Cautare



ATENTIE

Aceste informatii au doar scop informativ si in niciun caz nu trebuie sa inlocuiasca recomandarea medicului sau a personalului medical autorizat. Nu trebuie sa folositi aceste informatii pentru auto-diagnostic sau auto-tratament. Medipedia nu isi asuma responsabilitatea asupra efectelor pe care le poate avea folosirea acestor informatii in alte scopuri decat au fost oferite.

RALOXA 60 mg
 
Denumire RALOXA 60 mg
Descriere Raloxifenul este indicat în tratamentul si prevenirea osteoporozei la femeile în postmenopauză. S-a demonstrat reducerea semnificativă a incidentei fracturilor vertebrale, dar nu si a celor de sold.

La alegerea optiunii pentru raloxifen sau pentru alte tratamente, inclusiv estrogeni, la fiecare femeie în postmenopauză trebuie să fie luate în considerare simptomele de menopauză, efectele asupra tesuturilor uterin si mamar si riscurile si beneficiile cardiovasculare
Denumire comuna internationala RALOXIFENUM
Actiune terapeutica ALTI HORMONI SEXUALI SI MODULATORI AI APARATULUI GENITAL MODULATORI SELECTIVI AI RECEPTORILOR ESTROGENICI
Prescriptie P6L
Forma farmaceutica Comprimate filmate
Concentratia 60mg
Ambalaj Cutie cu blist. Al/Al x 21 compr. film.
Valabilitate ambalaj 2 ani
Cod ATC G03XC01
Firma - Tara producatoare SYNTHON BV - OLANDA
Autorizatie de punere pe piata SYNTHON BV - OLANDA

Ai un comentariu sau o intrebare despre RALOXA 60 mg ? Intreaba pe forum:  
Nume afisat:
E-mail (optional):
Intrebare:

Introduceti codul de mai sus:



Prospect si alte informatii despre RALOXA 60 mg, comprimate filmate       

AUTORIZATIE DE PUNERE PE PIATĂ NR. 2862/2010/01-43                                                  Anexa 2

Rezumatul caracteristicilor produsului

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1.       DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

RALOXA 60 mg comprimate filmate

2.        COMPOZITIA CALITATIVĂ SI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat filmat contine clorhidrat de raloxifen 60 mg, echivalent cu raloxifen bază liberă 56 mg . Excipient: fiecare comprimat filmat contine lactoză monohidrat 75,60 mg. Pentru lista tuturor excipientilor, vezi pct. 6.1.

3.        FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat.

Comprimate filmate ovale, albe, marcate cu „R9XF” pe o fată si cu „60” pe cealaltă fată.

4.       DATE CLINICE

4.1      Indicatii terapeutice

Raloxifenul este indicat în tratamentul si prevenirea osteoporozei la femeile în postmenopauză. S-a demonstrat reducerea semnificativă a incidentei fracturilor vertebrale, dar nu si a celor de sold.

La alegerea optiunii pentru raloxifen sau pentru alte tratamente, inclusiv estrogeni, la fiecare femeie în postmenopauză trebuie să fie luate în considerare simptomele de menopauză, efectele asupra tesuturilor uterin si mamar si riscurile si beneficiile cardiovasculare (vezi pct. 5.1).

4.2      Doze si mod de administrare

Doza recomandată este de un comprimat pe zi, administrat oral, ce poate fi luat în orice moment al zilei, indiferent de orarul meselor. La femeile vârstnice nu este necesară ajustarea dozei. Dată fiind natura procesului patologic, raloxifena este destinată utilizării pe termen lung.

În general, se recomandă suplimente de calciu si vitamină D la femeile cu aport alimentar scăzut.

Utilizarea în insuficienta renală

Raloxifena nu trebuie utilizată la pacientele cu insuficientă renală severă (vezi pct. 4.3). La pacientele cu insuficienta renală usoară si medie, raloxifenul va fi utilizat cu precautie.

Utilizarea în insuficienta hepatică

Raloxifenul nu trebuie utilizat la pacientele cu insuficientă hepatică (vezi pct. 4.3).

4.3      Contraindicatii

Hipersensibilitate la substanta activă sau la oricare dintre excipienti.

Medicamentul nu trebuie folosit la femeile de vârstă fertilă.

Evenimente de tip tromboembolism venos (TEV) activ sau în antecedente, inclusiv tromboză venoasă profundă, embolie pulmonară si tromboză venoasă retiniană.

Disfunctii hepatice, inclusiv colestaza.

Disfunctii renale severe.

Hemoragiile uterine de etiologie neprecizată.

Raloxifenul nu trebuie utilizat la pacientele cu semne sau simptome de cancer endometrial, deoarece siguranta tratamentului la acest grup de paciente nu a fost studiată adecvat.

