spontane după punerea pe piată. Frecventa sa a fost calculată pe baza datelor din studiile clinice.

4.9     Supradozaj

Semne si simptome

S-au raportat cazuri de supradozaj cu topiramat. Semnele si simptomele au inclus convulsii, stare de somnolentă, tulburări de vorbire, vedere încetosată, diplopie, tulburări de gândire, letargie, coordonare anormală, stupor, hipotensiune arterială, durere abdominală, agitatie, ameteli si depresie. Consecintele clinice nu au fost severe în majoritatea cazurilor, dar au fost raportate si decese după supradozaj cu mai multe medicamente, inclusiv topiramat.

Supradozajul de topiramat poate avea ca rezultat acidoză metabolică severă (vezi punctul 4.4).

Tratament

În supradozajul acut cu topiramat, dacă ingestia este recentă, stomacul trebuie golit imediat prin lavaj gastric sau prin inducerea vărsăturilor. Cărbunele activat este dovedit ca un adsorbant al topiramatulului in vitro. Tratamentul trebuie să fie de sustinere a functiilor vitale si pacientul trebuie să fie bine hidratat. Hemodializa s-a dovedit a fi un mijloc eficace de eliminare a topiramatului din organism.

5.       PROPRIETĂTI FARMACOLOGICE

5.1     Proprietăti farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: alte antiepileptice, preparate antimigrenoase, codul ATC: N03AX11

Topiramatul este clasificat ca un monozaharid sulfamat substitut. Mecanismul precis prin care topiramatul îsi exercită efectele anticonvulsivante si prin care actionează în preventia migrenei nu sunt cunoscute. Studiile electrofiziologice si biochimice pe culturi de neuroni au identificat trei proprietăti care pot contribui la eficacitatea antiepileptică a topiramatului.

Potentialele de actiune generate repetitiv printr-o depolarizare sustinută a neuronilor au fost blocate de topiramat în functie de timp, efect sugestiv pentru o actiune de blocare a canalului de sodiu dependentă de stare. Topiramatul a crescut frecventa la care γ-aminobutiratul (GABA) a activat receptorii GABAA,, si a potentat capacitatea GABA de a induce un flux de ioni de clor în neuroni, sugerând faptul că topiramatul potentează activitatea acestui neurotransmitător cu rol inhibitor.

Acest efect nu a fost blocat de flumazenil, un antagonist al benzodiazepinelor si nici topiramatul nu a prelungit durata în care canalul de clor este deschis, diferentiind topiramatul de barbituricele care modulează receptorii GABAA.

Deoarece profilul antiepileptic al topiramatului diferă semnificativ de cel al benzodiazepinelor, acesta poate modula un subtip de receptor GABAA care nu are afinitate pentru benzodiazepine. Topiramatul a antagonizat capacitatea kainatului de activare a subtipului kainat/AMPA (α-amino-3-hidroxi-5-metilisoxazol-4-acid propionic) al receptorului aminoacidului (glutamat) excitator, dar nu a avut un efect clar asupra activitătii N-metil-D-aspartat (NMDA) asupra subtipului de receptor NMDA. Aceste efecte ale topiramatului au fost dependente de concentratie, la valori cuprinse între 1 µM si 200 µM, cu minimum de activitate observată în intervalul 1 µM până la 10 µM.

În plus, topiramatul inhibă unele izoenzime ale anhidrazei carbonice. Acest efect farmacologic este mult mai slab decât acela al acetazolamidei, un inhibitor cunoscut al anhidrazei carbonice, si nu este considerat o componentă majoră a activitătii antiepileptice a topiramatului.

În studiile la animale, topiramatul demonstrează activitate anticonvulsivantă în testele de convulsii maximale induse de electrosoc (CME) la sobolani si soareci si este eficient în modelele de epilepsie la rozătoare, care includ convulsii tonice si de tip absente la sobolanii cu epilepsie spontană (SES) precum si convulsii tonice si clonice induse la sobolani prin stimularea amigdalei sau prin ischemie globală. Topiramatul are o eficacitate redusă în blocarea convulsiilor clonice induse de pentilentetrazol, antagonist al receptorului GABAA.

