Cautare



ATENTIE

Aceste informatii au doar scop informativ si in niciun caz nu trebuie sa inlocuiasca recomandarea medicului sau a personalului medical autorizat. Nu trebuie sa folositi aceste informatii pentru auto-diagnostic sau auto-tratament. Medipedia nu isi asuma responsabilitatea asupra efectelor pe care le poate avea folosirea acestor informatii in alte scopuri decat au fost oferite.

LETROZOL TERAPIA 2,5 mg
Denumire LETROZOL TERAPIA 2,5 mg
Descriere •Tratament adjuvant al neoplasmului mamar în stadiu incipient, cu receptori hormonali prezenti, la femei în postmenopauză.
•Tratament adjuvant extins al neoplasmului mamar hormonodependent în stadiu incipient, la femei în postmenopauză, cărora li s-a administrat anterior tratament adjuvant standard cu tamoxifen, timp de 5 ani.
•Tratament de primă linie al neoplasmului mamar hormonodependent în stadiu avansat, la femei în postmenopauză.
•Tratamentul neoplasmului mamar avansat la femei aflate în postmenopauză naturală sau indusă artificial, după remisiunea sau progresia bolii, cărora li s-a administrat anterior tratament antiestrogenic.
Denumire comuna internationala LETROZOLUM
Actiune terapeutica ANTAGONISTI HORMONALI SI SUBSTANTE INRUDITE INHIBITORI ENZIMATICI
Prescriptie P6L
Forma farmaceutica Comprimate filmate
Concentratia 2,5mg
Ambalaj Cutie cu blist. PVC/PE/PVdC - Al x 7 compr. film.
Valabilitate ambalaj 2 ani
Cod ATC L02BG04
Firma - Tara producatoare TERAPIA S.A. - ROMANIA
Autorizatie de punere pe piata TERAPIA S.A. - ROMANIA

Ai un comentariu sau o intrebare despre LETROZOL TERAPIA 2,5 mg ? Intreaba pe forum:  
Nume afisat:
E-mail (optional):
Intrebare:

Introduceti codul de mai sus:



>> vero (vizitator) : m-ar interesa daca letrozol inseamna chimioterapie
>> dr. Oana Iordache : Nu neaparat
Prospect si alte informatii despre LETROZOL TERAPIA 2,5 mg, comprimate filmate       

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1.      DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Letrozol Terapia 2,5 mg comprimate filmate

2.      COMPOZITIA CALITATIVĂ SI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat filmat contine letrozol 2,5 mg.

Excipient: fiecare comprimat contine lactoză monohidrat 65 mg.

Pentru lista tuturor excipientilor, vezi pct. 6.1.

3       FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat

Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare galbenă, marcate cu "LET1" pe una dintre fete si netede pe cealaltă fată.

4. DATE CLINICE

4.1     Indicatii terapeutice

•     Tratament adjuvant al neoplasmului mamar în stadiu incipient, cu receptori hormonali prezenti, la femei în postmenopauză.

•     Tratament adjuvant extins al neoplasmului mamar hormonodependent în stadiu incipient, la femei în postmenopauză, cărora li s-a administrat anterior tratament adjuvant standard cu tamoxifen, timp de 5 ani.

•     Tratament de primă linie al neoplasmului mamar hormonodependent în stadiu avansat, la femei în postmenopauză.

•     Tratamentul neoplasmului mamar avansat la femei aflate în postmenopauză naturală sau indusă artificial, după remisiunea sau progresia bolii, cărora li s-a administrat anterior tratament antiestrogenic.

Nu s-a demonstrat eficacitatea administrării medicamentului la paciente cu neoplasm mamar cu receptori hormonali absenti.

4.2     Doze si mod de administrare

Paciente adulte si vârstnice

Doza recomandată de letrozol este de 2,5 mg o dată pe zi. Nu este necesară ajustarea dozei la pacientele vârstnice.

În tratament adjuvant, se recomandă ca durata tratamentului să fie de 5 ani sau până la aparitia recidivei tumorii. Pentru tratamentul adjuvant, experienta clinică este disponibilă în cazul tratamentelor cu o durată de 2 ani (durata mediană a tratamentului a fost de 25 luni).

În schema de tratament adjuvant extins, experienta clinică este disponibilă în cazul tratamentelor cu o durată de 4 ani (durata mediană a tratamentului).

La pacientele cu boală în stadiu avansat sau cu metastaze, tratamentul cu letrozol trebuie continuat până în momentul progresiei tumorii, dacă aceasta este evidentă.

Copii si adolescenti

Letrozol nu este recomandat pentru utilizare la copii si adolescenti.

Paciente cu insuficientă hepatică si/sau renală

Nu este necesară ajustarea dozei la paciente cu insuficientă renală si cu o valoare a clearance-ului creatininei de peste 30 ml/min. Sunt disponibile date insuficiente referitoare la cazuri de insuficientă renală cu clearance-ul creatininei sub 30 ml/min sau la paciente cu insuficientă hepatică severă (vezi pct. 4.4 si 5.2).

4.3     Contraindicatii

Letrozolul este contraindicat la:

paciente cu hipersensibilitate cunoscută la letrozol sau la oricare dintre excipienti status endocrin de premenopauză; sarcină; alăptare (vezi pct. 4.6 si 5.3) paciente cu insuficientă hepatică severă (clasa C Child-Pugh )

4.4     Atentionări si precautii speciale pentru utilizare

La pacientele al căror status postmenopauzal pare neclar, trebuie determinate concentratiile plasmatice de LH, FSH si/sau de estradiol înaintea initierii tratamentului, în vederea stabilirii cu certitudine a statusului de menopauză.

Insuficientă renală

Nu s-a studiat administrarea letrozolului la un număr suficient de paciente cu clearance-ul creatininei sub 10 ml/min. Înaintea administrării letrozolului trebuie evaluat cu atentie raportul risc potential/beneficiu terapeutic la aceste paciente.

Insuficientă hepatică

Administrarea letrozolului a fost studiată numai la un număr limitat de pacienti cu boală nemetastazată si cu grade diferite de afectare a functiei hepatice: insuficientă hepatică usoară până la moderată si severă. La voluntarii de sex masculin, cu insuficientă hepatică severă (ciroză hepatică si clasa C Child-Pugh), care nu aveau cancer, expunerea sistemică si timpul de înjumătătire plasmatică prin eliminare au fost de 2-3 ori mai mari comparativ cu valorile obtinute la voluntarii sănătosi. Prin urmare, letrozolul trebuie administrat cu precautie si după o evaluare atentă a raportului risc potential/beneficiu terapeutic la aceste paciente (vezi pct. 5.2).