4.4     Atentionări si precautii speciale pentru utilizare

Raloxifenul se asociază cu un risc crescut de evenimente tromboembolice venoase, care este similar riscului raportat asociat cu tratamentele actuale de substitutie hormonală. La pacientele cu risc pentru evenimente tromboembolice venoase de orice etiologie trebuie luat în considerare raportul risc-beneficiu. Raloxifenul trebuie întrerupt în eventualitatea unei boli sau conditii care impune o perioadă prelungită de imobilizare. Întreruperea tratamentului trebuie să aibă loc cât mai curând posibil în cazul unei boli sau cu 3 zile înainte de începerea imobilizării. Tratamentul nu trebuie reinstituit înainte de rezolvarea conditiei respective si înainte de mobilizarea completă a pacientei.

Într-un studiu la femei în postmenopauză cu boală coronariană cunoscută sau cu risc crescut de evenimente coronariene fată de placebo, raloxifenul nu a afectat incidenta infarctului miocardic, a sindromului coronarian acut ce necesită spitalizare, a mortalitătii generale, incluzând mortalitatea generală de cauză cardiovasculară sau accident vascular cerebral. Totusi, în rândul femeilor tratate cu raloxifen, a existat o crestere a mortalitătii datorită accidentelor vasculare cerebrale. Incidenta mortalitătii prin accident vascular cerebral a fost de 1,5 la 1000 femei pe an pentru placebo fată de 2,2 la 1000 femei pe an pentru raloxifen. Această observatie trebuie avută în vedere atunci când se prescrie raloxifen femeilor în postmenopauză ce au antecedente de accident vascular cerebral sau alti factori semnificativi de risc de accident vascular cerebral, ca de exemplu accident ischemic tranzitor sau fibrilatie atrială.

Nu există dovezi de proliferare endometrială. Orice sângerare uterină în cursul tratamentului cu raloxifen este neasteptată si trebuie investigate complet de către un specialist. Cele două diagnostice asociate cel mai frecvent cu hemoragia uterină în cursul tratamentului cu raloxifen au fost atrofia endometrială si polipii endometriali benigni. La femeile în postmenopauză care au primit tratament cu raloxifen timp de 4 ani, s-au raportat polipi endometriali benigni la 0,9% din paciente, în comparatie cu 0,3% la femeile care au primit placebo.

Raloxifenul este metabolizat în principal la nivel hepatic. Dozele unice de raloxifen la paciente cu ciroză si insuficientă hepatică usoară (clasa Child-Pugh A) au determinat concentratii plasmatice de raloxifen care au fost de aproximativ 2,5 ori mai mari decât cele de la grupul de control. Cresterea s-a corelat cu concentratiile plasmatice ale bilirubinei totale. Până când siguranta si eficacitatea medicamentului nu vor fi evaluate la pacientele cu insuficientă hepatică, utilizarea raloxifenului la acest grup de paciente nu este recomandată. Dacă se observă valori mari în timpul tratamentului, vor trebui atent monitorizate bilirubina serică totală, gama-glutamil transferaza, fosfataza alcalină, ALAT si ASAT.

Date clinice limitate sugerează că, la pacientele cu istoric de hipertrigliceridemie indusă de estrogenii orali (>5,6 mmol/1), raloxifenul se poate asocia cu o crestere marcată a trigliceridelor plasmatice. La pacientele cu istoric medical de acest tip trebuie să se monitorizeze trigliceridele plasmatice pe parcursul tratamentului cu raloxifen.

Siguranta raloxifenului la pacientele cu cancer mamar nu a fost studiată adecvat. Nu sunt disponibile date asupra utilizării concomitente a raloxifenului si a agentilor folositi în tratamentul cancerului mamar incipient sau avansat. În consecintă, raloxifenul nu trebuie folosit pentru tratamentul si prevenirea osteoporozei decât după ce tratamentul cancerului mamar, inclusiv terapia adjuvantă, s-au încheiat.

Deoarece informatiile referitoare la siguranta administrării sistemice concomitente a raloxifenului si estrogenilor sunt limitate, această asociere nu este recomandată.

Raloxifenul nu este eficace în diminuarea vasodilatatiei (bufeurilor) sau a altor simptome ale menopauzei

asociate cu deficitul de estrogeni.

RALOXA 60 mg contine lactoză. Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intolerantă la galactoză, deficit de lactază Lapp sau malabsorbtie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

4.5     Interactiuni cu alte medicamente si alte forme de interactiune

Administrarea concomitentă a antiacidelor care contin carbonat de calciu si hidroxid de aluminiu sau de magneziu, nu afectează expunerea sistemică la raloxifenă.

Administrarea concomitentă a raloxifenului si warfarinei nu modifică farmacocinetica niciunuia dintre compusi. Totusi, s-au observat scăderi modeste ale timpului de protrombină, iar dacă raloxifenul este administrat concomitent cu warfarina sau cu alti derivati cumarinici, timpul de protrombină trebuie monitorizat. Efectele asupra timpului de protrombină pot să se instaleze în decurs de câteva săptămâni dacă tratamentul cu raloxifen este instituit la paciente care se găsesc deja sub tratament anticoagulant cumarinic.

Raloxifenul nu are efect asupra farmacocineticii metilprednisolonului administrat în doză unică.

Raloxifenul nu afectează ASC la starea de echilibru a digoxinei. Cmax a digoxinei creste cu mai putin de 5%.

