Cautare



ATENTIE

Aceste informatii au doar scop informativ si in niciun caz nu trebuie sa inlocuiasca recomandarea medicului sau a personalului medical autorizat. Nu trebuie sa folositi aceste informatii pentru auto-diagnostic sau auto-tratament. Medipedia nu isi asuma responsabilitatea asupra efectelor pe care le poate avea folosirea acestor informatii in alte scopuri decat au fost oferite.

MICOFENOLAT MOFETIL STADA 500 mg
Denumire MICOFENOLAT MOFETIL STADA 500 mg
Descriere Micofenolat mofetil Stada 500 mg comprimate filmate este indicat, în asociere cu ciclosporină si corticosteroizi, pentru profilaxia rejetului acut de grefă la pacientii cărora li s-a efectuat transplant alogen renal, cardiac sau hepatic.
Denumire comuna internationala MYCOPHENOLATUM MOFETILUM
Actiune terapeutica IMUNOSUPRESOARE IMUNOSUPRESOARE SELECTIVE
Prescriptie PRF
Forma farmaceutica Comprimate filmate
Concentratia 500 mg
Ambalaj Cutie cu blist. PVC-PVdC/Al x 50 compr. film.
Valabilitate ambalaj 3 ani
Cod ATC L04AA06
Firma - Tara producatoare APOTEX NEDERLAND B.V. - OLANDA
Autorizatie de punere pe piata STADA HEMOFARM S.R.L. - ROMANIA

Ai un comentariu sau o intrebare despre MICOFENOLAT MOFETIL STADA 500 mg ? Intreaba pe forum:  
Nume afisat:
E-mail (optional):
Intrebare:

Introduceti codul de mai sus:



Prospect si alte informatii despre MICOFENOLAT MOFETIL STADA 500 mg, comprimate filmate       

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1.       DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Micofenolat mofetil Stada 500 mg comprimate filmate

2.       COMPOZITIA CALITATIVĂ SI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat filmat contine micofenolat mofetil 500 mg. Pentru lista tuturor excipientilor, vezi pct. 6.1.

3.       FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat

Comprimate filmate în formă de capsulă, de culoare violet, gravate cu „APO” pe una dintre fete si cu „MYC500” pe cealaltă fată.

4.       DATE CLINICE

4.1     Indicatii terapeutice

Micofenolat mofetil Stada 500 mg comprimate filmate este indicat, în asociere cu ciclosporină si corticosteroizi, pentru profilaxia rejetului acut de grefă la pacientii cărora li s-a efectuat transplant alogen renal, cardiac sau hepatic.

4.2     Doze si mod de administrare

Tratamentul cu micofenolat mofetil trebuie initiat si continuat de către medici specialisti, cu experientă în abordarea terapeutică a transplantului.

Comprimatele filmate nu trebuie sfărâmate sau mestecate.

Utilizarea la pacientii cu transplant renal

Adulti: tratamentul oral cu micofenolat mofetil trebuie initiat în primele 72 ore după efectuarea transplantului. Doza recomandată la pacientii cu transplant renal este de 1,0 g, administrată de două ori pe zi (doza zilnică de 2 g).

Copii si adolescenti (cu vârsta cuprinsă între 2 si 18 ani): doza recomandată de micofenolat mofetil este de 600 mg/m2, administrată oral, de două ori pe zi (până la maxim 2 g pe zi). Micofenolatul mofetil trebuie prescris doar la pacientii cu suprafata corporală de cel putin 1,25 m2. La pacientii cu suprafata corporală cuprinsă între 1,25 si 1,5 m2 micofenolatul mofetil poate fi prescris în doză de 750 mg de două ori pe zi (doza zilnică de 1,5 g). La pacientii cu suprafata corporală mai mare de 1,5 m2 micofenolatul mofetil poate fi prescris în doză de 1 g de două ori pe zi (doza zilnică de 2 g). Deoarece unele reactii adverse apar cu o frecventă mai mare la acest grup de vârstă, comparativ cu adultii (vezi pct. 4.8), pot fi necesare reducerea temporară a dozei sau întreruperea temporară a administrării medicamentului; aceasta trebuie să tină cont de factorii clinici relevanti, inclusiv de severitatea reactiei.

Copii (<2 ani): există date limitate privind eficacitatea si siguranta administrării la copiii cu vârsta sub 2 ani. Acestea sunt insuficiente pentru a formula recomandări de dozaj si, prin urmare, nu este recomandată utilizarea medicamentului la această grupă de vârstă.

Utilizarea la pacientii cu transplant cardiac

Adulti: administrarea orală de micofenolat mofetil trebuie initiată în primele 5 zile după efectuarea transplantului. Doza recomandată la pacientii cu transplant cardiac este de 1,5 g, administrată de două ori pe zi (doza zilnică de 3 g).

Copii si adolescenti: nu sunt disponibile date privind utilizarea medicamentului la copiii si adolescentii cu transplant cardiac.

Utilizarea la pacientii cu transplant hepatic

Adulti: în primele 4 zile după efectuarea transplantului hepatic trebuie administrat micofenolat mofetil intravenos, iar administrarea orală de micofenolat mofetil trebuie initiată imediat ce poate fi tolerată. Doza orală recomandată la pacientii cu transplant hepatic este de 1,5 g, administrată de două ori pe zi (doza zilnică de 3 g).

Copii si adolescenti: nu sunt disponibile date privind utilizarea medicamentului la copiii si adolescentii cu transplant hepatic.

Utilizarea la vârstnici (65 ani)

La vârstnici sunt adecvate dozele recomandate de 1 g administrate de două ori pe zi la pacientii cu transplant renal si dozele de 1,5 g administrate de două ori pe zi la pacientii cu transplant cardiac sau hepatic.

