Cautare



ATENTIE

Aceste informatii au doar scop informativ si in niciun caz nu trebuie sa inlocuiasca recomandarea medicului sau a personalului medical autorizat. Nu trebuie sa folositi aceste informatii pentru auto-diagnostic sau auto-tratament. Medipedia nu isi asuma responsabilitatea asupra efectelor pe care le poate avea folosirea acestor informatii in alte scopuri decat au fost oferite.

IRINOTECAN KABI 20 mg/ml
Denumire IRINOTECAN KABI 20 mg/ml
Descriere Irinotecan Kabi este indicat pentru tratamentul pacientilor cu neoplasm colorectal în stadiu avansat
Denumire comuna internationala IRINOTECANUM
Actiune terapeutica ALTE ANTINEOPLAZICE ALTE ANTINEOPLAZICE
Prescriptie PR
Forma farmaceutica Concentrat pentru solutie perfuzabila
Concentratia 20 mg/ml
Ambalaj Cutie cu 1 flacon sticla bruna de 6 ml x 2 ml conc. pt. sol. perf.
Valabilitate ambalaj 2 ani
Cod ATC L01XX19
Firma - Tara producatoare FRESENIUS KABI ONCOLOGY PLC - MAREA BRITANIE
Autorizatie de punere pe piata FRESENIUS KABI ONCOLOGY PLC - MAREA BRITANIE

Ai un comentariu sau o intrebare despre IRINOTECAN KABI 20 mg/ml ? Intreaba pe forum:  
Nume afisat:
E-mail (optional):
Intrebare:

Introduceti codul de mai sus:



>> IRINOTECAN HAMELN RDS 20 mg/ml Concentrat pentru solutie perfuzabila, 20mg/ml >> IRINOTECAN HOSPIRA 20mg/ml Concentrat pentru solutie perfuzabila, 20mg/ml >> IRINOTECAN MEDAC 20 mg/ml Concentrat pentru solutie perfuzabila, 20mg/ml
Prospect si alte informatii despre IRINOTECAN KABI 20 mg/ml, concentrat pentru solutie perfuzabila       

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1.       DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Irinotecan Kabi 20 mg/ml concentrat pentru solutie perfuzabilă

2.      COMPOZITIA CALITATIVĂ SI CANTITATIVĂ

Concentratul contine clorhidrat de irinotecan trihidrat 20 mg/ml (echivalent cu irinotecan 17,33 mg/ml). Fiecare flacon de Irinotecan Kabi contine 40 mg, 100 mg, 300 mg sau 500 mg clorhidrat de irinotecan trihidrat.

Excipient: sorbitol (E420) 45 mg/ml.

Pentru lista tuturor excipientilor, vezi pct. 6.1.

3.       FORMA FARMACEUTICĂ

Concentrat pentru solutie perfuzabilă

Concentratul se prezintă sub forma unei solutii galben deschisă, fără particule vizibile.

4. DATE CLINICE

4.1     Indicatii terapeutice

Irinotecan Kabi este indicat pentru tratamentul pacientilor cu neoplasm colorectal în stadiu avansat:

-în asociere cu 5-fluorouracil si acid folinic, la pacienti la care nu s-a efectuat anterior chimioterapie pentru tratamentul formelor avansate ale bolii;

-ca monoterapie, la pacientii care nu au răspuns la o schemă de tratament continând 5-fluorouracil. Irinotecan în asociere cu cetuximab este indicat pentru tratamentul pacientilor cu neoplasm colorectal metastazat KRAS de tip sălbatic cu exprimare a receptorilor pentru factorul de crestere epidermică (EGFR), netratati anterior pentru boala metastazată sau care nu au răspuns la schema terapeutică citotoxică care include irinotecan. (vezi pct. 5.1).

Irinotecan în asociere cu capecitabină, cu sau fără bevacizumab, este indicat ca tratament de primă linie la pacientii cu carcinom colorectal metastazat.

Irinotecan în asociere cu 5-fluorouracil, acid folinic si bevacizumab este indicat ca tratament de primă linie la pacientii cu carcinom metastazat al colonului sau al rectului.

4.2     Doze si mod de administrare

A se utiliza numai la adulti. . După diluare Irinotecan Kabi, solutie perfuzabilă trebuie administrat într- o venă periferică sau într-o venă centrală.

Doze recomandate:

În monoterapie (pentru pacientii tratati anterior):

Doza recomandată de Irinotecan Kabi este de 350 mg/m², administrată sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de 30 -90 minute, la intervale de trei săptămâni (vezi mai jos “Mod de administrare” si pct. 4.4 si 6.6).

În tratament asociat (pentru pacientii care nu au urmat un tratament anterior):

Siguranta si eficacitatea utilizării irinotecanului în asociere cu 5-fluorouracil (5FU) si acid folinic (AF) au fost evaluate, în cazul următoarei scheme terapeutice (vezi pct. 5.1)

-Irinotecan Kabi plus 5-FU/AF la intervale de 2 săptămâni Doza recomandată de Irinotecan Kabi este de 180 mg/m², administrată o dată la 2 săptămâni sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de 30- -90 minute, urmată de perfuzie cu acid folinic si 5-fluorouracil.

Irinotecan Kabi si cetuximab

Pentru dozele si modul de administrare concomitent cu cetuximab, vezi informatiile despre produs pentru acest medicament.

În mod normal, este utilizată aceeasi doză de irinotecan ca în ultimele cicluri ale tratamentului anterior pe bază de irinotecan. Irinotecan nu trebuie administrat la mai putin de 1 oră de la terminarea perfuziei cu cetuximab.

Irinotecan Kabi si bevacizumab

Pentru dozele si modul de administrare al bevacizumab, vezi Rezumatul caracteristicilor produsului al bevacizumab.

Irinotecan Kabi si capecitabină

Pentru dozele si modul de administrare ale asocierii cu capecitabină, vezi pct. 5.1 si sectiunilecorespunzătoare ale rezumatului caracteristicilor produsului pentru capecitabină.

Ajustarea dozei:

Irinotecan Kabi trebuie administrat după recuperarea adecvată a tuturor reactiilor adverse până la gradul 0 sau 1 pe scara NCI-CTC (Criteriile Comune de Toxicitate ale Institutului National de Cancer) si după remiterea completă a diareei asociate tratamentului.

La începerea următoarei administrări din cadrul tratamentului perfuzabil, doza de Irinotecan Kabi -si/cea de 5FU, atunci când este cazul - trebuie scăzute în functie de gradul maxim de severitate al reactiilor adverse observate la perfuzarea anterioară. Tratamentul trebuie amânat cu 1 - 2 săptămâni pentru a permite recuperarea după reactiile adverse determinate de tratament.

Atunci când apar următoarele reactii adverse, trebuie aplicată o reducere cu 15 - 20% a dozei de Irinotecan Kabi si/sau 5FU, dacă este cazul:

-         toxicitate hematologică (neutropenie gradul 4, neutropenie febrilă (neutropenie gradul 3-4 si febră gradul 2-4), trombocitopenie si leucopenie (gradul 4));

-         toxicitate non-hematologică (gradul 3-4).

Recomandările privind modificarea dozei de cetuximab, atunci când acesta este administrat în asociere cu irinotecan, trebuie urmate în conformitate cu informatiile cu privire la acest medicament.

A se vedea Rezumatul caracteristicilor produsului al bevacizumab pentru modificarea dozei de bevacizumab, atunci când acesta este administrat în asociere cu irinotecan/5FU/AF.

În cazul asocierii cu capecitabină, la pacientii cu vârsta de 65 de ani sau peste, se recomandă, conform rezumatului caracteristicilor produsului pentru capecitabină, o scădere a dozei initiale de capecitabină la 800 mg/m2, administrată de două ori pe zi. A se consulta, de asemenea, recomandările pentru ajustarea dozelor în cadrul schemelor asociate de tratament, prezentate în rezumatul caracteristicilor produsului pentru capecitabină.

Durata tratamentului:

Tratamentul cu Irinotecan Kabi trebuie continuat până când apare o progresie obiectivă a bolii sau până când toxicitatea devine intolerabilă.

Grupe speciale de pacienti

Pacienti cu insuficientă hepatică:

În monoterapie:

La pacientii cu status de performantă ≤ 2, doza initială de Irinotecan Kabi trebuie determinată în functie de valorile bilirubinemiei (de până la 3 ori mai mari decât limita superioară a valorilor normale (LSVN)). La acesti pacienti cu hiperbilirubinemie si timp de protrombină mai mare cu 50%, clearance-ul irinotecanului este scăzut (pct. 5.2)) si, ca urmare, riscul de toxicitate hematologică este crescut.