Influenta medicatiei asociate asupra concentratiilor plasmatice ale raloxifenului a fost evaluată în studiile de prevenire si tratament. Medicamentele frecvent administrate concomitent au fost: paracetamol, medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (cum sunt acidul acetilsalicilic, ibuprofenul si naproxenul), antibiotice orale, antagonist H1, antagonist H2 si benzodiazepine. Nu au fost identificate efecte relevante clinic ale administrării concomitente ale acestor agenti asupra concentratiilor plasmatice ale raloxifenului.

În programul de studii clinice a fost permisă utilizarea concomitentă a preparatelor estrogenice vaginale, dacă au fost necesare pentru tratamentul simptomelor de atrofie vaginală. În comparatie cu placebo, la pacientele tratate cu raloxifen nu s-a constatat o utilizare crescută.

In vitro, raloxifenul nu a interactionat cu legarea warfarinei, fenitoinei sau tamoxifenului de proteinele plasmatice.

Raloxifenul nu trebuie administrat concomitent cu colestiramina (sau cu alte răsini schimbătoare de anioni), care scad semnificativ absorbtia si circuitul entero-hepatic al raloxifenului.

Concentratiile maxime ale raloxifenului scad la administrarea concomitentă cu ampicilină. Totusi, întrucât gradul de absorbtie si rata de eliminare ale raloxifenului nu sunt afectate, raloxifenul poate fi administrat concomitent cu ampicilina.

Raloxifenul creste modest concentratiile globulinelor care leagă hormoni, inclusiv ale globulinelor care leagă steroizii sexuali (SHBG), ale globulinei care leagă tiroxina (TBG) si ale globulinei care leagă glucocorticoizii (CBG), cu cresteri corespunzătoare ale concentratiilor totale ale hormonilor. Aceste cresteri nu afectează concentratiile hormonilor liberi.

4.6      Sarcina si alăptarea

Raloxifenul se utilizează numai la femeile în postmenopauză.

Raloxifenul trebuie administrat femeilor aflate în perioadă fertilă. Dacă este administrat la femeia gravidă, raloxifenul poate afecta fătul. Dacă acest medicament este administrat din greseală în cursul sarcinii sau dacă pacienta rămâne gravidă în cursul administrării, pacienta trebuie informată cu privire la pericolul potential pentru făt (vezi pct. 5.3).

Nu se stie dacă raloxifenul se excretă în laptele uman. În consecintă, utilizarea clinică a raloxifenului nu poate fi recomandată la femeile care alăptează. Raloxifenul poate să afecteze dezvoltarea sugarului.

4.7      Efecte asupra capacitătii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje

Raloxifenul nu are influentă cunoscută asupra capacitătii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje.

4.8      Reactii adverse

În studii privind prevenirea si tratamentul osteoporozei care au implicat peste 13000 de femei în postmenopauză s-au consemnat toate reactiile adverse. Durata tratamentului în aceste studii s-a întins de la 6 la 60 de luni. Majoritatea reactiilor adverse nu au necesitat de obicei încetarea tratamentului.

În cadrul populatiei din studiile clinice pentru prevenirea osteoporozei, întreruperea tratamentului din cauza unei reactii adverse a apărut la 10,7% din 581 paciente tratate cu raloxifen si la 11,1% din 584 paciente placebo. În cadrul populatiei din studiile clinice pentru tratamentul osteoporozei, întreruperea tratamentului din cauza oricărui eveniment advers a apărut la 12,8% din 2557 paciente tratate cu raloxifen si la 11,1% din 2576 paciente cărora li s-a administrat placebo.

Reactiile adverse asociate cu utilizarea raloxifenului în studiile clinice privind tratamentul osteoporozei sunt prezentate în tabelul de mai jos.

Pentru clasificarea reactiilor adverse s-a utilizat următoarea conventie: foarte frecvente (>1/10), frecvente (>1/100, <1/10), mai putin frecvente (>1/1000, <1/100), rare (>1/10000, <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecventă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tulburări vasculare

Foarte frecvente:          Vasodilatatie (bufeuri)

Mai putin frecvente:      Evenimente tromboembolice venoase, inclusiv tromboză venoasă profundă,

embolie pulmonară, tromboză venoasă retiniană, tromboflebită venoasă superficială

Tulburări musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv

Frecvente:       Crampe ale membrelor inferioare

Tulburări generale si la nivelul locului de administrare

Foarte frecvente:          Sindrom gripal

Frecvente:                   Edeme periferice

În comparatie cu pacientele cărora li s-a administrat placebo, aparitia vasodilatatiei (bufeurilor) a fost modest crescută la pacientele tratate cu raloxifen (studiile clinice pentru prevenirea osteoporozei, 2 până la 8 ani postmenopauză, 24,3% raloxifen si 18,2% placebo; studiile clinice pentru tratamentul osteoporozei, vârsta medie 66 ani, 10,6% pentru raloxifen si 7,1% placebo). Această reactie adversă a apărut cel mai frecvent în primele 6 luni de tratament si rar de novo după acest interval.