Efecte asupra sistemului osos

Letrozolul este un medicament puternic în ceea ce priveste efectul de scădere a concentratiei plasmatice de estrogeni. În schema de tratament adjuvant si adjuvant extins, durata mediană de urmărire de 30 luni si, respectiv de 49 luni nu este suficientă pentru a se evalua complet riscul de aparitie a fracturilor asociat cu utilizarea de lungă durată a letrozolului. Femeile cu antecedente de osteoporoză si/sau de fracturi sau care prezintă risc crescut de osteoporoză trebuie să efectueze teste de osteodensitometrie pentru evaluarea specifică a densitătii minerale osoase, înainte de initierea tratamentului adjuvant si adjuvant extins si trebuie monitorizate pentru diagnosticarea aparitiei osteoporozei în timpul si după tratamentul cu letrozol.

Dacă este necesar, trebuie initiat tratamentul osteoporozei sau trebuie luate măsurile adecvate pentru prevenirea osteoporozei si trebuie instituită monitorizarea atentă (vezi pct. 4.8).

Letrozol Terapia contine lactoză. Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intolerantă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbtie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

4.5     Interactiuni cu alte medicamente si alte forme de interactiune

Studiile clinice de interactiune cu cimetidină si warfarină au indicat faptul că administrarea concomitentă a letrozolului si a acestor medicamente nu determină interactiuni medicamentoase semnificative clinic.

În plus, o evaluare a bazei de date obtinute din studiile clinice nu a evidentiat nicio interactiune semnificativă din punct de vedere clinic cu alte medicamente prescrise în mod curent.

Până în prezent nu există experientă clinică privind utilizarea letrozolului în asociere cu alte medicamente antineoplazice.

In vitro, letrozolul inhibă izoenzimele 2A6 si, moderat, 2C19, ale citocromului P450. Izoenzimele CYP2A6 si CYP3A4 nu joacă un rol principal în metabolizarea medicamentului. Prin urmare, este necesară precautie când se administrează concomitent medicamente a căror metabolizare este dependentă, în principal, de aceste izoenzime si care au un indice terapeutic îngust.

4.6     Fertilitatea, sarcina si alăptarea

Sarcina

Letrozolul este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3 si 5.3).

Alăptarea

Letrozolul este contraindicat în timpul alăptării (vezi pct. 4.3).

Femei aflate la perimenopauză sau la vârsta fertilă

Înaintea initierii tratamentului cu letrozol, medicul trebuie să discute cu femeile care ar putea rămâne gravide (adică femei care sunt în perioada de perimenopauză sau care au intrat recent la postmenopauză), despre necesitatea de a efectua un test de sarcină si de a utiliza metode de contraceptie adecvate, până când statusul de postmenopauză al acestora este deplin stabilit (vezi pct. 4.4 si 5.3).

4.7     Efecte asupra capacitătii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje

În cazul administrării letrozolului s-au observat fatigabilitate si ameteală iar somnolenta a fost raportată mai putin frecvent. Prin urmare, se recomandă precautie în cazul conducerii vehiculelor sau folosirii utilajelor.

4.8. Reactii adverse

Pe parcursul tuturor studiilor, letrozolul a fost, în general, bine tolerat ca tratament de primă linie si de a doua linie al neoplasmului mamar în stadiu avansat si ca tratament adjuvant al neoplasmului mamar în stadiu precoce. Aproximativ o treime din pacientele cu metastaze cărora li s-a administrat letrozol, aproximativ 70-75% dintre pacientele cu schema de tratament adjuvant (atât cele din bratul de tratament cu letrozol cât si cele din bratul de tratament cu tamoxifen) si până la 40% dintre pacientele cu schema de tratament adjuvant extins (atât cele din bratul de tratament cu letrozol cât si cele din bratul placebo) au prezentat reactii adverse. În general, reactiile adverse observate sunt, în principal, de intensitate usoară sau moderată. Majoritatea reactiilor adverse pot fi atribuite consecintelor farmacologice normale ale deficitului de estrogeni (de exemplu bufeuri).

Reactiile adverse cel mai frecvent raportate în cadrul studiilor clinice au fost bufeuri, artralgie, greată si fatigabilitate. Multe reactii adverse pot fi atribuite consecintelor farmacologice normale ale deficitului de estrogeni (de exemplu bufeurile, alopecia si sângerarea vaginală).

În cazul tratamentului adjuvant standard cu tamoxifen, luându-se în considerare o durată mediană de urmărire de 28 luni, următoarele evenimente adverse, indiferent de etiologie, au fost raportate semnificativ mai frecvente în cazul administrării letrozolului comparativ cu placebo - bufeuri (50,7% fată de 44,3%), artralgie/artrită (28,5% fată de 23,2%) si mialgie (10,2% fată de 7,0%). Majoritatea acestor evenimente adverse au fost observate în timpul primului an de tratament. A existat o incidentă mai mare, dar nesemnificativă, a osteoporozei si fracturilor osoase la pacientele la care s-a administrat letrozol, comparativ cu pacientele la care s-a administrat placebo (7,5% fată de 6,3% si, respectiv 6,7% fată de 5,9%).

Într-o analiză actualizată în cadrul schemei de tratament adjuvant extins efectuat pe o durată mediană de tratament de 47 luni pentru letrozol si de 28 luni pentru placebo, următoarele evenimente adverse, indiferent de etiologie, au fost raportate mai frecvente în cazul administrării letrozol decât în cazul administrării placebo: bufeuri (60,3% fată de 52,6%), artralgie/artrită (37,9 fată de 26,8%) si mialgie (15,8% fată de 8,9%). Majoritatea acestor evenimente adverse au fost observate în timpul primului an de tratament. La pacientele din bratul de tratament cu placebo, care au trecut la tratamentul cu letrozol, s-a observat un profil similar al evenimentelor adverse generale. A existat o incidentă mai mare a osteoporozei si fracturilor osoase în orice moment după repartizarea randomizată, la pacientele la care s-a administrat letrozol comparativ cu pacientele la care s-a administrat placebo (12,3% fată de 7,4% si, respectiv 10,9% fată de 7,2%). La 3,6% dintre pacientele care au trecut la tratamentul cu letrozol, în orice moment după schimbare, s-a raportat osteoporoză nou diagnosticată, în timp ce fracturile au fost raportate la 5,1% din paciente, în orice moment după schimbarea tratamentului.

În cazul schemei de tratament adjuvant, s-au observat următoarele evenimente adverse, indiferent de etiologie, în orice moment după repartizarea randomizată în grupul de tratament cu letrozol si, respectiv în grupul de tratament cu tamoxifen: evenimente tromboembolice (1,5% fată de 3,2%, p<0,001), angină pectorală (0,8% fată de 0,8%), infarct miocardic (0,7% fată de 0,4%) si insuficientă cardiacă (0,9% fată de 0,4%, p=0,006).

Următoarele reactii adverse la medicament, enumerate în Tabelul 1, au fost raportate în cadrul studiilor clinice si din experienta după punerea pe piată a letrozolului.

