Cautare



ATENTIE

Aceste informatii au doar scop informativ si in niciun caz nu trebuie sa inlocuiasca recomandarea medicului sau a personalului medical autorizat. Nu trebuie sa folositi aceste informatii pentru auto-diagnostic sau auto-tratament. Medipedia nu isi asuma responsabilitatea asupra efectelor pe care le poate avea folosirea acestor informatii in alte scopuri decat au fost oferite.

LETROZOL STADA 2,5 mg
Denumire LETROZOL STADA 2,5 mg
Descriere •Tratament adjuvant al cancerului mamar, cu receptori hormonali pozitivi, în stadiu incipient, la femei în postmenopauză
•Tratament adjuvant extins al cancerului mamar, hormono-dependent, în stadiu incipient, la femeile în postmenopauză, la care s-a administrat anterior terapia adjuvantă standard cu tamoxifen, timp de cinci ani.
•Tratament de primă intenţie al cancerului mamar hormono-dependent în stadiu avansat la femei în postmenopauză
•Cancerul mamar în stadiu avansat diagnosticat la femeile aflate în postmenopauză naturală sau indusă artificial, după recădere sau progresia bolii, care au fost tratate anterior cu antiestrogeni.
Denumire comuna internationala LETROZOLUM
Actiune terapeutica ANTAGONISTI HORMONALI SI SUBSTANTE INRUDITE INHIBITORI ENZIMATICI
Prescriptie P6L
Forma farmaceutica Comprimate filmate
Concentratia 2,5mg
Ambalaj Cutie cu blist. PVC/Al x 10 compr. film.
Valabilitate ambalaj 4 ani
Cod ATC L02BG04
Firma - Tara producatoare HAUPT PHARMA MUNSTER GMBH - GERMANIA
Autorizatie de punere pe piata STADA ARZNEIMITTEL AG - GERMANIA

Ai un comentariu sau o intrebare despre LETROZOL STADA 2,5 mg ? Intreaba pe forum:  
Nume afisat:
E-mail (optional):
Intrebare:

Introduceti codul de mai sus:



>> Bunduc Constantin (vizitator) : De la ce farmacii pot cumpara Letrozol Stada si daca este compensat 100% / Va multumesc
>> dr. Oana Iordache : Nu avem aceasta informatie.
Rezumatul caracteristicilor produsului   Prospect       

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1.       DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Letrozol Stada 2,5 mg comprimate filmate

2.       COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat filmat conţine letrozol 2,5 mg.

Fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 62,0 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3.       FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat

Comprimate filmate, rotunde, biconvexe, de culoare galbenă.

4. DATE CLINICE

4.1      Indicaţii terapeutice

•     Tratament adjuvant al cancerului mamar, cu receptori hormonali pozitivi, în stadiu incipient, la femei în postmenopauză

•     Tratament adjuvant extins al cancerului mamar, hormono-dependent, în stadiu incipient, la femeile în postmenopauză, la care s-a administrat anterior terapia adjuvantă standard cu tamoxifen, timp de cinci ani.

•     Tratament de primă intenţie al cancerului mamar hormono-dependent în stadiu avansat la femei în postmenopauză

•     Cancerul mamar în stadiu avansat diagnosticat la femeile aflate în postmenopauză naturală sau indusă artificial, după recădere sau progresia bolii, care au fost tratate anterior cu antiestrogeni.

Nu s-a demonstrat eficacitatea administrării medicamentului la pacientele cu cancer mamar, fără receptori hormonali.

4.2      Doze şi mod de administrare

Paciente adulte şi vârstnice

Doza recomandată de letrozol este de 2,5 mg o dată pe zi. Nu este necesară ajustarea dozei în cazul pacientelor vârstnice.

În schema de tratament adjuvant, se recomandă ca tratamentul să fie continuat timp de 5 ani sau până la apariţia recăderii. În schema de tratament adjuvant, experienţa clinică este disponibilă pentru o durată de 2 ani (mediana duratei de tratament a fost de 25 de luni).

În schema de tratament adjuvant extins, experienţa clinică este disponibilă în cazul tratamentelor cu o durată de 4 ani ( mediana duratei de tratament).

La pacientele cu cancer mamar în stadiu avansat sau metastazat, tratamentul cu letrozol trebuie continuat până când evoluţia terapeutică favorabilă a tumorii este evidentă.

Copii

Nu este cazul.

Paciente cu insuficienţă hepatică şi/sau renală

Nu este necesară ajustarea dozei la pacientele cu insuficienţă renală, cu o valoare a clearance-ului creatininei mai mare de 30 ml/min.

Datele privind administrarea medicamentului la pacientele cu insuficienţă renală cu clearance al creatininei mai mic de 30 ml/min sau la pacientele cu insuficienţă hepatică severă sunt insuficiente (vezi pct. 4.4 şi pct. 5.2).

4.3     Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.

Status endocrin de premenopauză, sarcină; alăptare (vezi pct. 4.6 şi pct. 5.3).

4.4     Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

La pacientele al căror status de postmenopuază nu este clar, înainte de iniţierea tratamentului trebuie determinate concentraţiile plasmatice ale LH, FSH şi/sau estradiolului, în vederea stabilirii cu certitudine a statusului de menopauză.

Insuficienţă renală

Administrarea letrozolului nu a fost investigată la un număr suficient de pacienţi cu un clearance al creatininei sub 10 ml/min. La această categorie de pacienţi, înainte de administrarea letrozolului, trebuie evaluat cu atenţie raportul risc potenţial/beneficiu.

Insuficienţă hepatică

Administrarea letrozolului a fost studiată doar la un număr limitat de pacienţi, fără metastaze,cu grade diferite de afectare a funcţiei hepatice: insuficienţă hepatică uşoară până la moderată şi insuficienţă hepatică severă. La voluntarii de sex masculin, fără neoplasm, cu insuficienţă hepatică severă (ciroză hepatică şi clasă C Child-Pugh), valorile expunerii sistemice şi ale timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare au crescut de 2-3 ori, comparativ cu cele obţinute la voluntarii sănătoşi. De aceea, la această categorie de pacienţi, letrozol trebuie administrat cu precauţie şi după evaluarea atentă a raportului risc potenţial/beneficiu terapeutic la astfel de paciente (vezi pct. 5.2).

Efecte asupra oaselor

Letrozolul este un medicament potent în ceea ce priveşte efectul de scădere a concentraţiei plasmatice de estrogeni. În schemele de tratament adjuvant şi tratament adjuvant extins, mediana duratei de urmărire de 30 luni, respectiv de 49 luni, nu este suficientă pentru a evalua complet riscul de apariţie a fracturilor, asociat cu utilizarea de lungă durată a letrozolului. Înainte de iniţierea tratamentului adjuvant şi a tratamentului adjuvant extins, la femeile cu antecedente de osteoporoză şi/sau fracturi sau cu risc crescut de apariţie a osteoporozei, trebuie evaluată specific densitatea minerală osoasă prin osteodensitometrie, iar pacientele trebuie monitorizate pentru apariţia simptomelor osteoporozei, în timpul şi după tratamentul cu letrozol. Trebuie iniţiat tratamentul pentru osteoporoză sau trebuie luate măsurile de prevenire a osteoporozei şi trebuie instituită monitorizarea atentă (vezi pct. 4.8).

