Cautare



ATENTIE

Aceste informatii au doar scop informativ si in niciun caz nu trebuie sa inlocuiasca recomandarea medicului sau a personalului medical autorizat. Nu trebuie sa folositi aceste informatii pentru auto-diagnostic sau auto-tratament. Medipedia nu isi asuma responsabilitatea asupra efectelor pe care le poate avea folosirea acestor informatii in alte scopuri decat au fost oferite.

LEFLUNOMIDÃ RATIOPHARM 20 MG
Denumire LEFLUNOMIDÃ RATIOPHARM 20 MG
Descriere Leflunomida este indicată pentru tratamentul pacientilor adulti cu: poliartrită reumatoidă activă, ca “medicament antireumatic modificator al bolii” (MAMB)
Denumire comuna internationala LEFLUNOMIDUM
Actiune terapeutica IMUNOSUPRESOARE IMUNOSUPRESOARE SELECTIVE
Prescriptie P-RF/R
Forma farmaceutica Comprimate filmate
Concentratia 20mg
Ambalaj Cutie x 1 flac. PEID x 100 compr. film.
Valabilitate ambalaj 18 luni
Cod ATC L04AA13
Firma - Tara producatoare HAUPT PHARMA MUNSTER GMBH - GERMANIA
Autorizatie de punere pe piata RATIOPHARM GMBH - GERMANIA

Ai un comentariu sau o intrebare despre LEFLUNOMIDÃ RATIOPHARM 20 MG ? Intreaba pe forum:  
Nume afisat:
E-mail (optional):
Intrebare:

Introduceti codul de mai sus:



Rezumatul caracteristicilor produsului   Prospect       

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Leflunomidă ratiopharm 20 mg comprimate filmate

2. COMPOZITIA CALITATIVĂ SI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat filmat contine leflunomidă 20 mg.

Excipienti cu efect cunoscut:

Fiecare comprimat filmat contine lactoză 152 mg si lecitină din soia 0,12 mg.

Pentru lista tuturor excipientilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat (comprimat)

Comprimate filmate albe sau aproape albe, rotunde, cu diametrul de aproximativ 8 mm prevăzute cu o linie mediană pe una dintre fete. Comprimatul poate fi divizat în două părti egale.

4. DATE CLINICE

4.1      Indicatii terapeutice

Leflunomida este indicată pentru tratamentul pacientilor adulti cu: poliartrită reumatoidă activă, ca “medicament antireumatic modificator al bolii” (MAMB)

Tratamentul recent sau concomitent cu MAMB hepatotoxice sau hematotoxice (de exemplu metotrexat) poate determina cresterea riscului de reactii adverse grave; de aceea, initierea tratamentului cu leflunomidă trebuie efectuată cu atentie în ceea ce priveste aceste aspecte referitoare la raportul beneficiu/risc.

În plus, dacă se înlocuieste leflunomida cu alt MAMB fără a se urma procedura de eliminare (vezi pct. 4.4), poate creste si riscul de reactii adverse grave, chiar pentru un timp îndelungat după înlocuire.

4.2      Doze si mod de administrare

Tratamentul trebuie initiat si monitorizat de către specialisti cu experientă în tratamentul poliartritei reumatoide.

Alanin aminotransferaza (ALT) (sau glutamic-piruvat transferaza serică GPT) si numărătoarea completă a elementelor figurate sanguine, incluzând tabloul leucocitar si numărătoarea trombocitelor, trebuie efectuate simultan si cu aceeasi frecventă:

-înainte de initierea tratamentului cu leflunomidă,

-la fiecare două săptămâni în primele sase luni de tratament si

-ulterior, la fiecare 8 săptămâni (vezi pct. 4.4).

Doze

În poliartrita reumatoidă: tratamentul cu leflunomidă se începe, de obicei, cu o doză de încărcare de 100 mg o dată pe zi, timp de 3 zile. Omiterea dozei de încărcare poate să scadă riscul de evenimente adverse (vezi pct. 5.1).

Doza de întretinere recomandată este de 10 mg până la 20 mg leflunomidă o dată pe zi, în functie de severitatea (activitatea) bolii.

În general, efectul terapeutic apare după 4-6 săptămâni si se poate îmbunătăti în următoarele 4-6 luni.

Nu se recomandă ajustarea dozei la pacientii cu insuficientă renală usoară.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacientii cu vârsta peste 65 de ani.

Copii si adolescenti

Leflunomidă ratiopharm nu este recomandat pentru utilizare la pacientii cu vârsta sub 18 ani, deoarece eficacitatea si siguranta în artrita reumatoidă juvenilă (ARJ) nu au fost stabilite (vezi pct. 5.1 si 5.2).

Mod de administrare

Comprimatele Leflunomidă ratiopharm 20 mg trebuie luate cu o cantitate suficientă de lichid. Gradul de absorbtie a leflunomidei nu este influentat de aportul concomitent de alimente.

4.3      Contraindicatii

Hipersensibilitate la substanta activă (în special la cei cu antecedente de sindrom Stevens-Johnson, necroliză toxică epidermică, eritem polimorf), la arahide sau soia, sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.

Pacienti cu insuficientă hepatică.

Pacienti cu imunodeficientă severă, de exemplu SIDA.

Pacienti cu functie medulară semnificativ deprimată sau anemie, leucopenie, neutropenie sau trombocitopenie semnificative, datorate altor cauze decât poliartrita reumatoidă.

Pacienti cu infectii grave (vezi pct. 4.4).

Pacienti cu insuficientă renală moderată până la severă, deoarece experienta clinică la această grupă de pacienti este insuficientă.

Pacienti cu hipoproteinemie severă, de exemplu sindrom nefrotic.

Gravide sau femei aflate în perioada fertilă care nu utilizează metode contraceptive eficace în timpul tratamentului cu leflunomidă si ulterior, atât timp cât concentratiile plasmatice ale metabolitului activ sunt peste 0,02 mg/l (vezi pct. 4.6). Înaintea initierii tratamentului cu leflunomidă, trebuie exclusă sarcina.

Femei care alăptează (vezi pct. 4.6).

4.4     Atentionări si precautii speciale pentru utilizare

Administrarea concomitentă cu MAMB hepatotoxice sau hematotoxice (de exemplu metotrexat) nu este recomandabilă.

Metabolitul activ al leflunomidei, A771726, are un timp lung de înjumătătire, în general de 1 până la 4 săptămâni. Chiar dacă tratamentul cu leflunomidă a fost întrerupt, pot să apară reactii adverse grave (de exemplu hepatotoxicitate, hematotoxicitate sau reactii alergice, vezi mai jos). De aceea, când apar astfel de reactii toxice sau dacă, din orice alt motiv, este necesară eliminarea rapidă a A771726 din organism, trebuie urmată procedura de eliminare. Procedura poate fi repetată dacă este necesar din punct de vedere clinic.