Într-un studiu ce a inclus 10101 femei în postmenopauză cu boală coronariană documentată sau cu risc crescut de evenimente coronariene (RUTH), incidenta vasodilatatiei (bufeuri) a fost de 7,8% în grupul de paciente tratate cu raloxifen si de 4,7% în grupul placebo.

În cadrul tuturor studiilor clinice cu raloxifen în tratamentul osteoporozei, controlate placebo, evenimentele tromboembolice venoase, inclusiv tromboza venoasă profundă, embolia pulmonară si tromboza venoasă retiniană, au apărut cu o frecventă de aproximativ 0,8% sau 3,22 cazuri pe 1000 pacienti-ani. La pacientele tratate cu raloxifen s-a observat un risc relativ de 1,60 (IÎ 0,95; 2,71), în comparatie cu placebo. Riscul de eveniment tromboembolic a fost cel mai mare în primele patru luni de tratament. Tromboflebita venoasă superficială a apărut cu o frecventă mai mică de 1%.

În studiul RUTH, evenimentele tromboembolice venoase au apărut cu o frecventă de aproximativ 2,0% sau 3,88 cazuri la 1000 pacienti-ani în grupul tratat cu raloxifen si de 1,4% sau 2,70 cazuri la 1000 pacienti-ani în grupul placebo. Raportul de risc pentru toate evenimentele TEV în studiul RUTH a fost RR = 1,44 (1,06 - 1,95). Tromboflebita venoasă superficială a apărut cu o frecventă de 1% în grupul tratat cu raloxifen si 0,6% în grupul placebo.

O altă reactie adversă observată a fost aparitia crampelor membrelor inferioare (5,5% pentru raloxifen, 1,9% pentru placebo în populatia studiilor de prevenire si 9,2% pentru raloxifen, 6,0% pentru placebo în populatia tratată).

În studiul RUTH, crampele membrelor inferioare au fost observate la 12,1% dintre pacientele tratate cu raloxifenă si la 8,3% dintre pacientele cărora li s-a administrat placebo.

Sindromul gripal a fost raportat de 16,2% dintre pacientele tratate cu raloxifen si de 14,0% dintre pacientele cărora li s-a administrat placebo.

A fost constatată si o altă modificare, care nu a fost semnificativă statistic (p > 0,05), dar care a manifestat o semnificativă tendintă de dependentă de doză. Ea a fost reprezentată de edemele periferice, care au apărut la populatia studiilor de prevenire cu frecventa de 3,1% pentru raloxifen si de 1,9% pentru placebo, iar în populatia studiilor de tratament cu frecventa de 7,1% pentru raloxifen si de 6,1% pentru placebo. În studiul RUTH, edemele periferice au apărut la 14,1% dintre pacientele tratate cu raloxifen si 11,7% dintre pacientele cărora li s-a administrat placebo, ceea ce a fost semnificativ statistic.

În studiile clinice controlate cu placebo privind tratamentul cu raloxifen al osteoporozei, în cursul tratamentului cu raloxifen s-a raportat scăderea usoară (6-10%) a numărului de trombocite.

Au fost raportate cazuri rare de cresteri moderate ale ASAT si/sau ALAT, în care nu s-a putut exclude o relatie cauzală cu raloxifenul. La pacientele cu placebo a fost consemnată o frecventă similară a acestor cresteri.

Într-un studiu (RUTH) la femei în postmenopauză cu boală coronariană documentată sau cu risc crescut de evenimente coronariene, a apărut suplimentar o reactie adversă de litiază biliară la 3,3% dintre pacientele tratate cu raloxifen si la 2,6% dintre pacientele cărora li s-a administrat placebo. Frecventa colecistectomiilor în grupul tratat cu raloxifen (2,3%) nu a fost semnificativ statistic diferită de cea a grupului placebo (2,0%).

Raloxifenul (n = 317) a fost comparat cu tratamentul hormonal de substitutie (THS) continuu combinat (n = 110) sau ciclic (n = 205) în câteva studii clinice. Incidenta simptomelor mamare si a hemoragiilor uterine la femeile tratate cu raloxifen a fost semnificativ mai mică decât la femeile tratate cu oricare din formele de THS.

Reactiile adverse care au fost raportate după punerea pe piată sunt prezentate în tabelul următor. Pentru clasificarea reactiilor adverse s-a utilizat următoarea conventie: foarte frecvente (>1/10), frecvente (>1/100, <1/10), mai putin frecvente (>1/1000, <1/100), rare (>1/10000, <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecventă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tulburări hematologice si limfatice

Foarte rare: trombocitopenie

Tulburări gastro-intestinale

Foarte rare: Simptome gastro-intestinale cum sunt greată, vărsături, durere abdominală, dispepsie

Tulburări generale si la nivelul locului de administrare

Rare: edeme periferice

Investigatii diagnostice

Foarte rare: Tensiune arterială crescută

Tulburări ale sistemului nervos

Foarte rare: Cefalee, inclusiv migrenă

Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat

Foarte rare: Eruptie cutanată tranzitorie

Tulburări ale aparatului genital si sânului

Foarte rare: Simptome mamare usoare cum sunt durere, crestere în dimensiuni si sensibilitate.