Deoarece comprimatele de Letrozol Stada conţin lactoză, pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

4.5     Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Studiile clinice de interacţiune cu cimetidină şi warfarină au indicat că administrarea letrozolului concomitent cu aceste medicamente nu determină interacţiuni medicamentoase, semnificative clinic.

În plus, o evaluare a bazei de date a studiilor clinice nu a indicat dovezi privind interacţiuni relevante clinic cu alte medicamente prescrise frecvent.

Până în prezent, nu există experienţă clinică referitoare la utilizarea letrozolului în asociere cu alte medicamente antineoplazice.

In vitro, letrozolul inhibă izoenzimele 2A6 şi, moderat, 2C19 ale citocromului P450. Ca urmare, trebuie luate măsuri de precauţie în cazul administrării concomitente a medicamentelor a căror metabolizare este dependentă, în principal, de aceste izoenzime şi care au un indice terapeutic îngust.

4.6     Sarcina şi alăptarea

Femei cu status de perimenopauză sau aflate la vârstă fertilă.

La femeile cu potenţial fertil (adică femeile în perimenopauză sau care au intrat recent în postmenopauză), medicul trebuie să discute despre necesitatea efectuării unui test de sarcină, înainte de începerea tratamentului cu letrozol şi despre utilizarea metodelor adecvate de contracepţie, până când este stabilit, în mod clar, statusul de postmenopauză (vezi pct. 4.4 şi pct. 5.3).

Sarcină

Letrozolul este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3 şi pct. 5.3).

Alăptare

Letrozolul este contraindicat în timpul alăptării (vezi pct. 4.3).

4.7     Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Deoarece s-a observat apariţia oboselii şi a ameţelilor în cazul administrării letrozolului, iar somnolenţa a fost raportată mai puţin frecvent, se recomandă precauţie în cazul conducerii vehiculelor sau al folosirii utilajelor.

4.8     Reacţii adverse

În general, letrozolul a fost bine tolerat în toate studiile, ca tratament de primă intenţie şi ca tratament de a doua intenţie în cancerul mamar în stadiu avansat şi ca tratament adjuvant în cancerul mamar în stadiu incipient. Aproximativ o treime dintre pacientele tratate cu letrozol, în cadrul schemelor de tratament pentru cancer metastazat şi aproximativ 70-75% dintre pacientele tratate în cadrul schemelor de tratament adjuvant, (atât cele din cadrul braţului de tratament cu letrozol cât şi cele din cadrul braţului de tratament cu tamoxifen) şi aproximativ 40% dintre pacientele tratate în cadrul schemei de tratament adjuvant extins (atât cele din cadrul braţului de tratament cu letrozol cât şi cele din cadrul braţului la care s-a administrat placebo) au prezentat reacţii adverse. În general, reacţiile adverse observate sunt, în principal, de intensitate uşoară sau moderată. Majoritatea reacţiilor adverse pot fi atribuite consecinţelor farmacologice normale ale deficitului estrogenic (de exemplu, bufeurile).

Reacţii adverse cel mai frecvent raportate în cadrul studiilor clinice au fost bufeurile, artralgiile, greaţa şi fatigabilitatea. Multe reacţii adverse pot fi atribuite consecinţelor farmacologice normale ale deficitului estrogenic (de exemplu, bufeurile, alopecia şi sângerărea vaginală).

După administrarea schemei standard de tratament adjuvant cu tamoxifen, după o urmărire mediană de 28 luni, s-au raportat următoarele evenimente adverse, indiferent de relaţia de cauzalitate a acestora, semnificativ mai frecvent în cazul administrării letrozolului comparativ cu administrarea placebo – bufeuri (50,7% comparativ cu 44,3%), artralgii/artrită (28,5% comparativ cu 23,2%) şi mialgii (10,2% comparativ cu 7,0%). Majoritatea acestor evenimente adverse s-a observat în primul an de tratament. A existat o incidenţa mai mare, dar nesemnificativă, a osteoporozei şi a fracturilor osoase la pacientele tratate cu letrozol comparativ cu pacientele cărora li s-a administrat placebo (7,5% comparativ cu 6,3% respectiv, 6,7% comparativ cu 5,9%.).

Într-o analiză actualizată, în cadrul schemei de tratament adjuvant extins cu o durată mediană de 47 de luni pentru letrozol şi de 28 luni pentru placebo, următoarele evenimente adverse, indiferent de relaţia de cauzalitate a acestora, au fost raportate semnificativ mai frecvent pentru letrozol comparativ cu placebo: bufeuri (60,3% comparativ cu 52,6%), artralgii/artrite (37,9% comparativ cu 26,8%) şi mialgii (15,8% comparativ cu 8,9%). Majoritatea acestor evenimente adverse a fost observată în primul an de tratament. S-a observat o incidenţă mai mare a osteoporozei şi fracturilor osoase la pacientele cărora li s-a administrat letrozol, comparativ cu cele cărora li s-a administrat placebo (12,3% comparativ cu 7,4% respectiv, 10,9% comparativ cu 7,2%), în orice moment după randomizare. La pacientele care au trecut la tratamentul cu letrozol, în orice moment după schimbarea tratamentului, s-a raportat osteoporoză nou diagnosticată, în timp ce fracturile s-au raportat la 5,1% dintre paciente.

În cazul schemei de tratament adjuvant, au apărut următoarele evenimente adverse, indiferent de cauza acestora, în orice moment după randomizare, în grupul de tratament cu letrozol şi, respectiv, în grupul de tratament cu tamoxifen: evenimente tromboembolice (1,5% comparativ cu 3,2%, p<0,001), angină pectorală (0,8% comparativ cu 0,8%), infarct miocardic (0,7% comparativ cu 0,4%) şi insuficienţă cardiacă (0,9% comparativ cu 0,4%, p=0,006).

În cadrul studiilor clinice şi după punerea pe piaţă a letrozolului, au fost raportate următoarele reacţii adverse la medicament, prezentate în tabelul 1.

Reacţiile adverse sunt clasificate în în ordine descrescătoare a frecvenţei, începând cu cele mai frecvente, utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 10%); frecvente (≥ 1% şi < 10%); mai puţin frecvente (≥ 0,1% şi ≤ 1%); rare (≥ 0,01% şi ≤ 0,1%); foarte rare (≤ 0,01 inclusiv cazuri izolate).