Pentru procedurile de eliminare si alte actiuni recomandate în cazul sarcinii dorite sau neintentionate, vezi pct. 4.6.

Reactii hepatice

În timpul tratamentului cu leflunomidă, au fost raportate cazuri rare de afectare hepatică severă, incluzând cazuri cu evolutie letală. Majoritatea cazurilor au apărut în primele 6 luni de tratament. În aceste cazuri, tratamentul concomitent cu alte medicamente hepatotoxice a fost raportat frecvent. Este esential ca recomandările privind monitorizarea să fie respectate cu strictete.

ALT (GPT) trebuie determinată înaintea initierii tratamentului cu leflunomidă si cu aceeasi frecventă ca numărătoarea completă a elementelor figurate sanguine (la fiecare două săptămâni) în timpul primelor sase luni de tratament si, ulterior, la fiecare 8 săptămâni.

În cazul cresterii valorilor ALT (GPT) de 2 până la 3 ori limita superioară a valorilor normale, doza poate fi redusă de la 20 mg la 10 mg, iar monitorizarea trebuie efectuată săptămânal. Dacă valorile ALT (GPT) crescute de peste 2 ori limita superioară a valorilor normale persistă sau dacă valorile ALT sunt de peste 3 ori limita superioară a valorilor normale, tratamentul cu leflunomidă trebuie întrerupt si trebuie initiată procedura de eliminare. Se recomandă ca monitorizarea enzimelor hepatice să se efectueze si după întreruperea tratamentului cu leflunomidă, până când valorile enzimelor hepatice se normalizează.

Deoarece sunt posibile efecte hepatotoxice aditive, este recomandat să se evite consumul de băuturi alcoolice în timpul tratamentului cu leflunomidă.

Deoarece metabolitul activ al leflunomidei, A771726, este legat în proportie mare de proteinele plasmatice si este eliminat prin metabolizare hepatică si excretie biliară, este de asteptat ca, la pacientii cu hipoproteinemie, concentratiile plasmatice de A771726 să fie crescute. Leflunomidă ratiopharm este contraindicat la pacientii cu hipoproteinemie severă sau cu insuficientă hepatică (vezi pct. 4.3).

Reactii hematologice

Odată cu determinarea ALT, trebuie efectuată numărătoarea completă a elementelor figurate sanguine, incluzând tabloul leucocitar si numărătoarea trombocitelor, înaintea initierii tratamentului cu leflunomidă, apoi la fiecare 2 săptămâni în primele 6 luni de tratament si, ulterior, la fiecare 8 săptămâni.

La pacientii cu anemie, leucopenie si/sau trombocitopenie preexistente, precum si la pacientii cu functie medulară deprimată sau la cei cu risc de mielosupresie, riscul de tulburări hematologice este crescut. Dacă apar astfel de tulburări, trebuie luată în considerare procedura de eliminare (vezi mai jos) pentru scăderea concentratiilor plasmatice ale metabolitului A771726.

În caz de reactii hematologice severe, incluzând pancitopenie, trebuie întrerupt tratamentul cu Leflunomidă ratiopharm si orice alt tratament mielosupresiv concomitent si trebuie initiată procedura de eliminare.

Asocieri cu alte tratamente

Asocierea leflunomidei cu antimalaricele utilizate în bolile reumatice (de exemplu clorochină si hidroxiclorochină), săruri de aur administrate pe cale injectabilă sau orală, D-penicilamină, azatioprină si alte medicamente imunosupresoare, inclusiv inhibitorii factorului de necroză tumorală alfa, nu a fost studiată în mod adecvat în studii clinice randomizate, până în prezent (cu exceptia metotrexatului, vezi pct. 4.5). Riscul asociat terapiei combinate, în special în cazul tratamentului pe termen lung, nu este cunoscut. Deoarece o astfel de terapie poate determina efecte toxice cumulate sau chiar sinergice (de exemplu hepato- sau hematotoxicitate), asocierea cu un alt MAMB (de exemplu metotrexat) nu este recomandată.

Se recomandă precautie în cazul în care leflunomida este administrată în asociere cu medicamente metabolizate pe calea izoenzimei CYP 2C9, altele decât AINS, cum sunt fenitoina, warfarina, fenprocumona si tolbutamida.

Înlocuirea tratamentului

Deoarece leflunomida persistă în organism timp îndelungat, înlocuirea tratamentului cu un alt MAMB (de exemplu metotrexat) fără efectuarea procedurii de eliminare (vezi mai jos) poate creste probabilitatea aparitiei unor reactii adverse suplimentare, chiar un timp îndelungat de la înlocuire (adică interactiune cinetică, toxicitate de organ).

Similar, tratamentul recent cu medicamente hepatotoxice sau hematotoxice (de exemplu metotrexat) poate intensifica reactiile adverse; ca urmare, initierea tratamentului cu leflunomidă trebuie analizată cu atentie, având în vedere aceste aspecte ale raportului beneficiu/risc, iar în faza initială a înlocuirii tratamentului se recomandă o monitorizare mai atentă.

Reactii cutanate

În caz de stomatită ulceroasă, tratamentul cu leflunomidă trebuie întrerupt.

La pacientii tratati cu leflunomidă, au fost raportate cazuri foarte rare de sindrom Stevens Johnson sau necroliză epidermică toxică. Imediat ce se observă reactii adverse cutanate si/sau la nivelul mucoaselor care ridică suspiciunea unor astfel de reactii severe, Leflunomidă ratiopharm si orice alt tratament asociat trebuie întrerupte si initiată imediat procedura de eliminare a leflunomidei. Eliminarea completă este esentială în astfel de cazuri. În astfel de cazuri, este contraindicată reluarea tratamentului cu leflunomidă (vezi pct. 4.3).

Infectii

Este cunoscut faptul că medicamentele cu proprietăti imunosupresoare – cum este leflunomida - pot creste susceptibilitatea pacientilor la infectii, incluzând infectii oportuniste. Infectiile pot fi mai severe si, ca urmare, pot necesita tratament precoce si intensiv. În cazul în care apar infectii severe, necontrolate, poate fi necesară întreruperea tratamentului cu leflunomidă si initierea procedurii de eliminare, asa cum este descrisă mai jos.

Au fost raportate cazuri rare de leucoencefalopatie multifocală progesivă (LMP) la pacienti la care se administrează leflunomidă si alte medicamente imunosupresoare.

