Cautare



ATENTIE

Aceste informatii au doar scop informativ si in niciun caz nu trebuie sa inlocuiasca recomandarea medicului sau a personalului medical autorizat. Nu trebuie sa folositi aceste informatii pentru auto-diagnostic sau auto-tratament. Medipedia nu isi asuma responsabilitatea asupra efectelor pe care le poate avea folosirea acestor informatii in alte scopuri decat au fost oferite.

LEFLUNOMIDA SANDOZ 20 mg
Denumire LEFLUNOMIDA SANDOZ 20 mg
Descriere Leflunomidă Sandoz este indicată pentru tratamentul pacientilor adulti cu poliartrită reumatoidă activă, ca “medicament antireumatic modificator al bolii” (MAMB)
Denumire comuna internationala LEFLUNOMIDUM
Actiune terapeutica IMUNOSUPRESOARE IMUNOSUPRESOARE SELECTIVE
Prescriptie PR
Forma farmaceutica Comprimate filmate
Concentratia 20 mg
Ambalaj Cutie cu 1 flacon PEID cu capac PP desicant x 10 compr. film.
Valabilitate ambalaj 2 ani
Cod ATC L04AA13
Firma - Tara producatoare HAUPT PHARMA MUNSTER GMBH - GERMANIA
Autorizatie de punere pe piata SANDOZ S.R.L. - ROMANIA

Ai un comentariu sau o intrebare despre LEFLUNOMIDA SANDOZ 20 mg ? Intreaba pe forum:  
Nume afisat:
E-mail (optional):
Intrebare:

Introduceti codul de mai sus:



>> rodi (vizitator) : efectele
>> rodi : leflunomida face parte din categoria citostaticelor?
>> dr. Oana Iordache : Gasiti aceasta informatie in prospect.
>> dr. Oana Iordache : Este un imunosupresor.
Rezumatul caracteristicilor produsului   Prospect       

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1.         DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Leflunomidă Sandoz 20 mg comprimate filmate

2.       COMPOZITIECALITATIVĂSICANTITATIVĂ

Fiecare comprimat filmat contine leflunomidă 20 mg.

Excipienti:

Fiecare comprimat filmat contine lactoză monohidrat 152 mg si lecitină de soia 0,12 mg.

Pentru lista tuturor excipientilor, vezi pct. 6.1.

3.       FORMAFARMACEUTICĂ

Comprimat filmat.

Comprimatele filmate sunt de culoare albă până la aproape albă, rotunde, biconvexe, cu diametrul de aproximativ 8 mm, cu o linie mediană pe una dintre fete. Comprimatul poate fi divizat în jumătăti egale.

4.         DATE CLINICE

4.1 Indicatii terapeutice

Leflunomidă Sandoz este indicată pentru tratamentul pacientilor adulti cu:

poliartrită reumatoidă activă, ca “medicament antireumatic modificator al bolii” (MAMB),

Un tratament recent sau concomitent cu MAMB hepatotoxice sau hematotoxice (de exemplu metotrexat) poate determina cresterea riscului de reactii adverse grave; de aceea, la începerea tratamentului cu leflunomidă trebuie luate în considerare cu atentie aspectele beneficiu/risc.

În plus, dacă se înlocuieste leflunomida cu alt MAMB fără să se urmeze procedura de eliminare (vezi pct. 4.4), poate creste si riscul de reactii adverse grave, chiar pentru un timp îndelungat după înlocuire.

4.2       Doze si mod de administrare

Tratamentul trebuie initiat si supravegheat de către specialisti cu experientă în tratamentul poliartritei reumatoide.

Alanin aminotransferaza (ALT) sau glutamopiruvat transferaza serică (GPTS) si numărătoarea completă a elementelor figurate sanguine, inclusiv numărătoarea diferentiată a leucocitelor si numărătoarea plachetelor, trebuie efectuate simultan si cu aceeasi frecventă:

•     înainte de începerea tratamentului cu leflunomidă,

•     la fiecare două săptămâni în primele sase luni de tratament si

•     la fiecare 8 săptămâni după aceea (vezi pct. 4.4).

Doze

Tratamentul cu leflunomidă se începe cu o doză de încărcare de 100 mg o dată pe zi, timp de 3 zile.

•     Doza de întretinere recomandată pentru poliartrita reumatoidă este 10 mg până la 20 mg leflunomidă o dată pe zi. Pacientii pot începe cu 10 mg sau 20 mg leflunomidă, în functie de severitatea (activitatea) bolii.

•     Doza de întretinere recomandată pentru pacientii cu artrită psoriazică este de 20 mg o dată pe zi (vezi pct. 5.1).

Efectul terapeutic apare, de obicei, după 4-6 săptămâni si se poate intensifica în continuare până la 4-6 luni.

Nu se recomandă ajustarea dozei la pacientii cu insuficientă renală usoară.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacientii cu vârsta peste 65 de ani.

Copii si adolescenti

Leflunomidă Sandoz nu este recomandat pentru utilizare la pacientii cu vârsta sub 18 ani, deoarece eficacitatea si siguranta în artrita reumatoidă juvenilă (ARJ) nu au fost demonstrate (vezi pct. 5.1 si 5.2).

Administrare

Comprimatele filmate de Leflunomidă Sandoz trebuie înghitite întregi, cu o cantitate suficientă de lichid. Proportia absorbtiei leflunomidei nu este influentată de aportul concomitent de alimente.

4.3 Contraindicatii

•     Hipersensibilitate la substanta activă (în special la cei cu antecedente de sindrom Stevens-Johnson, necroliză epidermică toxică, eritem polimorf), alune sau soia sau la oricare dintre excipienti.

•     Pacienti cu insuficientă hepatică.

•     Pacienti cu stări imunodeficitare severe, de exemplu SIDA.

•     Pacienti cu functie medulară semnificativ deprimată sau cu anemie, leucopenie, neutropenie sau trombocitopenie semnificative, datorate altor cauze decât poliartrita reumatoidă.

•     Pacienti cu infectii grave (vezi pct. 4.4).

•     Pacienti cu insuficientă renală moderată până la severă, deoarece experienta clinică la această grupă de pacienti este insuficientă.

•     Pacienti cu hipoproteinemie severă, de exemplu în cazul sindromului nefrotic.

