Cautare



ATENTIE

Aceste informatii au doar scop informativ si in niciun caz nu trebuie sa inlocuiasca recomandarea medicului sau a personalului medical autorizat. Nu trebuie sa folositi aceste informatii pentru auto-diagnostic sau auto-tratament. Medipedia nu isi asuma responsabilitatea asupra efectelor pe care le poate avea folosirea acestor informatii in alte scopuri decat au fost oferite.

IRINOTECAN EBEWE 20 mg/ml
 
Denumire IRINOTECAN EBEWE 20 mg/ml
Descriere Irinotecan Ebewe este indicat în tratamentul pacientilor cu neoplasm colorectal în stadiu avansat
Denumire comuna internationala IRINOTECANUM
Actiune terapeutica ALTE ANTINEOPLAZICE ALTE ANTINEOPLAZICE
Prescriptie S - Medicamente si produse medicamentoase care se utilizeaza numai in spatii cu destinatie speciala (spitale, dispensare medicale etc.)
Forma farmaceutica Concentrat pentru solutie perfuzabila
Concentratia 20mg/ml
Ambalaj Cutie cu 1 flac. din sticla bruna + dop cauciuc fara plastic de protectie tip Onco-Safe a 25 ml conc. pt. sol. perf. x 500 mg irinotecan
Valabilitate ambalaj 3 ani
Cod ATC L01XX19
Firma - Tara producatoare EBEWE PHARMA GES.M.B.H. NFG. KG - AUSTRIA
Autorizatie de punere pe piata EBEWE PHARMA GES.M.B.H. NFG. KG - AUSTRIA

Ai un comentariu sau o intrebare despre IRINOTECAN EBEWE 20 mg/ml ? Intreaba pe forum:  
Nume afisat:
E-mail (optional):
Intrebare:

Introduceti codul de mai sus:



>> IRINOTECAN HAMELN RDS 20 mg/ml Concentrat pentru solutie perfuzabila, 20mg/ml >> IRINOTECAN HOSPIRA 20mg/ml Concentrat pentru solutie perfuzabila, 20mg/ml >> IRINOTECAN MEDAC 20 mg/ml Concentrat pentru solutie perfuzabila, 20mg/ml
Prospect si alte informatii despre IRINOTECAN EBEWE 20 mg/ml, concentrat pentru solutie perfuzabila       

Rezumatul caracteristicilor produsului

Irinotecan Ebewe 20 mg concentrat pentru solutie perfuzabilă

Clorhidrat de irinotecan trihidrat

1.       DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Irinotecan Ebewe 20 mg concentrat pentru solutie perfuzabilă Clorhidrat de irinotecan trihidrat

2.      COMPOZITIA CALITATIVĂ SI CANTITATIVĂ

Un mililitru concentrat pentru solutie perfuzabilă contine clorhidrat de irinotecan trihidrat 20 mg echivalent cu irinotecan 17,33 mg/ml.

Un flacon a 2 ml contine clorhidrat de irinotecan trihidrat 40 mg. Un flacon a 5 ml contine clorhidrat de irinotecan trihidrat 100 mg. Un flacon a 7,5 ml contine clorhidrat de irinotecan trihidrat 150 mg. Un flacon a 15 ml contine clorhidrat de irinotecan trihidrat 300 mg. Un flacon a 25 ml contine clorhidrat de irinotecan trihidrat 500 mg.

Excipienti: contine, de asemenea: sorbitol (E 420) (45 mg/ml) si sodiu [mai putin de 1 mmol sodiu (23 mg) pe doză, adică practic „nu contine sodiu”].

Pentru lista tuturor excipientilor, vezi pct. 6.1.

3.       FORMA FARMACEUTICĂ

Concentrat pentru solutie perfuzabilă.

Solutie limpede, incoloră până la slab gălbuie, pH 3,0-3,8

4.       DATE CLINICE

4.1     Indicatii terapeutice

Irinotecan Ebewe este indicat în tratamentul pacientilor cu neoplasm colorectal în stadiu avansat:

-        în asociere cu 5-fluorouracil si acid folinic la pacienti tratati anterior cu medicamente antineoplazice pentru boala în stadiu avansat;

-        în monoterapie la pacienti la care tratamentul anterior cu 5-fluorouracil a esuat.

Irinotecan în asociere cu cetuximab este indicat pentru tratamentul pacientilor cu neoplasm colorectal cu receptori pentru factorul de crestere epidermic (EGFR) prezent, neoplasm colorectal si care nu cărora nu li s-a administrat anterior tratament pentru boala metastatică sau după esecul terapiei citostatice care a inclus si irinotecan (vezi pct. 5.1).

Irinotecan în asociere cu 5-fluorouracil, acid folinic si bevacizumab este indicat ca tratament de primă linie la pacienti cu carcinom de colon si rect metastazat.

Irinotecan în asociere cu capecitabină cu sau fără bevacizumab este indicat ca tratament de primă linie la pacienti cu carcinom colorectal metastazat.

4.2     Doze si mod de administrare

Medicamentul este destinat numai tratamentului la adulti. După diluare, solutia perfuzabilă de irinotecan trebuie administrată în perfuzie perfuzată într-o venă periferică sau centrală.

Doze recomandate

În monoterapie (la pacienti tratati anterior)

Doza recomandată de irinotecan este de 350 mg/m2 administrată sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de 30-90 de minute, la fiecare trei săptămâni (vezi mai jos “Mod de administrare” si pct. 4.4 si 6.6).

Ca terapie asociată (la pacienti netratati anterior)

Siguranta si eficacitatea administrării irinotecan în asociere cu 5-fluorouracil (5FU) si acid folinic (AF) a fost evaluată în următoarele scheme terapeutice (vezi pct. 5.1):

-     Irinotecan în asociere cu 5FU/AF în schema de administrare la fiecare 2 săptămâni.

Doza recomandată de irinotecan este 180 mg/m2, administrată o dată la fiecare 2 săptămâni sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de 30-90 de minute, urmată de perfuzia cu AF si 5-FU.

Pentru doze si modul de administrare în cazul asocierii cu cetuximab, a se vedea informatiile pentru acest medicament.

În mod obisnuit, este utilizată aceeasi doză de irinotecan, care a fost administrată în cadrul ultimelor cicluri de tratament din schema de administrare anterioară care a inclus irinotecan. Irinotecan nu trebuie administrat după cel putin o oră de la terminarea perfuziei cu cetuximab.

Pentru doze si modul de administrare al bevacizumab, a se vedea Rezumatul caracteristicilor produsului pentru bevacizumab.

Pentru dozele si modul de administrare în cazul asocierii cu capecitabină, vă rugăm să consultati pct. 5.1 si a se vedea punctele corespunzătoare din Rezumatul caracteristicilor produsului pentru capecitabină.

Ajustarea dozelor

Irinotecan trebuie administrat remiterea corespunzătoare a tuturor reactiilor adverse de grad 0 sau 1 conform sistemului de evaluare NCI-CTC (conform Criteriilor frecvente de toxicitate ale Institutului National pentru Cancer) si când diarea apărută ca urmare a tratamentului s-a rezolvat complet.

La începutul administrării perfuziilor ulterioare, dozele de irinotecan si, când este cazul, 5FU, trebuie scăzute în functie de cel mai mare grad al reactiilor adverse observate în cazul perfuziei anterioare. Tratamentul trebuie amânat cu 1 până la 2 săptămâni pentru a permite refacerea după reactiile adverse determinate de tratament.

În cazul aparitiei următoarelor reactii adverse, dozele de irinotecan si/sau 5FU trebuie scăzute:

-        toxicitate hematologică (neutropenie grad 4, neutropenie febrilă (neutropenie grad 3-4 si febră grad 2-4), trombocitopenie si leucopenie (grad 4),

-        toxicitate nehematologică (grad 3-4).

Recomandările pentru modificarea dozelor de ceftuximab în cazul administrării în asociere cu irinotecan trebuie efectuate conform informatiilor despre medicament.

A se vedea Rezumatul caracteristicilor produsului pentru bevacizumab pentru modificarea dozelor de bevacizumab în cazul administrării în asociere cu irinotecan/5FU/AF.

La pacientii cu vârsta de 65 de ani sau mai mult, în cazul asocierii cu capecitabină, se recomandă scăderea dozei initiale de capecitabină la 800 mg/m2 de două ori pe zi, în conformitate cu Rezumatul caracteristicilor produsului pentru capecitabină. A se vedea, de asemenea, recomandările privind modificarea dozelor în cazul schemelor terapeutice cu administrare în asociere prezentate în Rezumatul caracteristicilor produsului pentru capecitabină.