Astfel, hemoleucograma trebuie monitorizată săptămânal, la această grupă de pacienti. La pacientii cu bilirubinemie de până la 1,5 ori mai mare decât LSVN, doza recomandată de Irinotecan Kabi este de 350 mg/m².

La pacientii cu bilirubinemie mai mare de 1,5 până la 3 ori LSVN, doza recomandată de

Irinotecan Kabi este de 200 mg/m². Pacientii cu bilirubinemie de peste 3 ori mai mare decât LSVN nu trebuie tratati cu Irinotecan Kabi (vezi pct. 4.3 si pct. 4.4). Nu sunt disponibile date privind pacientii cu insuficientă hepatică tratati cu irinotecan în asociere.

Pacienti cu insuficientă renală:

Irinotecan Kabi nu este recomandat pentru utilizare la pacientii cu insuficientă renală, deoarece nu au fost efectuate studii la această grupă de pacienti (vezi pct 4.4 si pct. 5.2)

Vârstnici:

Nu au fost efectuate studii farmacocinetice specifice la vârstnici. Cu toate acestea, la această grupă de pacienti, dozele trebuie stabilite cu atentie, dată fiind frecventa mai mare de reducere a functiilor biologice. Această grupă de pacienti necesită supraveghere intensivă, mai atentă (vezi pct. 4.4).

Copii:

Irinotecan nu trebuie administrat la copii.

Mod de administrare

Irinotecan este un medicament citotoxic; pentru informatii cu privire la diluare si precautii speciale pentru eliminare si alte tipuri de manipulare, vezi pct. 6.6.

Irinotecan nu trebuie administrat in bolus sau în perfuzie intravenoasă cu durata mai mică de 30 de minute sau mai mare de 90 de minute.

4.3 Contraindicatii

•         Boală inflamatorie cronică intestinală si/sau obstructie intestinală (vezi pct. “Atentionări si precautii speciale pentru utilizare”).

•        Antecedente de reactii de hipersensibilitate severe la clorhidratul de irinotecan trihidrat sau la oricare dintre excipientii Irinotecan Kabi.

Alăptare (vezi pct. “Fertilitatea, sarcina si alăptarea” si “Atentionări si precautii speciale pentru utilizare”).

Bilirubinemie > 3 ori mai mare decât LSVN (vezi pct. “Atentionări si precautii speciale pentru utilizare”).

Insuficientă severă a măduvei osoase.

Status de performantă OMS > 2.

Utilizare concomitentă a preparatelor pe bază de plante care contin Hipericum Perforatum (vezi pct. 4.5)

Pentru contraindicatii suplimentare ale cetuximab sau ale bevacizumab, sau ale capecitabinei, luati în considerare informatiile despre produs ale acestor medicamente.

4.4 Atentionări si precautii speciale pentru utilizare

Utilizarea Irinotecan Kabi trebuie restrictionată la unitătile medicale specializate în administrarea medicamentelor citotoxice, iar administrarea trebuie efectuată numai sub supravegherea unui medic calificat în utilizarea chimioterapiei antineoplazice.

Dată fiind natura si incidenta reactiilor adverse, Irinotecan Kabi va fi prescris în următoarele cazuri, numai după evaluarea raportului dintre beneficiile anticipate si posibilele riscuri terapeutice:

la pacienti prezentând un factor de risc, în special la cei cu status de performantă OMS = 2.

în cazurile rare în care se consideră că este putin probabil ca pacientii să respecte recomandările privind abordarea terapeutică a evenimentelor adverse (necesitatea tratamentului antidiareic imediat si prelungit asociat cu ingerarea de cantităti mari de lichide la debutul diareei tardive). Pentru astfel de pacienti, se recomandă supraveghere strictă în spital.

Atunci când Irinotecan Kabi este utilizat în monoterapie, se recomandă de obicei schema de administrare la intervale de 3 săptămâni. Cu toate acestea, la pacientii la care este necesară o urmărire strictă sau cei care prezintă risc crescut de neutropenie severă poate fi luată în considerare schema terapeutică cu administrare săptămânală (vezi pct. 5.1)

Diareea tardivă:

Pacientii trebuie avertizati asupra riscului de aparitie a diareei tardive, la mai mult de 24 de ore de la administrarea Irinotecan Kabi si în orice moment înainte de administrarea următorului ciclu terapeutic. În cazul monoterapiei, timpul median de aparitia primului scaun lichid a fost în ziua a 5-a de la administrarea perfuziei cu Irinotecan Kabi. Pacientii trebuie să-si informeze rapid medicul despre aparitia diareei si trebuie să înceapă imediat terapia corespunzătoare.

Pacientii cu un risc crescut de diaree sunt cei care au efectuat anterior radioterapie abdominală/pelvină, cei cu hiperleucocitoză la momentul initial, cei cu status de performantă ≥ 2 si femeile. Dacă nu este tratată corespunzător, diareea poate pune viata în pericol, în special dacă pacientul este în acelasi timp neutropenic.

Imediat ce apare primul scaun lichid, pacientul trebuie să înceapă să bea cantităti mari de lichide care contin electroliti, iar terapia antidiareică trebuie initiată imediat. Acest tratament antidiareic va fi prescris de către sectia în care a fost administrat Irinotecan Kabi. După externarea din spital, pacientii trebuie să-si procure medicamentele prescrise, astfel încât diareea să poată fi tratată imediat ce apare. În plus, pacientii trebuie să-si informeze medicul sau clinica unde le-a fost administrat Irinotecan Kabi când si dacă apare diareea.

Tratamentul antidiareic recomandat în mod obisnuit constă în doze mari de loperamidă (doza initială de 4 mg , ulterior câte 2 mg la intervale de 2 ore). Acest tratament trebuie continuat timp de 12 ore de la ultimul scaun lichid si nu trebuie modificat.

Loperamida nu trebuie administrată în niciun caz mai mult de 48 de ore la aceste doze, din cauza riscului de ileus paralitic, dar tratamentul trebuie să dureze cel putin 12 ore.

În plus fată de tratamentul antidiareic, atunci când diareea este asociată cu neutropenie severă (număr de neutrofile < 500 celule/mm³) trebuie administrat profilactic un antibiotic cu spectru larg.

În plus fată de tratamentul antibiotic, se recomandă spitalizare pentru abordarea terapeutică a diareei, în următoarele cazuri:

-  Diaree asociată cu febră;

-  Diaree severă (care necesită hidratare intravenoasă);

-  Diaree care persistă mai mult de 48 de ore după initierea terapiei cu doze mari de loperamidă.

Loperamida nu trebuie administrată profilactic, nici măcar la pacientii care au prezentat diaree tardivă în timpul ciclurilor terapeutice anterioare.

La pacientii care au prezentat diaree severă, se recomandă o reducere a dozei pentru ciclurile terapeutice ulterioare (vezi pct. 4.2).

Hematologie

În timpul tratamentului cu Irinotecan Kabi este recomandată monitorizarea săptămânală a hemoleucogramei. Pacientii trebuie avertizati asupra riscului de neutropenie si a semnificatiei febrei. Neutropenia febrilă (temperatură > 38°C si număr de neutrofile < 1000/mm³) trebuie tratată de urgentă, în spital, cu antibiotice cu spectru larg administrate intravenos.

La pacientii care au prezentat evenimente hematologice severe, se recomandă o reducere a dozei pentru ciclurile terapeutice ulterioare (vezi pct. “Doze si mod de administrare”).

La pacientii cu diaree severă, există un risc crescut de infectie si de toxicitate hematologică. La pacientii cu diaree severă, trebuie efectuată hemoleucograma.

Insuficientă hepatică

Testele functiei hepatice trebuie efectuate la initierea tratamentului si înainte de fiecare ciclu terapeutic.

Monitorizarea săptămânală a hemoleucogramei trebuie efectuată la pacientii cu valori ale bilirubinemiei de la 1,5 până la 3 ori mai mari decât LSVN, din cauza reducerii clearance-ului irinotecanului (vezi: pct5.2) si astfel, crescând riscul de toxicitate hematologică la această grupă de pacienti. Irinotecan nu trebuie administrat la pacientii cu valori ale bilirubinemiei de peste 3 ori mai mari decât LSVN (vezi pct. 4.3).

Greată si vărsături

Înaintea fiecărei administrări de Irinotecan Kabi, este recomandat un tratament profilactic cu antiemetice. Au fost raportate frecvent greată si vărsături. Pacientii care prezintă vărsături asociate cu diaree tardivă trebuie spitalizati cât mai curând posibil pentru tratament.