•     Femei gravide sau femei aflate în perioada fertilă care nu utilizează metode contraceptive eficace în timpul tratamentului cu leflunomidă si ulterior, atât timp cât concentratiile plasmatice ale metabolitului activ rămân peste 0,02 mg/l (vezi pct. 4.6). Înaintea începerii tratamentului cu leflunomidă, trebuie exclusă eventualitatea existentei unei sarcini.

•     Femei care alăptează (vezi pct. 4.6).

4.4        Atentionări si precautii speciale pentru utilizare

Leflunomidă Sandoz trebuie administrat doar sub supraveghere medicală strictă.

Administrarea concomitentă cu MAMB hepatotoxice sau hematotoxice (de exemplu metotrexat) nu este recomandată.

Metabolitul activ al leflunomidei, A771726, are un timp de înjumătătire plasmatică lung, în general de 1 până la 4 săptămâni. Chiar dacă tratamentul cu leflunomidă a fost întrerupt, pot să apară reactii adverse grave (de exemplu hepatotoxicitate, hematotoxicitate sau reactii alergice, vezi mai jos). De aceea, când apar astfel de reactii toxice sau dacă, din orice alt motiv, este necesară epurarea rapidă a A771726 din organism, trebuie urmată procedura de eliminare. Procedura poate fi repetată dacă este necesar din punct de vedere clinic.

Pentru procedurile de eliminare si alte actiuni recomandate în cazul sarcinii dorite sau neintentionate, vezi pct. 4.6.

Reactii hepatice

În timpul tratamentului cu leflunomidă, s-au raportat cazuri rare de afectare hepatică severă, inclusiv cazuri cu evolutie letală. Majoritatea cazurilor au apărut în timpul primelor 6 luni de tratament. Tratamentul concomitent cu alte medicamente hepatotoxice a fost prezent frecvent. Este esential ca recomandările privind monitorizarea să fie respectate cu strictete.

ALT (GPTS) trebuie controlată înaintea începerii tratamentului cu leflunomidă si cu aceeasi frecventă ca numărătoarea completă a elementelor figurate sanguine (la fiecare două săptămâni) în timpul primelor sase luni de tratament si apoi la fiecare 8 săptămâni.

În cazul cresterii valorilor ALT (GPTS) de 2 până la 3 ori limita superioară a valorilor normale, se poate lua în considerare reducerea dozei de la 20 mg la 10 mg, iar monitorizarea trebuie efectuată săptămânal. Dacă valorile ALT (GPTS) crescute de peste 2 ori limita superioară a valorilor normale persistă sau dacă valorile ALT sunt de peste 3 ori limita superioară a valorilor normale, tratamentul cu leflunomidă trebuie întrerupt si trebuie initiată procedura de eliminare. Se recomandă ca monitorizarea enzimelor hepatice să se mentină si după întreruperea tratamentului cu leflunomidă, până când valorile enzimelor hepatice se normalizează.

Deoarece sunt posibile efecte hepatotoxice aditive, este recomandat să se evite consumul de băuturi alcoolice în timpul tratamentului cu leflunomidă.

Deoarece metabolitul activ al leflunomidei, A771726, este legat în proportie mare de proteinele plasmatice si este epurat prin metabolizare hepatică si excretie biliară, este de asteptat ca, la pacientii cu hipoproteinemie, concentratiile plasmatice de A771726 să fie crescute. Leflunomidă Sandoz este contraindicat la pacientii cu hipoproteinemie severă sau cu insuficientă hepatică (vezi pct. 4.3).

Reactii hematologice

Odată cu determinarea ALT, trebuie efectuată o numărătoare completă a elementelor figurate sanguine, inclusiv numărătoarea diferentiată a leucocitelor si numărătoarea plachetelor, înaintea începerii tratamentului cu leflunomidă, apoi la fiecare 2 săptămâni în primele 6 luni de tratament si apoi la fiecare 8 săptămâni.

La pacientii cu anemie, leucopenie si/sau trombocitopenie preexistente, precum si la pacientii cu functie medulară deprimată sau la cei cu risc de mielosupresie, riscul de tulburări hematologice este crescut. Dacă apar astfel de tulburări, trebuie luată în considerare procedura de eliminare (vezi mai jos) pentru scăderea concentratiilor plasmatice ale metabolitului A771726.

În caz de reactii hematologice severe, inclusiv pancitopenie, trebuie întrerupt tratamentul cu Leflunomidă Sandoz si cu orice alt tratament mielosupresiv concomitent si trebuie initiată procedura de eliminare.

Asocieri cu alte tratamente

Asocierea leflunomidei cu antimalaricele folosite în bolile reumatice (de exemplu clorochina si hidroxiclorochina), sărurile de aur injectabile sau orale, D-penicilamina, azatioprina si alte medicamente imunosupresoare (cu exceptia metotrexatului, vezi pct. 4.5) nu a fost studiată până în prezent. Riscul asociat terapiei combinate, în special în cazul tratamentului pe termen lung, nu este cunoscut. Deoarece o astfel de terapie poate duce la toxicitate aditivă sau chiar sinergică (de exemplu hepato- sau hematotoxicitate), asocierea cu un alt MAMB (de exemplu metotrexat) nu este recomandată.

Se recomandă precautie la administrarea leflunomidei în asociere cu medicamente metabolizate de către CYP2C9, altele decât AINS, cum sunt fenitoina, warfarina, fenprocumona si tolbutamida.

Înlocuirea cu alte tratamente

Deoarece leflunomida persistă în organism timp îndelungat, înlocuirea cu un alt MAMB (de exemplu metotrexat) fără efectuarea procedurii de eliminare (vezi mai jos) poate creste probabilitatea de riscuri aditive, chiar după un timp îndelungat de la înlocuire (adică interactiune cinetică, toxicitate de organ).

Similar, tratamentul recent cu medicamente hepatotoxice sau hematotoxice (de exemplu metotrexat) poate intensifica reactiile adverse; de aceea, începerea tratamentului cu leflunomidă trebuie luată în considerare cu atentie, având în vedere aceste aspecte beneficiu/risc, iar în faza initială a înlocuirii tratamentului, se recomandă o monitorizare mai atentă.

Reactii cutanate

În caz de stomatită ulceroasă, tratamentul cu leflunomidă trebuie întrerupt.