Durata tratamentului:

Tratamentul cu irinotecan trebuie continuat până când apare o progresie obiectivă a bolii sau o toxicitate inacceptabilă.

Grupe speciale de pacienti

Pacienti cu insuficientă hepatică

În monoterapie: doza initială de irinotecan trebuie stabilită în functie de bilirubinemie (până la de 3 ori limita superioară a valorilor normale (LSVN)) la pacienti cu status de performantă ≤ 2. La acesti pacienti cu hiperbilirubinemie si timp de protrombină mai mare de 50%, clearance-ul irinotecanului este redus (vezi pct. 5.2) si, ca urmare, riscul de hematotoxicitate este crescut. De aceea, la acest grup de pacienti, trebuie efectuată monitorizarea săptămânală a hemoleucogramei.

-        La pacienti cu valori ale bilirubinemei de până la de 1,5 ori mai mari decât LSVN, doza recomandată de irinotecan este 350 mg/m2,

-        La pacienti cu valori ale bilirubinemiei cuprinse între 1,5 până la de 3 ori mai mari decât LSVN, doza recomandată de irinotecan este 200 mg/m2,

-        Pacientii cu valori ale bilirubinemiei de peste 3 ori mai mari decât LSVN, nu trebuie tratati cu irinotecan (vezi pct 4.3 si pct 4.4).

Nu sunt disponibile date privind pacientii cu insuficientă hepatică tratati cu irinotecan în asociere.

Pacienti cu insuficientă renală

Nu se recomandă administrarea irinotecan la pacienti cu insuficientă renală, deoarece nu au fost efectuate studii clinice la această grupă de pacienti (vezi pct. 4.4 si pct. 5.2).

Vârstnici

Nu au fost efectuate studii specifice de farmacocinetică la pacienti vârstnici. Totusi, la această grupă de pacienti dozele trebuie stabilite cu atentie, având în vedere incidenta crescută a afectării functiilor biologice. La această grupă de populatie se impune o monitorizare mai intensă (vezi pct. 4.4).

Copii si adolescenti

Irinotecan nu trebuie utilizat la copii si adolescenti.

Mod de administrare

Irinotecan este citotoxic, pentru informatii privind diluarea si precautiile speciale de eliminare precum si alte informatii privind manipularea vezi pct. 6.6.

Irinotecan nu trebuie administrat în bolus intravenos sau perfuzie intravenoasă cu durata mai mică de 30 de minute sau mai mare de 90 de minute.

Durata tratamentului

Tratamentul cu irinotecan trebuie continuat până când apare o progresie obiectivă a bolii sau o toxicitate inacceptabilă.

4.3     Contraindicatii

-        Afectiuni intestinale inflamatorii cronice si/sau ocluzie intestinală (vezi pct. 4.4).

-        Hipersensibilitate la irinotecan sau la oricare dintre excipienti.

-        Sarcina si alăptarea (vezi pct. 4.4 si pct. 4.6).

-        Valori ale bilirubinemiei >de 3 ori decât LSVN (vezi pct. 4.4).

-        Insuficientă severă a măduvei osoase.

-        Status de performantă OMS >2.

-        Utilizarea concomitentă de produse pe bază de sunătoare (vezi pct. 4.5).

-        Pentru contraindicatiile suplimentare referitoare la cetuximab sau bevacizumab sau capecitabină, a se vedea informatiile privind aceste medicamente.

4.4     Atentionări si precautii speciale pentru utilizare

Irinotecan trebuie administrat în unităti specializate în administrarea chimioterapiei citostatice si trebuie efectuată numai sub supravegherea unui medic specializat în utilizarea chimioterapiei antineoplazice.

Având în vedere natura si incidenta reactiilor adverse, irinotecan trebuie prescris în următoarele cazuri numai după evaluarea beneficiul anticipat comparativ cu posibilele riscuri terapeutice:

-        la pacienti cu factori de risc, în special cei cu status de performantă OMS=2.

-        în câteva cazuri rare, în care se apreciază că este putin probabil ca pacientii să respecte recomandările privind abordarea terapeutică a reactiilor adverse (necesitatea unui tratament imediat si de lungă durată a diareei, concomitent cu un consum crescut de lichide în cazul aparitiei diareei tardive). La acesti pacienti se recomandă monitorizarea strictă în spital.

În cazul în care irinotecanul este utilizat în monoterapie, în general se recomandă o schemă terapeutică cu administrare la fiecare 3 săptămâni. Cu toate acestea, la pacientii care necesită monitorizarea mai atentă sau care prezintă un risc special de neutropenie severă, poate fi luată în considerare schema de administrare săptămânală (vezi pct. 5.1)

Diaree tardivă

Pacientii trebuie să fie informati despre riscul de aparitie a diareei tardive, care se apare după mai mult de 24 de ore de la administrarea de irinotecan si în orice moment înainte de următorul ciclu de tratament.

În cazul administrării în monoterapie, timpul median de aparitie a primului scaun diareic a fost în ziua 5 după perfuzia cu irinotecan. Pacientii trebuie să se adreseze imediat medicului curant dacă apare diaree si să înceapă imediat tratamentul adecvat.

Pacientii cu risc crescut de diaree sunt cei la care s-a administrat anterior radioterapie abdominală/pelvină, cei cu hiperleucocitoză înainte de începerea tratamentului, cei cu status de performantă ≥ 2 si femeile. Dacă nu este tratată adecvat, diareea poate pune viata în pericol, în special dacă pacientul prezintă concomitent neutropenie.

Imediat după aparitia primului scaun diareic, pacientul trebuie să înceapă să consume cantităti mari de solutii de electroliti si trebuie initiat imediat tratamentul antidiareic adecvat. Acest tratament antidiareic va fi recomandat de către departamentul în care s-a administrat irinotecan. După externarea din spital, pacientul trebuie să obtină medicamentele prescrise pentru tratamentul diareei astfel încât să poată începe tratamentul imediat ce apare diareea. În plus, pacientii trebuie să se adreseze medicului curant sau departamentului în cadrul căruia i se administrează irinotecan când/dacă apare diareea.

Tratamentul antidiareic recomandat de obicei constă în doze mari de loperamid (o doză initială de 4 mg si apoi 2 mg la fiecare 2 ore). Acest tratament trebuie continuat timp de 12 ore după ultimul scaun diareic si nu trebuie modificat. În niciun caz loperamidul nu trebuie administrat mai mult de 48 de ore consecutiv utilizând aceste doze, având în vedere riscul aparitiei ileusului paralitic, dar nici mai putin de 12 ore.

În plus fată de tratamentul antidiareic, trebuie administrat tratament profilactic cu antibiotice cu spectru larg, în cazul în care diareea este însotită de neutropenie severă (număr de neutrofile < 500 celule/mm3).

În plus fată de tratamentul cu antibiotice, se recomandă spitalizare pentru abordarea terapeutică a diareei, în următoarele situatii:

-diaree însotită de febră,

-diaree severă (necesitând hidratare pe cale intravenoasă),

-diaree persistentă după 48 de ore de la initierea tratamentului cu doze mari de loperamid.

Loperamidul nu trebuie administrat profilactic, nici măcar pacientilor care au prezentat diaree tardivă în cadrul ciclurilor anterioare de tratament.

La pacientii care au avut diaree severă, se recomandă scăderea dozelor în cadrul ciclurilor de tratament ulterioare (vezi pct. 4.2).

Hematologie

Se recomandă monitorizarea săptămânală a hemoleucogramei în timpul tratamentului cu irinotecan. Pacientii trebuie să fie atentionati asupra riscului de aparitie a neutropeniei si asupra semnificatiei febrei. Neutropenia febrilă (temperatura > 38°C si numărul de neutrofile ≤ 1000 celule/mm3) necesită tratament urgent în spital, cu antibiotice cu spectru larg administrate pe cale intravenoasă.

La pacientii care au prezentat reactii hematologice severe, se recomandă scăderea dozelor la administrările ulterioare (vezi pct. 4.2).

Pacientii cu diaree severă prezintă risc crescut de infectii si toxicitate hematologică. La pacientii cu diaree severă, trebuie efectuată hemoleucograma completă.

Insuficientă hepatică

Înainte de initierea tratamentului si înaintea fiecărui ciclu de tratament trebuie efectuate teste

functionale hepatice.

Trebuie efectuată monitorizarea săptămânală a hemoleucogramei la pacientii cu valori ale bilirubinemiei cuprinse între 1,5 până la de 3 ori mai mari decât LSVN, ca urmare a reducerii clearance-ului irinotecanului (vezi pct. 5.2), crescând astfel riscul de hematotoxicate la această grupă de pacienti. Irinotecan nu trebuie administrat la pacienti cu valori ale bilirubinemiei > de 3 ori decât LSVN (vezi pct. 4.3).