Utilizarea la pacientii cu insuficientă renală

Cu exceptia perioadei imediat următoare efectuării transplantului, la pacientii cu transplant renal si cu insuficientă renală cronică severă (rata filtrării glomerulare <25 ml•min-1•1,73 m-2) utilizarea dozelor mai mari de 1 g, administrate de două ori pe zi trebuie evitată. De asemenea, acesti pacienti trebuie monitorizati cu atentie. Nu sunt necesare ajustări ale dozei la pacientii care prezintă întârziere postoperatorie a reluării functiei grefei renale (vezi pct.5.2). Nu sunt disponibile date privind utilizarea medicamentului la pacientii cu transplant cardiac sau hepatic si cu insuficientă renală cronică severă.

Utilizarea la pacientii cu insuficientă hepatică severă

La pacientii cu transplant renal si cu boli severe ale parenchimului hepatic nu sunt necesare ajustări ale dozei. Nu sunt disponibile date privind utilizarea medicamentului la pacientii cu transplant cardiac si cu boală severă a parenchimului hepatic.

Tratamentul în timpul episoadelor de rejet

AMF (acid micofenolic) este metabolitul activ al micofenolatului mofetil. Rejetul transplantului renal nu determină modificări ale farmacocineticii AMF; ca urmare, nu este necesară reducerea dozelor sau întreruperea administrării micofenolat mofetil. Nu există argumente pentru ajustarea dozei de micofenolat mofetil după rejetul transplantului cardiac. Nu sunt disponibile date de farmacocinetică obtinute în timpul rejetului transplantului hepatic.

4.3     Contraindicatii

S-au observat reactii de hipersensibilitate la micofenolat mofetil (vezi pct. 4.8). Ca urmare, administrarea Micofenolat mofetil Stada 250 mg capsule este contraindicată la pacientii cu hipersensibilitate la micofenolat mofetil sau la acid micofenolic.

Hipersensibilitate la oricare dintre excipienti.

Micofenolatul mofetil este contraindicat la femeile care alăptează (vezi pct. 4.6).

Pentru informatii privind utilizarea medicamentului în timpul sarcinii si necesitatea utilizării metodelor de contraceptie, vezi pct. 4.6.

4.4     Atentionări si precautii speciale pentru utilizare

Pacientii cărora li se administrează tratament imunosupresor cu asocieri de medicamente, incluzând micofenolat mofetil, prezintă risc crescut de a dezvolta limfoame si alte tumori maligne, mai ales la nivel cutanat (vezi pct. 4.8). Riscul pare a fi legat mai degrabă de intensitatea si durata imunosupresiei, decât de utilizarea unui anumit medicament. Ca recomandare generală, pentru reducerea la minim a riscului de aparitie a neoplasmului cutanat, expunerea la lumina solară si la radiatiile ultraviolete (UV) trebuie limitată prin purtarea de îmbrăcăminte protectoare si prin utilizarea unei creme cu factor de protectie mare.

Pacientii tratati cu micofenolat mofetil trebuie instruiti să raporteze imediat orice semn de infectie, echimoză sau sângerare neasteptată sau orice altă manifestare a deprimării măduvei hematogene.

Pacientii tratati cu medicamente imunosupresoare, incluzând micofenolat mofetil prezintă risc crescut de infectii cu germeni oportunisti (bacterii, fungi, virusuri si protozoare), infectii letale si sepsis (vezi pct. 4.8). Printre infectiile cu germeni oportunisti se numără cele cu virus BK asociate cu nefropatie si infectiile cu virus JC asociate cu leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP). Aceste infectii sunt deseori legate de doza totală mare de imunosupresoare si pot determina afectiuni grave sau letale, pe care medicii trebuie să le ia în consideratie în cadrul diagnosticului diferential la pacientii care urmează tratament cu medicamente imunosupresoare si care prezintă deteriorarea functiei renale sau simptome neurologice.

Pacientii tratati cu micofenolat mofetil trebuie monitorizati în ceea ce priveste aparitia neutropeniei, care poate fi legată de administrarea micofenolat mofetil, de medicamentele administrate concomitent, de infectiile virale sau de oricare asociere a acestor cauze. La pacientii care utilizează micofenolat mofetil hemoleucograma trebuie efectuată săptamânal în prima lună, de două ori pe lună în a doua si a treia lună de tratament, apoi lunar până la sfârsitul primului an de tratament. Dacă apare neutropenia (numărul absolut de neutrofile <1,3 x 103/µl), poate fi adecvată întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului cu micofenolat mofetil.

Au fost raportate cazuri de aplazie eritrocitară pură (AEP) la pacientii tratati cu micofenolat mofetil în asociere cu alte imunosupresoare. Mecanismul prin care micofenolatul de mofetil a indus AEP este necunoscut. AEP poate fi tratată prin reducerea dozei sau întreruperea tratamentului cu micofenolat mofetil. La primitorii de transplant, modificări ale tratamentului cu micofenolat mofetil pot fi efectuate numai sub atentă supraveghere, pentru a reduce la minim riscul de rejet al grefei (vezi pct. 4.8).

Pacientii trebuie atentionati că în timpul tratamentului cu micofenolat mofetil vaccinările pot fi mai putin eficace si că trebuie evitată utilizarea vaccinurilor vii atenuate (vezi pct. 4.5). Vaccinarea împotriva gripei poate fi utilă. Medicii curanti trebuie să respecte ghidurile nationale de vaccinare împotriva gripei.

Deoarece administrarea de micofenolat mofetil a fost asociată cu o incidentă crescută a evenimentelor adverse la nivelul aparatului digestiv, incluzând cazurile rare de ulceratie, hemoragie sau perforatie la nivelul tractului gastrointestinal, utilizarea trebuie efectuată cu precautie la pacientii cu afectiuni active grave ale sistemului digestiv.

Micofenolatul mofetil este un inhibitor al IMFDH (inozin monofosfat dehidrogenaza). Ca urmare, teoretic, trebuie evitată administrarea acestuia la pacientii cu deficit ereditar rar de hipoxantin-guanin- fosforiboziltransferază (HGFRT), cum sunt cei cu sindrom Lesch-Nyhan si cei cu sindrom Kelley-Seegmiller.