Sindrom colinergic acut

Dacă apare sindromul colinergic acut (definit ca diaree precoce si diferite simptome, cum sunt transpiratie, crampe abdominale, lăcrimare, mioză si hipersalivatie), trebuie administrat sulfat de atropină ( 250 micrograme subcutanat), cu exceptia cazurilor în care este contraindicat din punct de vedere clinic (vezi pct. “Reactii adverse”4.8). Trebuie luate măsuri de precautie în cazul pacientilor cu astm bronsic. La pacientii care prezintă sindrom colinergic acut si sever, este recomandată utilizarea profilactică a sulfatului de atropină la administrarea ulterioară de Irinotecan Kabi.

Tulburări respiratorii,

Aparitia bolii pulmonare interstitiale manifestată sub formă de infiltrate pulmonare este mai putin frecventă în timpul tratamentului cu irinotecan. Boala pulmonară interstitială poate fi letală. Factorii de risc posibil asociati cu aparitia bolii pulmonare interstitiale includ utilizarea medicamentelor pneumotoxice, radioterapiei si a factorilor de stimulare a coloniilor granulocitare. Pacientii cu factori de risc trebuie monitorizati strict cu privire la aparitia simptomelor respiratorii înainte de si în timpul tratamentului cu irinotecan.

Vârstnici

Având în vedere frecventa mai mare a functiilor biologice diminuate la pacientii vârstnici, în special a functiei hepatice, alegerea dozei de Irinotecan Kabi trebuie efectuată cu precautie, la această grupă de pacienti (vezi pct.: 4.2).

Pacienti cu obstructie intestinală

Pacientii nu trebuie tratati cu Irinotecan Kabi până când nu dispare obstructia intestinală (vezi pct.: 4.3 ).

Pacienti cu insuficientă renală

Nu au fost efectuate studii la această grupă de pacienti (vezi pct.: 4.2 si pct. 5.2).

Pacienti cu activitate scăzută a uridin difosfat glucuronozil-transferazei (UGT)

Una din căile de metabolizare pentru inactivarea metabolitului activ al irinotecan, SN-38, este glucuronoconjugarea la metabolitul inactiv SN-38-glucuronat (SN-38G), de către enzima uridin difosfat glucuronozil-transferază 1A1 (UGT1A1). Activitatea UGT1A1 este scăzută la persoanele cu polimorfism UGT1A1*28 sau deficientă congenitală de UGT1A1 (sindromul Crigler-Najjar tip 1 sau tip2). Datele obtinute din cadrul unei meta-analize indică faptul că persoanele homozigote pentru alele UGT1A1*28 prezintă risc crescut de toxicitate hematologică (grad III-IV) în urma administrării de irinotecan în doze moderate sau mari (> 150 mg/m2). Nu poate fi exclusă legătura dintre genotipul UGT1A1 si incidenta aparitiei diareei datorată administrării de irinotecan.

Dacă se administrează irinotecan 20 mg/ml la pacientii homozigoti pentru polimorfism UGT1A1*28, trebuie administrată doza initială obisnuită. Totusi, tinând cont de legătura dintre genotip si toxicitatea hematologică, pacientii care se cunosc a fi homozigoti pentru UGT1A1*28 trebuie monitorizati atent pentru toxicitate hematologică. În cazul în care s-a produs toxicitate hematologică inacceptabilă în cadrul tratamentelor anterioare, pentru acesti pacienti se poate lua în considerare reducerea dozelor. Reducerea exactă a dozelor pentru acest grup de pacienti este necunoscută si modificările ulterioare ale dozei trebuie făcute în functie de toleranta individuală a pacientului la tratament.

Alte atentionări

Deoarece medicamentul contine sorbitol, nu este adecvat pentru utilizare la pacientii cu intolerantă ereditară la fructoză.

Au fost observate cazuri rare de insuficientă renală, hipotensiune arterială si insuficientă circulatorie la pacientii care au prezentat episoade de deshidratare asociate cu diaree si/sau vărsături sau cu sepsis. Trebuie luate măsuri contraceptive în cursul si timp de cel putin trei luni după încheierea tratamentului (vezi pct. 4.6).

Administrarea irinotecan concomitent cu un inhibitor puternic (de exemplu, ketoconazol) sau cu inductori (de exemplu, rifampicină, carbamazepină, fenobarbital, fenitoină, Hypericum Perforatum) ai enzimei CYP3A4 poate modifica metabolizarea irinotecanului si, de aceea, trebuie evitată (vezi pct. 4.5).

4.5 Interactiuni cu alte medicamente si alte forme de interactiune

Nu pot fi excluse interactiunile dintre irinotecan si medicamentele blocante neuromusculare. Deoarece irinotecan are actiune anticolinesterazică, medicamentele cu actiune anticolinesterazică pot prelungi efectul de blocare neuromusculară al suxametoniului si pot antagoniza blocarea neuromusculară determinată de medicamentele nedepolarizante.

Mai multe studii au demonstrat că administrarea concomitentă a medicamentelor anticonvulsivante cu efect inductor asupra CYP3A (de exemplu, carbamazepină, fenobarbital sau fenitoină) duce la reducerea expunerii la irinotecan, SN-38 si SN-38 glucuronat si la reducerea efectelor farmacodinamice.

Efectele unor astfel de medicamente anticonvulsivante au fost reflectate prin scăderea cu 50% sau mai mult a ASC a SN-38 si SN-38 glucuronat. În plus fată de efectul inductor asupra enzimelor citocromului P450 3A, cresterea glucuronoconjugării si excretia biliară crescută contribuie la reducerea expunerii la irinotecan si la metabolitii săi.

Un studiu a demonstrat că administrarea concomitentă a ketoconazolului a determinat o scădere cu 87% a ASC a APC si o crestere cu 109% a ASC a SN-38, comparativ cu irinotecanul administrat în monoterapie.

Este necesară prudentă la pacientii care utilizează concomitent medicamente cu efect inhibitor (de exemplu, ketoconazol) sau inductor (de exemplu, rifampicină, carbamazepină, fenobarbital sau fenitoină) cunoscut asupra metabolizării medicamentelor la nivelul citocromului P450 3A4. Administrarea concomitentă a irinotecanului cu un inhibitor/inductor al acestei căi metabolice poate modifica metabolizarea irinotecanului si trebuie evitată (vezi pct. 4.4).

Într-un studiu farmacocinetic restrâns (n=5), în cadrul căruia a fost administrată o doză de irinotecan de 350 mg/m2 concomitent cu preparate pe bază de plante care contin Hypericum perforatum 900 mg a fost observată o scădere cu 42% a concentratiilor plasmatice ale metabolitului activ al irinotecanului (SN-38). Sunătoarea reduce concentratiile plasmatice ale SN-38 (vezi pct. 4.3.). Ca urmare, sunătoarea nu trebuie administrată în acelasi timp cu irinotecanul (vezi pct. 4.3).

Administrarea concomitentă cu 5-fluorouracil/acid folinic în cadrul schemelor de tratament asociat nu modifică farmacocinetica irinotecanului.

Nu există dovezi că profilul de sigurantă al irinotecanului este influentat de cetuximab sau invers.

În cadrul unui studiu, concentratiile plasmatice ale irinotecanului la pacientii cărora li s-a administrat numai irinotecan/5FU/AF au fost similare cu cele ale pacientilor la care s-a asociat bevacizumab. Concentratiile plasmatice ale SN-38, metabolitul activ al irinotecanului, au fost analizate la un subgrup de pacienti (aproximativ 30 de pacienti în fiecare brat de tratament). Concentratiile plasmatice ale SN-38 au fost în medie cu 33% mai mari la pacientii tratati cu irinotecan/5FU/AF în asociere cu bevacizumab, comparativ cu pacientii tratati numai cu irinotecan/5FU/AF. Din cauza variabilitătii interindividuale mari si a esantionului redus, nu este clar dacă cresterea valorilor concentratiilor plasmatice de SN-38 a fost determinată de bevacizumab. A fost observată o usoară crestere a frecventei aparitiei diareii si leucopeniei, ca reactii adverse. Au fost raportate mai multe reduceri ale dozei de irinotecan la pacientii tratati cu irinotecan/5FU/AF în asociere cu bevacizumab.

La pacientii la care apar diaree severă, leucopenie sau neutropenie în cazul asocierii bevacizumab cu irinotecan, dozele de irinotecan trebuie modificate conform recomandărilor de la pct. 4.2 Doze si mod de administrare.

4.6 Fertilitatea, sarcina si alăptarea

Sarcina

Nu există date cu privire la utilizarea irinotecanului la gravide. Irinotecanul a avut efecte embriotoxice, fetotoxice si teratogene la iepuri si sobolani (vezi pct. 5.3). Prin urmare, irinotecan nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, dacă nu este strict necesar. Raportul dintre beneficiile asteptate ale tratamentului si potentialul risc embrio/fetal trebuie evaluat pentru fiecare caz în parte.