Greată si vărsături

Înainte de fiecare administrare a tratamentului cu irinotecan se recomandă tratament profilactic cu antiemetice. Au fost raportate frecvent greată si vărsături. Pacientii cu vărsături însotite de diaree tardivă trebuie spitalizati cât mai curând posibil pentru tratament.

Sindrom colinergic acut

Dacă apare sindrom colinergic acut (manifestat cu diaree precoce si diferite alte simptome cum sunt transpiratii, crampe abdominale, lăcrimare, mioză si hipersalivatie), trebuie să se administreze sulfat de atropină (250 micrograme subcutanat) cu exceptia cazurilor în care această procedură nu este clinic contraindicată (vezi pct. 4.8). Este necesară precautie la pacientii cu astm bronsic. La pacientii care au prezentat un sindrom colinergic acut sever, se recomandă utilizarea profilactică de sulfat de atropină concomitent cu dozele ulterioare de irinotecan.

Tulburări respiratorii

Boala pulmonară interstitială, manifestată prin infiltrate pulmonare, apare mai putin frecvent în timpul tratamentului cu irinotecan. Boala pulmonară interstitială se poate finaliza cu deces. Medicamentele pneumotoxice, radioterapia si factorii de stimulare a coloniilor, constituie factori de risc posibil asociati cu aparitia bolii pulmonare interstitiale. Pacientii cu factori de risc trebuie monitorizati cu atentie pentru decelarea simptomelor respiratorii înainte si în timpul tratamentului cu irinotecan.

Vârstnici

Având în vedere frecventa mai mari a afectării functiilor biologice la vârstnici, în special a functiei hepatice, stabilirea dozelor de irinotecan trebuie efectuată cu precautie la această grupă de pacienti (vezi pct. 4.2).

Pacienti cu obstructie intestinală

Acesti pacienti nu trebuie tratati cu irinotecan până ce obstructia intestinală nu este rezolvată (vezi pct. 4.3).

Pacienti cu insuficientă renală

Nu au fost efectuate studii clinice la această grupă de pacienti (vezi pct. 4.2 si 5.2).

Pacienti cu activitate redusă a difosfat glucuroniltransferazaei (DGT).

O cale metabolică pentru inactivarea metabolitului activ al irinotecanului - SN-38 este glucuroconjugarea la compusul inactiv SN-38-glucuroconjugat (SN-38G) de către enzima uridin difosfatglucuronosil-transferaza 1A1 (UDGT 1A1). Activitatea UDGT 1A1 este redusă la anumiti indivizi cu polimorfism al UDGT 1A1*28 sau deficit congenital de UDGT 1A1 (sindrom Crigler-Najjar tip 1 si tip 2). Date provenite dintr-o metaanaliză indică faptul că homozigotii pentru alela UDGT 1A1*28 prezintă risc crescut de toxicitate hematologică (grad III-IV) în cazul administrării iritotecan în doze moderate sau crescute (> 150 mg/m²). Nu poate fi exclusă relatia între genotipul UGT 1A1 si aparitia diareei indusă de irinotecan.

În cazul administrării irinotecan 20 mg/ml la pacienti diagnosticati cu polimorfism homozigot al alelei UGT 1A1*28, trebuie utilizate dozele uzuale. Totusi, având în vedere relatia dintre genotip si toxicitatea hematologică, pacientii diagnosticati cu polimorfism homozigot al alelei UGT 1A1*28 trebuie monitorizati cu atentie pentru decelarea toxicitătii hematologice. În cazul aparitiei unei toxicităti hematologice inacceptabile în timpul curelor de tratament anterioare, trebuie avută în vedere reducerea dozelor la acesti pacienti. Nu se cunoaste cu exactitate măsura în care trebuie efectuată reducerea dozelor la această grupă de pacienti iar modificările ulterioare ale dozelor trebuie efectuate luând în considerare tolerabilitatea individuală a pacientului la tratament.

Altele

Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intolerantă la fructoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Acest medicament contine sodiu < 1 mmol (23 mg) pe doză, adică practic „nu contine sodiu”.

Cazuri putin frecvente de insuficientă renală, hipotensiune arterială sau insuficientă circulatorie au fost observate la pacienti care au prezentat episoade de deshidratare asociate cu diaree si/sau vărsături, sau sepsis.

Trebuie utilizate metode contraceptive în timpul tratamentului si timp de cel putin trei luni după întreruperea acestuia (vezi pct.4.6).

Administrarea concomitentă de irinotecan cu inhibitori (de exemplu ketoconazol) sau inductori puternici ai izoenzimei CYP 3A4 (de exemplu rifampicină, carbamazepină, fenobarbital, fenitoină, sunătoare) poate modifica metabolizarea irinotecanului si, ca urmare, trebuie evitată (vezi pct. 4.5).

4.5     Interactiuni cu alte medicamente si alte forme de interactiune

Nu poate fi exclusă existenta unor interactiuni între irinotecan si blocantele neuromusculare. Deoarece irinotecanul prezintă activitate anticolinesterazică, medicamentele cu activitate anticolinesterazică pot prelungi efectele curarizante ale suxametoniului si pot antagoniza blocul neuromuscular determinat de medicamentele nedepolarizante.

Câteva studii au demonstrat faptul că administrarea concomitentă de medicamente anticonvulsivante inductoare ale CYP3A (de exemplu carbamazepină, fenobarbital sau fenitoină) determină scăderea expunerii la irinotecan, SN-38 si SN-38 glucuronoconjugat si reducerea efectelor farmacodinamice. Efectele unor astfel de medicamente anticonvulsivante au fost evidentiate prin scăderea ASC a SN-38 si SN-38G cu 50% sau mai mult. În plus fată de inductia izoenzimelor 3A a citocromului P450, cresterea glucuronoconjugării si cresterea excretiei biliare pot avea un rol în reducerea expunerii la irinotecan si metabolitii acestuia.

Un studiu a demonstrat faptul că administrarea concomitentă cu ketoconazol a determinat scăderea ASC a APC cu 87% si cresterea ASC a SN-38 cu 109% comparativ cu irinotecan administrat în monoterapie.

Trebuie acordată atentie pacientilor tratati concomitent cu medicamente cunoscute că inhibă (de exemplu ketoconazol) sau induc (de exemplu rifampicină, carbamazepină, fenobarbital sau fenitoină) metabolizarea medicamentului pe calea izoenzimelor 3A a citocromului P450. Administrarea concomitentă a irinotecanului cu un inhibitor/inductor al acestei căi metabolice poate influenta metabolizarea irinotecanului si trebuie evitată (vezi pct. 4.4).

În cadrul unui studiu farmacocinetic restrâns (n=5), în care a fost administrat irinotecan 350 mg/m2 concomitent cu 900 mg sunătoare (Hypericum perforatum), s-a observat o reducere de 42% a concentratiei plasmatice a metabolitului activ al irinotecanului, SN-38. Sunătoarea (Hypericum perforatum) scade concentratia plasmatică de SN-38. În consecintă, nu trebuie administrată sunătoare concomitent cu irinotecan (vezi pct. 4.3).

Administrarea în asociere 5-fluorouracil/acid folinic în cadrul schemei terapeutice cu această asociere nu modifică farmacocinetica irinotecanului.

Nu există dovezi privind faptul că cetuximabul influentează profilul de sigurantă al irinotecanului sau invers.

Într-un studiu, concentratiile de irinotecan au fost similare la pacientii la care s-a administrat irinotecan/5FU/AF în monoterapie si în asociere cu bevacizumab. Concentratiile de SN-38, metabolitul activ al irinotecanului, a fost analizate la un subgrup de pacienti (aproximativ 30 de pacienti pe brat de tratament). Concentratiile de SN-38 au fost în medie cu 33% mai mari la pacientii la care s-a administrat irinotecan/5FU/AF în asociere cu bevacizumab comparativ cu cei la care s-a administrat irinotecan/5FU/AF în monoterapie. Având în vedere variabilitatea interindividuală mare între pacienti si esantioanele mici, nu este sigur dacă cresterea concentratiei de SN-38 s-a produs datorită bevacizumabului.

A fost raportată o crestere usoară a reactiilor adverse de tip diaree si leucopenie.

A fost raportată o reducere mai frecventă a dozei de irinotecan la pacientii la care s-a administrat irinotecan/5FU/AF în asociere cu bevacizumab.

La pacientii la care apare diaree severă, leucopenie sau neutropenie în cazul asocierii de bevacizumab cu irinotecan, dozele de irinotecan trebuie ajustate conform recomandărilor de la pct. 4.2, „Doze si mod de administrare”.