Reactiile adverse sunt clasificate în ordinea frecventei, începând cu cele mai frecvente, utilizând următoarea conventie: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 si <1/10); mai putin frecvente (≥1/1000 si <1/100); rare (≥1/10000 si <1/1000), foarte rare (<1/10000) si cu frecventă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabelul 1:

Infectii si infestări

Mai putin frecvente:

Infectii ale tractului urinar

Tumori benigne, maligne si ne

specificate (incluzând chisturi si polipi)

Mai putin frecvente:

Durere provocată de tumoră (nu este cazul pentru schema de tratament adjuvant si adjuvant extins)

Tulburări hematologice si limfatice

Mai putin frecvente:

Leucopenie

Tulburări metabolice si de nutritie

Frecvente:

Anorexie, cresterea apetitului alimentar, hipercolesterolemie

Mai putin frecvente:

Edem generalizat

Tulburări psihice

Frecvente:

Depresie

Mai putin frecvente:

Anxietate (inclusiv nervozitate), iritabilitate

Tulburări ale sistemului nervos

Frecvente:

Cefalee, ameteli

Mai putin frecvente:

Somnolentă, insomnie, tulburări de memorie, disestezie (incluzând parestezie si hipoestezie), tulburări ale gustului, accident vascular cerebral

Tulburări oculare

Mai putin frecvente:

Cataractă, iritatie oculară, vedere încetosată

Tulburări cardiace

Mai putin frecvente:

Palpitatii, tahicardie

Tulburări vasculare

Mai putin frecvente:

Tromboflebită (incluzând tromboflebită superficială si profundă), hipertensiune arterială, evenimente cardiace ischemice

Rare:

Embolie pulmonară, tromboză arterială, infarct vascular cerebral

Tulburări respiratorii, toracice si mediastinale

Mai putin frecvente:

Dispnee, tuse

Tulburări gastrointestinale

Frecvente:

Greată, vărsături, dispepsie, constipatie, diaree

Mai putin frecvente:

Durere abdominală, stomatită, xerostomie

Tulburări hepatobiliare

Mai putin frecvente:

Cresterea valorilor serice ale enzimelor hepatice

Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat

Foarte frecvente:

Hipersudoratie

Frecvente:

Alopecie, eruptie cutanată tranzitorie (incluzând eruptie eritematoasă, maculopapulară, psoriaziformă si veziculară)

Mai putin frecvente:

Prurit, xerodermie, urticarie

Tulburări musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv

Foarte frecvente:

Artralgie

Frecvente:

Mialgie, durere osoasă, osteoporoză, fracturi osoase

Mai putin frecvente:

Artrită

Tulburări renale si ale căilor urinare

Mai putin frecvente:

Cresterea frecventei mictiunilor

Tulburări ale aparatului genital si sânului

Mai putin frecvente:

Sângerare vaginală, secretie vaginală, uscăciunea mucoasei vaginale, mastodinie

Tulburări generale si la nivelul locului de administrare

Foarte frecvente:

Bufeuri, fatigabilitate incluzând astenie

Frecvente:

Stare generală de rău, edeme periferice

Mai putin frecvente:

Febră, uscăciunea mucoaselor, senzatie de sete

Investigatii diagnostice

Frecvente:

Crestere ponderală

Mai putin frecvente:

Scădere ponderală

4.9

Supradozaj

S-au raportat cazuri izolate de supradozaj cu letrozol.

Nu se cunoaste niciun tratament specific pentru supradozaj. Tratamentul trebuie să fie simptomatic si de sustinere a functiilor vitale.

5.      PROPRIETĂTI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăti farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Antagonisti hormonali si substante înrudite, inhibitori enzimatici, codul ATC: L02BG04.

Inhibitor nesteroidian al aromatazei (inhibitor al biosintezei de estrogeni); medicament antineoplazic.

Efecte farmacodinamice

Eliminarea efectelor stimulării cresterii tumorale mediate de estrogeni, este o conditie necesară pentru obtinerea răspunsului tumoral la tratament, în cazurile în care cresterea tesutului tumoral este dependentă de prezenta estrogenilor si se utilizează terapie endocrină. La femeile aflate în postmenopauză estrogenii sunt sintetizati, în principal, prin actiunea aromatazei, care transformă hormonii androgeni suprarenalieni -mai ales androstendiona si testosteronul - în estronă si estradiol. Supresia biosintezei estrogenilor în tesuturile periferice si în tesutul tumoral poate fi obtinută, în consecintă, prin inhibarea specifică a enzimei aromatază.

Letrozolul este un inhibitor nesteroidian al aromatazei. Acesta inhibă enzima aromatază prin legarea competitivă de gruparea hem a subunitătii citocrom P450 a aromatazei, ceea ce determină o reducere a biosintezei estrogenului în toate tesuturile în care acesta este prezent.

La femeile sănătoase aflate la postmenopauză, administrarea unor doze unice de 0,1 mg, 0,5 mg si 2,5 mg letrozol determină scăderea concentratiilor plasmatice ale estronei si estradiolului cu 75-78% si, respectiv cu 78% fată de valorile initiale. Scăderea maximă este atinsă după 48-78 ore.

La pacientele cu neoplasm mamar în stadiu avansat, aflate la postmenopauză, administrarea unor doze zilnice de 0,1 mg până la 5 mg a determinat, la toate pacientele tratate, scăderea concentratiilor plasmatice de estradiol, estronă si sulfat de estronă cu 75-95% fată de valorile initiale. În cazul administrării unor doze de 0,5 mg sau mai mari, multe valori ale concentratiilor plasmatice ale estronei si sulfatului de estronă sunt sub limita de detectare a testelor, indicând faptul că se obtine o supresie estrogenică mai mare prin administrarea acestor doze. La toate aceste paciente, supresia estrogenică s-a mentinut pe toată durata tratamentului.

Letrozolul are o specificitate crescută în inhibarea activitătii aromatazei. Nu s-a observat afectarea steroidogenezei suprarenaliene. Nu s-au observat modificări semnificative clinic ale concentratiilor plasmatice de cortizol, aldosteron, 11-deoxicortizol, 17-hidroxiprogesteron si ACTH sau ale activitătii reninei plasmatice la pacientele aflate la postmenopauză cărora li s-a administrat o doză zilnică de letrozol de 0,1 mg până la 5 mg.

Testul de provocare cu ACTH, efectuat după 6 si 12 săptămâni de tratament cu doze zilnice de 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg si 5 mg nu a indicat nicio diminuare a sintezei de aldosteron sau cortizol. Prin urmare, nu este necesară administrarea suplimentară de glucocorticoizi si mineralocorticoizi.

La femeile sănătoase aflate la postmenopauză, după administrarea unor doze unice de 0,1 mg, 0,5 mg si 2,5 mg letrozol nu s-au observat modificări ale concentratiilor plasmatice ale hormonilor androgeni (androstendionă si testosteron), iar la pacientele aflate la postmenopauză, cărora li s-au administrat doze zilnice de 0,1 mg până la 5 mg, nu s-au observat modificări ale concentratiilor plasmatice ale androstendionei , indicând faptul că blocarea sintezei estrogenilor nu determină acumularea precursorilor androgenici. Administrarea de letrozol la paciente nu modifică concentratiile plasmatice ale LH si FSH si nici functia tiroidiană, evaluată prin testul de captare a TSH, T4 si T3.