Tulburări vasculare

Rare: reactie tromboembolică venoasă

Foarte rare: reactie tromboembolică arterială

4.9     Supradozaj

În unele studii clinice, au fost administrate doze zilnice de până la 600 mg timp de 8 săptămâni si de 120 mg timp de 3 ani, care au fost bine tolerate.

La adulti, simptome de tip crampe ale membrelor inferioare sau ameteli au fost raportate la pacienti care au luat mai mult de 120 mg într-o singură administrare.

În supradozări accidentale la copii cu vârsta mai mică de 2 ani, doza maximă raportată a fost de 180 mg. La copii, simptomele supradozajului accidental au inclus ataxie, ameteli, vărsături, eruptie cutanată tranzitorie, diaree, tremor, bufeuri si cresteri ale fosfatazei alcaline.

Cea mai mare supradoză a fost de aproximativ 1,5 grame. Nu au fost raportate decese asociate supradozajului.

Nu există un antidot specific al clorhidratului de raloxifen.

5.      PROPRIETĂTI FARMACOLOGICE

5.1     Proprietăti farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Modulator Selectiv al Receptorilor Estrogenici (MSRE). Codul ATC: G03XC01

Ca modulator selectiv al receptorului de estrogen (MSRE), raloxifenul are activităti selective agoniste sau antagoniste asupra tesuturilor responsive la estrogeni. El actionează ca agonist asupra tesutului osos si partial asupra metabolismului colesterolului (scăderea colesterolului total si LDL), dar nu si în hipotalamus sau în tesuturile uterine sau mamare.

Ca si actiunile estrogenilor, actiunile biologice ale raloxifenului sunt mediate de legarea cu înaltă afinitate de receptorii estrogenici si de reglarea expresiei genice. Această legare determină expresia diferentiată a unor multiple gene reglate de estrogeni, în diferite tesuturi. Datele recente sugerează că receptorul estrogenic poate să regleze expresia genelor pe cel putin două căi distincte, care au specificitate de ligand, tesut si/sau genă.

a)      Efecte osoase

Scăderea disponibilitătii estrogenilor care apare la menopauză duce la cresteri marcate ale resorbtiei osoase, pierderi osoase si risc de fractură. Pierderea de substantă osoasă este deosebit de rapidă în primii 10 ani după menopauză, când cresterea compensatorie a formării de os este inadecvată si nu poate compensa pierderile resorbtive. Alti factori de risc care pot să ducă la aparitia osteoporozei includ menopauza precoce; osteopenia (cel putin 1 DS sub masa osoasă maximă); constitutia somatică gracilă; originea etnică caucaziană sau asiatică; istoricul familial de osteoporoză. Terapiile de substitutie inhibă în general resorbtia osoasă excesivă. La femeile în postmenopauză care au osteoporoză, raloxifenul scade incidenta fracturilor vertebrale, păstrează masa osoasă si creste densitatea minerală osoasă (DMO).

Pe baza acestor factori de risc, prevenirea osteoporozei cu raloxifen este indicată la femeile care se află în primii zece ani de la instalarea menopauzei, cu DMO a coloanei vertebrale între 1,0 si 2,5 DS sub valoarea medie a populatiei tinere normale, tinând seama de riscul lor ridicat de fracturi osteoporotice pe parcursul vietii. De asemenea, raloxifenul este indicat în tratamentul osteoporozei sau osteoporozei diagnosticate la femeile cu DMO a coloanei vertebrale cu 2,5 DS sub valoarea medie a populatiei tinere normale si/sau cu fracturi vertebrale, indiferent de DMO.

i)  Incidenta fracturilor. Într-un studiu la 7705 femei în postmenopauză, cu vârsta medie de 66 de ani

si cu osteoporoză sau osteoporoză cu o fractură existentă, tratamentul cu raloxifen timp de 3 ani a scăzut incidenta fracturilor vertebrale cu 47% (RR 0,53, IÎ 0,35, 0,79; p < 0,001) si, respectiv, cu 31% (RR 0,69, IÎ 0,56, 0,86; p < 0,001). Pentru a preveni una sau mai multe fracturi vertebrale, patruzeci si cinci de femei cu osteoporoză sau 15 femei cu osteoporoză si o fractură existentă ar fi necesar să fie tratate cu raloxifen timp de 3 ani. Tratamentul cu raloxifen timp de 4 ani a scăzut frecventa fracturilor vertebrale cu 46% (RR 0,54, IÎ 0,38, 0,75) si, respectiv, cu 32% (RR 0,68, IÎ 0,56, 0,83) la pacientele cu osteoporoză sau cu osteoporoză cu o fractură vertebrală existentă. Exclusiv în cel de-al 4-lea an, raloxifenul a scăzut riscul de o nouă fractură vertebrală cu 39% (RR 0,61, IÎ 0,43, 0,88). Din al 4-lea până în cel de-al 8-lea an, pacientelor li s-a permis utilizarea concomitentă de bifosfonati, calcitonină si fluoruri si toate pacientele din acest studiu au primit suplimente de calciu si vitamină D. În studiul RUTH, drept criteriu secundar final de evaluare, s-a sumat numărul total de fracturi clinice. Raloxifenul a scăzut incidenta fracturilor clinice la nivel

vertebral cu 35% fată de placebo (RR 0,65, IÎ 0,47 0,89). Este posibil ca aceste rezultate să fi fost influentate de diferentele initiale ale DMO si de fracturile vertebrale. Nu a existat nicio diferentă între grupurile tratate, în cazul incidentei fracturilor non-vertebrale. Pe întreaga durată a studiului a fost permisă utilizarea concomitentă a altor medicatii cu actiune la nivelul osos.