Tabel 1

Infecţii şi infestări

Mai puţin frecvente

Infecţii ale tractului urinar

Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi)

Mai puţin frecvente

Durere tumorală (nu este cazul în cadrul schemelor de tratament adjuvant sau adjuvant extins)

Tulburări hematologice şi limfatice

Mai puţin frecvente

Leucopenie

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Frecvente

Anorexie, creştere a apetitului alimentar, hipercolesterolemie

Mai puţin frecvente

Edeme generalizate

Tulburări psihice

Frecvente

Depresie

Mai puţin frecvente

Anxietate (incluzând nervozitate), iritabilitate

Tulburări ale sistemului nervos

Frecvente

Cefalee, ameţeli

Mai puţin frecvente

Somnolenţă, insomnie, tulburări de memorie, disestezie (incluzând parestezie şi hipoestezie), tulburări ale gustului, accident vascular cerebral

Tulburări oculare

Mai puţin frecvente

Cataractă, iritaţii oculare, vedere înceţoşată

Tulburări cardiace

Mai puţin frecvente

Palpitaţii, tahicardie

Tulburări vasculare

Mai puţin frecvente

Tromboflebită (incluzând tromboflebită superficială şi profundă), hipertensiune arterială, evenimente cardiace ischemice

Rare

Embolie pulmonară, tromboză arterială, accident vascular cerebral ischemic

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

Mai puţin frecvente

Dispnee, tuse

Tulburări gastro-intestinale

Frecvente

Greaţă, vărsături, dispepsie, constipaţie, diaree

Mai puţin frecvente

Durere abdominală, stomatită, xerostomie

Tulburări hepatobiliare

Mai puţin frecvente

Creşterea valorilor serice ale enzimelor hepatice

Frecvenţă necunoscută

Hepatită

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Foarte frecvente

Diaforeză

Frecvente

Alopecie, erupţie cutanată tranzitorie (incluzând erupţie cutanată tranzitorie eritematoasă, maculopapulară, psoriaziformă şi veziculară)

Mai puţin frecvente

Prurit, xerodermie, urticarie

Frecvenţă necunoscută

Reacţii anafilactice, angioedem, ,necroliză epidermică toxică,eritem multiform

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Foarte frecvente

Artralgii

Frecvente

Mialgie, dureri osoase, osteoporoză, fracturi osoase

Mai puţin frecvente

Artrită

Tulburări renale şi ale căilor urinare

Mai puţin frecvente

Creşterea frecvenţei micţiunilor

Tulburări ale aparatului genital şi sânului

Mai puţin frecvente

Sângerări vaginale, secreţii vaginale, uscăciune a mucoasei vaginale, mastodinie

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Foarte frecvente

Bufeuri, fatigabilitate incluzând astenie

Frecvente

Stare generală de rău, edeme periferice

Mai puţin frecvente

Febră, uscăciunea mucoaselor, sete

Investigaţii diagnostice

Frecvente

Creşterea greutăţii corporale

Mai puţin frecvente

Scăderea greutăţii corporale

4.9     Supradozaj

Au fost raportate cazuri izolate de supradozaj cu letrozol.

Nu este cunoscut niciun tratament specific pentru supradozaj; tratamentul trebuie să fie simptomatic şi de susţinere a funcţiilor vitale.

5.       PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1     Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Antineoplazice şi imunomodulatoare, antagonişti ai hormonilor şi substanţe înrudite - inhibitori enzimatici, codul ATC: L02BG04

Efecte farmacodinamice

Înlăturarea efectelor stimulării creşterii tumorale, mediate de estrogeni, este o condiţie necesară pentru obţinerea răspunsului terapeutic la nivel tumoral, în cazurile în care creşterea ţesutului tumoral este dependentă de prezenţa estrogenilor şi este utilizată terapia endocrină. La femeile în postmenopauză, hormonii estrogeni sunt sintetizaţi, în principal, prin acţiunea unei enzime, aromataza, care transformă hormonii androgeni suprarenalieni – mai ales androstendiona şi testosteronul - în estronă şi estradiol. Supresia biosintezei estrogenilor în ţesuturile periferice şi în ţesutul neoplazic poate fi obţinută, în consecinţă, prin inhibarea specifică a acestei aromataze.

Letrozolul este un inhibitor non-steroidian al aromatazei. Acesta inhibă aromataza prin legarea competitivă de gruparea hem a subunităţii citocrom P450 a aromatazei, rezultând astfel o reducere a biosintezei estrogenului, în toate ţesuturile în care este prezent.

La femeile sănătoase în postmenopauză, administrarea unor doze unice de 0,1 mg, 0,5 mg şi 2,5 mg letrozol a determinat scăderea concentraţiilor plasmatice ale estronei şi estradiolului cu 75-78% şi 78% comparativ cu valorile iniţiale. Scăderea maximă este atinsă după 48-78 ore.

La pacientele în postmenopauză, cu cancer mamar în stadiu avansat, administrarea unor doze zilnice de 0,1 mg până la 5 mg a determinat scăderea concentraţiilor plasmatice ale estradiolului, estronei şi sulfatului de estronă cu 75-95% din valorile iniţiale, la toate pacientele tratate. În cazul administrării unor doze de 0,5 mg sau mai mari, multe valori ale concentraţiilor plasmatice ale estronei şi sulfatului de estronă sunt sub limita de detectare prin teste biochimice enzimatice, indicând faptul că, în cazul administrării acestor doze, este atinsă o supresie estrogenică mai mare. La toate aceste paciente, supresia estrogenică s-a menţinut pe toată durata tratamentului

Letrozolul inhibă cu specificitate mare activitatea aromatazei. Nu a fost observată afectarea steroidogenezei suprarenaliene. La pacientele în postmenopauză, tratate cu o doză zilnică de letrozol de 0,1 până la 5 mg, nu s-au observat modificări relevante clinic ale concentraţiilor plasmatice ale cortizolului, aldosteronului, 11-deoxicortizolului, 17-hidroxi-progesteronului şi ACTH-ului sau ale activităţii reninei plasmatice. Testul de stimulare cu ACTH, efectuat după 6 şi 12 săptămâni de tratament cu doze zilnice de 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg şi 5 mg, nu a indicat nicio diminuare a sintezei de aldosteron sau cortizol. Ca urmare, nu este necesară administrarea suplimentară de glucocorticoizi şi mineralocorticoizi.

La femeile sănătoase, aflate în postmenopauză, după administrarea unor doze unice de 0,1 mg, 0,5 mg şi 2,5 mg letrozol nu s-au observat modificări ale concentraţiilor plasmatice ale hormonilor androgeni (androstendionă şi testosteron) sau la pacientele aflate în postmenopauză, tratate cu doze zilnice de 0,1 până la 5 mg nu s-au observat modificări ale concentraţiei plasmatice a androstendionei, indicând faptul că blocarea biosintezei estrogenilor nu determină acumularea precursorilor androgenici. Administrarea de letrozol nu modifică concentraţiile plasmatice ale LH şi FSH la pacientele tratate şi nici funcţia tiroidiană evaluată prin testul de captare a TSH, T4 şi T3.