Tratamentul adjuvant

Într-un studiu multicentric, dublu-orb, au fost repartizate randomizat peste 8000 femei aflate la postmenopauză, cu neoplasm mamar cu receptori prezenti în stadiu incipient rezecat, pentru una dintre următoarele optiuni de tratament:

Optiunea 1:

A. tamoxifen, administrat timp de 5 ani

B. letrozol, administrat timp de 5 ani

C. tamoxifen administrat timp de 2 ani urmat de letrozol administrat timp de 3 ani

D. letrozol administrat timp de 2 ani urmat de tamoxifen administrat timp de 3 ani

Optiunea 2:

A. tamoxifen, administrat timp de 5 ani

B. letrozol, administrat timp de 5 ani

Datele din Tabelul 2 prezintă rezultatele din bratele de monitorizare în cadrul fiecărei optiuni de repartizare randomizată, împreună cu rezultatele din două brate la care s-a efectuat schimbarea tratamentului, la cel mult 30 zile după data schimbării tratamentului. Analiza datelor referitoare la

monoterapie, comparativ cu cele referitoare la tratamentele endocrine secventiale va fi efectuată după obtinerea numărului necesar de evenimente.

Pacientele au fost urmărite o perioadă mediană de 26 luni, 76% dintre paciente timp de peste 2 ani si 16% (1252 paciente) timp de 5 ani sau mai mult.

Criteriul final principal de evaluare a studiului a fost supravietuirea fără semne de boală (disease-free survival (DFS)), evaluată ca perioada de timp dintre repartizarea randomizată si aparitia primului eveniment de recurentă loco-regională sau la distantă (metastaze) al bolii primare, aparitia contralaterală a neoplasmului mamar invaziv, aparitia unei a doua tumori primare alta decât neoplasmul mamar sau decesul din orice cauză, fără un eveniment anterior legat de cancer. Letrozolul a redus riscul de recurentă cu 19% comparativ cu tamoxifen (risc relativ 0,81; p=0,003). Procentele de supravietuire fără semne de boală (DFS) la 5 ani au fost de 84,0% în cazul administrării letrozolului si 81,4% în cazul administrării tamoxifenului. Îmbunătătirea DFS a fost observată, cel mai devreme, după 12 luni de tratament cu letrozol si este mentinută după 5 ani de tratament. De asemenea, letrozolul a redus semnificativ riscul comparativ cu tamoxifenul, indiferent dacă s-a administrat anterior chimioterapie adjuvantă (risc relativ 0,72; p=0,018) sau nu (risc relativ 0,84; p=0,044).

Pentru criteriul final secundar de evaluare, si anume supravietuirea totală, s-a raportat un număr total de 358 decese (166 în cazul administrării de letrozol si 192 în cazul administrării de tamoxifen). Nu a existat nicio diferentă semnificativă între grupurile de tratament în ceea ce priveste supravietuirea totală (risc relativ 0,86; p=0,15). Supravietuirea fără semne de boal, dar cu manifestări la distantă (metastaze la distantă), un parametru surogat al supravietuirii totale, a prezentat diferente semnificative în general (risc relativ 0,73; p=0,001) si în cadrul subseturilor de stratificare specificate în prealabil. Letrozolul a redus semnificativ riscul de insuficientă sistemică cu 17%, comparativ cu tamoxifen (risc relativ 0,83; p=0,02).

Cu toate acestea, în ceea ce priveste aparitia neoplasmului mamar contralateral s-a obtinut o diferentă nesemnificativă în favoarea tratamentului cu letrozol (risc relativ 0,61; p=0,09). O analiză exploratorie a DFS, din punct de vedere al metastazării în ganglionii limfatici, a arătat că tratamentul cu letrozol a fost semnificativ superior celui cu tamoxifen, în ceea ce priveste reducerea riscului de recurentă la paciente cu boală cu metastaze ganglionare (RR 0,71; IÎ 95% 0,59, 0,85; p=0,0002) în timp ce nu s-a observat o diferentă semnificativă între tratamente la pacientele cu boală fără metastaze ganglionare (RR 0,98; IÎ 95% 0,77, 1,25; p=0,89). Acest beneficiu terapeutic redus, obtinut la paciente fără metastaze ganglionare, a fost confirmat printr-o analiză exploratorie de interactiune (p=0,03).

Pacientele tratate cu letrozol au prezentat un număr mai mic de tumori maligne secundare, comparativ cu cele tratate cu tamoxifen (1,9% fată de 2,4%). În special, incidenta carcinomului endometrial a fost mai scăzută în cazul administrării letrozolului comparativ cu administrarea de tamoxifen (0,2% fată de 0,4%).

Vezi Tabelele 2 si 3 care prezintă pe scurt rezultatele. Analizele prezentate pe scurt în Tabelul 4 nu includ rezultatele obtinute în cadrul celor două brate de tratament secvential din optiunea 1 de repartizare randomizată, adică iau în considerare numai rezultatele obtinute în cadrul bratelor de tratament cu monoterapie.

Tabelul 2          Supravietuirea fără semne de boală si supravietuirea totală (populatie în intentie de tratament -IDT)

 

Letrozole n= 4003

Tamoxifen n=4007

Risc relativ

(IÎ 95%)1

Valoare p2

Supravietuirea fără semne de boală (eveniment (principal) (definitia din protocol))

351

428

0,81 (0,70, 0,93)

0,0030

Supravietuire fără semne de boală sistemică (criteriu secundar)

323

383

0,83 (0,72, 0,97)

0,0172

Supravietuirea fără manifestări la distantă (metastaze) (criteriu secundar)

184

249

0,73 (0,60, 0,88)

0,0012

Neoplasm mamar contralateral

(invaziv) (criteriu secundar)

19

31

0,61 (0,35, 1,08)

0,0910

Supravietuirea totală (criteriu secundar) număr de decese (total)

166

192

0,86 (0,70, 1,06)

0,1546

IÎ= Interval de încredere testul Logrank, stratificat în functie de optiunea de randomizare si de chimioterapia adjuvantă

Tabelul 3         Supravietuirea fără semne de boală si supravietuirea totală în functie de metastazarea în ganglionii limfatici si administrarea anterioară a chimioterapiei adjuvante (populatie cu intentie de tratament, IDT)

 

Risc relativ (IÎ95%) 1

Valoare p 2

Supravietuirea fără semne de boală

Metastazare în ganglionii limfatici

 

 

- Prezentă

0,71 (0,59, 0,85)

0,0002

- Absentă Administrarea anterioară a chimioterapiei adjuvante

0,98 (0,77, 1,25)