Se recomandă ca administrarea de micofenolat mofetil nu trebuie să fie efectuată concomitent cu cea a azatioprinei, deoarece nu s-a studiat administrarea unei astfel de asocieri.

Tinând cont de reducerea semnificativă a ASC a AMF determinată de colestiramină, este necesară precautie în cazul administrării concomitente de micofenolat mofetil cu medicamente care interferează circuitul enterohepatic, din cauza posibilitătii de reducere a eficacitătii micofenolatului mofetil.

Nu s-a stabilit raportul risc/beneficiu în cazul administrării micofenolatului mofetil în asociere cu tacrolimus sau sirolimus (vezi, de asemenea, pct. 4.5).

4.5     Interactiuni cu alte medicamente si alte forme de interactiune

S-au efectuat studii de interactiune numai la adulti.

Aciclovir

S-au observat concentratii plasmatice mai mari ale aciclovirului atunci când micofenolatul mofetil a fost administrat în asociere cu aciclovir, comparativ cu cele observate în cazul administrării aciclovirului în monoterapie. Modificările farmacocineticii GAMF (glucuronoconjugatul fenolic al AMF) au fost minime (cresterea cu 8% a concentratiei plasmatice a GAMF) si nu sunt considerate semnificative clinic. Deoarece concentratiile plasmatice ale GAMF, precum si cele ale aciclovirului, sunt crescute în caz de insuficientă renală, există posibilitatea ca micofenolatul mofetil si aciclovirul sau precursorii acestuia, de exemplu valaciclovirul, să intre în competitie pentru secretia tubulară si, ca urmare, să apară cresteri suplimentare ale concentratiilor plasmatice ale ambelor medicamente.

Antiacide cu hidroxizi de magneziu si de aluminiu

Absorbtia micofenolatului mofetil este scazută atunci când este administrat concomitent cu antiacide.

Colestiramină

După administrarea unei doze unice de 1,5 g de micofenolat mofetil la voluntarii sănătosi tratati anterior cu 4 g colestiramină de trei ori pe zi, timp de 4 zile, s-a observat scăderea cu 40% a ASC a AMF (vezi pct. 4.4 si pct. 5.2). Administrarea concomitentă trebuie efectuată cu precautie, din cauza posibilitătii de scădere a eficacitătii micofenolatului mofetil.

Medicamente care interferează circuitul enterohepatic

Medicamentele care interferează circuitul enterohepatic trebuie administrate cu precautie din cauza potentialului acestora de a reduce eficacitatea micofenolatului mofetil.

Ciclosporină A

Parametrii farmacocinetici ai ciclosporinei A (CsA) nu sunt influentati de către micofenolatul mofetil. În contrast, dacă tratamentul asociat cu ciclosporină este oprit, se anticipează cresterea cu aproximativ 30% a ASC a AMF.

Ganciclovir

Pe baza rezultatelor unui studiu cu administrare de doză unică, în care s-au utilizat dozele orale recomandate de micofenolat mofetil în asociere cu ganciclovir, administrat intravenos, si cunoscând efectele insuficientei renale asupra profilului farmacocinetic al micofenolatului mofetil (vezi pct. 4.2) si asupra farmacocineticii ganciclovirului, se poate anticipa că administrarea în asociere a acestor medicamente (care intră în competitie pentru mecanismele de secretie tubulară renală) determină cresteri ale concentratiilor plasmatice ale GAMF si ale ganciclovirului. Nu se anticipează modificări importante ale farmacocineticii AMF si nu sunt necesare ajustări ale dozelor de micofenolat mofetil. La pacientii cu insuficientă renală cărora li se administrează concomitent micofenolat mofetil si ganciclovir sau precursorii acestuia, de exemplu valganciclovir, trebuie respectate dozele recomandate de ganciclovir, iar pacientii trebuie monitorizati cu atentie.

Contraceptive orale

Farmacocinetica si farmacodinamia contraceptivelor orale nu au fost influentate de administrarea concomitentă a micofenolatului mofetil (vezi si pct. 5.2).

Rifampicină

La pacientii care nu utilizează si ciclosporină, administrarea concomitentă de micofenolat mofetil si rifampicină a determinat scăderea expunerii la AMF (ASC0-12 ore) cu 18% până la 70%. Se recomandă monitorizarea expunerii la AMF si ajustarea corespunzătoare a dozelor de micofenolat mofetil, pentru mentinerea eficacitătii clinice în cazul administrării concomitente de rifampicină.

Sirolimus

La pacientii cu transplant renal, administrarea de micofenolat mofetil în asociere cu CsA a determinat scăderea expunerii la AMF cu 30-50%, comparativ cu pacientii tratati sirolimus în asociere cu doze similare de micofenolat mofetil (vezi si pct. 4.4).

Sevelamer

S-au observat scăderi ale Cmax si ASC0-12 ore ale AMF cu 30% si, respectiv 25%, atunci când micofenolatul mofetil a fost administrat în asociere cu sevelamer, fără nicio consecintă clinică (adică rejetul grefei). Cu toate acestea, se recomandă administrarea micofenolat mofetil cu cel putin o oră înainte de sau la trei ore după administrarea sevelamer, pentru a reduce la minim impactul asupra absorbtiei AMF. Nu există date privind administrarea micofenolat de mofetil în asociere cu alti chelatori de fosfati, altii decât sevelamer.

Trimetoprim/sulfametoxazol

Nu s-au observat efecte asupra biodisponibilitătii AMF.

Norfloxacină si metronidazol

La voluntarii sănătosi, nu s-au observat interactiuni semnificative atunci când micofenolatul mofetil s-a administrat în asociere cu norfloxacină, respective cu metronidazol. Cu toate acestea, asocierea norfloxacină si metronidazol scade concentratia plasmatică a AMF cu aproximativ 30%, după administrarea unei doze unice de micofenolat mofetil.