Tratament adjuvant

Într-un studiu multicentric, dublu orb, au fost randomizate peste 8000 de femei aflate în perioada de postmenopauză, cu rezecţie a tumorii neoplazice de sân în stadiu incipient, cu receptori hormonali prezenţi, în unul dintre următoarele grupuri de tratament:

Opţiunea 1:

A. tamoxifen administrat timp de 5 ani

B. letrozol administrat timp de 5 ani

C. tamoxifen administrat timp de 2 ani, urmat de letrozol administrat timp de 3 ani

D. etrozol administrat timp de 2 ani, urmat de tamoxifen administrat timp de 3 ani

Opţiunea 2:

A. tamoxifen administrat timp de 5 ani

B. letrozol administrat timp de 5 ani

Datele din Tabelul 2 prezintă rezultatele pentru braţele cu tratament în monoterapie, din cadrul fiecărei opţiuni de randomizare, împreună cu rezultatele pentru braţele cu tratament secvenţial, până la 30 zile după schimbarea tratamentului. Analiza datelor referitoare la monoterapie, comparativ cu cele referitoare la tratamentul endocrin secvenţial va fi efectuată după obţinerea numărului necesar de evenimente.

Pacientele au fost monitorizate timp de 26 luni (valoare mediană), 76% dintre pacienţi timp de peste 2 ani, iar 16% (1252 paciente) timp de 5 ani sau mai mult.

Criteriul final principal de evaluare al studiului a fost supravieţuirea fără boală (SFB), care a fost evaluat ca perioada de timp dintre randomizare şi apariţia primului eveniment de recurenţă loco-regională sau la distanţă (metastaze) al bolii primare, apariţia contralaterală a unui cancer mamar invaziv, apariţia unei a doua tumori primare, alta decât cancerul mamar sau decesul, de orice cauză , fără niciun eveniment canceros anterior Letrozolul a redus riscul de recurenţă cu 19%, comparativ cu tamoxifenul (risc relativ 0,81; p=0,003). Procentele SFB, la 5 ani, au fost de 84,0% în cazul administrării letrozolului şi de 81,4% în cazul administrării tamoxifenului. Îmbunătăţirea SFBa fost observată, cel mai devreme, după 12 luni de tratament cu letrozol şi este menţinută după 5 ani de tratament. De asemenea, letrozolul reduce semnificativ riscul de recurenţă, comparativ cu tamoxifenul, indiferent dacă s-a administrat anterior chimioterapie adjuvantă (risc relativ 0,72; p=0,018) sau nu (risc relativ 0,84; p=0,044).

Pentru criteriul final secundar de evaluare, definit ca supravieţuire totală, s-au raportat un număr total 358 decese (166 în cazul administrării letrozolului şi 192 în cazul administrării tamoxifenului). Nu au existat diferenţe semnificative între grupurile de tratament cu privire la supravieţuirea totală (risc relativ 0,86; p=0,15). Supravieţuirea fără boală (cu metastaze la distanţă), un parametru înlocuitor al supravieţuirii totale, a diferit semnificativ în general (risc relativ 0,73; p=0,001) în cadrul subseturilor de stratificare pre-specificate. Letrozolul a redus semnificativ riscul de insuficienţă sistemică cu 17%, comparativ cu tamoxifenul (risc relativ 0,83; p=0,02).

Cu toate acestea, în ceea ce priveşte apariţia contralaterală a cancerului mamar, în favoarea tratamentului cu letrozol, au fost obţinute diferenţe nesemnificative (risc relativ 0,61; p=0,09). O analiză exploratorie a SFB, din punct de vedere al metastazării în ganglionii limfatici axilari, a demonstrat că tratamentul cu letrozol a fost semnificativ superior celui cu tamoxifen, în ceea ce priveşte reducerea riscului de recurenţă, la pacientele cu boală cu metastaze ganglionare axilare (risc relativ 0,71; IÎ 95% 0,59, 0,85; p=0,0002). În cazul pacientelor cu boală fără metastaze ganglionare axilare nu s-au înregistrat diferenţe semnificative între tratamente (risc relativ 0,98; IÎ 95% 0,77, 1,25; p=0,89). Acest beneficiu terapeutic redus obţinut la pacientele cu boală fără metastaze ganglionare axilare a fost confirmat printr-o analiză exploratorie de interacţiune (p=0,03).

Pacientele tratate cu letrozol au prezentat un număr mai mic de tumori maligne secundare, comparativ cu cele tratate cu tamoxifen (1,9% comparativ cu 2,4%). În special incidenţa cancerului endometrial a fost mai mică în cazul administrării letrozolului, comparativ cu administrarea tamoxifenului (0,2% comparativ cu 0,4%).

Vezi tabelele 2 şi 3 care prezintă, pe scurt, aceste rezultate. Analizele prezentate pe scurt în Tabelul 4 nu includ rezultatele obţinute în cadrul celor 2 braţe de tratament secvenţial ale opţiunii 1 de randomizare, adică iau în calcul doar rezultatele obţinute în cadrul braţelor de tratament în monoterapie.

Tabel 2: Supravieţuire fără boală şi supravieţuirea totală (populaţia în intenţie de tratament ITT)

 

Letrozol n=4003

Tamoxifen n=4007

Risc relativ (IÎ 95%)

Valoarea

1

p

Supravieţuirea fără boală (criteriu principal) – evenimente (definiţia din protocol, total)

351

428

0,81 (0,70; 0,93)

0,0030

Supravieţuirea fără boală cu manifestări la distanţă (metastaze) (criteriu secundar)

184

249

0,73 (0,60; 0.88)

0,0012

Supravieţuirea totală (criteriu secundar) număr de decese (total)

166

192

0,86 (0,70; 1,06)

0,1546

Supravieţuirea fără manifestări sistemice ale bolii (criteriu secundar)

323

383

0,83 (0,72; 0,97)

0,0172

Cancer mamar contralateral (invaziv) (criteriu secundar)

19

31

0,61 (0,35; 1,08)

0,0910

IÎ = interval de încredere

Testul Logrank, stratificat în funcţie de opţiunea de randomizare şi administrarea anterioară a chimioterapiei adjuvante

Tabel 3: Supravieţuirea fără boală şi supravieţuirea totală, în funcţie de prezenţa sau absenţa metastazelor ganglionare şi administrarea chimioterapiei adjuvante în antecedente (populaţie în intenţie de tratament ITT)

 

Risc relativ (IÎ95%) 1

Valoare p 2

Supravietuirea fără semne de boală

Metastazare în ganglionii limfatici

 

 

- Prezentă

0,71 (0,59, 0,85)

0,0002

- Absentă Administrarea anterioară a chimioterapiei adjuvante

0,98 (0,77, 1,25)

0,8875

- Da

0,72 (0,55, 0,95)

0,0178

- Nu

0,84 (0,71, 1,00)

0,0435

Supravietuire totală

Metastazare în ganglionii limfatici

 

 