4.6     Sarcina si alăptarea

Sarcina

Nu sunt disponibile informatii privind utilizarea irinotecanului la gravide. S-a demonstrat că irinotecanul este embriotoxic, fetotoxic si teratogen la iepuri si sobolani.

Ca urmare, irinotecan nu trebuie administrat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3 si pct. 4.4).

Femeile aflate vârsta fertilă/Contraceptie

Femeile aflate la vârsta fertilă cărora li se administrează irinotecantrebuie sfătuite să evite să rămână gravide si să spună imediat medicului curant dacă se întâmplă acest lucru.

Femeile aflate vârsta fertilă si pacientii de sex masculin trebuie să utilizeze metode contraceptive în timpul tratamentului cu irinotecan si timp de cel putin trei luni după încetarea acestuia.

Alăptarea

La sobolan, iritonecanul marcat 14C a fost detectat în laptele femelelor care alăptează. Nu se cunoaste dacă irinotecanul este excretat în laptele uman. În consecintă, având în vedere posibilitatea aparitiei reactiilor adverse la sugari, alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu irinotecan (vezi pct. 4.3).

4.7     Efecte asupra capacitătii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje

Pacientii trebuie atentionati despre posibilitatea aparitiei ametelilor sau tulburărilor de vedere în decursul a 24 de ore după administrarea de irinotecan si sfătuiti să nu conducă vehicule sau să folosească utilaje dacă apar astfel de simptome.

4.8     Reactii adverse

Reactiile adverse prezentate la acest punct au fost raportate pentru irinotecan. Nu există dovezi că cetuximab influentează profilul de sigurantă al irinotecanului sau invers. În cazul asocierii cu cetuximab, reactiile adverse raportate în plus au fost reactii adverse anticipate pentru cetuximab (cum sunt eruptie cutanată acneiformă, 88% din cazuri).

Pentru informatii privind reactiile adverse raportate în cazul administrării irinotecan în asociere cu cetuximab, a se vedea Rezumatul caracteristicilor produsului pentru cetuximab.

Pentru informatii privind reactiile adverse raportate în cazul administrării în asociere cu bevacizumab, a se vedea Rezumatul caracteristicilor produsului pentru bevacizumab.

Reactiile adverse raportate la pacientii tratati cu capecitabină în asociere cu irinotecan, în plus fată de cele raportate în cazul administrării capecitabinei în monoterapie sau reactii adverse raportate cu o frecventă mai mare comparativ cu capecitabina în monoterapie, includ: Foarte frecvente, toate gradele de reactii adverse: tromboză/embolie; Frecvente, toate gradele de reactii adverse: reactii de hipersensibilitate, ischemie cardiacă/infarct miocardic; Frecvente, reactii adverse de gradul 3 si gradul 4: neutropenie febrilă. Pentru informatii complete privind reactiile adverse ale capecitabinei, a se vedea Rezumatul caracteristicilor produsului pentru capecitabină.

Reactiile adverse de gradul 3 si gradul 4 raportate la pacienti tratati cu capecitabină în asociere cu irinotecan si bevacizumab, în plus fată de cele observate pentru capecitabină în monoterapie sau fată de cele raportate cu o frecventă mai mare comparativ cu capecitabina în monoterapie, includ: Frecvente, reactii adverse de gradul 3 si gradul 4: neutropenie, tromboză/embolie, hipertensiune arterială si ischemie cardiacă/infarct miocardic. Pentru informatii complete privind reactiile adverse determinate de bevacizumab, a se vedea Rezumatul caracteristicilor produsului pentru capecitabină si pentu bevacizumab.

Următoarele reactii adverse considerate a fi posibil sau probabil determinate de administrarea irinotecan au fost raportate la 756 de pacienti la doza recomandată de 350 mg/m2 în monoterapie si la 145 de pacienti tratati cu irinotecan în asociere cu 5FU/AF în schema terapeutică cu administrare de doze a 180 mg/m2 la fiecare două săptămâni.

Cele mai frecvente reactii adverse sunt diaree precoce si tardivă, neutropenie, anemie, trombocitopenie, alopecie si febră în absenta unei infectii.

Efectele toxice care limitează doza si reactiile adverse grave care necesită asistentă medicală imediată sunt diaree precoce si tardivă care poate fi severă si refractară, neutropenie, greată si/sau vărsături si dificultăti la respiratie.

Estimarea frecventelor: Foarte frecvente (≥ 1/10); Frecvente (≥ 1/100 si < 1/10); Mai putin frecvente (≥ 1/1000 si < 1/100); Rare (≥ 1/10000 si < 1/1000); Foarte rare (< 1/10000).

Infectii si infestări

Mai putin frecvente: insuficientă renală, hipotensiune arterială sau insuficientă cardiocirculatorie au fost observate la pacienti care au prezentat sepsis.

Tulburări hematologice si limfatice

Neutropenia este un efect toxic care limitează doza. Neutropenia a fost reversibilă si nu a fost cumulativă; ziua medie a incidentei maxime a fost ziua 8 indiferent dacămedicamentul a fost administrat în monoterapie sau ca terapie asociată.

În monoterapie

Foarte frecvente: neutropenia a fost observată la 78,7% dintre pacienti si a fost severă (număr de neutrofile <500 celule/mm3) la 22,6% dintre pacienti. În cadrul ciclurilor evaluate, în 18% numărul de neutrofile a fost sub 1000 celule/ mm3 incluzând 7,6% cu număr de neutrofile <500 celule/mm3. În general, revenirea completă la valori normale s-a realizat în ziua 22.

Anemia a fost raportată la aproximativ 58,7% dintre pacienti (8% cu hemoglobinemie < 80 g/l si 0,9% cu hemoglobinemie < 65 g/l).

Episoade de infectii au apărut la aproximativ 10,3% dintre pacienti (2,5% dintre cicluri)

Frecvente: febră însotită neutropenie severă a fost raportată la 6,2% dintre pacienti si în 1,7% dintre cicluri. Episoade de infectii au fost asociate cu neutropenie severă la aproximativ 5,3% dintre pacienti (1,1% dintre cicluri) si două cazuri s-au finalizat cu deces.

A fost orservată trombocitopenie (< 100000 celule/mm3) la 7,4% dintre pacienti si 1,8% dintre cicluri cu 0,9% cu număr de trombocite ≤ 50000 celule/mm3 si 0,2% dintre cicluri.

La aproape toti pacientii parametrii au revenit la valori normale până în ziua 22.

În terapie asociată:

Foarte frecvente: La 82,5% din pacienti s-a raportat neutropenie care a fost severă (număr de neutrofile < 500 celule/mm3 ) la 9,8% dintre pacienti. Dintre ciclurile evaluate, în 67,3% numărul de neutrofile a fost sub 1000 celule/mm3 incluzând 2,7% cu număr de neutrofile < 500 celule/mm3.

Recuperarea totală s-a realizat de obicei în decurs de 7-8 zile.

Anemia a fost raportată la 97,2% dintre pacienti (2,1% cu hemoglobinemie < 80 g/l).

Trombocitopenia (< 100000 celule/mm3) a fost raportată la 32,6% dintre pacienti si 21,8% dintre cicluri. Nu s-a observat trombocitopenie severă (< 50000 celule/mm3 ).

Frecvente: Febră cu neutropenie severă s-a raportat la 3,4% dintre pacienti si în 0,9% dintre cicluri.

Episoadele infectioase au apărut la aproximativ 2% dintre pacienti (0,5% dintre cicluri) si au fost asociate cu neutropenie severă la aproximativ 2,1% dintre pacienti (0,5% dintre cicluri) si s-au finalizat cu deces într-un caz.

Foarte rare: S-a raportat un caz de trombocitopenie periferică cu anticorpi antiplachetari.

Tulburări ale sistemului imunitar

Mai putin frecvente: reactii alergice usoare. Rare: reactii anafilactice/anafilactoide.

Tulburări ale sistemului nervos

Foarte rare: tulburări de vorbire tranzitorii, asociate cu perfuzia de irinotecan.

Tulburări cardiace

Rare: hipertensiune arterială în timpul sau după terminarea perfuziei.

Tulburări respiratorii, toracice si mediastinale

Mai putin frecvente: boală pulmonară interstitială manifestată prin infiltrate pulmonare. Au fost raportate reactii adverse precoce cum este dispneea (vezi pct. 4.4)

Tulburări gastro-intestinale

Diaree tardivă

Diaree (care apare după mai mult de 24 de ore de la administarea medicamentului) un efect toxic al irinotecanului care limitează doza.

În monoterapie

Foarte frecvente: diaree severă a fost raportată la 20% dintre pacientii care au respectat recomandările privind abordarea terapeutică a diareei. În 14% dintre ciclurile evaluate, a fost raportată diaree severă. Timpul mediu de aparitie a primului diareic a fost în ziua 5 după perfuzia cu irinotecan.