0,8875

- Da

0,72 (0,55, 0,95)

0,0178

- Nu

0,84 (0,71, 1,00)

0,0435

Supravietuire totală

Metastazare în ganglionii limfatici

 

 

- Prezentă

- Absentă

0,81 (0,63, 1,05) 0,88 (0,59, 1,30)

0,1127 0,5070

Administrarea anterioară a chimioterapiei adjuvante

 

 

- Da

0,76 (0,51, 1,14)

0,1848

- Nu

0,90 (0,71, 1,15)

0,3951

Supravietuirea fără manifestări la distantă

Metastazare în ganglionii limfatici

 

 

- Prezentă

0,67 (0,54, 0,84)

0,0005

- Absentă

0,90 (0,60, 1,34)

0,5973

Administrarea anterioară a chimioterapiei adjuvante

- Da

0,69 (0,50, 0,95)

0,0242

- Nu

0,75 (0,60, 0,95)

0,0184

IÎ = Interval de încredere

Nivelul de semnificatie conform modelului Cox

Tabelul 4         Analiză principală primară: Criteriile finale de evaluare a eficacitătii, conform optiunii de randomizare în brate de tratament în monoterapie (populatie IDT)

Criteriu final

Optiune

Parametrii statistici

Letrozol

Tamoxifen

DFS (Supravietuire fără semne de boală (Definitia din protocolul principal)

1

Evenimente/n

100/1546

137/1548

 

RR (IÎ 95%), p

0,73 (0,56, 0,94), 0,0159

2

Evenimente/n

177/917 202/911

 

RR (IÎ 95%), p

0,85 (0,69, 1,04), 0,1128

Total

Evenimente/n

277/2463 339/2459

 

RR (IÎ 95%), p

0,80 (0,68, 0,94 ), 0,0061

DFS (Supravietuirea fără semne de boală (excluzând tumorile maligne secundare)

1

Evenimente/n

80/1546

110/1548

 

RR (IÎ 95%), p

0,73 (0,54, 0,97), 0,0285

2

Evenimente/n

159/917 187/911

 

RR (IÎ 95%), p

0,82 (0,67, 1,02),0,0753

Total

Evenimente/n

239/2463 297/2459

 

RR (IÎ 95% ), p

0,79 (0,66, 0,93), 0,0063

Supravietuirea fără manifestări la distantă (secundare)

1

Evenimente/n

57/1546

72/1548

 

RR (IÎ 95%), p

0,79 (0,56, 1,12),0,1913

2

Evenimente/n

98/917 124/911

 

RR (IÎ 95%), p

0,77 (0,59, 1,00), 0,0532

Total

Evenimente/n

155/2463 196/2459

 

RR(IÎ 95%), p

0,78 (0,63, 0,96), 0,0195

Supravietuirea totală (secundar)

1

Evenimente/n

41/1546

48/1548

 

RR (IÎ 95%), p

0,86 (0,56, 1,30), 0,4617

2

Evenimente/n

98/917 116/911

 

RR (IÎ 95%), p

0,84 (0,64, 1,10), 0,1907

Total

Evenimente/n

139/2463 164/2459

 

RR (IÎ 95%), p

0,84 (0,67, 1,06) 0,1340

1 RR = risc relativ

2 IÎ = interval de încredere

3 Valoarea p se bazează pe testul log-rank, stratificat în functie de chimioterapia adjuvantă administrată în cazul fiecărei optiuni de randomizare si în functie de optiunea de randomizare si chimioterapia adjuvantă pentru analiza generală

Durata mediană a tratamentului (în cazul populatiei de sigurantă) a fost de 25 luni, 73% din paciente fiind tratate timp de mai mult de 2 ani, iar 22% dintre paciente, fiind tratate timp de mai mult de 4 ani. Durata mediană a perioadei de urmărire a fost de 30 luni, atât în cazul tratamentului cu letrozol cât si în cazul tratamentului cu tamoxifen.

Evenimentele adverse suspectate ca fiind asociate cu administrarea medicamentului studiat au fost raportate la 78% dintre pacientele cărora li s-a administrat letrozol, comparativ cu 73% dintre cele cărora li s-a administrat tamoxifen. Evenimentele adverse apărute cel mai frecvent în cazul administrării letrozol au fost bufeuri, transpiratii nocturne, artralgie, crestere ponderală si greată. Dintre acestea, numai artralgia a apărut semnificativ mai frecvent în cazul administrării letrozol comparativ cu administrarea de tamoxifen (20% fată de 13% în cazul tamoxifenului). Tratamentul cu letrozol a fost asociat cu un risc mai mare de osteoporoză (2,2% fată de 1,2% în cazul administrării tamoxifen). În general, indiferent de relatia de cauzalitate, s-a raportat aparitia evenimentelor cardiovasculare/cerebrovasculare în orice moment după repartizarea randomizată, pentru procente similare de paciente în ambele brate de tratament (10,8% în cazul administrării letrozol, 12,2% în cazul administrării tamoxifen). Dintre acestea, evenimentele tromboembolice au fost raportate semnificativ mai putin în cazul administrării letrozol (1,5%) decât în cazul administrării tamoxifen (3,2%) (p<0,001), în timp ce insuficienta cardiacă a fost raportată semnificativ mai frecvent în cazul administrării letrozol (0,9%) decât în cazul administrării tamoxifen (0,4%) (p=0,006). Dintre pacientele care au prezentat valori initiale ale colesterolemiei totale cuprinse în intervalul valorilor normale, s-au observat cresteri ale colesterolemiei totale mai mari de 1,5 ori fată de limita superioară a valorilor normale (LSVN) la 5,4% dintre pacientele din bratul de tratament cu letrozol, comparativ cu 1,1% dintre pacientele din bratul cu tamoxifen.

Tratamentul adjuvant extins

Într-un studiu multicentric, dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo, care a inclus peste 5100 paciente aflate la postmenopauză cu neoplasm mamar primar cu receptori prezenti sau neoplasm mamar cu localizare primară necunoscută, pacientele care nu mai prezentau semne de boală după efectuarea tratamentului cu tamoxifen (4,5-6 ani) au fost repartizate randomizat pentru a li se administra fie letrozol, fie placebo.

Analiza primară efectuată după perioadă mediană de urmărire de aproximativ 28 luni (25% dintre paciente fiind urmărite timp de cel putin 38 luni) a evidentiat faptul că letrozolul a redus riscul de recurentă cu 42% comparativ cu placebo (risc relativ 0,58; p=0,00003). S-a observat beneficiul semnificativ statistic al DFS, asociat cu administrarea de letrozol, indiferent de gradul de metastazare în ganglionii limfatici -metastazare ganglionară absentă: risc relativ 0,48; p=0,002; metastazare ganglionară prezentă: risc relativ 0,61; p=0,002.