La pacientii tratati cu leflunomidă, au fost semnalate cazuri foarte rare de sindrom Stevens Johnson sau necroliză epidermică toxică. Imediat ce se observă reactii adverse cutanate si/sau pe mucoase care ridică suspiciunea unor astfel de reactii severe, Leflunomidă Sandoz si orice alt tratament asociat trebuie întrerupte si initiată imediat procedura de eliminare a leflunomidei. O eliminare completă este esentială în astfel de cazuri. În astfel de cazuri, este contraindicată reluarea tratamentului cu leflunomidă (vezi pct. 4.3).

Infectii

Este cunoscut faptul că medicamentele cu proprietăti imunosupresoare - ca leflunomida - pot creste susceptibilitatea pacientilor la infectii, inclusiv infectii oportuniste. Infectiile pot fi de natură mai severă si, de aceea, pot necesita un tratament precoce si energic. În cazul în care apar infectii severe, necontrolate, poate fi necesară întreruperea tratamentului cu leflunomidă si initierea procedurii de eliminare, descrise mai jos.

Au fost raportate cazuri rare de leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP) la pacientii cărora li se administrează leflunomidă în plus la alte medicamente imunosupresoare.

Pacientii cu reactie pozitivă la tuberculină trebuie supravegheati atent, datorită riscului de reactivare a tuberculozei.

Reactii respiratorii

În timpul tratamentului cu leflunomidă, s-au raportat cazuri de pneumopatie interstitială (vezi pct. 4.8). Pneumopatia interstitială este o afectiune cu potential letal, care poate apărea în formă acută în timpul tratamentului. Aparitia simptomelor pulmonare, cum sunt tusea si dispneea, poate constitui un motiv de întrerupere a tratamentului si de investigatii ulterioare, după caz.

Tensiunea arterială

Tensiunea arterială trebuie controlată înaintea începerii tratamentului cu leflunomidă si periodic după aceea.

Procrearea (recomandări pentru bărbati)

Bărbatii trebuie avertizati despre posibila toxicitate fetală de origine paternă. De asemenea, în timpul tratamentului cu leflunomidă, contraceptia trebuie garantată.

Nu există date specifice cu privire la riscul de toxicitate fetală de origine paternă. Cu toate acestea, nu s-au efectuat studii la animale pentru evaluarea acestui risc specific. Pentru a minimaliza orice risc posibil, bărbatii care doresc să aibă un copil trebuie să aibă în vedere întreruperea tratamentului cu leflunomidă si administrarea de colestiramină 8 g de 3 ori pe zi, timp de 11 zile sau de pulbere de cărbune activat 50 g de 4 ori pe zi, timp de 11 zile.

În ambele cazuri, după aplicarea procedurii, se determină pentru prima dată concentratia plasmatică a metabolitului A771726. În continuare, concentratia plasmatică a metabolitului A771726 trebuie determinată încă o dată după un interval de cel putin 14 zile. Dacă ambele valori ale concentratiei plasmatice sunt sub 0,02 mg/l si după o perioadă de asteptare de minim 3 luni, riscul de toxicitate fetală este foarte mic.

Procedura de eliminare

Se administrează colestiramină 8 g de 3 ori pe zi, zilnic. Alternativ, se administrează 50 g pulbere de cărbune activat de 4 ori pe zi, zilnic. Durata eliminării complete este, de obicei, de 11 zile. Durata se poate modifica în functie de datele clinice sau de rezultatul testelor de laborator.

Lactoza

Leflunomidă Sandoz contine lactoză. Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intolerantă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbtie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

4.5 Interactiuni cu alte medicamente si alte forme de interactiune

Studii privind interactiunile au fost efectuate numai la adulti.

Cresterea frecventei reactiilor adverse poate să apară în cazul utilizării recente sau concomitente a medicamentelor hepatotoxice sau hematotoxice sau când tratamentul cu leflunomidă este urmat de astfel de medicamente fără efectuarea procedurii de eliminare (vezi, de asemenea, recomandările privind asocierea cu alte tratamente, pct. 4.4.). De aceea, se recomandă monitorizarea atentă a enzimelor hepatice si a parametrilor hematologici, în faza initială a tratamentului de înlocuire.

Într-un studiu clinic restrâns (n=30) în care s-au administrat concomitent leflunomidă (10 până la 20 mg pe zi) si metotrexat (10 până la 25 mg pe săptămână), s-a observat o crestere de 2 până la 3 ori a enzimelor hepatice la 5 din cei 30 pacienti. În toate cazurile, cresterile au fost reversibile, la 2 pacienti în conditiile administrării în continuare a ambelor medicamente si la 3 pacienti după întreruperea leflunomidei. O crestere mai mare decât de 3 ori limita superioară a valorilor normale a fost observată la alti 5 pacienti. Si în aceste cazuri cresterile au fost reversibile, la 2 pacienti în conditiile administrării în continuare a ambelor medicamente si la 3 pacienti după întreruperea leflunomidei.

La pacientii cu poliartrită reumatoidă, nu s-a observat nicio interactiune farmacocinetică între leflunomidă (10 până la 20 mg pe zi) si metotrexat (10 până la 25 mg pe săptămână).

Se recomandă ca pacientii care primesc leflunomidă să nu fie tratati cu colestiramină sau cu pulbere de cărbune activat, deoarece acestea determină o scădere rapidă si semnificativă a concentratiilor plasmatice ale metabolitului A771726 (metabolitul activ al leflunomidei; vezi, de asemenea, pct. 5). Se consideră că mecanismul implică întreruperea circuitului enterohepatic si/sau dializa gastro-intestinală a metabolitului A771726.

Dacă pacientul se află sub tratament cu antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) si/sau glucocorticoizi, acestea pot fi administrate în continuare după începerea tratamentului cu leflunomidă.

Enzimele implicate în metabolizarea leflunomidei si a metabolitilor săi nu se cunosc cu precizie. Un studiu privind interactiunile efectuat in vivo cu cimetidină (inhibitor nespecific al citocromului P450) a demonstrat că nu există interactiuni semnificative. După administrarea unei doze unice de leflunomidă la subiecti care primeau doze multiple de rifampicină (inductor nespecific al citocromului P450), concentratiile plasmatice maxime ale A771726 au crescut cu aproximativ 40%, în timp ce ASC nu s-a modificat semnificativ. Mecanismul acestui efect nu este clar.