- Prezentă

- Absentă

0,81 (0,63, 1,05) 0,88 (0,59, 1,30)

0,1127 0,5070

Administrarea anterioară a chimioterapiei adjuvante

 

 

- Da

0,76 (0,51, 1,14)

0,1848

- Nu

0,90 (0,71, 1,15)

0,3951

Supravietuirea fără manifestări la distantă

Metastazare în ganglionii limfatici

 

 

- Prezentă

0,67 (0,54, 0,84)

0,0005

- Absentă

0,90 (0,60, 1,34)

0,5973

Administrarea anterioară a chimioterapiei adjuvante

- Da

0,69 (0,50, 0,95)

0,0242

- Nu

0,75 (0,60, 0,95)

0,0184

IÎ = interval de încredere

Cox Nivelul de semnificaţie al modelului

Tabelul 4           Analiză principală primară: criteriile finale principale de eficacitate, în conformitate cu opţiunile de randomizare în braţe de tratament în monoterapie (populaţie ITT)

Criteriu final

Optiune

Parametrii statistici

Letrozol

Tamoxifen

DFS (Supravietuire fără semne de boală (Definitia din protocolul principal)

1

Evenimente/n

100/1546

137/1548

 

RR (IÎ 95%), p

0,73 (0,56, 0,94), 0,0159

2

Evenimente/n

177/917 202/911

 

RR (IÎ 95%), p

0,85 (0,69, 1,04), 0,1128

Total

Evenimente/n

277/2463 339/2459

 

RR (IÎ 95%), p

0,80 (0,68, 0,94 ), 0,0061

DFS (Supravietuirea fără semne de boală (excluzând tumorile maligne secundare)

1

Evenimente/n

80/1546

110/1548

 

RR (IÎ 95%), p

0,73 (0,54, 0,97), 0,0285

2

Evenimente/n

159/917 187/911

 

RR (IÎ 95%), p

0,82 (0,67, 1,02),0,0753

Total

Evenimente/n

239/2463 297/2459

 

RR (IÎ 95% ), p

0,79 (0,66, 0,93), 0,0063

Supravietuirea fără manifestări la distantă (secundare)

1

Evenimente/n

57/1546

72/1548

 

RR (IÎ 95%), p

0,79 (0,56, 1,12),0,1913

2

Evenimente/n

98/917 124/911

 

RR (IÎ 95%), p

0,77 (0,59, 1,00), 0,0532

Total

Evenimente/n

155/2463 196/2459

 

RR(IÎ 95%), p

0,78 (0,63, 0,96), 0,0195

Supravietuirea totală (secundar)

1

Evenimente/n

41/1546

48/1548

 

RR (IÎ 95%), p

0,86 (0,56, 1,30), 0,4617

2

Evenimente/n

98/917 116/911

 

RR (IÎ 95%), p

0,84 (0,64, 1,10), 0,1907

Total

Evenimente/n

139/2463 164/2459

 

RR (IÎ 95%), p

0,84 (0,67, 1,06) 0,1340

RR= risc relativ

IÎ = interval de încredere

Valoarea P prezentată se bazează pe testul Logrank, stratificat în funcţie de chimioterapia adjuvantă administrată în cazul fiecărei opţiuni de randomizare şi în funcţie de opţiunea de randomizare şi chimioterapia adjuvantă pentru analiza generală.

Mediana duratei de tratament (în cazul populaţiei de siguranţă) a fost de 25 de luni, 73% dintre paciente fiind tratate timp de peste 2 ani, 22% dintre paciente fiind tratate timp de peste 4 ani. Mediana duratei de urmărire a fost de 30 de luni, atât în cazul tratamentului cu letrozol, cât şi în cazul tratamentului cu tamoxifen.

S-a raportat apariţia evenimentelor adverse suspectate ca fiind asociate administrării medicamentului studiat, la 78% dintre pacienţii trataţi cu letrozol şi la 73% dintre cei trataţi cu tamoxifen. Evenimentele adverse apărute cel mai frecvent în cazul administrării letrozolului au fost bufeurile, transpiraţiile nocturne, artralgiile, creşterea în greutate şi greaţa. Dintre acestea, doar artralgiile au apărut semnificativ mai frecvent în cazul administrării letrozolului comparativ cu administrarea tamoxifenului (20% comparativ cu 13% pentru tamoxifen). Tratamentul cu letrozol a fost asociat cu un risc mai mare de osteoporoză (2,2% comparativ cu 1,2% în cazul administrării tamoxifenului). În total, evenimente cardiovasculare/cerebrovasculare, indiferent de cauze, au fost raportate într-o proporţie similară de către pacientele din cadrul ambelor braţe de tratament (10,8% pentru letrozol şi 12,2% pentru tamoxifen).

Dintre acestea, s-au raportat semnificativ mai puţin frecvent evenimente tromboembolice în grupul de tratatament cu letrozol (1,5%) comparativ cu grupul de tratatament cu tamoxifen (3,2%) (p<0,001), în timp ce insuficienţa cardiacă a fost raportată semnificativ mai frecvent în cazul administrării letrozolului (0,9%) decât în cazul administrării tamoxifenului (0,4%) (p=0,006). Dintre pacientele care au prezentat valori iniţiale ale colesterolemiei totale cuprinse în intervalul valorilor normale, s-au observat creşteri ale acestei valori de 1,5 ori decât LSVN la 5,4% dintre pacientele din cadrul braţului de tratament cu letrozol, comparativ cu 1,1% dintre pacientele din cadrul braţului de tratament cu tamoxifen.

Tratament adjuvant extins

Într-un studiu multicentric, dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo, au fost incluse peste 5100 paciente în postmenopauză, cu neoplasm mamar primar cu receptori hormonali pozitivi sau de etiologie necunoscută, care nu mai prezentau semne de boală după efectuarea tratamentului adjuvant cu tamoxifen (4,5 până la 6 ani), pacientele au fost randomizate pentru a li se administra fie letrozol, fie placebo.

Analiza primară efectuată pe o perioadă de urmărire de aproximativ 28 luni (25% dintre paciente fiind urmărite pentru cel puţin 38 luni), au evidenţiat că letrozolul a redus riscul de recurenţă cu 42% comparativ cu placebo (risc relativ 0,58; p=0,00003). S-a observat beneficiul semnificativ statistic al SFB asociat administrării letrozolului, indiferent de gradul de metastazare în ganglionii limfatici axilari – în cazul lipsei metastazării: risc relativ 0,48; p=0,002; iar în cazul prezenţei metastazării în ganglionii limfatici: risc relativ 0,61; p=0,002.