Pentru criteriul de evaluare final secundar al studiului, supravietuirea totală (ST), s-a raportat un număr total de 113 decese (51 în cazul administrării letrozol si 62 în cazul administrării placebo). În general, nu au existat diferente semnificative între cele două grupuri de tratament în ceea ce priveste supravietuirea totală (risc relativ 0,82; p=0,29). Studiul a continuat ulterior în regim deschis si pacientele din bratul placebo au putut trece în grupul de tratament cu letrozol, dacă au dorit acest lucru. După dezvăluirea tratamentului studiului, peste 60% dintre pacientele din bratul placebo, eligibile pentru modificarea tratamentului, au optat pentru trecerea la tratamentul cu letrozol (populatia din studiul cu terapie adjuvantă extinsă tardivă). La pacientele care au trecut la tratamentul cu letrozol de la administrarea de placebo nu s-a mai administrat schema de terapie adjuvantă cu tamoxifen pentru o perioadă mediană de 31 luni (interval de la 14 la 79 luni).

Analizele actualizate privind intentia de tratament au fost efectuate pe o perioadă de urmărire cu durata mediană de 49 luni. În bratul de tratament cu letrozol, cel putin 30% dintre paciente au fost monitorizate timp de 5 ani si 59% au fost monitorizate timp de cel putin 4 ani. În analiza actualizată privind DFS, letrozolul a redus semnificativ riscul recurentei neoplasmului mamar, comparativ cu placebo (risc relativ 0,68; IÎ 95% 0,55, 0,83; p=0,0001). De asemenea, letrozolul a redus semnificativ, cu 41%, riscul relativ estimat pentru un neoplasm contralateral invaziv, comparativ cu placebo (risc relativ estimat 0,59; IÎ 95% 0,36, 0,96; p=0,03). Nu au existat diferente semnificative în ceea ce priveste supravietuirea fără manifestări la distantă, sau cu privire la supravietuirea totală.

Rezultatele actualizate (durata de urmărire mediană a fost de 40 luni) ale substudiului cu privire la densitatea minerală osoasă (DMO) (226 paciente incluse în studiu) au evidentiat faptul că, la 2 ani, comparativ cu valorile initiale, pacientele cărora li s-a administrat letrozol au prezentat o scădere mai mare a DMO la nivelul soldului (scăderea mediană a DMO la nivelul soldului a fost de 3,8% în comparatie cu 2,0% în grupul placebo (p=0,012, ajustată în functie de utilizarea de bifosfonati, p=0,018). Pacientele tratate cu letrozol au prezentat o scădere mai accentuată a DMO la nivelul coloanei vertebrale lombare, cu toate că diferenta nu a fost semnificativă.

Administrarea concomitentă de suplimente de calciu si vitamina D a fost obligatorie în cadrul substudiului cu privire la DMO.

Rezultatele actualizate (durata de urmărire mediană a fost de 50 luni) din substudiul privind lipidele (347 paciente incluse în studiu) nu au evidentiat diferente semnificative între bratul de tratament cu letrozol si bratul la care s-a administrat placebo, în ceea ce priveste valorile colesterolemiei totale sau ale concentratiei plasmatice a oricărei fractiuni lipidice.

În analiza actualizată a studiului principal, 11,1% dintre pacientele din bratul de tratament cu letrozol au raportat evenimente adverse cardiovasculare în timpul tratamentului, comparativ cu 8,6% dintre pacientele în bratul placebo, până la schimbarea tratamentului. Aceste evenimente au inclus infarct miocardic (letrozol 1,3%, placebo 0,9%); angină pectorală care a necesitat interventie chirurgicală (letrozol 1,0%, placebo 0,8%), angină pectorală de novo sau agravată (letrozol 1,7% fată de placebo 1,2%), evenimente tromboembolice (letrozol 1,0%, placebo 0,6%) si accident vascular cerebral (letrozol 1,7% fată de placebo 1,3%).

Nu s-au observat diferente semnificative cu privire la scorurile totale fizice si psihice, sugerând faptul că, în general, letrozolul nu a înrăutătit calitatea vietii, comparativ cu placebo.

Diferentele privind tratamentul în favoarea administrării de placebo au fost observate în evaluările pacientelor, în special în ceea ce priveste măsurarea activitătii fizice, durere corporală, vitalitate, parametrii sexuali si vasomotori. Desi semnificative statistic, aceste diferente nu au fost considerate relevante din punct de vedere clinic.

Tratament de primă linie

S-a efectuat un studiu controlat, dublu-orb, care a comparat administrarea de letrozol 2,5 mg cu tamoxifen 20 mg ca tratament de primă intentie la femei în postmenopauză, cu cancer mamar în stadiu avansat. În acest studiu care a inclus 907 femei, letrozolul a fost superior tamoxifenului în ceea ce priveste timpul până la progresia bolii (criteriul final principal) si în ceea ce priveste răspunsul obiectiv total, perioada de timp până la esecul terapeutic si beneficiul clinic.

Rezultatele sunt prezentate pe scurt în Tabelul 5.

Tabelul 5         Rezultatele obtinute după o perioadă de urmărire mediană de 32 luni

Variabilă

Parametru statistic

Letrozol n=453

Tamoxifen n=454

Timpul până la progresia bolii

Mediană

9,4 luni

6,0 luni

(IÎ 95% pentru mediană)

(8,9, 11,6 luni)

(5,4, 6,3 luni)

Risc relativ (RR)

0,72

(IÎ 95% pentru RR)

(0,62, 0,83)

Valoare p

<0,0001

Rata de răspuns obiectiv (FRO)

CR+PR

145 (32%)

95 (21%)

(IÎ 95% pentru frecventă)

(28, 36%)

(17,25%)

Risc relativ estimat

1,78

(IÎ 95% pentru riscul relativ estimat)

(1,32, 2,40)

Valoare p

0,0002

Rata de beneficiu clinic general

CR+PR+NC>24 săptămâni

226 (50%)

173 (38%)

Risc relativ estimat

1,62

(IÎ 95%)

(1,24, 2,11)

Valoare p

0,0004

Timpul până la esecul terapeutic

Mediană

9,1 luni

5,7 luni

(IÎ 95% pentru mediană)

(8,6, 9,7 luni)

(3,7, 6,1 luni)

Risc relativ

0,73

(IÎ 95% pentru RR)

(0,64, 0,84)

Valoare p

<0,0001

Perioada de timp până la progresia bolii a fost semnificativ mai lungă si rata de răspuns a fost semnificativ mai mare în cazul administrării letrozol comparativ cu tamoxifen, la pacientele cu tumori al căror status al receptorilor hormonali nu era cunoscut, precum si la cele cu receptori hormonali prezenti. În mod similar, perioada de timp până la progresia bolii a fost semnificativ mai lungă si rata de răspuns a fost semnificativ mai mare în cazul administrării de letrozol, indiferent dacă s-a administrat sau nu tratament adjuvant antiestrogenic. Timpul până la progresia bolii a fost semnificativ mai lung în cazul administrării de letrozol, indiferent de localizarea principală a bolii. În cazul administrării de letrozol, valoarea mediană a timpului până la progresia bolii a fost de aproximativ două ori mai mare la pacientele care prezentau numai afectare a tesuturilor moi (mediana fiind de 12,1 luni pentru letrozol si de 6,4 luni pentru tamoxifen), si la paciente cu metastaze viscerale (mediana fiind de 8,3 luni pentru letrozol si de 4,6 luni pentru tamoxifen). Rata de răspuns a fost semnificativ mai mare în cazul administrării de letrozol la pacientele care prezentau numai afectare a tesuturilor moi (50% în cazul administrării letrozol fată de 34% în cazul administrării tamoxifen) si la paciente cu metastaze viscerale (28% în cazul administrării letrozol comparativ cu 17% în cazul administrării tamoxifen).