Ciprofloxacină si amoxicilină plus acid clavulanic

La pacientii cu transplant renal au fost raportate scăderi de aproximativ 50% ale concentratiilor de AMF înaintea administrării următoarei doze în zilele de după initierea tratamentului oral cu ciprofloxacină sau amoxicilină plus acid clavulanic. Acest efect a avut tendinta de a se diminua pe parcursul perioadei de administrare a antibioticului si a dispărut în câteva zile de la încetarea tratamentului cu acesta. Este posibil ca modificarea concentratiei înaintea administrării următoarei doze să nu exprime cu acuratete modificările expunerii totale a AMF. Ca urmare, o modificare a dozei de micofenolat mofetil nu este în mod normal necesară în absenta evidentierii clinice a disfunctiei grefei. Cu toate acestea, trebuie efectuată monitorizarea clinică atentă în timpul administrării concomitente si imediat după tratamentul antibiotic.

Tacrolimus

La pacientii cu transplant hepatic la care s-a initiat tratamentul cu micofenolat mofetil si tacrolimus, ASC si Cmax ale AMF, metabolitul activ al micofenolatului mofetil, nu au fost semnificativ influentate prin administrarea concomitentă de tacrolimus. În contrast, s-a observat o crestere cu aproximativ 20% a ASC a tacrolimus când au fost administrate doze multiple de micofenolat mofetil (1,5 g de două ori pe zi) la pacientii tratati cu tacrolimus. Cu toate acestea, la pacientii cu transplant renal concentratiile plasmatice de tacrolimus nu par să fie influentate de administrarea de micofenolat mofetil (vezi si pct. 4.4).

Alte interactiuni

Administrarea concomitentă de probenecid si micofenolat de mofetil la maimute a determinat cresterea de 3 ori a ASC a GAMF. Astfel, alte substante despre care se cunoaste că sunt eliminate prin secretie tubulară renală pot intra în competitie cu GAMF si, prin aceasta, pot determina cresterea concentratiilor plasmatice ale GAMF sau a altor substante care se elimină prin secretie tubulară.

Vaccinuri vii

Vaccinurile vii nu trebuie administrate pacientilor cu răspuns imunitar deficitar. Răspunsul imun la administrarea altor vaccinuri poate fi diminuat (vezi si pct. 4.4).

4.6     Sarcina si alăptarea

Sarcina

Se recomandă ca tratamentul cu micofenolat mofetil să nu fie initiat înainte de obtinerea unui rezultat negativ al testului de sarcină. Înainte de initierea tratamentului, pe parcursul si timp de 6 săptamâni după încetarea tratamentului cu micofenolat mofetil trebuie utilizate metode contraceptive eficace (vezi pct. 4.5). Pacientele trebuie instruite să se adreseze imediat medicului curant dacă ramân gravide.

Utilizarea micofenolat mofetil nu este recomandată în timpul sarcinii si trebuie să fie rezervată cazurilor în care nu este disponibilă o alternativă de tratament mai adecvată. Micofenolatul mofetil trebuie utilizat la gravide numai dacă beneficiul terapeutic potential depăseste riscul potential la făt. Există date limitate privind utilizarea micofenolatului mofetil la gravide. Cu toate acestea, la copiii proveniti din paciente expuse în timpul sarcinii la micofenolat mofetil în asociere cu alte medicamente imunosupresoare au fost raportate malformatii congenitale incluzând malformatii ale urechii, adică anomalii de formare sau absenta urechii externe/medii. Au fost raportate cazuri de avort spontan la pacientele expuse la micofenolat mofetil. Studiile la animale au evidentiat efecte toxice asupra functiei de reproducere (vezi pct. 5.3).

Alăptare

La sobolani, s-a demonstrat ca micofenolatul mofetil este excretat în lapte. Nu se cunoaste dacă acest medicament este excretată în laptele uman. Deoarece la sugarii alimentati natural există riscul aparitiei reactiilor adverse determinate de micofenolat mofetil, administrarea acestuia este contraindicată la femeile care alăptează (vezi pct. 4.3).

4.7     Efecte asupra capacitătii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacitătii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje. Profilul farmacodinamic si reactiile adverse raportate indică faptul că aparitia unui astfel de efect este putin probabilă.

4.8     Reactii adverse

Foarte frecvente                       (≥1/10)

Frecvente                                (≥1/100 si <1/10)

Mai putin frecvente                  (≥1/1000 si <1/100)

Rare                                        (≥1/10000 si <1/1000)

Foarte rare                               (<1/10000)

Cu frecventă necunoscută         (care nu poate fi estimată din datele disponibile)

Următoarele reactii adverse au fost raportate în cadrul studiilor clinice

Principalele reactii adverse asociate administrării micofenolatului mofetil în asociere cu ciclosporină si corticosteroizi includ diaree, leucopenie, sepsis si vărsături; există dovezi privind o frecventă mai mare de aparitie a anumitor tipuri de infectii (vezi pct. 4.4).

Tumori maligne

Pacientii cărora li se administrează tratament imunosupresor cu asocieri de medicamente, incluzând micofenolat mofetil prezintă risc crescut de a dezvolta limfoame si alte tumori maligne, mai ales la nivel cutanat (vezi pct. 4.4). Boala limfoproliferativă sau limfomul au apărut la 0,6% dintre pacientii cărora li s-a administrat micofenolat mofetil (2 g sau 3 g pe zi) în asociere cu alte imunosupresoare, în cadrul studiilor clinice controlate efectuate la pacienti cu transplant renal (date obtinute în cazul administrării dozei de 2 g), cardiac sau hepatic, care au fost urmăriti timp de cel putin 1 an. Carcinoamele cutanate (altele decât melanomul malign) au apărut la 3,6% dintre pacienti; alte tipuri de tumori maligne au apărut la 1,1% dintre pacienti. Datele privind siguranta administrării pe o perioadă de 3 ani la pacientii cu transplant renal si la cei cu transplant cardiac, nu au evidentiat modificări neasteptate ale incidentei tumorilor maligne, comparativ cu datele obtinute într-o perioadă de 1 an. Pacientii cu transplant hepatic au fost urmăriti timp de cel putin 1 an, dar mai putin de 3 ani.