Studii in vitro au indicat că A771726 inhibă activitatea citocromului P4502C9 (CYP2C9). În studiile clinice, nu s-au observat probleme de sigurantă atunci când s-au administrat concomitent leflunomidă si AINS metabolizate de către CYP2C9. Se recomandă prudentă dacă leflunomida se administrează concomitent cu medicamente, altele decât AINS, metabolizate de către CYP2C9, cum sunt: fenitoina, warfarina, fenprocumona si tolbutamida.

Într-un studiu efectuat la voluntare sănătoase care au primit leflunomidă concomitent cu un contraceptiv oral trifazic, continând 30 μg etinilestradiol, nu s-a redus eficacitatea medicamentului contraceptiv, iar farmacocinetica metabolitului A771726 a rămas în limitele predictibile.

Vaccinări

Nu sunt disponibile date clinice cu privire la eficacitatea si siguranta vaccinărilor efectuate sub tratament cu leflunomidă. Cu toate acestea, vaccinarea cu vaccinuri vii atenuate nu este recomandată. Timpul lung de înjumătătire plasmatică al leflunomidei trebuie luat în considerare atunci când se recomandă vaccinarea cu un vaccin viu atenuat după ce s-a întrerupt tratamentul cu Leflunomidă Sandoz.

4.6 Fertilitatea, sarcina si alăptarea

Sarcina

Metabolitul activ al leflunomidei, A771726, este suspectat că determină malformatii congenitale grave, atunci când este administrat în timpul sarcinii. Leflunomida este contraindicată în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3).

Femeile aflate în perioada fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul si până la 2 ani după întreruperea tratamentului (vezi mai jos “perioada de asteptare”) sau până la 11 zile după întreruperea tratamentului (vezi mai jos “procedura de eliminare”).

Pacienta trebuie să fie sfătuită că, în cazul oricărei întârzieri a menstruatiei sau al oricărui alt motiv de a suspecta o sarcină, trebuie să informeze imediat medicul pentru a efectua un test de sarcină, iar dacă testul este pozitiv, medicul si pacienta trebuie să discute despre riscul la care este expusă sarcina. Dacă procedura de eliminare, descrisă mai jos, este instituită de îndată ce se constată întârzierea menstruatiei, este posibil ca scăderea rapidă a concentratiilor plasmatice ale metabolitului activ să permită reducerea riscului fetal determinat de leflunomidă.

Într-un studiu prospectiv restrâns (n=64) efectuat la femei care au devenit gravide în mod neplanificat, în timpul tratamentului cu leflunomidă pentru maxim 3 săptămâni după conceptie, urmat de o procedură de eliminare a medicamentului, nu s-au observat diferente semnificative (p=0,13) ale ratelor globale ale defectelor structurale majore ale produsului de conceptie (5,4%) comparativ cu oricare dintre alte grupuri (4,2% în grupul afectat de boală [n=108] si 4,2% în grupul gravidelor sănătoase [n=78]).

Femeilor care urmează tratament cu leflunomidă si doresc să rămână gravide, li se recomandă una dintre următoarele proceduri, pentru a se asigura că fătul nu este expus la concentratii toxice de A771726 (concentratia limită este sub 0,02 mg/l):

Perioada de asteptare

Concentratiile plasmatice ale A771726 pot fi de peste 0,02 mg/l pentru o perioadă lungă de timp. Este de asteptat ca acestea să scadă sub 0,02 mg/l după aproximativ 2 ani de la întreruperea tratamentului cu leflunomidă.

După o perioadă de asteptare de 2 ani, se măsoară concentratia plasmatică a A771726 prima dată. În continuare, concentratia plasmatică a A771726 trebuie determinată din nou după un interval de cel putin 14 zile. Dacă ambele concentratii plasmatice sunt sub 0,02 mg/l, nu este de asteptat un risc teratogen.

Pentru informatii suplimentare cu privire la testare, vă rugăm să contactati Detinătorul Autorizatiei de punere pe piată sau reprezentanta sa locală (vezi pct. 7).

Procedura de eliminare

După întreruperea tratamentului cu leflunomidă:

•     se administrează colestiramină 8 g de trei ori pe zi, zilnic, timp de 11 zile,

•     alternativ, se administrează pulbere de cărbune activat 50 g de 4 ori pe zi, zilnic, timp de 11 zile.

Cu toate acestea, chiar dacă se efectuează procedura de eliminare, sunt necesare 2 determinări separate ale concentratiilor plasmatice ale A771726, la interval de cel putin 14 zile si o perioadă de asteptare de o lună si jumătate între prima concentratie plasmatică sub 0,02 mg/l si fertilizare.

Femeile aflate în perioada fertilă trebuie informate că este necesară o perioadă de asteptare de 2 ani după întreruperea tratamentului cu leflunomidă, înainte de a avea o sarcină. Dacă o perioadă de asteptare de aproximativ doi ani, în conditii de utilizare a unei metode contraceptive eficace, nu este considerată aplicabilă, poate fi recomandată instituirea profilactică a procedurii de eliminare.

Atât colestiramina cât si cărbunele activat pot influenta absorbtia estrogenilor si progestativelor astfel încât, utilizarea contraceptivelor orale nu poate garanta o contraceptie sigură în cursul procedurii de eliminare cu colestiramină sau cărbune activat. Se recomandă să se utilizeze o altă metodă contraceptivă.

Alăptarea

Studiile la animale au arătat că leflunomida sau metabolitii săi trec în laptele matern. De aceea, femeile care alăptează, nu trebuie să primească leflunomidă.

4.7       Efecte asupra capacitătii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje

În cazul aparitiei unor reactii adverse cum sunt ametelile, poate fi afectată capacitatea pacientului de a se concentra si de a reactiona corespunzător. În astfel de situatii, pacientii trebuie să evite să conducă vehicule sau să folosească utilaje.