Protocolul studiului a permis pacientelor trecerea la celălalt tip de tratament, până la aparitia progresiei bolii, sau retragerea din studiu. Aproximativ 50% dintre paciente au trecut în bratul de tratament opus, iar perioada de efectuare a tratamentului după schimbare a fost de aproximativ 36 luni. Valoarea mediană a perioadei de tratament până în momentul schimbării a fost de 17 luni (schimbarea letrozol cu tamoxifen) si de 13 luni (schimbarea tamoxifen cu letrozol).

La paciente cu neoplasm mamar în stadiu avansat, tratamentul de primă linie cu letrozol a determinat o valoare mediană a supravietuirii totale de 34 luni, comparativ cu 30 luni pentru tamoxifen (p=0,53, conform testului log-rank, fără semnificatie). Tratamentul cu letrozol a fost asociat cu o mai bună supravietuire, pe o perioadă de cel putin 24 luni. Supravietuirea la 24 luni a fost de 64% pentru grupul de tratament cu letrozol, fată de 58% pentru grupul de tratament cu tamoxifen. Lipsa unui avantaj terapeutic al letrozolului în ceea ce priveste supravietuirea totală ar putea fi explicată prin design-ul încrucisat al studiului.

Durata totală a terapiei endocrine (timpul până la administrarea chimioterapiei) a fost semnificativ mai mare în cazul administrării de letrozol (mediană de 16,3 luni, IÎ 95% între 15 si 18 luni) comparativ cu administrarea tamoxifen (mediană 9,3 luni, IÎ 95% între 8 si 12 luni) (testul log-rank p=0,0047).

Tratament de a doua linie

S-au efectuat două studii clinice bine controlate, pentru compararea administrării a două doze de letrozol (0,5 mg si 2,5 mg) cu acetat de megestrol si, respectiv cu aminoglutetimidă, la femei aflate la postmenopauză cu neoplasm mamar în stadiu avansat, tratate cu antiestrogeni.

Timpul până la progresia bolii nu a fost semnificativ diferit între grupul la care s-a administrat letrozol 2,5 mg si acetat de megestrol (p=0,07). Au fost observate diferente semnificative statistic în favoarea administrării de letrozol 2,5 mg comparativ cu administrarea de acetat de megestrol, în ceea ce priveste rata de răspuns tumoral total (24% fată de 16%, p=0,04), si timpul până la esecul terapeutic (p=0,04). Supravietuirea totală nu a fost semnificativ diferită între bratele studiului (p=0,2).

În cel de-al doilea studiu, rata de răspuns nu a fost diferită în mod semnificativ între grupul la care s-a administrat letrozol 2,5 mg si cel la care s-a administrat aminoglutetimidă (p=0,06). Administrarea de letrozol 2,5 mg a avut efecte superioare statistic fată de administrarea aminoglutetimidei, în ceea ce priveste timpul până la progresia bolii (p=0,008), timpul până la esecul terapeutic (p=0,003) si supravietuirea totală (p=0,002).

5.2 Proprietăti farmacocinetice

Absorbtie

Letrozolul este absorbit rapid si complet din tractul gastrointestinal (biodisponibilitatea medie absolută:

99,9%).

Alimentele scad usor viteza absorbtiei (valoarea mediană a tmax este de 1 oră în conditii de repaus alimentar, comparativ cu 2 ore în conditiile administrării după masă; si valoarea medie a Cmax 129 ± 20,3 nmol/litru în cazul administrării în conditii de repaus alimentar, comparativ cu 98,7 ± 18,6 nmol/l în cazul administrării după masă), dar gradul absorbtiei (ASC) nu este modificat. Efectul minor asupra vitezei de absorbtie nu este considerat a fi relevant clinic si, de aceea, letrozolul poate fi administrat indiferent de orarul meselor.

Distributie

Legarea letrozolului de proteinele plasmatice este de aproximativ 60%, în principal de albumină (55%). Concentratia letrozolului în eritrocite este de aproximativ 80% din concentratia plasmatică. După administrarea a 2,5 mg letrozol marcat cu 14C, aproximativ 82% din radioactivitatea din plasmă este dată de medicamentul nemodificat. Ca urmare, expunerea sistemică la metaboliti este mică. Letrozolul este distribuit rapid si în proportie mare în tesuturi. Volumul aparent de distributie la starea de echilibru este de aproximativ 1,87 ± 0,47 l/kg.

Metabolizare si eliminare

Clearance-ul metabolic, până la obtinerea metabolitului inactiv farmacologic carbinol, este calea principală de eliminare a letrozolului (Clm= 2,1 l/oră), dar este relativ lent comparativ cu fluxul sanguin hepatic (aproximativ 90 l/oră). S-a demonstrat că izoenzimele 3A4 si 2A6 ale citocromului P450 sunt capabile să transforme letrozolul în acest metabolit. Formarea unor metaboliti minori, neindentificati, si excretia renală directă si prin materiile fecale detin doar un rol minor în eliminarea totală a letrozolului. Pe parcursul a 2 săptămâni de la administrarea a 2,5 mg letrozol, marcat cu 14C, la voluntare sănătoase aflate la postmenopauză, 88,2 ± 7,6% din radioactivitate a fost regăsită în urină si 3,8 ± 0,9% în materiile fecale. Cel putin 75% din radioactivitatea regăsită în urina de până la 216 ore (84,7 ± 7,8% din doză) a fost atribuită metabolitului carbinol glucuronoconjugat, aproximativ 9% la doi metaboliti neidentificati si 6% letrozolului nemodificat.

Timpul aparent de înjumătătire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 2 zile. După administrarea zilnică a 2,5 mg, concentratiile plasmatice la starea de echilibru sunt atinse în decurs de 2 până la 6 săptămâni. Concentratiile plasmatice la starea de echilibru sunt de aproximativ 7 ori mai mari decât concentratiile plasmatice măsurate după administrarea unei doze unice de 2,5 mg si de 1,5 până la 2 ori mai mari decât concentratiile la starea de echilibru, estimate pe baza concentratiilor plasmatice realizate după administrarea unei doze unice, indicând o usoară neliniaritate a farmacocineticii letrozolului, după administrarea zilnică a 2,5 mg. Deoarece concentratiile plasmatice la starea de echilibru sunt mentinute în timp, se poate concluziona că nu se produce o acumulare continuă de letrozol.