Studiile efectuate la soareci prin administrarea concomitentă de topiramat si carbamazepină sau fenobarbital au demonstrat o activitate anticonvulsivantă sinergică, în timp ce asocierea cu fenitoină a demonstrat o activitate anticonvulsivantă aditivă. În studiile, controlate, cu topiramat ca tratament adjuvant nu a fost demonstrată nicio corelatie între concentratiile plasmatice minime la starea de echilibru ale topiramatului si eficacitatea sa clinică. Nu a fost adusă nicio dovadă de instalare a tolerantei la om.

5.2     Proprietăti farmacocinetice

Profilul farmacocinetic al topiramatului în comparatie cu alte medicamente antiepileptice arată un timp de înjumătătire plasmatică lung, o farmacocinetică lineară, predominant cu clearance renal, absenta unei legări semnificative de proteine si lipsa metabolitilor activi relevanti din punct de vedere clinic.

Topiramatul nu este un inductor puternic al enzimelor ce metabolizează medicamentele, poate fi administrat fără să se tină seama de mese, monitorizarea de rutină a concentratiilor plasmatice de topiramat nu este necesară. În studiile clinice, nu a existat o relatie de concordantă între concentratiile plasmatice si eficacitatea sau reactiile adverse ale medicamentului.

Absorbtie

Topiramatul se absoarbe rapid si în mod satisfăcător. După administrarea orală de 100 mg de topiramat la subiecti sănătosi, o concentratie plasmatică maximă (Cmax) de 1,5 µg/ml a fost obtinută în decurs de 2 până la 3 ore (Tmax).

Pe baza radioactivitătii decelate în urină gradul mediu de absorbtie a 100 mg de 14C-topiramat administrat oral a fost de cel putin 81%. Alimentele nu au avut niciun efect clinic semnificativ asupra biodisponibilitătii topiramatului.

Distributie

În general, o proportie de 13 până la 17% din topiramat este legată de proteinele plasmatice. S-a observat un situs de legare a topiramatului, de capacitate redusă, în/pe eritrocite, care este saturabil la concentratii plasmatice de peste 4 μg/ml. Volumul mediu de distributie a variat invers proportional cu doza. Volumul mediu aparent de distributie a fost de 0,80 până la 0,55 l/kg pentru o doză unică de la 100 la 1200 mg. S-a observat o influentă a sexului pacientului asupra volumului de distributie, cu valori pentru femei de circa 50% din valoarea pentru bărbati. Acesta a fost atribuit procentajului mai mare de tesut adipos din organismul pacientilor de sex feminin si nu are o consecintă clinică.

Metabolizare

Topiramatul nu este metabolizat extensiv (~20%) la voluntarii sănătosi. Este metabolizat până la 50% la pacientii care urmează tratament antiepileptic concomitent cu inductori cunoscuti ai enzimelor implicate în metabolizarea medicamentului. Sase metaboliti, formati prin hidroxilalare, hidroliză si glucuronoconjugare, au fost izolati, caracterizati si identificati din plasmă, urină si fecale umane. Fiecare metabolit reprezintă mai putin de 3% din totalul radioactivitătii excretată în urma administrării de 14C-topiramat. Doi metaboliti, care au păstrat cea mai mare parte din structura de topiramat, au fost testati si s-a constatat că aveau activitate anticonvulsivantă redusă sau absentă.

Eliminare

La oameni, principala cale de eliminare a topiramatului nemodificat si a metabolitilor săi este prin rinichi (cel putin 81% din doză). Aproximativ 66% dintr-o doză de 14C-topiramat a fost excretată nemodificată în urină în decurs de patru zile. După administrarea de două ori pe zi a unei doze de 50 mg si de 100 mg topiramat, clearance-ul renal mediu a fost de aproximativ 18 ml/min si de, respectiv, 17 ml/min. Există dovezi de reabsorbtie tubulară renală a topiramatului. Acest lucru este confirmat de studii efectuate la sobolani, unde topiramatul a fost administrat concomitent cu probenecid si s-a observat o crestere semnificativă în clearance-ul renal al topiramatului. În general, clearance-ul plasmatic la om este aproximativ de 20 până la 30 ml/min după administrarea orală.

Concentratiile plasmatice de topiramat au o variabilitate scăzută între subiecti si, prin urmare, acesta are o farmacocinetică previzibilă. Farmacocinetica topiramatului este liniară cu un clearance plasmatic ce rămâne constant si aria sub curba concentratiei plasmatice creste direct proportional cu doza, la doze orale unice între 100 si 400 mg, la subiectii sănătosi. La pacientii cu o functie renală normală este nevoie de 4 până la 8 zile pentru a ajunge la o stare de echilibru a concentratiei plasmatice. Valoarea medie a Cmax în urma dozelor orale repetate de 100 mg , administrate de două ori pe zi la subiecti sănătosi a fost de 6,76 µg/ml. După administrarea de doze repetate de 50 mg si 100 mg de topiramat de două ori pe zi, timpul mediu de înjumătătire plasmatică prin eliminare a fost de aproximativ 21 de ore.

