Cautare



ATENTIE

Aceste informatii au doar scop informativ si in niciun caz nu trebuie sa inlocuiasca recomandarea medicului sau a personalului medical autorizat. Nu trebuie sa folositi aceste informatii pentru auto-diagnostic sau auto-tratament. Medipedia nu isi asuma responsabilitatea asupra efectelor pe care le poate avea folosirea acestor informatii in alte scopuri decat au fost oferite.

NEXTOP 400 mg
 
Denumire NEXTOP 400 mg
Descriere Monoterapie la adulti, adolescenti si copii cu vârsta de 6 ani si peste, cu convulsii partiale cu sau fără convulsii secundar generalizate si convulsii tonico-clonice primar generalizate.
Tratament adjuvant la copii cu vârsta de 2 ani si peste, adolescenti si adulti cu convulsii initial partiale cu sau fără generalizare secundară sau convulsii tonico-clonice primar generalizate si pentru tratamentul convulsiilor asociate cu sindromul Lennox-Gastaut.
Topiramatul este indicat la adulti pentru preventia cefaleei migrenoase după o evaluare atentă a posibilelor optiuni de tratament alternativ. Topiramatul nu este destinat tratamentului în faza acută.
Denumire comuna internationala TOPIRAMATUM
Actiune terapeutica ANTIEPILEPTICE ALTE ANTIEPILEPTICE
Prescriptie P-6L - Medicamente si produse medicamentoase care se elibereaza in farmacii pe baza de prescriptie medicala valabila 6 luni
Forma farmaceutica Comprimate filmate
Concentratia 400mg
Ambalaj Cutie cu blist. OPA-Al-PVC/Al x 30 compr. film.
Valabilitate ambalaj 2 ani
Cod ATC N03AX11
Firma - Tara producatoare TORRENT PHARMA GMBH - GERMANIA
Autorizatie de punere pe piata TORRENT PHARMA GMBH - GERMANIA

Ai un comentariu sau o intrebare despre NEXTOP 400 mg ? Intreaba pe forum:  
Nume afisat:
E-mail (optional):
Intrebare:

Introduceti codul de mai sus:



Prospect si alte informatii despre NEXTOP 400 mg, comprimate filmate       

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1.       DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Nextop 400 mg comprimate filmate

2.       COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Nextop 400 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine topiramat 400 mg.

Excipienţi: Fiecare comprimat filmat conţine lactoză 91.2 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi punctul 6.1.

3.       FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat

Nextop 400 mg comprimate filmate

Comprimate filmate de culoare albă sau aproape albă rotunde, colorate, biconvexe, cu margini teşite şi cu linii perpendiculare pe ambele feţe.

Comprimatul poate fi împărţit in patru părţi egale.

4.       DATE CLINICE

4.1     Indicaţii terapeutice

Monoterapie la adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 6 ani şi peste, cu convulsii parţiale cu sau fără convulsii secundar generalizate şi convulsii tonico-clonice primar generalizate.

Tratament adjuvant la copii cu vârsta de 2 ani şi peste, adolescenţi şi adulţi cu convulsii iniţial parţiale cu sau fără generalizare secundară sau convulsii tonico-clonice primar generalizate şi pentru tratamentul convulsiilor asociate cu sindromul Lennox-Gastaut.

Topiramatul este indicat la adulţi pentru prevenţia cefaleei migrenoase după o evaluare atentă a posibilelor opţiuni de tratament alternativ. Topiramatul nu este destinat tratamentului în faza acută.

4.2     Doze şi mod de administrare

Generalităţi

Se recomandă ca terapia să fie începută cu o doză mică şi ulterior să se facă ajustarea dozei până la doza efectivă.

Doza şi rata de ajustare a dozei trebuie să fie stabilite în funcţie de răspunsul clinic.

Nu este necesară monitorizarea concentraţiilor plasmatice ale topiramatului pentru optimizarea tratamentului cu Nextop. În rare cazuri, adăugarea de topiramat la fenitoină poate necesita ajustarea dozei de fenitoină pentru a obţine un rezultat clinic optim. Adăugarea sau excluderea fenitoinei şi carbamazepinei la/din terapia adjuvantă cu Nextop poate necesita ajustarea dozei de Nextop.

Nextop poate fi luat fără să se ţină cont de mese.

La pacienţii cu sau fără antecedente de convulsii sau epilepsie, medicamentele antiepileptice, inclusiv topiramatul, trebuie întrerupte treptat pentru a reduce la minim potenţialul de declanşare a crizelor sau frecvenţa crescută a crizelor. În studiile clinice, dozele zilnice au fost reduse, la intervale săptămânale, cu câte 50-100 mg la adulţii cu epilepsie şi cu câte 25-50 mg la adulţii trataţi cu topiramat în doze de până la 100 mg/zi pentru prevenţia migrenelor. În studiile clinice pediatrice, topiramatul a fost întrerupt treptat, în decursul unei perioade de 2-8 săptămâni.

Monoterapia în epilepsie

Generalităţi

Când medicamentele antiepileptice (MAE) administrate concomitent sunt întrerupte pentru a se realiza monoterapia cu topiramat, atenţia trebuie îndreptată asupra efectelor pe care această acţiune le-ar putea avea asupra controlului crizelor convulsive. Dacă nu este necesară din motive de siguranţă o întrerupere bruscă a unui MAE administrat concomitent, se recomandă o întrerupere treptată, cu un coeficient de reducere de aproximativ o treime din doza de MAE administrată concomitent la fiecare 2 săptămâni.

Dacă administrarea medicamentelor ce acţionează ca inductori enzimatici este întreruptă, concentraţiile de topiramat vor creşte. O scădere a dozei de Nextop (topiramat) poate fi necesară dacă acest lucru este indicat din punct de vedere clinic.

Adulţ

Doza şi creşterea treptată a acesteia trebuie stabilite în funcţie de răspunsul clinic. Ajustarea dozei trebuie să înceapă cu administrarea a 25 mg seara timp de 1 săptămână. Dozajul trebuie apoi mărit la intervale de 1 sau 2 săptămâni prin creşteri de 25 sau 50 mg/zi, administrate în două prize separate. Dacă pacientul nu poate să tolereze schema de ajustare, se pot utiliza creşteri mai mici ale dozei sau se va mări intervalul între creşterile acesteia.

Doza ţintă iniţială recomandată pentru monoterapia cu topiramat la adulţi este între 100 mg/zi şi 200 mg/zi împărţite în 2 prize. Doza maximă zilnică recomandată este de 500 mg/zi, împărţită în 2 prize. Unii pacienţi cu forme refractare de epilepsie au tolerat monoterapia cu topiramat în doze de 1000 mg/zi. Aceste recomandări de dozaj se aplică tuturor adulţilor, inclusiv vârstnicilor, în absenţa unei afecţiuni renale.

Copii şi adolescenţi (copii cu vârsta de peste 6 ani

Doza şi coeficientul de creştere a dozei trebuie stabilite în funcţie de răspunsul clinic. Tratamentul copiilor cu vârsta de peste 6 ani trebuie să înceapă cu 0,5 până la 1 mg/kg, seara, pe parcursul primei săptămâni. Dozajul trebuie ulterior mărit la intervale de 1 sau 2 săptămâni prin creşteri cu 0,5 până la 1 mg/kg şi zi, administrate în două prize separate. Dacă schema de ajustare a dozei nu este tolerată de copil, se pot utiliza creşteri mai mici ale dozei sau se va mări intervalul între creşterile acesteia.

Doza-ţintă iniţială recomandată pentru monoterapia cu topiramat la copiii cu vârsta de peste 6 ani este de la 100 mg/zi, în funcţie de răspunsul clinic (adică în jur de 2,0 mg/kg şi zi la copiii cu vârsta între 6 şi 16 ani).

Terapia adjuvantă în epilepsie (convulsii parţiale cu sau fără generalizare secundară, convulsii tonico-clonice primar generalizate, sau convulsii asociate sindromului Lennox-Gastaut)

Adulţi

Terapia trebuie începută cu o doză de 25-50 mg, administrată seara, timp de o săptămână. S-a raportat utilizarea de doze iniţiale mai mici, dar aceasta nu a fost studiată în mod sistematic. Ulterior, la intervale de o săptămână sau la două săptămâni, doza trebuie crescută cu 25-50 mg/zi şi administrată în două prize separate. La unii pacienţi poate fi eficace o doză unică pe zi.