Femei aflate la vârsta fertilă/contraceptie

Femeile aflate la vârsta fertilă tratate cu irinotecan trebuie sfătuite să nu rămână gravide si să informeze imediat medicul curant în cazul aparitiei unei sarcini. Atât femeile aflate la vârsta fertilă, cât si bărbatii trebuie să utilizeze metode contraceptive în timpul tratamentului cu irinotecan si pe o perioadă de cel putin 3 luni de la oprirea tratamentului.

Alăptarea

Nu se cunoaste dacă irinotecanul este excretat în laptele matern, la om. Irinotecan marcat cu 14C a fost excretat în laptele femelelor de sobolan care alăptează. Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu irinotecan, din cauza potentialelor reactii adverse la sugari (vezi pct. 4.3).

4.7     Efecte asupra capacitătii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje

Pacientii trebuie avertizati asupra posibilitătii aparitiei ametelii si a tulburărilor de vedere în primele 24 de ore de la administrarea Irinotecan Kabi; acestia trebuie sfătuiti să nu conducă vehicule sau să folosească utilaje, dacă apar aceste simptome.

4.8     Reactii adverse

Reactiile adverse detaliate la acest punct se referă la irinotecan. Nu există dovezi care să indice influentarea profilului de sigurantă al irinotecanului de către cetuximab sau invers.

În cazul asocierii cu cetuximab, reactiile adverse raportate suplimentar au fost cele anticipate pentru cetuximab (cum sunt, eruptiile acneiforme, 88%). Prin urmare, trebuie să luati în considerare informatiile despre medicament ale cetuximab.

Reactii adverse la medicament observate la pacienti tratati cu capecitabină în asociere cu irinotecan, suplimentar celor observate în cazul capecitabinei în monoterapie sau cu o frecventa mai mare decât în cazul capecitabinei în monoterapie includ: Reactii adverse foarte frecvente, de toate gradele: tromboză/embolism; Reactii adverse frecvente, de toate gradele: reactii de hipersensibilitate, inschemie cardiacă/infarct miocardic; Reactii adverse frecvente, de grad 3 si grad 4: neutropenie febrilă. Pentru informatii complete cu privire la reactiile adverse ale capecitabinei, a se vedea rezumatul caracteristicilor produsului pentru capecitabină.

Reactii adverse la medicament de grad 3 sau grad 4 observate la pacienti tratati cu capecitabină în asociere cu irinotecan si bevacizumab, suplimentar celor observate în cazul capecitabinei în monoterapie sau cu o frecventa mai mare decât în cazul capecitabinei în monoterapie includ: Reactii adverse frecvente, de grad 3 si grad 4: neutropenie, tromboză/embolism, hipertensiune arterială si ischemie cardiacă/infarct miocardic. Pentru informatii complete cu privire la reactiile adverse ale capecitabinei si ale bevacizumab, a se vedea rezumatul careacteristicilor produsului pentru capecitabină si, respectiv, bevacizumab.

Pentru informatii referitoare la reactiile adverse determinate de asocierea cu bevacizumab, trebuie să luati în considerare rezumatul caracteristicilor produsului al bevacizumab.

Următoarele reactii adverse considerate a fi posibil sau probabil legate de administrarea irinotecanului, au fost raportate la 765 de pacienti tratati cu doza recomandată de 350 mg/m² în monoterapie si la 145 de pacienti tratati cu irinotecan în doza recomandată de 180 mg/m² în asociere cu 5FU/AF, la intervale de 2 săptămâni.

Cele mai frecvente reactii adverse sunt diareea precoce si tardivă, neutropenia, anemia, trombocitopenia, alopecia si febra în absenta unei infectii.

Toxicitătile care limitează doza si reactiile adverse grave care necesită asistentă medicală imediată sunt diareea precoce si tardivă care pot fi severe si rezistente la tratament, neutropenia, greata si/sau vărsăturile si dificultătile în respiratie.

Frecventa estimată: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥ 1/100 si < 1/10); mai putin frecvente (≥ 1/1000 si < 1/100); rare (≥ 1/10000 si < 1/1000); foarte rare (< 1/10000).

Tulburări gastro-intestinale

Diaree tardivă

Diareea (care apare la mai mult de 24 de ore de la administrare) reprezintă un criteriu de toxicitate care limitează doza de irinotecan administrată.

În monoterapie

Foarte frecvente: Diaree severă apare la 20% dintre pacientii care urmează recomandările privind tratamentul diareei. Diareea severă este observată la 14% din ciclurile terapeutice evaluabile. Timpul mediu până la aparitia primului scaun lichid a fost de 5 zile de la administrarea perfuziei cu irinotecan.

În terapie asociată:

Foarte frecvente: Diaree severă apare la 13,1% dintre pacientii care urmează recomandările privind tratamentul diareei. Diareea severă este observată la 3,9% din ciclurile terapeutice evaluabile.

Mai putin frecvente: Au fost raportate cazuri de colită pseudo-membranoasă, unul dintre ele fiind documentat din punct de vedere bacteriologic (Clostridium difficile).

Greată si vărsături

În monoterapie:

Foarte frecvente: Greata si vărsăturile au fost severe la aproximativ 10% dintre pacientii tratati cu antiemetice.

În terapie asociată:

Frecvente: A fost raportată o incidentă mai mică a gretei si vărsăturilor severe (2,1%, respectiv 2,8% dintre pacienti).

Deshidratare

Frecvente: Au fost raportate episoade de deshidratare asociată, de obicei, cu diaree si/sau vărsături. Mai putin frecvente: Au fost observate cazuri de insuficientă renală, hipotensiune arterială sau insuficientă cardio-circulatorie la pacientii care au prezentat episoade de deshidratare asociată cu diaree si/sau vărsături.

Alte tulburări gastro-intestinale

Frecvente: A fost observată constipatie asociată cu administrarea de irinotecan si/sau loperamidă: în monoterapie: la mai putin de 10% dintre pacienti

în terapie asociată: la 3,4% dintre pacienti. Mai putin frecvente: Cazuri de obstructie intestinală, ileus sau hemoragie gastro-intestinală. Rare: Cazuri de colită, incluzând tiflită, colită ischemică si ulceroasă si perforatie intestinală. Cazuri de pancreatită simptomatică sau asimptomatică au fost asociate cu tratamentul cu irinotecan. Alte efecte usoare includ anorexie, durere abdominală si mucozită.

Tulburări hematologice si limfatice

Neutropenia este un efect toxic care limitează doza administrată.

Neutropenia a fost reversibilă si nu a fost cumulativă; timpul median până la atingerea celei mai mici valori la care nu apar reactii adverse a fost de 8 zile, atât în monoterapie, cât si în terapia asociată.

În monoterapie:

Foarte frecvente: Neutropenia a fost observată la 78,7% dintre pacienti si a fost severă (număr de neutrofile < 500/mm3) la 22,6% dintre pacienti. Dintre ciclurile terapeutice evaluabile, 18% au prezentat un număr de neutrofile mai mic de 1000 celule/mm3, incluzând 7,6% cu numărul de neutrofile mai mic de 500 celule/mm3. În general, recuperarea totală a fost atinsă în ziua 22. La 10,3% dintre pacienti (2,5% dintre ciclurile terapeutice), au apărut episoade infectioase, care au fost asociate cu neutropenie severă la aproximativ 5,3% dintre pacienti (1,1% dintre ciclurile terapeutice), ducând la deces în 2 cazuri.

La 58,7% dintre pacienti, a fost raportată anemie (8% cu valori ale hemoglobinemiei < 8 g/dl si 0,9% cu valori < 6,5 g/dl).

Frecvente: La 6,2% dintre pacienti (1,7% dintre ciclurile terapeutice), a fost raportată febră însotită de neutropenie severă.

Trombocitopenia (< 100000 celule/mm³) a fost observată la 7,4% dintre pacienti si la 1,8% dintre ciclurile terapeutice (0,9% cu un număr de trombocite < 50000 celule/mm3, în 0,2% dintre ciclurile terapeutice. Practic, toti pacientii s-au recuperat până aproximativ în ziua 22.

În terapie asociată:

Foarte frecvente: Neutropenia a apărut la 82,5% dintre pacienti si a fost severă (număr de neutrofile < 500/mm3) la 9,8% dintre pacienti. Dintre ciclurile terapeutice evaluabile, 67,3% au prezentat un număr de neutrofile mai mic de 1000 celule/mm3, incluzând 2,7% din cazuri unde numărul de neutrofile a fost mai mic de 500 celule/mm3. În general, recuperarea totală a fost atinsă în 7- 8 zile.

La 97,2% dintre pacienti a fost raportată anemie (2,1% cu valori ale hemoglobinemiei < 8 g/dl). Trombocitopenia (< 100000 celule/mm³) a fost observată la 32,6% dintre pacienti, în 21,8% dintre ciclurile terapeutice.