Infectii cu germeni oportunisti

Toti pacientii cu transplant prezintă risc crescut de aparitie a infectiilor cu germeni oportunisti; acest risc a crescut odată cu doza totală de imunosupresoare administrată (vezi pct. 4.4). Infectiile cu germeni oportunisti apărute cel mai frecvent în cadrul studiilor clinice efectuate la pacienti cu transplant renal (date obtinute în cazul administrării dozei de 2 g), cardiac si hepatic, cărora li s-a administrat micofenolat mofetil (2 g sau 3 g pe zi) în asociere cu alte imunosupresoare si care au fost urmăriti timp de cel putin 1 an, au fost candidoze cutaneo-mucoase, viremie cu citomegalovirus (CMV)/sindrom determinat de citomegalovirus (CMV) si infectie cu Herpes simplex. Procentul pacientilor cu viremie cu citomegalovirus (CMV)/sindrom determinat de CMV a fost de 13,5%.

Copii si adolescenti (cu vârsta cuprinsă între 2 si 18 ani)

Tipul si frecventa reactiilor adverse raportate într-un studiu clinic în care au fost inclusi 92 copii si adolescenti cu vârsta cuprinsă între 2 si 18 ani, cărora li s-a administrat pe cale orală micofenolat mofetil, în doză de 600 mg/m2 de două ori pe zi, au fost, în general, similare celor observate la adultii cărora li s-a administrat 1 g micofenolat de mofetil de două ori pe zi. Cu toate acestea, următoarele evenimente adverse având relatie de cauzalitate cu tratamentul au fost mai frecvente la copii si adolescenti, mai ales la copiii cu vârsta sub 6 ani, comparativ cu cele apărute la adulti: diaree, sepsis, leucopenie, anemie si infectie.

Pacienti vârstnici (≥65 ani)

În general, pacientii vârstnici (65 ani) pot avea un risc crescut de aparitie a reactiilor adverse ca urmare a imunosupresiei. Pacientii vârstnici, cărora li administrează micofenolat mofetil ca parte a tratamentului imunosupresor asociat, pot avea un risc crescut de a dezvolta anumite infectii (incluzând boală invazivă tisulară determinată de virusul citomegalic) si, posibil, hemoragii gastrointestinale si edem pulmonar, comparativ cu persoanele mai tinere.

Alte reactii adverse

Reactiile adverse, probabil sau posibil legate de administrarea micofenolatului mofetil, raportate la 1/10 si la 1/100 dar la <1/10 dintre pacientii cărora li s-a administrat micofenolat mofetil în cadrul studiilor clinice controlate efectuate la pacientii cu transplant renal (date obtinute în cazul administrării dozei de 2 g), cardiac si hepatic sunt prezentate în tabelul următor.

Reactiile adverse, probabil sau posibil legate de administrarea micofenolatului de mofetil, raportate la pacientii cu transplant renal, cardiac si hepatic, în studiile clinice în care s-a utilizat micofenolat de mofetil în asociere cu ciclosporină si corticosteroizi.

Reactiile adverse sunt clasificate pe aparate, sisteme si organe si sunt prezentate în functie de frecventa de aparitie, utilizând următoarea conventie: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 si <1/10), mai putin frecvente (≥1/1000 si <1/100), rare (≥1/10000 si <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecventă necunoscută (care nu poate fi estimată pe baza datelor disponibile). În cadrul fiecarei grupe de frecventă, reactiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravitătii.

Aparate, sisteme si organe

Reactie adversă

Infectii si infestări

Foarte frecvente

Sepsis, candidoză gastrointestinală, infectii ale tractului urinar, herpes simplex, herpes zoster

Frecvente

Pneumonie, gripă, infectii ale tractului respirator, candidoză la nivelul tractului respirator, infectii gastrointestinale, candidoză, gastroenterită, infectii, bronsită, faringită, sinuzită, micoze cutanate, candidoză cutanată, candidoză vaginală, rinită

Tumori benigne, maligne si nespecificate (incluzând chisturi si polipi)

Foarte frecvente

Frecvente

Neoplasm cutanat, tumori benigne cutanate

Tulburări hematologice si limfatice

Foarte frecvente

Leucopenie, trombocitopenie, anemie

 

Frecvente

Pancitopenie, leucocitoză

Tulburări metabolice si de nutritie

Foarte frecvente

 

Frecvente

Acidoză, hiperkaliemie, hipokaliemie, hiperglicemie, hipomagneziemie, hipocalcemie, hipercolesterolemie, hiperlipidemie, hipofosfatemie, hiperuricemie, gută, anorexie

Tulburări psihice

Foarte frecvente

 

Frecvente

Agitatie, stare confuzională, depresie, anxietate, gândire anormală, insomnie

Tulburări ale sistemului nervos

Foarte frecvente

 

Frecvente

Convulsii, hipertonie, tremor, somnolentă, sindrom miastenic, ameteli, cefalee, parestezii, disgeuzie

Tulburări cardiace

Foarte frecvente

 

Frecvente

Tahicardie

Tulburări vasculare

Foarte frecvente

 

Frecvente

Hipotensiune arterială, hipertensiune arterială, vasodilatatie

Tulburări respiratorii, toracice si mediastinale

Foarte frecvente

 

Frecvente

Revărsat pleural, dispnee, tuse

Tulburări gastrointestinale

Foarte frecvente

Vărsături, durere abdominală, diaree, greată

 

Frecvente

Hemoragie gastrointestinală, peritonită, ileus, colită, ulcer gastric, ulcer duodenal, gastrită, esofagită, stomatită, constipatie, dispepsie, flatulentă, eructatii

Tulburări hepatobiliare

Foarte frecvente

 

Frecvente

Hepatită, icter, hiperbilirubinemie

Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat

Foarte frecvente

 

Frecvente

Hipertrofie cutanată, eruptie cutanată tranzitorie, acnee, alopecie

Tulburări musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv

Foarte frecvente

 

Frecvente

Artralgie

Tulburări renale si ale căilor urinare

Foarte frecvente

 