4.8       Reactii adverse

Cele mai frecvent raportate reactii adverse (≥1/100 si <1/10) la leflunomidă sunt, de obicei: crestere usoară a tensiunii arteriale, leucopenie, parestezii, cefalee, ameteli, diaree, greată, vărsături, afectări ale mucoasei bucale (de exemplu stomatită aftoasă, ulceratii la nivelul cavitătii bucale), dureri abdominale, cădere excesivă a părului, eczemă, eruptii cutanate tranzitorii (inclusiv eruptii cutanate maculopapulare), prurit, xerodermie, tenosinovită, cresterea CPK, anorexie, scădere ponderală (de obicei nesemnificativă), astenie, reactii alergice usoare si cresterea parametrilor hepatici (transaminaze (în special ALT), mai rar gamma-GT, fosfataza alcalină, bilirubină).

Clasificarea frecventelor asteptate:

Foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 si <1/10); mai putin frecvente (≥1/1000 si <1/100); rare (≥1/10000 si <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecventă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

În cadrul fiecărei grupe de frecventă, reactiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravitătii.

Infectii si infestări

Rare: infectii severe, inclusiv sepsis, care poate fi letal

Ca si alte medicamente cu potential imunosupresor, leflunomida poate creste susceptibilitatea la infectii, inclusiv infectii oportuniste (vezi, de asemenea, pct. 4.4). De aceea, incidenta globală a infectiilor poate creste (în special a rinitei, bronsitei si pneumoniei).

Tumori benigne, maligne si nespecificate (inclusiv chisturi si polipi)

Riscul de tumori maligne, în special de sindroame limfoproliferative, este crescut în cazul utilizării anumitor medicamente imunosupresoare.

Tulburări hematologice si limfatice

Frecvente:                                leucopenie (leucocite >2 g/l)

Mai putin frecvente:                  anemie, trombocitopenie usoară (trombocite <100 g/l)

Rare:                                       pancitopenie (probabil prin mecanism antiproliferativ), leucopenie (leucocite <2 g/l), eozinofilie

Foarte rare:                              agranulocitoză

Utilizarea recentă, concomitentă sau consecutivă de medicamente cu potential mielotoxic poate fi asociată cu un risc crescut de efecte hematologice.

Tulburări ale sistemului imunitar

Frecvente:                                reactii alergice usoare

Foarte rare:                              reactii anafilactice/anafilactoide severe, vasculită, inclusiv vasculită cutanată necrotizantă

Tulburări metabolice si de nutritie

Frecvente:                                cresterea CPK

Mai putin frecvente:                  hipokaliemie, hiperlipemie, hipofosfatemie

Rare:                                       cresterea LDH

Cu frecventă necunoscută:         hipouricemie

Tulburări psihice

Mai putin frecvente:                  anxietate

Tulburări ale sistemului nervos

Frecvente:                                parestezii, cefalee, ameteli

Mai putin frecvente:                  neuropatie periferică

Tulburări cardiace

Frecvente:                                crestere usoară a tensiunii arteriale

Rare:                                       crestere severă a tensiunii arteriale

Tulburări respiratorii, toracice si mediastinale

Rare:                                       afectiune pulmonară interstitială (inclusiv pneumopatie interstitială), care poate fi letală

Tulburări gastro-intestinale

Frecvente:                                diaree, greată, vărsături, afectarea mucoasei bucale (de exemplu stomatită aftoasă, ulceratii la nivelul cavitătii bucale), durere abdominală

Mai putin frecvente:                  tulburări ale gustului

Foarte rare:                              pancreatită

Tulburări hepatobiliare

Frecvente:                                modificarea testelor de laborator hepatice (transaminaze [mai ales ALT], mai rar gamma-GT, fosfataza alcalină, bilirubină)

Rare:                                       hepatită, icter/colestază

Foarte rare:                              afectare hepatică severă, cum sunt insuficienta hepatică si necroza hepatică acută, care pot fi letale

Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat

Frecvente:                                cădere excesivă a părului, eczemă, eruptii cutanate tranzitorii (inclusiv eruptii cutanate maculopapulare), prurit, xerodermie

Mai putin frecvente:                    urticarie

Foarte rare:                              necroliză epidermică toxică, sindrom Stevens-Johnson, eritem polimorf

Tulburări musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv

Frecvente:                                tenosinovită

Mai putin frecvente:                  ruptură de tendon

Tulburări renale si ale căilor urinare

Cu frecventă necunoscută:         insuficientă renală

Tulburări ale aparatului genital si sânului

Cu frecventă necunoscută:         scădere usoară (reversibilă) a concentratiei spermei, a numărului total de spermatozoizi si a motilitătii lor rapid progresive

Tulburări generale si la nivelul locului de administrare

Frecvente:                                anorexie, scădere ponderală (de obicei nesemnificativă), astenie

4.9 Supradozaj

Simptome

Au fost raportate cazuri de supradozaj cronic la pacientii care au utilizat Leflunomidă Sandoz în doze zilnice de până la cinci ori doza zilnică recomandată si cazuri de supradozaj acut la adulti si copii. În majoritatea cazurilor de supradozaj, nu s-au raportat evenimente adverse. Evenimentele adverse concordante cu profilul de sigurantă al leflunomidei au fost: durere abdominală, greată, diaree, cresterea valorilor enzimelor hepatice, anemie, leucopenie, prurit si eruptii cutanate tranzitorii.

Tratament

În caz de supradozaj sau intoxicatie, se recomandă administrarea de colestiramină sau cărbune activat, pentru a accelera eliminarea. La trei voluntari sănătosi, s-a demonstrat că administrarea de colestiramină, oral, în doza de 8 g de trei ori pe zi, timp de 24 de ore, a scăzut concentratia plasmatică a metabolitului A771726 cu aproximativ 40% în 24 ore si cu 49% până la 65% în 48 ore.

S-a arătat că administrarea de cărbune activat (pulbere trecută în suspensie) pe cale orală sau pe sondă nazo-gastrică (50 g la fiecare 6 ore, timp de 24 ore) reduce concentratiile plasmatice ale metabolitului activ A771726 cu 37% în 24 ore si cu 48% în 48 ore. Aceste proceduri de eliminare pot fi repetate dacă situatia clinică le necesită.

Studiile efectuate în conditii de hemodializă sau DPCA (dializă peritoneală cronică ambulatorie) au demonstrat că A771726, metabolitul principal al leflunomidei, nu este dializabil.

5. PROPRIETĂTI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăti farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: medicamente antineoplazice si imunomodulatoare; imunosupresoare; imunosupresoare selective, codul ATC: L04AA13

Date farmacologice obtinute la om

Leflunomida este un medicament antireumatic modificator al bolii, cu proprietăti antiproliferative.