Trebuie luat în considerare riscul de aparitie a tuberculozei. La pacientii care prezintă si alti factori de risc pentru tuberculoză, trebuie luată în considerare testarea reactivitătii la tuberculină.

Reactii respiratorii

În timpul tratamentului cu leflunomidă au fost raportate cazuri de pneumopatie interstitială (vezi pct. 4.8). Riscul aparitiei acesteia este crescut la pacientii cu istoric de pneumopatie interstitială. Pneumopatia interstitială este o afectiune care poate avea evolutie letală, care poate să apară brusc în timpul tratamentului. Aparitia simptomelor pulmonare, cum sunt tusea si dispneea, poate constitui un argument pentru întrerupere a tratamentului si pentru efectuarea de investigatii ulterioare, după caz.

Neuropatie periferică

La pacientii tratati cu leflunomidă au fost raportate cazuri de neuropatie periferică. La majoritatea pacientilor, simptomatologia s-a ameliorat după întreruperea tratamentului cu leflunomidă. Cu toate acestea, a existat o mare variabilitate a rezultatelor finale si anume, la unii pacienti neuropatia s-a remis, iar la alti pacienti simptomele au persistat. Vârsta peste 60 de ani, asocierea cu medicamente neurotoxice si diabetul zaharat pot creste riscul de neuropatie periferică. Dacă la un pacient tratat cu leflunomidă se instalează neuropatia periferică, trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului cu leflunomidă si efectuarea procedurii de eliminare a medicamentului (vezi pct. 4.4).

Tensiune arterială

Tensiunea arterială trebuie măsurată înaintea începerii tratamentului cu leflunomidă si, periodic, după aceea.

Procreere (recomandări pentru bărbati)

Pacientii de sex masculin trebuie atentionati despre posibilitatea aparitiei efectelor toxice fetale de cauză paternă. De asemenea, în timpul tratamentului cu leflunomidă, contraceptia trebuie asigurată.

Nu există date specifice cu privire la riscul de toxicitate fetală de cauză paternă. Cu toate acestea, nu s-au efectuat studii la animale pentru evaluarea acestui risc specific. Pentru a minimaliza orice risc posibil, bărbatii care doresc să procreeze trebuie să aibă în vedere întreruperea tratamentului cu leflunomidă si administrarea de colestiramină 8 g de 3 ori pe zi, timp de 11 zile sau pulbere de cărbune activat 50 g de 4 ori pe zi, timp de 11 zile.

În ambele cazuri, se determină pentru prima dată concentratia plasmatică a metabolitului A771726. În continuare, concentratia plasmatică a metabolitului A771726 trebuie determinată încă o dată după un interval de cel putin 14 zile. Dacă ambele valori ale concentratiei plasmatice sunt sub 0,02 mg/l si după o perioadă de asteptare de minim 3 luni, riscul de toxicitate fetală este foarte scăzut.

Procedura de eliminare

Se administrează colestiramină 8 g de 3 ori pe zi. Alternativ, se administrează 50 g pulbere de cărbune activat de 4 ori pe zi. Durata eliminării complete este, în general, de 11 zile. Durata se poate modifica în functie de datele clinice sau de rezultatul testelor de laborator.

Lactoză

Leflunomidă ratiopharm contine lactoză. Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intolerantă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbtie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

4.5 Interactiuni cu alte medicamente si alte forme de interactiune

Studii privind interactiunile au fost efectuate numai la adulti.

Cresterea frecventei reactiilor adverse poate să apară în cazul utilizării recente sau concomitente a medicamentelor hepatotoxice sau hematotoxice sau când tratamentul cu leflunomidă este urmat de administrarea unor astfel de medicamente fără efectuarea procedurii de eliminare (vezi, de asemenea, recomandările privind asocierea cu alte tratamente, pct. 4.4.). De aceea, se recomandă monitorizarea atentă a enzimelor hepatice si a parametrilor hematologici, în faza initială după înlocuire.

În cadrul unui studiu clinic restrâns (n=30) în care s-au administrat concomitent leflunomidă (10 până la 20 mg pe zi) si metotrexat (10 până la 25 mg pe săptămână), s-a observat cresterea de 2 până la 3 ori a enzimelor hepatice la 5 din 30 de pacienti. În toate cazurile, cresterile au fost reversibile, la 2 pacienti în conditiile administrării în continuare a ambelor medicamente si la 3 pacienti după întreruperea leflunomidei. O crestere mai mare decât de 3 ori limita superioară a valorilor normale a fost observată la alti 5 pacienti. Si în aceste cazuri cresterile au fost reversibile, la 2 pacienti în conditiile administrării în continuare a ambelor medicamente si la 3 pacienti după întreruperea leflunomidei.

La pacientii cu poliartrită reumatoidă nu s-au observat interactiuni farmacocinetice între leflunomidă (10 până la 20 mg pe zi) si metotrexat (10 până la 25 mg pe săptămână).

Se recomandă ca la pacientii tratati cu leflunomidă să nu li se administreze colestiramină sau cu pulbere de cărbune activat, deoarece acestea determină scăderea rapidă si semnificativă a concentratiilor plasmatice ale metabolitului A771726 (metabolitul activ al leflunomidei; vezi, de asemenea, pct. 5). Se consideră că mecanismul implică întreruperea circuitului enterohepatic si/sau eliminarea gastro-intestinală a metabolitului A771726.

Dacă pacientul este deja tratat cu antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) si/sau glucocorticoizi, aceste medicamente pot fi administrate în continuare după initierea tratamentului cu leflunomidă.

Enzimele implicate în metabolizarea leflunomidei si a metabolitilor săi nu se cunosc cu exactitate. Un studiu privind interactiunile in vivo efectuat cu cimetidină (inhibitor nespecific al citocromului P450) a demonstrat lipsa interactiunilor semnificative. După administrarea concomitentă a unei doze unice de leflunomidă la subiecti tratati cu doze repetate de rifampicină (inductor nespecific al citocromului P450), concentratiile plasmatice maxime ale A771726 au crescut cu aproximativ 40%, în timp ce ASC nu s-a modificat semnificativ. Mecanismul acestui efect este neclar.

Studiile in vitro au indicat faptul că A771726 inhibă activitatea izoenzimei 2C9 a citocromului P450 (CYP 2C9). În studiile clinice, nu s-au observat probleme de sigurantă atunci când au fost administrate concomitent leflunomidă si AINS metabolizate pe calea CYP 2C9. Se recomandă prudentă în cazul în care leflunomida se administrează concomitent cu medicamente, altele decât AINS, metabolizate pe calea izoenzimei CYP 2C9, cum sunt: fenitoină, warfarină, fenprocumonă si tolbutamidă.