Nu a fost observată trombocitopenie severă (< 50000 celule/mm³).

Foarte rare: Un caz cu trombocitopenie periferică cu anticorpi antiplachetari a fost raportat după punerea pe piată.

Frecvente: La 3,4% dintre pacienti ( 0,9% dintre ciclurile terapeutice) a fost raportată febră însotită de neutropenie severă. Episoadele infectioase au apărut la aproximativ 2% dintre pacienti (0,5% dintre ciclurile terapeutice) si au fost asociate cu neutropenie severă la aproximativ 2,1% dintre pacienti (0,5% dintre ciclurile terapeutice), ducând la deces într-un singur caz.

Infectii si infestări

Mai putin frecvente: Cazuri de insuficientă renală, hipotensiune arterială sau insuficientă cardio-circulatorie au fost observate la pacientii cu septicemie.

Tulburări generale si la nivelul locului de administrare

Sindrom colinergic acut

Frecvente: La 9% dintre pacientii tratati cu monoterapie si la 1,4% dintre cei tratati cu terapie asociată, a fost observată aparitia sindromului colinergic acut sever tranzitoriu. Principalele simptome au fost diaree precoce si diverse alte simptome cum sunt durere abdominală, conjunctivită, rinită, hipotensiune arterială, vasodilatatie, hipersudoratie, frisoane, stare generală de rău, ameteli, tulburări de vedere, mioză, lăcrimare si hipersalivatie, acestea apărând în timpul sau în decursul primelor 24 de ore de la perfuzarea irinotecanului.

Aceste simptome dispar după administrarea de atropină (vezi pct. “Atentionări si precautii speciale pentru utilizare”).

Febra, apărută în absenta unei infectii si fără asociere cu neutropenie severă, a apărut la 6,2% dintre pacientii tratati cu terapie asociată.

Astenia a fost severă la mai putin de 10% dintre pacientii tratati în monoterapie si la 6,2% dintre pacientii tratati în terapie asociată. Relatia de cauzalitate cu tratamentul cu irinotecan nu a fost stabilită în mod clar.

Foarte frecvente: Febra, apărută în absenta unei infectii si fără asociere cu neutropenie severă, a fost prezentă la 12% dintre pacientii tratati cu monoterapie.

Mai putin frecvente: Au fost raportate reactii usoare la nivelul locului de administrare.

Tulburări cardiace

Rare: hipertensiune arterială în timpul sau după perfuzare.

Tulburări respiratorii, toracice si mediastinale

Mai putin frecvente: Boală pulmonară interstitială, manifestată sub formă de infiltrate pulmonare. Au fost raportate efecte precoce, cum este dispneea (vezi pct. 4.4).

Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat

Foarte frecvente: alopecie reversibilă.

Mai putin frecvente: reactii cutanate usoare.

Tulburări ale sistemului imunitar

Mai putin frecvente: reactii alergice usoare.

Rare: reactii anafilactice/anafilactoide.

Tulburări musculoscheletice si ale tesutului conjunctiv

Rare: Au fost raportate reactii cu debut precoce, cum sunt contractii musculare sau crampe si parestezii.

Investigatii diagnostice

Frecvente: În monoterapie, au fost observate cresteri tranzitorii usoare până la moderate ale concentratiilor plasmatice ale transaminazelor, fosfatazei alcaline sau bilirubinei la 9,2%, 8,1% si, respectiv, 1,8% dintre pacienti, în absenta metastazelor hepatice progresive. La 7,3% dintre pacienti au fost observate cresteri tranzitorii, usoare până la moderate ale creatininemiei.

Foarte frecvente: În terapia asociată, în absenta metastazelor hepatice progresive, au fost observate cresteri tranzitorii (gradul 1 si 2) ale valorilor serice ale SGPT (ALT), SGOT (AST), concentratiilor plasmatice ale fosfatazei alcaline si bilirubinei, la 15%, 11%, 11% si, respectiv, 10% dintre pacienti.

Cresteri de gradul 3 au fost observate tranzitoriu la 0%, 0%, 0% si, respectiv, 1% dintre pacienti. Nu au fost observate cresteri de gradul 4.

Rare: Au fost raportate hipokaliemie si hiponatremie, cel mai adesea determinate de diaree si vărsături.

Foarte rare: Cresteri ale concentratiilor plasmatice ale amilazei si/sau lipazei.

Tulburări ale sistemului nervos

Foarte rare: Pe baza experientei acumulate după autorizarea de punere pe piată, au fost raportate cazuri foarte rare de tulburări de vorbire tranzitorii asociate cu perfuzarea de irinotecan.

4.9     Supradozaj

Au fost raportate cazuri de supradozaj cu doze de până la aproximativ două ori mai mari decât doza terapeutică recomandată, care pot fi letale. Cele mai importante reactii adverse raportate au fost neutropenia severă si diareea severă. Nu se cunoaste un antidot pentru irinotecan. Pentru prevenirea deshidratării determinată de diaree si pentru tratarea oricăror complicatii infectioase trebuie initiat un tratament de sustinere a functiilor vitale foarte eficace.

5.      PROPRIETĂTI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăti farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: alte antineoplazice, codul ATC: L01XX19

Date experimentale

Irinotecanul este un derivat de semisinteză al camptotecinului. Este un medicament antineoplazic care actionează ca un inhibitor specific al ADN-topoizomerazei I. Acesta este metabolizat, in majoritatea tesuturilor prin intermediul carboxilesterazei la SN-38, care s-a dovedit a fi mai activ decât irinotecanul asupra topoizomerazei I purificate si mai citotoxic decât irinotecanul asupra mai multor tipuri de linii celulare tumorale de rozătoare si umane. Inhibarea ADN-topoizomerazei I de către irinotecan sau SN-38 induce rupturi ale ADN-ului monocatenar care blochează replicarea ADN-ului si este responsabilă pentru citotoxicitate. S-a demonstrat că această actiune citotoxică este dependentă de timp si este specifică fazei S.

In vitro, s-a constatat că irinotecanul si SN-38 nu sunt în mod semnificativ recunoscuti de glicoproteina P MDR si prezintă actiune citotoxică asupra liniilor celulare rezistente la doxorubicină si vinblastină.

În plus, irinotecanul prezintă in vivo o actiune antitumorală cu spectru larg asupra modelelor tumorale murine (adenocarcinom pancreatic ductal P03, adenocarcinom mamar MA16/C, adenocarcinoame de colon C38 si C51) si asupra xenogrefelor umane (adenocarcinom de colon Co-4, adenocarcinom mamar Mx-1, adenocarcinoame gastrice ST-15 si SC-16). Irinotecanul este, de asemenea, activ asupra tumorilor care exprimă glicoproteina P MDR (leucemii P388 rezistente la vincristină si doxorubicină).

În afară actiunii antitumorale, cel mai relevant efect farmacologic al irinotecanului este inhibarea acetilcolinesterazei.

Date clinice

În terapie asociată pentru tratamentul de primă linie al carcinomului colorectal metastazat

În terapie asociată cu acid folinic si 5-fluorouracil

A fost efectuat un studiu de fază III la 385 de pacienti cu cancer colorectal metastazat netratati anterior, folosind fie schema de administrare la intervale de 2 săptămâni (vezi pct. 4.2), fie schema de administrare săptămânală. În cadrul schemei de administrare la intervale de 2 săptămâni, în ziua 1, administrarea de irinotecan în doză de 180 mg/m² la intervale de 2 săptămâni este urmată de administrarea în perfuzie a acidului folinic (200 mg/m² într-o perfuzie intravenoasă cu durata de 2 ore) si 5-fluorouracilului (400 mg/m² în bolus intravenos, urmat de o doză de 600 mg/m² administrată în perfuzie intravenoasă cu durata de 22 de ore). În ziua 2, acidul folinic si 5-fluorouracilul sunt administrate conform aceleiasi scheme de administrare. În cadrul schemei de administrare săptămânală, administrarea de irinotecan în doză de 80 mg/m² este urmată de administrarea în perfuzie a acidului folinic (500 mg/m² în perfuzie intravenoasă cu durata de 2 ore) si, apoi, de administrarea 5-fluorouracilului (2300 mg/m² în perfuzie intravenoasă cu durata de 24 de ore), timp de 6 săptămâni.