Administrarea concomitentă de doze multiple de topiramat, de la 100 până la 400 mg de două ori pe zi, împreună cu fenitoină sau carbamazepină arată cresteri proportionale cu doza ale concentratiilor plasmatice ale topiramatului.

Clearance-ul plasmatic si renal pentru topiramat sunt reduse la pacientii cu insuficientă renală (CLcr ≤ 60 ml/min), si clearance-ul plasmatic este scăzut la pacientii cu insuficientă renală în stadiul final al bolii. În consecintă, sunt de asteptat concentratii plasmatice la starea de echilibru mai mari pentru o doză dată la pacientii cu insuficientă renală în comparatie cu pacientii cu functie renală normală. Topiramatul este eliminat în mod eficace din plasmă prin hemodializă.

Clearance-ul plasmatic al topiramatului este scăzut la pacientii cu insuficientă hepatică de la moderată până la severă.

Clearance-ul plasmatic al topiramatului este nemodificat la pacientii vârstnici în absenta afectiunilor renale.

Copii si adolescenti (farmacocinetica, până la vârsta de 12 ani).

Farmacocinetica topiramatului la copii, la fel ca si la adultii la care se administrează un tratament adjuvant, este liniară, cu clearance independent de doză si concentratii plasmatice la starea de echilibru care cresc proportional cu doza. Totusi, copiii au un clearance mai rapid si un timp de înjumătătire plasmatică prin eliminare mai scurt. În consecintă, concentratiile plasmatice ale topiramatului pentru aceeasi doză în mg/kg pot fi mai scăzute la copii în comparatie cu adultii. Ca la adulti, medicamentele antiepileptice cu rol inductor pentru enzimele hepatice reduc concentratiile plasmatice la starea de echilibru.

5.3     Date preclinice de sigurantă

În cadrul studiilor non-clinice de fertilitate, în ciuda toxicitătii materne si paterne în cazul administrării unor doze reduse de 8 mg/kg si zi, nu au fost observate efecte asupra fertilitătii, la masculii sau femelele de sobolan cărora li s-au administrat doze de până la 100 mg/kg si zi.

În cadrul studiilor preclinice, s-a demonstrat că topiramat are efecte teratogene la speciile studiate (soareci, sobolani si iepuri). La soareci, s-a observat o reducere a greutătii fetale si a osificării scheletale în cazul dozelor de 500 mg/kg si zi, corelate cu toxicitate maternă. Numărul total de malformatii fetale la soareci a crescut la toate grupurile cărora li s-a administrat medicamentul (20, 100 si 500 mg/kg si zi).

La sobolani a fost observată toxicitate maternă si embrio/fetală în functie de doză (reducerea greutătii fetale si/sau a osificării scheletale) chiar si în cazul dozelor reduse de 20 mg/kg si zi cu efecte teratogene (defecte ale membrelor si ale degetelor) la doze de 400 mg/kg si zi sau mai mult. La iepuri, a fost observată toxicitate maternă corelată cu doza chiar si la 10 mg/kg si zi cu toxicitate embrio/fetală (letalitate crescută) chiar si în cazul dozelor de 35 mg/kg si zi, si efecte teratogene (malformatii vertebrale si ale coastelor) la doze de 120 mg/kg si zi.

Efectele teratogene observate la sobolani si iepuri au fost similare celor observate în cazul inhibitorilor de anihidrază carbonică, care nu au fost asociate cu malformatii la om. Efectele asupra cresterii au fost exprimate si printr-o greutate scăzută la nastere si pe perioada de alăptare în cazul puilor din femele de sobolan tratate cu 20 sau 100 mg/kg si zi pe perioada de gestatie si de alăptare. La sobolani, topiramatul trece de bariera placentară.