În studiile clinice, ca terapie adjuvantă, cea mai mică doză eficace a fost stabilită la 200 mg. Doza zilnică obişnuită este de 200-400 mg, împărţită în două prize.

Aceste recomandări de dozaj se aplică tuturor adulţilor, inclusiv vârstnicilor, în absenţa unei afecţiuni renale existente (vezi pct. 4.4).

Copii şi adolescenţi (copii cu vârsta peste 2 ani)

Doza totală zilnică recomandată de Nextop (topiramat) ca terapie adjuvantă este de aproximativ 5 până la 9 mg/kg şi zi, împărţită în două prize. Ajustarea progresivă a dozei trebuie să înceapă de la o doză de 25 mg (sau mai puţin, pe baza unei variaţii de la 1 la 3 mg/kg şi zi) administrată seara, în cursul primei săptămâni. Dozajul trebuie crescut ulterior la intervale de 1-2 săptămâni în trepte de la 1 la 3 mg/kg şi zi (administrate în două doze separate), pentru a obţine un răspuns clinic optim.

Doze zilnice de până la 30 mg/kg/zi au fost studiate şi au fost în general bine tolerate.

Migrenă

Adulţi

Doza totală zilnică recomandată de topiramat pentru prevenţia cefaleei migrenoase este de 100 mg/zi administrată în două prize separate. Ajustarea dozei trebuie să înceapă cu doza de 25 mg, administrată seara, timp de o săptămână. Doza trebuie apoi mărită cu 25 mg/zi, la intervale de 1 săptămână. Dacă pacientul nu poate să tolereze schema de ajustare a dozei, se pot utiliza intervale mai lungi între modificările de doză.

Unii pacienţi pot observa o ameliorare la o doză totală zilnică de 50 mg/zi. Pacienţiilor li s-a administrat o doză totală zilnică de până la 200 mg/zi. Această doză poate fi utilă unor pacienţi; cu toate acestea, se recomandă prudenţă datorită unei incidenţe crescute a reacţiilor adverse.

Copii şi adolescenţi

Nextop (topiramat) nu este recomandat pentru tratamentul sau prevenirea migrenelor la copii datorită informaţiilor insuficiente cu privire la siguranţă şi eficacitate.

Recomandări generale de dozaj pentru Nextop în cazul grupelor speciale de pacienţi

Insuficienţă renală

La pacienţii cu insuficienţă renală (CLCR ≤ 60 ml/min) topiramatul trebuie administrat cu precauţie, deoarece clearance-ul plasmatic şi renal sunt reduse. Subiecţii cu insuficienţă renală cunoscută au nevoie de o perioadă mai lungă pentru a ajunge la starea de echilibru pentru fiecare doză.

În cazul pacienţilor cu insuficienţă renală în stadiu terminal, deoarece topiramatul este eliminat din plasmă prin hemodializă, în zilele cu şedinţe de hemodializă este necesară o doză suplimentară de Nextop egală cu aproximativ o jumătate din doza zilnică. Doza suplimentară trebuie administrată în prize la începutul şi la sfârşitul şedinţei de hemodializă. Doza suplimentară poate să difere în funcţie de caracteristicile echipamentului de dializă utilizat.

Insuficienţă hepatică

La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată până la severă, topiramatul trebuie administrat cu precauţie deoarece clearance-ul topiramatului este scăzut.

Vârstnici

Nu este necesară nicio ajustare a dozei în cazul vârstnicilor dacă funcţia renală nu este afectată.

4.3     Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.

Prevenţia migrenei în sarcină şi la femeile cu potenţial fertil, dacă nu utilizează metode eficace de contracepţie.

4.4     Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Dacă din punct de vedere medical este necesară întreruperea rapidă a tratamentului cu topiramat , se recomandă o monitorizare adecvată (vezi pct. 4.2 pentru detalii suplimentare).

Ca şi în cazul altor medicamente antiepileptice, unii pacienţi pot prezenta o creştere a frecvenţei crizelor convulsive sau debutul unor noi tipuri de crize convulsive în timpul tratamentului cu topiramat. Aceste fenomene pot fi consecinţa unui supradozaj, unei scăderi a concentraţiilor plasmatice ale anti-epilepticelor utilizate în asociere, evoluţiei bolii sau unui efect paradoxal. Hidratarea adecvată pe parcursul utilizării de topiramat este foarte importantă. Hidratarea poate reduce riscul de nefrolitiază (vezi mai jos). Hidratarea adecvată înainte şi în timpul activităţilor cum ar fi exerciţiile fizice sau expunerea la temperaturi ridicate poate reduce riscul apariţiei reacţiilor adverse legate de căldură (vezi pct. 4.8).

Modificări ale dispoziţiei/depresie

În timpul tratamentului cu topiramat a fost observată o incidenţă crescută a modificărilor de dispoziţie şi a depresiei.

Suicid/idei de suicid

La pacienţii trataţi cu medicamente antiepileptice pentru diverse indicaţii s-au raportat ideaţie suicidară şi comportament suicidar. În urma unei meta-analize a studiilor clinice randomizate controlate cu placebo în care s-au utilizat medicamente antiepileptice, s-a evidenţiat un risc uşor crescut de apariţie a ideaţiei suicidare şi comportamentului suicidar. Mecanismul care a determinat apariţia acestui risc nu este cunoscut iar datele disponibile nu permit excluderea posibilităţii ca topiramatul să prezinte un risc crescut de apariţie a ideaţiei suicidare şi comportamentului suicidar.

În studiile clinice dublu orb, evenimentele legate de suicid (ELS) (ideaţie suicidară, tentativă de suicid şi suicid) s-au produs cu o frecvenţă de 0,5% în cazul pacienţilor trataţi cu topiramat (46 din 8652 de pacienţi trataţi) şi cu o incidenţă de aproape 3 ori mai mare faţă de cei la care s-a administrat placebo (0,2%; 8 din 4045 de pacienţi).

Din acest motiv, pacienţii trebuie monitorizaţi în scopul identificării semnelor de ideaţie suicidară şi comportament suicidar şi trebuie avută în vedere iniţierea unui tratament adecvat. Pacienţilor (şi îngrijitorilor acestora) trebuie să li se recomande să ceară sfatul medicului în cazul apariţiei semnelor de ideaţie suicidară şi comportament suicidar.

Nefrolitiaza

Unii pacienţi, mai ales cei cu predispoziţie la nefrolitiază, pot prezenta un risc crescut pentru formarea de calculi renali şi alte semne şi simptome asociate cum ar fi colici renale, durere renală sau durere în flanc.

Factorii de risc pentru nefrolitiază includ formarea anterioară de calculi, antecedente familiale de nefrolitiază şi hipercalciurie. Niciunul dintre aceşti factori de risc nu pot anticipa cu adevărat formarea de calculi în timpul tratamentului cu topiramat. În plus, pacienţii care iau alte medicamente asociate cu apariţia nefrolitiazei pot prezenta un risc crescut.

Scăderea funcţiei hepatice

La pacienţii cu insuficienţă hepatică, topiramatul trebuie administrat cu precauţie, deoarece clearance-ul topiramatului poate fi redus.

Miopie acută şi glaucom secundar cu unghi închis

Un sindrom ce constă din miopie acută asociată cu glaucom secundar cu unghi închis a fost raportat la pacienţii care au urmat tratament cu topiramat. Simptomele includ scăderea acuităţii vizuale cu debut brusc şi/sau durere oculară. La examenul oftalmologic se pot identifica miopie, îngustarea camerei anterioare, hiperemie oculară (ochi înroşiţi) şi creşterea presiunii intraoculare. Midriaza poate fi prezentă sau nu. Acest sindrom poate fi asociat cu revărsat supraciliar având ca rezultat deplasarea anterioară a cristalinului şi a irisului, cu glaucom secundar cu unghi închis. Simptomele apar de obicei în termen de o lună de la începerea tratamentului cu topiramat. Spre deosebire de glaucomul primar cu unghi îngust, care este rar la persoanele sub 40 de ani, glaucomul secundar cu unghi închis asociat tratamentului cu topiramat a fost raportat la copii şi adolescenţi, precum şi la adulţi. Tratamentul include încetarea administrării topiramatului, cât mai rapid posibil după opinia medicului curant, precum şi măsuri adecvate pentru reducerea presiunii intraoculare. Aceste măsuri au în general ca rezultat scăderea presiunii intraoculare.