Pentru criteriul final secundar, supravieţuirea totală (ST), s-a raportat un număr total de 113 decese (51 în cazul administrării letrozol, 62 în cazul administrării placebo). Per total, nu au fost diferenţe semnificative între grupurile de tratament, în ceea ce priveşte ST (risc relativ 0,82; p=0,29). De altfel, studiul a continuat în regim deschis (nu a fost orb) şi pacientele din braţul la care s-a administrat placebo au putut trece la terapia cu letrozol, dacă au dorit acest lucru. După dezvăluirea tratamentului, peste 60% dintre pacientele din grupul la care s-a administrat placebo, care erau eligibile pentru schimbarea tratamentului, au optat pentru trecerea la tratamentul cu letrozol (adică, populaţia tratată ulterior cu terapie adjuvantă extinsă). Pacientele care au trecut la tratamentul cu letrozol de la administrarea placebo fuseseră scoase de la tratamentul adjuvant cu tamoxifen, pentru o durată mediană de 31 luni (interval 14 până la 79 luni).

Analizele actualizate privind intenţia de tratament au fost efectuate pe o perioadă de urmărire cu durată mediană de 49 luni. În grupul de tratament cu letrozol, cel puţin 30% dintre paciente au fost monitorizate timp de 5 ani şi 59% au fost monitorizate timp de cel puţin 4 ani. În analiza actualizată cu privire la SFB, letrozolul a redus semnificativ riscul recurenţei cancerului mamar, comparativ cu placebo (risc relativ 0,68; IÎ 95% 0,55, 0,83; p=0,0001). De asemenea, letrozolul a redus semnificativ, cu 41%, riscul unui cancer controlateral invaziv, nou apărut, comparativ cu placebo (risc relativ 0,59; IÎ 95% 0,36, 0,96; p=0,03). Nu au fost diferenţe semnificative privind supravieţuirea fără metastaze sau supravieţuirea totală.

Rezultatele actualizate (durata mediană de urmărire a fost de 40 luni) din sub-studiul privind densitatea minerală osoasă (DMO) (226 paciente înrolate), au demonstrat că după 2 ani, comparativ cu valorile iniţiale, pacientele tratate cu letrozol au prezentat scăderi mai mari ale DMO la nivelul şoldului (mediana scăderii DMO la nivelul şoldului a fost de 3,8%, comparativ cu 2% în cazul administrării placebo, p=0,012, ajustată în funcţie de utilizarea de bifosfonaţi, p=0,0018). Pacientele tratate cu letrozol au prezentat o scădere mai mare a DMO la nivelul colanei vertebrale lombare, cu toate că diferenţa nu a fost semnificativă.

Administrarea concomitentă a calciului şi suplimentelor care conţin vitamina D a fost obligatorie în substudiul privind DMO.

Rezultatele actualizate (durata mediană de urmărire a fost de 50 luni) din substudiul privind lipidele (374 paciente incluse) nu au demonstrat diferenţe semnificative între grupul de tratament cu letrozol şi grupul la care s-a administrat placebo, privind colesterolemia totală sau oricăre fracţie lipidică. În analiza actualizată a studiului de bază, 11,1% dintre pacientele din braţul de tratament cu letrozol au raportat evenimente adverse cardiovasculare pe parcursul tratamentului, comparativ cu 8,6% dintre pacientele din cadrul braţului la care s-a administrat placebo, până la schimbarea tratamentului. Aceste evenimente au inclus infarct miocardic (letrozol: 1,3%, placebo: 0,9%); angină pectorală care a necesitat intervenţie chirurgicală (letrozol 1,0%, placebo 0,8%), angină pectorală nou apărută sau agravarea celei preexistente (letrozol 1,7% comparativ cu placebo 1,2%), evenimente tromboembolice (letrozol 1,7%, placebo 0,6%) şi accidente vasculare cerebrale (letrozol 1,7% comparativ cu placebo 1,3%).

Nu s-au remarcat observat diferenţe semnificative în ceea ce priveşte scorurile globale de evaluare fizică şi mentală, cea ce sugerează că, în general, letrozolul nu a agravat calitatea vieţii, comparativ cu placebo.

Diferenţele dintre tratamente, în favoarea administrării de placebo, au fost observate în cadrul evaluărilor pacientelor, în special în ceea ce priveşte determinarea parametrilor fizici funcţionali, ai durerii, vitalităţii, sexuali şi vasomotori. Deşi semnificative statistic, aceste diferenţe nu au fost considerate relevante clinic.

Tratament de primă intenţie

Un studiu controlat, dublu orb, a fost efectuat pentru a compara administrarea a 2,5 mg letrozol cu administrarea a 20 mg tamoxifen zilnic, ca tratament de primă intenţie, la femeile în postmenopauză, cu cancer mamar în stadiu avansat. În acest studiu, care a inclus 907 femei, letrozolul s-a dovedit superior tamoxifenului în ceea ce priveşte intervalul de timp până la progresia bolii (criteriu final principal de evaluare) şi răspunsul obiectiv total, intervalul de timp până la eşecul terapeutic şi beneficiul clinic.

Rezultatele sunt prezentate pe scurt în Tabelul 5:

Tabel 5 Rezultatele obţinute după o perioadă mediană de urmărire de 32 luni

Variabilă

Parametru statistic

Letrozol n=453

Tamoxifen n=454

Timpul până la progresia bolii

Mediană

9,4 luni

6,0 luni

(IÎ 95% pentru mediană)

(8,9, 11,6 luni)

(5,4, 6,3 luni)

Risc relativ (RR)

0,72

(IÎ 95% pentru RR)

(0,62, 0,83)

Valoare p

<0,0001

Rata de răspuns obiectiv (FRO)

CR+PR

145 (32%)

95 (21%)

(IÎ 95% pentru frecventă)

(28, 36%)

(17,25%)

Risc relativ estimat

1,78

(IÎ 95% pentru riscul relativ estimat)

(1,32, 2,40)

Valoare p

0,0002

Rata de beneficiu clinic general

CR+PR+NC>24 săptămâni

226 (50%)

173 (38%)

Risc relativ estimat

1,62

(IÎ 95%)

(1,24, 2,11)

Valoare p

0,0004

Timpul până la esecul terapeutic

Mediană

9,1 luni

5,7 luni

(IÎ 95% pentru mediană)

(8,6, 9,7 luni)

(3,7, 6,1 luni)

Risc relativ

0,73

(IÎ 95% pentru RR)

(0,64, 0,84)

Valoare p

<0,0001

IÎ = interval de încredere RR = risc relativ

RC = răspuns complet RP = răspuns parţial NS = nicio schimbare

Intervalul de timp până la progresia bolii a fost semnificativ mai lung, iar rata de răspuns a fost semnificativ mai mare în cazul administrării letrozolului, comparativ cu administrarea de tamoxifen la pacientele cu tumori al căror status al receptorilor hormonali nu era cunoscut, precum şi la cele cu receptori hormonali pozitivi. În mod similar, timpul până la progresia bolii a fost semnificativ mai lung şi rata de răspuns a fost semnificativ mai mare în cazul administrării letrozolului, indiferent dacă s-a administrat sau nu tratament terapie antiestrogenică adjuvantă. Timpul până la progresia bolii a fost semnificativ mai lung în cazul administrării letrozolului, indiferent de localizarea principală a bolii. În cazul administrării de letrozol, mediana timpului până la progresia bolii a fost de aproximativ două ori mai mare la pacientele care prezentau doar boală a ţesuturilor moi (mediana fiind de 12,1 luni pentru letrozol şi 6,4 luni pentru tamoxifen) şi la pacientele cu metastaze viscerale (mediana fiind de 8,3 luni pentru letrozol şi 4,6 luni pentru tamoxifen). Rata răspunsului a fost semnificativ mai mare în cazul administrării letrozolului la pacientele care prezentau doar boală a ţesuturilor moi (50% pentru letrozol, comparativ cu 34% pentru tamoxifen) şi pentru pacientele cu metastaze viscerale (28% letrozol, comparativ cu 17% tamoxifen).