În terapie asociată

Foarte frecvente: diaree severă a fost observată la 13,1% dintre pacientii care au respectat recomandările privind abordarea terapeutică diareei. În 3,9% dintre ciclurile evaluate a fost raportată diaree severă.

Mai putin frecvente: au fost raportate cazuri de colită pseudomembranoasă, dintre care într-unul dintre cazuri examenul bacteriologic a fost concludent (Clostridium difficile).

Greată si vărsături

În monoterapie:

Foarte frecvente: greata si vărsăturile au fost severe la aproximativ 10% dintre pacientii tratati cu antiemetice.

În terapie asociată

Frecvente: greata si vărsăturile au fost raportate cu incidentă mai mică (2,1% si repectiv, 2,8% dintre pacienti)

Deshidratare

Frecvente: episoade de deshidratare asociate cu diaree si/sau vărsături.

Mai putin frecvente: cazuri de insuficientă renală, hipotensiune arterială sau insuficientă cardio-circulatorie au fost observate la pacienti la care au apărut episoade de deshidratare asociate cu diaree si/sau vărsături.

Alte tulburări gastro-intestinale

Frecvente: constipatie în relatie cu administrarea irinotecan si/sau loperamidei a fost observată, în următoarele situatii:

-monoterapie: la mai putin de 10% dintre pacienti

-terapie asociată: la 3,4% dintre pacienti. Mai putin frecvente: ocluzie intestinală, ileus sau hemoragii gastro-intestinale Rare: colită, incluzând tiflită, colită ischemică si ulceroasă si perforatie intestinală. Administrarea irinotecan cazuri de pancreatită simptomatică sau asimptomatică. Alte reactii usoare includ anorexie, dureri abdominale si mucozită.

Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat

Foarte frecvente: alopecie reversibilă

Mai putin frecvente: reactii cutanate usoare.

Tulburări generale si la nivelul locului de administrare

Foarte frecvente: Febră în absenta infectiei si neînsotită de neutropenie severă concomitentă, a apărut la 12% dintre pacientii tratati cu irinotecan în monoterapie.

Frecvente: Sindrom colinergic acut: Sindromul colinergic sever tranzitor a fost observat la 9% dintre pacientii tratati cu monoterapie si la 1,4% dintre pacientii tratati cu terapie asociată. Principalele simptome au fost diaree precoce si diferite alte simptome cum sunt dureri abdominale, conjunctivită, rinită, hipotensiune arterială, vasodilatatie, transpiratie, frisoane, stare de rău general, ameteli, tulburări ale vederii, mioză, lăcrimare si cresterea salivatiei, care apar în timpul sau în primele 24 de ore după administrarea perfuziei cu irinotecan. Aceste simptome dispar după administrarea de atropină (vezi pct. 4.4).

Astenia a fost severă la mai putin de 10% dintre pacientii tratati cu monoterapie si la 6,2% dintre pacientii tratati cu terapie asociată. Nu a fost clar stabilită relatia cauzală cu irinotecan.

Febră în absenta infectiei si fără neutropenie severă concomitentă, a apărut la 6,2% dintre pacientii tratati cu terapie asociată.

Mai putin frecvente: s-au raportat reactii usoare la nivelul locului de administrare.

Tulburări musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv

Rare: au fost raportate reactii precoce cum sunt contractii sau crampe musculare si parestezii.

Investigatii diagnostice

Foarte frecvente: în terapia asociată au fost observate concentratii plasmatice tranzitorii (grad 1 si 2) ale GPT, GOT, fosfatazei alcaline sau bilirubinei la 15%, 11%, 11% si respectiv 10% dintre pacienti, în absenta unor metastaze hepatice progresive.

Frecvente: în cazul administrării în monoterapie, s-au observat cresteri tranzitorii usoare până la moderate ale concentratiilor plasmatice ale transaminazelor, fosfatazei alcaline sau bilirubinei la 9,2%, 8,1% si respectiv la 1,8% dintre pacienti, în absenta unor metastaze hepatice progresive. S-a observat o crestere tranzitorie usoară până la moderată a creatininei la 7,3% dintre pacienti. În terapia asociată, bilirubinemie tranzitorie de grad 3 la 1% dintre pacienti. Nu s-a raportat bilirubinenie grad 4.

Rare: hipokaliemie si hiponatriemie frecvent în relatie cu diareea si vărsăturile.

Foarte rare: cresteri ale valorilor amilazei si/sau ale lipazei.

4.9     Supradozaj

S-au raportat cazuri de supradozaj la doze de până la aproximativ două ori dozele recomandate, care se pot finaliza cu deces. Cele mai importante reactii adverse raportate au fost neutropenia severă si diarea severă.

Nu este cunoscut un antidot pentru irinotecan. Trebuie instituite măsuri suportive pentru a preveni deshidratarea prin diaree si pentru a trata complicatiile infectioase.

5.       PROPRIETĂTI FARMACOLOGICE

5.1     Proprietăti farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Alte antineoplazice, codul ATC: L01XX19

Date experimentale

Irinotecan este un derivat semisintetic al camptotecinului. Este un medicament antineoplazic care actionează ca inhibitor specific al AND- topoizomerazei I. În majoritatea tesuturilor este metabolizat de carboxilesterază la SN-38, care s-a constatat că este mult mai activ decât irinotecanul asupra topoizomerazei I purificată si prezintă activitate citotoxică mai puternică decât irinotcanul asupra câtorva linii celulare tumorale la murine si om. Inhibarea ADN-topoizomerazei I de către irinotecan sau SN-38 induce leziuni ale ADN monocatenar care blochează furca de replicare a AND-ului si sunt responsabile pentru activitatea citotoxică. S-a constatat că această activitate citotoxică este dependentă de timp si a fost specifică fazei S.

In vitro, s-a constat că irinotecanul si SN-38 nu sunt recunoscuti eficace de către mecanismul de rezistentă polimedicamentoasă (MDR) mediat de glicoproteina-P si prezintă activitate citotoxică asupra liniilor celulare rezistente la doxorubicină si vinblastină.

În plus, irinotecanul are un spectru larg de activitate antitumorală in vivo asupra modelelor tumorale murine (adenocarcinom de duct pancreatic P03, adenocarcinom mamar MA16/C, adenocarcinoame de colon C38 si C51) si asupra xenogrefelor umane (adenocarcinom de colon Co-4, adenocarcinom mamar Mx-1, adenocarcinoame gastrice ST-15 si SC-16). Irinotecanul este, de asemenea, activ asupra tumorilor care exprimă MDR mediată de glicoproteina-P (leucemie P388 rezistentă la vincristină si doxorubicină).

Pe lângă activitatea antitumorală a irinotecanului, efectul farmacologic cel mai relevant este inhibarea acetilcolinesterazei.

Date clinice

Terapie asociată ca tratament de primă linie a carcinomului colorectal metastazat

În asociere cu acid folinic si 5-fluorouracil

A fost efectuat un studiu clinic de fază III la 385 de pacienti cu neoplasm colorectal metastazat, netratati anterior, cărora li s-a administrat schema terapeutică la două săptămâni (vezi pct. 4.2) sau cea săptămânală. În cazul schemei de tratament la două săptămâni, în ziua 1, administrarea de clorhidat de irinotecan trihidrat în doză de 180 mg/m2 o dată la fiecare 2 săptămâni este urmată de perfuzie cu acid folinic (200 mg/m2 în perfuzie intravenoasă cu durata de 2 ore) si 5-fluorouracil (400 mg/m2 în bolus intravenos, urmat de 600 mg/m2 în perfuzie intravenoasă cu durata de 22 de ore). În ziua 2, acidul folinic si 5-fluorouracilul sunt administrate în aceleasi doze si scheme de tratament. În schema terapeutică săptămânală, administrarea de irinotecan în doză de 80 mg/m2 este urmată de perfuzie cu acid folinic (500 mg/m2 în perfuzie intravenoasă cu durata de 2 ore) si apoi de 5-fluorouracil (2300 mg/m2 în perfuzie intravenoasă cu durata de 24 de ore) la distantă de 6 săptămâni.