Presiunea intraoculară crescută indiferent de etiologia acesteia, dacă este netratată, poate lăsa sechele grave, inclusiv pierderea permanentă a vederii.

Trebuie să se stabilească dacă pacienţii cu istoric de afecţiuni oculare trebuie trataţi cu topiramat.

Acidoză metabolică

Acidoza metabolică hipercloremică, cu hiatus anionic (de exemplu scăderea valorilor bicarbonatului seric sub limitele normale în absenţa alcalozei respiratorii) este asociată tratamentului cu topiramat. Această scădere a valorilor serice ale bicarbonatului se datorează efectului inhibitor al topiramatului asupra anhidrazei carbonice renale. În general, scăderea valorilor serice ale bicarbonatului se produce la începutul tratamentului, deşi poate apărea în orice moment pe parcursul tratamentului. Aceste scăderi sunt de obicei uşoare până la moderate (scădere medie de 4 mmol/l la doze de 100 mg/zi sau mai mult la adulţi şi de aproximativ 6 mg/kg şi zi la copii şi adolescenţi). Rareori, pacienţii au avut de suferit în urma scăderii la valori sub 10 mmol/l. Afecţiunile sau tratamentele care predispun la acidoză (cum ar fi insuficienţa renală, tulburări respiratorii grave, status epilepticus, diaree, intervenţii chirurgicale, dietă cetogenă sau anumite medicamente) se pot adăuga efectului de scădere a valorilor serice ale bicarbonatului pe care îl are topiramatul.

Acidoza metabolică cronică măreşte riscul de formare a calculilor renali şi potenţial poate duce la osteopenie.

Acidoza metabolică cronică la copii şi adolescenţi poate reduce ritmul de creştere. Efectul topiramatului asupra sechelelor sistemului osos nu a fost investigat sistematic la copii şi adolescenţi sau la adulţi.

În cursul tratamentului cu topiramat, în funcţie de afecţiunile existente, se recomandă o investigare corespunzătoare, inclusiv a valorilor serice ale bicarbonatului. Dacă acidoza metabolică apare şi persistă, trebuie luată în considerare reducerea dozei sau întreruperea tratamentului cu topiramat (prin diminuarea treptată a dozei).

Topiramatul trebuie folosit cu precauţie la pacienţii cu afecţiuni sau tratamente care reprezintă un factor de risc pentru apariţia acidozei metabolice.

Suplimente nutriţionale

Pe perioada tratamentului cu topiramat unii pacienţi pot să piardă din greutate. Se recomandă monitorizarea pacienţilor în tratament cu topiramat pentru a observa scăderile în greutate. Dacă pacientul pierde din greutate în timpul tratamentului cu topiramat se poate recomanda un supliment dietetic sau creşterea aportului de alimente.

Intoleranţa la lactoză

Nextop conţine lactoză. Pacienţii cu probleme ereditare rare de intoleranţă la galactoză, cu deficit de lactază Lapp sau malabsorbţie de glucoză-galactoză nu trebuie să ia acest medicament.

4.5     Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Efectele Nextop asupra altor medicamente antiepileptice

Adăugarea de Nextop la alte medicamente antiepileptice (fenitoină, carbamazepină, acid valproic, fenobarbital, primidonă) nu are niciun efect asupra concentraţiilor plasmatice ale acestora, la starea de echilibru, cu excepţia unor cazuri izolate, când adăugarea de Nextop la fenitoină poate duce la o creştere a concentraţiilor plasmatice ale fenitoinei. Acest lucru este posibil datorită inhibării unei izoforme polimorfe a unei enzime specifice (CYP2C19). În consecinţă, la orice pacient tratat cu fenitoină şi care prezintă semne sau simptome clinice de toxicitate, concentraţiile plasmatice de fenitoină trebuie să fie monitorizate.

Un studiu de interacţiune farmacocinetică la pacienţii cu epilepsie a indicat faptul că administrarea concomitentă de topiramat cu lamotrigină nu a avut niciun efect asupra concentraţiilor plasmatice ale lamotriginei la starea de echilibru, la doze de topiramat de 100 până la 400 mg/zi. În plus, nu a existat nicio schimbare în concentraţiile plasmatice ale topiramatului la starea de echilibru, în timpul administrării sau după întreruperea tratamentului cu lamotrigină (doză medie de 327 mg/zi).

Topiramatul inhibă enzima CYP 2C19 şi poate interfera cu alte substanţe metabolizate pe calea acestei enzime (de exemplu diazepam, imipramin, moclobemid, proguanil, omeprazol).

Efectele altor medicamente antiepileptice asupra Nextop

Fenitoina şi carbamazepina scad valorile concentraţiei plasmatice a topiramatului. Introducerea sau întreruperea administrării de fenitoină sau carbamazepină în paralel cu tratamentul cu Nextop poate necesita o ajustare a dozei acestuia din urmă. Acest lucru trebuie să se facă prin ajustarea dozei până la obţinerea efectului clinic. Introducerea sau întreruperea utilizării acidului valproic nu produce schimbări clinice semnificative ale concentraţiilor plasmatice ale Nextop şi, astfel, nu justifică ajustarea dozei de Nextop. Rezultatele acestor interacţiuni sunt rezumate mai jos:

MAE Administrat concomitent

Concentraţia MAE

Concentraţia Topiramat

Fenitoină

↔**

Carbamazepină (CBZ)

Acid valproic

Lamotrigină

Fenobarbital

NS

Primidonă

NS

↔ = Fără efect asupra concentraţiei plasmatice (modificare ≤ 15%)

** = Concentraţiile plasmatice cresc la anumiţi pacienţi

↓ = Concentraţiile plasmatice scad

NS = Nu este studiat

MAE = medicament antiepileptic

Alte interacţiuni medicamentoase

Digoxină

Într-un studiu clinic cu doză unică, aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp a digoxinei (ASC) a scăzut cu 12% datorită administrării concomitente de Nextop. Relevanţa clinică a acestei observaţii nu a fost stabilită. Când Nextop este introdus sau întrerupt la pacienţii ce urmează un tratament cu digoxină, o atenţie deosebită trebuie acordată monitorizării de rutină a digoxinei serice.

Deprimante ale activităţii SNC

Administrarea concomitentă de Nextop şi alcool etilic sau alte medicamente deprimante ale activităţii SNC nu a fost evaluată în studii clinice. Se recomandă ca Nextop să nu fie utilizat împreună cu alcool etilic sau alte medicamente deprimante ale SNC.

Sunătoare (Hypericum perforatum)

Un risc de concentraţii serice scăzute, având ca rezultat o pierdere a eficacităţii, poate fi observat în cazul administrării concomitente de topiramat şi sunătoare. Nu s-au efectuat studii clinice care să evalueze această potenţială interacţiune.