Date farmacologice obtinute la animale

Leflunomida este eficientă pe modele animale cu artrită si cu alte boli autoimune si transplant, în special dacă este administrată în faza de sensibilizare. Are caracteristici imunomodulatoare/imunosupresoare, actionează ca medicament antiproliferativ si prezintă proprietăti antiinflamatoare.

Leflunomida demonstrează cele mai bune efecte protectoare pe modele animale cu boli autoimune dacă se administrează în faza precoce de evolutie a bolii.

In vivo, este rapid si aproape complet metabolizată în A771726, care este activ in vitro si presupus responsabil de efectul terapeutic.

Mod de actiune

A771726, metabolitul activ al leflunomidei, inhibă dihidroorotat dehidrogenaza umană (DHODH) si prezintă activitate antiproliferativă.

Poliartrita reumatoidă

Eficacitatea Leflunomidă Sandoz în tratamentul poliartritei reumatoide a fost demonstrată în 4 studii controlate (1 de fază II si 3 de fază III). În studiul de fază II YU203, 402 subiecti cu poliartrită reumatoidă activă au fost randomizati să primească placebo (n=102), leflunomidă 5 mg (n=95), 10 mg (n=101) sau 25 mg/zi (n=104). Durata tratamentului a fost de 6 luni.

Toti pacientii din studiile de fază III au primit o doză initială de 100 mg timp de 3 zile.

În studiul MN301, 358 subiecti cu poliartrită reumatoidă activă au fost randomizati să primească leflunomidă 20 mg/zi (n=133), sulfasalazină 2 g/zi (n=133) sau placebo (n=92). Durata tratamentului a fost de 6 luni.

Studiul MN303 a fost o continuare optională de 6 luni, de tip orb, a studiului MN301, fără brat placebo, care a permis astfel o comparatie pe 12 luni între leflunomidă si sulfasalazină.

În studiul MN302, 999 subiecti cu poliartrită reumatoidă activă au fost randomizati să primească leflunomidă 20 mg/zi (n=501) sau metotrexat 7,5 mg/săptămână, crescând la 15 mg/săptămână (n=498). Suplimentarea de folat a fost optională si s-a folosit numai la 10% dintre pacienti. Durata tratamentului a fost de 12 luni.

În studiul US301, 482 subiecti cu poliartrită reumatoidă activă au fost randomizati să primească leflunomidă 20 mg/zi (n=182), metotrexat 7,5 mg/săptămână, crescând la 15 mg/săptămână (n=182) sau placebo (n = 118). Toti pacientii au primit folat 1 mg de două ori pe zi. Durata tratamentului a fost de 12 luni.

Leflunomida administrată în doză zilnică de cel putin 10 mg (10 până la 25 mg în studiul YU203, 20 mg în studiile MN301 si US301) a fost semnificativ statistic superioară comparativ cu placebo în ceea ce priveste reducerea semnelor si simptomelor poliartritei reumatoide în toate cele trei studii placebo controlate. În studiul YU203, ratele de răspuns CAR (Colegiul American de Reumatologie) au fost de 27,7% pentru placebo, 31,9% pentru 5 mg, 50,5% pentru 10 mg si 54,5% pentru 25 mg/zi. În studiile de fază III, ratele de răspuns CAR pentru leflunomidă 20 mg/zi fată de placebo au fost 54,6% fată de 28,6% (studiul MN301) si 49,4% fată de 26,3% (studiul US301). După 12 luni de tratament activ, ratele de răspuns CAR la pacientii care au primit leflunomidă au fost 52,3% (studiile MN301/303), 50,5% (studiul MN302) si 49,4% (studiul US301), comparativ cu 53,8% (studiile MN301/303) la pacientii care au primit sulfasalazină, 64,8% (studiul MN302) si 43,9% (studiul US301) la pacientii care au primit metotrexat. În studiul MN302, leflunomida a fost semnificativ mai putin eficace decât metotrexatul. Cu toate acestea, în studiul US301 nu s-au observat diferente semnificative între leflunomidăsi metotrexat în privinta criteriilor primare de eficacitate. Nu s-a observat nicio diferentă între leflunomidăsi sulfasalazină (studiul MN301). Efectul tratamentului cu leflunomidă a fost evident la o lună, stabilizat între 3 si 6 luni si a continuat pe tot parcursul tratamentului.

Un studiu de non-inferioritate dublu-orb, randomizat, pe grupuri paralele, a comparat eficacitatea relativă a două doze zilnice de întretinere diferite de leflunomidă, 10 mg si 20 mg. Rezultatele au dus la concluzia că doza zilnică de întretinere de 20 mg a fost mai eficace, pe de o parte, iar pe de altă parte, că doza zilnică de întretinere de 10 mg este mai bine tolerată.

Date la copii si adolescenti

Leflunomida a fost evaluată într-un singur studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, cu comparator activ, cu 94 de pacienti (47 în fiecare brat) cu artrită reumatoidă juvenilă cu evolutie poliarticulară. Pacientii aveau vârste între 3 si 17 ani si artrită reumatoidă juvenilă cu evolutie poliarticulară, indiferent de tipul de debut al bolii, si netratati anterior cu metotrexat sau leflunomidă. În acest studiu, dozele de încărcare si de întretinere de leflunomidă au fost stabilite în functie de trei categorii de greutate: <20 kg, 20-40 kg si >40 kg. După 16 săptămâni de tratament, diferenta între ratele de răspuns a fost semnificativă statistic în favoarea metotrexatului, după definitia ameliorării (DA) a ARJ ≥30% (p=0,02). La pacientii responsivi, ameliorarea s-a mentinut timp de 48 săptămâni (vezi pct. 4.2). Profilurile evenimentelor adverse la leflunomidă si metotrexat par a fi similare, dar dozele utilizate la pacientii cu greutate mai mică au dus la o expunere relativ mai slabă (vezi pct. 5.2). Aceste date nu permit recomandarea unei doze eficace si sigure.