Vârsta nu a influentat farmacocinetica letrozolului.

Grupuri speciale de pacienti

Într-un studiu care a inclus 19 voluntari cu grade diferite de disfunctie renală (clearance-ul creatininei pe 24 ore cuprins între 9 si 116 ml/min), nu s-au observat modificări ale farmacocineticii letrozolului după administrarea unei doze unice de 2,5 mg letrozol. Într-un studiu similar care a inclus subiecti cu grade diferite de insuficientă hepatică, valorile medii ale ASC ale voluntarilor cu insuficientă hepatică moderată (clasa B Child-Pugh) au fost cu 37% mai mari decât la voluntarii sănătosi , dar s-au încadrat în intervalul de valori observate la subiectii fără insuficientă hepatică. Într-un studiu care a comparat farmacocinetica letrozolului după administrarea orală a unei doze unice, la opt bărbati cu ciroză hepatică si insuficientă hepatică severă (clasa C Child-Pugh) cu farmacocinetica letrozolului la voluntari sănătosi (n=8), ASC si t1/2 au crescut cu 95% si, respectiv cu 187%. Ca urmare, la acesti pacienti letrozolul trebuie administrat cu precautie si după evaluarea raportului risc potential/beneficiu terapeutic.

5.3 Date preclinice de sigurantă

În cadrul mai multor studii privind siguranta preclinică, efectuate la speciile standard de animale, nu s-a evidentiat semne de toxicitate sistemică sau de toxicitate asupra organelor tintă.

Letrozolul a prezentat un grad mic de toxicitate acută la rozătoarele expuse la doze de până la 2000 mg/kg. La câini, letrozolul a determinat semne de toxicitate moderată, la doze de 100 mg/kg. În studiile de toxicitate cu administrare de doze repetate, efectuate la sobolani si câini, cu durata de până la 12 luni, principalele efecte observate pot fi atribuite actiunii farmacologice a substantei. Valoarea concentratiei plasmatice care nu a determinat reactii adverse a fost de 0,3 mg/kg la ambele specii.

Atât investigatiile in vitro cât si cele in vivo asupra potentialului mutagen al letrozolului nu au identificat niciun semn de genotoxicitate.

Într-un studiu privind evaluarea potentialului carcinogen cu durata de 104 săptămâni, efectuat la sobolani, nu s-au observat tumori induse de tratament la sobolanii masculi. La femelele de sobolan s-a observat o incidentă redusă a tumorilor mamare benigne si maligne, la toate dozele de letrozol administrate.

Administrarea orală a letrozolului la femelele gestante de sobolan a determinat o usoară crestere a incidentei malformatiilor fetale la animalele la care s-a administrat medicamentul. Cu toate acestea, nu s-a putut explica dacă aceasta a fost o consecintă indirectă a proprietătilor farmacologice (inhibarea biosintezei estrogenului) sau un efect direct al letrozolului (vezi recomandările de la pct. 4.3 si 4.6).

Observatiile preclinice au fost limitate la cele asociate actiunii farmacologice cunoscute, acestea fiind singurele probleme legate de siguranta utilizării la om, rezultate din studiile preclinice.

6.      PARTICULARITĂTI FARMACEUTICE

6.1     Lista excipientilor

Nucleu

Lactoză monohidrat

Hipromeloză

Celuloză microcristalină (E 460)

Amidon de porumb

Amidon glicolat de sodiu (tip A)

Stearat de magneziu (E 572)

Dioxid de siliciu coloidal anhidru (E 551)

Film

Opadry 03F52007 Yellow care contine:

Hipromeloză

Oxid galben de fer (E 172)

Macrogol 6000

Dioxid de titan (E 171)

Talc

6.2     Incompatibilităti

Nu este cazul.

6.3     Perioada de valabilitate

2 ani.

6.4     Precautii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită conditii speciale de păstrare.

6.5     Natura si continutul ambalajului

Cutii cu blistere din PVC/PE/PVdC-Aluminiu.

Mărimi de ambalaj: 7, 10, 14, 28, 30 si 100 comprimate filmate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6     Precautii speciale pentru eliminarea reziduurilor si alte instructiuni de manipulare

Fără cerinte speciale.

7.      DETINĂTORUL AUTORIZATIEI DE PUNERE PE PIATĂ

Terapia S.A.

Str. Fabricii nr. 124, Cluj-Napoca

România

8.       NUMĂRUL(ELE) AUTORIZATIEI DE PUNERE PE PIATĂ

3342/2011/01-06

9.       DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZATIEI

Autorizare - Martie 2011

10.     DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Martie 2011

Ai o intrebare despre acest medicament? Poti intreba aici.
Citeste si...
Un nou medicament indicat în terapia cancerului mamar În România sunt diagnosticate anual 6.000 de femei cu cancer mamar, dintre acestea, 2.500 de femei mor anual din cauza acestei afecţiuni. La nivel european, un caz nou se diagnostichează la fiecare 2,5 minute.
Un tratament hormonal administrat timp de zece ani reduce riscurile de recidivă a cancerului la sân Femeile al cărui cancer la sân a fost tratat în stadiu precoce prezintă un risc mai mic de recidivă dacă urmează un tratament hormonal timp de zece ani, în loc de cinci ani cum se prescrie de obicei, se arată într-un studiu prezentat în SUA şi citat de EFE.
O nouă terapie, promiţătoare împotriva cancerului de sân Orlando, 10 iunie /Agerpres/ - O nouă terapie care vizează capacitatea celulelor canceroase de a se regenera este promiţătoare pentru tratarea cancerului de sân, în special a celor mai dificile tipuri, relatează AFP.
Dr. Cătălin Costovici: Cancerul mamar reprezintă cea mai frecventă formă de cancer întâlnită la femei Federaţia Asociaţiilor Bolnavilor de Cancer şi Liga Română de Cancer au lansat joi campania de informare privind cancerul de sân "Nu am făcut destul".
Harghita: Numărul cazurilor de cancer mamar este în creştere; în judeţ există un singur oncolog Numărul cazurilor de cancer de sân este în creştere în Harghita, această boală afectând persoane din ce în ce mai tinere, arată o cercetare efectuată în cadrul proiectului "Împreună pentru sănătatea sânului" şi făcută publică miercuri în cadrul unei conferinţe de presă.
Un medicament împotriva atacului cerebral ar putea acţiona asupra cancerului de sân Un medicament împotriva atacurilor cerebrale ar putea acţiona asupra cancerului de sân distrugând celulele maligne fără să le afecteze pe cele sănătoase, au indicat joi cercetători israelieni, relatează AFP.