Contraceptive orale

Într-un studiu de interacţiune farmacocinetică la voluntari sănătoşi administrarea unui medicament contraceptiv oral combinat ce conţine 1 mg noretindronă (NET) plus 35 µg etinilestradiol (EE) concomitent cu Nextop, în doze de 50 până la 200 mg/zi, în absenţa altor medicamente, nu a fost asociată cu modificări statistic semnificative ale expunerii medii (ASC) pentru oricare dintre componentele contraceptivului oral. Într-un alt studiu, expunerea la EE a scăzut statistic semnificativ la doze de 200, 400 şi 800 mg/zi (18%, 21%, respectiv, 30%) când topiramatul a fost administrat ca tratament adjuvant la pacienţii epileptici trataţi cu acid valproic. În ambele studii, Nextop (de la 50-200 mg/zi la voluntari sănătoşi şi 200-800 mg/zi la pacienţi epileptici) nu a afectat în mod semnificativ expunerea la NET. Deşi a existat o scădere dependentă de doză a expunerii la EE pentru dozele cuprinse între 200-800 mg/zi (la pacienţii epileptici), nu a existat nicio modificare semnificativă dependentă de doză a expunerii la EE pentru dozele cuprinse între 50-200 mg/zi (la voluntari sănătoşi). Semnificaţia clinică a modificărilor observate nu este cunoscută. Posibilitatea scăderii eficacităţii contraceptive şi a creşterii frecvenţei sângerărilor neregulate trebuie luată în considerare la pacientele care utilizează medicamente contraceptive orale combinate împreună cu Nextop. Pacientele care iau contraceptive ce conţin estrogen trebuie să semnaleze orice schimbare ce apare în cursul menstruaţiei. Eficacitatea contraceptivă poate fi scăzută chiar şi în absenţa sângerărilor neregulate.

Litiu

La voluntarii sănătoşi, a fost observată o reducere (18% pentru ASC) a expunerii sistemice la litiu în timpul administrării concomitente cu topiramat 200 mg/zi. La pacienţii cu tulburare bipolară, farmacocinetica litiului nu a fost afectată în timpul tratamentului cu topiramat în doze de 200 mg/zi; cu toate acestea, s-a observat o creştere a expunerii sistemice (26% pentru ASC) după administrarea de topiramat în doze de până la 600 mg/zi. Concentraţiile de litiu trebuie monitorizate când se administrează concomitent cu topiramat.

Risperidona

Studiile de interacţiune medicamentoasă desfăşurate în condiţii de doză unică la voluntari sănătoşi sau în condiţii de doze repetate la pacienţi cu tulburare bipolară au furnizat rezultate similare. Când se administrează concomitent cu topiramat în doze crescânde de 100, 250 şi 400 mg/zi s-a observat o reducere a concentraţiei risperidonei (administrată în doze de 1 la 6 mg/zi) în expunerea sistemică (16% şi 33% pentru ASC la starea de echilibru, la doze de 250, respectiv, 400 mg/zi). Totuşi, diferenţele ASC pentru fracţiunea totală activă între tratamentul numai cu risperidonă şi tratamentul concomitent cu topiramat nu au fost semnificative din punct de vedere statistic. Au fost observate modificări minime în farmacocinetica fracţiunii totale active (risperidonă plus 9-hidroxirisperidonă) şi nu au fost observate modificări pentru 9-hidroxirisperidonă. Nu au existat modificări semnificative în expunerea sistemică la fracţiunea totală activă de risperidonă sau la topiramat. A fost observată o creştere a frecvenţei reacţiilor adverse (90%, respectiv, 54%) când topiramatul a fost adăugat tratamentului cu risperidonă (1-6 mg/zi) deja instituit, decât anterior introducerii topiramatului (250-400 mg/zi). Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate când topiramatul a fost adăugat tratamentului cu risperidonă au fost: somnolenţa (27% şi 12%), parestezii (22% şi 0%) şi greaţă (18%, respectiv, 9%). Hidroclorotiazidă (HCTZ)

Un studiu de interacţiune medicamentoasă realizat la voluntari sănătoşi a evaluat farmacocinetica la starea de echilibru a HCTZ (25 mg o dată pe zi) şi a topiramatului (96 mg la 12h) administrate pe rând şi concomitent. Rezultatele acestui studiu indică faptul că Cmax de topiramat a crescut cu 27% şi ASC a crescut cu 29% când HCTZ a fost adăugată la topiramat. Semnificaţia clinică a acestei modificări este necunoscută. Adăugarea de HCTZ la tratamentul cu topiramat poate necesita o ajustare a dozei de topiramat. Farmacocinetica HCTZ la starea de echilibru nu a fost semnificativ influenţată de administrarea concomitentă de topiramat. Rezultatele de laborator au indicat scăderi ale concentraţiilor potasiului seric după administrarea de topiramat sau HCTZ, scăderi care au fost mai mari la administrarea concomitentă de HTCZ şi topiramat.

Metformina

Un studiu de interacţiune medicamentoasă realizat la voluntari sănătoşi a evaluat farmacocinetica metforminei şi a topiramatului la starea de echilibru când metformina a fost administrată singură şi când metformina şi topiramat au fost administrate simultan. Rezultatele acestui studiu au indicat faptul că Cmax medie şi ASC0-12h medie a metforminei au crescut cu 18%, respectiv, cu 25%, în timp ce CL/F mediu a scăzut cu 20% când metformina a fost administrat concomitent cu topiramat. Topiramatul nu a afectat tmax al metforminului. Semnificaţia clinică a efectului topiramatului asupra farmacocineticii metforminei este neclară. Clearance-ul plasmatic al topiramatului administrat oral pare să se reducă când se administrează împreună cu metformina. Gradul de modificare al clearance-lui este necunoscut. Semnificaţia clinică a efectului metforminei asupra farmacocineticii topiramatului este neclară.

Când Nextop este adăugat sau întrerupt la pacienţii ce sunt în tratament cu metformin, atenţia trebuie îndreptată către monitorizarea de rutină pentru a ţine sub control evoluţia bolii diabetice.

Pioglitazonă

Un studiu de interacţiune medicamentoasă efectuat la voluntari sănătoşi a evaluat farmacocinetica la starea de echilibru a medicamentelor topiramat şi pioglitazonă administrate separat şi concomitent. A fost observată o scădere cu 15% a ASCτ,ss a pioglitazonei fără modificarea Cmax,ss. Această constatare nu a fost semnificativă din punct de vedere statistic. În plus, a fost observată o scădere cu 13% şi 16% a Cmax,ss, respectiv, ASCτ,ss a hidroximetabolitului activ, precum şi o scădere cu 60% a Cmax,ss şi ASCτ,ss a cetometabolitului activ. Semnificaţia clinică a acestor constatări nu este cunoscută. Când Nextop este adăugat la tratamentul cu pioglitazonă sau pioglitazona este adăugată la tratamentul cu Nextop, atenţia trebuie îndreptată către monitorizarea de rutină a pacienţilor pentru a ţine sub control evoluţia bolii diabetice.

Gliburidă

Un studiu de interacţiune medicamentoasă realizat la pacienţi cu diabet de tip 2 a evaluat farmacocinetica gliburidei la starea de echilibru (5 mg/zi) administrată separat şi concomitent cu topiramat (150 mg/zi). S-a produs o reducere cu 25% în ASC24 a gliburidei în timpul administrării cu topiramat. Expunerea sistemică la metaboliţii activi, 4-trans-hidroxi-gliburidă (M1) şi 3-cis-hidroxigliburidă (M2), a fost de asemenea redusă cu 13%, respectiv, 15%. Farmacocinetica topiramatului la starea de echilibru nu a fost afectată prin administrarea concomitentă de gliburidă.

Când topiramatul se adaugă la tratamentul cu gliburidă sau gliburida se adaugă la tratamentul cu topiramat, atenţia trebuie îndreptată către monitorizarea de rutină a pacienţilor pentru a ţine sub control evoluţia bolii diabetice.

Alte forme de interacţiune

Medicamente care predispun la nefrolitiază

Nextop, când este folosit concomitent cu alte medicamente care predispun la nefrolitiază, poate creşte riscul de nefrolitiază. În timpul utilizării Nextop, astfel de medicamente trebuie evitate deoarece pot crea un mediu fiziologic favorabil apariţiei calculilor renali.

Acidul valproic

Administrarea concomitentă de topiramat şi acid valproic a fost asociată cu hiperamonemie cu sau fără encefalopatie la pacienţii care au tolerat fiecare medicament administrat separat. În majoritatea cazurilor, simptomele şi semnele s-au atenuat odată cu întreruperea oricăruia dintre medicamente. Acestă reacţie adversă nu se datorează unei interacţiuni farmacocinetice. Asocierea hiperamonemiei cu monoterapia cu topiramat sau cu tratamentul concomitent cu alte antiepileptice nu a fost stabilită.