Frecvente

Insuficientă renală

Tulburări generale si la nivelul locului de administrare

Foarte frecvente

 

Frecvente

Edeme, febră, frisoane, durere, stare generală de rău, astenie

Investigatii diagnostice

Foarte frecvente

 

Frecvente

Cresterea concentratiilor plasmatice ale enzimelor hepatice, cresterea creatininemiei, cresterea concentratiei plasmatice a lactatdehidrogenazei, cresterea uremiei, cresterea concentratiei plasmatice a fosfatazei alcaline, scădere ponderală

Notă: în studiile de fază III privind prevenirea rejetului transplantului renal, cardiac, respectiv hepatic au fost inclusi 501 pacienti (tratati cu 2 g micofenolat mofetil pe zi), 289 pacienti (tratati cu 3 g micofenolat mofetil pe zi) si, respectiv 277 pacienti (tratati cu 2 g micofenolat mofetil administrat intravenos/3 g administrat oral pe zi).

Următoarele reactii adverse au fost raportate după punerea pe piată

Tipurile de reactii adverse raportate după punerea pe piată a micofenolatului mofetil sunt similare celor observate în cadrul studiilor clinice controlate efectuate la pacientii cu transplant renal, cardiac si hepatic. Reactiile adverse suplimentare raportate după punerea pe piată sunt prezentate mai jos, frecventele de aparitie fiind prezentate între paranteze, în cazul în care acestea au putut fi determinate.

Tulburări gastrointestinale

Hiperplazie gingivală (≥1/100 si <1/10), colită incluzând colită determinată de virusul citomegalic (≥1/100 si <1/10), pancreatită (≥1/100 si <1/10) si atrofie a vilozitătilor intestinale.

Tulburări determinate de imunosupresie

S-a raportat aparitia unor infectii grave care pot pune în pericol viata, incluzând meningită, endocardită, tuberculoză si infectii determinate de micobacterii atipice. La pacientii tratati cu medicamente imunosupresoare incluzând micofenolat mofetil, au fost raportate cazuri de nefropatie asociată virusului BK si leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP) asociată virusului JC. S-au raportat agranulocitoză (≥1/1000 si <1/100) si neutropenie; prin urmare, se recomandă monitorizarea periodică a pacientilor care utilizează micofenolat mofetil (vezi pct. 4.4). S-au raportat cazuri de anemie aplastică si supresie medulară la pacientii tratati cu micofenolat mofetil, unele dintre acestea evoluând cu deces.

Tulburări hematologice si limfatice

Au fost raportate cazuri de aplazie eritrocitară pură (AEP) la pacientii tratati cu micofenolat mofetil (vezi pct. 4.4).

La pacientii tratati cu micofenolat mofetil au fost observate cazuri izolate de morfologie anormală a neutrofilelor, incluzând anomalia dobândită Pelger-Huet. Aceste modificări nu sunt associate cu deteriorarea functiei neutrofilelor. În investigatiile hematologice, aceste modificări pot sugera o “deviere de stânga” a maturitătii neutrofilelor, care poate fi interpretată gresit ca un semn de infectie la pacientii imunodeprimati cum sunt cei la care se administrează micofenolat mofetil.

Hipersensibilitate

S-au raportat reactii de hipersensibilitate, inclusiv angioedem si reactii anafilactice.

Afectiuni congenitale

Pentru informatii suplimentare vezi pct. 4.6.

Tulburări respiratorii, toracice si mediastinale

Au existat raportări izolate de boală pulmonară interstitială si fibroză pulmonară, unele dintre ele letale, la pacientii tratati cu micofenolat mofetil în asociere cu alte imunosupresoare.

4.9     Supradozaj

Raportările de supradozaj cu micofenolat mofetil au provenit din studii clinice si din experienta de după punerea pe piată. În multe dintre aceste cazuri de supradozaj nu au fost raportate evenimente adverse. În acele cazuri de supradozaj în care au fost raportate evenimente adverse, evenimentele se încadrează în profilul de sigurantă cunoscut al medicamentului.

Se anticipează ca un supradozajul cu micofenolat mofetil să determine deprimarea accentuată a sistemului imunitar si cresterea susceptibilitătii la infectii, precum si supresie medulară (vezi pct. 4.4). În caz de aparitie a neutropeniei, administrarea de micofenolat mofetil trebuie întreruptă sau trebuie redusă doza (vezi pct. 4.4).

Nu se anticipează ca prin hemodializă să se elimine cantităti semnificative clinic de AMF sau GAMF. Chelatorii acizilor biliari, cum este colestiramina, pot elimina AMF prin reducerea recirculării enterohepatice a medicamentului (vezi pct. 5.2).

5.       PROPRIETĂTI FARMACOLOGICE

5.1     Proprietăti farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: imunosupresoare selective, codul ATC: L04AA06.

Micofenolatul mofetil este esterul 2-morfolinoetil al acidului micofenolic (AMF). AMF este un inhibitor puternic, selectiv, necompetitiv si reversibil al inozin monofosfat dehidrogenazei si, prin urmare, inhibă calea de sinteză de novo a nucleotidului guanozină, fără încorporare în ADN. Deoarece proliferarea limfocitelor T si B este dependentă în mod critic de sinteza de novo a purinelor, în timp ce celelalte tipuri de celule pot utiliza căi alternative, AMF are efecte citostatice mai puternice asupra limfocitelor decât asupra altor celule.

5.2     Proprietăti farmacocinetice

După administrare orală, micofenolatul mofetil este absorbit rapid si în proportie mare si este metabolizat complet presistemic la metabolitul său activ, AMF. Asa cum o demostrează supresia rejetului acut de grefă după efectuarea transplantului renal, activitatea imunosupresivă a micofenolatului mofetil este corelată cu concentratia plasmatică a AMF. Biodisponibilitatea medie a micofenolatului mofetil administrat pe cale orală, estimată pe baza ASC a AMF este de 94% comparativ cu cea estimată în cazul administrării intravenoase a micofenolatului mofetil. Alimentele nu au avut niciun efect asupra gradului de absorbtie (ASC a AMF) a micofenolatului mofetil când acesta a fost administrat în doză de 1,5 g de două ori pe zi la pacientii cu transplant renal. Cu toate acestea, Cmax a AMF a scăzut cu 40% în prezenta alimentelor.