Protocolul studiului a permis pacientelor trecerea la celălalt tip de tratament sau retragerea din studiu. La aproximativ 50% dintre paciente, tipul de tratament început a fost schimbat cu celălalt, iar perioada de efectuare a tratamentului, după schimbare, a fost de aproximativ 36 luni. Valoarea mediană a perioadei de tratament până în momentul schimbării a fost de 17 luni (schimbarea letrozol cu tamoxifen) şi 13 luni (schimbarea tamoxifen cu letrozol).

Tratamentul de primă intenţie cu letrozol efectuat la pacientele cu cancer mamar în stadiu avansat a determinat o valoare mediană a supravieţuirii globale de 34 luni, comparativ cu 30 luni în cazul tratamentului cu tamoxifen (p=0,53 conform testului logrank, fără semnificaţie). Tratamentul cu letrozol s-a asociat cu o mai bună supravieţuire, pe o perioadă de până la cel puţin 24 de luni. Rata Rata de supravieţuire la 24 de luni a fost de 64% în cadrul grupului de tratament cu letrozol, comparativ cu 58% în cadrul grupului de tratament cu tamoxifen. Lipsa unui avantaj terapeutic în cazul administrării letrozolului asupra supravieţuirii globale poate fi explicată datorită protocolului studiului, care permite încrucişarea braţelor de tratament.

Durata totală a terapiei endocrine („timpul până la chimioterapie”) a fost semnificativ mai lungă în cazul administrării letrozolului (mediana 16,3 luni, IÎ 95% între 15 şi 18 luni) comparativ cu administrarea tamoxifenului (mediana 9,3 luni, IÎ 95% între 8 şi 12 luni) (test logrank P=0,0047).

Tratament de a doua intenţie

S-au desfăşurat două studii clinice atent controlate, pentru compararea administrării a două doze de letrozol (0,5 mg şi 2,5 mg) cu administrarea de acetat de megestrol, respectiv cu aminoglutetimidă, la femei în postmenopauză cu cancer mamar în stadiu avansat, tratate anterior cu antiestrogeni.

Timpul până la progresia bolii nu a fost semnificativ diferit între grupul la care s-a administrat letrozol 2,5 mg şi grupul la care s-a administrat acetat de megestrol (P=0,07). S-au observate diferenţe semnificative statistic în favoarea administrării de letrozol 2,5 mg, comparativ cu administrarea de acetat de megestrol, în ceea ce priveşte frecvenţa răspunsului tumoral total obiectiv (24% comparativ cu 16%, P=0,04) şi timpul până la eşecul terapeutic (P=0,04). Supravieţuirea totală nu a fost semnificativ diferită între cele 2 braţe ale studiului (P=0,2).

În cel de al doilea studiu, rata răspunsului terapeutic nu a fost diferită semnificativ între grupul la care s-a administrat letrozol 2,5 mg şi cel la care s-a administrat aminoglutetimidă (P=0,06). Administrarea de letrozol 2,5 mg a avut efecte superioare statistic administrării aminoglutetimidei, în ceea ce priveşte timpul până la progresia bolii (p=0,008), timpul până la eşecul terapeutic (P=0,003) şi supravieţuirea totală (P=0,002).

5.2     Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

Letrozolul este absorbit rapid şi complet din tractul gastro-intestinal (biodisponibilitatea medie absolută: 99,9%). Alimentele scad uşor viteza absorbţiei (valoarea mediană a tmax1 oră în cazul administrării în condiţii de repaus alimentar, comparativ cu 2 ore în cazul administrării după masă; valoarea medie a Cmax 129 ± 20,3 nmol/l în cazul administrării în condiţii de repaus alimentar comparativ cu 98,7 ± 18,6 nmol/litru în cazul administrării după masă), dar gradul absorbţiei (ASC) nu este modificat. Efectul minor asupra vitezei de absorbţie nu este considerat a fi relevant clinic şi, de aceea, letrozolul poate fi administrat indiferent de orarul meselor.

Distribuţie

Aproximativ 60% din letrozol este legat de proteinele plasmatice, în principal de albumină (55%). Concentraţia letrozolului în eritrocite este de aproximativ 80% din concentraţia plasmatică. După administrarea a 2,5 mg letrozol, marcat cu 14C, aproximativ 82% din radioactivitatea din plasmă este dată de substanţa nemodificată. Ca urmare, expunerea sistemică la metaboliţi este mică. Letrozolul este distribuit rapid şi în proporţie mare în ţesuturi. La starea de echilibru, volumul aparent de distribuţie este de aproximativ 1,87 ± 0,47 l/kg.

Metabolizare şi eliminare

Clearance-ul metabolic, până la obţinerea metabolitului inactiv farmacologic carbinol, este calea principală de eliminare a letrozolului (Clm= 2,1 l/oră), dar este relativ lent comparativ cu fluxul sanguin hepatic (aproximativ 90 l/oră). S-a demonstrat că izoenzimele 3A4 şi 2A6 ale citocromului P450 sunt capabile să transforme letrozolul în acest metabolit. Formarea unor metaboliţi minori, neindentificaţi şi excreţia renală directă şi prin materiile fecale deţine doar un rol minor în eliminarea totală a letrozolului. Pe parcursul a 2 săptămâni de la administrarea a 2,5 mg letrozol, marcat cu 14C, la voluntare sănătoase, aflate în perioada de postmenopauză, 88,2 ± 7,6% din radioactivitate a fost regăsită în urină şi 3,8 ± 0,9% în materiile fecale. Cel puţin 75% din radioactivitatea regăsită în urina de până la 216 ore (84,7 ± 7,8% din doză) a fost atribuită metabolitului carbinol glucuronoconjugat, aproximativ 9% celor doi metaboliţi neidentificaţi şi 6% letrozolului nemodificat.