5.2 Proprietăti farmacocinetice

Leflunomida este rapid transformată în metabolitul său activ, A771726, prin metabolizare la primul pasaj hepatic (deschiderea ciclului) la nivelul peretelui intestinal si ficatului. Într-un studiu cu leflunomidă radiomarcată cu 14C, efectuat la trei voluntari sănătosi, nu s-a detectat leflunomidă nemodificată în plasmă, urină sau fecale. În alte studii, concentratiile plasmatice ale leflunomidei nemodificate au fost rareori detectate si au fost, în orice caz, de ordinul ng/ml. Singurul metabolit radiomarcat detectat plasmatic a fost A771726. Acest metabolit este responsabil de cea mai mare parte din activitatea in vivo a medicamentului Leflunomidă Sandoz.

Absorbtie

Date privind excretia obtinute în studiul cu leflunomidă marcată cu 14C sugerează că cel putin 82 până la 95% din doză se absoarbe. Timpul necesar atingerii concentratiei plasmatice maxime a metabolitului A771726 este foarte variabil; concentratia plasmatică maximă poate să apară între 1 si 24 ore după administrarea unei doze unice. Leflunomida poate fi administrată împreună cu alimente, proportiile absorbite în prezenta alimentelor si pe stomacul gol fiind comparabile. Datorită timpului foarte lung de înjumătătire plasmatică al A771726 (aproximativ 2 săptămâni), în studii clinice s-a administrat o doză de încărcare de 100 mg/zi, timp de 3 zile, pentru a facilita atingerea rapidă a concentratiilor plasmatice la starea de echilibru de A771726. Se apreciază că fără doza de încărcare, realizarea concentratiei plasmatice la starea de echilibru ar necesita aproximativ 2 luni de administrare. În studiile cu doze repetate, la pacienti cu poliartrită reumatoidă, farmacocinetica metabolitului A771726 a fost lineară la doze cuprinse între 5 si 25 mg. În aceste studii, efectul clinic a fost strâns legat de concentratiile plasmatice ale A771726 si de doza zilnică de leflunomidă. La doze de 20 mg/zi, concentratia plasmatică medie a A771726 la starea de echilibru este de aproximativ 35 μg/ml. La starea de echilibru, concentratiile plasmatice sunt de 33 până la 35 ori mai mari decât cele obtinute după o doză unică.

Distributie

În plasma umană, A771726 se leagă în proportie mare de proteinele plasmatice (de albumină). Proportia nelegată a A771726 este de aproximativ 0,62%. Legarea A771726 de proteinele plasmatice este lineară în intervalul concentratiilor plasmatice terapeutice. Legarea A771726 pare a fi usor mai scăzută si mai variabilă în plasma pacientilor cu poliartrită reumatoidă sau insuficientă renală cronică. Legarea A771726 în proportie mare de proteinele plasmatice poate duce la deplasarea altor medicamente care se leagă si ele în proportie mare. Cu toate acestea, studiile in vitro privind interactiunile de legare de proteinele plasmatice efectuate cu warfarină la concentratii relevante clinic nu au arătat nicio interactiune. Studii similare au arătat că ibuprofenul si diclofenacul nu deplasează A771726 de pe proteinele plasmatice, în timp ce fractiunea liberă de A771726 a crescut de 2-3 ori în prezenta tolbutamidei. A771726 a deplasat ibuprofenul, diclofenacul si tolbutamida, dar fractiunea nelegată a acestor medicamente creste cu numai 10 până la 50%. Nu există date că aceste efecte sunt relevante clinic. În concordantă cu legarea în proportie mare de proteinele plasmatice, A771726 are un volum aparent de distributie mic (aproximativ 11 litri). Nu există o captare preferentială în eritrocite.

Metabolizare

Leflunomida este metabolizată într-un metabolit principal (A771726) si în mai multi metaboliti minori, printre care TFMA (4-trifluorometilanilina). Transformarea metabolică a leflunomidei în A771726 si metabolizarea în continuare a A771726 nu sunt controlate de o singură enzimă si au loc în fractiunile celulare microzomale si din citosol. Studiile de interactiune cu cimetidina (inhibitor nespecific al citocromului P450) si rifampicina (inductor nespecific al citocromului P450) au indicat că, in vivo, enzimele CYP sunt implicate doar în mică măsură în metabolizarea leflunomidei.

Eliminare

Eliminarea A771726 este lentă si caracterizată printr-un clearance aparent de aproximativ 31 ml/oră. Timpul de înjumătătire plasmatică prin eliminare la pacienti este de aproximativ 2 săptămâni. După administrarea unei doze de leflunomidă radiomarcată, radioactivitatea a fost excretată în mod egal în fecale, probabil prin eliminare biliară si în urină. A771726 a fost detectabil în urină si fecale si la 36 zile după administrarea unei doze unice. Principalii metaboliti urinari au fost derivatii glucuronidati ai leflunomidei (mai ales în probele recoltate de la 0 la 24 ore) si un derivat de acid oxanilic al A771726. Principalul component eliminat în fecale a fost A771726.

S-a demonstrat că, la om, administrarea orală a unei suspensii de cărbune activat sau a colestiraminei duce la o crestere rapidă si semnificativă a ratei de eliminare a A771726 si la scăderea concentratiilor plasmatice (vezi pct. 4.9). Se presupune că aceasta se realizează printr-un mecanism de dializă gastro-intestinală si/sau prin întreruperea circuitului enterohepatic.

Farmacocinetica în insuficienta renală

Leflunomida s-a administrat în doza unică orală de 100 mg la 3 pacienti hemodializati si la 3 pacienti cu dializă peritoneală continuă (DPC). Farmacocinetica A771726 la subiectii cu DPC a fost similară cu cea înregistrată la voluntarii sănătosi. O eliminare mai rapidă a A771726 s-a observat la subiectii hemodializati, fără ca aceasta să se fi datorat unei eliminări a medicamentului dializat.

Farmacocinetica în insuficienta hepatică

Nu există date disponibile cu privire la tratamentul pacientilor cu insuficientă hepatică. Metabolitul activ A771726 se leagă în proportie mare de proteinele plasmatice si se elimină prin metabolizare hepatică si excretie biliară. Aceste procese pot fi afectate de disfunctia hepatică.