După administrare orală, micofenolatul mofetil nu este decelabil în plasmă. La concentratii plasmatice clinic relevante, AMF este legat în proportie de 97% de albuminele plasmatice. Ca rezultat al recirculării enterohepatice, de regulă se observă cresteri secundare ale concentratiei plasmatice a AMF, la aproximativ 6-12 ore după administrare. Administrarea concomitentă a colestiraminei (4 g de trei ori pe zi) determină o scădere a ASC a AMF de aproximativ 40%, indicând existenta unui circuit enterohepatic semnificativ.

AMF este metabolizat, în principal, prin intermediul glucuronil transferazei, formând

glucuronoconjugatul fenolic al AMF (GAMF), care nu este activ farmacologic. O cantitate neglijabilă de medicament este excretată în urină sub formă de AMF (<1% din doză). După administrarea orală a micofenolatului mofetil marcat radioactiv, acesta se elimină complet; 93% din doza administrată se regăseste în urină si 6% în materiile fecale. Majoritatea dozei administrate (aproximativ 87%) este excretată în urină sub formă de GAMF.

La concentratiile plasmatice întâlnite în clinică, AMF si GAMF nu pot fi eliminate prin hemodializă. Cu toate acestea, la concentratii plasmatice mari ale GAMF (>100 µg/ml) sunt îndepărtate cantităti mici de GAMF.

În perioada imediat următoare transplantului (<40 zile posttransplant), pacientii cu transplant renal, cardiac si hepatic s-au observat ASC medii ale AMF cu aproximativ 30% mai mici si Cmax cu aproximativ 40% mai mici comparativ cu perioada tardivă posttransplant (la 3-6 luni posttransplant).

Insuficientă renală

Într-un studiu cu administrare de doză unică (6 subiecti/grup), ASC medii ale AMF la subiectii cu insuficientă renală cronică severă (rata filtrării glomerulare <25 ml•min-1•1,73 m-2) au fost cu 28-75% mai mari comparativ cu valorile medii înregistrate la subiectii sănătosi sau la subiectii cu grade mai mici de insuficientă renală. Cu toate acestea, valorile medii ale ASC ale GAMF după administrarea unei doze unice au fost de 3–6 ori mai mari la subiectii cu insuficientă renală severă comparativ cu subiectii cu insuficientă renală usoară sau la subiectii sănătosi, în concordantă cu eliminarea renală a GAMF. Nu s-a studiat administrarea de doze repetate de micofenolat mofetil la pacientii cu insuficientă renală cronică severă. Nu sunt disponibile date privind utilizarea medicamentului la pacientii cu transplant cardiac sau hepatic si insuficientă renală cronică severă.

Întârzierea reluarii functiei rinichiului transplantat

La pacientii cu întârziere a reluării posttransplant a functiei rinichiului grefat, valorile medii ASC ale AMF0-12 ore au fost comparabile cu cele observate la pacientii fără întârziere a reluării functiei rinichiului transplantat. Valorile medii ASC ale GAMF0-12 ore au fost de 2 – 3 ori mai mari decât la pacientii fără întârziere a reluării functiei rinichiului grefat. Este posibil să apară cresterea tranzitorie a fractiei libere si a concentratiei plasmatice a AMF la pacientii cu întârziere a reluării functiei rinichiului grefat. Nu pare a fi necesară ajustarea dozelor de micofenolat mofetil.

Insuficientă hepatică

La voluntarii cu ciroză alcoolică, procesele de glucuronoconjugare hepatică a AMF au fost relativ neafectate de boala parenchimatoasă hepatică. Efectele bolii hepatice asupra acestui proces depind, probabil, de particularitătile acesteia. Cu toate acestea, bolile hepatice cu afectare predominant biliară, cum este ciroza biliară primitivă, pot avea un efect diferit.

Copii si adolescenti (cu vârsta cuprinsă între 2 si 18 ani)

Parametrii farmacocinetici au fost evaluati la 49 copii si adolescenti cu transplant renal, cărora li s-a administrat micofenolat mofetil în doză de 600 mg/m2 de două ori pe zi. Această doză a determinat obtinerea unor valori ale ASC a AMF similare celor observate la adultii cu transplant renal cărora li s-a administrat micofenolat mofetil în doză de 1 g de două ori pe zi în perioada imediat următoare si perioada tardivă posttransplant. Valorile ASC ale AMF în perioadele precoce si tardivă posttransplant au fost similare pentru toate grupele de vârstă.

Pacienti vârstnici (≥65 ani)

La vârstnici, nu s-a evaluat în mod specific profilul farmacocinetic al micofenolatului mofetil.

Contraceptive orale

Farmacocinetica contraceptivelor orale nu a fost influentată de administrarea concomitentă a micofenolatului mofetil (vezi, de asemenea, pct. 4.5). Într-un studiu privind administrarea concomitentă de micofenolat mofetil (1 g de două ori pe zi) si contraceptive orale care contin etinilestradiol (0,02 mg până la 0,04 mg) si levonorgestrel (0,05 mg până la 0,15 mg), desogestrel (0,15 mg) sau gestoden (0,05 mg până la 0,10 mg), efectuat la 18 femei fără transplant (care nu au fost tratate cu un alt medicament imunosupresor), timp de 3 cicluri menstruale consecutive, s-a demonstrat că nu există nicio influentă relevantă clinic a micofenolatului mofetil asupra suprimării ovulatiei de către contraceptivele orale. Concentratiile plasmatice de hormon luteinizant (LH), hormon foliculostimulant (FSH) si progesteron nu au fost influentate semnificativ.