La sobolanii tineri, administrarea zilnică pe cale orală de topiramat în doze de până la 300 mg/kg si zi pe perioada de dezvoltare corespunzătoare sugarului, copilăriei si adolescentei a avut ca rezultat toxicităti similare celor observate la animalele adulte (reducerea consumului de hrană cu reducerea cresterii în greutate, hipertrofie centrolobulară hepatocelulară). Nu au existat efecte relevante asupra cresterii osului lung (tibia) sau a densitătii minerale osoase (femurale), asupra dezvoltării reproductive si din perioada anterioară întărcării, asupra dezvoltării neurologice (inclusiv evaluări ale memoriei si procesului de învătare), asupra împerecherii si fertilitătii sau a parametrilor histerotomiei.

În cadrul unei baterii de teste in vitro si in vivo cu privire la mutagenitate, topiramatul nu a demonstrat potential genotoxic.

6.       PROPRIETĂTI FARMACEUTICE

6.1     Lista excipientilor

Nextop 25 mg:

Nucleu:

Lactoză monohidrat

Celuloză microcristalină (E460)

Amidon de porumb pregelatinizat

Amidonglicolat de sodiu tip A

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Talc (E553b)

Stearat de magneziu (E572)

Film:

Hipromeloză 2910 (E464) (6cps)

Macrogol 400

Dioxid de titan (E171)

6.2     Incompatibilităti

Nu este cazul.

6.3     Perioada de valabilitate

Nextop 25 mg comprimate filmate: 24 de luni.

6.4     Precautii speciale pentru păstrare

Nextop 25 mg comprimate filmate: Acest medicament nu necesită conditii speciale de păstrare.

6.5     Natura si continutul ambalajului

Cutie cu blistere din OPA-Aluminiu-PVC / Aluminiu.

10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 100, 200 comprimate filmate

Nu toate mărimile de ambalaj vor fi comercializate.

6.6     Precautii speciale pentru eliminarea reziduurilor si alte instructiuni de manipulare

Fără cerinte speciale.

7.        DETINĂTORUL AUTORIZATIEI DE PUNERE PE PIATĂ

TORRENT PHARMA SRL

Str. Stirbei Vodă nr. 36, Etaj 2, Biroul A,

Sector 1, Bucuresti, România

Telefon: 031 1042202

Fax: 031 1042202

E-mail: torrentromania@yahoo.com

8.        NUMĂRUL(ELE) AUTORIZATIEI DE PUNERE PE PIATĂ

2686/2010/01-12

9.        DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZATIEI

Iulie 2010

10.      DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Aprilie 2011

Ai o intrebare despre acest medicament? Poti intreba aici.
Citeste si...
Peste 95% dintre pacienţii cu nevralgie de trigemeni răspund la tratamentul cu medicamente antiepileptice Nevralgia de trigemeni, o boala neurologică ce se manifestă prin crize frecvente de durere foarte violentă, afectează 12 persoane la 100.000 de locuitori pe continent, iar unii pacienţi sunt nediagnosticaţi, a declarat, marţi, pentru AGERPRES, dr. Jean Ciurea, neurochirurg la Spitalul Bagdasar Arseni...
Asociaţia pentru Dravet şi alte Epilepsii Rare: Retragerea unor antiepileptice, o ameninţare pentru pacienţi Asociaţia pentru Dravet şi alte Epilepsii Rare a semnalat miercuri retragerea de pe piaţa din România a mai multor medicamente antiepileptice, ca urmare a nivelului ridicat al taxei clawback.
Tratamente naturale pentru depresie Medicamentele utilizate impotriva depresiei, desi sunt eficiente, vin cu un pret destul de mare: efectele adverse pe care le pot provoca sunt importante, pornind de la insomnie, senzatie de ameteala, cresterea tensiunii arteriale, pana la diminuarea apetitului sexual si impotenta.
3,3% dintre accidentele rutiere din Franţa sunt provocate de consumul unor medicamente Paris, 18 nov /Agerpres/ - Aproximativ 3,3% dintre accidentele rutiere din Franţa sunt provocate de consumul unor medicamente cu grad de risc 2 sau 3 pentru şoferi, conform unui studiu francez publicat în ultimul număr al revistei PLoS Medicine, informează joi site-ul lepoint.fr.
Canabisul terapeutic pentru ţigările electronice, mai eficient decât jointurile (studiu) Folosirea ţigărilor electronice pentru distilarea canabisului în scop terapeutic ar putea fi o alternativă mai sănătoasă decât fumatul jointurilor şi mai eficientă decât consumul de substanţe comprimate, potrivit unui studiu publicat joi de Scientific Reports şi citat de AFP.