ii) Densitatea minerală osoasă (DMO): Eficacitatea raloxifenului administrat o dată pe zi la femeile

în postmenopauză, în vârstă de până la 60 de ani, cu sau fără uter, a fost stabilită pe parcursul unei perioade de tratament de doi ani. Femeile erau în postmenopauză de 2 până la 8 ani. Trei studii au inclus 1764 femei în postmenopauză care au fost tratate cu raloxifen si calciu sau cu placebo suplimentat cu calciu. Într-unul din aceste studii femeile suferiseră anterior o histerectomie. Raloxifenul a determinat cresteri semnificative ale densitătii osoase la nivelul soldului si al coloanei vertebrale, precum si ale masei minerale totale a corpului, în comparatie cu placebo. Această crestere a fost în general o crestere cu 2% a DMO în comparatie cu placebo. O crestere similară a DMO s-a constatat la populatia tratată ce a primit raloxifen timp de până la 7 ani. În studiile de profilaxie, procentul de subiecte care au avut crestere sau scădere a DMO în cursul terapiei cu raloxifen a fost: pentru coloană 37% scădere si 63% crestere; iar pentru sold total 29% scădere si 71% crestere.

iii) Cinetica calciului. Raloxifenul si estrogenii afectează în mod similar remodelarea osoasă si

metabolismul calciului. Raloxifenul s-a asociat cu resorbtia scăzută a osului si cu o deplasare medie pozitivă în balanta de calciu de 60 mg pe zi, datorată în primul rând scăderii pierderilor urinare de calciu.

iv) Histomorfometrie (calitatea osoasă). Într-un studiu care a comparat raloxifenul cu estrogenii, osul

de la paciente tratate cu oricare din cele două medicamente a fost normal histologic, fără semne de defecte de mineralizare, os întretesut sau fibroză medulară. Raloxifenul scade resorbtia osoasă; acest efect asupra oaselor se manifestă prin scăderi ale concentratiilor plasmatice si urinare ale markerilor turnover-ului osos, scăderea resorbtiei osoase bazate pe studiile cineticii calciului marcat radioactiv, cresteri ale DMO si scăderi ale frecventei fracturilor.

b)       Efecte asupra metabolismului lipidic si riscului cardiovascular

Studiile clinice au arătat că o doză de 60 mg pe zi de raloxifenul a scăzut semnificativ colesterolul total (3% până la 6%) si LDL-colesterolul (4% până la 10%). Femeile cu cele mai mari concentratii initiale de colesterol au avut cele mai mari scăderi. Concentratiile HDL-colesterolului si ale trigliceridelor nu s-au modificat semnificativ. După 3 ani de tratament, raloxifenul a scăzut fibrinogenul (6,71%). În studiul de tratament al osteoporozei, semnificativ mai putine paciente tratate cu raloxifen au necesitat initierea unui tratament hipoliemiant, în comparatie cu placebo.

Tratamentul cu raloxifen timp de 4 ani nu a afectat semnificativ riscul de evenimente cardiovasculare la pacientele înrolate în studiul tratamentului osteoporozei. Similar, în studiul RUTH, raloxifenul nu a afectat incidenta infarctului miocardic, a sindromului coronarian acut spitalizat, a accidentului vascular cerebral, inclusiv a mortalitătii generale de origine cardiovasculară, fată de placebo (vezi pct. 4.4 pentru cresterea riscului de accident vascular cerebral fatal).

Riscul relativ al evenimentelor tromboembolice venoase observate în cursul tratamentului cu raloxifen a fost 1,60 (IÎ 0,95, 2,71) în comparatie cu placebo si 1,0 (IÎ 0,3, 6,2) în comparatie cu estrogenii sau cu tratamentul hormonal de substitutie. Riscul unui eveniment tromboembolic a fost mai mare în primele patru luni de tratament.

c)        Efectele asupra endometrului si planseului pelvin

În studiile clinice, raloxifenul nu a stimulat endometrul uterin la femeile în postmenopauză. În comparatie cu placebo, raloxifenul nu s-a asociat cu mici sângerări, hemoragii vaginale sau hiperplazie endometrială. Au fost evaluate aproape 3000 de examinări ecografice transvaginale (TVU) de la 831 de femei din toate grupurile de dozaj. Femeile tratate cu raloxifen au avut constant o grosime a endometrului care nu a putut fi distinsă de cea din grupul placebo. După 3 ani de tratament, la 1,9% din 211 femei tratate cu raloxifen 60 mg pe zi s-a observat prin ecografie transvaginală o crestere cu cel putin 5 mm a grosimii endometrului, în comparatie cu aceeasi crestere la 1,8% din cele 219 femei care au primit placebo. Nu au fost diferente între grupurile cu raloxifen si placebo în privinta incidentei sângerărilor uterine raportate.