În cadrul studiului privind tratamentul asociat, folosind cele două regimuri terapeutice descrise mai sus, eficacitatea irinotecanului a fost evaluată la 198 de pacienti tratati:

 

Scheme terapeutice de administrare asociată (n = 198)

Schema terapeutică de administrare săptămânală (n = 50)

Schema terapeutică de administrare la intervale de 2 săptămâni (n = 148)

 

Irinotecan + 5-FU/FA

5-FU/FA

Irinotecan + 5-FU/FA

5-FU/FA

Irinotecan + 5-FU/FA

5-FU/FA

Frecventa de răspuns [%]

40,8*

23,1*

51,2*

28,6*

37,5*

21,6*

valoarea p

< 0,001

0,045

0,005

Valoarea mediană a timpului până la progresia bolii [luni]

6,7

4,4

7,2

6,5

6,5

3,7

valoarea p

< 0,001

NS

0,001

Valoarea mediană a duratei răspunsului [luni]

9,3

8,8

8,9

6,7

9,3

9,5

valoarea p

NS

0,043

NS

Valoarea mediană a duratei răspunsului si stabilizării [luni]

8,6

6,2

8,3

6,7

8,5

5,6

valoarea p

< 0,001

NS

0,003

Valoarea mediană a timpului până la esecul tratamentului [luni]

5,3

3,8

5,4

5,0

5,1

3,0

valoarea p

0,0014

NS

< 0,001

Valoarea mediană a timpului de supravietuire [luni]

16,8

14,0

19,2

14,1

15,6

13,0

valoarea p

0,028

NS

0,041

* din populatia protocolului de studiu; 5-FU = 5-fluorouracil; FA = acid folinic; NS = nesemnificativ

În cazul schemei de administrare săptămânală, incidenta diareei severe a fost de 44,4 % la pacientii tratati cu irinotecan în asociere cu 5FU/AF si de 25,6 % la pacientii tratati numai cu 5FU/AF. Incidenta neutropeniei severe (numărul neutrofilelor < 500 celule/mm³) a fost de 5,8 % la pacientii tratati cu irinotecan în asociere cu 5FU/AF si de 2,4 % la pacientii tratati numai cu 5FU/AF.

În plus, valoarea mediană a timpului până la deteriorarea definitivă a statusului de performantă a fost semnificativ mai mare în grupul tratat cu irinotecan în asociere comparativ cu grupul tratat numai cu 5FU/AF (p = 0,046).

Calitatea vietii a fost evaluată în acest studiu de fază III folosind chestionarul QLQ-C30 al EORTC. Timpul până la deteriorarea definitivă a fost constant mai mare în grupurile tratate cu irinotecan. Evolutia stării de sănătate globală/calitătii vietii a fost putin mai bună în grupul tratat cu irinotecan în tratament asociat. Desi această diferentă nu este semnificativă, aceasta indică faptul că eficacitatea irinotecanului administrat în asociere poate fi atinsă fără a afecta calitatea vietii.

În terapie asociată cu bevacizumab:

Un studiu randomizat de fază III, dublu-orb, controlat activ, a evaluat tratamentul cu bevacizumab în asociere cu irinotecan/5FU/AF, ca tratament de primă linie pentru carcinomul de colon sau rect metastazat (studiul AVF2107g). Adăugarea bevacizumabului la asocierea irinotecan/5FU/AF a dus la o crestere semnificativă din punct de vedere statistic a supravietuirii globale. Beneficiul clinic, măsurat prin supravietuirea globală, a fost observat la toate sub-grupurile prestabilite de pacienti, incluzându-le pe acelea definite pe criterii de vârstă, sex, status de performantă, localizare a tumorii primare, număr de organe implicate si durata bolii în fază metastatică. Trebuie luat în considerare si Rezumatul caracteristicilor produsului al bevacizumab. Datele referitoare la eficacitate provenite din studiul AVF2107g sunt rezumate în tabelul de mai jos.

 

AVF2107

 

Bratul 1

irinotecan/5-FU/AF

Placebo

Bratul 2

irinotecan/5-FU/AF

Avastina

Număr de pacienti

411

402

Supravietuire globală

 

 

Timp median (luni)

156

20,3

Interval de încredere 95%

14,29 – 16,99

18,46 – 24,18

Risc relativ b

 

0.660

Vaoarea p

 

0.00004

Supravietuire fără progresia bolii

 

 

Valoarea mediană a timpului [luni]

6,2

10,6

Risc relativ b

 

0,54

Vaoarea p

 

<0,0001

Rata globală de răspuns

 

 

Rată (%)

34,8

44,8

Interval de încredere 95%

30,2 – 39,6

39,9 – 49,8

Vaoarea p

 

0,0036

Durata răspunsului

 

 

Valoarea mediană a timpului (luni)

7,1

10,4

Procent 25–75 (luni)

4,7 – 11,8

6,7 – 15,0

a5 mg/kg, la intervale de 2 săptămâni bRelativ la bratul de control

În terapie asociată cu cetuximab:

EMR 62 202-013: Acest studiu randomizat efectuat la pacienti cu cancer colorectal metastazat care nu au primit tratament anterior pentru boala metastazată a comparat asocierea cetuximab si irinotecan plus 5-fluorouracil/acid folinic (5-FU/AF) perfuzabil (599 pacienti) cu acelasi tip de chimioterapie, administrat fără asociere (599 pacienti). Procentul de pacienti cu tumori KRAS de tip sălbatic din totalul de pacienti supusi evaluarii pentru status KRAS a fost de 64%. Datele privind eficacitatea generate în cadrul acestui studiu sunt rezumate în tabelul de mai jos:

Total pacienti                             Pacienti KRAS tip sălbatic

Variabilă/statistic

Cetuximab plus

FOLFIRI

(N=599)

FOLFIRI

(N=599)

Cetuximab plus

FOLFIRI

(N=172)

FOLFIRI

(N=176)

RRO

 

 

 

 

%(95% IÎ)

46,9 (42,9, 51,0)

38,7 (34,8, 42,8)

59,3 (51,6, 66,7)

43,2 (35,8, 50,9)

Valoare p

0,0038

0,0025

SFP

 

 

Risc relativ (95% IÎ)

0,85 (0,726, 0,998)

0,68 (0,501, 0,934)

Valoarea p

0,0479

0,0167

IÎ = interval de încredere, FOLFIRI = irinotecan plus 5-FU/AF perfuzabil, RRO = rata răspunsului obiectiv (pacienti cu răspuns complet sau răspuns partial), SFP = supravietuirea fără progresia bolii.

În terapia asociată cu capecitabină:

Datele obtinute în cadrul unui studiu de fază III randomizat si controlat (CAIRO), sustin utilizarea capecitabinei la o doză initială de 1000 mg/m2 timp de 2 săptămâni, la fiecare 3 săptămâni în asociere cu irinotecan pentru tratamentul de primă linie a pacientilor cu cancer colorectal metastazat. Au fost randomizati 820 de pacienti pentru a primi fie tratamentul secvential (n=410), fie tratamentul asociat (n=410). Tratamentul secvential constă în tratamentul de primă linie cu capecitabină (1250 mg/m2 de două ori pe zi timp de 14 zile), irinotecan în linia a doua (350 mg/m2 în ziua 1) si în linia a treia asociere de capecitabină (1000 mg/m2 de două ori pe zi timp de 14 zile) cu oxaliplatină (130 mg/m2 în ziua 1). Terapia asociată a constat în tratamentul de primă linie cu capecitabină (1000 mg/m2 de două ori pe zi timp de 14 zile) asociat cu irinotecan (250 mg/m2 în ziua 1) (XELIRI) si în linia a doua capecitabină (1000 mg/m2 de două ori pe zi timp de 14 zile) plus oxaliplatină (130 mg/m2 în ziua 1). Toate ciclurile de tratament au fost administrate la intevale de 3 săptămâni. În tratamentul de primă linie, timpul median de supravietuire fără progresia bolii în cadrul populatiei cu intentie de tratament a fost de 5,8 luni (95% IÎ, 5,1-6,2 luni) pentru capecitabină administrată în monoterapie si de 7,8 luni (95% IÎ, 7,0-8,3 luni) pentru XELIRI (p=0,0002).

Datele obtinute dintr-o analiză interimară a unui studiu multicentru, randomizat, controlat, de fază II (AIO KRK 0604) sustin utilizarea capecitabinei la o doză initială de 800 mg/m2 timp de 2 săptămâni, la fiecare 3 săptămâni în asociere cu irinotecan si bevacizumab pentru tratamentul de primă linie a pacientilor cu cancer colorectal metastazat. 115 pacienti au fost randomizati la tratamentul cu capecitabină în asociere cu irinotecan (XELIRI) si bevacizumab: capecitabină (800 mg/m2 de două ori pe zi timp de 2 săptămâni urmat de o pauză de 7 zile), irinotecan (200 mg/m2 sub formă de perfuzie cu durata de 30 de minute în ziua 1 la fiecare 3 săptămâni) si bevacizumab (7,5 mg/kg sub formă de perfuzie cu durata de 30-90 minute în ziua 1 la fiecare 3 săptămâni); un număr total de 118 pacienti au fost randomizati la tratamentul cu capecitabină în asociere cu oxaliplatină plus bevacizumab: capecitabină (1000 mg/m2 de două ori pe zi timp de două săptămâni urmat de o pauză de 7 zile), oxaliplatin (130 mg/m2 sub formă de perfuzie cu durata de 2 ore în ziua 1 la fiecare 3 săptămâni) si bevacizumab (7,5 mg/kg sub formă de perfuzie cu durata de 30-90 de minute în ziua 1 la fiecare 3 săptămâni). Supravietuirea fără progresia bolii la 6 luni în cadrul populatiei cu intentie de tratament a fost de 80% (XELIRI plus bevacizumab) fată de 74% (XELOX plus bevacizumab). Rata globală de răspuns (răspunsul complet plus răspunsul partial) a fost de 45% (XELOX plus bevacizumab) fată de 47% (XELIRI plus bevacizumab).