5.3     Date preclinice de sigurantă

În modelele experimentale, micofenolatul mofetil nu s-a dovedit a fi carcinogen. Cea mai mare doză testată în studiile privind carcinogenitatea la animale a determinat o expunere sistemică (ASC sau Cmax) de 2 – 3 ori mai mare decât cea observată la pacientii cu transplant renal, în cazul utilizării în clinică a dozei recomandate de 2 g pe zi si de 1,3 – 2 ori mai mare (ASC sau Cmax) decât cea observată la pacientii cu transplant cardiac, în cazul utilizării dozei clinice recomandate de 3 g pe zi.

Două teste de genotoxicitate (testul in vitro al limfomului la soarece si testul in vivo al micronucleilor de la nivelul măduvei hematogene la soarece) au demonstrat potentialul micofenolatului mofetil de a produce aberatii cromozomiale. Aceste efecte pot fi legate de mecanismul de actiune farmacodinamic adică inhibarea sintezei nucleotidelor în celulele susceptibile. Alte teste in vitro pentru detectarea mutatiilor genetice nu au demonstrat activitate genotoxică.

Micofenolatul mofetil nu a avut niciun efect asupra fertilitătii sobolanilor masculi în cazul administrării dozelor orale de până la 20 mg/kg si zi. Expunerea sistemică în cazul administrării acestei doze a fost de 2 – 3 ori mai mare decât expunerea realizată în cazul administrării dozelor recomandate în clinică la pacientii cu transplant renal (2 g pe zi) si de 1,3 – 2 ori mai mare decât expunerea realizată în cazul administrării în clinică a dozelor recomandate la pacientii cu transplant cardiac (3 g pe zi). Într-un studiu care a evaluat efectele toxice asupra fertilitătii si functiei de reproducere la femelele de sobolan, dozele orale de 4,5 mg/kg si zi au determinat malformatii (incluzând anoftalmie, agnatie si hidrocefalie) la prima generatie de pui, în absenta toxicitătii materne. Expunerea sistemică în cazul administrării acestei doze a fost de aproximativ 0,5 ori mai mare decât expunerea realizată în cazul administrării în clinică a dozelor recomandate la pacientii cu transplant renal (2 g pe zi) si de aproximativ 0,3 ori mai mare decât expunerea realizată în cazul administrării dozelor recomandate în clinică la pacientii cu transplant cardiac (3 g pe zi). La următoarea generatie sau la femele nu s-a evidentiat niciun efect asupra parametrilor fertilitătii si reproducerii.

În studiile privind teratogenitatea efectuate la sobolani si iepuri, resorbtiile si malformatiile fetale au apărut la sobolani în cazul administrării dozei de 6 mg/kg si zi (malformatiile incluzând anoftalmie, agnatie si hidrocefalie), iar la iepuri în cazul administrării dozei de 90 mg/kg si zi (malformatiile incluzând anomalii cardiovasculare si renale, cum sunt cord ectopic, rinichi ectopici si hernie diafragmatică si ombilicală), în absenta toxicitătii materne. Expunerea sistemică în cazul administrării acestor doze este aproximativ echivalentă sau mai mică decât de 0,5 ori expunerea realizată în cazul administrării dozelor recomandate în clinică la pacientii cu transplant renal (2 g pe zi) si de aproximtiv de 0,3 ori expunerea realizată în cazul administrării dozelor recomandate în clinică la pacientii cu transplant cardiac (3 g pe zi) (vezi pct. 4.6).

Sistemele hematopoietic si limfatic au fost principalele sisteme afectate în studiile privind toxicitatea efectuate cu micofenolat mofetil la sobolan, soarece, câine si maimută. Aceste efecte au apărut la nivele de expunere sistemică echivalente sau mai mici decât expunerea clinică în cazul administrării dozei de 2 g pe zi, recomandată la pacientii cu transplant renal. Efectele gastrointestinale au fost observate la câine, la nivele de expunere echivalente sau mai mici decât expunerea clinică realizată în cazul administrării dozelor recomandate. Efectele gastrointestinale si renale apărute ca urmare a deshidratării au fost observate, de asemenea, la maimută, în cazul administrării celor mai mari doze (nivele de expunere sistemică echivalente sau mai mari decât expunerea clinică). Profilul de toxicitate nonclinică al micofenolatului mofetil pare să fie în concordantă cu evenimentele adverse observate în studiile clinice efectuate la om, care oferă acum date de sigurantă cu relevantă mai mare pentru pacienti (vezi pct.4.8).

6.       PROPRIETĂTI FARMACEUTICE

6.1     Lista excipientilor

Nucleu

Celuloză microcristalină

Croscarmeloză sodică

Dioxid de siliciu colloidal anhidru

Stearat de magneziu

Film

Opadry Red 20B50135IH compus din

Hipromeloză 3cP (E 464)

Hidroxipropilceluloză (E 463) Dioxid de titan (E 171) Macrogol 400 Hipromeloză 50cP (E 464) Oxid negru de fer (E 172) Oxid rosu de fer (E 172))

6.2     Incompatibilităti

Nu este cazul.

6.3     Perioada de valabilitate

Blistere: 3 ani.

Flacoane din PEÎD: 3 ani.

6.4     Precautii speciale pentru păstrare

A se păstra la temperaturi sub 30°C. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.

6.5     Natura si continutul ambalajului

Blistere din PVC/PVdC/Aluminiu: 50 si 100 comprimate filmate. Flacoane din PEÎD: 50 si 100 comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6     Precautii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Deoarece micofenolatul mofetil a determinat efecte teratogene la sobolani si iepuri, comprimatele de Micofenolat mofetil Stada 500 mg nu trebuie sfărâmate. Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7.       DETINĂTORUL AUTORIZATIEI DE PUNERE PE PIATĂ

STADA HEMOFARM S.R.L. Str. Zugrav Nedelcu nr. 3 Timisoara România

8.       NUMĂRUL(ELE) AUTORIZATIEI DE PUNERE PE PIATĂ

3358/2011/01-04

9.       DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZATIEI

Autorizare – Martie 2011

10.     DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Martie 2011

Ai o intrebare despre acest medicament? Poti intreba aici.