În studiul cu terapie asociată cu cele două scheme de tratament prezentate mai sus, eficacitatea irinotecanului a fost evaluată la 198 de pacienti tratati:

 

Scheme terapeutice de administrare asociată

(n=198)

Schema terapeutică de administrare săptămânală

(n=50)

Schema terapeutică de administrare la intervale de 2 săptămâni

(n=148)

 

Irinotecan +5-FU/AF

5-FU/AF

Irinotecan +5-FU/AF

5-FU/AF

Irinotecan +5-FU/AF

5-FU/AF

Frecventa de răspuns (%)

40,8*)

23,1*)

51,2*)

28,6*)

37,5*)

21,6*)

Valoarea p

p<0,001

p=0,045

p=0,005

Valoarea mediană a timpului până la progresia bolii [luni]

6,7

4,4

7,2

6,5

6,5

3,7

Valoarea p

p<0,001

NS

p=0,001

Valoarea mediană a duratei răspunsului [luni]

9,3

8,8

8,9

6,7

9,3

9,5

Valoarea p

NS

p=0,043

NS

Valoarea mediană a duratei răspunsului si stabilizării [luni]

8,6

6,2

8,3

6,7

8,5

5,6

Valoarea p

p<0,001

NS

p=0,003

Valoarea mediană a timpului până la esecul tratamentul ui [luni]

5,3

3,8

5,4

5,0

5,1

3,0

Valoarea p

p=0,0014

NS

P<0,001

Valoarea mediană a timpului de supravietuir e [luni]

16,8

14,0

19,2

14,1

15,6

13,0

Valoarea p

p=0,028

NS

p=0,041

Valoarea p 5-FU: 5-fluorouracil

AF: acid folinic

NS: Nesemnificativ

*): Conform protocolului de analiză populatională

În cazul schemei de tratament săptămânal, incidenta diareei severe a fost 44,4% la pacientii tratati cu irinotecan în asociere cu 5FU/AF si 25,6% la pacientii tratati cu 5FU/AF în monoterapie. Incidenta neutropeniei severe (număr de neutrofile < 500 celule/mm3) a fost 5,8% la pacientii tratati cu irinotecan în asociere cu 5FU/AF si la 2,4% din pacientii tratati cu 5FU/AF în monoterapie.

În plus, valoarea mediană a timpulului până la deterioararea definitivă a statusului de performantă a fost semnificativ mai mare în grupul tratat cu irinotecan în asociere decât în grupul tratat cu 5FU/AF în monoterapie (p=0,046).

Calitatea vietii a fost evaluată în cadrul acestui studiu clinic de fază III utilizându-se chestionarele EORTC QLQ-C30. Timpul până la deterioararea definitivă a apărut în mod constant mai târziu în grupul tratat cu irinotecan. Evolutia Stării Generale de Sănătate/Calitătii vietii a fost usor mai bună în grupul tratat cu irinotecan în asociere desi nesemnificativ, demonstrând faptul că eficacitatea irinotecanului utilizat în asociere poate fi obtinută fără a afecta calitatea vietii.

În asociere cu bevacizumab

Un studiu clinic de fază III, randomizat, dublu orb, controlat activ a evaluat administrarea bevacizumab în asociere cu irinotecan/5FU/AF ca tratament de primă linie a carcinom de colon sau rect metastazat (studiu AVF2107g). Asocierea bevacizumab la irinotecan/5FU/AF a determinat cresterea semnificativă a supravietuirii generale. Beneficiul clinic, măsurat prin supravietuirea generală, a fost observat la toate subgrupurile prespecificate de pacienti, incluzând cele definite prin vârstă, sex, status de performantă, localizarea tumorii primare, număr de organe afectate si durata bolii metastazate. A se vedea, de asemenea, Rezumatul caracteristicilor produsului pentru bevacizumab. Rezultatele privind eficacitatea obtinute în cadrul studiului AVF2107g sunt prezentate în tabelul de mai jos.

 

AVF2107

 

Bratul 1

irinotecan/5-FU/AF

Placebo

Bratul 2

irinotecan/5-FU/AF

Avastina

Număr de pacienti

411

402

Supravietuire globală

 

 

Timp median (luni)

156

20,3

Interval de încredere 95%

14,29 – 16,99

18,46 – 24,18

Risc relativ b

 

0.660

Vaoarea p

 

0.00004

Supravietuire fără progresia bolii

 

 

Valoarea mediană a timpului [luni]

6,2

10,6

Risc relativ b

 

0,54

Vaoarea p

 

<0,0001

Rata globală de răspuns

 

 

Rată (%)

34,8

44,8

Interval de încredere 95%

30,2 – 39,6

39,9 – 49,8

Vaoarea p

 

0,0036

Durata răspunsului

 

 

Valoarea mediană a timpului (luni)

7,1

10,4

Procent 25–75 (luni)

4,7 – 11,8

6,7 – 15,0

a5 mg/kg la fiecare 2 săptămâni. b Comparativ cu bratul de control.

În asociere cu cetuximab

EMR 62 202-013: acest studiu randomizat efectuat la pacienti cu neoplasm colorectal metastazat la care nu s-a administrat anterior tratament pentru boala metastatică, a comparat asocierea cetuximab si irinotecan plus 5-fluorouracil/acid folinic (5-FU/AF) în perfuzie (599 de pacienti) cu cetuximab în monoterapie (599 de pacienti). Procentul de pacienti cu tumori care prezintă KRAS de tip sălbatic în populatia de pacienti evaluati a fost 64%. Datele de eficacitate rezultate din acest studiu sunt prezentate în tabelul de mai jos:

 

Populatie globală

Populatie care prezintă gena KRAS de tip sălbatic

Variabilă/statistică

Cetuximab plus

FOLFIRI

(N=599)

FOLFIRI

(N=599)

Cetuximab plus

FOLFIRI

(N=172)

FOLFIRI

(N=176)

RRO

 

 

 

 

% (IÎ 95%)

46,9 (42,9; 51,0)

38.7 (34,8; 42,8)

59,3 (51,6; 66,7)

43,2 (35,8; 50,9)

p-value

0,0038

0,0025

SFB

 

 

 

 

Risc relativ (IÎ 95%)

0,85 (0,726; 0,998)

0,68 (0,501; 0,934)

Valoare p

0,0479

0,0167

IÎ = interval de încredere, FOLFIRI = irinotecan în asociere cu 5-FU/FA în perfuzie, RRO = rata de răspuns obiectiv (pacienti cu răspuns complet sau partial), SFB = timp de supravietuire fără progresia bolii.

În asociere cu capecitabină

Datele rezultate în cadrul unui studiu clinic controlat de fază III (CAIRO), sustin utilizarea de capecitabină în doza initială de 1000 mg/m2 timp de 2 săptămâni la intervale de 3 săptămâni, în asociere cu irinotecan ca tratament de primă linie, la pacienti cu neoplasm colorectal metastazat. 820 de pacienti au fost randomizati pentru a li se administra fie tratament secvential (n=410), fie tratament asociat (n=410). Tratamentul secvential a constat în tratamentul de primă linie cu capecitabină (1250 mg/m2 de două ori pe zi timp de 14 zile), tratament de linia a doua cu irinotecan (350 mg/m2 în ziua 1) si ca tratament de a treia linie capecitabină (1000 mg/m2 de două ori pe zi timp de 14 zile) în asociere cu oxaliplatină (130 mg/m2 în ziua 1).

Tratamentul asociat a constat în tratamentul de primă linie cu capecitabină (1000 mg/m2 de două ori pe zi timp de 14 zile) în asociere cu irinotecan (250 mg/m2 în ziua 1) (XELIRI) si tratament de linia a doua cu capecitabină (1000 mg/m2 de două ori pe zi timp de 14 zile) în asociere cu oxaliplatină (130 mg/m2 în ziua 1). Toate ciclurile de tratament au fost administrate la intervale de 3 săptămâni. În tratamentul de primă linie, valoarea mediană a supravietuirii fără progresia bolii la populatia în intentie de tratament a fost 5,8 luni (IÎ 95%, 5,1 -6,2 luni) pentru grupul de tratament cu capecitabină în monoterapie si 7,8 luni (IÎ 95%, 7,0-8,3 luni) (pentru XELIRI) pentru grupul de tratament cu capecitabină în asociere cu irinotecan (p=0,0002).