Studii suplimentare de interacţiune farmacocinetică medicamentoasă

S-au efectuat studii clinice pentru a evalua potenţialul de interacţiune farmacocinetică între topiramat şi alte medicamente. Modificările Cmax sau ASC ca rezultat al interacţiunilor sunt rezumate mai jos. A doua coloană (concentraţia medicamentului administrat concomitent) descrie evoluţia concentraţiei medicamentului administrat concomintent, care figurează în prima coloană, când se adaugă topiramat. A treia coloană (concentraţia de topiramat) descrie modul în care administrarea concomitentă a unui medicament ce figurează în prima coloană modifică concentraţia de topiramat.

Rezumatul rezultatelor din studiile clinice suplimentare de interacţiune farmacocinetică a medicamentului

Medicament administrat concomitent

Concentraţiaa

medicamentului administrat concomitent

Concentraţiaa de topiramat

Amitriptilină

<—> creştere cu 20% a Cmaxşi ASC pentru metabolitul nortriptilină

NS

Dihidroergotamină

(administrare orală şi subcutanată)

<—>

<—>

Haloperidol

<—> creştere cu 3 l%a ASC pentru metabolitul redus

NS

Propranolol

<—> creştere cu 17% a Cmax pentru 4-OH propranolol (TPM 50 mg q12h)

creştere cu 9% şi 16% a Cmax, creştere cu 9%-17% a ASC (40 şi 80 mg propranolol o dată la12h respectiv)

Sumatriptan (administrare orală şi subcutanată)

<—>

NS

Pizotifen

<—>

<—>

Diltiazem

scădere cu 25% a ASC pentru diltiazem şi cu 18% pentru DEA, şi ↔ pentru DEM*

creştere cu 20% a ASC

Venlafaxină

<—>

<—>

Flunarizină

creştere cu 16% a ASC (TPM 50 mg o dată la12h)b

<—>

a valorile % reprezintă modificările valorilor medii ale Cmax sau ASC faţă de tratamentul în monoterapie

↔ = Niciun efect asupra Cmax şi ASC (modificare ≤ 15%) a compusului de bază

NS = Nu este studiat

*DEA = des acetil diltiazem, DEM = N-demetil diltiazem

b ASC pentru flunarizină a crescut cu 14% la subiecţii trataţi doar cu flunarizină. O creştere a expunerii poate fi atribuită acumulării până la atingerea stării de echilibru.

4.6     Sarcina şi alăptarea

Studiile la şoareci, şobolani şi iepuri au demonstrat efecte teratogene ale topiramatului. La şobolani, topiramatul traversează bariera placentară.

Nu există studii adecvate şi controlate cu Nextop la femeile gravide.

Datele din foile de observaţie pe perioada de sarcină sugerează că ar putea exista o asociere între utilizarea Nextop în timpul sarcinii şi malformaţii congenitale (de exemplu defecte craniofaciale, precum cheiloschizis/palatoschizis, hipospadias, şi anomalii ce implică diverse sisteme ale corpului). Acestea au fost raportate pentru topiramat în monoterapie şi pentru topiramat ca parte a unei scheme politerapeutice. Aceste date trebuie interpretate cu precauţie, deoarece sunt necesare date suplimentare pentru a identifica un risc crescut de malformaţii.

În plus, datele din aceste foi de observaţie şi alte studii sugerează că, în comparaţie cu monoterapia, ar putea exista un risc crescut de apariţie a efectelor teratogene asociate cu utilizarea medicamentelor antiepileptice în terapie de asociere.

Se recomandă ca femeile cu potenţial fertil să folosească măsuri contraceptive adecvate.

Studiile la animale au dovedit că topiramatul se excretă în laptele matern. Excreţia topiramatului în laptele uman nu a fost evaluată în studii controlate. Observaţii limitate la paciente sugerează o excreţie în proporţie mare a topiramatului în laptele matern. Deoarece multe medicamente sunt excretate în laptele matern, trebuie să se decidă dacă se întrerupe fie alăptarea, fie tratamentul cu topiramat, luând în considerare importanţa medicamentului pentru mamă (vezi punctul 4.4).

Indicaţia epilepsie

În cursul sarcinii, topiramatul trebuie prescris după ce femeia a fost complet informată de riscurile cunoscute ale epilepsiei necontrolate pentru sarcină şi riscul potenţial al medicamentului pentru făt.

Indicaţia prevenţia migrenei

Topiramatul este contraindicat în sarcină şi la femeile de vârstă fertilă, dacă nu se utilizează o metodă eficace de contracepţie (vezi pct. 4.3 şi 4.5 Interacţiuni cu contraceptivele orale).

4.7     Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Topiramatul acţionează asupra sistemului nervos central şi poate produce somnolenţă, ameţeli sau alte simptome asemănătoare. Poate, de asemenea, produce perturbări vizuale şi/sau vedere înceţoşată. Aceste reacţii adverse ar putea fi potenţial periculoase pentru pacienţii care conduc un vehicul sau folosesc utilaje, mai ales până la stabilirea sensibilităţii individuale a pacientului la medicament.

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

4.8     Reacţii adverse

Siguranţa administrării topiramatului a fost evaluată din baza de date a unor studii clinice care au inclus 4111 pacienţi (3182 în tratament cu topiramat şi 929 cu placebo) care au participat în 20 de studii clinice dublu-orb şi respectiv 2847 pacienţi care au participat în 34 de studii clinice deschise, cu topiramat ca tratament adjuvant pentru convulsiile tonico-clonice primar generalizate, convulsii parţiale, convulsii asociate sindromului Lennox-Gastaut, monoterapia în tratamentul epilepsiei nou diagnosticate sau de dată recentă sau în prevenţia migrenei. Majoritatea RA au fost uşoare până la moderate ca severitate. RA identificate în studiile clinice şi în cadrul experienţei după punerea pe piaţă (după cum e indicat de “*”) sunt enumerate în Tabelul 1, după incidenţa lor în studiile clinice. Frecvenţele atribuite sunt definite după cum urmează:

Foarte frecvente:  ≥1/10

Frecvente:   ≥1/100 până la <1/10

Mai puţin frecvente≥1/1000 până la <1/100

Rare:  ≥1/10000 până la <1/1000

Cu frecvenţă necunoscută:  nu pot fi estimate din datele disponibile

Cele mai frecvente RA (cele cu o incidenţă >5% şi mai frecvente decât cele observate cu placebo, la cel puţin o indicaţie în studiile clinice controlate, dublu-orb, cu topiramat) includ: anorexie, scăderea apetitului alimentar, bradifrenie, depresie, tulburări de vorbire expresivă, insomnie, coordonare anormală, tulburări de atenţie, ameţeli, disartrie, disgeuzie, hipoestezie, letargie, afectarea memoriei, nistagmus, parestezie, somnolenţă, tremor, diplopie, vedere înceţoşată, diaree, greaţă, oboseală, iritabilitate şi scădere în greutate.

Copii şi adolescenţi

RA raportate mai frecvent (de ≥2 ori) la copii decât la adulţi în studii clinice controlate, dublu-orb, includ: scăderea apetitului alimentar, creşterea apetitului alimentar, acidoză hipercloremică, hipokaliemie, tulburări de comportament, agresivitate, apatie, insomnie iniţială, idei suicidare, perturbări ale atenţiei, letargie, tulburarea ritmului circadian al somnului, somn de slabă calitate, lăcrimare în exces, bradicardie sinusală, senzaţie anormală şi perturbarea mersului.

RA care au fost raportate la copii, dar nu la adulţi în studii controlate dublu-orb includ: eozinofilie, hiperactivitate psihomotorie, vertij, vărsături, hipertermie, febră, şi dificultăţi de învăţare.