În cadrul unui studiu efectuat la voluntare sănătoase cărora li s-a administrat leflunomidă concomitent cu un contraceptiv oral trifazic, continând 30 micrograme etinilestradiol, eficacitatea contraceptivului nu a scăzut, iar farmacocinetica metabolitului A771726 a rămas în limitele predictibile.

Vaccinări

Nu sunt disponibile date clinice cu privire la eficacitatea si siguranta vaccinărilor efectuate în timpul tratamentului cu leflunomidă.

Cu toate acestea, vaccinarea cu vaccinuri vii atenuate nu este recomandată. Atunci când se recomandă vaccinarea cu un vaccin viu atenuat după ce s-a întrerupt tratamentul cu Leflunomidă ratiopharm, trebuie luat în considerare timpul de înjumătătire plasmatică lung al leflunomidei.

4.6 Fertilitatea, sarcina si alăptarea

Sarcina

Metabolitul activ al leflunomidei, A771726, poate determina malformatii congenitale grave, atunci când este administrat în timpul sarcinii. Leflunomidă ratiopharm este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3).

Femeile aflate în perioada fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace în timpul tratamentului si timp de până la 2 ani după întreruperea tratamentului (vezi mai jos “perioada de asteptare”) sau până la 11 zile după întreruperea tratamentului (vezi mai jos “perioada de eliminare”).

Pacienta trebuie să fie sfătuită ca, în cazul oricărei întârzieri a menstruatiei sau al oricărui alt motiv de a suspiciona o sarcină, trebuie să informeze imediat medicul pentru a efectua un test de sarcină, iar dacă testul este pozitiv, medicul si pacienta trebuie să discute despre riscul la care este expusă sarcina. Dacă procedura de eliminare, descrisă mai jos, este instituită imediat ce se constată întârzierea menstruatiei, este posibil ca scăderea rapidă a concentratiilor plasmatice ale metabolitului activ să reducă riscul fetal determinat de leflunomidă.

În cadrul unui studiu prospectiv restrâns (n=64) efectuat la femei care au rămas gravide în mod neplanificat în timp ce au luat leflunomidă timp de maxim 3 săptămâni după conceptie, urmat de o procedură de eliminare a medicamentului, nu au fost observate diferente semnificative (p=0,13) în ceea ce priveste incidenta generală a defectelor structurale importante ale produsului de conceptie (5,4%) comparativ cu oricare dintre grupuri de comparare (4,2% în grupul afectat de boală [n=108] si 4,2% în grupul gravidelor sănătoase [n=78]).

La femeile tratate cu leflunomidă si care intentionează să rămână gravide, se recomandă una dintre următoarele proceduri, pentru a se asigura că fătul nu este expus la concentratii toxice de A771726 (concentratia limită este sub 0,02 mg/l).

Perioada de asteptare

Este de asteptat ca valorile concentratiilor plasmatice ale A771726 pot fie peste 0,02 mg/l pentru o perioadă lungă de timp. Este de asteptat ca acestea să scadă sub 0,02 mg/l după aproximativ 2 ani de la întreruperea tratamentului cu leflunomidă.

După o perioadă de asteptare de 2 ani, se măsoară concentratia plasmatică a A771726 prima dată. În continuare, concentratia plasmatică a A771726 trebuie determinată din nou după un interval de cel putin 14 zile. Dacă ambele concentratii plasmatice sunt sub 0,02 mg/l, nu este de asteptat un risc teratogen.

Pentru informatii suplimentare cu privire la testare, vă rugăm să contactati Detinătorul Autorizatiei de punere pe piată sau reprezentanta locală a acestuia (vezi pct. 7).

Procedura de eliminare

După întreruperea tratamentului cu leflunomidă:

-se administrează colestiramină 8 g de trei ori pe zi, timp de 11 zile,

-alternativ, se administrează pulbere de cărbune activat 50 g de 4 ori pe zi, timp de 11 zile.

Cu toate acestea, după oricare dintre procedurile de eliminare, se impune verificarea prin 2 determinări separate efectuate la interval de cel putin 14 zile si o perioadă de asteptare de o lună si jumătate între prima concentratie plasmatică sub 0,02 mg/l si fertilizare.

Femeile aflate în perioada fertilă trebuie informate că este necesară o perioadă de asteptare de 2 ani după întreruperea tratamentului cu leflunomidă, înainte de a rămâne gravide. Dacă nu este posibilă o perioadă de asteptare de aproximativ doi ani, în conditii de utilizare a unei metode contraceptive eficace, poate fi recomandată instituirea profilactică a procedurii de eliminare.

Atât colestiramina cât si pulberea de cărbune activat pot influenta absorbtia estrogenilor si progesteronului astfel încât, utilizarea contraceptivelor orale nu poate garanta o contraceptie eficace în cursul procedurii de eliminare cu colestiramină sau pulbere de cărbune activat. Se recomandă utilizarea unor metode contraceptive alternative.

Alăptarea

Studiile efectuate la animale au indicat faptul că leflunomida sau metabolitii săi trec în lapte. Ca urmare, femeile care alăptează nu trebuie să fie tratat cu leflunomidă.

4.7 Efecte asupra capacitătii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje

În cazul aparitiei unor reactii adverse cum sunt ameteli, poate fi afectată capacitatea pacientului de a se concentra si de a reactiona adecvat. În astfel de cazuri, pacientii trebuie să evite să conducă vehicule sau să folosească utilaje.

4.8 Reactii adverse

Rezumatul profilului de sigurantă

Cel mai frecvent raportate reactii adverse frecvente la leflunomidă sunt: usoară crestere a tensiunii arteriale, leucopenie, parestezii, cefalee, ameteli, diaree, greată, vărsături, modificări la nivelul mucoasei bucale (de exemplu stomatită aftoasă, ulceratii la nivelul cavitătii bucale), dureri abdominale, accentuarea căderii părului, eczemă, eruptii cutanate tranzitorii (inclusiv eruptii cutanate maculo-papulare), prurit, xerodermie, tenosinovită, cresterea CPK, anorexie, scădere ponderală (de obicei nesemnificativă), astenie, reactii alergice usoare si cresterea valorilor enzimelor hepatice (transaminaze (în special ALT), mai rar gamma-GT, fosfataza alcalină, bilirubină).

Clasificarea în functie de frecventă a reactiilor adverse anticipate

Foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 si <1/10); mai putin frecvente (≥1/1000 si <1/100); rare (≥1/10000 si <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecventă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

În cadrul fiecărei grupe de frecventă, reactiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravitătii.