În monoterapie pentru a doua linie de tratament a carcinomului colorectal metastazat:: Au fost efectuate studii clinice de fază II/III care au înrolat în cadrul schemei de administrare la intervale de 3 săptămâni peste 980 de pacienti cu cancer colorectal metastazat, la care tratamentul anterior cu 5FU a înregistrat esec terapeutic. Eficacitatea irinotecanului a fost evaluată la 765 de pacienti care au prezentat la intrarea în studiu progresie documentată a bolii în cursul tratamentului cu 5FU.

 

Fază III

 

Irinotecan comparativ cu tratamentul de sustinere a functiilor vitale

Irinotecan comparativ cu 5FU

 

Irinotecan n = 183

Tratament de susti-nere a functiilor vitale n = 90

Valoare p

Irinotecan n = 127

5FU n = 29

Valoare p

Supravietuire fără progresie a bolii la 6 luni (%)

NA

NA

 

33,5*

26,7

p=0,03

Supravietuire la 12 luni (%)

36,2*

13,8*

p=0,0001

44,8*

32,4

p=0,0351

Valoarea mediană a supravietuirii (luni)

9,2*

6,5

p=0,0001

10,8*

8,5

p=0,0351

NA: nu se aplică

*: diferentă semnificativă statistic

În studiile de fază II, efectuate la 455 de pacienti tratati cu schema terapeutică de administrare la intervale de 3 săptămâni, supravietuirea fără progresia bolii la 6 luni a fost de 30 %, iar valoarea mediană a timpului de supravietuire a fost de 9 luni. Valoarea mediană a timpului până la progresia bolii a fost de 18 săptămâni.

În plus, au fost efectuate studii de fază II non-comparative la 304 pacienti tratati cu o schemă de administrare săptămânală, la doza de 125 mg/m2 administrată în perfuzie intravenoasă cu durata de 90 de minute timp de 4 săptămâni consecutiv, urmate de o perioadă de pauză de 2 săptămâni. În aceste studii, valoarea mediană a timpului până la progresia bolii a fost de 17 săptămâni, iar durata mediană de supravietuire a fost de 10 luni. În cazul unei scheme de administrare săptămânală, la 193 de pacienti, folosind doza initială de 125 mg/m², a fost observat un profil de sigurantă similar cu cel al schemei de administrare la intervale de 3 săptămâni. Valoarea mediană a timpului până la aparitia primului scaun cu consistentă lichidă a fost de 11 zile.

În asociere cu cetuximab după ce tratamentul citotoxic care a inclus irinotecan a demonstrat esec terapeutic:

Eficacitatea asocierii cetuximab cu irinotecan a fost investigată în două studii clinice. S-a administrat tratament asociat la un număr total de 356 de pacienti cu cancer colorectal metastazat cu exprimare a receptorilor factorului de crestere epidermică (EGFR), la care tratamentul citotoxic incluzând irinotecan a esuat de curând si care aveau un status de performantă Karnofsky de cel putin 60, dar majoritatea aveau însă un status de performantă Karnofsky ≥80.

EMR 62 202-007: Acest studiu randomizat a comparat asocierea cetuximab cu irinotecan (218 pacienti) cu monoterapia cu cetuximab (111 pacienti).

IMCL CP02-9923: Acest studiu deschis, cu un singur brat de tratament, a investigat tratamentul asociat la 138 de pacienti.

Datele referitoare la eficacitate sunt rezumate în tabelul de mai jos:

Studiu

N

RRO

RCB

SFP (luni)

SG (luni)

 

 

n (%)

IÎ 95%

n (%)

IÎ 95%

Mediana

IÎ 95%

Median a

IÎ 95%

Cetuximab + irinotecan

EMR

218

50

17,5,

121

48.6,

4,1

2,8; 4;3

8;6

7,6;

62 202-007

 

(22,9)

29,1

(55,5)

62,2

 

 

 

9;6

IMCL

138

21

9,7,

84

52,2,

2,9

2,6; 4,1

8,4

7,2;

CP02-9923

 

(15,2)

22,3

(60,9)

69,1

 

 

 

10,3

Cetuximab

EMR

111

12

5,7;

36

23,9;

1,5

1,4; 2,0

6,9

5,6;

62 202- 007

 

(10,8)

18,1

(32,4)

42,0

 

 

 

9,1

IÎ = interval de încredere ; RCB = rata de control a bolii (pacienti cu răspuns complet, răspuns partial sau evolutie stabilă a bolii timp de cel putin 6 săptămâni); RRO = rata răspunsului obiectiv (pacienti cu răspuns complet sau răspuns partial); SG = supravietuire globală; SFP = supravietuire fără progresia bolii

Eficacitatea asocierii cetuximab cu irinotecan a fost superioară administrării cetuximab în monoterapie, din punctul de vedere al ratei răspunsului obiectiv (RRO), ratei de control a bolii (RCB) si supravietuirii fără progresia bolii (SFP).

În cadrul studiului randomizat, nu au fost demonstrate efecte asupra supravietuirii globale (risc relativ 0,91, p = 0,48).

Date farmacocinetice/farmacodinamice

Intensitatea principalelor efecte toxice ale irinotecanului (de exemplu, neutropenie si diaree) depinde de expunerea (ASC) la medicamentul nemodificat si la metabolitul SN-38. Au fost stabilite corelatii semnificative între toxicitatea hematologică (scăderea numărului de leucocite si neutrofile la doza cea mai mică la care nu apar reactii adverse) sau intensitatea diareei pe de o parte si valorile ASC ale irinotecanului si ale metabolitului SN-38, în cazul administrării în monoterapie, pe de altă parte.

5.2     Proprietăti farmacocinetice

În cadrul unui studiu de fază I care a înrolat 60 de pacienti, la care s-au administrat în perfuzie intravenoasă cu durata de 30 minute doze de 100 până la 750 mg/m2 la intervale de trei săptămâni, irinotecanul a prezentat un profil de eliminare bifazic sau trifazic. Valoarea medie a clearance-ului plasmatic a fost de 15 l/h/m², iar volumul de distributie la starea de echilibru (Vss) a fost de 157 l/m². Timpul mediu de înjumătătire plasmatică în prima fază a modelului trifazic a fost de 12 minute, pentru a doua fază de 2,5 ore, iar timpul de înjumătătire plasmatică pentru faza terminală a fost de 14,2 ore. SN-38 a prezentat un profil de eliminare bifazic, cu un timp mediu de înjumătătire plasmatică prin eliminare de 13,8 ore. La sfârsitul perfuziei cu doza recomandată de 350 mg/m², valoarea medie a concentratiilor plasmatice maxime pentru irinotecan si SN-38 a fost de 7,7 μg/ml, respectiv 56 ng/ml, iar valoarea medie a ariei de sub curba concentratiei plasmatice în functie de timp (ASC) a fost de 34 μg·h/ml, respectiv de 451 ng·h/ml. În general, în cazul SN-38 se observă o variabilitate inter-individuală mai mare a parametrilor farmacocinetici.

A fost efectuată o analiză farmacocinetică privind irinotecanul la 148 de pacienti cu cancer colorectal metastazat, tratati cu scheme de tratament diferite si cu doze diferite, în cadrul studiilor de fază II. Parametrii farmacocinetici calculati cu ajutorul unui model tri-compartimental au fost corelati cu cei observati în studiile de fază I. Toate studiile au arătat că expunerea la irinotecan (CPT-11) si a SN-38 creste proportional cu doza de CPT-11 administrată; parametrii farmacocinetici ai acestora sunt independenti de numărul de cicluri de tratament anterioare si de schema de administrare.

In vitro, legarea de proteine plasmatice pentru irinotecan si SN-38 a fost de aproximativ 65 % si, respectiv, 95 %.