Tabelul 1: Reacţiile Adverse la Topiramat

Clasificarea MedDRA pe aparate sisteme şi organe

Foarte frecvente

Frecvente

Mai puţin frecvente

Rare

Frecvenţă necunoscută

Investigaţii diagnostice

Pierdere în greutate

Creştere în greutate*

Prezenţa de cristale în urină, test anormal pentru mersul în tandem, scăderea numărului de leucocite din sânge

Scăderea valorilor sanguine ale bicarbonatului

 

Tulburări cardiace

 

 

Bradicardie, bradicardie sinusală, palpitaţii,

 

 

Tulburări hematologice şi limfatice

 

Anemie

Leucopenie, trombocitopenie, limfadenopatie,eozinofilie,

Neutropenie*

 

Tulburări ale sistemului nervos

Parestezie, somnolenţă

ameţeli

Tulburări de atenţie, tulburări

de memorie,

amnezie,

tulburări cognitive,

tulburări mintale,

afectarea abilităţilor psihomotorii,

convulsii,

coordonare anormală,

tremor, letargie,

hipoestezie,

nistagmus,

disgeuzie,

tulburări de echilibru,

dizartrie, tremor

de intenţie, sedare

Reducerea stării de conştienţă, convulsii de tip grand mal, defect al câmpului vizual, convulsii parţiale complexe, tulburări de vorbire, hiperactivitate psihomotorie, sincopă, tulburări senzoriale salivare, hipersomnie, afazie, vorbire repetitivă, hipokinezie, dischinezie, ameţeală posturală, somn de calitate slabă, senzaţie de arsură, pierderea acuităţii senzoriale, parosmie, sindrom cerebelos, disestezie, hipogeuzie, stupoare, stângăcie, aura, ageuzie, disgrafie, disfazie, neuropatie periferică, presincopă, distonie, furnicături

Apraxie,

tulburări ale ritmului circadian de somn,

hiperestezie,

hiposmie,

anosmie,

Tremor esenţial,

akinezie,

absenţa răspunsului la stimuli

 

Tulburări oculare

 

Vedere înceţoşată, diplopie, tulburări de vedere

Reducerea acuităţii vizuale, scotom, miopie*, senzaţii anormale în ochi*, xeroftalmie, fotofobie, blefarospasm, hiperlăcrimare, fotopsie, midriază, presbiopie

Cecitate unilaterală,

Cecitate tranzitorie,

glaucom,

tulburări de acomodare,

tulburarea

percepţiei vizuale în profunzime,

scotom

scintilant,

edemul pleoapelor*

hemeralopie

nocturnă,

ambliopie

Glaucom cu unghi închis*,

maculopatie*,

tulburări de mişcare a ochilor*,

Tulburări acustice şi vestibulare

 

Vertij, tinitus, otalgie,

Surditate, surditate unilaterală, surditate neurosenzorială, disconfort auricular, deficienţă de auz

 

 

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

 

Dispnee, epistaxis, congestie nazală, rinoree

Dispnee de efort, hipersecreţie sinusală paranazală, disfonie

 

 

Tulburări gastro-intestinale

Greaţă, diaree,

Vărsături,

constipaţie,

dureri în etajul abdominal superior,

dispepsie,

dureri abdominale,

uscăciunea gurii,

disconfort la nivelul stomacului,

parestezie orală,

gastrită,

disconfort abdominal

Pancreatită, flatulenţă, boală de reflux gastroesofagian, durere în etajul abdominal inferior, hipoestezie orală, sângerare gingivală, distensie abdominală, disconfort epigastric, sensibilitate abdominală, hipersecreţie salivară, durere orală, halitozăglosodinie

 

 

Tulburări renale şi ale căilor urinare

 

Nefrolitiază , polakiurie,disurie

Calcul urinar, incontinenţă urinară, hematurie, incontinenţă, micţiune imperioasă, colici renale, durere renală

Calcul ureteral,

Acidoză tubulară renală*

 

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

 

Alopecie, erupţie cutanată, prurit

Anhidroză, hipoestezie facială, urticarie, eritem, prurit generalizat, erupţii cutanate maculare, modificarea culorii tegumentelor, dermatită alergică, umflarea feţei

Sindrom Stevens-Johnson*, eritem multiform*, miros anormal al pielii, edem periorbital*, urticarie localizată

Necroliză epidermică toxică*

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

 

Artralgii, spasme musculare, mialgii, crampe musculare, slăbiciune musculară, dureri toracice musculo-scheletice

Edem articular*, rigiditate musculo-scheletică, durere în flancuri, oboseală musculară

Senzaţie de disconfort la nivelul membrelor*

 

Tulburări metabolice şi de nutriţie

 

Anorexie, scăderea apetitului alimentar

Acidoză metabolică, hipokaliemie, creşterea apetitului alimentar, polidipsie

Acidoză hipercloremică

 

Infecţii şi infestări

Rinofaringită*

 

 

 

 

Tulburări vasculare

 

 

Hipotensiune arterială, hipotensiune arterială ortostatică, hiperemie facială bufeuri

Fenomenul Raynaud

 

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Oboseală

Pirexie, astenie, iritabilitate, tulburări de mers, senzaţie anormală, stare generală de rău

Hipertermie, sete, simptome asemănătoare gripei*, lentoare, extremităţi reci, senzaţie de ebrietate, senzaţie de nervozitate

Edem al feţei, calcinoză

 

Circumstanţe sociale

 

 

Dificultăţi de învăţare

 

 

Tulburări ale sistemului imunitar

 

Hipersensibilitate

 

 

Edem alergic*, edem conjunctival*

Tulburări ale aparatului genital şi sânului

 

 

Disfuncţie erectilă, disfuncţie sexuală

 

 

Tulburări psihice

Depresie

Bradifrenie,

insomnie,

tulburări ale limbajului expresiv,

anxietate,

stare de confuzie,

dezorientare,

agresivitate,

dispoziţie modificată,

agitaţie,

schimbări de dispoziţie,

dispoziţie

depresivă, furie,

comportament anormal

Ideaţie suicidară,

tentativă de suicid,

halucinaţii,

tulburare psihotică,

halucinaţii auditive,

halucinaţii vizuale,

apatie,

lipsa discursului spontan,

tulburări de somn, labilitate afectivă,

scăderea libidoului,

nelinişte,

plâns,

disfemie,

dispoziţie euforică,

paranoia,

perseverare,

atac de panică,

stare de tristeţe,

tulburări de lectură,

insomnie de adormire,

aplatizare afectivă,

gândire anormală,

pierderea libidoului,

indiferenţă,

insomnie de menţinere,

atenţie scăzută,

trezire dimineaţa devreme,

reacţie de panică,

stare euforică.

Manie,

anorgasmie,

tulburări de panică,

perturbări în excitarea sexuală,

sentiment de disperare*,

orgasm anormal,

hipomanie,

senzaţie orgasmică scăzută

 

* identificată ca RA în timpul raportărilor spontane după punerea pe piaţă. Frecvenţa sa a fost calculată pe baza datelor din studiile clinice.

4.9     Supradozaj

Semne şi simptome

S-au raportat cazuri de supradozaj cu topiramat. Semnele şi simptomele au inclus convulsii, stare de somnolenţă, tulburări de vorbire, vedere înceţoşată, diplopie, tulburări de gândire, letargie, coordonare anormală, stupor, hipotensiune arterială, durere abdominală, agitaţie, ameţeli şi depresie. Consecinţele clinice nu au fost severe în majoritatea cazurilor, dar au fost raportate şi decese după supradozaj cu mai multe medicamente, inclusiv topiramat.

Supradozajul de topiramat poate avea ca rezultat acidoză metabolică severă (vezi punctul 4.4).

Tratament

În supradozajul acut cu topiramat, dacă ingestia este recentă, stomacul trebuie golit imediat prin lavaj gastric sau prin inducerea vărsăturilor. Cărbunele activat este dovedit ca un adsorbant al topiramatulului in vitro. Tratamentul trebuie să fie de susţinere a funcţiilor vitale şi pacientul trebuie să fie bine hidratat. Hemodializa s-a dovedit a fi un mijloc eficace de eliminare a topiramatului din organism.

5.       PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1     Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: alte antiepileptice, preparate antimigrenoase, codul ATC: N03AX11

Topiramatul este clasificat ca un monozaharid sulfamat substitut. Mecanismul precis prin care topiramatul îşi exercită efectele anticonvulsivante şi prin care acţionează în prevenţia migrenei nu sunt cunoscute. Studiile electrofiziologice şi biochimice pe culturi de neuroni au identificat trei proprietăţi care pot contribui la eficacitatea antiepileptică a topiramatului.