Infectii si infestări

Rare:                            infectii severe, incluzând sepsis, care poate avea evolutie letală

Similar altor medicamente cu potential imunosupresor, leflunomida poate creste susceptibilitatea la infectii, incluzând infectii oportuniste (vezi, de asemenea, pct. 4.4). Astfel, incidenta generală a infectiilor poate creste (în special rinită, bronsită si pneumonie).

Tumori benigne, maligne si nespecificate (inclusiv chisturi si polipi)

Riscul de malignitate, în special afectiuni limfoproliferative, este crescut în cazul utilizării anumitor medicamente imunosupresoare.

Tulburări hematologice si limfatice

Frecvente:                                leucopenie (leucocite >2 g/l)

Mai putin frecvente:                  anemie, trombocitopenie usoară (trombocite <100 g/l)

Rare:                                        pancitopenie (probabil prin mecanism antiproliferativ), leucopenie (leucocite <2 g/l), eozinofilie

Foarte rare:                               agranulocitoză

Utilizarea recentă, concomitentă sau consecutivă de medicamente cu potential mielotoxic poate fi asociată cu un risc crescut de reactii adverse hematologice.

Tulburări ale sistemului imunitar

Frecvente:                                reactii alergice usoare

Foarte rare:                               reactii anafilactice/anafilactoide severe, vasculită, incluzând vasculită cutanată necrotizantă

Tulburări metabolice si de nutritie

Frecvente:                                cresterea CPK

Mai putin frecvente:                  hipokaliemie, hiperlipemie, hipofosfatemie

Rare:                                        cresterea LDH

Cu frecventă necunoscută:         hipouricemie

Tulburări psihice

Mai putin frecvente:                  anxietate

Tulburări ale sistemului nervos

Frecvente:                                parestezii, cefalee, ameteli, neuropatie periferică

Tulburări cardiace

Frecvente:                                crestere usoară a tensiunii arteriale

Rare:                                        crestere severă a tensiunii arteriale

Tulburări respiratorii, toracice si mediastinale

Rare:                                       boală pulmonară interstitială (incluzând pneumonie interstitială), care poate avea evolutie letală

Tulburări gastro-intestinale

Frecvente:                                diaree, greată, vărsături, modificări la nivelul mucoasei bucale (de exemplu stomatită aftoasă, ulceratii la nivelul cavitătii bucale), durere abdominală

Mai putin frecvente:                  tulburări ale gustului

Foarte rare:                               pancreatită

Tulburări hepatobiliare

Frecvente:                                cresteri ale valorilor enzimelor hepatice (transaminaze [în special ALT], mai putin frecvent gamma-GT, fosfataza alcalină, bilirubină)

Rare:                                       hepatită, icter/colestază

Foarte rare:                               leziuni hepatice severe, cum sunt insuficientă hepatică si necroză hepatică acută, care pot avea evolutie letală

Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat

Frecvente:                                accentuarea căderii părului, eczemă, eruptii cutanate tranzitorii (incluzând eruptii cutanate maculo-papulare), prurit, xerodermie

Mai putin frecvente:                  urticarie

Foarte rare:                               necroliză epidermică toxică, sindrom Stevens-Johnson, eritem polimorf

Tulburări musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv

Frecvente:                                tenosinovită

Mai putin frecvente:                  ruptură de tendon

Tulburări renale si ale căilor urinare

Cu frecventă necunoscută: insuficientă renală

Tulburări ale aparatului genital si sânului

Cu frecventă necunoscută: scădere usoară (reversibilă) a concentratiei spermei, a numărului total de spermatozoizi si a motilitătii lor rapid progresive

Tulburări generale si la nivelul locului de administrare

Frecvente:                                anorexie, scădere ponderală (de obicei nesemnificativă), astenie

4.9 Supradozaj

Simptome

Au fost raportate cazuri de supradozaj cronic la pacientii care au utilizat Leflunomidă ratiopharm în doze zilnice de până la de cinci ori doza zilnică recomandată si cazuri de supradozaj acut la adulti si copii. În majoritatea cazurilor de supradozaj, nu s-au raportat evenimente adverse. Evenimentele adverse în concordantă cu profilul de sigurantă al leflunomidei au fost: durere abdominală, greată, diaree, cresterea valorilor enzimelor hepatice, anemie, leucopenie, prurit si eruptii cutanate tranzitorie.

Tratament

În caz de supradozaj sau intoxicatie, se recomandă administrarea de colestiramină sau cărbune activat, pentru a accelera eliminarea. Administrarea orală de colestiramină în doze de 8 g de trei ori pe zi timp de 24 de ore la trei voluntari sănătosi a scăzut concentratia plasmatică a metabolitului A771726 cu aproximativ 40% în 24 de ore si cu 49% până la 65% în 48 de ore.

S-a demonstrat că administrarea de cărbune activat (suspensie reconstituită din pulbere) pe cale orală sau pe sondă nazo-gastrică (50 g la fiecare 6 ore, timp de 24 de ore) scade concentratiile plasmatice ale metabolitului activ A771726 cu 37% în 24 de ore si cu 48% în 48 de ore. Aceste proceduri de eliminare pot fi repetate dacă este necesar din punct de vedere clinic.

Studiile efectuate în conditii de hemodializă sau DPCA (dializă peritoneală cronică ambulatorie) au demonstrat că A771726, metabolitul principal al leflunomidei, nu este dializabil.

5. PROPRIETĂTI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăti farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: imunosupresoare selective, codul ATC: L04AA13.

Farmacologie la om

Leflunomida este un medicament antireumatic modificator al bolii, cu proprietăti antiproliferative.

Farmacologie la animale

Leflunomida este eficace pe modele animale de artrită si alte boli autoimune si transplant, în special dacă este administrată în timpul fazei de sensibilizare. Prezintă efecte imunomodulatoare/imunosupresoare, actionează ca medicament antiproliferativ si prezintă proprietăti antiinflamatoare. Leflunomida demonstrează cele mai bune efecte protectoare pe modele animale de boli autoimune dacă se administrează în faza precoce de evolutie a bolii. In vivo, este rapid si aproape complet metabolizată la A771726, care este activ in vitro si se presupune că este responsabil de efectul terapeutic.

Mecanism de actiune

A771726, metabolitul activ al leflunomidei, inhibă dihidroorotat dehidrogenaza umană (DHODH) si prezintă activitate antiproliferativă.