Timpul aparent de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 2 zile. După administrarea zilnică a 2,5 mg, concentraţiile plasmatice la starea de echilibru sunt atinse în decurs de 2 până la 6 săptămâni. Concentraţiile plasmatice la starea de echilibru sunt de 7 ori mai mari decât concentraţia plasmatică măsurată după administrarea unei doze unice de 2,5 mg şi de 1,5 până la 2 ori mai mari decât concentraţia la starea de echilibru, estimată pe baza concentraţiei plasmatice realizate după administrarea unei doze unice, indicând o uşoară neliniaritate a farmacocineticii letrozolului, după administrarea zilnică a 2,5 mg. Deoarece concentraţiile plasmatice constante sunt menţinute în timp, se poate concluziona că nu se produce o acumulare continuă de letrozol.

Vârsta nu a influenţat farmacocinetica letrozolului.

Grupe speciale de pacienţi

Într-un studiu care a inclus 19 voluntari cu grade diferite de disfuncţie renală (clearance-ul creatininei pe 24 de ore fiind cuprins între 9 şi 116 ml/min) nu s-au observat modificări ale farmacocineticii letrozolului după administrarea unei doze unice de 2,5 mg letrozol. Într-un studiu similar, care a inclus subiecţi cu grade diferite de insuficienţă hepatică, valorile medii ale ASC ale voluntarilor cu insuficienţă hepatică moderată (grad B Child-Pugh) au fost cu 37% mai mari decât la voluntarii sănătoşi, dar s-au menţinut în intervalul de valori observate la voluntarii fără insuficienţă hepatică. Într-un studiu care a comparat farmacocinetica letrozolului după administrarea orală a unei doze unice, la opt bărbaţi cu ciroză hepatică şi insuficienţă hepatică severă (grad C Child-Pugh) cu farmacocinetica letrozolului la voluntari sănătoşi (N=8), ASC şi t1/2 au crescut cu 95%, respectiv 187%. Ca urmare, la aceşti pacienţi, letrozolul trebuie administrat cu precauţie şi după luarea în considerare a raportului risc potenţial/beneficiu la aceşti pacienţi.

5.3     Date preclinice de siguranţă

Într-o serie de studii preclinice de siguranţa, efectuate la speciile de animale standard, nu au fost evidenţiate semne ale toxicităţii sistemice sau la nivelul organului ţintă.

Letrozolul a prezentat un grad mic de toxicitate acută la rozătoarele expuse la doze de până la 2000 mg/kg. La câini, letrozolul a determinat semne de toxicitate moderată, la doze de 100 mg/kg.

În studiile de toxicitate cu administrare de doze repetate, efectuate la şobolani şi câini, cu durata de până la 12 luni, principalele observaţii pot fi atribuite acţiunii farmacologice a compusului. Valoarea concentraţiei plasmatice care nu a determinat reacţii adverse a fost de 0,3 mg/kg la ambele specii.

Atât investigaţiile in vitro cât şi cele in vivo asupra potenţialului mutagen al letrozolului nu au indicat semne de genotoxicitate.

Într-un studiu de carcinogenitate cu durata de 104 săptămâni, efectuat la şobolan, nu s-au observat tumori induse de tratament, la şobolanii masculi. La femelele de şobolan s-a observat o incidenţă scăzută a tumorilor mamare benigne şi maligne, la toate dozele de letrozol administrate.

Administrarea orală a letrozolului la femelele gestante de şobolan a determinat o uşoară creştere a incidenţei malformaţiilor fetale, în rândul animalelor tratate. Cu toate acestea, nu s-a putut explica dacă aceasta a fost o consecinţă indirectă a proprietăţilor farmacologice (inhibarea biosintezei estrogenului) sau un efect direct al letrozolului (vezi recomandările de la pct. 4.3 Contraindicaţii şi 4.6 Sarcina şi alăptarea).

Observaţiile preclinice au fost limitate la cele asociate acţiunii farmacologice cunoscute, la om acestea fiind singurele probleme de siguranţă rezultate din studiile preclinice.

6.       PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1     Lista excipienţilor

Nucleu

Lactoză monohidrat

Amidon de porumb

Celuloză microcristalină (PH 102)

Amidonglicolat de sodiu (tip A)

Stearat de magneziu

Talc

Film

Hipromeloză

Hidroxipropilceluloză

Ulei de bumbac hidrogenat

Oxid galben de fer (E 172)

Oxid roşu de fer (E 172)

Dioxid de titan (E 171)

6.2     Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3     Perioada de valabilitate

4 ani

6.4     Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.

6.5     Natura şi conţinutul ambalajului

Blistere din PVC/Al

Mărimi de ambalaj:

10 comprimate filmate

30 comprimate filmate

100 comprimate filmate (10x10) comprimate filmate

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6     Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale.

7.       DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

STADA Arzneimittel AG Stadastr. 2-18 61118 Bad Vilbel Germania

8.       NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

3240/2011/01-02-03

9.       DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Autorizare-Februarie 2011

10.     DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Octombrie 2011

Ai o intrebare despre acest medicament? Poti intreba aici.
Citeste si...
Un nou medicament indicat în terapia cancerului mamar În România sunt diagnosticate anual 6.000 de femei cu cancer mamar, dintre acestea, 2.500 de femei mor anual din cauza acestei afecţiuni. La nivel european, un caz nou se diagnostichează la fiecare 2,5 minute.
Un tratament hormonal administrat timp de zece ani reduce riscurile de recidivă a cancerului la sân Femeile al cărui cancer la sân a fost tratat în stadiu precoce prezintă un risc mai mic de recidivă dacă urmează un tratament hormonal timp de zece ani, în loc de cinci ani cum se prescrie de obicei, se arată într-un studiu prezentat în SUA şi citat de EFE.
CANCERUL DE SAN: Preventia; Semne si simptome Cancerul mamar reprezintă cea mai frecventă formă de cancer întâlnită la femei, cu o incidenţă în România de 7.929 cazuri noi pe an şi o mortalitate de 3.101 decese anual (Globocan 2008).
Cancerul mamar – un pericol tacut ce poate fi depistat la timp „Un control la timp inseamna mai mult timp!”, acesta este principalul sfat al specialistilor oncologi atunci cand adreseaza o boala tot mai frecventa in cazul femeilor: cancerul la san.
Un nou tratament indicat in cancerul de san HER 2 pozitiv, in stadiu incipient Comitetul Uniunii Europene pentru Produse Medicamentoase de Uz Uman (CHMP) recomanda Comisiei Europene aprobarea utilizarii Perjeta (pertuzumab) in combinatie cu Herceptin (trastuzumab) si chimioterapie pentru tratamentul neoajuvant (preoperator) al pacientelor cu cancer de san HER 2 pozitiv, local avansat...
Cele mai noi informații despre screeningul, diagnoticul și tratamentul cancerului mamar vor fi aduse în atenția specialiștilor Bucureștiul va fi gazda primei editii a conferinței “Cancerul Mamar, Actualităţi în Screening, Diagnostic, Chirurgie Oncologică a Sânului și Radioterapie High–Tech" organizată de Societatea de Chirurgie a Sânului împreună cu Centrul de Radioterapie Amethyst în perioada 8 - 9 noiembrie 2013 la Hotel...