Farmacocinetica la copii si adolescenti

Farmacocinetica metabolitului A771726 după administrarea orală a leflunomidei a fost investigată la 73 pacienti pediatrici cu artrită reumatoidă juvenilă cu evolutie poliarticulară (ARJ), cu vârste între 3 si 17 ani. Rezultatele unei analize farmacocinetice la această populatie au demonstrat că pacientii copii si adolescenti cu o greutate ≤40 kg au o expunere sistemică mică la A771726 (măsurată prin Css), în comparatie cu pacientii cu poliartrită reumatoidă (vezi pct. 4.2).

Farmacocinetica la vârstnici

Datele farmacocinetice la vârstnici (>65 ani) sunt limitate, dar în concordantă cu datele farmacocinetice înregistrate la adultii mai tineri.

5.3 Date preclinice de sigurantă

Profilul leflunomidei la administrare orală si intraperitoneală a fost evaluat în studii de toxicitate acută la soarece si sobolan. Administrarea orală repetată a leflunomidei la soareci, pe o durată de până la 3 luni, la sobolan si câine timp de până la 6 luni si la maimută timp de până la o lună a arătat că principalele organe tintă pentru toxicitate au fost măduva osoasă, sângele, tractul gastro-intestinal, pielea, splina, timusul si ganglionii limfatici.

Principalele efecte au fost anemie, leucopenie, scăderea numărului de trombocite si panmielopatie, ceea ce reflectă modul fundamental de actiune al compusului (inhibarea sintezei de ADN). La sobolan si câine s-au observat corpusculi Heinz si/sau Howell Jolly. Alte efecte observate la nivelul inimii, ficatului, corneei si tractului respirator s-ar putea explica prin infectiile pe care le determină imunosupresia. Toxicitatea la animale a fost înregistrată la doze echivalente cu dozele terapeutice la om.

Leflunomida nu a fost mutagenă. Cu toate acestea, metabolitul minor, TFMA (4-trifluorometilanilina), a produs clastogenitate si mutatii punctiforme in vitro, însă informatiile disponibile privind potentialul unor asemenea efecte in vivo sunt insuficiente.

Într-un studiu de carcinogenitate la sobolan, leflunomida nu a demonstrat potential carcinogen. Într-un studiu de carcinogenitate la soareci s-a observat o crestere a incidentei limfoamelor maligne la masculii din grupul care a primit cele mai mari doze, considerată ca datorată activitătii

imunosupresoare a leflunomidei. La femelele de soarece s-a observat o incidentă crescută, dependentă de doză, a adenoamelor bronhiolo-alveolare si a carcinoamelor pulmonare. Relevanta acestor constatări la soareci pentru utilizarea clinică a leflunomidei este incertă.

Leflunomida nu a fost antigenică pe modelele animale.

Leflunomida a fost embriotoxică si teratogenă la sobolan si iepure la doze din intervalul dozelor terapeutice umane si a avut reactii adverse asupra organelor de reproducere masculine în studiile de toxicitate cu doze repetate. Fertilitatea nu a fost diminuată.

6. PROPRIETĂTI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipientilor

Nucleu:

lactoză monohidrat

hidroxipropil celuloză de joasă substitutie

acid tartaric

laurilsulfat de sodiu

stearat de magneziu

Film:

lecitină (soia)

alcool polivinilic

talc

dioxid de titan (E171)

gumă xantan

6.2 Incompatibilităti

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani

6.4 Precautii speciale pentru păstrare

A se păstra flaconul bine închis pentru a fi protejat de umiditate.

6.5 Natura si continutul ambalajului

Flacon din PEÎD cu deschidere largă, cu capacitate 40 ml, închis cu capac cu filet din PP având desicant (silicagel alb) inclus, continând 10, 15, 20, 28, 30, 42, 50, 56, 60, 90, 98 sau 100 comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precautii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinte speciale.

7. DETINĂTORUL AUTORIZATIEI DE PUNERE PE PIATĂ

S.C. Sandoz S.R.L.

Str. Livezeni, nr. 7A, 540472 Târgu Mures, România

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZATIEI DE PUNERE PE PIATĂ

3307/2011/01-12

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZATIEI

Autorizare Martie 2011

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Martie 2011

Ai o intrebare despre acest medicament? Poti intreba aici.
Citeste si...
Un preparat împotriva artritei, panaceu contra cancerului de piele Un medicament utilizat la tratarea artritei este capabil să stopeze evoluţia cancerului de piele, oprind răspândirea tumorii, relevă un recent studiu americano-britanic, a cărui miză a fost descoperirea unor compuşi salvatori care să poată fi utilizaţi într-o perspectivă scurtă de timp, după cum a relatat...
Ceaiuri antireumatice Indicate ca adjuvant in terapia: reumatismului, artritelor, nevralgiilor, contuziilor, poliartralgiilor,durerilor pelviene, gutei.Actiune farmacodinamica: antireumatica, antiinflamatoare , analgezica, febrifuga, sedativa nervoasa , tonica , diuretica cu eliminare de acid uric , diaforetica...
EXCLUSIV La Techirghiol, o tânără a inventat reţeta succesului de marcă din apa şi nămolul lacului Povestea Oanei Stan, master în marketing internaţional la London Regent's University, scrisă chiar în aceste zile de protagonistă, concurează multicentenara legendă a turcului Techir şi a muribundului său măgar, ce a certificat prima dată efectele terapeutice ale nămolului şi apei saline de Techirghiol...
Aprobare FDA pentru noua formulare subcutanata a RoActemra Roche a obtinut aprobarea FDA pentru noua formulare subcutanata a RoActemra, utilizata in tratamentul pacientilor adulti care sufera de poliartrita reumatoida severa activa.
LEACURI DIN GRÃDINÃ: Brânca ursului Brânca ursului, considerată a fi un adevărat "ginseng-românesc", poate fi un remediu pentru cele mai grave boli ale secolului. Cunoscută din antichitate pentru proprietăţile afrodisiace, studiile recente o recomandă pentru reducerea stărilor de stres, de oboseală şi epuizare, planta având puternice efecte...
Pacienţii cu reumatism, nemulţumiţi că vor trebui să ridice reţetele de la medici specialişti în locul medicilor de familie Pacienţii cu reumatism se declară nemulţumiţi de faptul că, potrivit propunerilor de modificare a protocoalelor de tratament, ar trebui să-şi ia prescriere pentru medicamente de la medici specialişti din centre zonale, şi nu de la medicii de familie, ca în prezent, considerând că acest lucru ar duce...