Eficacitate si sigurantă clinică

Poliartrita reumatoidă

Eficacitatea Leflunomidei ratiopharm în tratamentul poliartritei reumatoide a fost demonstrată în 4 studii controlate (un studiu de fază II si 3 studii de fază III). În cadrul studiului de fază II YU203, 402 subiecti cu poliartrită reumatoidă activă au fost randomizati să li se administreze placebo (n=102), leflunomidă 5 mg (n=95), 10 mg (n=101) sau 25 mg/zi (n=104). Durata tratamentului a fost de 6 luni. La toti pacientii inclusi în studiile de fază III s-a administrat o doză initială de 100 mg timp de 3 zile. În cadrul studiului MN301, 358 de subiecti cu poliartrită reumatoidă activă au fost randomizati să li se administreze leflunomidă 20 mg/zi (n=133), sulfasalazină 2 g/zi (n=133) sau placebo (n=92). Durata tratamentului a fost de 6 luni.

Studiul MN303 a fost o continuare optională de 6 luni, de tip orb, a studiului MN301, fără brat placebo, care a permis astfel o comparatie timp de 12 luni între leflunomidă si sulfasalazină. În cadrul studiului MN302, 999 de subiecti cu poliartrită reumatoidă activă au fost randomizati să li se administreze leflunomidă 20 mg/zi (n=501) sau metotrexat 7,5 mg/săptămână, crescând la 15 mg/săptămână (n=498). Administrarea suplimentară de folat a fost optională si s-a utilizat numai la 10% dintre pacienti. Durata tratamentului a fost de 12 luni.

În cadrul studiului US301, 482 de subiecti cu poliartrită reumatoidă activă au fost randomizati să li se administreze leflunomidă 20 mg/zi (n=182), metotrexat 7,5 mg/săptămână, crescând la 15 mg/săptămână (n=182) sau placebo (n=118). La toti pacientii s-a administrat folat 1 mg de două ori pe zi. Durata tratamentului a fost de 12 luni.

Leflunomida administrată în doză zilnică de cel putin 10 mg (10 până la 25 mg în studiul YU203, 20 mg în studiile MN301 si US301) a fost semnificativ superioară din punct de vedere statistic fată de placebo în ceea ce priveste reducerea semnelor si simptomelor poliartritei reumatoide în toate cele trei studii controlate placebo. În cadrul studiului YU203, ratele de răspuns CAR (Colegiul American de Reumatologie) au fost de 27,7% pentru placebo, 31,9% pentru 5 mg, 50,5% pentru 10 mg si 54,5% pentru 25 mg/zi. În cadrul studiilor de fază III, ratele de răspuns CAR pentru leflunomidă 20 mg/zi fată de placebo au fost 54,6% fată de 28,6% (studiul MN301) si 49,4% fată de 26,3% (studiul US301). După 12 luni de tratament activ, ratele de răspuns CAR la pacientii la care s-a administrat leflunomidă au fost 52,3% (studiile MN301/303), 50,5% (studiul MN302) si 49,4% (studiul US301), comparativ cu 53,8% (studiile MN301/303) la pacientii la care s-a administrat sulfasalazină, 64,8% (studiul MN302) si 43,9% (studiul US301) la pacientii la care s-a administrat metotrexat. În studiul MN302, leflunomida a fost semnificativ mai putin eficace fată de metotrexat. Cu toate acestea, în cadrul studiului US301 nu au fost observate diferente semnificative între leflunomidă si metotrexat în ceea ce priveste criteriile primare de eficacitate. Nu s-au observat diferente între leflunomidă si sulfasalazină (studiul MN301). Efectul tratamentului cu leflunomidă a apărut la o lună, s-a stabilizat între 3 si 6 luni si a continuat pe tot parcursul tratamentului.

Un studiu de non-inferioritate dublu-orb, randomizat, pe grupuri paralele, a comparat eficacitatea relativă a două doze zilnice de întretinere diferite de leflunomidă, 10 mg si 20 mg. Analiza rezultatelor a arătat că doza zilnică de întretinere de 20 mg a fost mai eficace, pe de o parte, iar pe de altă parte, doza zilnică de întretinere de 10 mg este mai bine tolerată.

Copii si adolescenti

Leflunomida a fost evaluată în cadrul unui singur studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, cu comparator activ, efectuat la 94 de pacienti (47 în fiecare brat) cu artrită reumatoidă juvenilă cu implicare poliarticulară. Pacientii au avut vârste cuprinse între 3 si 17 ani si artrită reumatoidă juvenilă cu implicare poliarticulară, indiferent de tipul de debut al afectiunii, si netratati anterior cu metotrexat sau leflunomidă. În acest studiu, dozele de încărcare si de întretinere de leflunomidă au fost stabilite în functie de trei categorii de greutate: <20 kg, 20-40 kg si >40 kg. După 16 săptămâni de tratament, diferenta între ratele de răspuns a fost semnificativă statistic în favoarea metotrexatului, după definitia ameliorării (DA) a ARJ ≥30% (p=0,02). La pacientii responsivi, ameliorarea s-a mentinut timp de 48 de săptămâni (vezi pct. 4.2).

Profilurile evenimentelor adverse la leflunomidă si metotrexat par a fi similare, dar dozele utilizate la pacientii cu greutate mai mică au determinat o expunere relativ mai mică (vezi pct. 5.2). Aceste date nu permit recomandarea unei doze eficace si sigure.

Studii efectuate după punerea pe piată

Un studiu randomizat a evaluat rata de răspuns a eficacitătii clinice, la pacienti netratati anterior cu MAMB (n=121), cu poliartrită reumatoidă incipientă, care au fost tratati fie cu 20 mg, fie cu 100 mg leflunomidă, în două grupuri paralele, în timpul perioadei initiale de tratament dublu-orb, cu durată de trei zile. Perioada initială a fost urmată de o perioadă deschisă de tratament de întretinere, cu durata de trei luni, în timpul căreia ambele grupuri au fost tratate cu leflunomidă 20 mg zilnic. Nu a fost observată o crestere suplimentară a beneficiului global în populatia din studiu în cazul utilizării unei scheme de tratament cu doză de încărcare. Datele privind siguranta, obtinute din ambele grupuri de tratament, au fost în concordantă cu profilul de sigurantă cunoscut al leflunomidei; cu toate acestea, incidenta evenimentelor adverse gastro-intestinale si a cresterii valorilor enzimelor hepatice a tins să fie mai mare la pacientii tratati cu doza de încărcare de 100 mg leflunomidă.