Date provenite dintr-o analiză interimară a unui studiu clinic de fază II, multicentric, randomizat, controlat (AIO KRK 0604) sustin utilizarea capecitabinei în doză initială de 800 mg/m2 timp de 2 săptămâni la intervale de 3 săptămâni, în asociere cu irinotecan (XELIRI) si bevacizumab în tratamentul de primă linie la pacienti cu neoplasm colorectal metastazat. 115 pacienti au fost randomizati pentru a li se administra capecitabină în asociere cu irinotecan (XELIRI) si bevacizumab: capecitabină (800 mg/m2 de două ori pe zi timp de 2 săptămâni urmat de o perioadă liberă de 7 zile), irinotecan (200 mg/m2 în perfuzie cu durata de 30 de minute în ziua 1 la fiecare 3 săptămâni) si bevacizumab (7,5 mg/kg în perfuzie cu durata de 30 până la 90 de minute în ziua 1 la fiecare 3 săptămâni); un număr total de 118 pacienti a fost randomizat pentru a li se administra capecitabină în asociere cu oxaliplatină plus bevacizumab: capecitabină (1000 mg/m2 de două ori pe zi timp de 2 săptămâni urmat de o perioadă liberă de 7 zile), oxaliplatină (130 mg/ m2 în perfuzie cu durata de 2 ore în ziua 1 la fiecare 3 săptămâni) si bevacizumab (7,5 mg/kg în perfuzie cu durata de 30 până la 90 de minute în ziua 1 la fiecare 3 săptămâni). Supravietuirea fără progresia bolii la 6 luni la populatia în intentie de tratament a fost de 80% (capecitabină în asociere cu irinotecan (XELIRI în asociere cu bevacizumab) fată de 74% (XELOXîn asociere cu bevacizumab). Rata de răspuns general (răspuns complet plus răspuns partial) a fost de 45% (XELOX în asociere cu bevacizumab) fată de 47% (XELIRI în asociere cu bevacizumab).

Administrare în monoterapie ca tratament de linia a doua în carcinomul colorectal metastazat

Au fost efectuate studii clinice de fază II/III la mai mult de 980 de pacienti cu neoplasm colorectal metastazat, care nu a răspuns la tratamentul anterior cu 5-FU, utilizând schema de tratament cu administrare la 3 săptămâni. Eficacitatea irinotecan a fost evaluată la 765 de pacienti pentru care la înrolarea în studiu, era documentată progresia bolii în cazul tratamentului cu 5-FU.

 

Fază III

 

Irinotecan fată de tratament de sustinere

Irinotecan fată de 5-FU

 

Clorhidrat de irinotecan trihidrat n=183

Tratament de sustinere n=90

Valori p

Clorhidrat de irinotecan trihidrat n=127

5-FU n=129

Valori p

Supravietuire fără progresia bolii 6 luni (%)

NA

NA

 

33,5*)

26,7

p=0,03

Supravietuire la 12 luni (%)

36,2*)

13,8

p=0,0001

44,8*)

32,4

p=0,0351

Supravietuire medie (luni)

9,2*)

6,5

p=0,0001

10,8*)

8,5

p=0,0351

NA : nu este cazul

*): Diferentă semnificativă statistic

În carul studiilor de fază II, efectuate la 455 de pacienti cu schema de tratament cu administrare la 3 săptămâni, supravietuirea fără progresie la 6 luni a fost 30% si supravietuirea mediană a fost 9 luni. Timpul mediu până la progresie a fost 18 săptămâni.

În plus, au fost efectuate studii de fază II necomparative, în care au fost inclusi 304 pacienti la care s-a utilizat schema de tratament cu administrare săptămânală, cu doze de 125 mg/m2 administrată în perfuzie intravenoasă în decurs de 90 de minute timp de 4 săptămâni consecutive, urmate de 2 săptămâni pauză. În cadrul acestor studii, timpul median până la progresie a fost 17 săptămâni si supravietuirea mediană a fost 10 luni. Un profil de sigurantă similar a fost observat în cazul schemei de tratament cu administrare săptămânală la 193 de pacienti cu doza initială de 125 mg/m2, comparativ cu schema de tratament cu administrare la fiecare 3 săptămâni. Valoarea mediană a timpului până la aparitia primului scaun diareic a fost în ziua 11.

În asociere cu cetuximab după esecul terapiei citotoxice incluzând irinotecan

Eficacitatea asocierii cetuximab cu irinotecan a fost investigată în cadrul a două studii clinice. La un număr de 356 de pacienti cu neoplasm colorectal metastazat având exprimate EGFR, la care tratamentul citotoxic cu irinotecan a esuat recent si care au avut un status de performantă Karnofsky de minim 60, dar dintre care majoritatea au avut status de performantă Karnofsky ≥ 80, s-a administrat tratament asociat.

EMR 62 202-007: Acest studiu randomizat, a comparat asocierea irinotecanului cu cetuximab (218 pacienti) cu cetuximab în monoterapie (111 pacienti).

IMCL CP02-9923: Acest studiu deschis, cu un singur brat de tratament, a investigat terapia asociată la 138 de pacienti.

Datele privind eficacitatea, obtinute din aceste studii sunt prezentate în tabelul următor:

Studiu

N

RRO

RCB

SFP (luni)

SG (luni)

 

 

n (%)

IÎ 95%

n (%)

IÎ 95%

Mediana

IÎ 95%

Median a

IÎ 95%

Cetuximab + irinotecan

EMR

218

50

17,5,

121

48.6,

4,1

2,8; 4;3

8;6

7,6;

62 202-007

 

(22,9)

29,1

(55,5)

62,2

 

 

 

9;6

IMCL

138

21

9,7,

84

52,2,

2,9

2,6; 4,1

8,4

7,2;

CP02-9923

 

(15,2)

22,3

(60,9)

69,1

 

 

 

10,3

Cetuximab

EMR

111

12

5,7;

36

23,9;

1,5

1,4; 2,0

6,9

5,6;

62 202- 007

 

(10,8)

18,1

(32,4)

42,0

 

 

 

9,1

IÎ= interval de încredere, RCB= rata de control al bolii (pacienti cu răspuns complet, răspuns partial sau boală stabilă cel putin 6 săptămâni), RRO= procent de răspuns obiectiv (pacienti cu răspuns complet sau partial), SG= Timp de supravietuire generală, SFP= supravietuire fără progresie.

Eficacitatea cetuximab în asociere cu irinotecan a fost superioară monoterapiei cu cetuximab, în ceea ce priveste rata de răspuns obiectiv (RRO), rata de control a bolii (RCB) si supravietuirea fără progresie (SFP). În cadrul studiului clinic randomizat nu s-au demonstrat efecte asupra supravietuirii generale (risc relativ 0,91, p=0,48).

Date de faram acocinetică/farm acodinamie

Intensitatea efectelor toxice principale raportate în cazul irinotecan (de exemplu leuconeutropenie si diaree) sunt în relatie cu expunerea (ASC) la medicament si metabolitul SN-38. Au fost observate corelatii semnificative între toxicitatea hematologică (scăderea numărului de leucocite si valori maxime ale neutrofilelor) sau intensitatea diareei si valorile ASC atât pentru irinotecan cât si pentru SN-38 în monoterapie.

5.2     Proprietăti farmacocinetice

În cadrul unui studiu clinic de fază I, efectuat la 60 de pacienti cu o schemă de tratament în care s-a administrat la fiecare trei săptămâni 100 până la 750 mg/m2 irinotecan în perfuzie intravenoasă cu durata de 30 de minute, s-a demonstrat faptul că cinetica eliminării irinotecanului este de tip ordinul II sau II. Clearance-ul plasmatic mediu a fost 15 l/oră si m2 iar volumul de distributie la starea de echilibru (Vss) a fost 157 l/m2. Valoarea medie a timpului de înjumătătire plasmatică a primei faze a cineticii de ordinul III a fost 12 minute, din faza a doua 2,5 ore si timpul de înjumătătire plasmatică prin eliminare de 14,2 ore. SN-38 a demonstrat o cinetică de eliminare de ordinul II cu o valoare medie a timpului de înjumătătire plasmatică prin eliminare de 13,8 ore. După terminarea perfuziei cu doza recomandată de 350 mg/m2, valoarea medie a concentratiilor plasmatice maxime de irinotecan si SN-38 a fost 7,7 micrograme/ml si respectiv, 56 ng/ml iar valorile medii ale ASC au fost 34 micrograme•h/ml si respectiv, 451 ng•h/ml. În general, pentru SN-38, s-a observat o variabilitate interindividuală crescută a parametrilor farmacocinetici.

O analiză populatională a farmacocineticii irinotecanului a fost efectuată la 148 de pacienti cu neoplasm colorectal metastazat, tratat cu diferite scheme de tratament si cu diferite doze, în cadrul unor studii clinice de fază II. Parametrii farmacocinetici care s-au estimat pe un model

tricompartimental au fost similari cu cei observati în cadrul studiilor clinice de fază I. Toate studiile au demonstrat faptul că expunerea la irinotecan (CPT-11) si SN-38 creste proportional cu doza de CPT-11 administrată; farmacocinetica lor este independentă de numărul anterior de cicluri de tratament si schema de administrare.

In vitro, legarea irinotecanului si a SN-38 de proteinele plasmatice a fost aproximativ 65% si respectiv, 95%.