Biopsiile endometriale recoltate după sase luni de tratament cu raloxifen 60 mg pe zi au evidentiat endometru neproliferativ la toate pacientele. Suplimentar, într-un studiu cu de 2,5 ori doza zilnică recomandată de raloxifen, nu au existat dovezi de proliferare endometrială si nu au existat cresteri ale volumului uterin. În studiul de tratament al osteoporozei, grosimea endometrului a fost evaluate anual la un subset al populatiei studiului (1644 paciente), timp de 4 ani. Dimensiunile grosimii endometrului la femeile tratate cu raloxifen nu au diferit de nivelul initial după 4 ani de tratament. Nu au existat diferente între femeile tratate cu raloxifen si cu placebo în privinta frecventei sângerărilor vaginale (mici sângerări) sau scurgerilor vaginale. Mai putine femei tratate cu raloxifen decât cu placebo au necesitat interventie chirurgicală pentru prolaps uterin. Informatiile cu privire la siguranta administrării pe parcursul a 3 ani de tratament cu raloxifen sugerează că raloxifenul nu creste relaxarea planseului pelvin sau interventiile chirurgicale la nivelul planseului pelvin.

După 4 ani, raloxifenul nu a crescut riscul de cancer endometrial sau ovarian. La femeile în postmenopauză care au primit tratament cu raloxifen timp de 4 ani, polipii endometriali benigni au fost raportati la 0,9% din cazuri, fată de 0,3% la femeile care au primit tratament cu placebo.

d)       Efectele asupra tesutului mamar

Raloxifenul nu stimulează tesutul mamar. În cadrul tuturor studiilor placebo - controlate, raloxifenul nu a putut fi deosebit de placebo în privinta frecventei si severitătii simptomelor mamare (absenta edemului, sensibilizării dureroase si a durerii mamare).

În cursul celor 4 ani ai studiului clinic de tratament al osteoporozei (implicând 7705 paciente), în comparatie cu placebo, tratamentul cu raloxifen a scăzut riscul de cancer mamar total cu 62% (RR 0,38; IÎ 0,21, 0,69), riscul de cancer mamar invaziv cu 71% (RR 0,29, IÎ 0,13, 0,58) si riscul de cancer mamar invaziv pozitiv pentru receptorul de estrogen (RE) cu 79% (RR 0,21, IÎ 0,07, 0,50). Raloxifenul nu a avut efect asupra cancerelor mamare cu RE negativ. Aceste observatii sustin concluzia că raloxifenul nu are activitate agonistă estrogenică intrinsecă în tesutul mamar.

e)        Efectele asupra functiei cognitive

Nu au fost constatate reactii adverse asupra functiei cognitive.

5.2     Proprietăti farmacocinetice

Absorbtie

Raloxifenul este absorbit rapid după administrare orală. Se absoarbe aproximativ 60% dintr-o doză orală. Glucuronoconjugarea presistemică este extensivă. Biodisponibilitatea absolută a raloxifenului este 2%. Timpul de atingere a concentratiei si biodisponibilitătii plasmatice maxime este în functie de metabolizarea sistemică si de ciclul entero-hepatic al raloxifenului si al metabolitilor săi glucuronoconjugati.

Distributie

Raloxifenul este distribuit extensiv în organism. Volumul de distributie nu este dependent de doză. Raloxifenul este puternic legat de proteinele plasmatice (98-99%).

Metabolizare

Raloxifenul suferă o metabolizare extensivă în glucuronoconjugati la primul pasaj hepatic: raloxifen-4'-glucuronoconjugat, raloxifen-6-glucuroconjugat si raloxifen-6, 4'- diglucuronoconjugat. Nu au fost detectati alti metaboliti. Raloxifenulreprezintă mai putin de 1% din concentratiile combinate ale raloxifenului si metabolitilor glucuronoconjugati. Concentratiile raloxifenului sunt mentinute prin reciclare enterohepatică, rezultând un timp de înjumătătire plasmatică de 27,7 ore.

Rezultatele obtinute cu doze orale unice de raloxifen anticipează farmacocinetica dozelor multiple. Cresterea dozelor de raloxifen rezultă în cresterea mai putin decât proportională a ariei de sub curba concentratiei plasmatice în functie de timp (ASC).

Eliminare

Cea mai mare parte a unei doze de raloxifen si a metabolitilor glucuronoconjugati se excretă în decurs de 5 zile si se regăsesc în primul rând în fecale, mai putin de 6% excretându-se în urină.