Potenţialele de acţiune generate repetitiv printr-o depolarizare susţinută a neuronilor au fost blocate de topiramat în funcţie de timp, efect sugestiv pentru o acţiune de blocare a canalului de sodiu dependentă de stare. Topiramatul a crescut frecvenţa la care γ-aminobutiratul (GABA) a activat receptorii GABAA,, şi a potenţat capacitatea GABA de a induce un flux de ioni de clor în neuroni, sugerând faptul că topiramatul potenţează activitatea acestui neurotransmiţător cu rol inhibitor.

Acest efect nu a fost blocat de flumazenil, un antagonist al benzodiazepinelor şi nici topiramatul nu a prelungit durata în care canalul de clor este deschis, diferenţiind topiramatul de barbituricele care modulează receptorii GABAA.

Deoarece profilul antiepileptic al topiramatului diferă semnificativ de cel al benzodiazepinelor, acesta poate modula un subtip de receptor GABAA care nu are afinitate pentru benzodiazepine. Topiramatul a antagonizat capacitatea kainatului de activare a subtipului kainat/AMPA (α-amino-3-hidroxi-5-metilisoxazol-4-acid propionic) al receptorului aminoacidului (glutamat) excitator, dar nu a avut un efect clar asupra activităţii N-metil-D-aspartat (NMDA) asupra subtipului de receptor NMDA. Aceste efecte ale topiramatului au fost dependente de concentraţie, la valori cuprinse între 1 µM şi 200 µM, cu minimum de activitate observată în intervalul 1 µM până la 10 µM.

În plus, topiramatul inhibă unele izoenzime ale anhidrazei carbonice. Acest efect farmacologic este mult mai slab decât acela al acetazolamidei, un inhibitor cunoscut al anhidrazei carbonice, şi nu este considerat o componentă majoră a activităţii antiepileptice a topiramatului.

În studiile la animale, topiramatul demonstrează activitate anticonvulsivantă în testele de convulsii maximale induse de electroşoc (CME) la şobolani şi şoareci şi este eficient în modelele de epilepsie la rozătoare, care includ convulsii tonice şi de tip absenţe la şobolanii cu epilepsie spontană (ŞES) precum şi convulsii tonice şi clonice induse la şobolani prin stimularea amigdalei sau prin ischemie globală. Topiramatul are o eficacitate redusă în blocarea convulsiilor clonice induse de pentilentetrazol, antagonist al receptorului GABAA.

Studiile efectuate la şoareci prin administrarea concomitentă de topiramat şi carbamazepină sau fenobarbital au demonstrat o activitate anticonvulsivantă sinergică, în timp ce asocierea cu fenitoină a demonstrat o activitate anticonvulsivantă aditivă. În studiile, controlate, cu topiramat ca tratament adjuvant nu a fost demonstrată nicio corelaţie între concentraţiile plasmatice minime la starea de echilibru ale topiramatului şi eficacitatea sa clinică. Nu a fost adusă nicio dovadă de instalare a toleranţei la om.

5.2     Proprietăţi farmacocinetice

Profilul farmacocinetic al topiramatului în comparaţie cu alte medicamente antiepileptice arată un timp de înjumătăţire plasmatică lung, o farmacocinetică lineară, predominant cu clearance renal, absenţa unei legări semnificative de proteine şi lipsa metaboliţilor activi relevanţi din punct de vedere clinic.

Topiramatul nu este un inductor puternic al enzimelor ce metabolizează medicamentele, poate fi administrat fără să se ţină seama de mese, monitorizarea de rutină a concentraţiilor plasmatice de topiramat nu este necesară. În studiile clinice, nu a existat o relaţie de concordanţă între concentraţiile plasmatice şi eficacitatea sau reacţiile adverse ale medicamentului.

Absorbţie

Topiramatul se absoarbe rapid şi în mod satisfăcător. După administrarea orală de 100 mg de topiramat la subiecţi sănătoşi, o concentraţie plasmatică maximă (Cmax) de 1,5 µg/ml a fost obţinută în decurs de 2 până la 3 ore (Tmax).

Pe baza radioactivităţii decelate în urină gradul mediu de absorbţie a 100 mg de 14C-topiramat administrat oral a fost de cel puţin 81%. Alimentele nu au avut niciun efect clinic semnificativ asupra biodisponibilităţii topiramatului.

Distribuţie

În general, o proporţie de 13 până la 17% din topiramat este legată de proteinele plasmatice. S-a observat un situs de legare a topiramatului, de capacitate redusă, în/pe eritrocite, care este saturabil la concentraţii plasmatice de peste 4 μg/ml. Volumul mediu de distribuţie a variat invers proporţional cu doza. Volumul mediu aparent de distribuţie a fost de 0,80 până la 0,55 l/kg pentru o doză unică de la 100 la 1200 mg. S-a observat o influenţă a sexului pacientului asupra volumului de distribuţie, cu valori pentru femei de circa 50% din valoarea pentru bărbaţi. Acesta a fost atribuit procentajului mai mare de ţesut adipos din organismul pacienţilor de sex feminin şi nu are o consecinţă clinică.

Metabolizare

Topiramatul nu este metabolizat extensiv (~20%) la voluntarii sănătoşi. Este metabolizat până la 50% la pacienţii care urmează tratament antiepileptic concomitent cu inductori cunoscuţi ai enzimelor implicate în metabolizarea medicamentului. Şase metaboliţi, formaţi prin hidroxilalare, hidroliză şi glucuronoconjugare, au fost izolaţi, caracterizaţi şi identificaţi din plasmă, urină şi fecale umane. Fiecare metabolit reprezintă mai puţin de 3% din totalul radioactivităţii excretată în urma administrării de 14C-topiramat. Doi metaboliţi, care au păstrat cea mai mare parte din structura de topiramat, au fost testaţi şi s-a constatat că aveau activitate anticonvulsivantă redusă sau absentă.

Eliminare

La oameni, principala cale de eliminare a topiramatului nemodificat şi a metaboliţilor săi este prin rinichi (cel puţin 81% din doză). Aproximativ 66% dintr-o doză de 14C-topiramat a fost excretată nemodificată în urină în decurs de patru zile. După administrarea de două ori pe zi a unei doze de 50 mg şi de 100 mg topiramat, clearance-ul renal mediu a fost de aproximativ 18 ml/min şi de, respectiv, 17 ml/min. Există dovezi de reabsorbţie tubulară renală a topiramatului. Acest lucru este confirmat de studii efectuate la şobolani, unde topiramatul a fost administrat concomitent cu probenecid şi s-a observat o creştere semnificativă în clearance-ul renal al topiramatului. În general, clearance-ul plasmatic la om este aproximativ de 20 până la 30 ml/min după administrarea orală.

Concentraţiile plasmatice de topiramat au o variabilitate scăzută între subiecţi şi, prin urmare, acesta are o farmacocinetică previzibilă. Farmacocinetica topiramatului este liniară cu un clearance plasmatic ce rămâne constant şi aria sub curba concentraţiei plasmatice creşte direct proporţional cu doza, la doze orale unice între 100 şi 400 mg, la subiecţii sănătoşi. La pacienţii cu o funcţie renală normală este nevoie de 4 până la 8 zile pentru a ajunge la o stare de echilibru a concentraţiei plasmatice. Valoarea medie a Cmax în urma dozelor orale repetate de 100 mg , administrate de două ori pe zi la subiecţi sănătoşi a fost de 6,76 µg/ml. După administrarea de doze repetate de 50 mg şi 100 mg de topiramat de două ori pe zi, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost de aproximativ 21 de ore.

Administrarea concomitentă de doze multiple de topiramat, de la 100 până la 400 mg de două ori pe zi, împreună cu fenitoină sau carbamazepină arată creşteri proporţionale cu doza ale concentraţiilor plasmatice ale topiramatului.