Studiile metabolice efectuate cu medicament marcat cu 14C au arătat că mai mult de 50 % din doza de irinotecan administrată intravenos este excretată sub formă nemodificată, în proportie de 33 % prin fecale, în special pe cale biliară si 22 % prin urină. Au fost demonstrate două căi metabolice, fiecare transformând cel putin 12 % din doza administrată:

•        hidroliza, mediată de carboxilesteraze, la metabolitul activ SN-38. SN-38 este eliminat în principal prin glucuronoconjugare si, ulterior, prin excretie biliară si renală (mai putin de 0,5 % din doza de irinotecan). Este posibil ca derivatul glucuronoconjugat al SN-38 să fie hidrolizat ulterior la nivelul intestinului.

•         metabolizarea oxidativă la nivelul inelului piperidinic terminal, cu ajutorul enzimelor 3A ale citocromului P450, conducând la formarea unui derivat al acidului aminopentanoic (APC) si a unui derivat aminic primar (NPC) (vezi pct. 4.5).

Irinotecanul sub formă nemodificată predomină în plasmă, urmat de APC, SN-38 glucuronoconjugat si SN-38. Numai SN-38 are o actiune citotoxică semnificativă.

Clearance-ul irinotecanului este scăzut cu aproximativ 40 % la pacientii cu valori ale bilirubinemiei de 1,5 până la 3 ori mai mari decât limita superioară a valorilor normale. La acesti pacienti, administrarea unei doze de irinotecan de 200 mg/m² determină o expunere plasmatică la medicament comparabilă cu cea observată în cazul administrării dozei de 350 mg/m² la pacientii cu neoplasm, cu valori normale ale parametrilor functiei hepatice.

5.3     Date preclinice de sigurantă

Irinotecanul si SN-38 au prezentat mutagenitate in vitro, în testul aberatiei cromozomiale pe celule OHC (celule ovariene de hamster chinezesc), precum si in vivo, în testul micronucleilor, la soarece. Totusi, acestia nu au prezentat niciun potential mutagen în cadrul testului Ames. La sobolanii tratati timp de 13 săptămâni cu doza maximă de 150 mg/m² administrată săptămânal (care reprezintă mai putin de jumătate din doza recomandată la om), nu au fost raportate tumori legate de tratament, timp de 91 de săptămâni după încheierea tratamentului.

Au fost efectuate studii de toxicitate cu irinotecan, administrat în doze unice si repetate, la soarece, sobolan si câine. Principalele efecte toxice au fost observate la nivelul sistemelor hematopoietic si limfatic. La câine, a fost raportată diareea tardivă, asociată cu atrofia si necroza focală a mucoasei intestinale. De asemenea, la câine a fost observată alopecie. Severitatea acestor efecte a fost dependentă de doză si reversibilă.

Irinotecan a prezentat efecte teratogene la sobolan si iepure la doze mai mici decât dozele terapeutice la om. Puii de sobolan cu malformatii externe au avut o feritilitate redusă. Aceasta nu a fost observată la progeniturile care nu prezentau malformatii externe. La femelele de sobolan gravide, s-a observat o greutate redusă a placentei, precum si scăderea ratei de supravietuire fetale si tulburări de comportament la nou-născuti.

6.      PARTICULARITĂTI FARMACEUTICE.

6.1     Lista excipientilor

Sorbitol (E420)

Acid lactic (E270)

Hidroxid de sodiu (E524) (pentru ajustarea pH-ului până la 3,5)

Apă pentru preparate injectabile

6.2     Incompatibilităti

Nu există cazuri cunoscute de incompatibilitate.

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu exceptia celor mentionate la punctul 6.6.

6.3     Perioada de valabilitate

Perioada de valabilitatea a flacoanelor sigilate este de 24 de luni.

Stabilitatea chimică si fizică în utilizare a fost demonstrată pentru 24 de ore, la temperatura de 25°C sau pentru 48 de ore la temperaturi cuprinse între 2 - 8oC.

Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie folosit imediat. Dacă nu este utilizat imediat, durata si conditiile de păstrare în timpul utilizării, anterior administrării medicamentului, devin responsabilitatea utilizatorului si, în mod normal, nu trebuie să depăsească 24 de ore la temperaturi între 2 - 8°C, cu exceptia cazului în care diluarea s-a efectuat în conditii aseptice controlate si validate.

6.4     Precautii speciale pentru păstrare

A se păstra flaconul în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.Pentru conditiile de păstrare a medicamentului diluat vezi pct. 6.3.

6.5     Natura si continutul ambalajului

Flacon din sticlă brună, prevăzut cu dop din cauciuc clorobutilic, capsă din aluminiu si capac din polipropilenă.

Irinotecan Kabi poate fi ambalat într-un flacon din sticlă a 6 ml, care contine 2 ml sau 5 ml concentrat pentru solutie perfuzabilă.

Irinotecan Kabi poate fi ambalat într-un flacon din sticlă a 20 ml, care contine 15 ml concentrat pentru solutie perfuzabilă.

Irinotecan Kabi poate fi ambalat într-un flacon din sticlă a 30 ml, care contine 25 ml concentrat pentru solutie perfuzabilă.

6.6 Precautii speciale pentru eliminarea reziduurilor si alte instructiuni de manipulare

Manipulare

Similar altor medicamente antineoplazice, irinotecan trebuie manipulat cu precautie. Solutiile diluate trebuie preparate în conditii de asepsie, de către personal instruit si în spatii special amenajate. Trebuie luate măsuri pentru a evita contactul cu pielea si cu mucoasele.

Instructiuni pentru diluare

Irinotecan Kabi concentrat pentru solutie perfuzabilă este destinat administrării în perfuzie intravenoasă numai după diluarea anterior administrării în solventii recomandati, fie clorură de sodiu 0,9% solutie perfuzabilă, fie glucoză 5% solutie perfuzabilă. În conditii de asepsie, retrageti volumul necesar de Irinotecan Kabi concentrat pentru solutie perfuzabilă din flacon, cu ajutorul unei seringi calibrate si injectati într-o pungă sau flacon pentru perfuzie cu capacitatea de 250 ml. Perfuzia trebuie amestecată bine prin miscări de rotatie, efectuate manual.

Dacă se observă orice fel de precipitat în flacoane sau după reconstituire, medicamentul trebuie eliminat în conformitate cu procedurile standard pentru medicamente citotoxice.

Instructinui de protectie pentru prepararea solutiilor perfuzabile de irinotecan

1.   Trebuie utilizată o încăpere cu protectie si trebuie purtate mănusi si echipament de protectie. Dacă nu este disponibilă o încăpere cu protectie, trebuie utilizate mască si ochelari.

2.   Recipientele deschise, cum ar fi flacoanele cu solutie injectabilă sau flacoanelecu solutie perfuzabilă si canulele, seringile, cateterele, tuburile utilizate si reziduurile de medicamente citostatice trebuie considerate ca deseuri periculoase si trebuie eliminate în conformitate cu ghidurile locale privind manipularea DESEURILOR PERICULOASE.

3.   Urmati instructiunile de mai jos în cazul scurgerilor:

-         trebuie purtat echipament de protectie

-         sticla spartă trebuie colectată si depozitată în recipientul pentru DESEURI PERICULOASE

-         suprafetele contaminate trebuie spălate în mod corespunzător cu cantităti mari de apă rece

-         suprafetele spălate trebuie ulterior sterse bine, iar materialele utilizate pentru stergere trebuie eliminate ca DESEURI PERICULOASE

4.   Dacă irinotecan intră în contact cu tegumentul, zona trebuie clătită cu apă din abundentă si, apoi, trebuie spălată cu săpun si apă. În cazul contactului cu mucoasele, spălati bine zona contaminată cu apă. Dacă prezentati disconfort, adresati-vă unui medic.

5.   Dacă irinotecan intră în contact cu ochii, spălati bine cu apă din abundentă. Adresati-vă imediat unui oftalmolog.

Eliminare

Toate obiectele utilizate pentru diluare si administrare sau care intră în contact cu irinotecan în orice fel, trebuie eliminate în conformitate cu ghidurile locale aplicabile pentru manipularea medicamentelor citotoxice.

7. DETINĂTORUL AUTORIZATIEI DE PUNERE PE PIATĂ

Fresenius Kabi Oncology Plc. Lion Court Farnham Road

Bordon

Hampshire GU35 0NF

Marea Britanie

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZATIEI DE PUNERE PE PIATĂ

3312/2011/01-02-03-04

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZATIEI

Autorizare – Martie 2011

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Aprilie 2011

Ai o intrebare despre acest medicament? Poti intreba aici.
Citeste si...
O INVENŢIE PE ZI: Chimioterapia Chimioterapia este tratamentul cancerului cu unul sau mai multe medicamente citotoxice antineoplazice, ca parte a unui regim standardizat. Chimioterapia poate fi administrată cu intenţii curative, cu scopul de a prelungi durata de viaţă sau pentru a alina simptomele. Este adesea folosită în combinaţie...