5.2 Proprietăti farmacocinetice

Leflunomida este rapid transformată în metabolitul său activ, A771726, prin metabolizare la primul pasaj hepatic (deschiderea ciclului) la nivelul peretelui intestinal si ficatului. În cadrul unui studiu cu leflunomidă marcată radioactiv cu 14C, efectuat la trei voluntari sănătosi, nu s-a detectat leflunomidă nemodificată în plasmă, urină sau materiile fecale. În alte studii, concentratiile plasmatice de leflunomidă nemodificată au fost detectate rar si au fost, însă, de ordinul ng/ml. Singurul metabolit radioactiv detectat în plasmă a fost A771726. Acest metabolit este responsabil de cea mai mare parte din activitatea in vivo a medicamentului Leflunomidă ratiopharm.

Absorbtie

Date privind excretia obtinute în studiul efectuat cu leflunomidă marcată cu 14C sugerează că cel putin 82 până la 95% din doză se absoarbe. Timpul necesar atingerii concentratiei plasmatice maxime a metabolitului A771726 este foarte variabil; concentratia plasmatică maximă poate să apară între 1 si

24 de ore după administrarea unei doze unice. Leflunomida poate fi administrată cu alimente, deoarece cantitătile de medicament absorbite în prezenta alimentelor si în conditii de repaus alimentar sunt comparabile. Datorită timpului de înjumătătire plasmatică foarte lung al A771726 (aproximativ 2 săptămâni), în studii clinice s-a administrat o doză de încărcare de 100 mg/zi, timp de 3 zile, pentru a facilita atingerea rapidă a concentratiilor plasmatice de A771726 la starea de echilibru. Se apreciază că fără doza de încărcare, realizarea concentratiei plasmatice la starea de echilibru ar necesita aproximativ 2 luni de administrare. În studiile efectuate cu doze repetate, administrate la pacienti cu poliartrită reumatoidă, farmacocinetica metabolitului A771726 a fost lineară la doze cuprinse între 5 si

25 mg. În cadrul acestor studii, efectul clinic a fost strâns legat de concentratiile plasmatice ale A771726 si de doza zilnică de leflunomidă. La doze de 20 mg/zi, concentratia plasmatică medie a A771726 la starea de echilibru este de aproximativ 35 micrograme/ml. La starea de echilibru, concentratiile plasmatice sunt de 33 până la 35 ori mai mari comparativ cu cele care apar după administrarea unei doze unice.

Distributie

La om, A771726 se leagă în proportie mare de proteinele plasmatice (albumină). Proportia nelegată a A771726 este de aproximativ 0,62%. Legarea A771726 de proteinele plasmatice este lineară în intervalul concentratiilor plasmatice terapeutice. Legarea A771726 pare a fi usor mai scăzută si mai variabilă în plasma pacientilor cu poliartrită reumatoidă sau insuficientă renală cronică. Legarea A771726 în proportie mare de proteinele plasmatice poate determina deplasarea altor medicamente care se leagă în proportie mare de proteinele plasmatice. Cu toate acestea, studiile in vitro privind interactiunile de legare de proteinele plasmatice efectuate cu warfarină la concentratii relevante clinic nu au demonstrat interactiuni. Studii similare au arătat că ibuprofenul si diclofenacul nu deplasează A771726 de pe proteinele plasmatice, în timp ce fractiunea liberă de A771726 a crescut de 2-3 ori în prezenta tolbutamidei. A771726 a deplasat ibuprofenul, diclofenacul si tolbutamida, dar fractiunea nelegată a acestor medicamente a crescut cu numai 10 până la 50%. Nu există date că aceste efecte sunt relevante clinic. În concordantă cu legarea în proportie mare de proteinele plasmatice, A771726 prezintă un volum aparent de distributie mic (aproximativ 11 litri). Nu există o captare preferentială în eritrocite.

Metabolizare

Leflunomida este metabolizată la un metabolit principal (A771726) si în mai multi metaboliti secundari, printre care TFMA (4-trifluorometilanilină). Metabolizarea leflunomidei la A771726 si metabolizarea consecutivă a A771726 nu se realizează de către o singură enzimă si are loc la nivelul fractiunilor celulare microzomale si din citosol. Studiile de interactiune efectuate cu cimetidină (inhibitor nespecific al citocromului P450) si rifampicină (inductor nespecific al citocromului P450) au indicat că, in vivo, izoenzimele CYP sunt implicate doar în mică măsură în metabolizarea leflunomidei.

Eliminare

Eliminarea A771726 este lentă si este caracterizată printr-un clearance aparent de aproximativ 31 ml/oră. Timpul de înjumătătire plasmatică prin eliminare la pacienti este de aproximativ 2 săptămâni. După administrarea unei doze de leflunomidă marcată radioactiv, o cantitate egală de substantă marcată radioactiv a fost excretată atât în materiile fecale, probabil prin eliminare biliară, cât si în urină. A771726 a fost încă detectat în urină si materiile fecale la 36 de zile după administrarea unei doze unice. Principalii metaboliti urinari au fost derivatii glucuroconjugati ai leflunomidei (în special în probele recoltate de la 0 la 24 de ore) si un derivat de acid oxanilic al A771726. Principalul metabolit eliminat în materiile fecale a fost A771726.

La om s-a demonstrat că administrarea orală a unei suspensii de cărbune activat sau colestiramină determină cresterea rapidă si semnificativă a ratei de eliminare a A771726 si scăderea concentratiilor plasmatice a acestuia (vezi pct. 4.9). Se presupune că aceasta se realizează printr-un mecanism de dializă gastro-intestinală si/sau prin întreruperea circuitului enterohepatic.

Insuficienta renală

Leflunomida a fost administrată pe cale orală în doză unică de 100 mg la 3 pacienti care efectuează sedinte de hemodializă si la 3 pacienti care efectuează sedinte de dializă peritoneală cronică ambulatorie (DPCA). Profilul farmacocinetic al A771726 la subiectii cu DPCA a fost similar cu cel observat la voluntarii sănătosi. Eliminarea mai rapidă a A771726 a fost observată la subiectii care efectuează sedinte de hemodializă, fără ca aceasta să se fi datorat unei eliminări a medicamentului în dializat.

Iinsuficienta hepatică

Nu sunt disponibile date cu privire la tratamentul pacientilor cu insuficientă hepatică. Metabolitul activ A771726 se leagă în proportie mare de proteinele plasmatice si se elimină prin metabolizare hepatică si excretie biliară. Aceste procese pot fi influentate de disfunctia hepatică.

Copii si adolescenti

Farmacocinetica metabolitului A771726 după administrarea orală a leflunomidei a fost investigată la 73 de pacienti copii si adolescenti cu artrită reumatoidă juvenilă cu implicare poliarticulară (ARJ), cu vârste cuprinse între 3 si 17 ani. Rezultatele unei analize farmacocinetice la această populatie au demonstrat că la pacientii copii si adolescenti cu greutate ≤ 40 kg expunerea sistemică la A771726 a fost mai mică (măsurată prin Css), comparativ cu pacientii adulti cu poliartrită reumatoidă (vezi pct. 4.2).