Studiile de farmacocinetică privind distributia medicamentului si metabolismul, efectuate cu irinotecan marcat cu 14C au arătat că mai mult de 50% din doza de irinotecan administrată intravenos se excretă sub formă nemodificată, 33 % în materiile fecale în principal prin bilă si 22% în urină.

Există două căi metabolizare, fiecare însumând cel putin 12% din doză:

Hidroliza efectuată de carboxilesterază, rezultând metabolitul activ SN-38. SN-38 este eliminat în principal prin glucuronoconjugare si ulterior este eliminat prin bilă si excretie renală (mai putin de 0,5% din doza de irinotecan). SN-38 glucuronoconjugat este probabil hidrolizat ulterior la nivel intestinal.

Oxidare prin intermediul izoenzimelor 3A ale citocromului P450 rezultând ruperea inelului exterior piperidinic cu formarea de APC (derivat de acid aminopentanoic) si NPC (derivat primar aminic) (vezi pct. 4.5).

Irinotecanul nemodificat este principalul component din plasmă rezultat în urma metabolizării medicamentului, urmat de APC, SN-38 glucuronoconjugat si SN-38. Numai SN-38 prezintă activitate citotoxică semnificativă.

Clearance-ul irinotecanului este cu aproximativ 40% mai mic la pacientii cu valori ale bilirubinemiei de 1,5 până la de 3 ori limita superioară a valorilor normale (LSVN). La acesti pacienti o doză de irinotecan de 200 mg/m2 determină o expunere comparabilă cu cea observată la doza de 350 mg/m2 la pacienti cu neoplasm care au parametri hepatici normali.

5.3 Date preclinice de sigurantă

S-a demonstrat că irinotecanul si SN-38 sunt mutagene in vitro în testul pentru aberatii cromozomiale efectuate pe celule-CHO ca si in vivo în cadrul testului micronucleilor efectuat la soareci. Totusi, nu s-a demonstrat potential mutagen în cadrul testului Ames.

La sobolanii la care s-au administrat o dată pe săptămână timp de 13 săptămâni doze maxime de 150 mg/m2 (care reprezintă mai putin de jumătate din doza recomandată la om), nu s-au raportat tumori în relatie cu tratamentul 91 de zile după terminarea acestuia.

Au fost efectuate studii de toxicitate după doze unice si repetate la soareci, sobolani si câini. Principalele efecte toxice observate au fost la nivelul sistemului hematopoietic si limfatic. La câini, s-a raportat diaree tardivă asociată cu atrofie si necroză focală a mucoasei intestinale. La câine a fost observată de asemenea alopecie. Severitatea acestor efecte a fost dependentă de doză si reversibilă.

6.       PROPRIETĂTI FARMACEUTICE

6.1     Lista excipientilor

Sorbitol (E 420)

Acid lactic

Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului până la pH 3,5)

Apă pentru preparate injectabile.

6.2     Incompatibilităti

Irinotecan Ebewe nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu exceptia celor mentionate la punctul 6.6.

6.3     Perioada de valabilitate

Înainte de deschiderea flaconului 3 ani

După deschiderea flaconului

Continutul flaconului trebuie utilizat imediat după prima deschidere.

După diluare

Din punct de vedere microbiologic medicamentul trebuie utilizat imediat după diluare. Dacă nu este utilizat imediat, timpul si conditiile de păstrare în uz sunt responsabilitatea utilizatorului si, în general, nu trebuie să depăsească 24 de ore la 2-8°C, cu exceptia cazurilor când diluarea s-a efectuat în conditii de asepsie controlate si validate.

Stabilitatea chimică si fizică a medicamentului în uz, a fost demonstrată pentru 28 de zile la temperaturi de 2-8°C, precum si la temperatura camerei (20-25°C) protejat de lumină si timp de 48 de ore fără a fi protejat de lumină.

6.4     Precautii speciale pentru păstrare

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină. Pentru conditiile de păstrare ale medicamentelor diluate, vezi pct. 6.3.

6.5     Natura si continutul ambalajului

Flacon brun din sticlă tip I, prevăzute cu dop din cauciuc (bromobutilic cu film de fluoropolimer), cu sau fără capac de protectie din plastic tip Onco-Safe, sertizat cu capsă din aluminiu. Sistemul „Onco-Safe” nu intră în contact cu medicamentul, asigură o protectie suplimentară pentru transport, crescând siguranta pentru personalul medical si din farmacii.

Mărimi de ambalaj

40 mg/2 ml: cutii cu 1 flacon x 2 ml, 5 flacoane x 2 ml, 10 flacoane x 2 ml

100 mg/5 ml: cutii cu 1 flacon x 5 ml, 5 flacoane x 5 ml, 10 flacoane x 5 ml

150 mg/7,5 ml: 1 flacon x 7,5 ml, 5 flacoane x 7,5 ml, 10 flacoane x 7,5 ml

300 mg/15 ml: cutii cu 1 flacon x 15 ml

500 mg/25 ml: cutii cu 1 flacon x 25 ml.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6     Precautii speciale pentru eliminarea reziduurilor si alte instructiuni de manipulare

Manipulare

Similar tuturor medicamentelor antineoplazice, trebuie acordată atentie manipulării irinotecanului.

Diluarea trebuie efectuată în conditii de asepsie, de către personal medical specializat, într-un spatiu amenajat special. Trebuie luate măsuri de precautie pentru evitarea contactului cu tegumentele si mucoasele.

Instructiuni privind diluarea

Irinotecan concentrat pentru solutie perfuzabilă este destinat administrării sub formă de perfuzie după diluare prealabilă cu solutiile recomandate pentru diluare, fie solutie salină izotonă 0,9% pentru perfuzie, fie solutie perfuzabilă de glucoză 5%. Se extrage aseptic din flacon cu o seringă calibrată cantitatea necesară de irinotecan concentrat pentru solutie perfuzabilă si se injectează într-o pungă sau flacon de perfuzie a 250 ml. Solutia pentru perfuzie trebuie amestecată adecvat prin miscări de rotatie a recipientului, efectuate manual.

Dacă se observă orice precipitat în solutia reconstituită, medicamentul trebuie eliminat în conformitate cu procedurile standard de eliminare a medicamentelor citostatice.

Instructiuni privind măsurile de protectie în timpul preparării solutiei perfuzabile de irinotecan.

1.       Trebuie utilizată o cameră de protectie si mănusi de protectie precum si halat de protectie. Dacă nu este disponibilă o cameră de protectie, trebuie utilizată o mască de protectie si ochelari de protectie.

2.       Recipientele deschise, cum sunt flacoanele de solutie concentrată si recipientele cu solutie perfuzabilă, precum si canulele, seringile, cateterele, tuburile utilizate si orice cantitate de citostatic rămasă neutilizată trebuie considerate materiale periculoase si trebuie eliminate în concordantă cu recomandările locale privind manipularea materialelor periculoase.

3.       În caz de vărsare a solutiei respectati următoarele instructiuni:

-         trebuie purtată îmbrăcăminte de protectie;

-         sticla spartă trebuie colectată si pusă în containere pentru materiale periculoase;

-         suprafetele contaminate trebuie spălate corespunzător cu apă rece din abundentă;

-         suprafetele spălate trebuie apoi sterse bine, iar materialele utilizate pentru stergere trebuie eliminate ca orice material periculos.

4.       În cazul în care irinotecan intră în contact cu tegumentele, suprafata respectivă trebuie spălată cu apă din abundentă si apoi spălată cu săpun si apă. În cazul contactului cu mucoasele, suprafata contaminată trebuie spălată cu apă din abundentă. Dacă aveti orice senzatie de disconfort, adresati-vă unui medic.

5.       În cazul contactului irinotecan cu ochii, spălati cu apă din abundentă. Trebuie să vă adresati imediat unui medic oftalmolog.

Eliminare

Toate materialele utilizate pentru preparare, administrare sau care intră în alt mod în contact cu irinotecan trebuie eliminate în conformitate cu recomandările locale pentru manipularea medicamentelor citostatice.

7.       DETINĂTORUL AUTORIZATIEI DE PUNERE PE PIATĂ

Ebewe Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG

Mondseestrasse 11

4866 Unterach

Austria

Tel. +43/7665/8123-0

Fax +43/7665/8123-1

8.       NUMĂRUL(ELE) AUTORIZATIEI DE PUNERE PE PIATĂ

2727/2010/01-22

9.       DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZATIEI

Autorizare – Iulie 2010.

10.     DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Iulie 2010

Ai o intrebare despre acest medicament? Poti intreba aici.
Citeste si...
Metodă inovatoare: Depistarea celulelor canceroase încă din primele stadii - pe baza analizelor de sânge Depistarea precoce a cancerului încă din primele stadii poate fi făcută printr-o metodă minim invazivă pe baza analizelor de sânge.