Grupe speciale de pacienti

Insuficienta renală - Mai putin de 6% din doza totală se elimină prin urină. Într-un studiu de farmacocinetică populatională, scăderea cu 47% a clearance-ului creatininei ajustat pentru masa non-lipidică a corpului a rezultat în scăderea cu 17% a clearance-ului raloxifenului si scăderea cu 15% a clearance-ului conjugatilor raloxifenului.

Insuficienta hepatică - Farmacocinetica unei doze unice de raloxifen la paciente cu ciroză si insuficientă hepatică usoară (clasa Child-Pugh A) a fost comparată cu cea de la persoane sanătoase. Concentratiile plasmatice ale raloxifenului au fost de aproximativ 2,5 ori mai mari decât la lotul de control si s-au corelat cu concentratiile bilirubinei.

5.3     Date preclinice de sigurantă

Într-un studiu de carcinogenitate la sobolan, cu durata de 2 ani, la femelele tratate cu doză mare (279 mg/kg si zi), s-a observat o crestere a tumorilor ovariene cu origine în celulele granuloase/tecale. Expunerea sistemică (ASC) la raloxifen în acest grup a fost de aproximativ 400 ori cea de la femeile în postmenopauză la care se administrează doza de 60 mg. Într-un studiu de carcinogenitate la soarece, cu durata de 21 de luni, a existat o incidentă crescută a tumorilor testiculare cu celule interstitiale si a adenoamelor si adenocarcinoamelor prostatice la masculii cărora li s-au administrat 41 sau 210 mg/kg si a leiomioblastoamelor la masculii cu 210 mg/kg. La soarecii femele, incidenta crescută a tumorilor ovariene la animalele cărora li s-au administrat 9 până la 242 mg/kg (de 0,3 până la 32 ori ASC de la om) a inclus tumori benigne si maligne cu origine în celulele granuloase/tecale si tumori benigne de origine celulară epitelială. Femelele de rozătoare din aceste studii au fost tratate în cursul vietii reproductive, atunci când ovarele lor erau functionale si foarte responsive la stimularea hormonală. Spre deosebire de ovarele înalt responsive din acest model la rozătoare, ovarul uman după menopauză este relativ neresponsiv la stimularea hormonală reproductivă.

Raloxifen nu a fost genotoxic în niciuna dintre bateriile extensive de sisteme de teste care au fost aplicate. Efectele reproductive si de dezvoltare observate la animale sunt concordante cu profilul farmacologic cunoscut al raloxifenului. La doze de 0,1 până la 10 mg/kg si la femelele de sobolan, raloxifenul a perturbat ciclurile estrale ale femelelor de sobolan în cursul tratamentului, dar nu a întârziat acuplările fertile după terminarea tratamentului si numai marginal a scăzut numărul de pui dintr-o nastere, a crescut durata gestatiei si a modificat etapele de timp ale evenimentelor dezvoltării neonatale. Atunci când a fost administrat în perioada de preimplantare, raloxifenul a întârziat si perturbat implantarea embrionului, rezultând o gestatie prelungită si scăderea numărului de pui dintr-o nastere, dar dezvoltarea puilor până la întărcare nu a fost afectată. Studiile de teratogenitate s-au efectuat la iepure si sobolan. La iepure s-au constatat avorturi si o mică rată de defecte septale ventriculare (>0,1 mg/kg) si hidrocefalie (>10 mg/kg). La sobolan au survenit retardarea dezvoltării fetale, coaste ondulate si cavitatie renală (>1 mg/kg).

Raloxifenul este un antiestrogenic potent în uterul de sobolan si a împiedicat cresterea tumorilor mamare dependente de estrogeni la sobolan si soarece.

6.      PROPRIETĂTI FARMACEUTICE

6.1      Lista excipientilor

Nucleul:

Lactoză monohidrat

Celuloză microcristalină (E460)

Crospovidonă (E1202)

Hidroxipropilceluloză (E463)

Polisorbat 80 (E433)

Stearat de magneziu

Filmul:

Hipromeloză (E464) Macrogol 400 Polisorbat 80 (E433) Dioxid de titan (E 171)

6.2      Incompatibilităti

Nu este cazul.

6.3      Perioada de valabilitate

2 ani

6.4      Precautii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită conditii speciale de păstrare.

6.5      Natura si continutul ambalajului

Blistere din Al/Al si blistere din PVC-Aclar/Al cu: 7, 10, 14, 20, 21, 28, 30, 40, 50, 70, 84, 100 sau 120 comprimate.

Blistere din PVC-PE-PVDC/Al cu: 7, 10, 14, 20, 21, 28, 30, 40, 42, 50, 56, 70, 84, 100, 120, 140 sau 168 comprimare.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6        Precautii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7.         DETINĂTORUL AUTORIZATIEI DE PUNERE PE PIATĂ

Synthon BV Microweg 22 6545 CM Nijmegen Olanda

8.          NUMĂRUL(ELE) AUTORIZATIEI DE PUNERE PE PIATĂ

2862/2010/01 – 43

9.          DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZATIEI

Autorizare – Octombrie 2010

10.        DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Octombrie 2010

Ai o intrebare despre acest medicament? Poti intreba aici.