Vârstnici

Datele farmacocinetice la vârstnici (> 65 de ani) sunt limitate, dar în concordantă cu datele farmacocinetice observate la adultii mai tineri.

5.3 Date preclinice de sigurantă

Leflunomida administrată oral si intraperitoneal a fost studiată în cadrul unor studii de toxicitate acută efectuată la soareci si sobolani. Administrarea pe cale orală de doze repetate a leflunomidă la soareci, timp de până la 3 luni, la sobolan si câine timp de până la 6 luni iar la maimută timp de până la o lună a arătat că principalele organe afectate toxic au fost măduva osoasă, sângele, tractul gastro-intestinal, pielea, splina, timusul si ganglionii limfatici.

Principalele reactii adverse au fost anemie, leucopenie, trombocitopenie si panmielopatie, si mecanismul de actiune principal al medicamentului (inhibarea sintezei ADN). La sobolan si câine s-au evidentiat corpusculi Heinz si/sau Howell Jolly. Alte reactii adverse observate la nivelul inimii, ficatului, corneei si tractului respirator pot fi explicate ca fiind infectii apărute ca urmare a imunosupresiei. La animale, efectele toxice au apărut la doze echivalente cu dozele terapeutice la om.

Leflunomida nu a fost mutagenitate. Cu toate acestea, metabolitul secundar, TFMA (4-trifluorometilanilină), a produs efecte clastogene si mutatii punctiforme in vitro, însă informatiile disponibile privind potentialul unor asemenea efecte in vivo sunt insuficiente.

În cadrul unui studiu de carcinogenitate efectuat la sobolan, leflunomida nu a demonstrat potential carcinogen. Într-un studiu de carcinogenitate efectuat la soareci s-a observat cresterea incidentei limfoamelor maligne la masculii din grupul la care s-au administrat cele mai mari doze, considerată ca fiind datorată activitătii imunosupresoare a leflunomidei. La femelele de soarece s-a observat o incidentă crescută, dependentă de doză, a adenoamelor bronhiolo-alveolare si a carcinoamelor pulmonare. Relevanta acestor observatii la soareci în ceea ce priveste utilizarea clinică a leflunomidei este incertă.

Leflunomida nu a fost antigenică pe modelele animale. Leflunomida a determinat efecte toxice embrionare si efecte teratogene la sobolan si iepure la doze din intervalul dozelor terapeutice la om si a determinat reactii adverse la nivelul organelor de reproducere la masculi în cadrul studiilor de toxicitate efectuate cu doze repetate. Fertilitatea nu a fost diminuată.

6. PROPRIETĂTI FARMACEUTICE

6.1     Lista excipientilor

Nucleu

Lactoză monohidrat

Hidroxipropilceluloză slab substituită

Acid tartaric

Laurilsulfat de sodiu

Stearat de magneziu

Film

Lecitină (din boabe de soia)

Alcool polivinilic

Talc

Dioxid de titan (E 171)

Gumă xantan

6.2     Incompatibilităti

Nu este cazul.

6.3     Perioada de valabilitate

30 luni

6.4     Precautii speciale pentru păstrare

A se tine flaconul bine închis pentru a fi protejat de umiditate.

6.5     Natura si continutul ambalajului

Flacon din PEÎD cu deschidere largă, cu capacitate 40 ml, cu capac cu filet din polipropilenă, cu recipient integrat pentru desicant (silicagel alb), continând 30 sau 100 comprimate filmate per recipient.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precautii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinte speciale la eliminare.

7.       DETINĂTORUL AUTORIZATIEI DE PUNERE PE PIATĂ

ratiopharm GmbH Graf-Arco-Straße 3, 89079 Ulm Germania

info@ratiopharm.de

8.       NUMĂRUL(ELE) AUTORIZATIEI DE PUNERE PE PIATĂ

EU/1/10/654/003 EU/1/10/654/004

9.       DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZATIEI

Data primei autorizări: 29 noiembrie 2010

10.     DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informatii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agentiei Europene a Medicamentului http://www.ema.europa.eu/.

Ai o intrebare despre acest medicament? Poti intreba aici.
Citeste si...
Un preparat împotriva artritei, panaceu contra cancerului de piele Un medicament utilizat la tratarea artritei este capabil să stopeze evoluţia cancerului de piele, oprind răspândirea tumorii, relevă un recent studiu americano-britanic, a cărui miză a fost descoperirea unor compuşi salvatori care să poată fi utilizaţi într-o perspectivă scurtă de timp, după cum a relatat...
Despre poliartrita reumatoida Bolile articulare reprezinta jumatate din totalul bolilor cronice de dupa varsta de 65 de ani. Poliartrita reumatoida este o boala inflamatorie care afecteaza articulatiile mainilor si picioarelor, de unde rezulta tumefactii, dureri si distructie articulara. Este cea mai frecventa boala articulara...
Registrul Naţional al Pacienţilor cu Poliartrită Reumatoidă, câştigător la nivel european în cadrul Premiilor EuroCloud Registrul Naţional al Pacienţilor cu Poliartrită Reumatoidă (RNPPR), un proiect de referinţă pentru sectorul public de sănătate din România, a fost desemnat câştigător european în cadrul Premiilor EuroCloud, la categoria 'Best Cloud Service Public Sector'.
CNAS: Cele patru noi molecule incluse în poliartrita reumatoidă pot genera costuri suplimentare Directorul Direcţiei Farmaceutice, Dispozitive şi Clawback din cadrul Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate (CNAS), dr. Oana Ingrid Mocanu, a afirmat joi, la Târgu Mureş, la Conferinţa Naţională de Farmacoeconomie şi Management Sanitar (CNFMS), că cele patru noi molecule incluse în poliartrita reumatoidă...
O nouă terapie pentru poliartrita reumatoidă Poliartrita reumatoidă în România se apreciază că afectează 1% din populaţie, dar ea este subdiagnosticată, a subliniat prof. dr. Ruxandra Ionescu, preşedinta Societăţii Naţionale de Reumatologie, cu prilejul lansării unei noi alternative terapeutice.
Site pentru bolnavii cu poliartrită reumatoidă Poliartrita reumatoidă este cea mai frecventă suferinţă articulară cronică de cauză inflamatorie, afectând peste 2,9 milioane de persoane în Europa, a subliniat preşedintele Ligii Române contra Reumatismului, dr. Cătălin Codreanu, marţi într-o conferinţă de presă prilejuită de marcarea Zilei Mondiale...