Clearance-ul plasmatic şi renal pentru topiramat sunt reduse la pacienţii cu insuficienţă renală (CLcr ≤ 60 ml/min), şi clearance-ul plasmatic este scăzut la pacienţii cu insuficienţă renală în stadiul final al bolii. În consecinţă, sunt de aşteptat concentraţii plasmatice la starea de echilibru mai mari pentru o doză dată la pacienţii cu insuficienţă renală în comparaţie cu pacienţii cu funcţie renală normală. Topiramatul este eliminat în mod eficace din plasmă prin hemodializă.

Clearance-ul plasmatic al topiramatului este scăzut la pacienţii cu insuficienţă hepatică de la moderată până la severă.

Clearance-ul plasmatic al topiramatului este nemodificat la pacienţii vârstnici în absenţa afecţiunilor renale.

Copii şi adolescenţi (farmacocinetica, până la vârsta de 12 ani).

Farmacocinetica topiramatului la copii, la fel ca şi la adulţii la care se administrează un tratament adjuvant, este liniară, cu clearance independent de doză şi concentraţii plasmatice la starea de echilibru care cresc proporţional cu doza. Totuşi, copiii au un clearance mai rapid şi un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare mai scurt. În consecinţă, concentraţiile plasmatice ale topiramatului pentru aceeaşi doză în mg/kg pot fi mai scăzute la copii în comparaţie cu adulţii. Ca la adulţi, medicamentele antiepileptice cu rol inductor pentru enzimele hepatice reduc concentraţiile plasmatice la starea de echilibru.

5.3     Date preclinice de siguranţă

În cadrul studiilor non-clinice de fertilitate, în ciuda toxicităţii materne şi paterne în cazul administrării unor doze reduse de 8 mg/kg şi zi, nu au fost observate efecte asupra fertilităţii, la masculii sau femelele de şobolan cărora li s-au administrat doze de până la 100 mg/kg şi zi.

În cadrul studiilor preclinice, s-a demonstrat că topiramat are efecte teratogene la speciile studiate (şoareci, şobolani şi iepuri). La şoareci, s-a observat o reducere a greutăţii fetale şi a osificării scheletale în cazul dozelor de 500 mg/kg şi zi, corelate cu toxicitate maternă. Numărul total de malformaţii fetale la şoareci a crescut la toate grupurile cărora li s-a administrat medicamentul (20, 100 şi 500 mg/kg şi zi).

La şobolani a fost observată toxicitate maternă şi embrio/fetală în funcţie de doză (reducerea greutăţii fetale şi/sau a osificării scheletale) chiar şi în cazul dozelor reduse de 20 mg/kg şi zi cu efecte teratogene (defecte ale membrelor şi ale degetelor) la doze de 400 mg/kg şi zi sau mai mult. La iepuri, a fost observată toxicitate maternă corelată cu doza chiar şi la 10 mg/kg şi zi cu toxicitate embrio/fetală (letalitate crescută) chiar şi în cazul dozelor de 35 mg/kg şi zi, şi efecte teratogene (malformaţii vertebrale şi ale coastelor) la doze de 120 mg/kg şi zi.

Efectele teratogene observate la şobolani şi iepuri au fost similare celor observate în cazul inhibitorilor de anihidrază carbonică, care nu au fost asociate cu malformaţii la om. Efectele asupra creşterii au fost exprimate şi printr-o greutate scăzută la naştere şi pe perioada de alăptare în cazul puilor din femele de şobolan tratate cu 20 sau 100 mg/kg şi zi pe perioada de gestaţie şi de alăptare. La şobolani, topiramatul trece de bariera placentară.

La şobolanii tineri, administrarea zilnică pe cale orală de topiramat în doze de până la 300 mg/kg şi zi pe perioada de dezvoltare corespunzătoare sugarului, copilăriei şi adolescenţei a avut ca rezultat toxicităţi similare celor observate la animalele adulte (reducerea consumului de hrană cu reducerea creşterii în greutate, hipertrofie centrolobulară hepatocelulară). Nu au existat efecte relevante asupra creşterii osului lung (tibia) sau a densităţii minerale osoase (femurale), asupra dezvoltării reproductive şi din perioada anterioară înţărcării, asupra dezvoltării neurologice (inclusiv evaluări ale memoriei şi procesului de învăţare), asupra împerecherii şi fertilităţii sau a parametrilor histerotomiei.

În cadrul unei baterii de teste in vitro şi in vivo cu privire la mutagenitate, topiramatul nu a demonstrat potenţial genotoxic.

6.       PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1     Lista excipienţilor

Nextop 400 mg:

Nucleu:

Lactoză monohidrat

Celuloză microcristalină (E460)

Amidon pregelatinizat de porumb

Amidonglicolat de sodiu tip A

Dioxid de siliciu, coloidal anhidru

Talc (E553b)

Stearat de magneziu (E572)

Film:

Hipromeloză 2910 (E464) (6cps)

Macrogol 400

Dioxid de titan (E171)

6.2     Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3     Perioada de valabilitate

Nextop 400 mg comprimate filmate: 24 de luni.

6.4     Precauţii speciale pentru păstrare

Nextop 400 mg comprimate filmate: A se păstra la temperaturi sub 30°C.

6.5     Natura şi conţinutul ambalajului

Cutie cu blistere din OPA-Aluminiu-PVC / Aluminiu.

10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 100, 200 comprimate filmate

Nu toate mărimile de ambalaj vor fi comercializate.

6.6     Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Fără cerinţe speciale.

7.        DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

TORRENT PHARMA SRL

Str. Ştirbei Vodă nr. 36, Etaj 2, Biroul A,

Sector 1, Bucureşti, România

Telefon: 031 1042202

Fax: 031 1042202

E-mail: torrentromania@yahoo.com

8.        NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

2690/2010/01-12

9.        DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Iulie 2010

10.      DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Aprilie 2011

Ai o intrebare despre acest medicament? Poti intreba aici.
Citeste si...
Persoanele care suferă de epilepsie vor fi înscrise în baza de date a Serviciului de Urgenţă 112 Guvernul României se alătură celor care marchează Ziua Internaţională a Luptei împotriva Epilepsiei, denumită şi "Purple Day", urmând ca Palatul Victoria să fie iluminat marţi seară, începând cu ora 18,30, în culoarea mov, informează Biroul de presă al Executivului.
Un sfert dintre persoanele cu epilepsie aflate în perioada profesională activă nu au un loc de muncă Aproximativ 25% dintre persoanele cu epilepsie la nivel mondial aflate în perioada profesională activă nu au loc de muncă, iar dintre acestea 64% declară şomajul ca o consecinţă directă a bolii, a afirmat marţi preşedintele Societăţii de neurologie din România, prof. dr. Ovidiu Băjenaru, în cadrul unei...
Al patrulea Centru de Epilepsie şi monitorizare EEG din ţară, inaugurat la Suceava Un Centru de Epilepsie şi monitorizare EEG, dotat cu un aparat performant pentru realizarea electroencefalogramei computerizate, a fost inaugurat, luni, la Suceava, acesta fiind al patrulea centru din ţară înfiinţat în cadrul proiectului de Telemedicină în Epilepsie din România, iniţiat de neurologul...
Bănicioiu: Suma alocată pacienţilor cu epilepsie rezistentă la tratamentul medicamentos va creşte în acest an Suma alocată pentru pacienţii cu epilepsie rezistentă la tratamentul medicamentos va creşte în acest an cu aproape 60%, a declarat marţi ministrul sănătăţii, Nicolae Bănicioiu.
Prima reţea de telemedicină în epilepsie a fost inaugurată la Cluj-Napoca Prima reţea de telemedicină în epilepsie din România a fost inaugurată, miercuri, la Cluj-Napoca, printr-o investiţie de 120.000 de euro.
Suceava: Centrul Nord-Est Carpatic de Epilepsie, la Spitalul Judeţean de Urgenţă La Spitalul Judeţean de Urgenţă (SJU) Suceava se va înfiinţa Centrul Nord-Est Carpatic de Epilepsie (CNECE), în colaborare cu o clinică specializată în această patologie, din Germania, a declarat, miercuri, într-o conferinţă de presă, medicul specialist în neurologie pediatrică, epileptolog cu competenţe...